JP2023085526A - Ｉｒａｋ４阻害剤としての二環式ヘテロシクリル誘導体 - Google Patents

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Abstract

【課題】キナーゼ阻害剤、特にIRAK4阻害剤としての化合物、医薬組成物、IRAK4酵素を阻害することが有利である疾患又は障害におけるそれらの使用を提供する。【解決手段】下記式の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供する。TIFF2023085526000183.tif56105【選択図】なし

Description

この発明は、インターロイキン-1受容体関連キナーゼ(IRAK)に関連するがん及び炎症性疾患の治療に有用な化合物、より具体的には、IRAK-4の機能をモジュレートする化合物に関する。本発明は、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物、及びIRAK-4に関連する疾患の治療において前記組成物を使用する方法も提供する。
インターロイキン-1(IL-1)受容体関連キナーゼ-4(IRAK-4)は、Toll/IL-1受容体(TIR)によるシグナル伝達において必須の役割を果たすセリン/トレオニンキナーゼ酵素である。多様なIRAK酵素は、インターロイキン-1受容体(IL-1R)及びToll様受容体(TLR)によって媒介されるシグナル伝達経路における重要な構成成分である(非特許文献１)。哺乳動物IRAKファミリーには4つのメンバー:IRAK-1、IRAK-2、IRAK-M及びIRAK-4がある。これらのタンパク質は、MyD88-ファミリーアダプタータンパク質との相互作用を媒介する典型的なN末端デスドメイン及び中心に位置するキナーゼドメインにより特徴付けられる。IRAKタンパク質並びにMyD88は、IL-18受容体(非特許文献２)及びLPS受容体(非特許文献３)の活性化によってトリガーされたシグナルを含めて、IL-1R受容体に由来するもの以外のシグナルを伝達する際に役割を果たすことが示された。哺乳動物IRAKファミリーの4つのメンバーのうち、IRAK-4は「マスターIRAK」であると考えられている。過剰発現条件下で、全てのIRAKは、核因子-kB(NF-kB)及びストレス誘発マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MAPK)シグナリングカスケードの活性化を媒介することができる。しかしながら、活発なキナーゼ活性を有することが示されているのはIRAK-1及びIRAK-4だけである。IRAK-1キナーゼ活性は、IL-1誘発NF-kB活性化(非特許文献４及び非特許文献５)におけるその機能に不要であり得るが、IRAK-4は、シグナル伝達のためにそのキナーゼ活性を必要とする(非特許文献６及び非特許文献７)。Toll様/IL-1Rシグナリング及び免疫学的防御におけるIRAK4の中心的役割を前提として、IRAK4阻害剤は、炎症性疾患、セプシス及び自己免疫障害における貴重な治療法として関与してきた(非特許文献８)。
IRAK-4を欠損しているマウスは生存可能であり、IL-1、IL-18又はLPSへの応答において炎症性サイトカイン産生の完全抑止を示す(非特許文献９)。同様に、IRAK-4を欠損しているヒト患者は、重度に免疫低下しており、これらのサイトカインに応答性でない(非特許文献１０及び非特許文献１１)。不活性IRAK4を含有するノックインマウスは、リポ多糖類誘発ショック及びCpG誘発ショックに対して完全に耐性であり(非特許文献１２及び非特許文献１３)、IRAK4キナーゼ活性が、TLRリガンドへの応答において、サイトカイン産生、MAPKの活性化、及びNF-κB調節遺伝子の誘発に必須であることを示している(非特許文献１４)。マウスにおけるIRAK4キナーゼの不活性化(IRAK4 KI)は、CNSへと浸潤する炎症細胞の減少、及び抗原特異的CD4+ T細胞媒介IL-17産生の低減により、EAEに対する耐性に至る(非特許文献１５)。
該結晶構造から、IRAK-4が、セリン/トレオニン及びチロシンキナーゼの両方の特徴的な構造的特色、並びに独特のチロシンゲートキーパー残基を含めた追加の新規な属性を含有することが明らかになった。IRAK-4の構造分析から、キナーゼファミリーとの根本的相似点、つまり、2つのローブからなる配置の間に挟まれているATP結合クレフトが明らかになった。N末端ローブは、主にねじれた5本鎖逆平行ベータ-シート及び1つのアルファ-ヘリックスからなり、より大きいC末端ローブは、ほとんどアルファ-ヘリックスである。なおこの構造からは、N末端ローブにおけるN末端伸長からの追加のアルファ-ヘリックスヘリックスアルファ-Dとアルファ-Eとの間のより長いループ、及び著しく移動したヘリックスアルファG並びにそれの隣接するループを含めて、IRAK-4キナーゼの、いくつかの独特な特徴が明らかになっている。IRAK-4におけるATP結合部位は、後ろには深いポケットを有していないが、特色ある前部のポケットを有している。この独特な形状の結合ポケットは、IRAK-4阻害剤を設計するための優れた機会を提供する。
IRAK-4キナーゼ阻害剤の開発は、タンパク質結合剤のいくつかの新規なクラスを生み出し、これらとしては、チアゾール及びピリジンアミド(非特許文献１６)、アミノベンズイミダゾール(非特許文献１７)、イミダゾ[1,2-a]ピリジン(非特許文献１８及び非特許文献１９)、イミダゾ[1,2-b]ピリダジン、並びにベンズイミダゾール-インダゾール(特許文献１;特許文献２)が挙げられる。明らかに、それらは全て、まだ早期前臨床段階にある。
しかしながら、異なるキナーゼ阻害剤の様々な開示にもかかわらず、キナーゼ酵素媒介疾患に罹る患者数の上昇で、より有効にこうした疾患を治療することができるさらに新しい薬物に対する必要性は、満たされていないと思われる。異なる様々なキナーゼ活性があることから、障害の治療においてさらに有用であるとともにより広い役割を持つことができる多標的キナーゼ阻害剤を含めたさらに新しいキナーゼ阻害剤が未だに必要とされている。それらは、その上、障害の治療のための他の治療的レジメンの一部として、単独で、又は当業者によってよく知られているタンパク質キナーゼ化合物との組合せで有用であり得る。
国際公開第２００８／０３０５７９号 国際公開第２００８／０３０５８４号
Janssens, S, et al. Mol. Cell. 11, 2003, 293-302 Kanakaraj, et al. J. Exp. Med. 189(7):1999, 1129-38 Yang, et al., J. Immunol. 163, 1999, 639-643 Kanakaraj et al, J. Exp. Med. 187(12), 1998, 2073-2079 Xiaoxia Li, et al. Mol. Cell. Biol. 19(7), 1999, 4643-4652 Li S, et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99(8), 2002, 5567-5572 Lye, E et al, J. Biol. Chem. 279(39); 2004, 40653-8 Wietek C, et al, Mol. Interv. 2: 2002, 212-215 Suzuki et al. Nature, 416(6882), 2002, 750-756 Medvedev et al. J. Exp. Med.,198(4), 2003, 521-531 Picard et al. Science 299(5615), 2003, 2076-2079 Kim TW, et al. J Exp Med 204; 2007, 1025-36 Kawagoe T, et al. J Exp Med 204(5): 2007, 1013-1024 Koziczak-Holbro M, et al. J Biol Chem; 282(18): 2007; 13552-13560 Kirk A et al. The Journal of Immunology, 183(1), 2009, 568-577 George M Buckley, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 18(11), 2008, 3211-3214 Powers JP, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 16(11), 2006, 2842-2845 Buckley G M, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 18(11), 2008, 3656-3660 Buckley G, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 18(11), 2008, 3291-3295
本明細書における1つの目的は、キナーゼ阻害剤、特にIRAK4阻害剤としての式(I)の二環式ヘテロシクリル化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供することである。
別の目的は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体、及び少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤、例えば薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物を提供することである。
さらに別の目的は、疾患又は障害の治療及び予防のための、式(I)の二環式ヘテロシクリル誘導体又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体の使用、特に、キナーゼ酵素、より具体的には、IRAK4酵素を阻害することが有利である疾患又は障害におけるそれらの使用を提供することである。
本発明による一態様では、それは、式(I)
Figure 2023085526000001
 の二環式ヘテロシクリル誘導体又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を含み、
式中、
X1及びX3は、独立して、CH又はNであり、X2はCR2又はNであり、但しX1、X2又はX3のうちの1つのみがNであり;
Aは、O又はSであり、
Yは、-CH2-又はOであり、
環Zは、アリール又はヘテロシクリルであり、
R1は、それぞれの存在について、独立して、ハロ又は任意選択により置換されているヘテロシクリルであり、ここで置換基は、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル又は-NRaRbであり、
R2は、水素、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているヘテロシクリル、又は-NRaRbであり、ここで置換基は、アルキル、アミノ、ハロ又はヒドロキシルであり、
R3は、それぞれの存在について、アルキル又はヒドロキシルであり、
Ra及びRbは、独立して、水素、アルキル、アシル又はヘテロシクリルであり、
「m」及び「n」は、独立して、0、1又は2であり、
「p」は、0又は1である。
なお別の態様では、本発明は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩又は立体異性体、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤等の少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
なお別の態様では、本発明は式(I)の化合物の調製に関する。
本出願のなおさらなる態様では、IRAK4酵素によって媒介される疾患又は障害の治療及び予防のための、式(I)の二環式ヘテロシクリル誘導体又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体の使用を提供する。
より具体的には、本発明は、IRAK又はIRAK4又は他の関連キナーゼを阻害することによる、医薬としてあらゆる比におけるその混合物を含めた式(I)の二環式ヘテロシクリル誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び立体異性体の使用に関する。
本発明の式(I)の二環式ヘテロシクリル誘導体は、以下に限定されないが、がん、アレルギー性疾患及び/もしくは障害、自己免疫疾患及び/もしくは障害、炎症性疾患及び/もしくは障害並びに/又は炎症及び疼痛に関連する状態、増殖性疾患、造血障害、血液悪性腫瘍、骨障害、線維症疾患及び/もしくは障害、代謝障害、筋肉疾患及び/もしくは障害、呼吸器疾患及び/もしくは障害、肺疾患及び/もしくは障害、遺伝的発達疾患及び/もしくは障害、神経性及び神経変性疾患及び/もしくは障害、慢性炎症性脱髄神経障害、心血管、血管もしくは心疾患及び/もしくは障害、眼/眼球疾患及び/もしくは障害、創傷治癒、感染及びウイルス性疾患を含めた疾患及び/又は障害の部域に有用なIRAK又はIRAK4又は他の関連キナーゼを阻害するという治療的役割を持つ。そのため、キナーゼの1種以上の阻害は、複数の治療適応症を有する。
別段に定義されていない限り、本明細書において使用されている全ての技術的及び化学的用語は、本発明における対象物が属する当業者によって共通して理解されるのと同じ意味を有する。該明細書及び添付の請求項に使用される場合、別段の指定がない限り、以下の用語は、本発明の理解を容易にするために、示されている意味を有する。
単数形「a」、「an」及び「the」は、別段に文脈が明らかに示していない限り、複数の言及を包含する。
本明細書で使用される場合、「任意選択の」又は「任意選択により」という用語は、引き続いて記載されている事象又は状況が出現し得る又は出現し得ないこと、並びに該記載には、該事象又は状況が出現する例及びそれが出現しない例が含まれることを意味する。例えば、「任意選択により置換されているアルキル」は、「アルキル」が置換され得ること、並びにアルキルが置換されていないことを指す。
本発明の化合物上の置換基及び置換パターンは、容易に利用可能な出発物質から、当技術分野において知られている技法、並びに下記に説明されているような方法によって容易に合成することができる化学的に安定な化合物をもたらすように当業者によって選択することができると理解される。置換基それ自体が1個超の基で置換されているならば、これらの複数の基は、安定な構造が生ずる限り同じ炭素上又は異なる炭素上にあってよいと理解される。
本明細書で使用される場合、「任意選択により置換されている」という用語は、所与の構造における1個から6個の水素基を、以下に限定されないが、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、アミノ、シアノ、ニトロ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環式及び脂肪族を含めて特定置換基の基と置き換えることを指す。置換基は、さらに置換され得ると理解される。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、以下に限定されないが、C1～C10直鎖アルキル基又はC1～C10分岐鎖アルキル基を含めた飽和脂肪族基を指す。好ましくは、「アルキル」基は、C1～C6直鎖アルキル基又はC1～C6分岐鎖アルキル基を指す。最も好ましくは、「アルキル」基は、C1～C4直鎖アルキル基又はC1～C4分岐鎖アルキル基を指す。「アルキル」の例としては、以下に限定されないが、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、1-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、ネオペンチル、1-ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、1-ヘプチル、2-ヘプチル、3-ヘプチル、4-ヘプチル、1-オクチル、2-オクチル、3-オクチル又は4-オクチル等が挙げられる。「アルキル」基は任意選択により置換されていてよい。
「アシル」という用語はR-CO-基を指し、ここでRは、上記で定義されているアルキル基である。「アシル」基の例は、以下に限定されないが、CH3CO-、CH3CH2CO-、CH3CH2CH2CO-又は(CH3)2CHCO-である。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」という用語は、コア構造に結合されている酸素原子に結合されている直鎖又は分岐の飽和脂肪族C1～C10炭化水素基を指す。好ましくは、アルコキシ基は1個から6個の炭素原子を有する。アルコキシ基の例としては、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ及び3-メチルブトキシ等が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」という用語は、1つ以上のハロゲンで置換されている(上記で定義されている通りの)アルキル基を指す。モノハロアルキル基は、例えば、塩素、臭素、ヨウ素又はフッ素原子を有してよい。ジハロ及びポリハロアルキル基は、同じ又は異なるハロゲン原子の2つ以上を有してよい。ハロアルキルの例としては、以下に限定されないが、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル及びジフルオロプロピル等が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」という用語は、アルコキシ基の水素原子の1個以上が1つ以上のハロゲンで置換されている基を指す。「ハロアルコキシ」基の代表例としては、以下に限定されないが、ジフルオロメトキシ(-OCHF2)、トリフルオロメトキシ(-OCF3)又はトリフルオロエトキシ(-OCH2CF3)が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、単独で又は他の用語との組合せで、1個又は2個の環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、ここで、こうした環は縮合されていてよい。「縮合されている」という用語は、第2の環が、第1の環と共通の2個の隣接する原子を有することによって結合又は形成されることを意味する。「縮合されている(fused)」という用語は、「縮合されている(condensed)」という用語と同等である。アリール基の例としては、以下に限定されないが、フェニル、ナフチル、インダニル等が挙げられる。別段に特定されていない限り、本明細書に記載されている全てのアリール基は、置換又は非置換であってよい。
本明細書で使用される場合、「アミノ」は-NH2基を指す。
本明細書で使用される場合、「アルキルアミノ」は、アミノ基の水素原子の1つがアルキル基で置き換えられているアミノ基を指す。
本明細書で使用される場合、「アリールアミノ」は、水素原子の1つがアリール基で置換されているアミノ基を指す。
本明細書で使用される場合、「アルキルアミノアルキル」は、上記で定義されている「アルキルアミノ」基で置換されているアルキル基を指す。
本明細書で使用される場合、「アリールアミノアルキル」は、アルキル基で置換されている上記で定義されている通りのアリールアミノ基を指す。
本明細書で使用される場合、「ニトロ」は-NO2基を指す。
本明細書で使用される場合、「アルキルアミノ」又は「シクロアルキルアミノ」は、窒素原子がアルキル又はシクロアルキルにそれぞれ結合されている-N-基を指す。「アルキルアミノ」基及び「シクロアルキルアミノ」基の代表例としては、以下に限定されないが、-NHCH3及び-NH-シクロプロピルが挙げられる。アミノ基は、適切な基の1個以上で任意選択により置換することができる。
「アミノアルキル」は、アルキル基の水素原子の1つ以上が、上記で定義されている通りのアミノ基で置き換えられた、上記で定義されている通りのアルキル基を指す。アミノアルキル基の代表例としては、以下に限定されないが、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH(CH3)NH2、-CH2CH(CH3)NH2が挙げられる。アミノアルキル基は、非置換であるか又は1個以上の適切な基で置換されていてよい。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、単独で又は他の用語との組合せで、C3～C10飽和環式炭化水素環を意味する。シクロアルキルは、3個から7個の炭素環原子を典型的に含有する単一環であり得る。単一環シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル等が挙げられる。シクロアルキルは、代替として、多環式であるか又は1つ超の環を含有することができる。多環式シクロアルキルの例としては、架橋カルボシクリル、縮合カルボシクリル及びスピロ環式カルボシクリルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「シアノ」という用語は-CN基を指す。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」という用語は-OH基を指す。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシルアルキル」という用語は、1個以上のヒドロキシル基で置換されているアルキルを意味し、ここでアルキル基は、上記で定義されている通りである。「ヒドロキシアルキル」の例としては、以下に限定されないが、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル及びプロパン-2-オール等が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、単独で又は他の用語との組合せで、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」という用語には、「ヘテロシクロアルキル」及び「ヘテロアリール」の定義が含まれる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、O、N、S、S(O)、S(O)2、NH又はC(O)から選択される少なくとも1個のヘテロ原子又はヘテロ基を有する3員から15員の非芳香族の飽和又は部分飽和の単環式又は多環式の環系を指し、残りの環原子は、炭素、酸素、窒素及び硫黄からなる群から独立して選択される。「ヘテロシクロアルキル」の例としては、以下に限定されないが、アゼチジニル、オキセタニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1,4-ジオキサニル、ジオキシドチオモルホリニル、オキサピペラジニル、オキサピペリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェ二ル、ジヒドロピラニル、インドリニル、インドリニルメチル、アゼパニル、2-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタニル、アゾシニル、クロマニル、キサンテニル、及びそのN-オキシドが挙げられる。ヘテロシクロアルキル置換基の結合は、炭素原子又はヘテロ原子のいずれかを介して出現し得る。ヘテロシクロアルキル基は、1個以上の適切な基で、1個以上の先述の基によって任意選択により置換されていてよい。好ましくは、「ヘテロシクロアルキル」は、アゼチジニル、オキセタニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1,4-ジオキサニル、アゼパニル及びそのN-オキシドからなる群から選択される4員から7員の環を指す。より好ましくは、「ヘテロシクロアルキル」としては、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル又はアゼパニルが挙げられる。全てのヘテロシクロアルキルは、1個以上の先述の基によって任意選択により置換されている。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、5個から20個の環原子、適切には5個から10個の環原子を含有する芳香族複素環系を指し、これは、単一環(単環式)又は一緒に縮合されているもしくは共有結合で連結されている複数環(二環式、三環式又は多環式)であってよい。好ましくは、「ヘテロアリール」は5員から6員の環である。該環は、N、O及びSから選択される1個から4個のヘテロ原子を含有することができ、ここで、N又はS原子は任意選択により酸化されているか、又はN原子は任意選択により四級化されている。ヘテロアリール部分の任意の適切な環位置は、定義されている化学構造に共有結合で連結されていてよい。
ヘテロアリールの例としては、以下に限定されないが:フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、シンノリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1H-テトラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル; ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアジニル、フタラジニル、チアントレン、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、9H-カルバゾリル、α-カルボリン、インドリジニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル、プリニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾトリアジアゾリル、カルバゾリル、ジベンゾチエニル及びアクリジニル等が挙げられる。好ましくは、「ヘテロアリール」は、フラニル、チオフェン、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、シンノリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1H-テトラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニル、より好ましくは、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル及びフラニルからなる群から選択される5員から6員の環を指す。全てのヘテロアリールは、1個以上の先述の基によって任意選択により置換されている。
本明細書で使用される場合、「含めて(including)」並びに「含まれる(include)」、「含まれる(includes)」及び「含まれた(included)」等の他の形態の用語は、限定するものではない。
「薬学的に許容される」という成句は、生理学的に忍容性があるとともに哺乳動物に投与される場合に、以下に限定されないが胃の不調又は眩暈を含めてアレルギー性の又は同様の不都合な反応を通常生じない化合物又は組成物を指す。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物と適切な酸又は塩基との反応によって得られる生成物を指す。この発明の化合物の薬学的に許容される塩としては、Li塩、Na塩、K塩、Ca塩、Mg塩、Fe塩、Cu塩、Al塩、Zn塩及びMn塩等適切な無機塩基から誘導されるものが挙げられ、薬学的に許容される無毒性酸付加塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、及び4-メチルベンゼンスルホネート塩又はp-トルエンスルホネート塩等、無機酸で形成されるアミノ基の塩である。本発明のある特定の化合物(式(I)の化合物)は、リシン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン又はメトホルミン等様々な有機塩基を用いて薬学的に許容される塩を形成することができる。適切な塩基塩としては、以下に限定されないが、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム又は亜鉛の塩が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「立体異性体」という用語は、空間における異性体の原子の配向だけが異なる式(I)の化合物の個々の化合物の全ての異性体のために使用される用語である。立体異性体という用語には、式(I)の化合物の鏡像異性体(エナンチオマー)、式(I)の化合物の鏡像異性体の混合物(ラセミ体、ラセミ混合物)、式(I)の化合物の幾何(シス/トランス又はE/Z、R/S)異性体及び互いに鏡像でない1つ超のキラル中心を有する式(I)の化合物の異性体(ジアステレオ異性体)が含まれる。
本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、特定量における特定成分を含む生成物、並びに特定量における特定成分の組合せに直接的又は間接的に起因する任意の生成物を包含すると意図される。
本明細書で使用される場合、「医薬組成物」という用語は、式(I)の少なくとも1種の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量、及び従来の薬学的に許容される担体を含有する組成物を指す。
本発明の医薬組成物は、経口的に、例えば錠剤、コーティング錠剤、ピル、カプセル、顆粒又はエリキシルの形態で投与することができる。しかしながら、投与は、直腸的に、例えば坐剤の形態で、又は非経口的に、例えば静脈内に、筋肉内にもしくは皮下に、注射可能な滅菌溶液もしくは懸濁液の形態で、又は局所的に、例えば軟膏もしくはクリームの形態で、又は経皮的に、パッチの形態で、又は他のやり方で、例えばエアロゾルもしくは経鼻スプレーの形態で実施することもできる。
医薬組成物は、通常、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を約1重量%から99重量%、例えば、約5重量%から75重量%、又は約10重量%から約30重量%含有する。医薬組成物における式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の量は、約1mgから約1000mg、又は約2.5mgから約500mg、又は約5mgから約250mgを範囲とすることができるか、あるいは1mgから1000mgのより広い範囲内に入る又は前述されている範囲よりも高いもしくは低い任意の範囲であってよい。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、リン酸緩衝生理食塩水溶液、水、エマルジョン(例えば、油/水又は水/油エマルジョン等)、及び様々な型の湿潤剤等、標準的医薬担体の任意のものを指す。該組成物には、安定剤及び保存料も含まれ得る。担体、安定剤及びアジュバントの例は、Martin、Remington's Pharmaceutical Sciences、第15版、Mack Publ. Co.、Easton、PA [1975]のような文献に記述されている。
「治療」/「治療すること」という用語は、(a)疾患を阻害すること、即ち、臨床症状の発症を減速又は停止すること、及び/又は(b)疾患を緩和すること、即ち、臨床症状の後退を引き起こすこと、及び/又は(c)疾患及び/又はそれの付随する症状を軽減又は抑止することを含めて、哺乳動物における疾患の任意の治療を意味する。
本明細書で使用される場合、「予防する」、「予防すること」及び「予防」という用語は、疾患及び/又はそれの付随する症状の発病を予防する又は対象が疾患を獲得するのを妨げる方法を指す。本明細書で使用される場合、「予防する」、「予防すること」及び「予防」には、疾患及び/又はそれの付随する症状の発病を遅延させること、及び疾患を獲得する対象のリスクを低減することも含まれる。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、キナーゼ酵素、特にIRAK又はIRAK4酵素によって媒介される疾患又は障害を患う特定の患者において所望の治療的応答を生ずる上で有効な、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体、あるいは式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を含む組成物の量を指す。特に、「治療有効量」という用語には、投与すると、治療されるべき疾患もしくは障害におけるプラスの変化を誘発する又は対象において治療されている疾患もしくは障害の症状の1つ以上の発症を予防するもしくはある程度軽減するのに充分である、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体の量が含まれる。化合物の治療的量に関しては、対象の治療のために使用される化合物の量であって、健全な医学的判断の範囲内において過度の又は重度の副作用を回避するのに十分低い量も考えることもできる。該化合物又は組成物の治療有効量は、治療されているその特定の状態、治療又は予防されている状態の重症度、治療の持続期間、併用治療の性質、最終使用者の年齢及び健康状態、用いられる特定の化合物又は組成物、及び利用されるその特定の薬学的に許容される担体に応じて変更される。
一実施形態では、本発明は、式(I)
Figure 2023085526000002
 の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供し、
式中、
X1及びX3は、独立して、CH又はNであり、X2はCR2又はNであり、但しX1、X2又はX3のうちの1つのみがNであることが条件であり、
Aは、O又はSであり、
Yは、-CH2-又はOであり、
環Zは、アリール又はヘテロシクリルであり、
R1は、それぞれの存在について、独立して、ハロ又は任意選択により置換されているヘテロシクリルであり、ここで置換基は、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル又は-NRaRbであり、
R2は、水素、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているヘテロシクリル、又は-NRaRbであり、ここで置換基は、アルキル、アミノ、ハロ又はヒドロキシルであり、
R3は、それぞれの存在について、アルキル又はヒドロキシルであり、
Ra及びRbは、独立して、水素、アルキル、アシル又はヘテロシクリルであり、
「m」及び「n」は、独立して、0、1又は2であり、
「p」は、0又は1である。
一実施形態では、基
Figure 2023085526000003
 が
Figure 2023085526000004
 である、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体
[式中、R2は、式(I)の化合物に定義されている通りである]。
別の実施形態では、環Zがアリール又は5員もしくは6員のヘテロシクリルである、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
別の実施形態では、環Zが、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1H-テトラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキセタニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル,1,4-ジオキサニル、ジオキシドチオモルホリニル、オキサピペラジニル、オキサピペリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェ二ル又はジヒドロピラニルであり、これらの各々が、アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル又は-NRaRbで任意選択により置換されており、Ra及びRbが、独立して、水素、アルキル又はアシルである、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
別の実施形態では、環Zがフェニル、オキサゾリル、フラニル、チエニル又はピリジルであり、これらの各々が、1つ以上のR1で任意選択により置換されている、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
別の実施形態では、
Figure 2023085526000005
 が
Figure 2023085526000006
 である、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体
[式中、R3及び「m」は、式(I)の化合物に定義されている]。
別の実施形態では、式(I)の化合物は、式(IA)
Figure 2023085526000007
 の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体であり、
式中、A、Y、R1、R2、R3、「m」、「p」及び「n」は、式(I)の化合物に定義されているのと同じである。
別の実施形態では、式(I)の化合物は、式(IB)
Figure 2023085526000008
 の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体であり、
式中、A、Y、R1、R2及び「n」は、式(I)の化合物に定義されているのと同じである。
なお別の実施形態では、式(I)の化合物は、式(IC)
Figure 2023085526000009
 の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体であり、
式中、A、Y、R1、R2、R3及び「n」は、式(I)の化合物に定義されているのと同じである。
下記の実施形態は、本発明の例示であり、例証されている特定の実施形態に特許請求の範囲を限定するものではない。
一実施形態によると、具体的に提供されるのは、YがO又はCH2である、式(I)又は(IA)又は(IB)又は(IC)の化合物である。
一実施形態によると、具体的に提供されるのは、R1が、任意選択により置換されているヘテロシクリルであり、ここで置換基がアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル又は-NRaRbであり、Ra及びRbが、独立して、水素、アルキル又はアシルである、式(I)の化合物である。
一実施形態によると、具体的に提供されるのは、R1がピリジル、ピラゾリル、ピロリジニル又はピペリジニルであり、これらの各々が、アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル又は-NRaRbで任意選択により置換されており、Ra及びRbが、独立して、水素又はアシルである、式(I)の化合物である。
一実施形態によると、具体的に提供されるのは、R2が水素である、式(I)の化合物である。
一実施形態によると、具体的に提供されるのは、R2が、任意選択により置換されているシクロアルキルである、式(I)の化合物である。
一実施形態によると、具体的に提供されるのは、R2がシクロプロピルである、式(I)の化合物である。
一実施形態によると、具体的に提供されるのは、R2が、任意選択により置換されているヘテロシクリルであり、ここで置換基がアルキル、アミノ、ハロ又はヒドロキシルである、式(I)の化合物である。
一実施形態によると、具体的に提供されるのは、R2がピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼチジニル、ピラゾリル、フラニル、ピリジル、アゼパニル又はアザビシクロ[3.2.1]オクタニルであり、ここで置換基がアルキル、アミノ、ハロ又はヒドロキシルである、式(I)の化合物である。
一実施形態によると、具体的に提供されるのは、R2が、任意選択により置換されているアリールであり、ここで置換基がハロである、式(I)の化合物である。
一実施形態によると、具体的に提供されるのは、R2が、任意選択により置換されているフェニルであり、ここで置換基がフルオロである、式(I)の化合物である。
一実施形態によると、具体的に提供されるのは、R2が-NRaRbであり、ここでRa及びRbが、独立して、水素又はヘテロシクリルである、式(I)の化合物である。
一実施形態によると、具体的に提供されるのは、R2が-NRaRbであり、ここでRa及びRbが、独立して、水素又はピロリジニルである、式(I)の化合物である。
一実施形態によると、具体的に提供されるのは、AがO又はSであり、Yが-CH2-又はOであり、R1がハロ、ピリジル、ピラゾリル、ピロリジニルであり、これらの各々が、アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル又は-NRaRbで任意選択により置換されており、R2が水素、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているヘテロシクリル、又は-NRaRbであり、ここで置換基がアルキル、アミノ、ハロ又はヒドロキシルであり、Ra及びRbが、独立して、水素又はアルキルである、式(IA)の化合物である。
一実施形態によると、具体的に提供されるのは、AがO又はSであり、Yが-CH2-又はOであり、R1がピリジル、ピラゾリル、ピロリジニルであり、これらの各々が、アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル又は-NRaRbで任意選択により置換されており、Ra及びRbが、独立して、水素であり、R2が水素、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているヘテロシクリル、又は-NRaRbであり、ここで置換基がアルキル、アミノ、ハロ又はヒドロキシルであり、Ra及びRbが、独立して、水素、アルキル、アシル又はヘテロシクリルである、式(IB)の化合物である。
一実施形態によると、具体的に提供されるのは、「n」が0、1又は2である、式(IA)、(IB)及び(IC)の化合物である。
一実施形態によると、具体的に提供されるのは、「p」が0又は1である、式(IA)及び(IB)の化合物である。
一実施形態によると、具体的に提供されるのは、「m」が0又は2である、式(IA)及び(IB)の化合物である。
なおさらなる実施形態では、本発明は、式(I)の二環式ヘテロシクリル誘導体を調製するためのプロセスに関する。
なおさらなる実施形態では、本発明は、式(I)の少なくとも1種の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体、及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物に関する。
さらなる実施形態では、本発明は、式(I)の化合物の治療有効量を投与することを含む、対象におけるIRAK4媒介障害又は疾患又は状態を治療する方法を提供する。
さらなる実施形態では、IRAK4-媒介障害又は疾患又は状態は、がん、炎症性障害、自己免疫疾患、代謝障害、遺伝性障害、ホルモン関連疾患、免疫不全障害、細胞死に関連する状態、破壊性骨障害、トロンビン誘発血小板凝集、肝臓疾患及び心血管障害からなる群から選択される。
さらなる実施形態では、がんは、固形腫瘍、良性又は悪性腫瘍、脳、腎臓、肝臓、胃、腟、卵巣、胃腫瘍、***、膀胱結腸、前立腺、膵臓、肺、頸部、精巣、皮膚、骨又は甲状腺の癌腫;肉腫、グリア芽腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、消化管がん、頭頸部の腫瘍、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺肥大、新生組織形成、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、ホジキン及び非ホジキン、乳癌、濾胞腺癌、乳頭状癌、精上皮腫、メラノーマ;白血病、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、活性化B細胞様DLBCL、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性リンパ球性リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫/白血病、急性リンパ性白血病、B細胞前リンパ性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症(WM)、脾臓辺縁帯リンパ腫、血管内大B細胞リンパ腫、プラズマ細胞腫及び多発性骨髄腫から選択される血液悪性腫瘍からなる群から選択される。
さらなる実施形態では、炎症性障害は、眼アレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎、春季結膜炎、アレルギー性鼻炎、自己免疫性血液障害(例えば溶血性貧血、再生不良性貧血、純粋な赤血球貧血及び特発性血小板減少症)、全身性ループスエリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーヴンス・ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患(例えば潰瘍性大腸炎及びクローン病)、過敏性腸症候群、セリアック病、歯周炎、肺硝子膜症、腎臓疾患、糸球体疾患、アルコール性肝臓疾患、多発性硬化症、内分泌眼病、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、原発性胆汁性肝硬変、ぶどう膜炎(前側及び後側)、シェーグレン症候群、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、全身性若年性特発性関節炎、腎炎、血管炎、憩室炎、間質性膀胱炎、糸球体腎炎(例えば、特発性ネフローゼ症候群又は微小変化型ネフローゼを含める)、慢性の肉芽腫性の疾患、子宮内膜症、レプトスピラ症腎疾患、緑内障、網膜疾患、頭痛、疼痛、複合性局所疼痛症候群、心肥大、筋消耗、異化障害、肥満、胎児発育遅延、高コレステロール血症、心疾患、慢性心不全、中皮腫、無汗性外胚葉形成不全、ベーチェット病、色素失調症、パジェット病、膵炎、遺伝性周期性発熱症候群、喘息、急性の肺損傷、急性の呼吸窮迫症候群、好酸球増加症、過敏症、アナフィラキシー、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、鼻副鼻腔炎、眼アレルギー、シリカ誘発疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、嚢胞性線維症、酸誘発肺損傷、肺高血圧症、多発ニューロパチー、白内障、全身性硬化症と併発の筋肉炎、封入体筋炎、重症筋無力症、甲状腺炎、アジソン病、扁平苔癬、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆のう炎、慢性グラフト拒絶、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、若年性関節リウマチ、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、肝炎、化膿性汗腺炎、免疫グロブリンA腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、潰瘍性大腸炎、血管炎、外陰炎、円形脱毛症、多形紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、尋常性白斑、過敏性脈管炎、じん麻疹、水疱性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、後天性表皮水疱症、急性及び慢性痛風、慢性痛風性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クリオピリン関連周期性症候群(CAPS)、並びに変形性関節症からなる群から選択される。
さらなる実施形態では、本発明は、がん、炎症性障害、自己免疫疾患、代謝障害、遺伝性障害、ホルモン関連疾患、免疫不全障害、細胞死に関連する状態、破壊性骨障害、トロンビン誘発血小板凝集、肝臓疾患、及び心血管障害の治療のための使用のための、化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供する。
さらなる実施形態では、本発明は、がん、炎症性障害、自己免疫疾患、代謝障害、遺伝性障害、ホルモン関連疾患、免疫不全障害、細胞死に関連する状態、破壊性骨障害、トロンビン誘発血小板凝集、肝臓疾患、及び心血管障害の治療のための医薬の製造における、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体の使用に関する。
さらなる実施形態では、神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、外傷性損傷によって引き起こされる脳虚血及び神経変性疾患、グルタミン酸神経毒性、低酸素症、てんかん、並びにグラフト対宿主病からなる群から選択される。
本発明の実施形態は、以下の一般的方法及び手順を使用して、容易に利用可能な出発物質から調製することができる、式(I)に従ったIRAK4阻害剤化合物を提供する。典型的な又は好ましい実験条件(即ち、反応温度、時間、試薬のモル、溶媒等)が与えられている場合、別段に明記されていない限り他の実験条件も使用され得ると理解される。最適な反応条件は、特別な反応物又は使用される溶媒で変動し得るが、こうした条件は、ルーチン的最適化手順を使用して、当業者によって決定することができる。さらに、詳細に記載されている手順を利用することによって、当業者は、本明細書において請求されている本発明の追加の化合物を調製することができる。全ての温度は、別段に注記されていない限り摂氏温度(℃)である。
さらなる実施形態では、本発明の化合物は、こうした化合物を構成する原子の1個以上で、非天然割合の原子同位体を含有することもできる。例えば、本発明は、該化合物の1個以上の原子が、本来該原子について通常見出される優勢な原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられているという点以外は、本明細書に引用されているものと同一である本発明の同位体標識変異形も包含する。特定されている通りの任意の特別な原子又は元素の全ての同位体は、本発明の化合物及びそれらの使用の範囲内であると考えられる。本発明の化合物に組み込むことができる例証的な同位体としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えば2H(「D」)、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I及び125Iが挙げられる。本発明の同位体標識化合物は、一般に、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を代用することによって、本明細書において下記のスキーム及び/又は実施例に開示されているものに類似した手順に従うことにより調製することができる。
実施例に提供されているMS(質量スペクトル)データは、装置-
API 2000 LC/MS/MS/Triplequad、
Agilent (1100) Technologies/LC/MS/DVL/Singlequad、及び
Shimadzu LCMS-2020/Singlequad
を使用して得られた。
実施例に提供されているNMRデータは、装置- 1H-NMR: Varian -300,400及び600 MHzを使用して得られた。
明細書全体に使用されている略語は、それらの特別な意味とともに本明細書において下記に要約され得る。
℃(摂氏);δ(デルタ);%(百分率);Ac2O(無水酢酸);(BOC)2O(boc無水物);bs(ブロードシングレット);CDCl3(重水素化クロロホルム);CH2Cl2/DCM (ジクロロメタン); DMF(ジメチルホルムアミド);DMSO(ジメチルスルホキシド);DIPEA/DIEA(N,N-ジイソプロピルエチルアミン);DAST(三フッ化ジエチルアミノ硫黄);DMAP(ジメチルアミノピリジン);DMSO-d6(重水素化DMSO);d(ダブレット);dd(ダブレットのダブレット);EDCI.HCl(1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-カルボジイミド塩酸塩);EtOAc(酢酸エチル);EtOH(エタノール);Fe(鉄粉);g (グラム); H又はH2(水素);H2O(水);HATU(1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート); HOBt(1-ヒドロキシベンゾトリアゾール);H2SO4(硫酸);HCl(塩酸又は塩酸塩);h又はhr(時間);Hz(ヘルツ);HPLC(高速液体クロマトグラフィー);J(カップリング定数);K2CO3(炭酸カリウム);KOAc(酢酸カリウム);KNO3(硝酸カリウム);LiOH(水酸化リチウム);NaHMDS(ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド);MeOH/CH3OH(メタノール);mmol(ミリモル);M(モル濃度);ml(ミリリットル);mg(ミリグラム);m(マルチプレット);mm(ミリメートル);MHz(メガヘルツ);MS(ES)(質量分析-エレクトロスプレー);min(分);NaH(水素化ナトリウム);NaHCO3(重炭酸ナトリウム);Na2SO4(硫酸ナトリウム);NH4Cl(塩化アンモニウム);N2(窒素);NMR(核磁気共鳴分光法);Pd(PPh3)2Cl2(ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド);Pd(OAc)2(二酢酸パラジウム);Pd(dppf)Cl2(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)ジクロリド;RT(室温);S(シングレット);TBAF(テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド);TEA(トリエチルアミン);TFA(トリフルオロ酢酸);TLC(薄層クロマトグラフィー);THF(テトラヒドロフラン);TFA(トリフルオロ酢酸);t(トリプレット);及びZn(CN)2 (シアン化亜鉛)。
この発明の化合物は、実施例が本明細書に示されている合成化学プロセスによって作製することができる。該プロセスにおけるステップの順序は変動され得ること、試薬、溶媒及び反応条件は、具体的に記述されているものに代用され得ること、並びに脆い部分は、必要に応じて保護及び脱保護され得ることが理解されると意味される。
一般式(ix)の化合物のいくつかの合成のための一般の手法は、下記スキームに図示されている。本明細書で使用される場合、下記スキームにおいて、Z、Y、R1、R2、R3、m、n及びpという用語は、式(I)に開示されている通りの、全ての可能な置換を表す。
Figure 2023085526000010
一般式(ix)の化合物の合成のための第1の一般手法は、スキーム-1に図示されている。式(ii)の化合物は、式(i)の化合物から、より高い温度にてピリジンのような適切な溶媒中でエチルキサントゲン酸カリウムと反応させることによって得ることができる。式(ii)の化合物を、炭酸カリウムのような塩基を使用しヨウ化メチルでアルキル化することによって、式(iii)の化合物が得ることができ、これを、適切な求核試薬を用いる求核置換にかけられることで、式(iv)の化合物を得ることができる。式(iv)の化合物を、ニトロ化することによって式(v)の化合物を得ることができる。式(v)の化合物を、鈴木反応にかけることで式(vi)の化合物を得ることができ、これを、Zn及び塩化アンモニウムのような適切な還元試薬を用いて還元することによって、式(vii)の化合物を得ることができる。文献上で知られている標準的アミドカップリング試薬を使用することによって、式viiの化合物を、式(viii)の化合物である適切な酸とアミドカップリングすると、式(ix)の化合物を得ることができる。
中間体
中間体1:tert-ブチル(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)カルバメートの合成
Figure 2023085526000011
 ステップ1:tert-ブチル(5-ブロモピリジン-2-イル)カルバメートの調製
DCM(50mL)中の5-ブロモピリジン-2-アミン(5.0g、28.901mmol)の溶液に、DMAP(5.28g、43.351mmol)及びBoc無水物(7.56g、34.682mmol)を添加し、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去し、溶離液としてヘキサン中30%酢酸エチルを使用する60～120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(5.5g、69.62%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 8.327-8.320 (d, 1H), 8.10 (bs, 1H), 7.92-7.89 (d, 1H), 7.76-7.73 (dd, 1H), 1.55 (s, 9H). LCMS: m/z: 217.0 (M-Boc)+.
ステップ2:tert-ブチル(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)カルバメートの調製
密封管内で、tert-ブチル(5-ブロモピリジン-2-イル)カルバメート(5.0g、0.18315mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(6.02g、23.8mmol)及び酢酸カリウム(5.38mg、54.945mmol)を1,4-ジオキサン(50mL)に入れ、アルゴンで10分間パージした。Pd(dppf)Cl2(669mg、0.915mmol)を添加し、100℃で2時間加熱した。溶媒を留去し、溶離液としてヘキサン中40%酢酸エチルを使用する60～120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(5.0g、85.32%)を得た。
中間体2:tert-ブチル(6-カルバモイル-[2,3'-ビピリジン]-6'-イル)カルバメートの合成
Figure 2023085526000012
 ステップ1:6-ブロモピコリンアミドの調製
実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(10mL)中のEDCI.HCl(2.8g、14.851mmol)、HOBt(2.0g、14.851mmol)及びDIPEA(3.8g、29.750mmol)を使用して、6-ブロモピコリン酸(2g、9.9mmol)を塩化アンモニウム(787mg、14.851mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を、60～120シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製し、化合物を、溶離液としてヘキサン中50%酢酸エチルを使用して溶出して、表題化合物(2.0g、100%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 8.18-8.16 (d, 1H), 7.7.63-7.5656-7.63 (m, 2H), 5.80-5.60 (bs, 2H).
ステップ2:tert-ブチル(6-カルバモイル-[2,3'-ビピリジン]-6'-イル)カルバメートの調製
実施例1のステップ7に記載したものと同じ反応条件を使用し、1,2-ジメトキシエタン(10mL)中の炭酸ナトリウム(3.2g、29.85mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(363mg、0.5mmol)を使用して、6-ブロモピコリンアミド(2.0g、9.95mmol)をtert-ブチル(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)カルバメート(中間体1)(3.8g、11.94mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてDCM中2%メタノールを使用する60～120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(2.8g、90.3%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 8.908-8.901 (d, 1H), 8.30-8.26 (dd, 1H), 8.18-8.16 (d, 1H), 8.09-8.06 (d, 1H), 7.97-7.68 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 5.70-5.60 (s, 1H), 1.55 (s, 9H). LCMS: m/z: 259.1 (de-t-ブチル).-
中間体3:
6-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリン酸の合成
Figure 2023085526000013
 ステップ1:メチル6-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリネートの調製
実施例1のステップ7に記載したものと同じ反応条件を使用し、1,2-ジメトキシエタン(10mL)中の炭酸ナトリウム(1.324g、12.49mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(339mg、0.416mmol)を使用して、6-ブロモピコリン酸メチル(900mg、4.166mmol)を1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(1.39g、5mmol)とカップリングさせ、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてヘキサン中30%酢酸エチルを使用する60～120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(450mg、38%)を得た。LCMS: m/z: 288.1 (M+1)+.
ステップ2:6-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリン酸の調製
THFメタノール/H2O(10mL/4ml/1ml)中のメチル6-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリネート(450mg、1.567mmol)及び水酸化リチウム(500mg、7.839mmol)の溶液を、室温で2時間撹拌した。反応混合物をクエン酸で酸性化し、DCM(2×100mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去して、表題化合物(300mg、70%)を得た。LCMS: m/z: 274.3 (M+1) +.
中間体4:6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリン酸の合成
Figure 2023085526000014
 ステップ1:メチル6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリネートの調製
実施例1のステップ7に記載したものと同じ反応条件を使用し、1,2-ジメトキシエタン(20mL)中の炭酸ナトリウム(5.177g、48.846mmol)及びPd(dppf)Cl2(1.328g、1.628mmol)を使用して、6-ブロモピコリン酸メチル(3.5g、16.28mmol)を1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(4.06g、19.53mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてヘキサン中30%酢酸エチルを使用する60～120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.2g、33.9%)を得た。LCMS: m/z: 218.2 (M+1) +.
ステップ2:6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリン酸の調製
中間体5のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、室温で2時間、THF/メタノール(8/2mL)中の水酸化リチウム(696mg、16.58mmol)を使用して、6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリン酸(1.2g、5.529mmol)を加水分解して、表題化合物(900mg、80.3%)を得た。LCMS: m/z: 204.0 (M+1)+.
中間体5:3-(4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)-5-フルオロ安息香酸の合成
Figure 2023085526000015
 ステップ1:メチル3-(4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)-5-フルオロベンゾエートの調製
実施例12のステップ4に記載したものと同じ反応条件を使用し、トルエン(5mL)中の炭酸セシウム(209mg、0.643mmol)、キサントホス(14mg、0.025mmol)及びPd2(dba)3(8mg、0.0085mmol)を使用して、メチル3-ブロモ-5-フルオロベンゾエート(100mg、0.429mmol)をtert-ブチル(ピペリジン-4-イルメチル)カルバメート(110mg、0.515mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてDCM中2%メタノールを使用する60～120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(110mg、70.06%)を得た。LCMS: 94.13%, m/z = 367.5 (M+1)+.
ステップ2:3-(4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)-5-フルオロ安息香酸の調製
メチル3-(4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)-5-フルオロベンゾエート(110mg、0.02mmol)、水酸化リチウム(5mg、0.104mmol)、メタノール(3mL)、THF(2mL)及び水(1mL)の溶液を、室温で1時間撹拌し、2N HClで酸性化し、溶媒を蒸留し、固体を濾過して、粗生成物を得た。次いで、これを分取HPLCにより精製して、表題化合物(105mg、100%)を得た。LCMS: m/z: 353.4 (M+1)+.
中間体6:2-(4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)-5-フルオロ安息香酸の合成
Figure 2023085526000016
 ステップ1:メチル2-(4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)-5-フルオロベンゾエートの調製
実施例11のステップ1に記載したものと同じ反応条件を使用し、90℃で終夜、DMF(10mL)中の炭酸カリウム(1.289mg、9.3mmol)を使用して、メチル2,5-ジフルオロベンゾエート(1g、4.6mmol)をtert-ブチル(ピペリジン-4-イルメチル)カルバメート(803mg、4.6mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてヘキサン中酢酸エチルを使用する60～120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(300mg、20%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 7.38-7.28 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 1H), 6.90-6.85 (t, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.13-3.10 (d, 2H), 2.87-2.84 (m, 2H), 2.64-2.58 (t, 2H), 1.67-1.64 (d, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.26-1.09 (m, 2H). LCMS: m/z: 367.3 (M+1)+.
ステップ2:2-(4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)-5-フルオロ安息香酸の調製
中間体5のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、室温で2時間、THF/メタノール/H2O(5mL/1ml/0.5ml)中の水酸化リチウム(172mg、4.098mmol)を使用して、メチル2-(4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)-5-フルオロベンゾエート(300mg、0.819mmol)を加水分解して、表題化合物(220mg、77%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 7.86-7.83 (m, 1H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.55-7.54 (m, 1H), 7.01 (bs, 1H), 3.11-3.08 (m, 4H), 2.93-2.89 (t, 2H), 1.87-1.83 (d, 2H), 1.70-1.60 (bs, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.35-1.30 (m, 2H). LCMS: m/z: 353.4 (M+1)+.
中間体7:2-(6-メトキシピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボン酸の合成
Figure 2023085526000017
 ステップ1:エチル2-(6-フルオロピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボキシレートの調製
実施例1のステップ7に記載したものと同じ反応条件を使用し、1,2-ジメトキシエタン/水(15/3mL)中の炭酸ナトリウム(451mg、4.25mmol)及びPd(PPh3)4(289mg、0.332mmol)を使用して、2-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(200mg、1.41mmol)をエチル2-クロロオキサゾール-4-カルボキシレート(298mg、1.70mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてヘキサン中20%酢酸エチルを使用する60～120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(200mg、59.8%)を得た。
ステップ2:2-(6-メトキシピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボン酸の調製
中間体5のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、室温で2時間、THF/メタノール/水(5/1/2mL)中の水酸化リチウム(160mg、3.91mmol)を使用して、エチル2-(6-フルオロピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボキシレート(300mg、0.127mmol)を加水分解して、表題化合物(160mg、57.3%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 13.5-12.5 (bs, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.80-8.79 (d, 1H), 8.26-8.23 (dd, 1H), 7.02-6.99 (dd, 1H), 3.95 (s, 3H). LCMS: m/z = 221.1 (M+1) +.
中間体8:2-(2-メチルピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボン酸の合成
Figure 2023085526000018
 ステップ1:エチル2-(2-メチルピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボキシレートの調製 実施例1のステップ7に記載したものと同じ反応条件を使用し、1,2-ジメトキシエタン/水(30/6mL)中の炭酸ナトリウム(2.25g、21.2mmol)及びPd(dppf)Cl2(289mg、0.332mmol)を使用して、2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(1g、7.09mmol)をエチル2-クロロオキサゾール-4-カルボキシレート(1.86g、0.851mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてヘキサン中20%酢酸エチルを使用する60～120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1g、59.8%)を得た。
ステップ2:2-(2-メチルピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボン酸の調製
中間体5のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、室温で2時間、THF/水(25/4mL)中の水酸化リチウム(542mg、12.9mmol)を使用して、エチル2-(2-メチルピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボキシレート(1g、4.3mmol)を加水分解して、表題化合物(550mg、62.5%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 13.3 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.64-8.62 (dd, 1H), 8.32-8.03 (dd, 1H), 7.47-7.44 (q, 1H), 2.86 (s, 3H).LCMS: m/z = 205.0 (M+1) +.
中間体9:2-(2-ヒドロキシピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボン酸の合成
Figure 2023085526000019
 ステップ1:エチル2-(2-フルオロピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボキシレートの調製
実施例1のステップ7に記載したものと同じ反応条件を使用し、1,2-ジメトキシエタン/水(25/4mL)中の炭酸ナトリウム(902mg、8.51mmol)及びPd(dppf)Cl2(115mg、0.141mmol)を使用して、(2-フルオロピリジン-3-イル)ボロン酸(400mg、2.83mmol)をエチル2-クロロオキサゾール-4-カルボキシレート(596mg、3.40mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてヘキサン中30%酢酸エチルを使用する60～120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(400mg、60.6%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.11 (s, 1H), 8.64-8.59 (m, 1H), 8.48-8.47 (d, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 4.38-4.33 (q, 2H), 1.35-1.32 (t, 3H).
ステップ2:2-(2-ヒドロキシピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボン酸の調製
中間体5のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、室温で2時間、THF/水(10/2mL)中の水酸化リチウム(213mg、5.07mmol)を使用して、エチル2-(2-フルオロピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボキシレート(400mg、1.69mmol)を加水分解して、表題化合物(250mg、71.6%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 13.3-12.9 (bs, 1H), 12.4-12.2 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.20-8.17 (dd, 1H), 7.68-7.66 (dd, 1H), 6.41-6.37 (t, 1H). LCMS: m/z = 207.1 (M+1) +.
中間体10:2-(2-ヒドロキシピリジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボン酸の合成
Figure 2023085526000020
 中間体5のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、室温で2時間、THF/水(2/2mL)中の水酸化リチウム(400mg、10.3mmol)を使用して、エチル2-(6-フルオロピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボキシレート(中間体7のステップ1の生成物)(400mg、1.69mmol)を加水分解して、粗表題化合物(300mg)を得た。LCMS: m/z = 207.1 (M+1)+.
中間体11:2-(2-メトキシピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸の合成
Figure 2023085526000021
 表題化合物は、中間体7の合成に記載した手順に従って同様の条件及び試薬を使用することにより調製した。
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 8.38 (s, 1H) 8.34-8.32 (d, 1H) 7.53-7.52 (d, 1H) 7.33 (s, 1H) 3.91 (s, 3H). LCMS: m/z = 221.1 (M+1)+.
以下の中間体は、中間体8に示した上記プロトコールに従って適切な試薬を使用することにより調製した。
Figure 2023085526000022
中間体14: (S)-2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-1-イル)オキサゾール-4-カルボン酸の合成
Figure 2023085526000023
 ステップ1:エチル(S)-2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-1-イル)オキサゾール-4-カルボキシレートの調製
エチル2-クロロオキサゾール-4-カルボキシレート(100mg、0.5698mmol)、tert-ブチル(S)-ピロリジン-3-イルカルバメート(127mg、0.6837mmol)、DIPEA(0.284mL、1.4245mmol)及びDMF(5mL)の混合物を、120℃で2時間加熱した。反応塊を氷水でクエンチし、DCMで抽出した。溶媒を留去して、表題化合物(170mg、91.89%)を得た。LCMS: m/z = 270.1 (M-t-ブチル+1) +.
ステップ2:(S)-2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-1-イル)オキサゾール-4-カルボン酸の調製
中間体5のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、室温で12時間、THF/メタノール/水(10/1/2mL)中の水酸化リチウム(33mg、0.7837mmol)を使用して、エチル(S)-2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-1-イル)オキサゾール-4-カルボキシレート(170mg、0.5224mmol)を加水分解して、表題化合物(150mg、96.77%)を得た。LCMS: m/z = 242.0 (M-t-ブチル+1)+.
中間体15:(S)-2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)オキサゾール-4-カルボン酸の合成
Figure 2023085526000024
 ステップ1:エチル(S)-2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)オキサゾール-4-カルボキシレートの調製
中間体14のステップ1に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(10mL)中の炭酸ナトリウム(453mg、4.2735mmol)を使用して、エチル2-クロロオキサゾール-4-カルボキシレート(500mg、2.8490mmol)を(S)-ピロリジン-3-オール(298mg、3.4188mmol)と反応させて、表題化合物(535mg、83.07%)を得た。
LCMS: m/z = 227.1 (M+1)+.
ステップ2:エチル(S)-2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)オキサゾール-4-カルボキシレートの調製
実施例41のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、室温で2時間、DMF(5mL)中のTBDMSクロリド(429mg、2.8407mmol)、イミダゾール(396mg、5.8072mmol)及びDMAP(29mg、0.2367mmol)を使用して、エチル(S)-2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)オキサゾール-4-カルボキシレート(535mg、2.3672mmol)を保護して、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてヘキサン中20%酢酸エチルを使用する60～120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(520mg、64.5%)を得た。LCMS: m/z = 341.2 (M+1) +.
ステップ3:(S)-2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)オキサゾール-4-カルボン酸の調製
中間体5のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、室温で2時間、THF/メタノール/水(10/5/5mL)中の水酸化リチウム(97mg、2.2941mmol)を使用して、エチル(S)-2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)オキサゾール-4-カルボキシレート(520mg、1.5294mmol)を加水分解して、表題化合物(350mg、73.37%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.88 (s, 1H), 4.55-4.50(s, 1H), 3.75-3.60 (m, 3H), 3.5-3.4 (d, 1H), 2.05-1.90 (m, 2H), 0.9 (s, 9H). LCMS: m/z = 313.1 (M+1) +.
中間体16:2-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸の合成
Figure 2023085526000025
 ステップ1:エチル2-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシレートの調製
実施例1のステップ7に記載したものと同じ反応条件を使用し、1,2-ジメトキシエタン/水(5/1mL)中の炭酸ナトリウム(283mg、2.676mmol)及びPd(dppf)Cl2(65mg、0.089mmol)を使用して、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(273mg、0.982mmol)をエチル2-クロロオキサゾール-4-カルボキシレート(125mg、0.892mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてヘキサン中20%酢酸エチルを使用する60～120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(200mg、43.9%)を得た。LCMS: m/z = 292.3 (M+1) +.
ステップ2:2-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸の調製
中間体5のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、室温で1時間、THF/メタノール/水(5/2/1mL)中の水酸化リチウム(50mg、1.176mmol)を使用して、エチル2-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシレート(200mg、0.784mmol)を加水分解して、表題化合物(206mg、100%)を得た。LCMS: m/z = 263.9 (M+1) +.
中間体17:5-(2-メチルピリジン-4-イル)チオフェン-2-カルボン酸の合成
Figure 2023085526000026
 ステップ1:メチル5-(2-メチルピリジン-4-イル)チオフェン-2-カルボキシレートの調製
実施例1のステップ7に記載したものと同様の反応条件を使用し、ジオキサン/水(10/3mL)中の炭酸カリウム(576mg、4.17mmol)、TBAB(100mg、0.310mmol)及びPd(dppf)Cl2(108mg、0.1538mmol)を使用して、メチル5-ブロモチオフェン-2-カルボキシレート(460mg、2.08mmol)を2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(680mg、3.10mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてヘキサン中50%酢酸エチルを使用する60～120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(552mg、91%)を得た。LCMS: m/z = 234.0 (M+1)+.
ステップ2:5-(2-メチルピリジン-4-イル)チオフェン-2-カルボン酸の調製
中間体5のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、50℃で15分間、THF/メタノール/水(10/5/5mL)中の水酸化リチウム(200mg、4.72mmol)を使用して、5-(2-メチルピリジン-4-イル)チオフェン-2-カルボキシレート(550mg、2.36mmol)を加水分解して、表題化合物(501mg、97%)を得た。LCMS: m/z = 220.0 (M+1)+.
中間体18:5-(2-メチルピリジン-4-イル)フラン-2-カルボン酸の合成
Figure 2023085526000027
 ステップ1:メチル5-(2-メチルピリジン-4-イル)フラン-2-カルボキシレートの調製
実施例1のステップ7に記載したものと同様の反応条件を使用し、ジオキサン/水(10/3mL)中の炭酸カリウム(288mg、2.08mmol)、TBAB(50mg、0.156mmol)及びPd(dppf)Cl2(54mg、0.078mmol)を使用して、メチル5-ブロモフラン-2-カルボキシレート(214mg、1.0406mmol)を2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(340mg、1.561mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてヘキサン中50%酢酸エチルを使用する60～120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(301mg、89%)を得た。LCMS: 100％, m/z = 217.8 (M+1)+.
ステップ2:5-(2-メチルピリジン-4-イル)フラン-2-カルボン酸の調製
中間体5のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、50℃で0.25時間、THF/メタノール/水(10/5/5mL)中の水酸化リチウム(116mg、2.76mmol)を使用して、メチル5-(2-メチルピリジン-4-イル)フラン-2-カルボキシレート(300mg、1.38mmol)を加水分解して、表題化合物(260mg、92.8%)を得た。LCMS: 100％, m/z = 204.1 (M+1)+.
中間体19:2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸の合成
Figure 2023085526000028
 ステップ1:エチル2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシレートの調製
実施例1のステップ7に記載したものと同じ反応条件を使用し、1,2-ジメトキシエタン/水(10/5mL)中の炭酸ナトリウム(373mg、3.5131mmol)及びPd(dppf)Cl2(43mg、0.0585mmol)を使用して、tert-ブチル(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)カルバメート(487mg、1.5223mmol)をエチル2-クロロオキサゾール-4-カルボキシレート(165mg、1.1710mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてヘキサン中30%酢酸エチルを使用する60～120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(200mg、43.9%)を得た。LCMS: m/z = 278.0 (M+1-t-ブチル)+.
ステップ2:2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸の調製
中間体5のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、室温で10分間、THF/メタノール/水(10/5/2mL)中の10%水酸化ナトリウム溶液(1mL)を使用して、エチル2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシレート(145mg、0.4349mmol)を加水分解して、表題化合物(75mg、56.81%)を得た。LCMS: m/z: 250.0 (M+1-de-t-ブチル)+.
中間体20:2-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸の合成
Figure 2023085526000029
 ステップ1:エチル2-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシレートの調製
実施例1のステップ7に記載したものと同じ反応条件を使用し、1,2-ジメトキシエタン/水(30/5mL)中の炭酸ナトリウム(106mg、21.2mmol)及びPd(dppf)Cl2(259mg、0.354mmol)を使用して、N-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(2.78g、10.04mmol)をエチル2-クロロオキサゾール-4-カルボキシレート(1g、7.09mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてヘキサン中50%酢酸エチルを使用する60～120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(680mg、36%)を得た。LCMS: m/z:276.3 (M+1)+.
ステップ2:2-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸の調製
中間体5のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、室温で4時間、THF/メタノール/水(10/1/5mL)中の水酸化リチウム(84mg、2mmol)を使用して、エチル2-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシレート(500mg、1.81mmol)を加水分解して、表題化合物(360mg、81.08%)を得た。LCMS: m/z:248.1 (M+1)+.
中間体21:2-(2-アミノピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸の合成
Figure 2023085526000030
 中間体5のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、室温で4時間、THF/メタノール/水(30/1/5mL)中の水酸化リチウム(329mg、7.85mmol)を使用して、エチル2-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシレート(中間体20のステップ1の生成物)(900mg、3.27mmol)を加水分解して、表題化合物(750mg、96%)を得た。LCMS: m/z:206.2 (M+1)+.
中間体22:5-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)フラン-2-カルボン酸の合成
Figure 2023085526000031
 ステップ1:メチル5-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)フラン-2-カルボキシレートの調製 実施例1のステップ7に記載したものと同じ反応条件を使用し、80℃で3時間、1,2-ジメトキシエタン/水(20/4mL)中の炭酸ナトリウム(1.54g、14.61mmol)及びPd(dppf)Cl2(178mg、0.243mmol)を使用して、N-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(1.91g、7.317mmol)をメチル5-ブロモフラン-2-カルボキシレート(1g、4.87mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてヘキサン中35%酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(451mg、35.6%)を得た。LCMS: m/z: 261.1 (M+1)+.
ステップ2:5-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)フラン-2-カルボン酸の調製
中間体5のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、室温で2時間、THF/メタノール/水(10/5/5mL)中の水酸化リチウム(73mg、1.73mmol)を使用して、エチル2-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキシレート(450mg、1.73mmol)を加水分解して、表題化合物(396mg、93.17%)を得た。LCMS: m/z: 247.2 (M+1)+.
中間体23:2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの合成
Figure 2023085526000032
 DMF中の2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(WO2011/043371)(0.25g、1.22mmol)の溶液に、塩化アンモニウム(0.131g、2.45mmol)、EDCI.HCl(0.351g、1.83mmol)、HOBT(0.248g、1.83mmol)及びDIPEA(0.790g、6.12mmol)を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、EtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、表題化合物(0.180g、75%)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.65 (d, 1H), 7.81-7.79 (m, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 2.55 (s, 3H); MS (ES): m/z: 204 (M+1)+; HPLC: 93.5%
[実施例1]
6'-アミノ-N-(2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-[2,3'-ビピリジン]-6-カルボキサミド
Figure 2023085526000033
 ステップ1:オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-チオールの調製
ピリジン(50mL)中の2-アミノピリジン-3-オール(5.0g、45.45mmol)及びエチルキサントゲン酸カリウム(8.0g、49.99mmol)の溶液を、110℃で終夜加熱した。反応混合物を0℃に冷却し、氷水を添加し、濃HClで酸性化した。固体を濾過し、真空下で乾燥させて、表題化合物(6.0g、86.95%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 8.24-8.22 (d, 1H), 7.90-7.87 (d, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H). LCMS: m/z: 153.0 (M+1) +.
ステップ2:2-(メチルチオ)オキサゾロ[4,5-b]ピリジンの調製
酢酸エチル(30mL)中のオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-チオール(3.0g、19.73mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(3.81g、27.62mmol)及びヨウ化メチル(3.08g、21.71mmol)を添加し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水(100ml)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物(3.0g、93.75%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 8.46-8.44 (d, 1H), 7.71-7.68 (d, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 2.81 (s, 3H). LCMS: m/z: 167.0(M+1)+.
ステップ3:2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジンの調製
THF(5mL)中の2-(メチルチオ)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン(2.0g、12.12mmol)の溶液に、モルホリン(5mL)を添加し、75℃で終夜加熱した。溶媒を留去して、表題化合物(2.0g、83.3%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 8.20-8.10 (d, 1H), 7.80-7.70 (d, 1H), 7.15-7.00 (m, 1H), 3.75-3.72 (m, 4H), 3.63-3.52 (m, 4H). LCMS: m/z: 206.5 (M+1) +.
ステップ4:2-モルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジンの調製
酢酸(10mL)中の2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン(1.0g、4.854mmol)の溶液に、発煙硝酸(6mL)を添加し、100℃で4時間加熱した。反応混合物を0℃に冷却し、氷を添加し、固体を濾過して、表題化合物(800mg、66.6%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.11-9.10 (d, 1H), 8.567-8.560 (d, 1H), 3.75 (s, 8H). LCMS: m/z: 250.9(M+1) +.
ステップ5:2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミンの調製
THF中の2-モルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン(700mg、2.8mmol)の溶液に、水(5mL)中塩化アンモニウム(2.37g、44.80mmol)及び亜鉛末(1.82g、28.0mmol)を添加し、50℃で1時間撹拌した。触媒をCelite(登録商標)に通して濾過し、DCM(2×100mL)で抽出し、溶媒を留去して、表題化合物(600mg、97.4%)を得た。LCMS: m/z: 221.1 (M+1) +.
ステップ6:6-ブロモ-N-(2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ピコリンアミドの調製
DMF(5mL)中の2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(600mg、2.727mmol)、6-ブロモピコリン酸(661mg、3.27mmol)、EDCI.HCl(797mg、4.09mmol)、HOBt(552mg、4.09mmol)、DIPEA(1.05g、8.181mmol)の溶液を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、化合物を酢酸エチル(2×25mL)中に抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗製物を、60～120シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用することにより濾過し、化合物を、溶離液としてDCM中5%メタノールを使用して溶出して、表題化合物(350mg、31.8%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 9.79 (s, 1H), 8.46-8.45 (d, 1H), 8.32-8.31 (d, 1H), 8.26-8.23 (d, 1H), 7.82-7.68 (m, 2H), 3.85-3.67 (m, 8H). LCMS: m/z: 405.6 (M+1) +.ステップ7:tert-ブチル(6-((2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)カルバモイル)-[2,3'-ビピリジン]-6'-イル)カルバメートの調製
密封管に、1,2-ジメトキシエタン(10mL)及び水(2mL)中の6-ブロモ-N-(2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ピコリンアミド(350mg、0.866mmol)、tert-ブチル(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)カルバメート(360mg、1.126mmol)(中間体1)、炭酸ナトリウム(275mg、2.598mmol)を添加した。反応混合物をアルゴンで10分間パージし、Pd(PPh3)2Cl2(31mg、0.043mmol)を添加し、95℃で終夜加熱した。溶媒を留去した。得られた粗製物を、溶離液としてDCM中5%メタノールを使用する60～120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(300mg、67.11%)を得た。LCMS: m/z: 517.7(M+1) +.
ステップ8:6'-アミノ-N-(2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-[2,3'-ビピリジン]-6-カルボキサミド
TFA(5mL)を、DCM(1mL)中のtert-ブチル(6-((2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)カルバモイル)-[2,3'-ビピリジン]-6'-イル)カルバメート(300mg、0.580mmol)の溶液に添加し、室温で1時間撹拌した。反応の完了後、次いでこれを分取HPLCにより精製して、表題化合物(34mg、14.05%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 10.06 (s, 1H), 8.96-8.95 (d, 1H), 8.58-8.44 (d, 1H), 8.44-8.40 (dd, 1H), 8.31-8.30 (d, 1H), 8.11-7.95 (m, 3H), 6.59-6.56 (d, 1H), 6.38 (s, 2H), 3.75-3.66 (m, 8H). LCMS: 98.20%, m/z = 418.1 (M+1) +. HPLC: 98.32%.
[実施例2]
6'-アミノ-N-(5-シクロプロピル-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-[2,3'-ビピリジン]-6-カルボキサミド塩酸塩
Figure 2023085526000034
 ステップ1:2-アミノ-6-クロロピリジン-3-オールの調製
実施例1のステップ5に記載したものと同じ反応条件を使用し、6-クロロ-2-ニトロピリジン-3-オール(35mg、0.201mmol)を、THF(2mL)中の亜鉛末(65mg、1.005mmol)及び塩化アンモニウム(54mg、1.005mmol)で還元して、表題化合物(25mg、89%)を得た。
LCMS: m/z: 145.2 (M+1) +.
ステップ2:5-クロロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-チオールの調製
実施例1のステップ1に記載したものと同じ反応条件を使用し、ピリジン(1mL)中のエチルキサントゲン酸カリウム(33mg、0.208mmol)を使用して、2-アミノ-6-クロロピリジン-3-オール(25mg、0.173mmol)を環化して、表題化合物(25mg、78%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 7.94-7.90 (d, 1H), 7.38-7.35 (d, 1H). LCMS: m/z: 187.1(M+1) +.
ステップ3:5-クロロ-2-(メチルチオ)オキサゾロ[4,5-b]ピリジンの調製
実施例1のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、酢酸エチル(10mL)中の炭酸カリウム(689mg、4.99mmol)及びヨウ化メチル(567mg、3.99mmol)を使用して、5-クロロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-チオール(620mg、3.33mmol)をメチル化して、表題化合物(720mg、90%)を得た。LCMS: m/z: 201.1 (M+1) +.
ステップ4:5-クロロ-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジンの調製
実施例1のステップ3に記載したものと同じ反応条件を使用し、モルホリン(2mL)及びTHF(10mL)を使用して、5-クロロ-2-(メチルチオ)オキサゾロ[4,5-b]ピリジンを置換して、表題化合物(750mg、88%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 7.82-7.80 (d, 1H), 7.08-7.06 (d, 1H), 3.74-3.64 (m, 8H). LCMS: m/z: 240.2(M+1) +.
ステップ5:5-クロロ-2-モルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジンの調製
実施例1のステップ4に記載したものと同じ反応条件を使用し、100℃で2時間、酢酸(0.2mL)及び発煙硝酸(0.1mL)を使用して、5-クロロ-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン(50mg)をニトロ化して、表題化合物(25mg、43%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 8.60 (s, 1H), 3.72 (s, 8H) +.
ステップ6:5-シクロプロピル-2-モルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジンの調製 実施例1のステップ7に記載したものと同じ反応条件を使用し、キシレン(2mL)中の炭酸カリウム(24mg、0.176mmol)及びPd(PPh3)4(5mg、0.004mmol)を使用して、5-クロロ-2-モルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン(25mg、0.088mmol)をシクロプロピルボロン酸(9mg、0.105mmol)とカップリングさせて、粗生成物(50mg)を得た。LCMS: m/z: 291.1 (M+1) +.
ステップ7:5-シクロプロピル-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミンの調製 実施例1のステップ5に記載したものと同じ反応条件を使用し、5-シクロプロピル-2-モルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン(220mg、0.758mmol)を、THF/メタノール/H2O(5mL/1ml/0.5mL)中の亜鉛末(394mg、6.068mmol)及び塩化アンモニウム(327mg、6.068mmol)で還元して、表題化合物(160mg、84%)を得た。LCMS: m/z: 261.0 (M+1) +.
ステップ8:6-ブロモ-N-(5-シクロプロピル-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ピコリンアミドの調製
実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(2mL)中のEDCI.HCl(110mg、0.576mmol)、HOBt(77mg、0.576mmol)、TEA(0.22mL、1.538mmol)を使用して、5-シクロプロピル-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(100mg、0.384mmol)を6-ブロモピコリン酸(85mg、0.423mmol)とカップリングさせて、表題化合物(75mg、44%)を得た。LCMS: m/z: 444.2(M+1) +.
ステップ9:tert-ブチル(6-((5-シクロプロピル-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)カルバモイル)-[2,3'-ビピリジン]-6'-イル)カルバメートの調製
実施例1のステップ7に記載したものと同じ反応条件を使用し、1,2-ジメトキシエタン(5mL)中の炭酸ナトリウム(53mg、0.507mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(7mg、0.0084mmol)を使用して、6-ブロモ-N-(5-シクロプロピル-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ピコリンアミド(75mg、0.169mmol)をtert-ブチル(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)カルバメート(65mg、0.203mmol)(中間体1)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてヘキサン中50%酢酸エチルを使用する60～120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(50mg、54%)を得た。LCMS: m/z: 558.2 (M+1) +.
ステップ10:6'-アミノ-N-(5-シクロプロピル-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-[2,3'-ビピリジン]-6-カルボキサミドの調製
実施例1のステップ8に記載したものと同じ反応条件を使用し、メタノール性HCl(5mL)を使用して、tert-ブチル(6-((5-シクロプロピル-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)カルバモイル)-[2,3'-ビピリジン]-6'-イル)カルバメート(50mg、0.089mmol)を脱保護して、粗生成物を得た。次いで、これを分取HPLCにより精製して、表題化合物(40mg、90%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.78 (s, 1H), 9.059-9.055 (d, 1H), 8.93-8.90 (dd, 1H), 8.40-8.25 (bs, 2H), 8.21-8.20 (d, 1H), 8.15-8.11 (t, 1H), 8.07-8.05 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.12-7.09 (d, 1H), 3.71-3.60 (m, 8H), 2.20-2.16 (m, 1H), 0.91-0.87 (m, 4H).
LCMS: 96.48%, m/z = 458.2 (M+1) +. HPLC: 98.7%.
[実施例3]
N-(5-シクロプロピル-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド塩酸塩
Figure 2023085526000035
 実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(2mL)中のEDCI.HCl(66mg、0.396mmol)、HOBt(46mg、0.396mmol)、TEA(0.13mL、0.923mmol)を使用して、5-シクロプロピル-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例2のステップ7の生成物)(60mg、0.23mmol)を2-(2-メチル-ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(71mg、0.396mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。次いで、これを分取HPLCにより精製し、メタノール性HClで処理して、表題化合物(20mg、20%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.22 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.85-8.83 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.14-8.13 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 3.71-3.59 (m, 8H), 2.63 (s, 3H), 2.17-2.14 (m, 1H), 0.89-0.86 (m, 4H). LCMS: 93.91%, m/z = 447.1 (M+1) +. HPLC: 99.0%.
[実施例4]
N-(2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド塩酸塩
Figure 2023085526000036
 ステップ1:5-クロロ-2-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジンの調製
実施例1のステップ3に記載したものと同じ反応条件を使用し、ピペリジン(8mL)及びTHF(30mL)を使用して、5-クロロ-2-(メチルチオ)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン(実施例2のステップ3の生成物)(3g、14.95mmol)を置換して、表題化合物(3g、90%)を得た。
LCMS: m/z = 238.1 (M+1)+.
ステップ2:5-クロロ-6-ニトロ-2-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジンの調製 実施例20のステップ4に記載したものと同じ反応条件を使用し、室温で3時間、硝酸カリウム(3.4g、337mmol)及び濃硫酸(20mL)を使用して、5-クロロ-2-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン(4g、168mmol)をニトロ化して、粗表題化合物(4g)を得た。LCMS: m/z = 283.0 (M+1)+.
ステップ3:6-ニトロ-2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジンの調製
5-クロロ-6-ニトロ-2-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン(実施例2のステップ5の生成物)(300mg、1.056mmol)の混合物を、ピペリジン(3mL)と共に100℃で2時間加熱した。反応物を氷水でクエンチし、固体を濾過して、表題化合物(300mg、86%)を得た。LCMS: m/z: 332.1(M+1) +.
ステップ4:2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミンの調製
実施例1のステップ5に記載したものと同じ反応条件を使用し、6-ニトロ-2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン(300mg、0.90mmol)を、THF/メタノール/H2O(5mL/1mL/0.5mL)中の亜鉛末(468mg、7.207mmol)及び塩化アンモニウム(389mg、7.207mmol)で還元して、表題化合物(250mg、92%)を得た。LCMS: m/z: 302.4 (M+1) +.
ステップ5:N-(2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-6-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミドの調製
実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(2mL)中のEDCI.HCl(94mg、0.495mmol)、HOBt(66mg、0.495mmol)、TEA(0.2mL、1.324mmol)を使用して、2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(100mg、0.33mmol)を6-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリン酸(中間体3)(108mg、0.396mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてDCM中1%メタノールを使用する60～120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(100mg、55%)を得た。LCMS: m/z: 557.4 (M+1)+.
ステップ6:N-(2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド塩酸塩の調製
実施例1のステップ8に記載したものと同じ反応条件を使用し、メタノール性HClを使用して、N-(2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-6-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド(100mg、0.179mmol)を脱保護して、粗生成物を得た。次いで、これを分取HPLCにより精製して、表題化合物(40mg、50%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 10.8 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.04-7.94 (m, 3H), 3.62 (s, 4H), 2.94 (s, 4H), 1.75 (s, 4H), 1.62-1.55 (m, 8H).
LCMS: 97.91%, m/z = 473.5 (M+1)+.HPLC: 96.5%.
[実施例5]
N-(2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000037
 実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(2mL)中のEDCI.HCl(94mg、0.495mmol)、HOBt(66mg、0.495mmol)、TEA(0.2mL、1.324mmol)を使用して、2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例4のステップ4の生成物)(100mg、0.33mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(74mg、0.363mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。次いで、これを分取HPLCにより精製して、表題化合物(30mg、20%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.98 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.91-8.89 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.09-8.08 (d, 1H), 3.61 (m, 7H), 2.98 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.61 (s, 7H).LCMS: 100%, m/z = 488.2 (M+1)+. HPLC: 92.1%.
[実施例6]
N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド
Figure 2023085526000038
 ステップ1:2-モルホリノ-6-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジンの調製
THF(2mL)中の5-クロロ-2-モルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン(実施例2のステップ-5の生成物)(30mg、0.1056mmol)の溶液に、ピペリジン(11mg、0.126mmol)を添加し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチル(2×10mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去して、表題化合物(30mg、89%)を得た。LCMS: m/z: 334.5 (M+1)+.
ステップ2:2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミンの調製
実施例1のステップ5に記載したものと同じ反応条件を使用し、2-モルホリノ-6-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン(300mg、0.900mmol)を、THF/メタノール/H2O(5mL/1mL/0.5mL)中の亜鉛末(468mg、7.207mmol)及び塩化アンモニウム(389mg、7.207mmol)で還元して、表題化合物(260mg、96%)を得た。LCMS: m/z: 304.1 (M+1)+.
ステップ3:N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-6-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミドの調製 実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(4mL)中のEDCI.HCl(85mg、0.445mmol)、HOBt(60mg、0.445mmol)、TEA(0.2mL、1.188mmol)を使用して、2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(90mg、0.297mmol)を6-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリン酸(中間体3)(97mg、0.356mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてDCM中1%メタノールを使用する60～120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(60mg、38%)を得た。LCMS: m/z: 559.6 (M+1) +.
ステップ4:N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミドの調製
実施例1のステップ8に記載したものと同じ反応条件を使用し、メタノール性HCl(2mL)を使用して、N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-6-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド(60mg、0.107mmol)を脱保護して、表題化合物(50mg、90%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 10.80 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.43 (s, 2H), 8.05-7.93 (m, 3H), 3.76-3.62 (m, 8H), 2.98 (s, 4H), 1.76 (s, 4H), 1.54 (s, 2H). LCMS: 92.69%, m/z = 475.5 (M+1)+. HPLC: 90.31%.
[実施例7]
2-(2-メチルピリジン-4-イル)-N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000039
 実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(2mL)中のEDCI.HCl(94mg、0.496mmol)、HOBt(66mg、0.496mmol)、TEA(0.2mL、1.302mmol)を使用して、2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例6のステップ2の生成物)(100mg、0.331mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(81mg、0.397mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてDCM中1%メタノールを使用する60～120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(35mg、22%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.80 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.90-8.88 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.06-8.04 (d, 1H), 3.72-3.61 (m, 8H), 2.96 (s, 4H), 2.73 (s, 3H), 1.81 (s, 4H), 1.63 (s, 2H). LCMS: 81.6%, m/z = 490.2 (M+1)+. HPLC: 94.3%.
[実施例8]
6-クロロ-N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ピコリンアミド
Figure 2023085526000040
 実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(4mL)中のEDCI.HCl(66mg、0.347mmol)、HOBt(46mg、0.347mmol)、TEA(0.2mL、0.926mmol)を使用して、2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例6のステップ2の生成物)(70mg、0.2317mmol)を6-クロロピコリン酸(44mg、0.278mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてDCM中1%メタノールを使用する60～120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(35mg、35%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 10.60 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.15-8.14 (t, 2H), 7.84-7.81 (m, 1H), 3.77-3.60 (m, 8H), 2.93-2.10 (t, 4H), 1.81 (s, 4H), 1.58 (s, 2H). LCMS: 99.3%, m/z = 443.2 (M+1)+. HPLC: 93.0%.
[実施例9]
N-(2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド
Figure 2023085526000041
 実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(2mL)中のEDCI.HCl(72mg、0.372mmol)、HOBt(51mg、0.372mmol)、DIPEA(0.17mL、0.9933mmol)を使用して、2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例4のステップ2の生成物)(75mg、0.2483mmol)を6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリン酸(中間体4)(61mg、0.298mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。次いで、これを分取HPLCにより精製して、表題化合物(41mg、33.0%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.80 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.06-8.02 (t, 1H), 7.98-7.96 (d, 1H), 7.92-7.91 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.63 (s, 4H), 2.94 (s, 4H), 1.76 (s, 4H), 1.63 (s, 6H), 1.55 (s, 2H). LCMS: 98.9%, m/z = 487.2 (M+1)+. HPLC: 94.0%.
[実施例10]
2-(2-クロロピリジン-4-イル)-N-(2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000042
 実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(2mL)中のEDCI.HCl(72mg、0.372mmol)、HOBt(51mg、0.372mmol)、DIPEA(0.17mL、0.9933mmol)を使用して、2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例4のステップ2の生成物)(75mg、0.2483mmol)を2-(2-クロロピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(71mg、0.298mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。次いで、これを分取HPLCにより精製して、表題化合物(62mg、45.9%)を得た。
1HNMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.82 (s, 1H), 8.64-8.62 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.04-8.03 (d, 1H), 3.81 (s, 8H), 2.06-1.96 (m, 4H), 1.79 (s, 8H). LCMS: 84.1%, m/z = 508.2 (M+1)+. HPLC: 97.6%.
[実施例11]
(S)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-N-(2-モルホリノ-5-(ピロリジン-3-イルアミノ)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000043
 ステップ1:(S)-tert-ブチル3-((2-モルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレートの調製
DMF(2mL)中の5-クロロ-2-モルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン(300mg、1.0563mmol)、(S)-tert-ブチル3-アミノピロリジン-1-カルボキシレート(237mg、1.267mmol)及び炭酸カリウム(292mg、2.112mmol)の溶液を、100℃で2時間加熱した。反応物を氷水でクエンチし、固体を濾過した。得られた粗製物を、溶離液としてDCM中1%メタノールを使用する60～120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(350mg、76.25%)を得た。LCMS: m/z: 435.4 (M+1)+.
ステップ2:(S)-tert-ブチル3-((6-アミノ-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレートの調製
実施例1のステップ5に記載したものと同じ反応条件を使用し、(S)-tert-ブチル3-((2-モルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート(350mg、0.806mmol)を、THF/メタノール/H2O(10mL/2mL/1mL)中の亜鉛末(422mg、6.451mmol)及び塩化アンモニウム(691mg、12.903mmol)で還元して、表題化合物(240mg、71.8%)を得た。LCMS: m/z: 405.2 (M+1)+.
ステップ3:(S)-tert-ブチル3-((6-(2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド)-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレートの調製
実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(2mL)中のEDCI.HCl(82mg、0.426mmol)、HOBt(58mg、0.426mmol)、DIPEA(0.199mL、1.138mmol)を使用して、(S)-tert-ブチル3-((6-アミノ-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート(115mg、0.284mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(70mg、0.341mmol)とカップリングさせて、表題化合物(100mg、59.52%)を得た。LCMS: m/z: 591.4 (M+1)+.
ステップ4:(S)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-N-(2-モルホリノ-5-(ピロリジン-3-イルアミノ)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの調製
実施例1のステップ8に記載したものと同じ反応条件を使用し、メタノール性HCl(5mL)を使用して、(S)-tert-ブチル3-((6-(2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド)-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート(100mg、0.169mmol)を脱保護して、粗生成物を得た。次いで、これを分取HPLCにより精製して、表題化合物(9mg、10.84%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.91 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.74-8.73 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.76-7.74 (d, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.04-4.03 (d, 4H), 3.30-3.00 (m, 7H), 2.70 (s, 3H), 2.40-1.80 (m, 4H), 1.00-0.08 (m, 1H). LCMS: 100%, m/z = 491.3 (M+1)+.
[実施例12]
6'-アミノ-N-(2-モルホリノオキサゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-[2,3'-ビピリジン]-6-カルボキサミド
Figure 2023085526000044
 ステップ1:3-アミノ-6-クロロピリジン-2-オールの調製
実施例1のステップ5に記載したものと同じ反応条件を使用し、6-クロロ-3-ニトロピリジン-2-オール(1.0g、5.747mmol)を、THF/メタノール/H2O(20m/4mL/2mL)中の亜鉛末(3.0g、45.977mmol)及び塩化アンモニウム(4.92g、91.952mmol)で還元して、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてDCM中10%メタノールを使用する60～120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(500mg、60.97%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 6.84-6.81 (d, 1H), 6.55-6.52 (d, 1H). LCMS: m/z: 145.0(M+1)+.
ステップ2:5-クロロオキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-チオールの調製
実施例1のステップ1に記載したものと同じ反応条件を使用し、ピリジン(8mL)中のエチルキサントゲン酸カリウム(1.1g、6.875mmol)を使用して、3-アミノ-6-クロロピリジン-2-オール(900mg、6.25mmol)を環化して、表題化合物(1.0g、86.2%)を得た。LCMS: m/z: 185.0 (M-1)+.
ステップ3:5-クロロ-2-モルホリノオキサゾロ[5,4-b]ピリジンの調製
5-クロロオキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-チオール(550mg、2.956mmol)、モルホリン(5mL)の混合物を、110℃で終夜加熱した。溶媒を留去した。得られた粗製物を、溶離液としてヘキサン中40%酢酸エチルを使用する60～120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(200mg、28.5%)を得た。LCMS: m/z: 240.0 (M+1)+.
ステップ4:6'-アミノ-N-(2-モルホリノオキサゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-[2,3'-ビピリジン]-6-カルボキサミドの調製
密封管内に、トルエン(5mL)中の5-クロロ-2-モルホリノオキサゾロ[5,4-b]ピリジン(76mg、0.316mmol)、tert-ブチル(6-カルバモイル-[2,3'-ビピリジン]-6'-イル)カルバメート(100mg、0.316mmol)(中間体2)及び炭酸セシウム(257mg、0.79mmol)を入れ、アルゴンで10分間パージした。X-Phos(15mg、0.32mmol)を添加し、110℃で終夜加熱した。溶媒を留去した。得られた粗製物を、溶離液としてDCM中5%メタノールを使用する60～120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。さらに、得られた粗製物を分取HPLCにより精製して、表題化合物(11mg、10.0%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 8.81 (s, 1H), 8.25-8.24 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.80-7.75 (m, 3H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.77-3.62 (m, 8H). LCMS: 72.3%, m/z = 418.2 (M+1)+.HPLC: 96.1%.
[実施例13]
6'-アミノ-N-(2-モルホリノチアゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)-[2,3'-ビピリジン]-6-カルボキサミド
Figure 2023085526000045
 ステップ-1:6-クロロチアゾロ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-チオンの合成
実施例1のステップ1に記載したものと同じ反応条件を使用し、150℃で8時間、DMF(25mL)中のエチルキサントゲン酸カリウム(2.55g、15mmol)を使用して、4,6-ジクロロピリジン-3-アミン(1.3g、7mmol)を環化して、表題化合物(1.3g、86.6%)を薄褐色固体として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.2-14.0 (b, 1H), 8.274 (s, 1H), 7.931 (s, 1H); LCMS: 100%, m/z = 201.3 (M+1)+.
ステップ-2:4-(6-クロロチアゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)モルホリンの合成
DCM(4mL)中の6-クロロチアゾロ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-チオン(0.3g、1.16mmol)の懸濁液に、塩化オキサリル(0.2mL、2.38mmol)及びDMF(1.5mL)を0℃で添加した。得られた混合物をゆっくりと室温に加温し、そこで1時間撹拌した。反応混合物を再度0℃に冷却し、トリエチルアミン(0.66mL、4.76mmol)及びモルホリン(0.13mL、1.75mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/n-ヘキサン 3:7)により精製して、表題化合物(0.14g、39.6%)を薄褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.47 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 3.74-3.72 (m, 4H), 3.61-3.59 (m, 4H); LCMS: m/z = 256.1 (M+1)+.
ステップ-3:6'-アミノ-N-(2-モルホリノチアゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)-[2,3'-ビピリジン]-6-カルボキサミドの合成
実施例12のステップ4に記載したものと同じ反応条件を使用し、トルエン:ジオキサン(2:2mL)中の炭酸セシウム(0.21g、0.64mmol)、キサントホス(0.028g、0.047mmol)及びPd2(dba)3(0.015mg、0.015mmol)を使用して、4-(6-クロロチアゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)モルホリン(0.081g、0.32mmol)をtert-ブチル(6-カルバモイル-[2,3'-ビピリジン]-6'-イル)カルバメート(中間体2)(0.1g、0.32mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてDCM中2%メタノールを使用する60～120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。さらに、得られた粗製物を分取HPLCにより精製して、表題化合物(0.01g、6%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.65 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.85 (dd, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.22-8.13 (m, 4 H), 7.09 (d, 1H), 3.73 (t, 4H), 3.58 (t, 4H). LCMS: 100%, m/z = 434.2 (M+1)+.
[実施例14]
6'-アミノ-N-(2-モルホリノチアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-[2,3'-ビピリジン]-6-カルボキサミド
Figure 2023085526000046
 ステップ1:5-クロロチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-チオールの調製
実施例1のステップ1に記載したものと同じ反応条件を使用し、150℃で終夜、NMP(40mL)中のエチルキサントゲン酸カリウム(9.81g、61mmol)を使用して、2,6-ジクロロピリジン-3-アミン(5g、30mmol)を環化して、表題化合物(5.5gr、92%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 14.10 (bs, 1H), 7.66-7.62 (d, 1H), 7.53-7.48 (d, 1H). LCMS: m/z: 202.9 (M+1)+.
ステップ2:4-(5-クロロチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)モルホリンの調製
実施例4のステップ1に記載したものと同じ反応条件を使用し、モルホリン(40mL)を使用して、5-クロロチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-チオール(5.5g、27.22mmol)を置換して、表題化合物(4gr、58%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 7.83-7.80 (d, 1H), 7.42-7.39 (d, 1H), 3.75-3.71 (m, 4H), 3.61-3.58 (m, 4H). LCMS: m/z: 256.0(M+1)+.
ステップ3:6'-アミノ-N-(2-モルホリノチアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-[2,3'-ビピリジン]-6-カルボキサミドの調製
実施例12のステップ4に記載したものと同じ反応条件を使用し、トルエン(5mL)中の炭酸セシウム(514mg、1.582mmol)、X-Phos(30mg、0.063mmol)及びPd2(dba)3(28mg、0.031mmol)を使用して、6'-アミノ-N-(2-モルホリノチアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)-[2,3'-ビピリジン]-6-カルボキサミド(200mg、0.632mmol)をtert-ブチル(6-カルバモイル-[2,3'-ビピリジン]-6'-イル)カルバメート(中間体2)(177mg、0.692mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてDCM中2%メタノールを使用する60～120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。さらに、得られた粗製物を分取HPLCにより精製して、表題化合物(13mg、5%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 10.06 (s, 1H), 9.17-9.16 (d, 1H), 8.64-8.60 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.15-8.13 (d, 1H), 8.04-7.99 (t, 1H), 7.93-7.91 (d, 1H), 7.80-7.69 (m, 4H), 3.75-3.72 (t, 4H), 3.55-3.52 (t, 4H). LCMS: 96.5%, m/z = 434.4 (M+1)+. HPLC: 95.1%.
[実施例15]
2-(2-メチルピリジン-4-イル)-N-(2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000047
 ステップ1:チアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-チオールの調製
実施例1のステップ1に記載したものと同じ反応条件を使用し、150℃で終夜、NMP(40mL)中のエチルキサントゲン酸カリウム(9.24gr、57mmol)を使用して、3-ブロモピリジン-2-アミン(5gr、28mmol)を環化して、表題化合物(4.2gr、88%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 8.37-8.35 (m, 1H), 8.15-8.12 (m, 1H), 7.32-7.28 (q, 1H) LCMS: m/z: 169.1(M+1)+.
ステップ2:4-(チアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリンの調製
実施例4のステップ1に記載したものと同じ反応条件を使用し、モルホリン(20mL)を使用して、チアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-チオール(4.2gr、25mmol)を110℃で置換して、表題化合物(3g、55%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 8.32-8.30 (dd, 1H), 8.22-8.18 (dd, 1H), 7.07-7.03 (q, 1H), 3.76-3.72 (m, 4H), 3.62-3.59 (m, 4H). LCMS: m/z: 222.3 (M+1)+.
ステップ3:4-(6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリンの調製
実施例1のステップ4に記載したものと同じ反応条件を使用し、100℃で終夜、酢酸(5mL)及び発煙硝酸(10mL)を使用して、4-(チアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリン(2.5g、11.3mmol)をニトロ化して、表題化合物(1.5g、50%)を得た。1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.15-9.09 (m, 2H), 3.70-3.60 (bs, 8H).
ステップ4:2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミンの調製
実施例1のステップ5に記載したものと同じ反応条件を使用し、4-(6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリン(500mg、1.879mmol)を、THF/メタノール/H2O(10mL/2mL/1mL)中の亜鉛末(977mg、15.03mmol)及び塩化アンモニウム(812mg、15.03mmol)で還元して、表題化合物(430mg、97%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 7.75-7.74 (d, 1H), 7.36-7.35 (d, 1H), 5.10-5.05 (bs, 2H), 3.73-3.70 (m, 4H), 3.48-3.34 (m, 4H). LCMS: m/z: 237.4 (M+1)+.
ステップ5:2-(2-メチルピリジン-4-イル)-N-(2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの調製
実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(2mL)中のEDCI.HCl(133mg、0.699mmol)、HOBt(94mg、0.69mmol)、DIPEA(0.2mL、1.165mmol)を使用して、2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(110mg、0.466mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(95mg、0.466mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてDCM中2%メタノールを使用する60～120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。粗製物を分取HPLCによりさらに精製して、表題化合物(28mg、15%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 10.45 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.70-8.63 (d, 1H), 8.65-8.62 (dd, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.80-7.75 (d, 1H), 3.77-3.72 (t, 4H), 3.62-3.60 (t, 4H), 2.60 (s, 3H).
LCMS: 100%, m/z = 423.2 (M+1)+. HPLC: 96.9%.
[実施例16]
6'-アミノ-N-(2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-[2,3'-ビピリジン]-6-カルボキサミド
Figure 2023085526000048
 ステップ1:6-ブロモ-N-(2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ピコリンアミドの調製
実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のEDCI.HCl(698mg、5.4mmol)、HOBt(239mg、1.76mmol)、DIPEA(338mL、1.76mmol)を使用して、2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例15のステップ4の生成物)(320mg、1.35mmol)を6-ブロモピコリン酸(356mg、1.76mmol)とカップリングさせて、表題化合物(250mg、43.9%)を得た。LCMS: m/z: 421.6 (M+1)+.
ステップ2:tert-ブチル(6-((2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)カルバモイル)-[2,3'-ビピリジン]-6'-イル)カルバメートの調製
実施例1のステップ7に記載したものと同じ反応条件を使用し、1,2-ジメトキシエタン(8mL)中の炭酸ナトリウム(188mg、1.77mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(22mg、0.029mmol)を使用して、6-ブロモ-N-(2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ピコリンアミド(250mg、0.59mmol)をtert-ブチル(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)カルバメート(151mg、0.71mmol)(中間体1)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてクロロホルム中0.2～2.0%メタノールを使用するCombiflashにより精製して、表題化合物(120mg、37.8%)を得た。LCMS: m/z: 534.2(M+1)+.
ステップ3:6'-アミノ-N-(2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-[2,3'-ビピリジン]-6-カルボキサミドの調製
実施例1のステップ8に記載したものと同じ反応条件を使用し、TFA(12mL)を使用して、tert-ブチル(6-((2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)カルバモイル)-[2,3'-ビピリジン]-6'-イル)カルバメート(120mg、0.22mmol)を脱保護して、表題化合物(80mg、82%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 10.65 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.45-8.42 (d, 1H), 8.08-7.95 (m, 3H), 6.59-6.56 (d, 1H), 6.38 (s, 2H), 3.76-3.74 (t, 4H), 3.63-3.62 (t, 4H). LCMS: 98.9%, m/z = 434.1 (M+1)+. HPLC: 95.9%.
[実施例17]
N-(2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド
Figure 2023085526000049
 実施例1のステップ7に記載したものと同じ反応条件を使用し、1,2-ジメトキシエタン(5mL)中の炭酸ナトリウム(151mg、1.431mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(35mg、0.0477mmol)を使用して、6-ブロモ-N-(2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ピコリンアミド(実施例16のステップ1の生成物)(200mg、0.477mmol)を4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(111mg、0.572mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてDCM中2%メタノールを使用する60～120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。さらに、これを分取HPLCにより精製して、表題化合物(14mg、8%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 13.2 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 8.70-8.60 (m, 3H), 8.40 (s, 1H), 8.02-7.91 (m, 3H), 3.76-3.74 (t, 4H), 3.62-3.60 (t, 4H). LCMS: 100%, m/z = 408.1 (M+1)+. HPLC: 97.9%.
[実施例18]
3-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-5-フルオロ-N-(2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ベンズアミド
Figure 2023085526000050
 ステップ1:tert-ブチル((1-(3-フルオロ-5-((2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバメート
実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のEDCI.HCl(72mg、0.381mmol)、HOBt(52mg、0.381mmol)、DIPEA(98mg、0.762mmol)を使用して、2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例15のステップ4の生成物)(60mg、0.254mmol)を3-(4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)-5-フルオロ安息香酸(中間体5)(98mg、0.279mmol)とカップリングさせて、表題化合物(130mg、90.2%)を得た。LCMS: m/z: 571.2(M+1)+.
ステップ2:3-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-5-フルオロ-N-(2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ベンズアミド
実施例1のステップ8に記載したものと同じ反応条件を使用し、メタノール性HCl(4.7mL)を使用して、tert-ブチル((1-(3-フルオロ-5-((2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバメート(130mg、0.228mmol)を脱保護して、粗化合物を得た。得られた粗製物を分取HPLCにより精製して、表題化合物(55mg、47.8%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 10.74 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.96 (s, 3H), 7.41 (s, 1H), 7.14-7.01 (m, 2H), 3.69-3.68 (m, 6H), 2.83-2.73 (m, 5H), 2.27 (s, 1H), 1.85-1.81 (m, 4H), 1.30-1.23 (m, 3H). LCMS: 100%, m/z = 471.5(M+1)+. HPLC: 97.9%.
[実施例19]
2-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-5-フルオロ-N-(2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ベンズアミド
Figure 2023085526000051
 ステップ1:tert-ブチル((1-(4-フルオロ-2-((2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバメートの調製
実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(4mL)中のEDCI.HCl(121mg、0.65mmol)、HOBt(85mg、0.635mmol)、TEA(0.3mL、1.694mmol)を使用して、2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例15のステップ4の生成物)(100mg、0.423mmol)を2-(4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)-5-フルオロ安息香酸(中間体6)(164mg、0.466mmol)とカップリングさせて、表題化合物(50mg、21%)を得た。LCMS: m/z: 571.3 (M+1)+.
ステップ2:2-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-5-フルオロ-N-(2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ベンズアミド塩酸塩の調製
実施例1のステップ8に記載したものと同じ反応条件を使用し、メタノール性HCl(4.7mL)を使用して、tert-ブチル((1-(4-フルオロ-2-((2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバメート(50mg、0.087mmol)を脱保護して、表題化合物(40mg、90%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 11.93 (s, 1H), 8.87-8.86 (d, 1H), 8.70-8.69 (d, 1H), 8.20-7.98 (m, 3H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.49-7.43 (m, 2H), 3.77-3.75 (t, 4H), 3.75-3.67 (t, 4H), 3.22-3.19 (m, 2H), 2.82-2.72 (m, 4H), 1.89-1.85 (m, 3H), 1.40-1.36 (m, 2H). LCMS: 100%, m/z = 471.3 (M+1)+. HPLC: 96.8%.
[実施例20]
2-(2-メチルピリジン-4-イル)-N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000052
 ステップ1:5-クロロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-チオールの調製
実施例1のステップ1に記載したものと同じ反応条件を使用し、165℃で終夜、NMP(5mL)中のエチルキサントゲン酸カリウム(2.35g、14.71mmol)を使用して、3-ブロモ-6-クロロピリジン-2-アミン(1.8g、8.653mmol)を環化して、粗生成物(2.0g)を得た。
LCMS: m/z: 202.9 (M+1)+.
ステップ2:5-クロロ-2-(メチルチオ)チアゾロ[4,5-b]ピリジンの調製
実施例1のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、酢酸エチル(10mL)中の炭酸カリウム(2.71g、19.7mmol)及びヨウ化メチル(2.1g、14.775mmol)を使用して、5-クロロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-チオール(2g、9.850mmol)をメチル化して、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてヘキサン中20%酢酸エチルを使用する60～120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(500mg、23.8%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 8.02-8.00 (d, 1H), 7.37-7.24 (m, 2H), 2.85 (s, 3H).
ステップ3:4-(5-クロロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリンの調製
実施例1のステップ3に記載したものと同じ反応条件を使用し、モルホリン(1mL)及びTHF(1mL)を使用して、5-クロロ-2-(メチルチオ)チアゾロ[4,5-b]ピリジン(500mg、2.314mmol)を置換して、表題化合物(450mg、76.2%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.82-7.80 (d, 1H), 7.04-7.01 (d, 1H), 3.84-3.83 (m, 4H), 3.75-3.71 (m, 4H). LCMS: m/z: 256.0 (M+1)+.
ステップ4:4-(5-クロロ-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリンの調製
硝酸カリウム(266mg、2.64mmol)を、濃硫酸(5mL)中の4-(5-クロロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリン(450mg、1.764mmol)の溶液に添加し、室温で終夜撹拌した。氷水を反応混合物に添加し、固体を濾過して、表題化合物(450mg、86.0%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.06 (s, 1H), 3.75 (s, 8H). LCMS: m/z: 301.0 (M+1)+.ステップ5:4-(6-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリンの調製
実施例6のステップ1に記載したものと同じ反応条件を使用し、75℃で2時間、THF(5mL)中のピペリジン(0.5mL)を使用して、4-(5-クロロ-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリン(450mg、1.50mmol)を置換して、表題化合物(450mg、85.7%)を得た。LCMS: m/z: 350.1 (M+1)+.
ステップ6:2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミンの調製
実施例1のステップ5に記載したものと同じ反応条件を使用し、4-(6-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリン(400mg、1.142mmol)を、THF/メタノール/H2O(10/2mL/1mL)中の亜鉛末(600mg、9.136mmol)及び塩化アンモニウム(1.0g、18.272mmol)で還元して、粗生成物(400mg)を得た。LCMS: m/z: 320.25 (M+1)+.
ステップ7:2-(2-メチルピリジン-4-イル)-N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの調製
実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のEDCI.HCl(90mg、0.47mmol)、HOBt(64mg、0.47mmol)、DIPEA(101mg、0.782mmol)を使用して、2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(100mg、0.313mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(64mg、0.313mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を分取HPLCにより精製して、表題化合物(40mg、47.5%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.80 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.90-8.88 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.07-8.06 (m, 1H), 3.73-3.72 (t, 4H), 3.60-3.58 (t, 4H), 3.03-2.90 (t, 4H), 2.66 (s, 3H), 1.88-1.79 (t, 4H), 1.65-1.58 (m, 2H). LCMS: 90.4%, m/z = 506.3 (M+1)+. HPLC: 92.6%.
[実施例21]
N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド
Figure 2023085526000053
 実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のEDCI.HCl(90mg、0.47mmol)、HOBt(64mg、0.47mmol)、DIPEA(101mg、0.782mmol)を使用して、2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例20のステップ6の生成物)(100mg、0.313mmol)を6-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリン酸(中間体3)(90mg、0.313mmol)とカップリングさせて、粗カップリング生成物を得た。実施例1のステップ8に記載したものと同じ反応条件を使用し、メタノール性HCl(5mL)を使用して、上記粗生成物を脱保護して、粗化合物を得た。得られた粗製物を分取HPLCにより精製して、表題化合物(30mg、43.5%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.80 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.39 (s, 2H), 8.05-7.98 (m, 3H), 3.73-3.58 (m, 8H), 2.99-2.90 (m, 4H), 1.75-1.68 (m, 4H), 1.54-1.48 (m, 2H).
LCMS: 85.0%, m/z = 491.3 (M+1)+. HPLC: 95.7%.
[実施例22]
N-(2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド
Figure 2023085526000054
 ステップ1:5-クロロ-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジンの調製
実施例1のステップ3に記載したものと同じ反応条件を使用し、75℃で2時間、ピペリジン(1mL)及びTHF(mL)を使用して、5-クロロ-2-(メチルチオ)チアゾロ[4,5-b]ピリジン(450mg、2.314mmol)を置換して、粗生成物(500mg)を得た。LCMS: m/z: 254.0 (M+1)+。
ステップ2:5-クロロ-6-ニトロ-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジンの調製
硝酸カリウム(71mg、2.657mmol)を、濃硫酸(5mL)中の5-クロロ-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン(450mg、1.771mmol)の溶液に添加し、室温で終夜撹拌した。氷水を反応混合物に添加し、固体を濾過して、表題化合物(400mg、75.5%)を得た。LCMS: m/z: 299.0 (M+1)+.
ステップ3:6-ニトロ-2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジンの調製
実施例6のステップ1に記載したものと同じ反応条件を使用し、75℃で30分間、THF(5mL)中のピペリジン(2.0mL)を使用して、5-クロロ-6-ニトロ-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン(400mg、1.337mmol)を置換して、粗生成物(400mg)を得た。LCMS: m/z: 348.1 (M+1)+.
ステップ4:2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミンの調製
実施例1のステップ5に記載したものと同じ反応条件を使用し、6-ニトロ-2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン(400mg、1.149mmol)を、THF(10mL)中の亜鉛末(597mg、9.192mmol)及び塩化アンモニウム(974mg、18.384mmol)で還元して、粗生成物(320mg)を得た。LCMS: m/z: 318.1(M+1)+.
ステップ5:N-(2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-6-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミドの調製
実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のEDCI.HCl(90mg、0.472mmol)、HOBt(63mg、0.472mmol)、DIPEA(101mg、0.787mmol)を使用して、2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(100mg、0.315mmol)を6-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリン酸(中間体3)(77mg、0.378mmol)とカップリングさせて、粗生成物(140mg)を得た。LCMS: m/z: 573.3 (M+1)+.
ステップ6:N-(2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミドの調製
実施例1のステップ8に記載したものと同じ反応条件を使用し、メタノール性HCl(5mL)を使用して、N-(2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-6-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド(140mg、0.244)を脱保護して、粗化合物を得た。得られた粗製物を分取HPLCにより精製して、表題化合物(40mg、32.3%)を得た。
1HNMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.94 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.17-8.03 (m, 3H), 3.90-3.82 (m, 4H), 3.33-3.32 (m, 4H), 1.90-1.83 (m, 10H), 1.69-1.68 (m, 2H). LCMS: 99.0%, m/z = 489.5 (M+1)+.
HPLC: 96.2%.
[実施例23]
N-(2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000055
 実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のEDCI.HCl(90mg、0.472mmol)、HOBt(63mg、0.472mmol)、DIPEA(101mg、0.787mmol)を使用して、2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例22のステップ4の生成物)(100mg、0.315mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(77mg、0.378mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を分取HPLCにより精製して、表題化合物(45mg、26.5%)を得た。
1HNMR (CD3OD, 400MHz): δ 9.00 (s, 1H), 8.96-8.94 (d, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.52-8.50 (d, 1H), 3.90-3.81 (m, 4H), 3.50-3.41 (m, 4H), 2.94 (s, 3H), 1.89-1.75 (m, 12H).
LCMS: 80.0%, m/z = 504.2 (M+1)+. HPLC: 98.4%.
[実施例24]
N-(2,5-ジモルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000056
 ステップ1:2,5-ジモルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジンの調製
実施例4のステップ1に記載したものと同じ反応条件を使用し、5-クロロ-2-モルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン(実施例2のステップ5の生成物)(175mg、0.6147mmol)を、モルホリン(2mL)と共に110℃で3時間加熱した。溶媒を蒸留して、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてDCM中1%メタノールを使用する60～120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(190mg、92.23%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 8.14 (s, 1H), 3.84-3.81 (m, 12H), 3.49-3.45 (m, 4H). LCMS: m/z = 336.0 (M+1)+.
ステップ2:2,5-ジモルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミンの調製
実施例1のステップ5に記載したものと同じ反応条件を使用し、2,5-ジモルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン(190mg、0.5666mmol)を、THF/メタノール/H2O(10mL/2mL/1mL)中の亜鉛末(297mg、4.5329mmol)及び塩化アンモニウム(485mg、9.0659mmol)で還元して、表題化合物(150mg、86.70%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 6.97 (s, 1H), 3.87-3.66 (m, 14H), 3.12-3.10 (t, 4H). LCMS: m/z = 306.1 (M+1)+.
ステップ3:N-(2,5-ジモルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド塩酸塩の調製
実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(2mL)中のEDCI.HCl(66mg、0.343mmol)、HOBt(47mg、0.343mmol)、DIPEA(0.16mL、0.917mmol)を使用して、2,5-ジモルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(70mg、0.229mmol)を2-(ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(56mg、0.275mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。次いで、これをメタノール性HClで処理して、表題化合物(61mg、50.41%)を得た。1HNMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.90-8.88 (m, 2H), 8.7 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.5 (d, 1H), 3.99-3.95 (t, 4H), 3.84-3.83 (t, 4H), 3.78-3.76 (t, 4H), 3.20-3.18 (t, 4H), 2.92 (s, 3H). LCMS: m/z = 492.0 (M+1)+. HPLC: 95.10%.
[実施例25]
N-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000057
 ステップ1:5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-モルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジンの調製
実施例4のステップ1に記載したものと同じ反応条件を使用し、5-クロロ-2-モルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン(実施例2のステップ5の生成物)(175mg、0.6147mmol)を、N-メチルピペラジン(185mg、1.844mmol)と共に75℃で3時間加熱した。溶媒を蒸留して、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてDCM中5%メタノールを使用する60～120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(200mg、93.45%)を得た。m/z = 349.3 (M+1)+。
ステップ2:5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミンの調製
実施例1のステップ5に記載したものと同じ反応条件を使用し、5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-モルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン(200mg、0.5747mmol)を、THF/メタノール/H2O(10mL/2mL/1mL)中の亜鉛末(301mg、4.5977mmol)及び塩化アンモニウム(492mg、9.1954mmol)で還元して、表題化合物(150mg、81.96%)を得た。LCMS: m/z = 319.4 (M+1)+.
ステップ3:N-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド塩酸塩の調製
実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(2mL)中のEDCI.HCl(64mg、0.3298mmol)、HOBt(45mg、0.3298mmol)、DIPEA(0.145mL、0.8794mmol)を使用して、5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(70mg、0.2198mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(54mg、0.2638mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。次いで、これを分取HPLCにより精製し、メタノール性HClで処理して、表題化合物(50mg、42.01%)を得た。
1HNMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.91 (m, 2H), 8.70 (s, 1H), 8.60-8.55 (m, 2H), 3.85-3.82 (t, 4H), 3.76-3.74 (t, 4H), 3.67-3.30 (m, 8H), 3.04 (s, 3H), 2.93 (s, 3H). m/z = 505.3 (M+1)+. HPLC: 97.92%.
[実施例26]
N-(2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000058
 実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(2mL)中のEDCI.HCl(67mg、0.3476mmol)、HOBt(47mg、0.3476mmol)、DIPEA(0.162mL、0.9271mmol)を使用して、2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例4のステップ4の生成物)(70mg、0.2317mmol)を2-(6-メトキシピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体7)(62mg、0.2781mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。次いで、これを分取HPLCにより精製して、表題化合物(10mg、8.54%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.77 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.85-8.84 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.27-8.24 (dd, 1H), 7.10-7.07 (d, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.62-3.60 (t, 4H), 2.94-2.91 (t, 4H), 1.90 (s, 4H), 1.77-1.50 (s, 8H). LCMS: m/z = 504.2 (M+1)+. HPLC: 97.23%.
[実施例27]
N-(2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000059
 実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(2mL)中のEDCI.HCl(67mg、0.3476mmol)、HOBt(47mg、0.3476mmol)、DIPEA(0.162mL、0.9271mmol)を使用して、2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例4のステップ4の生成物)(70mg、0.2317mmol)を2-(2-メチルピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体8)(57mg、0.2781mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。次いで、これを分取HPLCにより精製して、表題化合物(50mg、44.24%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.79 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.639-8.631 (d, 2H), 8.33-8.30 (d, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 3.61-3.60 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 2.90-2.88 (t, 4H), 1.80-1.70 (m, 4H), 1.61-1.50 (m, 8H). LCMS: m/z = 488.2 (M+1)+. HPLC: 97.55%.
[実施例28]
N-(2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-ヒドロキシピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000060
 実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(2mL)中のEDCI.HCl(67mg、0.348mmol)、HOBt(47mg、0.348mmol)、DIPEA(75mg、0.581mmol)を使用して、2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例4のステップ4の生成物)(70mg、0.232mmol)を2-(2-ヒドロキシピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体9)(48mg、0.232mmol)とカップリングさせて、表題化合物(75mg、66.3%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 12.4 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.22-8.20 (d, 1H), 7.70-7.69 (d, 1H), 6.45-6.42 (t, 1H), 3.62 (s, 4H), 2.90-2.89 (m, 4H), 1.90-1.77 (m, 4H), 1.69-1.55 (m, 8H). LCMS: m/z = 490.1 (M+1)+. HPLC: 90.22%.
[実施例29]
2-(2-ヒドロキシピリジン-3-イル)-N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000061
 実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(2mL)中のEDCI.HCl(67mg、0.348mmol)、HOBt(47mg、0.348mmol)、DIPEA(75mg、0.581mmol)を使用して、2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例6のステップ2の生成物)(70mg、0.232mmol)を2-(2-ヒドロキシピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体9)(48mg、0.232mmol)とカップリングさせて、表題化合物(65mg、57.5%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 12.30 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.24-8.13 (d, 1H), 7.70-7.64 (d, 1H), 6.50-6.30 (t, 1H), 3.73-3.72 (m, 4H), 3.63-3.62 (m, 4H), 2.90-2.89 (m, 4H), 1.90-1.76 (m, 4H), 1.64-1.54 (m, 2H). LCMS: m/z = 492.0 (M+1)+. HPLC: 90.53%.
[実施例30]
N-(2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(6-ヒドロキシピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000062
 実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(4mL)中のEDCI.HCl(70mg、0.371mmol)、HOBt(50mg、0.371mmol)、DIPEA(0.2mL、0.99mmol)を使用して、2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例4のステップ4の生成物)(75mg、0.247mmol)を2-(2-ヒドロキシピリジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体10)(61mg、0.297mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。次いで、これを分取HPLCにより精製して、表題化合物(25mg、21%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 12.30 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.14-8.02 (d, 1H), 7.98-7.88 (d, 1H), 6.68-6.53 (d, 1H), 3.64-3.52 (m, 4H), 2.94-2.92 (t, 4H), 1.84-1.73 (m, 4H), 1.70-1.54 (m, 8H). LCMS: m/z = 490.2 (M+1)+. HPLC: 93.74%.
[実施例31]
2-(2-メトキシピリジン-4-イル)-N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000063
 実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(2mL)中のEDCI.HCl(67mg、0.346mmol)、HOBt(47mg、0.346mmol)、DIPEA(0.161mL、0.929mmol)を使用して、2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例6のステップ2の生成物)(70mg、0.230mmol)を2-(2-メトキシピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体11)(57mg、0.276mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。次いで、これを分取HPLCにより精製して、表題化合物(7mg、6.03%)を得た。
1HNMR (CDCl3 , 400MHz): δ 10.0 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.38-8.33 (d, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.80-3.70 (d, 8H), 3.05 (s, 4H), 1.89-1.82 (m, 4H), 1.65-1.63 (bs, 2H). LCMS: m/z = 506.2 (M+1)+. HPLC: 95.81%.
[実施例32]
2-(2-メチルピリジン-3-イル)-N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000064
 実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(2mL)中のEDCI.HCl(67mg、0.346mmol)、HOBt(47mg、0.346mmol)、DIPEA(0.161mL、0.929mmol)を使用して、2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例6のステップ2の生成物)(70mg、0.230mmol)を2-(2-メトキシピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体8)(57mg、0.276mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。次いで、これを分取HPLCにより精製して、表題化合物(7mg、6.03%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.91 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.78-8.77 (d, 1H), 8.65-8.62 (m, 2H), 7.76-7.75 (t, 1H), 3.73-3.61 (m, 8H), 3.08 (s, 3H), 2.94-2.75 (m, 4H), 1.76-1.65 (m, 4H), 1.60-1.55 (m, 2H). LCMS: m/z = 490.2 (M+1)+. HPLC: 96.28%.
[実施例33]
2-(3-メチルピリジン-4-イル)-N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000065
 実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のEDCI.HCl(77mg、0.397mmol)、HOBt(38mg、0.278mmol)、DIPEA(0.12mL、0.927mmol)を使用して、2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例6のステップ2の生成物)(54mg、0.265mmol)を2-(3-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体12)(80mg、0.265mmol)とカップリングさせて、表題化合物(121mg、93%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.90 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.75-8.60 (m, 3H), 7.95-7.86 (d, 1H), 3.80-3.52 (m, 8H), 2.95-2.85 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 1.80-1.68 (m, 4H), 1.66-1.50 (m, 2H).
LCMS: m/z = 490.4 (M+1)+. HPLC: 95.93%.
[実施例34]
N-(2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(3-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000066
 実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のEDCI.HCl(77mg、0.397mmol)、HOBt(38mg、0.278mmol)、DIPEA(0.12mL、0.927mmol)を使用して、2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例4のステップ4の生成物)(54mg、0.265mmol)を2-(3-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体12)(80mg、0.265mmol)とカップリングさせて、表題化合物(117mg、91%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.90 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.68-8.60 (m, 2H), 7.90-7.85 (d, 1H),3.70-3.60 (m, 4H), 2.95-2.85 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 1.80-1.70 (m, 4H), 1.68-1.50 (m, 8H). LCMS: 98.99%, m/z = 488.4 (M+1)+. HPLC: 97.00%.
[実施例35]
2-(6-メチルピリジン-3-イル)-N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000067
 実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(2mL)中のEDCI.HCl(67mg、0.346mmol)、HOBt(47mg、0.346mmol)、DIPEA(0.201mL、1.153mmol)を使用して、2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例6のステップ2の生成物)(70mg、0.230mmol)を2-(6-メチルピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体13)(57mg、0.276mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。次いで、これを分取HPLCにより精製して、表題化合物(30mg、24.79%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.85 (s, 1H), 9.147-9.142 (d, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.37-8.35 (dd, 1H), 7.64-7.62 (d, 1H), 3.74-3.72 (m, 4H), 3.64-3.62 (m, 4H), 3.15-2.90 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 1.90-1.75 (m, 4H), 1.70-1.55 (m, 2H). LCMS: 98.39%, m/z = 490.0 (M+1)+.
HPLC: 95.97%.
[実施例36]
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ピコリンアミド
Figure 2023085526000068
 実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(4mL)中のEDCI.HCl(76mg、0.3960mmol)、HOBt(38mg、0.2772mmol)、DIPEA(0.103mg、0.7920mmol)を使用して、2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例6のステップ2の生成物)(80mg、0.2640mmol)を6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリン酸(中間体4)(65mg、0.3168mmol)とカップリングさせて、表題化合物(75mg、58.59%)を得た。1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.9 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.10-7.90 (m, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.80-3.70 (m, 4H), 3.69-3.60 (m, 4H), 3.0 (s, 4H), 1.80 (s, 4H), 1.55 (s, 2H). LCMS: 100%, m/z = 489.3 (M+1)+. HPLC: 96.26%.
[実施例37]
N-(2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(6-メチルピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000069
 実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(4mL)中のEDCI.HCl(77mg、0.398mmol)、HOBt(38mg、0.279mmol)、DIPEA(0.102mg、0.797mmol)を使用して、2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例4のステップ4の生成物)(80mg、0.265mmol)を2-(2-メチルピリジン-5-イル)オキサゾール-5-カルボン酸(中間体13)(60mg、0.292mmol)とカップリングさせて、表題化合物(90mg、69.7%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.83 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.27-8.25 (dd, 1H), 7.54-7.52 (d, 1H), 3.63 (s, 4H), 2.94-2.93 (t, 4H), 2.58 (s, 3H), 1.82 (s, 4H), 1.63 (s, 8H). LCMS: 98.89%, m/z = 488.2 (M+1)+. HPLC: 98.54%.
[実施例38]
(S)-N-(5-(3-アミノピロリジン-1-イル)-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000070
 ステップ1:tert-ブチル(S)-(1-(2-モルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピロリジン-3-イル)カルバメートの調製
丸底フラスコ内に、5-クロロ-2-モルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン(実施例2のステップ5の生成物)(157mg、0.555mmol)、tert-ブチル(S)-ピロリジン-3-イルカルバメート(125mg、0.555mmol)、炭酸カリウム(238mg、1.722mmol)及びDMF(5mL)を入れ、室温で終夜撹拌した。氷水を添加し、固体を濾過し、真空下で乾燥させて、粗生成物を得、これを次のステップにそのまま使用した。
LCMS: m/z = 435.2 (M+1)+. HPLC: 80.36%.
ステップ2:tert-ブチル(S)-(1-(6-アミノ-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピロリジン-3-イル)カルバメートの調製
上記で得られた粗製のtert-ブチル(S)-(1-(2-モルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピロリジン-3-イル)カルバメートをメタノール(30mL)に溶解し、10%Pd/C(25mg)を添加し、水素バルーン下で2時間撹拌した。反応塊をCelite(登録商標)に通して濾過し、濃縮して、表題化合物(71mg、32%)を得た。
LCMS: m/z = 405.2 (M+1)+.HPLC:79.86%.
ステップ3:tert-ブチル(S)-(1-(6-(2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド)-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピロリジン-3-イル)カルバメートの調製
実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(4mL)中のEDCI.HCl(98mg、0.512mmol)、HOBt(46mg、0.341mmol)、DIPEA(0.148mg、1.1384mmol)を使用して、tert-ブチル(S)-(1-(6-アミノ-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピロリジン-3-イル)カルバメート(70mg、0.341mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(115mg、0.284mmol)とカップリングさせて、表題化合物(152mg、91%)を得た。
LCMS: m/z = 591.6 (M+1)+. HPLC: 86.43%.
ステップ4:(S)-N-(5-(3-アミノピロリジン-1-イル)-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド塩酸塩の調製
実施例1のステップ8に記載したものと同じ反応条件を使用し、メタノール性HCl(5mL)を使用して、tert-ブチル(S)-(1-(6-(2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド)-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピロリジン-3-イル)カルバメート(150mg、0.2542mmol)を脱保護して、粗生成物を得た。次いで、これを分取HPLCにより精製して、表題化合物(58mg、97%)を得た。
1HNMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.97 (s, 1H), 8.93-8.91 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.56-8.55 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 4.02-3.67 (m, 13H), 2.90 (s, 3H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.25-2.05 (m, 1H).
LCMS: 96.74%, m/z = 491.4 (M+1)+. HPLC: 95.27%.
[実施例39]
(S)-N-(5-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000071
 ステップ1:(S)-1-(2-モルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピロリジン-3-オールの調製
実施例38のステップ1に記載したものと同じ反応条件を使用し、炭酸カリウム(291mg、2.112mmol)及びDMF(5mL)を使用して、5-クロロ-2-モルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン(実施例2のステップ5の生成物)(200mg、0.704mmol)を(S)-ピロリジン-3-オール(61mg、0.704mmol)で置換して、表題生成物(195mg、82%)を得た。LCMS: m/z = 335.9 (M+1)+.
ステップ2:(S)-1-(6-アミノ-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピロリジン-3-オールの調製
実施例38のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、メタノール(40mL)中の10%Pd/C(50mg)を使用して、(S)-1-(2-モルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピロリジン-3-オール(194mg、0.579mmol)を還元して、表題化合物(162mg、92%)を得た。LCMS: m/z = 306.1 (M+1)+.
ステップ3:(S)-N-(5-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの調製 実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のEDCI.HCl(151mg、0.789mmol)、HOBt(75mg、0.5523mmol)、DIPEA(0.272mg、2.104mmol)を使用して、(S)-1-(6-アミノ-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピロリジン-3-オール(160mg、0.526mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(108mg、0.526mmol)とカップリングさせて、表題化合物(45mg、17%)を得た。
1HNMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.70 (s, 1H), 8.64-8.63 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.94-7.93 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 4.49-4.45 (m, 1H), 3.84-3.71 (m, 10H), 3.70-3.47 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.13-2.10 (m, 1H), 2.00-1.80 (m, 1H). LCMS: 100%, m/z = 492.2 (M+1)+. HPLC: 97.90%.
[実施例40]
(R)-N-(5-(3-アミノピロリジン-1-イル)-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000072
 ステップ1:tert-ブチル(R)-(1-(2-モルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピロリジン-3-イル)カルバメートの調製
実施例38のステップ1に記載したものと同じ反応条件を使用し、炭酸カリウム(183mg、1.33mmol)及びDMF(5mL)を使用して、5-クロロ-2-モルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン(実施例2のステップ5の生成物)(126mg、0.444mmol)をtert-ブチル(R)-ピロリジン-3-イルカルバメート(100mg、0.444mmol)で置換して、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてDCM中1%メタノールを使用する60～120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(127mg、66%)を得た。LCMS: m/z = 435.2 (M+1)+.
ステップ2:tert-ブチル(R)-(1-(6-アミノ-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピロリジン-3-イル)カルバメートの調製
実施例38のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、メタノール(20mL)中の10%Pd/C(25mg)を使用して、(R)-(1-(2-モルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピロリジン-3-イル)カルバメート(126mg、0.290mmol)を還元して、表題化合物(102mg、87%)を得た。LCMS: m/z = 405.3 (M+1)+.
ステップ3:tert-ブチル(R)-(1-(6-(2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド)-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピロリジン-3-イル)カルバメートの調製
実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のEDCI.HCl(72mg、0.3712mmol)、HOBt(35mg、0.2599mmol)、DIPEA(0.128mg、0.990mmol)を使用して、tert-ブチル(R)-(1-(6-アミノ-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピロリジン-3-イル)カルバメート(100mg、0.2475mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(51mg、0.2475mmol)とカップリングさせて、表題化合物(73mg、51%)を得た。LCMS: m/z = 591.1 (M+1)+.
ステップ4:(R)-N-(5-(3-アミノピロリジン-1-イル)-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド塩酸塩の調製
実施例1のステップ8に記載したものと同じ反応条件を使用し、メタノール性HCl(5mL)を使用して、tert-ブチル(R)-(1-(6-(2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド)-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピロリジン-3-イル)カルバメート(73mg、0.123mmol)を脱保護して、表題化合物(32mg、53%)を得た。
1HNMR (CD3OD, 400MHz): δ 9.72 (s, 1H), 8.65-8.63 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93-7.90 (t, 2H), 3.84-3.81 (t, 4H), 3.70-3.64 (m, 7H), 3.60-3.50 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.30-2.20 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H). LCMS: 96.75%, m/z = 491.2 (M+1)+. HPLC: 95.80%.
[実施例41]
(R)-N-(5-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000073
 ステップ1:(R)-1-(2-モルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピロリジン-3-オールの調製
実施例38のステップ1に記載したものと同じ反応条件を使用し、炭酸カリウム(291mg、2.112mmol)及びDMF(5mL)を使用して、5-クロロ-2-モルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン(実施例2のステップ5の生成物)(200mg、0.704mmol)を(R)-ピロリジン-3-オール(61mg、0.704mmol)で置換して、表題生成物(231mg、98.7%)を得た。LCMS: m/z = 336.1 (M+1)+.
ステップ2:(R)-5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)-2-モルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジンの調製
DMF(5mL)中の(R)-1-(2-モルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピロリジン-3-オール(230mg、0.698mmol)の溶液に、TBDMSクロリド(124mg、0.822mmol)及びイミダゾール(116mg、1.70mmol)を添加し、室温で終夜撹拌した。反応塊を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出して、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてDCM中1%メタノールを使用する60～120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(310mg、99%)を得た。LCMS: m/z = 450.3 (M+1)+.
ステップ3:(R)-5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミンの調製
実施例38のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、メタノール(20mL)中の10%Pd/C(30mg)を使用して、(R)-5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)-2-モルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン(308mg、0.685mmol)を還元して、表題化合物(235mg、81%)を得た。LCMS: m/z = 420.2 (M+1)+.
ステップ4:(R)-N-(5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの調製
実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のEDCI.HCl(180mg、0.840mmol)、HOBt(81mg、0.5863mmol)、DIPEA(0.290mg、2.237mmol)を使用して、(R)-5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(234mg、0.5587mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(114mg、0.5584mmol)とカップリングさせて、表題化合物(167mg、50%)を得た。LCMS: m/z = 606.2 (M+1)+.
ステップ5:(R)-N-(5-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの調製 実施例1のステップ8に記載したものと同じ反応条件を使用し、メタノール性HCl(5mL)を使用して、(R)-N-(5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド(167mg、0.276mmol)を脱保護して、表題化合物(106mg、78%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.82 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.68-8.67 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.80-7.77 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.72-3.6.0 (m, 11H), 3.25-3.21 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.89-1.78 (m, 2H). LCMS: 98.95%, m/z = 492.2 (M+1)+. HPLC: 95.08%.
[実施例42]
(S)-2-(3-アミノピロリジン-1-イル)-N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000074
 ステップ1:tert-ブチル(S)-(1-(4-((2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)カルバモイル)オキサゾール-2-イル)ピロリジン-3-イル)カルバメートの調製
実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(2mL)中のEDCI.HCl(95mg、0.4944mmol)、HOBt(67mg、0.4944mmol)、DIPEA(0.23mL、1.3185mmol)を使用して、2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例6のステップ2の生成物)(100mg、0.3296mmol)を(S)-2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-1-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体14)(147mg、0.4944mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてDCM中1%メタノールを使用する60～120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(130mg、67.7%)を得た。LCMS: m/z = 583.5 (M+1)+.
ステップ2:(S)-2-(3-アミノピロリジン-1-イル)-N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの調製
実施例1のステップ8に記載したものと同じ反応条件を使用し、TFA(5mL)及びDCM(5mL)を使用して、tert-ブチル(S)-(1-(4-((2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)カルバモイル)オキサゾール-2-イル)ピロリジン-3-イル)カルバメート(130mg、4.482mmol)を脱保護して、表題化合物(73mg、68.22%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.90 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 3.81-3.73 (m, 10H), 3.69-3.59 (m, 1H), 3.38-3.28 (m, 1H), 3.02 (s, 4H), 2.30-2.15 (m, 1H), 1.82 (m, 5H), 1.70-1.60 (m, 3H). LCMS: 99.52%, m/z = 483.2 (M+1)+. HPLC: 98.70%.
[実施例43]
(S)-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ピコリンアミド
Figure 2023085526000075
 ステップ1:6-ブロモ-N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ピコリンアミドの調製
実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(20mL)中のEDCI.HCl(321mg、1.9867mmol)、HOBt(268mg、1.9867mmol)、DIPEA(683mg、5.2980mmol)を使用して、2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例6のステップ2の生成物)(400mg、1.3245mmol)を6-ブロモピコリン酸(321mg、1.5894mmol)とカップリングさせて、表題化合物(487mg、75%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.86 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.24-8.22 (d, 1H), 7.80-7.86 (t, 1H), 7.67-7.65 (d, 1H), 3.83-3.73 (m, 8H), 3.06-3.03 (t, 4H), 1.90-1.88 (m, 4H), 1.70-1.60 (m, 2H).
LCMS: m/z = 489.1 (M+2)+. HPLC: 97.69%.
ステップ2:(S)-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ピコリンアミドの調製
DMF(2mL)中の6-ブロモ-N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ピコリンアミド(130mg、0.2269mmol)、(S)-ピロリジン-3-オール(35mg、0.4mmol)及び炭酸ナトリウム(85mg、0.8mmol)の混合物を、140℃で12時間加熱した。反応物を氷水でクエンチし、濾過し、溶離液としてDCM中1%メタノールを使用する60～120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(80mg、60.79%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.66 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.64-7.62 (t, 1H), 7.58-7.56 (d, 1H), 6.58-6.56 (d, 1H), 3.83-3.79 (m, 4H), 3.76-3.72 (m, 7H), 3.04-3.03 (m, 4H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.77-1.72 (m, 4H), 1.61-1.57 (m, 3H). LCMS: 96.72%, m/z = 494.2 (M+1)+. HPLC: 98.60%.
[実施例44]
(S)-6-(3-アミノピロリジン-1-イル)-N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ピコリンアミド
Figure 2023085526000076
 ステップ1:tert-ブチル(S)-(1-(6-((2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)カルバメートの調製
実施例43のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、140℃で12時間、DMF(2mL)中の炭酸ナトリウム(65mg、0.6160mmol)を使用して、6-ブロモ-N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ピコリンアミド(実施例6のステップ2の生成物)(100mg、0.2053mmol)をtert-ブチル(S)-ピロリジン-3-イルカルバメート(57mg、0.3080mmol)で置換して、表題化合物(60mg、49.34%)を得た。
ステップ2:(S)-6-(3-アミノピロリジン-1-イル)-N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ピコリンアミドの調製
実施例1のステップ8に記載したものと同じ反応条件を使用し、TFA(2mL)及びDCM(2mL)を使用して、tert-ブチル(S)-(1-(6-((2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)カルバメート(60mg、0.1013mmol)を脱保護して、表題化合物(30mg、60.16%)を得た。
1HNMR (CDCl3 , 400MHz): δ 10.70 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.65-7.61 (t, 1H), 7.57-7.55 (d, 1H), 6.56-6.54 (d, 1H), 3.87-3.63 (m, 9H), 3.39-3.37 (m, 1H), 3.04-3.01 (t, 4H), 2.28-2.25 (m, 2H), 1.90-1.87 (m, 1H), 1.771-1.76 (m, 5H), 1.60-1.56 (m, 3H).
LCMS: 98.72%, m/z = 493.3 (M+1)+. HPLC: 97.84%.
[実施例45]
(S)-2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000077
 実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(2mL)中のEDCI.HCl(95mg、0.4944mmol)、HOBt(67mg、0.4944mmol)、DIPEA(0.23mL、1.3185mmol)を使用して、2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例6のステップ2の生成物)(100mg、0.3296mmol)を(S)-2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体15)(124mg、0.3955mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。実施例1のステップ8に記載したものと同じ反応条件を使用し、メタノール性HCl(5mL)を使用して、この粗生成物を脱保護して、表題化合物(128mg、80.5%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 9.78 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.70-4.60 (m, 1H), 3.82-3.56 (m, 12H), 3.03-3.00 (t, 4H), 2.19-2.11 (m, 2H), 1.81-1.78 (m, 6H). LCMS: 95.04%, m/z = 484.2 (M+1)+. HPLC: 95.55%.
[実施例46]
(S)-N-(5-シクロプロピル-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000078
 実施例45に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(2mL)中のEDCI.HCl(110mg、0.5769mmol)、HOBt(78mg、0.5769mmol)、DIPEA(0.268mL、1.5384mmol)を使用して、5-シクロプロピル-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例2のステップ7の生成物)(100mg、0.384mmol)を(S)-2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体15)(145mg、0.4615mmol)とカップリングさせ、続いてメタノール性HCl(5mL)を使用する脱保護を行って、表題化合物(56mg、50.4%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 9.17 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 4.70-4.60 (m, 1H), 3.82-3.56 (m, 12H), 2.13-2.03 (m, 3H), 1.86-1.84 (d, 1H), 1.16-1.13 (m, 2H), 1.04-1.00 (m, 2H).
LCMS: 93.32%, m/z = 440.8 (M+1)+. HPLC: 95.51%.
[実施例47]
(S)-2-(3-アミノピロリジン-1-イル)-N-(5-シクロプロピル-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000079
 実施例45に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(2mL)中のEDCI.HCl(110mg、0.5769mmol)、HOBt(78mg、0.5769mmol)、DIPEA(0.268mL、1.5384mmol)を使用して、5-シクロプロピル-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例2のステップ7の生成物)(100mg、0.384mmol)を(S)-2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-1-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体14)(137mg、0.4615mmol)とカップリングさせ、続いてTFA(5mL)及びDCM(5mL)を使用する脱保護を行って、表題化合物(27mg、18.49%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.17 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 3.82-3.72 (m, 10H), 3.61-3.59 (m, 1H), 3.29-3.26 (m, 1H), 2.30-2.18 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.90-1.78 (m, 1H), 1.16-1.15 (m, 2H), 1.04-1.00 (m, 2H). LCMS: 100%, m/z = 440.2 (M+1)+. HPLC: 98.06%.
[実施例48]
2-(2-メチルピリジン-4-イル)-N-(5-(ピペリジン-1-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド塩酸塩
Figure 2023085526000080
 ステップ1:5-クロロ-2-(ピロリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジンの調製
実施例1のステップ3に記載したものと同じ反応条件を使用し、75℃で2時間、ピロリジン(2mL)及びTHF(5mL)を使用して、5-クロロ-2-(メチルチオ)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン(250mg)を置換して、表題化合物(250mg)を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.35-7.33 (d, 1H), 6.89-6.87 (d, 1H), 3.70-3.60 (m, 4H), 2.10-2.00 (m, 4H). LCMS: m/z = 224.1 (M+1)+.
ステップ2:5-クロロ-6-ニトロ-2-(ピロリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジンの調製 実施例20のステップ4に記載したものと同じ反応条件を使用し、室温で24時間、硝酸カリウム(226mg、2.242mmol)及び濃硫酸(3mL)を使用して、5-クロロ-6-ニトロ-2-(ピロリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン(250mg、1.121mmol)をニトロ化して、粗表題化合物(180mg、60%)を得た。
ステップ3:6-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジンの調製
実施例6のステップ1に記載したものと同じ反応条件を使用し、室温で12時間、THF(3mL)中のピペリジン(57mg)を使用して、5-クロロ-6-ニトロ-2-(ピロリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン(180mg、0.6716mmol)を置換して、表題化合物(150mg、70.7%)を得た。LCMS: m/z = 318.45 (M+1)+.
ステップ4:5-(ピペリジン-1-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミンの調製
実施例1のステップ5に記載したものと同じ反応条件を使用し、6-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン(150mg、0.4731mmol)を、THF/メタノール/H2O(5m/1mL/0.5mL)中の亜鉛末(247mg、3.7854mmol)及び塩化アンモニウム(404mg、7.5696mmol)で還元して、粗表題生成物(152mg)を得た。LCMS: m/z = 288.2 (M+1)+.
ステップ5:2-(2-メチルピリジン-4-イル)-N-(5-(ピペリジン-1-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド塩酸塩の調製 実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(2mL)中のEDCI.HCl(149mg、0.7839mmol)、HOBt(108mg、0.7839mmol)、DIPEA(0.18mL、1.0452mmol)を使用して、5-(ピペリジン-1-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(150mg、0.5226mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(127mg、0.6271mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を分取HPLCにより精製し、メタノール性HClで処理して、表題化合物(38mg、14.28%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 13.4-12.8 (bs, 1H), 11.80 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.47-8.42 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 3.74 (s, 4H), 3.65 (s, 4H), 3.08 (s, 3H), 2.48 (s, 2H), 2.12 (s, 4H), 1.99 (s, 2H), 1.90-1.70 (m, 2H). LCMS: 100%, m/z = 474.2 (M+1)+. HPLC: 97.93%.
[実施例49]
N-(2-(2,6-ジメチルモルホリノ)-5-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド塩酸塩
Figure 2023085526000081
 ステップ1:5-クロロ-2-(2,6-ジメチルモルホリノ)オキサゾロ[4,5-b]ピリジンの調製
実施例1のステップ3に記載したものと同じ反応条件を使用し、75℃で2時間、2,6-ジメチルモルホリン(2mL)及びTHF(5mL)を使用して、5-クロロ-2-(メチルチオ)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン(実施例2ステップ3の生成物)(250mg、1.25mmol)を置換して、表題化合物(251mg)を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.38-7.36 (d, 1H), 6.94-6.92 (d, 1H), 4.17-4.14 (d, 2H), 3.75-3.68 (m, 2H), 2.90-2.84 (t, 2H), 1.27-1.26 (d, 6H). LCMS: m/z = 268.0 (M+1)+.
ステップ2:5-クロロ-2-(2,6-ジメチルモルホリノ)-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジンの調製
実施例20のステップ4に記載したものと同じ反応条件を使用し、室温で24時間、硝酸カリウム(189mg、1.8726mmol)及び濃硫酸(3mL)を使用して、5-クロロ-2-(2,6-ジメチルモルホリノ)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン(250mg、0.9363mmol)をニトロ化して、表題化合物(150mg、51.3%)を得た。LCMS: m/z = 313.0 (M+1)+.
ステップ3:2-(2,6-ジメチルモルホリノ)-6-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジンの調製
実施例6のステップ1に記載したものと同じ反応条件を使用し、室温で12時間、THF(3mL)中のピペリジン(45mg)を使用して、5-クロロ-2-(2,6-ジメチルモルホリノ)-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン(150mg、0.1602mmol)を置換して、表題化合物(152mg、86.2%)を得た。
LCMS: m/z = 362.4 (M+1)+.
ステップ4:2-(2,6-ジメチルモルホリノ)-5-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミンの調製
実施例1のステップ5に記載したものと同じ反応条件を使用し、2-(2,6-ジメチルモルホリノ)-6-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン(152mg、0.4143mmol)を、THF/メタノール/H2O(5mL/1mL/0.5mL)中の亜鉛末(216mg、3.3147mmol)及び塩化アンモニウム(353mg、6.6288mmol)で還元して、粗表題化合物(160mg)を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 6.96 (s, 1H), 4.11-4.07 (dd, 2H), 3.74-3.70 (m, 2H), 3.02-3.01 (m, 4H), 2.83-2.77 (t, 2H), 1.76-1.68 (m, 4H), 1.64-1.56 (m, 2H), 1.26-1.24 (d, 6H). LCMS: m/z = 332.2 (M+1)+.
ステップ5:N-(2-(2,6-ジメチルモルホリノ)-5-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド塩酸塩の調製
実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(2mL)中のEDCI.HCl(172mg、0.9036mmol)、HOBt(125mg、0.9036mmol)、DIPEA(0.2mL、1.2048mmol)を使用して、2-(2,6-ジメチルモルホリノ)-5-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(152mg、0.6024mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(147mg、0.7228mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を分取HPLCにより精製し、メタノール性HClで処理して、表題化合物(80mg)を得た。
1HNMR (CDCl3 , 400MHz): δ 13.15-12.90 (bs, 1H), 11.90 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.46-8.42 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 4.21-4.18 (m, 2H), 3.76-3.60 (m, 6H), 3.08 (s, 3H), 2.99-2.92 (t, 2H), 2.60-2.41 (m, 2H), 2.08-1.90 (m, 2H), 1.60-1.80 (m, 2H), 1.29-1.27 (d, 6H).
LCMS: 100%, m/z = 518.5 (M+1)+. HPLC: 98.81%.
[実施例50]
N-(2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド塩酸塩
Figure 2023085526000082
 実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のEDCI.HCl(63mg、0.33mmol)、HOBt(45mg、0.33mmol)、DIPEA(78mg、0.66mmol)を使用して、2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例22のステップ4の生成物)(70mg、0.220mmol)を6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリン酸(中間体4)(53mg、0.264mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を分取HPLCにより精製し、メタノール性HClで処理して、表題化合物(25mg、21.2%)を得た。
1HNMR (CD3OD, 300MHz): δ 9.01 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.10-8.01 (m, 2H), 7.92-7.89 (dd, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.80 (s, 4H), 3.39-3.30 (m, 4H), 1.82 (s, 10H), 1.69-1.67 (d, 2H).
LCMS: 98.92%, m/z = 503.3 (M+1)+. HPLC: 98.03%.
[実施例51]
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ピコリンアミド
Figure 2023085526000083
 実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のEDCI.HCl(62mg、0.327mmol)、HOBt(45mg、0.327mmol)、DIPEA(85mg、0.654mmol)を使用して、2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例20のステップ6の生成物)(70mg、0.313mmol)を6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリン酸(中間体4)(53mg、0.262mmol)とカップリングさせて、粗カップリング生成物を得た。得られた粗製物を分取HPLCにより精製して、表題化合物(35mg、30%)を得た。
1HNMR (CD3OD, 300MHz): δ 8.96 (bs, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.11-8.01 (m, 2H), 7.94-7.91 (d, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.88-3.82 (m, 8H), 3.55-3.21 (m, 4H), 1.87 (s, 4H), 1.80-1.60 (m, 2H). LCMS: 82.87%, m/z = 505.2 (M+1)+. HPLC: 97.63%.
[実施例52]
N-(2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド塩酸塩
Figure 2023085526000084
 実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のEDCI.HCl(63mg、0.33mmol)、HOBt(45mg、0.33mmol)、DIPEA(85mg、0.66mmol)を使用して、2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例22のステップ4の生成物)(70mg、0.220mmol)を2-(2-メチルピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体8)(50mg、0.242mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を分取HPLCにより精製し、メタノール性HClで処理して、表題化合物(30mg、27.2%)を得た。
1HNMR (CD3OD, 400MHz): δ 9.21-9.19 (d, 2H), 8.91-8.88 (m, 3H), 8.80 (bs, 1H), 8.15-8.11 (t, 2H), 3.78 (s, 8H), 3.18 (s, 3H), 1.80 (s, 8H), 1.71-1.70 (m, 4H). LCMS: 85.44%, m/z = 504.2 (M+1)+. HPLC: 98.54%.
[実施例53]
N-(2-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)-5-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000085
 ステップ1:(2R,6S)-4-(5-クロロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-2,6-ジメチルモルホリンの調製
実施例1のステップ3に記載したものと同じ反応条件を使用し、75℃で16時間、(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン(1mL)及びTHF(2mL)を使用して、5-クロロ-2-(メチルチオ)チアゾロ[4,5-b]ピリジン(実施例20のステップ2の生成物)(170mg、0.784mmol)を置換して、粗表題化合物(260mg)を得た。LCMS: m/z = 284.1 (M+1)+.
ステップ2:(2R,6S)-4-(5-クロロ-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-2,6-ジメチルモルホリンの調製
実施例20のステップ4に記載したものと同じ反応条件を使用し、室温で2日間、硝酸カリウム(277mg、2.74mmol)及び濃硫酸(5mL)を使用して、(2R,6S)-4-(5-クロロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-2,6-ジメチルモルホリン(260mg、0.916mmol)をニトロ化して、粗表題化合物(120mg)を得た。LCMS: m/z = 328.9 (M+1)+.
ステップ3:(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-(6-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリンの調製
実施例6のステップ1に記載したものと同じ反応条件を使用し、室温で30分間、THF(2mL)中のピペリジン(0.5mL)を使用して、(2R,6S)-4-(5-クロロ-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-2,6-ジメチルモルホリン(120mg、0.365mmol)を置換して、表題化合物(190mg)を得た。m/z = 378.0 (M+1)+。
ステップ4:2-((2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリノ)-5-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミンの調製
実施例1のステップ5に記載したものと同じ反応条件を使用し、(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-(6-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリン(190mg、0.503mmol)を、THF/メタノール/H2O(3mL/0.8mL/0.3mL)中の亜鉛末(260mg、4.026mmol)及び塩化アンモニウム(430mg、8.04mmol)で還元して、粗生成物(170mg)を得た。LCMS: m/z = 348.2 (M+1)+.
ステップ5:N-(2-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)-5-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド塩酸塩の調製
実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(2mL)中のEDCI.HCl(70mg、0.366mmol)、HOBt(50mg、0.366mmol)、DIPEA(0.94mg、0.732mmol)を使用して、2-((2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリノ)-5-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(85mg、0.244mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(60mg、0.293mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を分取HPLCにより精製し、メタノール性HClで処理して、表題化合物(25mg、19.20%)を得た。
1HNMR (CD3OD, 300MHz): δ 9.05 (s, 1H), 8.90-8.85 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.58-8.45 (d, 1H), 4.06-3.97 (m, 2H), 3.85-3.79 (m, 2H), 3.49 (s, 4H), 3.21-3.05 (t, 2H), 2.93 (s, 3H), 1.89 (s, 4H), 1.76 (s, 2H), 1.29-1.21 (d, 6H). LCMS: 98.99%, m/z = 534.3 (M+1)+. HPLC: 96.10%.
[実施例54]
2-(2-メチルピリジン-3-イル)-N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000086
 実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のEDCI.HCl(63mg、0.329mmol)、HOBt(45mg、0.329mmol)、DIPEA(71mg、0.548mmol)を使用して、2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例20のステップ6の生成物)(70mg、0.219mmol)を2-(2-メチルピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体8)(45mg、0.219mmol)とカップリングさせて、粗表題化合物を得た。得られた粗製物を分取HPLCにより精製して、表題化合物(35mg、30%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.70 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.82-8.74 (d, 1H), 8.68-8.62 (d, 1H), 7.83-7.72 (t, 1H), 3.74-3.72 (m, 4H), 3.59-3.57 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 2.99 (s, 4H), 1.74 (s, 4H), 1.65-1.52 (m, 2H). LCMS: 88.8%, m/z = 506.2 (M+1)+. HPLC: 97.66%.
[実施例55]
2-(2-ヒドロキシピリジン-3-イル)-N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000087
 実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のEDCI.HCl(63mg、0.329mmol)、HOBt(45mg、0.329mmol)、DIPEA(71mg、0.548mmol)を使用して、2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例20のステップ6の生成物)(70mg、0.219mmol)を2-(2-ヒドロキシピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体9)(45mg、0.219mmol)とカップリングさせて、粗表題化合物を得た。得られた粗製物を分取HPLCにより精製して、表題化合物(35mg、31.5%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 12.40 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.23-8.21 (dd, 1H), 7.73-7.62 (m, 1H), 3.75-3.73 (m, 4H), 3.58-3.56 (m, 4H), 2.99-2.96 (, 4H), 1.80 (s, 4H), 1.68-1.53 (m, 2H). LCMS: 100%, m/z = 508.0 (M+1)+. HPLC: 96.21%.
[実施例56]
N-(2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メトキシピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000088
 実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のEDCI.HCl(57mg、0.30mmol)、HOBt(41mg、0.30mmol)、DIPEA(85mg、0.66mmol)を使用して、2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例22のステップ4の生成物)(70mg、0.220mmol)を2-(2-メトキシピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体11)(53mg、0.242mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を分取HPLCにより精製して、表題化合物(13mg、11%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 9.84 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.34-8.33 (d, 1H), 7.52-7.50 (dd, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.66 (s, 4H), 3.12-3.09 (t, 4H), 1.88 (s, 4H), 1.69 (s, 8H). LCMS: 100%, m/z = 520.0 (M+1)+. HPLC: 94.16%.
[実施例57]
2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000089
 実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のEDCI.HCl(484mg、25.39mmol)、HOBt(228mg、1.692mmol)、DIPEA(1.3g、6.771mmol)を使用して、2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例20のステップ6の生成物)(540mg、1.692mmol)を2-(2-メトキシピリジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体7)(442mg、2.031mmol)とカップリングさせて、表題化合物(400mg、45%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.65 (s, 1H), 8.98-8.97 (d, 2H), 8.87 (s, 1H), 8.35-8.30 (dd, 1H), 7.117.09 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.75-3.73 (m, 4H), 3.59-3.58 (m, 4H), 3.10-3.00 (t, 4H), 1.82 (s, 4H), 1.20-1.10 (m, 2H). LCMS: 95.26%, m/z = 522.2 (M+1)+. HPLC: 95.37%.
[実施例58]
2-(2-メトキシピリジン-4-イル)-N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000090
 実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のEDCI.HCl(63mg、0.33mmol)、HOBt(45mg、0.33mmol)、DIPEA(85mg、0.66mmol)を使用して、2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例20のステップ6の生成物)(70mg、0.22mmol)を2-(2-メトキシピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体11)(53mg、0.242mmol)とカップリングさせて、表題化合物(25mg、21%)を得た。
1HNMR (CD3OD, 300MHz): δ 8.99 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.35-8.30 (d, 1H), 7.60-7.52 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.84-3.81 (t, 4H), 3.67-3.64 (t, 4H), 3.11-3.08 (t, 4H), 1.90-1.85 (m, 4H), 1.80-1.70 (m, 2H). LCMS: 88.28%, m/z = 522.2 (M+1)+. HPLC: 91.56%.
[実施例59]
(S)-N-(5-(3-フルオロピペリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000091
 ステップ1:(S)-1-(2-モルホリノ-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-3-オールの調製
実施例43のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、140℃で4時間、DMF(2mL)中の炭酸ナトリウム(265mg、2.4940mmol)を使用し、(S)-ピペリジン-3-オール塩酸塩(137mg、0.9976mmol)を使用して、4-(5-クロロ-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリン(実施例20のステップ4の生成物)(250mg、1.50mmol)を置換して、表題化合物(190mg、62.70%)を得た。LCMS: m/z = 366.1 (M+1)+.
ステップ2:(S)-4-(5-(3-フルオロピペリジン-1-イル)-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリンの調製
DAST(0.17mL、1.3013mmol)を、DCM(5mL)中の(S)-1-(2-モルホリノ-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-3-オール(190mg、0.5205mmol)の冷却(-78℃)溶液に添加した。反応物を、-78℃で30分間撹拌した後、氷水でクエンチした。化合物をDCMで抽出し、溶離液としてDCM中2%メタノールを使用する60～120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(100mg、52.35%)を得た。LCMS: m/z = 368.1 (M+1)+.
ステップ3:(S)-5-(3-フルオロピペリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミンの調製
実施例1のステップ5に記載したものと同じ反応条件を使用し、(S)-4-(5-(3-フルオロピペリジン-1-イル)-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリン(100mg、0.2724mmol)を、THF/メタノール/H2O(10mL/2mL/1mL)中の亜鉛末(143mg、2.1798mmol)及び塩化アンモニウム(233mg、4.3596mmol)で還元して、粗生成物(100mg)を得た。LCMS: m/z = 338.1 (M+1)+.
ステップ4:(S)-N-(5-(3-フルオロピペリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの調製
実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(2mL)中のEDCI.HCl(79mg、0.4087mmol)、HOBt(56mg、0.4087mmol)、DIPEA(0.19mL、1.0899mmol)を使用して、(S)-5-(3-フルオロピペリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(100mg、0.2724mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(84mg、0.4087mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を分取HPLCにより精製して、表題化合物(26mg、18.30%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.94 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.69-8.68 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.76-7.75 (d, 1H), 5.04-4.92 (m, 1H), 3.84-3.82 (t, 4H), 3.71-3.68 (t, 4H), 3.45-3.36 (m, 2H), 3.15-3.02 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.26-1.83 (m, 4H). LCMS: 97.00%, m/z = 524.1 (M+1)+.
HPLC: 95.24%.
[実施例60]
2-(6-メチルピリジン-3-イル)-N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000092
 実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のEDCI.HCl(63mg、0.33mmol)、HOBt(40mg、0.33mmol)、DIPEA(85mg、0.66mmol)を使用して、2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例20のステップ6の生成物)(70mg、0.22mmol)を2-(2-メチルピリジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体13)(54mg、0.264mmol)とカップリングさせて、表題化合物(30mg、26%)を得た。
1HNMR (CD3OD, 400MHz): δ 9.36 (s, 1H), 9.08-9.05 (dd, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.15-8.13 (d, 1H), 3.85-3.83 (t, 8H), 3.50-3.48 (m, 4H), 2.88 (s, 3H), 1.85 (s, 4H), 1.80-1.70 (m, 2H).
LCMS: 98.51%, m/z = 506.2 (M+1)+. HPLC: 94.43%.
[実施例61]
2-(3-メチルピリジン-4-イル)-N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000093
 実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(3.4mL)中のEDCI.HCl(72mg、0.376mmol)、HOBt(36mg、0.263mmol)、DIPEA(97mg、0.75mmol)を使用して、2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例20のステップ6の生成物)(80mg、0.25mmol)を2-(3-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体12)(61mg、0.3mmol)とカップリングさせて、表題化合物(29mg、23%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.70 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.65-8.64 (d, 1H), 7.92-7.91 (d, 1H), 3.73-3.72 (m, 4H), 3.65-3.55 (m, 4H), 2.96-2.95 (m, 4H), 2.78 (s, 3H), 1.76 (s, 4H), 1.59 (s, 2H). LCMS: 99.47%, m/z = 506.2 (M+1)+. HPLC: 98.79%.
[実施例62]
(S)-6-(3-アミノピロリジン-1-イル)-N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ピコリンアミド
Figure 2023085526000094
 ステップ1:6-ブロモ-N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ピコリンアミドの調製
実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(10mL)中のEDCI.HCl(285mg、1.49mmol)、HOBt(141mg、1.04mmol)、DIPEA(384mg、2.98mmol)を使用して、2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例20のステップ6の生成物)(35mg、0.994mmol)を6-ブロモピコリン酸(301mg、1.49mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてDCM中1%メタノールを使用する60～120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(220mg、40%)を得た。LCMS: m/z = 503.0 (M)+.
ステップ2:tert-ブチル(S)-(1-(6-((2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)カルバメートの調製
実施例43のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、140℃で4時間、DMF(3mL)中の炭酸ナトリウム(59mg、0.556mmol)を使用して、6-ブロモ-N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ピコリンアミド(70mg、0.139mmol)をtert-ブチル(S)-ピロリジン-3-イルカルバメート(39mg、0.209mmol)で置換して、表題化合物(40mg、46.5%)を得た。
ステップ3:(S)-6-(3-アミノピロリジン-1-イル)-N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ピコリンアミドの調製
実施例1のステップ8に記載したものと同じ反応条件を使用し、TFA(2mL)及びDCM(8mL)を使用して、tert-ブチル(S)-(1-(6-((2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)カルバメート(65mg、9.3655)を脱保護して、表題化合物(45mg、83.3%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.58 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.65-7.55 (m, 2H), 6.57-6.55 (d, 1H), 3.87-3.77 (m, 6H), 3.68-3.3.63 (m, 5H), 3.38-3.37 (m, 1H), 3.10-3.07 (t, 4H), 2.28-2.25 (m, 1H), 1.90-1.87 (m, 1H), 1.77 (s, 4H), 1.57-1.55 (m, 3H). LCMS: 100%, m/z = 509.1 (M+1)+. HPLC: 95.95%.
[実施例63]
(S)-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ピコリンアミド
Figure 2023085526000095
 実施例43のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、140℃で12時間、DMF(3mL)中の炭酸ナトリウム(59mg、0.556mmol)を使用して、6-ブロモ-N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ピコリンアミド(実施例63のステップ1の生成物)(70mg、0.139mmol)を(S)-ピロリジン-3-オール(19mg、0.208mmol)で置換して、表題化合物(50mg、71.4%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.45 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.74-7.70 (t, 1H), 7.38-7.37 (d, 1H), 6.75-6.74 (d, 1H), 5.06-5.05 (d, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.75-3.72 (m, 4H), 3.64-3.56 (m, 7H), 2.94-2.93 (d, 4H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.72 (s, 4H), 1.57 (s, 2H).
LCMS: 94.83%, m/z = 510.2 (M+1)+. HPLC: 95.34%.
[実施例64]
(S)-6-(3-アミノピロリジン-1-イル)-N-(2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ピコリンアミド
Figure 2023085526000096
 ステップ1:6-ブロモ-N-(2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ピコリンアミドの調製
実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のEDCI.HCl(270mg、1.419mmol)、HOBt(191mg、1.419mmol)、DIPEA(370mg、2.838mmol)を使用して、2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例22のステップ4の生成物)(300mg、0.946mmol)を6-ブロモピコリン酸(286mg、1.419mmol)とカップリングさせて、表題化合物(350mg、73.83%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 10.7 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.24-8.21 (d, 1H), 7.80-7.75 (t, 1H), 7.67-7.64 (d, 1H), 3.65 (s, 4H), 3.12-3.08 (t, 4H), 1.95-1.85 (m, 4H), 1.69 (s, 8H). LCMS: m/z = 503.1 (M+2)+.
ステップ2:tert-ブチル(S)-(1-(6-((2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)カルバメートの調製
実施例43のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、100℃で4時間、DMF(2mL)中の炭酸ナトリウム(64mg、0.6mmol)を使用して、6-ブロモ-N-(2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ピコリンアミド(100mg、0.2mmol)をtert-ブチル(S)-ピロリジン-3-イルカルバメート(56mg、0.3mmol)で置換して、表題化合物(120mg、100%)を得た。LCMS: m/z = 607.3 (M+1)+.
ステップ3:(S)-6-(3-アミノピロリジン-1-イル)-N-(2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ピコリンアミドの調製
実施例1のステップ8に記載したものと同じ反応条件を使用し、TFA(1mL)及びDCM(1mL)を使用して、tert-ブチル(S)-(1-(6-((2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)カルバメート(120mg、0.197mmol)を脱保護して、粗生成物を得た。得られた粗製物を分取HPLCにより精製して、表題化合物(65mg、65%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 10.53 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.65-7.54 (m, 2H), 6.55-6.53 (d, 1H), 3.84-3.73 (m, 3H), 3.64 (s, 6H), 3.50-3.35 (m, 1H), 3.08-3.04 (t, 4H), 2.31-2.25 (m, 1H), 2.10-1.85 (m, 1H), 1.80-1.60 (m, 11H). LCMS: 92.92%, m/z = 507.2 (M+1)+. HPLC: 96.92%.
[実施例65]
(S)-N-(2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピコリンアミド
Figure 2023085526000097
 実施例43のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、100℃で4時間、DMF(2mL)中の炭酸ナトリウム(45mg、0.42mmol)を使用して、6-ブロモ-N-(2,5-ジ(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ピコリンアミド(実施例65のステップ1の生成物)(70mg、0.14mmol)を(S)-ピロリジン-3-オール(20mg、0.209mmol)で置換して、表題化合物(60mg、84.5%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.57 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.66-7.62 (t, 1H), 7.59-7.57 (d, 1H), 6.58-6.56 (d, 1H), 4.68 (s, 1H), 3.79-3.74 (m, 4H), 3.65 (s, 4H), 3.09-3.07 (m, 4H), 2.24-2.12 (m, 2H), 1.77-1.76 (m, 4H), 1.69 (s, 6H), 1.61-1.56 (m, 3H). LCMS: 99.49%, m/z = 508.2 (M+1)+.
HPLC: 99.62%.
[実施例66]
(S)-2-(3-アミノピロリジン-1-イル)-N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000098
 ステップ1:tert-ブチル(S)-(1-(4-((2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)カルバモイル)オキサゾール-2-イル)ピロリジン-3-イル)カルバメートの調製
実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(2mL)中のEDCI.HCl(91mg、0.4702mmol)、HOBt(64mg、0.4702mmol)、DIPEA(0.218mL、1.2539mmol)を使用して、2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例20のステップ6の生成物)(100mg、0.3134mmol)を(S)-2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-1-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体14)(140mg、0.4702mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてDCM中1%メタノールを使用する60～120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(170mg、90.9%)を得た。LCMS: m/z = 599.3 (M+1)+. HPLC: 88.43%.
ステップ2:(S)-2-(3-アミノピロリジン-1-イル)-N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの調製
実施例1のステップ8に記載したものと同じ反応条件を使用し、TFA(5mL)及びDCM(5mL)を使用して、tert-ブチル(S)-(1-(4-((2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)カルバモイル)オキサゾール-2-イル)ピロリジン-3-イル)カルバメート(170mg、0.2839mmol)を脱保護して、表題化合物(69mg、48.93%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.07 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 3.82-3.68 (m, 11H), 3.30-3.28 (m, 1H), 3.15-3.03 (m, 4H), 2.30-2.20 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 5H), 1.62-1.55 (m, 3H).
LCMS: 98.35%, m/z = 499.2 (M+1)+. HPLC: 97.34%.
[実施例67]
(S)-N-(5-(3-アミノピロリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000099
 ステップ1:tert-ブチル(S)-(1-(2-モルホリノ-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピロリジン-3-イル)カルバメートの調製
実施例38のステップ1に記載したものと同じ反応条件を使用し、炭酸カリウム(207mg、1.5mmol)及びDMF(5mL)を使用して、4-(5-クロロ-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリン(実施例20のステップ4の生成物)(150mg、0.5mmol)をtert-ブチル(S)-ピロリジン-3-イルカルバメート(93mg、0.5mmol)で置換して、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてDCM中1%メタノールを使用する60～120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(195mg、87%)を得た。LCMS: m/z = 451.3 (M+1)+.
ステップ2:tert-ブチルtert-ブチル(S)-(1-(6-アミノ-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピロリジン-3-イル)カルバメートの調製
実施例38のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、tert-ブチル(S)-(1-(2-モルホリノ-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピロリジン-3-イル)カルバメート(194mg、0.431mmol)を、THF/メタノール/H2O(10mL/2mL/1mL)中の亜鉛末(224mg、3.448mmol)及び塩化アンモニウム(366mg、6.8977mmol)で還元して、表題化合物(171mg、94%)を得た。LCMS: m/z = 421.2 (M+1)+.
ステップ3:tert-ブチル(S)-(1-(6-(2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピロリジン-3-イル)カルバメートの調製
実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のEDCI.HCl(117mg、0.6155mmol)、HOBt(58mg、0.4293mmol)、DIPEA(209mg、1.624mmol)を使用して、tert-ブチル(S)-(1-(6-アミノ-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピロリジン-3-イル)カルバメート(83mg、0.4047mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(170mg、0.4047mmol)とカップリングさせて、表題化合物(162mg、66%)を得た。LCMS: m/z = 607.2 (M+1)+. HPLC: 95.47%.
ステップ4:(S)-N-(5-(3-アミノピロリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの調製
実施例1のステップ8に記載したものと同じ反応条件を使用し、メタノール性HCl(5mL)を使用して、tert-ブチル(S)-(1-(6-(2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピロリジン-3-イル)カルバメート(161mg、0.2656mmol)を脱保護して、表題化合物(83mg、62%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 8.97 (s, 1H), 8.69-8.68 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73-7.71 (d, 1H), 3.84-3.80 (t, 4H), 3.72-3.68 (m, 8H), 3.63-3.54 (m, 2H), 3.33-3.26 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.28-2.24 (m, 1H), 1.82-1.78 (m, 1H). LCMS: 100%, m/z = 507.1 (M+1)+. HPLC: 97.85%.
[実施例68]
(S)-2-(3-アミノピロリジン-1-イル)-N-(5-シクロプロピル-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000100
 ステップ1:4-(5-シクロプロピル-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリンの調製
実施例1のステップ7に記載したものと同じ反応条件を使用し、トルエン:水(10/1mL)中のリン酸カリウム(882mg、4.165mmol)及びPd(OAc)2(57mg、0.254mmol)及びトリシクロヘキシルホスフィン(70mg、0.254mmol)を使用して、4-(5-クロロ-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリン(実施例20のステップ4の生成物)(500mg、1.666mmol)をシクロプロピルボロン酸(286mg、3.333mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてヘキサン中30%酢酸エチルを使用する60～120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(400mg、80%)を得た。LCMS: m/z = 306.9 (M+1)+.
ステップ2:5-シクロプロピル-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミンの調製
実施例1のステップ5に記載したものと同じ反応条件を使用し、4-(5-シクロプロピル-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリン(400mg、1.307mmol)を、THF(10mL)中の亜鉛末(680mg、10.457mmol)及び塩化アンモニウム(1.13g、20.916mmol)で還元して、表題化合物(350mg、100%)を得た。LCMS: m/z = 277.1 (M+1)+.
ステップ3:tert-ブチル(S)-(1-(4-((5-シクロプロピル-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)カルバモイル)オキサゾール-2-イル)ピロリジン-3-イル)カルバメートの調製
実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のEDCI.HCl(102mg、0.54mmol)、HOBt(73mg、0.54mmol)、DIPEA(0.280mL、2.16mmol)を使用して、5-シクロプロピル-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(100mg、0.362mmol)を(S)-2-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピロリジン-1-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体14)(129mg、0.434mmol)とカップリングさせて、表題化合物(180mg、85.1%)を得た。LCMS: m/z = 556.2 (M+1)+.
ステップ4:(S)-2-(3-アミノピロリジン-1-イル)-N-(5-シクロプロピル-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの調製
実施例1のステップ8に記載したものと同じ反応条件を使用し、TFA(1mL)及びDCM(0.5mL)を使用して、tert-ブチル(S)-(1-(4-((5-シクロプロピル-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)カルバモイル)オキサゾール-2-イル)ピロリジン-3-イル)カルバメート(180mg、0.324mmol)を脱保護して、粗生成物を得た。得られた粗製物を分取HPLCにより精製して、表題化合物(60mg、40.8%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 9.20 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 3.83-3.56 (m, 12H), 3.28-3.25 (m, 1H), 2.22-2.18 (m, 1H), 2.10-2.03 (m, 1H), 1.88-1.77 (m, 1H), 1.33-1.21 (m, 2H), 1.07-1.00 (m, 2H). LCMS: 98.66%, m/z = 456.2 (M+1)+. HPLC: 95.53%.
[実施例69]
N-(5-シクロプロピル-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000101
 実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のEDCI.HCl(102mg、0.54mmol)、HOBt(73mg、0.54mmol)、DIPEA(280mg、2.16mmol)を使用して、5-シクロプロピル-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例69のステップ2の生成物)(100mg、0.362mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(110mg、0.54mmol)とカップリングさせて、表題化合物(45mg、26.94%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.30 (s, 1H), 8.75-8.57 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.75-7.72 (d, 1H), 3.90-3.80 (t, 4H), 3.78-3.70 (t, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.25-2.15 (m, 1H), 1.35-1.25 (m, 2H), 1.15-1.05 (m, 2H). LCMS: 98.37%, m/z = 463.1 (M+1)+. HPLC: 97.74%.
[実施例70]
(S)-2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000102
 実施例45に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(2mL)中のEDCI.HCl(81mg、0.4218mmol)、HOBt(57mg、0.4218mmol)、DIPEA(145mg、1.125mmol)を使用して、2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例20のステップ6の生成物)(90mg、0.281mmol)を(S)-2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体15)(105mg、0.3375mmol)とカップリングさせ、続いてメタノール性HCl(2mL)を使用する脱保護を行って、表題化合物(63mg、84%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.75 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 4.67 (bs, 1H), 3.843.59 (m, 12H), 3.12-3.09 (t, 4H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.85 (s, 4H), 1.63-1.59 (m, 3H).
LCMS: 100%, m/z = 500.3 (M+1)+. HPLC: 97.36%.
[実施例71]
(S)-N-(5-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000103
 ステップ1:(S)-1-(2-モルホリノ-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピロリジン-3-オールの調製
実施例38のステップ1に記載したものと同じ反応条件を使用し、炭酸カリウム(207mg、1.5mmol)及びDMF(2mL)を使用して、4-(5-クロロ-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリン(実施例20のステップ4の生成物)(150mg、0.5mmol)を(S)-ピロリジン-3-オール(43mg、0.5mmol)で置換して、表題生成物(171mg、97%)を得た。LCMS: m/z = 352.1 (M+1)+.
ステップ2:(S)-1-(6-アミノ-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピロリジン-3-オールの調製
実施例38のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、(S)-1-(6-アミノ-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピロリジン-3-オール(167mg、0.475mmol)を、THF(10mL)中の亜鉛末(247mg、3.806mmol)及び塩化アンモニウム(403mg、7.6mmol)で還元して、表題化合物(147mg、96.7%)を得た。LCMS: m/z = 322.1 (M+1)+.
ステップ3:(S)-N-(5-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの調製
実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のEDCI.HCl(175mg、0.911mmol)、HOBt(82mg、0.6074mmol)、DIPEA(354mg、2.429mmol)を使用して、(S)-1-(6-アミノ-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピロリジン-3-オール(146mg、0.6074mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(124mg、0.6074mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を分取HPLCにより精製して、表題化合物(30mg、10%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.17 (s, 1H), 8.71-8.70 (d, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.76-7.75 (d, 1H), 4.60 (bs, 1H), 3.86-3.83 (t, 4H), 3.76-3.68 (m, 6H), 3.60-3.54 (m, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.26-2.24 (m, 1H), 2.10-2.01 (m, 1H). LCMS: 100%, m/z = 508.4 (M+1)+.
HPLC: 98.23%.
[実施例72]
(S)-N-(5-シクロプロピル-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピコリンアミド
Figure 2023085526000104
 ステップ1:6-ブロモ-N-(5-シクロプロピル-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ピコリンアミドの調製
実施例45に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(10mL)中のEDCI.HCl(228mg、1.19mmol)、HOBt(112mg、0.836mmol)、DIPEA(308mg、2.39mmol)を使用して、5-シクロプロピル-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例69のステップ2の生成物)(220mg、0.797mmol)を6-ブロモピコリン酸(193mg、0.956mmol)とカップリングさせて、表題化合物(200mg、54.64%)を得た。
LCMS: m/z = 460.0 (M+1)+.
ステップ2:(S)-N-(5-シクロプロピル-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピコリンアミドの調製
実施例43のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、100℃で4時間、DMF(2mL)中の炭酸ナトリウム(92mg、0.868mmol)を使用して、6-ブロモ-N-(5-シクロプロピル-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ピコリンアミド(100mg、0.217mmol)を(S)-ピロリジン-3-オール(40mg、0.325mmol)で置換して、表題化合物(55mg、54.45%)を得た。1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.41 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.71-7.67 (t, 1H), 7.32-7.30 (d, 1H), 6.72-6.70 (d, 1H), 5.00-4.99 (d, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.73-3.70 (t, 4H), 3.58-3.51 (m, 7H), 2.19-2.16 (m, 1H), 2.18-2.00 (m, 2H), 0.98-0.96 (m, 4H). LCMS: 100%, m/z = 467.2 (M+1)+. HPLC: 95.50%.
[実施例73]
(S)-N-(5-シクロプロピル-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000105
 実施例45に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のEDCI.HCl(83mg、0.433mmol)、HOBt(59mg、0.433mmol)、DIPEA(149mg、1.156mmol)を使用して、5-シクロプロピル-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例69のステップ2の生成物)(80mg、0.289mmol)を(S)-2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体15)(90mg、0.289mmol)とカップリングさせ、続いてメタノール性HCl(5mL)を使用する脱保護を行って、表題化合物(40mg、44.4%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 9.19 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.83-3.74 (t, 4H), 3.71-3.60 (m, 9H), 2.10-2.08 (m, 3H), 1.21-1.19 (m, 2H), 1.06-1.02 (m, 2H). LCMS: 97.34%, m/z = 457.4 (M+1). HPLC: 95.05%.
[実施例74]
(S)-N-(5-シクロプロピル-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-6-(1-(2-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド
Figure 2023085526000106
 ステップ1:N-(5-シクロプロピル-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-6-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミドの調製
実施例1のステップ7に記載したものと同じ反応条件を使用し、1,2-ジメトキシエタン/水(5/1mL)中の炭酸ナトリウム(69mg、0.651mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(8mg、0.108mmol)を使用して、6-ブロモ-N-(5-シクロプロピル-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ピコリンアミド(実施例73のステップ1の生成物)(100mg、0.217mmol)を1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(79mg、0.282mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてヘキサン中30%酢酸エチルを使用する60～120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(100mg、86.9%)を得た。LCMS: m/z = 531.7 (M+1)+.ステップ2:N-(5-シクロプロピル-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド塩酸塩の調製
実施例1のステップ8に記載したものと同じ反応条件を使用し、メタノール性HCl(8mL)を使用して、N-(5-シクロプロピル-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-6-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド(100mg、0.188mmol)を脱保護して、表題化合物(90mg、94.7%)を得た。LCMS: m/z = 447.7 (M+1)+.
ステップ3:(S)-N-(5-シクロプロピル-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-6-(1-(2-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミドの調製
実施例43のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、140℃で4時間、DMF(2mL)中の炭酸ナトリウム(107mg、1.00mmol)を使用して、N-(5-シクロプロピル-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド塩酸塩(90mg、0.201mmol)を(S)-2-メチルオキシラン(24mg、0.402mmol)で置換して、粗生成物を得た。得られた粗製物を分取HPLCにより精製して、表題化合物(35mg、34.6%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.8 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.31-8.30 (d, 2H), 8.00-7.98 (m, 1H), 7.93-7.89 (m, 2H), 5.02-5.01 (d, 1H), 4.05-4.02 (m, 3H), 3.75 (s, 4H), 3.61 (s, 4H) 2.33-2.23(m, 1H), 1.08-1.07 (d, 3H), 0.99-0.95 (m, 4H). LCMS: m/z = 505.7 (M+1)+. HPLC: 98.67%.
[実施例75]
(S)-N-(5-シクロプロピル-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(1-(2-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000107
 ステップ1:N-(5-シクロプロピル-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド塩酸塩の調製
実施例45に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のEDCI.HCl(103mg、0.543mmol)、HOBt(73mg、0.543mmol)、DIPEA(187mg、1.448mmol)を使用して、6-ブロモ-N-(5-シクロプロピル-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ピコリンアミド(実施例73のステップ1の生成物)(100mg、0.362mmol)を2-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体16)(95mg、0.362mmol)とカップリングさせ、続いてメタノール/メタノール性HCl(1/5mL)を使用する脱保護を行って、表題化合物(145mg、85.1%)を得た。LCMS: m/z = 437.7 (M+1)+.
ステップ2:(S)-N-(5-シクロプロピル-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(1-(2-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの調製
実施例43のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、100℃で14時間、DMF(2mL)中の炭酸ナトリウム(162mg、1.53mmol)を使用して、N-(5-シクロプロピル-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド塩酸塩(145mg、0.306mmol)を(S)-2-メチルオキシラン(35mg、0.613mmol)で置換して、粗生成物を得た。得られた粗製物を分取HPLCにより精製して、表題化合物(50mg、21.2%)を得た。
1HNMR (CDCl3 , 400MHz): δ 9.18 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.05-8.03 (d, 2H), 4.28-4.25 (d, 3H), 3.83-3.81 (m, 4H), 3.70-3.69 (m, 4H), 2.22-2.15 (m, 2H), 1.28-1.27 (m, 4H) 1.11-1.09 (d, 2H). LCMS: 98.69%, m/z = 496.2 (M+1)+. HPLC: 97.79%.
[実施例76]
N-(5-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000108
 ステップ1:1-(2-モルホリノ-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピロリジン-3-オールの調製
実施例38のステップ1に記載したものと同じ反応条件を使用し、炭酸カリウム(230mg、1.666mmol)及びDMF(5mL)を使用して、4-(5-クロロ-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリン(実施例20のステップ4の生成物)(125mg、0.4166mmol)をピロリジン-3-オール塩酸塩(54mg、0.437mmol)で置換して、表題生成物(102mg、70%)を得た。LCMS: m/z = 351.8 (M+1)+.
ステップ2:4-(5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリンの調製
実施例41のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、室温で14時間、DMF(5mL)中のTBDMSクロリド(52mg、0.3428mmol)及びイミダゾール(43mg、0.712mmol)を使用して、1-(2-モルホリノ-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピロリジン-3-オール(100mg、0.2857mmol)を保護して、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてヘキサン中40%酢酸エチルを使用する60～120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(111mg、84%)を得た。LCMS: m/z = 465.7 (M+1)+.
ステップ3:5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミンの調製
実施例38のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、4-(5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリン(110mg、0.2365mmol)を、THF/メタノール/H2O(10mL/2mL/1mL)中の亜鉛末(123mg、1.8923mmol)及び塩化アンモニウム(200mg、3.7816mmol)で還元して、表題化合物(101mg、99%)を得た。LCMS: m/z = 436.2 (M+1)+.
ステップ4:N-(5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの調製
実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のEDCI.HCl(80mg、0.4108mmol)、HOBt(39mg、0.2865mmol)、DIPEA(142mg、1.095mmol)を使用して、5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(60mg、0.2727mmol)を2-(6-メトキシピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体7)(100mg、0.2298mmol)とカップリングさせて、表題化合物(103mg、70%)を得た。LCMS: m/z = 637.6 (M+1)+.
ステップ5:N-(5-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの調製
TBAF(0.3mL)を、THF(5mL)中のN-(5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド(100mg、0.1569mmol)の撹拌溶液に添加し、室温で1時間撹拌した。反応塊を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、固体を濾過し、吸引乾燥して、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてDCM中2%メタノールを使用する60～120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(35mg、43%)を得た。
1HNMR (CDCl3 , 400MHz): δ 9.17 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22-8.20 (d, 1H), 6.88-6.86 (d, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.84-3.53 (m, 9H) 2.50-2.49 (d, 1H), 2.31-2.21 (m, 2H), 2.09-2.01 (m, 2H). LCMS: 100%, m/z = 524.3 (M+1)+. HPLC: 97.99%.
[実施例77]
(S)-N-(5-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000109
 ステップ1:(S)-4-(5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリンの調製
実施例41のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、室温で14時間、DMF(5mL)中のTBDMSクロリド(52mg、0.3428mmol)及びイミダゾール(43mg、0.712mmol)を使用して、(S)-1-(2-モルホリノ-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピロリジン-3-オール(実施例72のステップ1の生成物)(100mg、0.2857mmol)を保護して、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてヘキサン中40%酢酸エチルを使用する60～120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(113mg、85%)を得た。LCMS: m/z = 465.7 (M+1)+.
ステップ2:(S)-5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミンの調製
実施例38のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、(S)-4-(5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリン(110mg、0.2365mmol)を、THF/メタノール/H2O(20mL/2mL/1mL)中の亜鉛末(123mg、1.8923mmol)及び塩化アンモニウム(200mg、3.7816mmol)で還元して、表題化合物(100mg、98%)を得た。LCMS: m/z = 436.3 (M+1)+.
ステップ3:(S)-N-(5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの調製
実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のEDCI.HCl(80mg、0.4108mmol)、HOBt(39mg、0.2865mmol)、DIPEA(142mg、1.095mmol)を使用して、(S)-5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(60mg、0.2727mmol)を2-(6-メトキシピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体7)(100mg、0.2298mmol)とカップリングさせて、表題化合物(102mg、70%)を得た。LCMS: m/z = 637.6 (M+1)+.
ステップ4:(S)-N-(5-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの調製 TBAF(0.3mL)を、THF(5mL)中の(S)-N-(5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド(100mg、0.1569mmol)の撹拌溶液に添加し、室温で1時間撹拌した。反応塊を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、固体を濾過し、吸引乾燥して、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてDCM中2%メタノールを使用する60～120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(15mg、18%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.17 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22-8.20 (d, 1H), 6.88-6.86 (d, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.83-3.81 (m, 4H),3.76-3.69 (m, 4H), 3.68-3.51 (m, 4H), 2.47-2.46 (d, 1H), 2.27-2.21 (m, 1H), 2.04-2.02 (m, 1H). LCMS: 100%, m/z = 524.1 (M+1)+. HPLC: 99.55%.
[実施例78]
(R)-N-(5-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000110
 ステップ1:(R)-1-(2-モルホリノ-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピロリジン-3-オールの調製
実施例38のステップ1に記載したものと同じ反応条件を使用し、炭酸カリウム(230mg、1.666mmol)及びDMF(5mL)を使用して、4-(5-クロロ-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリン(実施例20のステップ4の生成物)(125mg、0.4166mmol)を(R)-ピロリジン-3-オール(38mg、0.437mmol)で置換して、表題生成物(101mg、70%)を得た。LCMS: m/z = 351.8 (M+1)+.
ステップ2:(R)-4-(5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリンの調製
実施例41のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、室温で14時間、DMF(5mL)中のTBDMSクロリド(52mg、0.3428mmol)及びイミダゾール(43mg、0.712mmol)を使用して、(R)-1-(2-モルホリノ-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピロリジン-3-オール(100mg、0.2857mmol)を保護して、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてヘキサン中40%酢酸エチルを使用する60～120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(115mg、85.5%)を得た。LCMS: m/z = 465.7 (M+1)+.
ステップ3:(R)-5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミンの調製
実施例38のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、(R)-4-(5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリン(110mg、0.2365mmol)を、THF/メタノール/H2O(20mL/2mL/1mL)中の亜鉛末(123mg、1.8923mmol)及び塩化アンモニウム(200mg、3.7816mmol)で還元して、表題化合物(100mg、98%)を得た。LCMS: m/z = 436.5 (M+1)+.
ステップ4:(R)-N-(5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの調製
実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のEDCI.HCl(79mg、0.4108mmol)、HOBt(39mg、0.2865mmol)、DIPEA(141mg、1.095mmol)を使用して、(R)-5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(60mg、0.2727mmol)を2-(6-メトキシピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体7)(100mg、0.2298mmol)とカップリングさせて、表題化合物(110mg、75%)を得た。LCMS: m/z = 637.6 (M+1)+.
ステップ5:(R)-N-(5-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの調製 TBAF(0.3mL)を、THF(5mL)中の(R)-N-(5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド(100mg、0.1569mmol)の撹拌溶液に添加し、室温で1時間撹拌した。反応塊を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、固体を濾過し、吸引乾燥して、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてDCM中2%メタノールを使用する60～120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(45mg、55%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.17 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22-8.20 (dd, 1H), 6.88-6.86 (d, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.84-3.81 (m, 4H),3.76-3.63 (m, 4H), 3.61-3.48 (m, 4H), 2.50-2.49 (d, 1H), 2.44-2.22 (m, 1H), 2.04-2.03 (m, 1H). LCMS: 100%, m/z = 524.1 (M+1)+. HPLC:98.62%.
[実施例79]
(S)-N-(5-(アゼチジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピコリンアミド
Figure 2023085526000111
 ステップ1:4-(5-(アゼチジン-1-イル)-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリンの調製
実施例38のステップ1に記載したものと同じ反応条件を使用し、炭酸ナトリウム(283mg、2.664mmol)及びDMF(5mL)を使用して、4-(5-クロロ-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリン(実施例20のステップ4の生成物)(200mg、0.666mmol)をアゼチジン(76mg、1.333mmol)で置換して、表題生成物(150mg、71.4%)を得た。LCMS: m/z = 322.1 (M+1)+.
ステップ2:5-(アゼチジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミンの調製
実施例38のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、4-(5-(アゼチジン-1-イル)-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリン(150mg、0.465mmol)を、THF/メタノール/H2O(10mL/2mL/1mL)中の亜鉛末(243mg、3.726mmol)及び塩化アンモニウム(402mg、7.440mmol)で還元して、表題化合物(150mg、粗製)を得た。LCMS: m/z = 292.1 (M+1)+.
ステップ3:N-(5-(アゼチジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-6-ブロモピコリンアミドの調製
実施例45に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のEDCI.HCl(80mg、0.41mmol)、HOBt(55mg、0.410mmol)、DIPEA(141mg、1.092mmol)を使用して、5-(アゼチジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(80mg、0.2373mmol)を6-ブロモピコリン酸(83mg、0.410mmol)とカップリングさせて、表題化合物(130mg、100%)を得た。LCMS: m/z = 477.1 (M+2)+.
ステップ4:(S)-N-(5-(アゼチジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピコリンアミドの調製
実施例43のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、100℃で14時間、DMF(2mL)中の炭酸ナトリウム(90mg、0.840mmol)を使用して、N-(5-(アゼチジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-6-ブロモピコリンアミド(100mg、0.210mmol)を(S)-ピロリジン-3-オール塩酸塩(40mg、0.315mmol)で置換して、表題化合物(35mg、35%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 9.79 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.66-7.60 (m, 1H), 7.55-7.53 (d, 1H), 6.59-6.56 (d, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.26-4.12 (m, 4H), 3.83-3.76 (m, 4H), 3.74-3.65 (m, 8H),2.32-2.19 (m, 4H). LCMS: 97.98%, m/z = 482.2 (M+1)+. HPLC: 97.38%.
[実施例80]
N-(5-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000112
 ステップ1:1-(2-モルホリノ-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)アゼチジン-3-オールの調製
実施例38のステップ1に記載したものと同じ反応条件を使用し、80℃で1時間、炭酸ナトリウム(212mg、3.0mmol)及びDMF(2mL)を使用して、4-(5-クロロ-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリン(実施例20のステップ4の生成物)(200mg、0.6666mmol)をアゼチジン-3-オール塩酸塩(109mg、1.0mmol)で置換して、表題生成物(160mg、71.11%)を得た。LCMS: m/z = 338.1 (M+1)+.
ステップ2:4-(5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)アゼチジン-1-イル)-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリンの調製
実施例41のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、室温で1時間、DMF(5mL)中のTBDMSクロリド(86mg、0.5691mmol)及びイミダゾール(113mg、1.658mmol)及びDAMP(64mg、0.5217mmol)を使用して、1-(2-モルホリノ-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)アゼチジン-3-オール(160mg、0.4742mmol)を保護して、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてDCM中1%メタノールを使用する60～120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(210mg、98.59%)を得た。LCMS: m/z = 452.2 (M+1)+.
ステップ3:5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)アゼチジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミンの調製
実施例38のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、4-(5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)アゼチジン-1-イル)-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリン(210mg、0.4656mmol)を、THF/メタノール/H2O(10mL/2mL/1mL)中の亜鉛末(244mg、3.725mmol)及び塩化アンモニウム(399mg、7.4501mmol)で還元して、表題化合物(180mg、91.83%)を得た。LCMS: m/z = 422.2 (M+1)+.
ステップ4:N-(5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)アゼチジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの調製
実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(2mL)中のEDCI.HCl(123mg、0.6413mmol)、HOBt(87mg、0.6413mmol)、DIPEA(0.297mL、1.7102mmol)を使用して、5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)アゼチジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(180mg、0.4275mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(131mg、0.6413mmol)とカップリングさせて、表題化合物(150mg、57.91%)を得た。
ステップ5:N-(5-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの調製
TBAF(THF中1M)(0.5mL)を、THF(20mL)中のN-(5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)アゼチジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド(150mg、0.2467mmol)の撹拌溶液に添加し、室温で1時間撹拌した。反応塊を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、固体を濾過し、乾燥させて、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてDCM中2%メタノールを使用する60～120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(35mg、28.92%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.71 (s, 1H), 8.96 (s,1H), 8.68-8.66 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.77-7.75 (d, 1H), 5.51-5.49 (d, 1H), 4.48-4.42 (m, 1H), 4.19-4.14 (t, 2H),3.76-3.70(m, 6H), 3.56-3.54 (m, 4H), 2.57 (s, 3H). LCMS: 100%, m/z = 494.1 (M+1)+. HPLC: 98.83%.
[実施例81]
(S)-N-(5-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-5-(2-メチルピリジン-4-イル)チオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2023085526000113
 ステップ1:(S)-N-(5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-5-(2-メチルピリジン-4-イル)チオフェン-2-カルボキサミドの調製
実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のEDCI.HCl(59mg、0.309mmol)、HOBt(42mg、0.309mmol)、DIPEA(106mg、0.824mmol)を使用して、(S)-5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(化合物78のステップ2の生成物)(90mg、0.206mmol)を5-(2-メチルピリジン-4-イル)チオフェン-2-カルボン酸(中間体17)(54mg、0.248mmol)とカップリングさせて、表題化合物(120mg、粗製)を得た。LCMS: m/z = 637.2 (M+1)+.
ステップ2:(S)-N-(5-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-5-(2-メチルピリジン-4-イル)チオフェン-2-カルボキサミドの調製
実施例1のステップ8に記載したものと同じ反応条件を使用し、メタノール性HCl/メタノール(5/1mL)を使用して、(S)-N-(5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-5-(2-メチルピリジン-4-イル)チオフェン-2-カルボキサミド(120mg、0.188mmol)を脱保護して、粗生成物を得た。次いで、これを分取HPLCにより精製して、表題化合物(45mg、45.4%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.66 (s, 1H), 8.54-8.53 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.70-7.69 (d, 1H), 7.489-7.480 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.34-7.32 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.83-3.81 (m, 4H),3.69-3.67(m, 4H), 3.64-3.61 (m, 1H), 3.53-3.50 (m, 3H), 2.62 (s, 3H), 229-2.19 (m, 1H), 2.18-1.90 (m, 1H). LCMS: 99.27%, m/z = 523.1 (M+1)+. HPLC: 96.58%.
[実施例82]
(S)-N-(5-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-5-(2-メチルピリジン-4-イル)フラン-2-カルボキサミド
Figure 2023085526000114
 ステップ1:(S)-N-(5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-5-(2-メチルピリジン-4-イル)フラン-2-カルボキサミドの調製
実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のEDCI.HCl(59mg、0.309mmol)、HOBt(42mg、0.309mmol)、DIPEA(106mg、0.824mmol)を使用して、(S)-5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(化合物78のステップ2の生成物)(90mg、0.206mmol)を5-(2-メチルピリジン-4-イル)フラン-2-カルボン酸(中間体18)(50mg、0.248mmol)とカップリングさせて、表題化合物(130mg、粗製)を得た。
ステップ2:(S)-N-(5-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-5-(2-メチルピリジン-4-イル)フラン-2-カルボキサミドの調製
実施例1のステップ8に記載したものと同じ反応条件を使用し、メタノール性HCl/メタノール(5/1mL)を使用して、(S)-N-(5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-5-(2-メチルピリジン-4-イル)フラン-2-カルボキサミド(130mg、0.209mmol)を脱保護して、粗生成物を得た。次いで、これを分取HPLCにより精製して、表題化合物(50mg、47.16%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 8.72 (s, 2H), 8.57-8.55 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.44-7.42 (d, 1H), 7.36-7.34 (d, 1H), 7.00-6.99 (d, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.84-3.75 (m, 4H), 3.75-3.65 (m, 6H),3.55-3.43(m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.42-2.39 (m, 1H), 2.26-2.21 (m, 1H), 2.06-1.99 (m, 1H). LCMS: 97.85%, m/z = 507.2 (M+1)+. HPLC: 99.02%.
[実施例83]
(S)-N-(5-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000115
 ステップ1:(S)-4-(5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリンの調製
実施例41のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、室温で14時間、DMF(5mL)中のTBDMSクロリド(108mg、0.719mmol)及びイミダゾール(98mg、1.438mmol)及びDMAP(88mg、0.719mmol)を使用して、(S)-1-(2-モルホリノ-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-3-オール(実施例59のステップ1の生成物)(210mg、0.575mmol)を保護して、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてDCM中1%メタノールを使用する60～120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(177mg、64%)を得た。LCMS: m/z = 480.3 (M+1)+.
ステップ2:(S)-5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミンの調製
実施例38のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、(S)-4-(5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリン(175mg、0.3645mmol)を、THF/メタノール/水(20/10/5mL)中の亜鉛末(190mg、2.916mmol)及び塩化アンモニウム(312mg、5.833mmol)で還元して、表題化合物(162mg、98.7%)を得た。LCMS: m/z = 450.2 (M+1)+.
ステップ3:(S)-N-(5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの調製
実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のHATU(202mg、0.532mmol)及びDIPEA(183mg、1.42mmol)を使用して、(S)-5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(160mg、0.355mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(91mg、0.444mmol)とカップリングさせて、表題化合物(198mg、88%)を得た。LCMS: m/z = 634.3 (M-1)+.
ステップ4:(S)-N-(5-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの調製
実施例1のステップ8に記載したものと同じ反応条件を使用し、メタノール性HCl/メタノール(5/5mL)を使用して、(S)-N-(5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド(197mg、0.3102mmol)を脱保護して、表題化合物(138mg、85.7%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 9.78 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.71-8.69 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77-7.75 (d, 1H), 4.19-4.12 (m, 1H), 3.84-3.81 (m, 4H), 3.71-3.67 (m, 4H),3.33-3.32 (m, 1H), 3.24-3.13 (m, 4H), 2.68 (s, 3H), 2.21-2.00 (m, 1H), 1.86-1.83 (m, 3H). LCMS: 98.40%, m/z = 522.2 (M+1)+. HPLC: 98.37%.
[実施例84]
N-(5-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000116
 ステップ1:1-(2-モルホリノ-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-オールの調製
実施例38のステップ1に記載したものと同じ反応条件を使用し、室温で14時間、炭酸カリウム(311mg、2.66mmol)及びDMF(5mL)を使用して、4-(5-クロロ-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリン(実施例20のステップ4の生成物)(200mg、0.6666mmol)をピペリジン-4-オール(68mg、0.666mmol)で置換して、表題生成物(211mg、87%)を得た。LCMS: m/z = 366.1 (M+1)+.
ステップ2:4-(5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリンの調製
実施例41のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、室温で1時間、DMF(5mL)中のTBDMSクロリド(108mg、0.7191mmol)及びイミダゾール(98mg、1.438mmol)及びDMAP(88mg、0.719mmol)を使用して、1-(2-モルホリノ-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-オール(210mg、0.575mmol)を保護して、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてDCM中1%メタノールを使用する60～120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(216mg、78.2%)を得た。LCMS: m/z = 480.2 (M+1)+.
ステップ3:5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミンの調製
実施例38のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、4-(5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリン(215mg、0.448mmol)を、THF/メタノール/H2O(20mL/5mL/2mL)中の亜鉛末(233mg、3.583mmol)及び塩化アンモニウム(387mg、7.16mmol)で還元して、表題化合物(161mg、80%)を得た。LCMS: m/z = 450.2 (M+1)+.
ステップ4:N-(5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの調製
実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のHATU(202mg、0.532mmol)及びDIPEA(0.183mg、1.42mmol)を使用して、5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(160mg、0.355mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(91mg、0.444mmol)とカップリングさせて、表題化合物(192mg、68%)を得た。LCMS: m/z = 634.3 (M-1)+.
ステップ5:N-(5-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの調製
実施例1のステップ8に記載したものと同じ反応条件を使用し、メタノール性HCl/メタノール(5/5mL)を使用して、N-(5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド(191mg、0.3mmol)を脱保護して、表題化合物(130mg、83.3%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 9.87 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.70-8.68 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.75-7.73 (d, 1H), 3.99-3.93 (m, 1H), 3.84-3.81 (m, 4H), 3.70-3.67 (m, 4H),3.35-3.30 (m, 2H), 3.11-3.08 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.22-2.15 (m, 2H), 2.13-1.97 (m, 2H), 1.69-1.68 (m, 1H). LCMS: 94.22%, m/z = 522.2 (M+1)+. HPLC: 97.51%.
[実施例85]
(R)-N-(5-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000117
 ステップ1:(R)-N-(5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの調製
実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(8mL)中のHATU(196mg、0.517mmol)及びDIPEA(177mg、1.37mmol)を使用して、(R)-5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例79のステップ3の生成物)(150mg、0.34mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(85mg、0.413mmol)とカップリングさせて、表題化合物(120mg、52.1%)を得た。LCMS: m/z = 622.3 (M+1)+.
ステップ2:(R)-N-(5-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの調製
実施例1のステップ8に記載したものと同じ反応条件を使用し、メタノール性HCl/メタノール(5/5mL)を使用して、(R)-N-(5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド(120mg、0.1759mmol)を脱保護して、表題化合物(77mg、65%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.99 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.69-8.68 (d, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.78-7.76 (d, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.74-3.72 (m, 4H), 3.64-3.52 (m, 6H),2.59 (s, 3H), 2.09 (s, 1H), 1.89-1.87 (m, 1H), 1.84-1.77 (m, 1H). LCMS: 97.25%, m/z = 508.2 (M+1)+. HPLC: 95.18%.
[実施例86]
N-(5-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-5-(2-メチルピリジン-4-イル)フラン-2-カルボキサミド
Figure 2023085526000118
 ステップ1:N-(5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-5-(2-メチルピリジン-4-イル)フラン-2-カルボキサミドの調製
実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のHATU(190mg、0.501mmol)及びDIPEA(172mg、1.336mmol)を使用して、5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例85のステップ3の生成物)(150mg、0.334mmol)を5-(2-メチルピリジン-4-イル)フラン-2-カルボン酸(中間体18)(68mg、0.334mmol)とカップリングさせて、表題化合物(165mg、77.8%)を得た。LCMS: m/z = 633.3 (M-1)+.
ステップ2:N-(5-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-5-(2-メチルピリジン-4-イル)フラン-2-カルボキサミドの調製
実施例1のステップ8に記載したものと同じ反応条件を使用し、メタノール性HCl/メタノール(5/5mL)を使用して、N-(5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-5-(2-メチルピリジン-4-イル)フラン-2-カルボキサミド(160mg、0.252mmol)を脱保護して、表題化合物(107mg、81.6%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.61 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.55-8.53 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68-7.67 (d, 1H), 7.45-7.44 (d, 2H), 4.74 (s, 1H), 3.74-3.73 (m, 4H), 3.66-3.58 (m, 5H),2.90-2.83 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.71-1.88 (m, 2H), 1.64-1.61 (m, 2H). LCMS: 99.09%, m/z = 521.2 (M+1)+. HPLC: 95.12%.
[実施例87]
N-(5-(アゼチジン-1-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000119
 ステップ1:5-(アゼチジン-1-イル)-6-ニトロ-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジンの調製
実施例38のステップ1に記載したものと同じ反応条件を使用し、室温で終夜、炭酸ナトリウム(267mg、2.5167mmol)及びDMF(5mL)を使用して、5-クロロ-6-ニトロ-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン(実施例22のステップ2の生成物)(250mg、0.8389mmol)をアゼチジン塩酸塩(117mg、1.2583mmol)で置換して、表題生成物(170mg、63.43%)を得た。LCMS: m/z = 320.1 (M+1)+.
ステップ2:5-(アゼチジン-1-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミンの調製
実施例38のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、5-(アゼチジン-1-イル)-6-ニトロ-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン(170mg、0.5329mmol)を、THF/メタノール/H2O(10mL/2mL/1mL)中の亜鉛末(228mg、4.2633mmol)及び塩化アンモニウム(558mg、8.5266mmol)で還元して、表題化合物(140mg、90.9%)を得た。LCMS: m/z = 290.1 (M+1)+.
ステップ3:N-(5-(アゼチジン-1-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの調製
実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(3mL)中のHATU(294mg、0.6297mmol)及びDIPEA(0.338mL、1.9377mmol)を使用して、5-(アゼチジン-1-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(140mg、0.4844mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(119mg、0.5813mmol)とカップリングさせて、表題化合物(96mg、41.73%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.70-8.69 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.38-8.36 (d, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.78-7.76 (d, 1H), 4.24-4.20 (t, 4H), 3.65 (s, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.40-2.33 (m, 2H),1.69(s, 6H). LCMS: 100%, m/z = 476.1 (M+1)+. HPLC: 97.70%.
[実施例88]
2-(2-メチルピリジン-4-イル)-N-(2-(ピペリジン-1-イル)-5-(ピロリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000120
 ステップ1:6-ニトロ-2-(ピペリジン-1-イル)-5-(ピロリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジンの調製
実施例38のステップ1に記載したものと同じ反応条件を使用し、室温で終夜、炭酸ナトリウム(178mg、1.6778mmol)及びDMF(5mL)を使用して、5-クロロ-6-ニトロ-2-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン(実施例22のステップ2の生成物)(250mg、0.8389mmol)をピロリジン(90mg、1.2583mmol)で置換して、表題生成物(200mg、71.42%)を得た。LCMS: m/z = 334.1 (M+1)+.
ステップ2:2-(ピペリジン-1-イル)-5-(ピロリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミンの調製
実施例38のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、6-ニトロ-2-(ピペリジン-1-イル)-5-(ピロリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン(200mg、0.5998mmol)を、THF/メタノール/H2O(10mL/2mL/1mL)中の亜鉛末(257mg、4.7988mmol)及び塩化アンモニウム(628mg、9.5977mmol)で還元して、表題化合物(140mg、76.92%)を得た。LCMS: m/z = 304.1 (M+1)+.
ステップ3:2-(2-メチルピリジン-4-イル)-N-(2-(ピペリジン-1-イル)-5-(ピロリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの調製
実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(3mL)中のHATU(163mg、0.4290mmol)及びDIPEA(0.23mL、1.3201mmol)を使用して、2-(ピペリジン-1-イル)-5-(ピロリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(100mg、0.3300mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(81mg、0.3960mmol)とカップリングさせて、表題化合物(59mg、36.64%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 8.95 (s, 1H), 8.69-8.68 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73-7.71 (d, 1H), 3.75-3.65 (m, 4H), 3.55-3.49 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 1.99-1.94(m, 4H), 1.69 (s, 6H). LCMS: 98.26%, m/z = 490.1 (M+1)+. HPLC: 97.87%.
[実施例89]
2-(2-メチルピリジン-4-イル)-N-(2-モルホリノ-5-(ピロリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000121
 ステップ1:4-(6-ニトロ-5-(ピロリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリンの調製
実施例38のステップ1に記載したものと同じ反応条件を使用し、室温で終夜、炭酸カリウム(275mg、1.998mmol)及びDMF(5mL)を使用して、4-(5-クロロ-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリン(実施例20のステップ4の生成物)(200mg、0.666mmol)をピロリジン(71mg、0.999mmol)で置換して、表題生成物(200mg、89.68%)を得た。LCMS: m/z = 336.0 (M+1)+.
ステップ2:2-モルホリノ-5-(ピロリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミンの調製
実施例38のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、4-(6-ニトロ-5-(ピロリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリン(200mg、0.597mmol)を、THF/メタノール/H2O(10mL/2mL/1mL)中の亜鉛末(310mg、4.776mmol)及び塩化アンモニウム(515mg、9.552mmol)で還元して、表題化合物(200mg、粗製)を得た。LCMS: m/z = 306.1 (M+1)+.
ステップ3:2-(2-メチルピリジン-4-イル)-N-(2-モルホリノ-5-(ピロリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のHATU(186mg、0.490mmol)及びDIPEA(169mg、1.3081mmol)を使用して、2-モルホリノ-5-(ピロリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(100mg、0.327mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(80mg、0.393mmol)とカップリングさせて、表題化合物(90mg、56.2%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 8.94 (s, 1H), 8.70-8.68 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73-7.71 (d, 1H), 3.83-3.80 (m, 4H), 3.70-3.65 (m, 4H), 3.56-3.52 (m, 4H),2.68(s, 3H), 2.00-1.95 (m, 4H). LCMS: 100%, m/z = 492.1 (M+1)+. HPLC: 97.29%.
[実施例90]
5-(2-メチルピリジン-4-イル)-N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)フラン-2-カルボキサミド
Figure 2023085526000122
 実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のHATU(267mg、0.702mmol)及びDIPEA(241mg、1.872mmol)を使用して、2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例20のステップ6の生成物)(150mg、0.468mmol)を5-(2-メチルピリジン-4-イル)フラン-2-カルボン酸(中間体18)(114mg、0.562mmol)とカップリングさせて、表題化合物(60mg、25.4%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.08 (s, 1H), 8.58-8.57 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.44-7.42 (d, 1H), 7.35-7.34 (d, 1H), 7.02-7.01 (d, 1H), 3.84-3.82 (m, 4H), 3.71-3.68 (m, 4H), 3.13-3.10 (m, 4H),2.64(s, 3H), 1.99-1.86 (m, 4H), 1.69 (s, 2H). LCMS: 100%, m/z = 505.3 (M+1)+. HPLC: 95.52%.
[実施例91]
N-(5-(アゼパン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000123
 ステップ1:4-(5-(アゼパン-1-イル)-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリンの調製
実施例38のステップ1に記載したものと同じ反応条件を使用し、80℃で2時間、炭酸ナトリウム(221mg、2.0833mmol)及びDMF(4mL)を使用して、4-(5-クロロ-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリン(実施例20のステップ4の生成物)(250mg、0.8333mmol)をアゼパン(165mg、1.6666mmol)で置換して、表題生成物(200mg、66.22%)を得た。LCMS: m/z = 364.0 (M+1)+.
ステップ2:5-(アゼパン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミンの調製 実施例38のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、4-(5-(アゼパン-1-イル)-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリン(200mg、0.550mmol)を、THF/メタノール/H2O(10mL/2mL/2mL)中の亜鉛末(236mg、4.407mmol)及び塩化アンモニウム(577mg、8.8154mmol)で還元して、表題化合物(100mg、52.93)を得た。LCMS: m/z = 334.3 (M+1)+.
ステップ3:N-(5-(アゼパン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの調製
実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のHATU(149mg、0.390mmol)及びDIPEA(0.21mL、1.2012mmol)を使用して、5-(アゼパン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(100mg、0.300mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(74mg、0.360mmol)とカップリングさせて、表題化合物(84mg、53.84%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 9.85 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.69-8.67 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.72-7.71 (d, 1H), 3.84-3.81 (m, 4H), 3.70-3.67 (m, 4H), 3.39-3.32 (m, 4H),2.67(s, 3H), 1.93 (s, 8H). LCMS: 89.19%, m/z = 520.2 (M+1)+. HPLC: 95.29%.
[実施例92]
2-(2-アミノピリジン-4-イル)-N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド塩酸塩
Figure 2023085526000124
 実施例45に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(2mL)中のHATU(108mg、0.2848mmol)及びDIPEA(0.153mL、0.8765mmol)を使用して、2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例20のステップ6の生成物)(70mg、0.2191mmol)を2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体19)(74mg、0.2410mmol)とカップリングさせ、続いてメタノール性HCl/DCM(2/5mL)を使用する脱保護を行って、粗生成物を得た。次いで、これを分取HPLCにより精製し、メタノール性HClで処理して、表題化合物(47mg、52.80%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.61 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.49-8.41 (m, 2H), 8.21-8.19 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.30-7.28 (d, 1H), 3.74-3.73 (m, 4H), (3.52-3.60 (m, 4H), 3.06-3.01 (m, 4H), 1.82-1.78 (m, 4H), 1.64-1.61 (m, 2H). LCMS: 93.04%, m/z = 507.2 (M+1)+. HPLC: 98.15%.
[実施例93]
N-(5-(アゼチジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000125
 実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のHATU(196mg、0.517mmol)及びDIPEA(177mg、1.376mmol)を使用して、5-(アゼチジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例80のステップ2の生成物)(100mg、0.344mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(105mg、0.517mmol)とカップリングさせて、表題化合物(40mg、25.0%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 8.71-8.69 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.42-8.39 (d, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.75-7.73 (d, 1H), 4.26-4.21 (t, 4H), 3.84-3.80 (m, 4H), 3.69-3.66 (m, 4H), 2.69 (s, 3H),2.39-2.34(m, 2H). LCMS: 94.95%, m/z = 478.1 (M+1)+. HPLC: 98.37%.
[実施例94]
(R)-N-(5-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000126
 ステップ1:(R)-1-(2-モルホリノ-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-3-オールの調製
実施例43のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、室温で14時間、DMF(5mL)中の炭酸カリウム(552mg、4mmol)を使用し、(R)-ピペリジン-3-オール塩酸塩(218mg、1.6mmol)を使用して、4-(5-クロロ-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリン(実施例20のステップ4の生成物)(400mg、1.333mmol)を置換して、表題化合物(420mg、86.4%)を得た。LCMS: m/z = 365.3 (M+1)+.
ステップ2:(R)-4-(5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリンの調製
実施例41のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、室温で0.5時間、DMF/DCM(10/2mL)中のTBDMSクロリド(110mg、0.903mmol)及びイミダゾール(92mg、1.354mmol)及びDMAP(204mg、1.354mmol)を使用して、(R)-1-(2-モルホリノ-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-3-オール(420mg、0.903mmol)を保護して、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてDCM中2%メタノールを使用する60～120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(520mg、94.5%)を得た。LCMS: m/z = 480.2 (M+1)+.
ステップ3:(R)-5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミンの調製
実施例38のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、(R)-4-(5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリン(520mg、0.898mmol)を、THF/水(20/5mL)中の亜鉛末(467mg、7.184mmol)及び塩化アンモニウム(776mg、14.368mmol)で還元して、表題化合物(500mg、粗製)を得た。LCMS: m/z = 450.0 (M+1)+.
ステップ4:(R)-N-(5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの調製
実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(3mL)中のHATU(152mg、0.399mmol)及びDIPEA(137mg、1.064mmol)を使用して、(R)-5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(120mg、0.266mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(81mg、0.399mmol)とカップリングさせて、粗表題化合物(200mg)を得た。LCMS: m/z = 636.2 (M+1)+.
ステップ5:(R)-N-(5-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの調製
実施例77のステップ5に記載したものと同じ反応条件を使用し、TBAF/THF(2/5mL)を使用して、(R)-N-(5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド(200mg、0.314mmol)を脱保護して、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてDCM中5%メタノールを使用する分取プレートにより精製して、表題化合物(50mg、30.4%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.92 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.69-7.67 (d, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.84-3.82 (m, 4H), 3.71-3.69 (m, 4H),3.39-3.36(m, 1H), 3.34-3.31 (m, 3H), 3.12-3.05 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.90-1.60 (m, 3H). LCMS: 97.74%, m/z = 522.2 (M+1)+. HPLC: 98.12%.
[実施例95]
(R)-N-(5-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-5-(2-メチルピリジン-4-イル)フラン-2-カルボキサミド
Figure 2023085526000127
 実施例45に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のHATU(120mg、0.315mmol)及びDIPEA(108mg、0.840mmol)を使用して、(R)-5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例95のステップ3の生成物)(100mg、0.209mmol)を5-(2-メチルピリジン-4-イル)フラン-2-カルボン酸(中間体18)(51mg、0.250mmol)とカップリングさせ、続いてTBAF/THF(1/2mL)を使用する脱保護を行って、粗生成物を得た。次いで、これを、溶離液としてDCM中5%メタノールを使用する分取プレートにより精製して、表題化合物(50mg、59.5%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 9.33 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.57-8.56 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.45-7.44 (d, 1H), 7.37-7.35 (d, 1H), 7.00-6.99 (d, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.84-3.81 (m, 4H),3.71-3.69(m, 4H), 3.36-3.11 (m, 1H), 3.19-3.10 (m, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.39 (s, 1H) 2.17-2.11 (m, 1H), 1.99-1.90 (m, 1H), 1.80-1.77 (m, 2H). LCMS: 93.43%, m/z = 521.4 (M+1)+. HPLC: 95.34%.
[実施例96]
(S)-6-(1-(2-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)ピコリンアミド
Figure 2023085526000128
 実施例43のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、100℃で14時間、DMF(5mL)中の炭酸ナトリウム(201mg、1.900mmol)を使用して、N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド(実施例21)(200mg、0.380mmol)を(S)-2-メチルオキシラン(34mg、0.570mmol)で置換して、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてDCM中5%メタノールを使用する分取プレートにより精製して、表題化合物(50mg、24.5%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 10.59 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.04-8.01 (m, 1H), 7.97-7.96 (m, 2H), 5.02 (s, 1H), 4.06-4.04 (m, 3H), 3.72-3.70 (m, 4H),3.58-3.55 (m, 4H), 3.02-2.89 (m, 4H), 1.78-1.73 (m, 4H), 1.61-1.55 (m, 2H), 1.11-1.04 (m, 3H). LCMS: 92.56%, m/z = 549.3 (M+1)+. HPLC: 96.98%.
[実施例97]
N-(5-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-5-(2-メチルピリジン-4-イル)フラン-2-カルボキサミド
Figure 2023085526000129
 ステップ1:4-(5-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリンの調製
実施例59のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、-78℃で30分間、DCM(10mL)中のDAST(0.3mL、2.353mmol)を使用して、1-(2-モルホリノ-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-オール(実施例85のステップ1の生成物)(450mg、1.3846mmol)をフッ素化した。得られた粗製物を、溶離液としてヘキサン中50%酢酸エチルを使用する60～120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗表題化合物(360mg)を得た。LCMS: m/z = 368.0 (M+1)+.
ステップ2:5-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミンの調製
実施例1のステップ5に記載したものと同じ反応条件を使用し、4-(5-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリン(360mg、0.9809mmol)を、THF/メタノール/H2O(10mL/2mL/1mL)中の亜鉛末(510mg、0.7847mmol)及び塩化アンモニウム(423mg、0.7847mmol)で還元して、粗生成物(240mg)を得た。LCMS: m/z = 338.3 (M+1)+.
ステップ3:N-(5-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-5-(2-メチルピリジン-4-イル)フラン-2-カルボキサミドの調製
実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のHATU(202mg、0.5341mmol)及びDIPEA(0.3mL、1.424mmol)を使用して、5-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(120mg、0.3560mmol)を5-(2-メチルピリジン-4-イル)フラン-2-カルボン酸(中間体18)(86mg、0.4272mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を分取HPLCにより精製して、表題化合物(75mg、40%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.85 (s, 1H), 8.55-8.53 (d, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.69-7.68 (d, 1H), 7.46 (s, 2H), 4.95-4.79 (m, 1H), 3.75-3.73 (m, 4H), 3.60-3.58 (m, 4H), 3.28-3.27 (m, 2H),3.06-3.02(m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.06-2.02 (m, 2H), 1.92-1.90 (m, 2H). LCMS: 100%, m/z = 523.2 (M+1)+. HPLC: 97.39%.
[実施例98]
N-(5-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000130
 実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のHATU(202mg、0.5341mmol)及びDIPEA(183mg、1.024mmol)を使用して、5-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(98のステップ2の生成物)(120mg、0.3560mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(87mg、0.4272mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を分取HPLCにより精製して、表題化合物(30mg、20%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.72 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.91-8.89(m, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.14-8.12 (d, 1H), 5.08-4.91 (m, 1H), 3.7-3.73 (m, 4H), 3.60-3.58 (m, 4H),3.27-3.23 (m, 2H), 3.16 (s, 1H), 3.06-3.03 (m, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.25-2.15 (m, 2H), 2.10-2.02 (m, 2H). LCMS: 99.32%, m/z = 524.0 (M+1)+. HPLC: 98.71%.
[実施例99]
N-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000131
 ステップ1:4-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリンの調製
実施例1のステップ7に記載したものと同じ反応条件を使用し、1,2-ジメトキシエタン/水(0.5/0.2mL)中のヨウ化ナトリウム(200mg、1.33mmol)、炭酸カリウム(220mg、1.99mmol)及びPd(dppf)Cl2(48mg、0.066mmol)を使用して、4-(5-クロロ-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリン(実施例20のステップ4の生成物)(200mg、0.66mmol)を1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(200mg、0.99mmol)とカップリングさせて、表題化合物(150mg、%)を得た。LCMS: m/z = 346.9 (M+1)+.
ステップ2:5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミンの調製
実施例1のステップ5に記載したものと同じ反応条件を使用し、4-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリン(150mg、0.43mmol)を、THF/メタノール/H2O(10mL/2mL/1mL)(2mL)中の亜鉛末(220mg、3.4mmol)及び塩化アンモニウム(360mg、6.9mmol)で還元して、粗生成物(100mg)を得た。LCMS: m/z = 317.3 (M+1)+.
ステップ3:N-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの調製
実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のHATU(156mg、0.41mmol)及びDIPEA(122mg、0.94mmol)を使用して、5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(100mg、0.316mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(77mg、0.38mmol)とカップリングさせて、表題化合物(40mg、%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.1 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.71-8.70 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.80-7.79 (d, 1H), 3.87 (s, 3H),3.82-3.76(m, 4H), 3.69-3.64 (m, 4H), 2.60 (s, 3H). LCMS: 97.70%, m/z = 503.2 (M+1)+. HPLC: 96.20%.
[実施例100]
N-(5-(3-フルオロフェニル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000132
 ステップ1:4-(5-(3-フルオロフェニル)-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリンの調製
実施例1のステップ7に記載したものと同じ反応条件を使用し、1,2-ジメトキシエタン/水(0.5/0.2mL)中のヨウ化ナトリウム(375mg、2.5mmol)、炭酸カリウム(517mg、3.7mmol)及びPd(dppf)Cl2(61mg、0.1056mmol)を使用して、4-(5-クロロ-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリン(実施例20のステップ4の生成物)(250mg、0.83mmol)を3-フルオロフェニルボロン酸(173mg、1.25mmol)とカップリングさせて、表題化合物(200mg、%)を得た。LCMS: m/z = 361.2 (M+1)+.
ステップ2:5-(3-フルオロフェニル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミンの調製
実施例1のステップ5に記載したものと同じ反応条件を使用し、4-(5-(3-フルオロフェニル)-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリン(360mg、0.9809mmol)を、THF/メタノール/H2O(10mL/2mL/1mL)中の亜鉛末(510mg、0.7847mmol)及び塩化アンモニウム(423mg、0.7847mmol)で還元して、粗生成物(240mg)を得た。LCMS: m/z = 330.9 (M+1)+.
ステップ3:N-(5-(3-フルオロフェニル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの調製
実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のHATU(180mg、0.47mmol)及びDIPEA(190mg、1.45mmol)を使用して、5-(3-フルオロフェニル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(120mg、0.36mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(89mg、0.43mmol)とカップリングさせて、表題化合物(50mg)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.10 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.68-8.67 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.71-7.70 (d, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.27-7.24 (t, 1H), 3.77-3.75 (m, 4H),3.70-3.66(m, 4H), 2.54 (s, 3H). LCMS: 97.4%, m/z = 517.0 (M+1)+. HPLC: 98.80%.
[実施例101]
N-(5-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-5-(2-メチルピリジン-4-イル)フラン-2-カルボキサミド
Figure 2023085526000133
 実施例45に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のHATU(253mg、0.668mmol)及びDIPEA(230mg、1.780mmol)を使用して、5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例85のステップ3の生成物)(200mg、0.445mmol)を5-(2-メチルピリジン-4-イル)フラン-2-カルボン酸(中間体18)(135mg、0.668mmol)とカップリングさせ、続いてメタノール/メタノール性HCl(1/5mL)を使用する脱保護を行って、粗生成物を得た。次いで、これを分取HPLCにより精製して、表題化合物(50mg、30.4%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.33 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.58-8.57 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.46-7.45 (d, 1H), 7.37-7.36 (d, 1H), 7.01-7.00 (d, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.85-3.82 (m, 4H),3.71-3.69(m, 4H), 3.35-3.33 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.35 (s, 1H), 2.14-2.12 (m, 1H), 1.97-1.91 m, 1H), 1.79-1.77 (m, 2H). LCMS: 99.89%, m/z = 521.20 (M+1)+. HPLC: 97.27%.
[実施例102]
N-(5-(3-フルオロピペリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-5-(2-メチルピリジン-4-イル)フラン-2-カルボキサミド
Figure 2023085526000134
 実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のHATU(338mg、0.890mmol)及びDIPEA(305mg、2.372mmol)を使用して、(S)-5-(3-フルオロピペリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例59のステップ4の生成物)(200mg、0.593mmol)を5-(2-メチルピリジン-4-イル)フラン-2-カルボン酸(中間体18)(180mg、0.890mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を分取HPLCにより精製して、表題化合物(40mg、12.9%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 9.51 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.56-8.54 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.48-7.46 (d, 1H), 7.35-7.34 (d, 1H), 7.00-6.99 (d, 1H), 5.05-4.90 (m, 1H), 3.85-3.81 (m, 4H), 3.71-3.68 (m, 4H), 3.49-3.44 (m, 2H), 3.23-3.08 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.20-2.17 (m, 2H), 1.79-1.75 (m, 2H). LCMS: 98.09%, m/z = 523.0 (M+1)+. HPLC: 99.18%.
[実施例103]
(S)-N-(5-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000135
 実施例45に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のEDCI.HCl(105mg、0.5454mmol)、HOBt(52mg、0.3817mmol)、DIPEA(188mg、1.454mmol)を使用して、(S)-5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例39のステップ2の生成物)(130mg、0.3090mmol)を2-(2-メトキシピリジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体7)(80mg、0.3636mmol)とカップリングさせて、カップリング生成物を得、続いてTHF中1M TBAF/THF(0.3/5mL)を使用する脱保護を行って、表題化合物(59mg、33%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 9.46 (s, 1H), 8.89-8.88 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23-8.19 (dd, 1H), 6.88-6.85 (dd, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.83-3.80 (m, 4H),3.75-3.72(m, 4H), 3.50-3.48 (m, 4H), 2.85 (s, 1H), 2.26-2.22 (m, 1H), 2.05-2.01 (m, 1H). LCMS: 100%, m/z = 508.1 (M+1)+. HPLC: 98.32%.
[実施例104]
N-(5-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000136
 ステップ1:1-(2-モルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピロリジン-3-オールの調製
実施例38のステップ1に記載したものと同じ反応条件を使用し、炭酸カリウム(183mg、1.320mmol)及びDMF(5mL)を使用して、5-クロロ-2-モルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン(実施例2のステップ5の生成物)(250mg、0.880mmol)をピロリジン-3-オール(108mg、0.880mmol)で置換して、表題生成物(210mg、72.41%)を得た。LCMS: m/z = 335.8 (M+1)+.
ステップ2:5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)-2-モルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジンの調製
実施例41のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、室温で2時間、DMF(5mL)中のTBDMSクロリド(102mg、0.6716mmol)、イミダゾール(60mg、0.8955mmol)及びDMAP(10mg、0.089mmol)を使用して、1-(2-モルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピロリジン-3-オール(150mg、0.447mmol)を保護して、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてヘキサン中酢酸エチルを使用する60～120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(160mg、80%)を得た。LCMS: m/z = 449.8 (M+1)+.
ステップ3:5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミンの調製
実施例1のステップ5に記載したものと同じ反応条件を使用し、5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)-2-モルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン(160mg、0.3555mmol)を、THF/メタノール/H2O(5mL/2mL/1mL)中の亜鉛末(0.1859mg、2.8444mmol)及び塩化アンモニウム(304mg、5.688mmol)で還元して、表題生成物(90mg、60.44%)を得た。LCMS: m/z = 420.5 (M+1)+.
ステップ4:N-(5-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの調製
実施例45に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(3mL)中のEDCI.HCl(54mg、0.286mmol)、HOBt(38mg、0.2863mmol)、DIPEA(99mg、0.7637mmol)を使用して、5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(80mg、0.190mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(42mg、0.229mmol)とカップリングさせて、カップリング生成物を得、続いてTBAF/THF(0.173/5mL)を使用する脱保護を行って、表題化合物(30mg、53.57%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.46 (s, 1H), 8.69-8.68 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74-7.70 (d, 1H), 4.57 (s, 1H), 3.82-3.81 (m, 4H), 3.75-3.74 (m, 4H),3.61-3.59(m, 1H), 3.57-3.46 (m, 1H), 3.42-3.33 (m, 1H), 2.80-2.78 (d, 1H), 2.68 (s, 1H), 2.27-2.24 (m, 2H), 2.05-2.02 (m, 2H), 1.03-0.99 (m, 1H). LCMS: 100%, m/z = 492.1 (M+1)+. HPLC: 98.80%.
[実施例105]
(R)-N-(5-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000137
 ステップ実施例45に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のEDCI.HCl(38mg、0.2035mmol)、HOBt(27mg、0.2035mmol)、DIPEA(70mg、0.542mmol)を使用して、(R)-5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例41のステップ3の生成物)(57mg、0.1357mmol)を2-(2-メトキシピリジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体7)(35mg、0.1628mmol)とカップリングさせて、カップリング生成物を得、続いてTBAF/THF(0.144/5mL)を使用する脱保護を行って、表題化合物(10mg、20.44%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.47 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22-8.20 (d, 1H), 6.88-6.86 (d, 1H), 4.56-4.45 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.82-3.81 (m, 4H),3.75-3.74(m, 4H), 3.65-3.47 (m, 3H), 2.35-2.26 (m, 2H), 2.20-2.01 (m, 2H). LCMS: 94.67%, m/z = 507.7 (M+1)+. HPLC: 97.15%.
[実施例106]
N-(5-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000138
 実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(3mL)中のEDCI.HCl(62mg、0.3214mmol)、HOBt(43mg、0.3214mmol)、DIPEA(110mg、0.8571mmol)を使用して、5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例105のステップ3の生成物)(90mg、0.2142mmol)を2-(2-メトキシピリジン-5-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体7)(56mg、0.2571mmol)とカップリングさせて、カップリング生成物を得、続いてTBAF/THF(0.144/5mL)を使用する脱保護を行って、表題化合物(15mg、31.25%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.47 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22-8.20 (d, 1H), 6.88-6.86 (d, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.83-3.81 (m, 4H),3.75-3.73(m, 4H), 3.55-3.45 (m, 4H), 2.94-2.93 (d, 1H), 2.30-2.25 (m, 1H), 2.09-2.01 (m, 1H). LCMS: 98.15%, m/z = 507.7 (M+1)+. HPLC: 98.95%.
[実施例107]
(S)-N-(5-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-5-(2-メチルピリジン-4-イル)フラン-2-カルボキサミド
Figure 2023085526000139
 実施例45に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のEDCI.HCl(75mg、0.3916mmol)、HOBt(37mg、0.2741mmol)、DIPEA(135mg、1.046mmol)を使用して、(S)-5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例39のステップ2の生成物)(109mg、0.261mmol)を5-(2-メチルピリジン-4-イル)フラン-2-カルボン酸(中間体18)(53mg、0.261mmol)とカップリングさせて、カップリング生成物を得、続いてTBAF/THF(1/5mL)を使用する脱保護を行って、表題化合物(26mg、41.2%)を得た。
1HNMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.49-8.47 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.74-7.72 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.40-7.39 (d, 1H), 7.33-7.32 (d, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.83-3.77 (m, 4H), 3.74-3.69 (m, 4H),3.49-3.47(m, 1H), 3.42-3.40 (m, 1H), 3.21-3.16 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.89-1.86 (m, 1H), 1.88-1.72 (m, 1H), 1.43-1.37 (m, 1H). LCMS: 100%, m/z = 491.2 (M+1)+. HPLC: 97.91%.
[実施例108]
(S)-N-(5-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-5-(2-メチルピリジン-4-イル)チオフェン-2-カルボキサミド
Figure 2023085526000140
 実施例45に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のEDCI.HCl(75mg、0.3916mmol)、HOBt(37mg、0.2741mmol)、DIPEA(135mg、1.046mmol)を使用して、(S)-5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例39のステップ2の生成物)(109mg、0.261mmol)を5-(2-メチルピリジン-4-イル)チオフェン-2-カルボン酸(中間体17)(57mg、0.261mmol)とカップリングさせて、カップリング生成物を得、続いてTBAF/THF(1/5mL)を使用する脱保護を行って、表題化合物(55mg、66%)を得た。
1HNMR (CD3OD, 400MHz): δ 8.46-8.45 (d, 1H), 7.93-7.92 (d, 1H), 7.76-7.75 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.57-7.56 (d, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.83-3.75 (m, 4H), 3.72-3.68 (m, 6H),3.51-3.50 (m, 1H), 3.42-3.36 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.07-2.05 (m, 1H), 1.93-1.92 (m, 1H). LCMS: 92.94%, m/z = 507.2 (M+1)+. HPLC:96.09%.
[実施例109]
N-(5-(アゼチジン-1-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000141
 ステップ1:5-クロロ-2-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジンの調製
実施例1のステップ3に記載したものと同じ反応条件を使用し、ピペリジン(8mL)及びTHF(30mL)を使用して、5-クロロ-2-(メチルチオ)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン(実施例2のステップ3の生成物)(3g)を置換して、表題化合物(3g、90%)を得た。
LCMS: m/z = 238.1 (M+1)+.
ステップ2:5-クロロ-6-ニトロ-2-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジンの調製 実施例20のステップ4に記載したものと同じ反応条件を使用し、室温で3時間、硝酸カリウム(3.4g、337mmol)及び濃硫酸(20mL)を使用して、5-クロロ-2-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン(4g、168mmol)をニトロ化して、粗表題化合物(4g)を得た。LCMS: m/z = 283.0 (M+1)+.
ステップ3:5-(アゼチジン-1-イル)-6-ニトロ-2-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジンの調製
実施例38のステップ1に記載したものと同じ反応条件を使用し、炭酸カリウム(391mg、2.836mmol)及びTHF(5mL)を使用して、5-クロロ-6-ニトロ-2-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン(400mg、1.418mmol)をアゼチジン塩酸塩(161mg、1.7021mmol)で置換して、粗生成物(300mg)を得た。LCMS: m/z = 304.3 (M+1)+.
ステップ4:5-(アゼチジン-1-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミンの調製
実施例1のステップ5に記載したものと同じ反応条件を使用し、5-(アゼチジン-1-イル)-6-ニトロ-2-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン(300mg、0.990mmol)を、THF/メタノール/H2O(10mL/2mL/1mL)中の亜鉛末(514mg、7.92mmol)及び塩化アンモニウム(427mg、7.92mmol)で還元して、粗生成物(200mg)を得た。LCMS: m/z = 274.1 (M+1)+.
ステップ5:N-(5-(アゼチジン-1-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの調製
実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のHATU(208mg、0.549mmol)及びDIPEA(0.3mL、1.465mmol)を使用して、5-(アゼチジン-1-イル)-2-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(100mg、0.366mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(90mg、0.439mmol)とカップリングさせて、表題化合物(60mg、36%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.81 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.69-8.68 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.78-7.77 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 3.97-3.93 (t, 4H), 3.65-3.60 (m, 4H), 2.59 (s, 3H),2.20-2.17(t, 2H), 1.62 (s, 6H). LCMS: 97.60%, m/z = 460.1 (M+1)+. HPLC: 96.38%.
[実施例110]
N-(5-(アゼチジン-1-イル)-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000142
 ステップ1:5-(アゼチジン-1-イル)-2-モルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジンの調製
実施例1のステップ3に記載したものと同じ反応条件を使用し、5-クロロ-2-モルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン(実施例2のステップ5の生成物)(200mg、0.701mmol)を、室温にて2時間、アゼチジン(81mg、0.140mmol)及びTHF(5mL)で置換して、表題化合物(160mg、73.39%)を得た。LCMS: m/z = 306.1 (M+1)+.
ステップ2:5-(アゼチジン-1-イル)-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミンの調製
実施例1のステップ5に記載したものと同じ反応条件を使用し、5-(アゼチジン-1-イル)-2-モルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン(160mg、0.5245mmol)を、THF/メタノール/H2O(8mL/2mL/1mL)中の亜鉛末(274mg、4.196mmol)及び塩化アンモニウム(448mg、8.393mmol)で還元して、表題生成物(138mg、95.83%)を得た。LCMS: m/z = 274.1 (M-1)+.
ステップ3:N-(5-(アゼチジン-1-イル)-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの調製
実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のEDCI.HCl(156mg、0.818mmol)、HOBt(110mg、0.818mmol)及びDIPEA(282mg、2.1818mmol)を使用して、5-(アゼチジン-1-イル)-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(150mg、0.5454mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(166mg、0.818mmol)とカップリングさせて、表題化合物(20mg、8.0%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.70-8.69 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.75-7.74 (d, 1H), 4.19-4.15 (t, 4H), 3.82-3.81 (m, 4H), 3.74-3.73 (m, 4H),2.69(s, 3H), 2.37-2.33 (t, 2H). LCMS: 83.88%, m/z = 462.1 (M+1)+. HPLC: 95.19%.
[実施例111]
2-(2-メチルピリジン-4-イル)-N-(2-(ピペリジン-1-イル)-5-(ピロリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000143
 ステップ1:6-ニトロ-2-(ピペリジン-1-イル)-5-(ピロリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジンの調製
実施例38のステップ1に記載したものと同じ反応条件を使用し、5-クロロ-6-ニトロ-2-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン(実施例110のステップ2の生成物)(400mg、1.418mmol)をTHF(10mL)中のピロリジン(120mg、1.7021mmol)で置換して、粗生成物(300mg)を得た。LCMS: m/z = 318.2 (M+1)+.
ステップ2:2-(ピペリジン-1-イル)-5-(ピロリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミンの調製
実施例1のステップ5に記載したものと同じ反応条件を使用し、6-ニトロ-2-(ピペリジン-1-イル)-5-(ピロリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン(300mg、0.946mmol)を、THF/メタノール/H2O(5mL/2mL/1mL)中の亜鉛末(492mg、7.57mmol)及び塩化アンモニウム(409mg、7.57mmol)で還元して、粗生成物(200mg)を得た。LCMS: m/z = 288.1 (M+1)+.
ステップ3:2-(2-メチルピリジン-4-イル)-N-(2-(ピペリジン-1-イル)-5-(ピロリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの調製
実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のHATU(198mg、0.522mmol)及びDIPEA(0.3mL、1.393mmol)を使用して、2-(ピペリジン-1-イル)-5-(ピロリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(100mg、0.348mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(80mg、0.418mmol)とカップリングさせて、表題化合物(140mg、86%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.80 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.69-8.68 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.77-7.76 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 3.61-3.60 (m, 4H), 3.39-3.34 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 1.83(s, 4H), 1.62 (s, 6H). LCMS: 97.7%, m/z = 474.2 (M+1)+. HPLC: 95.05%.
[実施例112]
2-(2-メチルピリジン-4-イル)-N-(2-モルホリノ-5-(ピロリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000144
 ステップ1:2-モルホリノ-6-ニトロ-5-(ピロリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジンの調製
実施例1のステップ3に記載したものと同じ反応条件を使用し、5-クロロ-2-モルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン(実施例2のステップ5の生成物)(200mg、0.701mmol)を、室温にて2時間、ピロリジン(100mg、0.7403mmol)及びTHF(5mL)で置換して、表題化合物(160mg、71.11%)を得た。LCMS: m/z = 320.1 (M+1)+.
ステップ2:2-モルホリノ-5-(ピロリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミンの調製
実施例1のステップ5に記載したものと同じ反応条件を使用し、2-モルホリノ-6-ニトロ-5-(ピロリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン(160mg、0.5015mmol)を、THF/メタノール/H2O(5mL/2mL/1mL)中の亜鉛末(262mg、0.4012mmol)及び塩化アンモニウム(430mg、8.0250mmol)で還元して、表題生成物(130mg、92.85%)を得た。
ステップ3:2-(2-メチルピリジン-4-イル)-N-(2-モルホリノ-5-(ピロリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの調製
実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のEDCI.HCl(148mg、0.7758mmol)、HOBt(104mg、0.7758mmol)及びDIPEA(267mg、2.0689mmol)を使用して、2-モルホリノ-5-(ピロリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(148mg、0.5172mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(158mg、0.7758mmol)とカップリングさせて、表題化合物(80mg、33.05%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.82 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.69-8.68 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.77-7.76 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 3.73-3.72 (m, 4H), 3.69-3.68 (m ,4H), 3.62-3.59 (m, 4H), 2.59 (s, 3H),1.84-1.81 (m, 4H). LCMS: 98.97%, m/z = 476.2 (M+1)+. HPLC: 99.34%.
[実施例113]
5-(2-メチルピリジン-4-イル)-N-(2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)フラン-2-カルボキサミド
Figure 2023085526000145
 実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のHATU(196mg、0.5172mmol)、DIPEA(134mg、1.034mmol)を使用して、2-モルホリノ-5-(ピペリジン-1-イル)オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例6のステップ2の生成物)(70mg、0.3448mmol)を5-(2-メチルピリジン-4-イル)フラン-2-カルボン酸(中間体18)とカップリングさせて、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてDCM中2%メタノールを使用する60～120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(46mg、29.8%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.85 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.58-8.56 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.44-7.43 (d, 1H), 7.34-7.33 (d, 1H), 7.02-7.01 (d, 1H), 3.84-3.81 (m, 4H), 3.76-3.74 (m, 4H),3.07-3.04(t, 4H), 2.64 (s, 3H), 1.88-1.85 (m, 4H), 1.69 (s, 2H). LCMS: 100%, m/z = 489.2 (M+1)+. HPLC: 98.98%.
[実施例114]
N-(5-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-5-(2-メチルピリジン-4-イル)フラン-2-カルボキサミド
Figure 2023085526000146
 ステップ1:1-(2-モルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-オールの調製
実施例1のステップ3に記載したものと同じ反応条件を使用し、5-クロロ-2-モルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン(実施例2のステップ5の生成物)(250mg、0.8802mmol)を、室温にて2時間、ピペリジン-4-オール(178mg、1.760mmol)及びTHF(10mL)で置換して、表題化合物(300mg、97.71%)を得た。LCMS: m/z = 350.1 (M+1)+.
ステップ2:5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-モルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジンの調製
実施例41のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、室温で2時間、DMF(5mL)中のTBDMSクロリド(194mg、1.289mmol)及びイミダゾール(117mg、1.7191mmol)及びDMAP(21mg、1.719mmol)を使用して、1-(2-モルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-オール(300mg、0.859mmol)を保護して、表題化合物(300mg、76%)を得た。LCMS: m/z = 464.2 (M+1)+.
ステップ3:5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミンの調製
実施例1のステップ5に記載したものと同じ反応条件を使用し、5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン-1-イル)-2-モルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン(300mg、0.6479mmol)を、THF/メタノール/H2O(10mL/2mL/1mL)中の亜鉛末(330mg、5.183mmol)及び塩化アンモニウム(554mg、10.367mmol)で還元して、表題生成物(150mg、53.57%)を得た。LCMS: m/z = 434.2 (M+1)+.
ステップ4:N-(5-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-5-(2-メチルピリジン-4-イル)フラン-2-カルボキサミドの調製
実施例45に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(3mL)中のHATU(171mg、0.4503mmol)及びDIPEA(178mg、1.385mmol)を使用して、5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(150mg、0.346mmol)を5-(2-メチルピリジン-4-イル)フラン-2-カルボン酸(中間体18)(84mg、0.415mmol)とカップリングさせて、カップリング生成物を得、続いてTBAF/THF(63mg/5mL)を使用する脱保護を行って、表題化合物(40mg、50%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.62 (s, 1H), 8.55-8.54 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68-7.67 (d, 1H), 7.48-7.45 (d, 2H), 4.80-4.79 (d, 1H), 3.73-3.63 (m, 8H), 3.20-3.17 (m, 3H),2.86-2.81(t, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.91 (s, 2H), 1.67-1.65 (m, 2H). LCMS: 100%, m/z = 505.2 (M+1)+. HPLC:96.82%.
[実施例115]
(R)-N-(5-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-5-(2-メチルピリジン-4-イル)フラン-2-カルボキサミド
Figure 2023085526000147
 ステップ1:(R)-1-(2-モルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-3-オールの調製
実施例1のステップ3に記載したものと同じ反応条件を使用し、5-クロロ-2-モルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン(実施例2のステップ5の生成物)(250mg、0.8802mmol)を、室温にて2時間、(R)-ピペリジン-3-オール(121mg、1.88mmol)及びTHF(10mL)で置換して、表題化合物(230mg、74.91%)を得た。LCMS: m/z = 350.1 (M+1)+.
ステップ2:(R)-5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-モルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジンの調製
実施例41のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、室温で2時間、DMF(5mL)中のTBDMSクロリド(149mg、0.9885mmol)及びイミダゾール(89mg、1.318mmol)及びDMAP(16mg、0.1318mmol)を使用して、(R)-1-(2-モルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-3-オール(230mg、0.659mmol)を保護して、表題化合物(300mg、99.5%)を得た。LCMS: m/z = 464.2 (M+1)+.
ステップ3:(R)-5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミンの調製
実施例1のステップ5に記載したものと同じ反応条件を使用し、(R)-5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-モルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン(300mg、0.6479mmol)を、THF/メタノール/H2O(10mL/2mL/1mL)中の亜鉛末(330mg、5.183mmol)及び塩化アンモニウム(554mg、10.367mmol)で還元して、表題生成物(150mg、53.57%)を得た。LCMS: m/z = 434.2 (M+1)+.
ステップ4:(R)-N-(5-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-5-(2-メチルピリジン-4-イル)フラン-2-カルボキサミドの調製
実施例45に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(3mL)中のHATU(171mg、0.4503mmol)及びDIPEA(178mg、1.385mmol)を使用して、(R)-5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(150mg、0.346mmol)を5-(2-メチルピリジン-4-イル)フラン-2-カルボン酸(中間体18)(84mg、0.415mmol)とカップリングさせて、カップリング生成物を得、続いてTBAF/THF(63mg/5mL)を使用する脱保護を行って、表題化合物(32mg、30.18%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ +.85 (s, 1H), 8.55-8.54 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.70-7.68 (d, 1H), 7.48-7.46 (m, 2H), 4.92-4.91 (d, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.74-3.64 (m, 4H),3.64-3.62(m, 4H), 3.17-3.15 (m, 1H), 3.02-2.99(m, 1H), 2.83-2.79 (m, 1H), 2.73-2.70 (m, 1H), 2.55 (s,3H), 1.90-1.84 (m, 2H), 1.66-1.64 (m, 1H), 1.45-1.43 (m, 1H). LCMS: 98.47%, m/z = 505.2 (M+1)+. HPLC: 98.78%.
[実施例116]
N-(5-(フラン-3-イル)-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000148
 ステップ1:5-(フラン-3-イル)-2-モルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジンの調製 実施例1のステップ7に記載したものと同じ反応条件を使用し、1,2-ジメトキシエタン/水(5/1mL)中のヨウ化ナトリウム(237mg、1.5843mmol)及びPd(dppf)Cl2(86mg、0.1056mmol)を使用して、5-クロロ-2-モルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン(実施例2のステップ5の生成物)(300mg、1.0563mmol)をフラン-3-ボロン酸(177mg、1.5845mmol)とカップリングさせて、粗表題化合物(170mg)を得た。LCMS: m/z = 317.1 (M+1)+.
ステップ2:5-(フラン-3-イル)-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミンの調製 実施例1のステップ5に記載したものと同じ反応条件を使用し、5-クロロ-2-モルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン(170mg、0.5379mmol)を、THF/メタノール/H2O(10mL/2mL/1mL)中の亜鉛末(281mg、4.303mmol)及び塩化アンモニウム(460mg、8.607mmol)で還元して、表題生成物(130mg、43.33%)を得た。
ステップ3:N-(5-(フラン-3-イル)-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの調製
実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のHATU(172mg、0.4545mmol)及びDIPEA(180mg)を使用して、5-(フラン-3-イル)-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(100mg、0.3496mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(106mg、0.5244mmol)とカップリングさせて、表題化合物(70mg、42.42%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.19 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.71-8.69 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.94-7.87 (d, 2H), 7.79-7.75 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 3.76-3.65 (m, 8H), 2.60 (s, 3H). LCMS: 100%, m/z = 473.1 (M+1)+. HPLC: 95.76%.
[実施例117]
N-(5-(3-フルオロピペリジン-1-イル)-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000149
 ステップ1:1-(2-モルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-3-オールの調製
実施例1のステップ3に記載したものと同じ反応条件を使用し、5-クロロ-2-モルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン(実施例2のステップ5の生成物)(300mg、1.056mmol)を、室温にて14時間、ピペリジン-3-オール(211mg、2.110mmol)及びTHF(5mL)で置換して、表題化合物(298mg、81%)を得た。LCMS: m/z = 350.3 (M+1)+.
ステップ2:5-(3-フルオロピペリジン-1-イル)-2-モルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジンの調製
実施例59のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、-78℃で1時間、DCM(20mL)中のDAST(218mg、1.353mmol)を使用して、1-(2-モルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-3-オール(270mg、0.7736mmol)をフッ素化して、表題化合物(240mg、88.4%)を得た。
ステップ3:5-(3-フルオロピペリジン-1-イル)-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミンの調製
実施例1のステップ5に記載したものと同じ反応条件を使用し、5-(3-フルオロピペリジン-1-イル)-2-モルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン(230mg、0.6552mmol)を、THF/水(20/5mL)中の亜鉛末(340mg、5.24mmol)及び塩化アンモニウム(555mg、10.48mmol)で還元して、表題化合物(145mg、69%)を得た。
ステップ4:N-(5-(3-フルオロピペリジン-1-イル)-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの調製
実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のHATU(213mg、0.5605mmol)及びDIPEA(193mg)を使用して、5-(3-フルオロピペリジン-1-イル)-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(120mg、0.3738mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(95mg、0.4672mmol)とカップリングさせて、粗化合物を得た。次いで、これを、クロロホルム中3.5%メタノールを使用する分取TLCにより精製して、表題化合物(81mg、34%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.86 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.70-8.68 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.75-7.74 (d, 1H), 5.10-4.90 (d, 1H), 3.73-3.70 (t, 4H), 3.62-3.61 (t, 4H), 3.26-3.10 (m, 2H), 2.80-2.90 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.20-1.70 (m, 4H). LCMS: 100%, m/z = 508.0 (M+1)+. HPLC: 99.27%.
[実施例118]
N-(5-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000150
 実施例45に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のHATU(185mg、0.4868mmol)及びDIPEA(167mg、1.295mmol)を使用して、5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例115のステップ3の生成物)(140mg、0.3233mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(66mg、0.3233mmol)とカップリングさせて、カップリング生成物を得、続いてメタノール/MeOH.HCl(5/5mL)を使用する脱保護を行って、表題化合物(127mg、88%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 9.90 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.66-8.64 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74-7.72 (d, 1H), 4.90 (s, 1H), 3.71-3.70 (m, 5H), 3.61-3.59 (d, 4H), 3.12-3.08 (m, 2H), 2.85-2.78 (t, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.99-1.96 (m, 2H),1.79-1.76 (m, 2H). LCMS: 100%, m/z = 506.1 (M+1)+. HPLC: 98.00%.
[実施例119]
N-(5-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000151
 ステップ1:5-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-2-モルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジンの調製
実施例59のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、-78℃で1時間、DCM(20mL)中のDAST(161mg、1.002mmol)を使用して、1-(2-モルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-オール(実施例115のステップ1の生成物)(200mg、0.5730mmol)をフッ素化して、表題化合物(191mg、95%)を得た。LCMS: m/z = 352.1 (M+1)+.
ステップ2:5-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミンの調製
実施例1のステップ5に記載したものと同じ反応条件を使用し、5-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-2-モルホリノ-6-ニトロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン(190mg、0.5413mmol)を、THF/水(20/5mL)中の亜鉛末(281mg、4.33mmol)及び塩化アンモニウム(460mg、8.66mmol)で還元して、表題生成物(90mg、52%)を得た。
ステップ3:N-(5-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの調製
実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のHATU(149mg、0.394mmol)及びDIPEA(135mg、1.050mmol)を使用して、5-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-2-モルホリノオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(85mg、0.2647mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(67mg、0.328mmol)とカップリングさせて、粗化合物を得た。次いで、これを、クロロホルム中3.5%メタノールを使用する分取TLCにより精製して、表題化合物(81mg、34%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 10.00 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.70-8.69 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.71-7.69 (dd, 1H), 5.00-4.70 (m, 1H), 3.84-3.81 (t, 4H), 3.76-3.73 (t, 4H), 3.29-3.21 (m, 2H), 3.10-3.05 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.27-2.18 (m, 4H). LCMS: 100%, m/z = 508.3 (M+1)+. HPLC: 90.17%.
[実施例120]
(S)-N-(5-(3-アミノピペリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド塩酸塩
Figure 2023085526000152
 ステップ1:tert-ブチル(S)-(1-(2-モルホリノ-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメートの調製
実施例38のステップ1に記載したものと同じ反応条件を使用し、炭酸カリウム(276mg、1.99mmol)及びTHF(10mL)を使用して、4-(5-クロロ-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリン(実施例20のステップ4の生成物)(200mg、0.66mol)をtert-ブチル(S)-ピペリジン-3-イルカルバメート(199mg、0.99mmol)で置換して、粗生成物を得、これを次のステップにそのまま持ち込んだ。
ステップ2:tert-ブチル(S)-(1-(6-アミノ-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメートの調製
実施例1のステップ5に記載したものと同じ反応条件を使用し、粗製のtert-ブチル(S)-(1-(2-モルホリノ-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメートを、THF/メタノール/H2O(10mL/2mL/1mL)中の亜鉛末(338mg、5.1724mmol)及び塩化アンモニウム(553mg、10.344mmol)で還元して、表題化合物(180mg、64.48%)を得た。LCMS: m/z = 435.4 (M+1)+.
ステップ3:tert-ブチル(S)-(1-(6-(2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメートの調製
実施例1のステップ6に記載したものと同様の反応条件を使用し、DMF(5mL)中のHATU(479mg、1.2607mmol)及びDIPEA(501mg、3.8793mmol)を使用して、tert-ブチル(S)-(1-(6-アミノ-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(450mg、0.464mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(296mg、1.4547mmol)とカップリングさせて、表題化合物(400mg、66.66%)を得た。LCMS: m/z = 621.4 (M+1)+.
ステップ4:(S)-N-(5-(3-アミノピペリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド塩酸塩の調製 実施例1のステップ8に記載したものと同じ反応条件を使用し、メタノール性HCl/メタノール(5/5mL)を使用して、tert-ブチル(S)-(1-(6-(2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-3-イル)カルバメート(400mg、0.6451mmol)を脱保護して、表題化合物(100mg、94.33%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.71 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.85-8.83 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.26 (s, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.05-8.03 (d, 1H), 3.75-3.73 (m, 5H), 3.42-3.39 (m, 4H), 3.16-3.04 (m, 3H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.04-1.90 (m, 3H), 1.79-1.69 (m, 2H). LCMS: 86.06%, m/z = 521.4 (M+1)+. HPLC: 98.61%.
[実施例121]
2-(2-メチルピリジン-4-イル)-N-(2-モルホリノ-5-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000153
 ステップ1:4-(6-ニトロ-5-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリンの調製
実施例1のステップ7に記載したものと同じ反応条件を使用し、1,2-ジメトキシエタン/水(5/1mL)中のヨウ化ナトリウム(375mg、2.5mmol)、炭酸カリウム(345mg、2.5mmol)及びPd(dppf)Cl2(304mg、0.4166mmol)を使用して、4-(5-クロロ-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリン(実施例20のステップ4の生成物)(250mg、0.833mmol)を1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(579mg、2.083mmol)とカップリングさせて、表題化合物(150mg、43.35%)を得た。LCMS: m/z = 417.15 (M+1)+.
ステップ2:2-モルホリノ-5-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミンの調製
実施例1のステップ5に記載したものと同じ反応条件を使用し、4-(6-ニトロ-5-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリン(150mg、0.360mmol)を、THF/水(5/1mL)中の亜鉛末(188mg、2.8846mmol)及び塩化アンモニウム(308mg、5.769mmol)で還元して、粗生成物(110mg、79.23%)を得た。LCMS: m/z = 387.2 (M+1)+.
ステップ3:2-(2-メチルピリジン-4-イル)-N-(2-モルホリノ-5-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの調製
実施例45に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のHATU(166mg、0.4378mmol)及びDIPEA(174mg、1.347mmol)を使用して、2-モルホリノ-5-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(130mg、0.336mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(103mg、0.505mmol)とカップリングさせて、カップリング生成物を得、続いてメタノール/MeOH HCl(2/5mL)を使用する脱保護を行って、表題化合物(75mg、67.56%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 13.0 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.69-8.68 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.20-8.00 (bs, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.79-7.78 (d, 1H), 3.76-3.64 (m, 8H), 2.60 (s, 3H). LCMS: 100%, m/z = 489.3 (M+1)+. HPLC: 95.64%.
[実施例122]
N-(5-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000154
 ステップ1:4-(5-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリンの調製
実施例1のステップ7に記載したものと同じ反応条件を使用し、1,2-ジメトキシエタン/水(5/1mL)中のヨウ化ナトリウム(299mg、1.99mmol)、炭酸カリウム(276mg、1.99mmol)及びPd(dppf)Cl2(243mg、0.333mmol)を使用して、4-(5-クロロ-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリン(実施例20のステップ4の生成物)(200mg、0.666mmol)を(6-フルオロピリジン-3-イル)ボロン酸(234mg、1.66mmol)とカップリングさせて、表題化合物(152mg、63.33%)を得た。
ステップ2:5-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミンの調製
実施例1のステップ5に記載したものと同じ反応条件を使用し、4-(5-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリン(152mg、0.4210mmol)を、THF/水(5/1mL)中の亜鉛末(220mg、3.368mmol)及び塩化アンモニウム(360mg、6.736mmol)で還元して、粗生成物(150mg)を得た。LCMS: m/z = 331.9 (M+1)+.
ステップ3:N-(5-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの調製
実施例1のステップ6に記載したものと同様の反応条件を使用し、DMF(5mL)中のHATU(223mg、0.589mmol)及びDIPEA(234mg、1.812mmol)を使用して、粗製の5-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(150mg、0.4531mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(138mg、6.797mmol)とカップリングさせて、表題化合物(110mg、47%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.4 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.68-8.66 (d, 1H), 8.589-8.582 (d, 1H), 8.427 (s, 1H), 8.00-7.98 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.74-7.73 (d, 1H),3.76-3.75 (t, 4H), 3.67-3.66 (t, 4H), 2.58 (s, 3H). LCMS: 79.07%, m/z = 518.3 (M+1)+. HPLC: 95.64%.
[実施例123]
N-(5-(3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000155
 ステップ1:8-(2-モルホリノ-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オールの調製
実施例38のステップ1に記載したものと同じ反応条件を使用し、炭酸カリウム(552mg、4mmol)及びDMF(5mL)を使用して、4-(5-クロロ-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリン(実施例20のステップ4の生成物)(300mg、1mmol)を8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール塩酸塩(195mg、1.2mmol)で置換して、表題生成物(360mg、92.3%)を得た。LCMS: m/z = 392.1 (M+1)+.
ステップ2:8-(6-アミノ-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オールの調製
実施例38のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、8-(2-モルホリノ-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール(350mg、0.8951mmol)を、THF/水(10/2mL)中の亜鉛末(468mg、7.161mmol)及び塩化アンモニウム(766mg、14.321mmol)で還元して、表題化合物(280mg、86.68%)を得た。LCMS: m/z = 362.1 (M+1)+.
ステップ3:N-(5-(3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの調製
実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のHATU(136mg、0.3601mmol)及びDIPEA(143mg、1.108mmol)を使用して、8-(6-アミノ-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール(100mg、0.2770mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(85mg、0.4155mmol)とカップリングさせて、表題化合物(120mg、79.47%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.52 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.71-8.70 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.73-7.72 (s, 1H), 4.568-4.563 (d, 1H), 4.10 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.74-3.72 (t, 4H), 3.58-3.55 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 2.42-2.39 (m, 2H), 2.20-2.18 (m, 2H), 1.94-1.93 (m, 2H), 1.83-1.80 (m, 2H). LCMS: 100%, m/z = 548.5 (M+1)+. HPLC: 95.67%.
[実施例124]
N-(2-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-5-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000156
 ステップ1:6-ブロモ-5-クロロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-チオールの調製
実施例1のステップ1に記載したものと同じ反応条件を使用し、155℃で3時間、DMF(50mL)中のエチルキサントゲン酸カリウム(3g、18.881mmol)を使用して、3,5-ジブロモ-6-クロロピリジン-2-アミン(3g、10.489mmol)を環化して、表題生成物(2.95g、100%)を得た。LCMS: m/z = 280.8 (M-1)+.
ステップ2:6-ブロモ-5-クロロ-2-(メチルチオ)チアゾロ[4,5-b]ピリジンの調製
実施例1のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、酢酸エチル(100mL)中の炭酸カリウム(2.94g、21.352mmol)及びヨウ化メチル(2.29g、16.014mmol)を使用して、6-ブロモ-5-クロロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-チオール(3g、10.676mmol)をメチル化して、表題化合物(3.16g、100%)を得た。LCMS: m/z = 296.7 (M+1)+.
ステップ3:2-(3-(ベンジルオキシ)ピペリジン-1-イル)-6-ブロモ-5-クロロチアゾロ[4,5-b]ピリジンの調製
実施例38のステップ1に記載したものと同じ反応条件を使用し、85℃で14時間、炭酸カリウム(932mg、6.756mmol)及びTHF(5mL)を使用して、6-ブロモ-5-クロロ-2-(メチルチオ)チアゾロ[4,5-b]ピリジン(500mg、1.689mmol)を3-(ベンジルオキシ)ピペリジン塩酸塩(322mg、1.689mmol)で置換して、粗生成物を得た。粗生成物を、60～120シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用することにより精製し、化合物を、溶離液としてヘキサン中30%酢酸エチルを使用して溶出して、表題化合物(280mg、37.8%)を得た。LCMS: m/z = 438.2 (M)+.
ステップ4:2-(3-(ベンジルオキシ)ピペリジン-1-イル)-6-ブロモ-5-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジンの調製
実施例6のステップ1に記載したものと同じ反応条件を使用し、125℃で14時間、THF(1mL)中のピペリジン(1mL)を使用して、2-(3-(ベンジルオキシ)ピペリジン-1-イル)-6-ブロモ-5-クロロチアゾロ[4,5-b]ピリジン(280mg、0.639mmol)を置換して、粗生成物(280mg)を得た。LCMS: m/z = 489.1 (M+2)+.
ステップ5:N-(2-(3-(ベンジルオキシ)ピペリジン-1-イル)-5-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの調製
1,4-ジオキサン(4mL)中の2-(3-(ベンジルオキシ)ピペリジン-1-イル)-6-ブロモ-5-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン(50mg、0.102mmol)、2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド(31mg、0.154mmol)(中間体23)及びリン酸カリウム(65mg、0.306mmol)の溶液に、ヨウ化銅(2mg、0.01mmol)及びtrans-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(5mg、0.030mmol)を添加し、110℃で14時間加熱した。溶媒を留去し、溶離液としてDCM中5%メタノールを使用する60～120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(40mg、64.5%)を得た。LCMS: m/z = 610.3 (M+1)+.
ステップ6:N-(2-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-5-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの調製
実施例1のステップ8に記載したものと同様の反応条件を使用し、110℃で14時間、TFA(5mL)及びトルエン(1mL)を使用して、N-(2-(3-(ベンジルオキシ)ピペリジン-1-イル)-5-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド(200mg、0.328mmol)を脱保護して、粗生成物を得た。得られた粗製物を分取HPLCにより精製して、表題化合物(50mg、29.4%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 9.90 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.70-8.69 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74-7.25 (s, 1H), 4.05-3.94 (m, 2H), 3.85-3.70 (m, 1H), 3.53-3.51 (m, 2H), 3.14-3.10 (t, 4H), 2.67 (s, 3H), 1.92-1.58 (m, 11H). LCMS: 96.10%, m/z = 520.4 (M+1)+. HPLC: 97.47%.
[実施例125]
2-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)-N-(5-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000157
 実施例45に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のHATU(197mg、0.5188mmol)及びDIPEA(179mg、1.3835mmol)を使用して、5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例85のステップ3の生成物)(155mg、0.3452mmol)を2-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体20)(106mg、0.4315mmol)とカップリングさせて、粗化合物を得、続いてTBAF/THF(1/10mL)を使用する脱保護を行って、表題化合物(42mg、46%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 300MHz): δ 9.10 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.32-8.31 (d, 1H), 7.42-7.41 (d, 1H), 7.33-7.32 (d, 1H), 7.07-7.06 (d, 1H), 3.18 (s, 4H), 3.69-3.67 (m, 4H), 3.30-3.26 (m, 2H), 3.09-3.01 (t, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.19-2.16 (m, 2H), 2.00-1.87 (m, 4H). LCMS: 96.40%, m/z = 564.4 (M+1)+. HPLC: 96.95%.
[実施例126]
N-(2-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-5-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000158
 ステップ1:1-(2-(3-(ベンジルオキシ)ピペリジン-1-イル)-6-ブロモチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-オールの調製
実施例38のステップ1に記載したものと同じ反応条件を使用し、150℃で5時間、炭酸カリウム(126mg、0.912mmol)及びDMF(5mL)を使用して、2-(3-(ベンジルオキシ)ピペリジン-1-イル)-6-ブロモ-5-(ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン(実施例125のステップ3の生成物)(200mg、0.456mmol)を4-ヒドロキシピペリジン(56mg、0.547mmol)で置換して、粗生成物(250mg)を得た。LCMS: m/z = 505.3 (M+2)+.
ステップ2:2-(3-(ベンジルオキシ)ピペリジン-1-イル)-6-ブロモ-5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジンの調製
実施例41のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、室温で2時間、DMF(5mL)中のTBDMSクロリド(149mg、0.992mmol)、イミダゾール(50mg、0.744mmol)及びDMAP(60mg、0.496mmol)を使用して、1-(2-(3-(ベンジルオキシ)ピペリジン-1-イル)-6-ブロモチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-オール(250mg、0.496mmol)を保護して、粗生成物(306mg)を得た。
ステップ3:N-(2-(3-(ベンジルオキシ)ピペリジン-1-イル)-5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの調製
実施例125のステップ5に記載したものと同じ反応条件を使用し、110℃で14時間、1,4-ジオキサン(5mL)中のリン酸カリウム(314mg、1.485mmol)、ヨウ化銅(10mg、0.049mmol)及びtrans-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(21mg、0.148mmol)を使用して、2-(3-(ベンジルオキシ)ピペリジン-1-イル)-6-ブロモ-5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン(306mg、0.495mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド(120mg、0.595mmol)(中間体23)とカップリングさせ、溶離液としてDCM中2%メタノールを使用する60～120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(300mg、84.2%)を得た。
ステップ4:N-(2-(3-(ベンジルオキシ)ピペリジン-1-イル)-5-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの調製
実施例1のステップ8に記載したものと同じ反応条件を使用し、メタノール性HCl/メタノール(1/1mL)を使用して、N-(2-(3-(ベンジルオキシ)ピペリジン-1-イル)-5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド(150mg、0.202mmol)を脱保護して、粗化合物(120mg)を得た。LCMS: m/z = 626.4 (M+1)+.
ステップ5:N-(2-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-5-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの調製
実施例1のステップ8に記載したものと同様の反応条件を使用し、110℃で1時間、TFA(5mL)及びトルエン(1mL)を使用して、N-(2-(3-(ベンジルオキシ)ピペリジン-1-イル)-5-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド(120mg、0.191mmol)を脱保護して、粗生成物を得た。得られた粗製物を分取HPLCにより精製して、表題化合物(40mg、39.2%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.76(s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.70-8.69 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79-7.77 (d, 1H), 5.09-5.08 (d, 1H), 4.90-4.89 (d, 1H), 3.88-3.86 (m, 1H), 3.73-3.62 (m, 3H), 3.21-3.11 (m, 4H), 2.89-2.86 (t, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.02-1.99 (m, 2H), 1.90-1.77 (m, 4H), 1.53-1.23 (m, 2H). LCMS: 81.88%, m/z = 536.3 (M+1)+. HPLC: 98.31%.
[実施例127]
2-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)-N-(5-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000159
 ステップ1:1-(2-モルホリノ-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-3-オールの調製
実施例43のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、室温で2時間、DMF(5mL)中の炭酸カリウム(691mg、4.99mmol)を使用し、ピペリジン-3-オール(202mg、1.99mmol)を使用して、4-(5-クロロ-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリン(実施例20のステップ4の生成物)(500mg、1.66mol)を置換して、表題化合物(500mg、83.33%)を得た。LCMS: m/z = 366.2 (M+1)+.
ステップ2:4-(5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリンの調製
実施例41のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、室温で0.5時間、DMF(5mL)中のTBDMSクロリド(185mg、1.232mmol)及びイミダゾール(111mg、1.643mmol)及びDMAP(20mg、0.1643mmol)を使用して、1-(2-モルホリノ-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-3-オール(300mg、0.8219mmol)を保護して、粗生成物を得た。得られた粗製物を、溶離液としてDCM中2%メタノールを使用する60～120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(350mg、89.74%)を得た。LCMS: m/z = 480.2 (M+1)+.
ステップ3:5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミンの調製
実施例38のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、4-(5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリン(400mg、0.8333mmol)を、THF/水(10/2mL)中の亜鉛末(435mg、6.66mmol)及び塩化アンモニウム(713mg、13.3mmol)で還元して、表題化合物(290mg、77.33%)を得た。LCMS: m/z = 451.0 (M+1)+.
ステップ4:2-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)-N-(5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの調製
実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のHATU(108mg、0.288mmol)及びDIPEA(115mg、0.888mmol)を使用して、5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(100mg、0.222mmol)を2-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体20)(82mg、0.332mmol)とカップリングさせて、粗表題化合物(132mg、88%)を得た。LCMS: m/z = 679.5 (M+1)+.
ステップ5:2-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)-N-(5-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの調製 実施例1のステップ8に記載したものと同じ反応条件を使用し、メタノール性HCl/メタノール(3mL)を使用して、2-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)-N-(5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド(132mg、0.1946mmol)を脱保護して、表題化合物(20mg、18.34%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.81 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.56-8.55 (d, 1H), 7.66-7.65 (d, 1H), 4.81 (s, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.74 (s, 4H), 3.58 (s, 4H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.14-3.11 (d, 1H), 2.72-2.60 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.05 (s, 1H), 1.86 (s, 1H), 1.40-1.20 (m, 1H). LCMS: 49.65%, m/z = 565.4 (M+1)+. HPLC: 95.43%.
[実施例128]
2-(2-アミノピリジン-4-イル)-N-(5-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド塩酸塩
Figure 2023085526000160
 ステップ1:2-(2-アミノピリジン-4-イル)-N-(5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの調製
実施例1のステップ6に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のHATU(109mg、0.288mmol)及びDIPEA(114mg、0.888mmol)を使用して、5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例128のステップ3の生成物)(100mg、0.222mmol)を2-(2-アミノピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体21)(68mg、0.333mmol)とカップリングさせて、表題化合物(120mg、85.71%)を得た。LCMS: m/z = 637.4(M+1)+.
ステップ2:2-(2-アミノピリジン-4-イル)-N-(5-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド塩酸塩の調製 実施例1のステップ8に記載したものと同じ反応条件を使用し、メタノール性HCl/メタノール(5/2mL)を使用して、2-(2-アミノピリジン-4-イル)-N-(5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド(120mg、0.188mmol)を脱保護して、表題化合物(20mg、37.73%)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.58 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.20-8.19 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.28-7.27 (d, 1H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.27-3.25 (m, 2H), 3.14-3.09 (m, 1H), 2.90-2.70 (m, 2H), 2.76-2.73 (m, 2H), 2.10-1.70 (m, 6H). LCMS: 93.20%, m/z = 523.4 (M+1)+. HPLC: 97.01%.
[実施例129]
5-(2-アミノピリジン-4-イル)-N-(5-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)フラン-2-カルボキサミド塩酸塩
Figure 2023085526000161
 実施例45に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(5mL)中のHATU(197mg、0.5188mmol)及びDIPEA(179mg、1.3835mmol)を使用して、5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例85のステップ3の生成物)(155mg、0.3452mmol)を5-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)フラン-2-カルボン酸(中間体22)(106mg、0.4315mmol)とカップリングさせて、粗化合物を得、続いてHCl/MeOH(5/5mL)を使用する脱保護を行って、表題化合物(50mg、55%)を得た。
1HNMR (CD3OD, 300MHz): δ 8.58 (s, 1H), 7.93-7.91 (d, 1H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.41-7.38 (dd, 1H), 3.88-3.78 (m, 12H), 2.04-1.81 (m, 5H). LCMS: 99.14%, m/z = 522.3 (M+1)+. HPLC: 97.06%.
[実施例130]
2-(2-アミノピリジン-4-イル)-N-(5-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド塩酸塩
Figure 2023085526000162
 実施例45に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(3mL)中のHATU(126mg、0.333mmol)及びDIPEA(114mg、0.888mmol)を使用して、5-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例85のステップ3の生成物)(100mg、0.222mmol)を2-(2-アミノピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体21)(50mg、0.244mmol)とカップリングさせて、粗化合物を得、続いてメタノール性HCl/MeOH(2/1mL)を使用する脱保護を行って、粗化合物を得た。次いで、これを分取HPLCにより精製し、メタノール性HClで処理して、表題化合物(27mg、31%)を得た。
1HNMR (CD3OD, 300MHz): δ 8.95 (s, 1H), 8.868-8.864 (d, 1H), 8.05-8.03 (d, 1H), 7.687-7.684(d, 1H), 7.53-7.50 (dd, 1H), 3.87-3.84 (t, 4H), 3.73 (s, 4H), 3.54-3.33 (m, 2H), 3.12-3.07 (m, 3H), 2.12-2.09 (m, 2H),1.90-1.87 (m, 2H). LCMS: 99.56%, m/z = 523.2 (M+1)+. HPLC: 97.24%.
[実施例131]
2-(2-アミノピリジン-4-イル)-N-(5-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド塩酸塩
Figure 2023085526000163
 実施例45に記載したものと同じ反応条件を使用し、DMF(0.3mL)中のHATU(100mg、0.27mmol)及びDIPEA(110mg、0.83mmol)を使用して、5-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(実施例98のステップ2の生成物)(70mg、0.2mmol)を2-(2-アセトアミドピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(中間体20)(62mg、0.24mmol)とカップリングさせて、粗生成物を得、続いてHCl/MeOH(0.5/2mL)を使用する脱保護を行って、粗化合物を得た。次いで、これを分取HPLCにより精製し、メタノール/エーテルHCl(0.5/0.5mL)で処理して、表題化合物(30mg)を得た。
1HNMR (CD3OD, 300MHz): δ 8.90 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.03-8.02 (d, 1H), 7.64-7.63 (d, 1H), 7.50-7.06 (dd, 1H), 3.86-3.83 (m, 4H), 3.73-3.70 (t, 4H), 3.37-3.31 (m, 2H), 3.24-3.23 (m, 5H), 2.30-2.20 (m, 4H). LCMS: 58.28%, m/z = 525.2 (M+1)+. HPLC: 98.31%.
[実施例132]
N-(5-(2-フルオロピリジン-4-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000164
 ステップ1:4-(5-(2-フルオロピリジン-4-イル)-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリンの調製
実施例1のステップ7に記載したものと同じ反応条件を使用し、1,2-ジメトキシエタン/水(1/0.2mL)中のヨウ化ナトリウム(200mg、1.3mmol)、炭酸カリウム(276mg、2mmol)及びPd(dppf)Cl2(48mg、0.067mmol)を使用して、4-(5-クロロ-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリン(実施例20のステップ4の生成物)(200mg、0.666mmol)を(2-フルオロピリジン-4-イル)ボロン酸(223mg、1mmol)とカップリングさせて、表題化合物(100mg)を得た。
ステップ2:5-(2-フルオロピリジン-4-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミンの調製
実施例1のステップ5に記載したものと同じ反応条件を使用し、4-(5-(2-フルオロピリジン-4-イル)-6-ニトロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)モルホリン(90mg、0.25mmol)を、THF/水(2/1mL)中の亜鉛末(130mg、1.99mmol)及び塩化アンモニウム(212mg、3.98mmol)で還元して、表題生成物(70mg)を得た。LCMS: m/z = 332.3 (M+1)+.
ステップ3:N-(5-(2-フルオロピリジン-4-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの調製
実施例1のステップ6に記載したものと同様の反応条件を使用し、DMF(0.3mL)中のHATU(104mg、0.27mmol)及びDIPEA(110mg、0.84mmol)を使用して、粗製の5-(2-フルオロピリジン-4-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-アミン(70mg、0.21mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボン酸(52mg、0.25mmol)とカップリングさせて、表題化合物(100mg)を得た。
1HNMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 10.40 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.67-8.65 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.28-8.26 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.73-7.71 (d, 1H), 7.63-7.61 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 3.75 (s, 4H), 3.65 (s, 4H), 2.56 (s, 3H). LCMS: 100%, m/z = 518.4 (M+1)+. HPLC: 96.41%.
[実施例133]
N-(5-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-2-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド
Figure 2023085526000165
 ステップ1:1-(6-ブロモ-5-クロロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-オールの調製
実施例6のステップ1に記載したものと同じ反応条件を使用し、100℃で5時間、THF(10mL)中の3-ヒドロキシピペリジン(510mg、5.06mmol)を使用して、6-ブロモ-5-クロロ-2-(メチルチオ)チアゾロ[4,5-b]ピリジン(実施例125のステップ2の生成物)(1g、3.370mmol)を置換して、粗生成物(280mg)を得た。粗生成物を、60～120シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用することにより精製し、化合物を、溶離液としてDCM中5%メタノールを使用して溶出して、表題化合物(1.1g、94%)を得た。
ステップ2:6-ブロモ-2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-5-クロロチアゾロ[4,5-b]ピリジンの調製
実施例41のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、室温で1時間、DMF(5mL)中のTBDMSクロリド(863mg、5.73mmol)、イミダゾール(292mg、4.297mmol)及びDMAP(350mg、2.865mmol)を使用して、1-(6-ブロモ-5-クロロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-オール(1g、2.865mmol)を保護して、表題化合物(1.3g、100%)を得た。LCMS: m/z = 464.2 (M+2)+.
ステップ3:1-(6-ブロモ-2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-オールの調製
実施例38のステップ1に記載したものと同じ反応条件を使用し、160℃で14時間、炭酸カリウム(298mg、2.164mmol)及びDMF(1mL)を使用して、6-ブロモ-2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-5-クロロチアゾロ[4,5-b]ピリジン(500mg、1.082mmol)を4-ヒドロキシピペリジン(162mg、1.623mmol)で置換して、粗生成物を得た。粗生成物を、60～120シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用することにより精製し、化合物を、溶離液としてDCM中2%メタノールを使用して溶出して、表題化合物(200mg、35%)を得た。LCMS: m/z = 527.2 (M+2)+.
ステップ4:6-ブロモ-2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジンの調製
実施例59のステップ2に記載したものと同じ反応条件を使用し、-20℃で1時間、DCM(5mL)中のDAST(0.2mL)を使用して、1-(6-ブロモ-2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-オール(200mg、0.378mmol)をフッ素化した。得られた粗製物を、溶離液としてヘキサン中50%酢酸エチルを使用する60～120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(120mg)を得た。LCMS: m/z = 529.3 (M)+.
ステップ5:N-(2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの調製
実施例125のステップ5に記載したものと同じ反応条件を使用し、110℃で14時間、1,4-ジオキサン(5mL)中のリン酸カリウム(143mg、0.678mmol)、ヨウ化銅(4mg、0.022mmol)及びtrans-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(10mg、0.067mmol)を使用して、6-ブロモ-2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン(120mg、0.226mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド(60mg、0.294mmol)(中間体23)とカップリングさせ、溶離液としてDCM中2%メタノールを使用する60～120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗化合物(100mg)を得た。LCMS: m/z = 652.4 (M+1)+.
ステップ6:N-(5-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-2-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドの調製
実施例1のステップ8に記載したものと同様の反応条件を使用し、室温で0.5時間、メタノール性HCl(5mL)及びメタノール(1mL)を使用して、N-(2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド(100mg、0.153mmol)を脱保護して、粗生成物を得た。得られた粗製物を分取HPLCにより精製して、表題化合物(24mg、29.2%)を得た。
1HNMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.83 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.71-8.69 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.72-7.70 (d, 1H), 5.00-4.75 (m, 1H), 3.97-3.94 (m, 2H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.54-3.50 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 2H), 3.13-3.11 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.24-2.20 (m, 4H), 2.00-1.99 (m, 3H), 1.69-1.64 (m, 2H). LCMS: 93.92%, m/z = 538.4 (M+1)+. HPLC: 95.18%.
[実施例134]
N-(5-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド塩酸塩
Figure 2023085526000166
 ステップ1:tert-ブチル(1-(6-ブロモ-2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメートの調製 実施例38のステップ1に記載したものと同じ反応条件を使用し、150℃で14時間、炭酸カリウム(298mg、2.164mmol)及びDMF(1mL)を使用して、6-ブロモ-2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-5-クロロチアゾロ[4,5-b]ピリジン(実施例134のステップ2の生成物)(500mg、1.082mmol)をtert-ブチルピペリジン-4-イルカルバメート(324mg、1.623mmol)で置換して、粗生成物を得た。粗生成物を、60～120シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用することにより精製し、化合物を、溶離液としてヘキサン中50%酢酸エチルを使用して溶出して、表題化合物(100mg、14.7%)を得た。LCMS: m/z = 628.4 (M+2)+.
ステップ2:tert-ブチル(1-(2-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-6-(2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメートの調製
実施例125のステップ5に記載したものと同じ反応条件を使用し、110℃で14時間、1,4-ジオキサン(5mL)中のリン酸カリウム(101mg、0.477mmol)、ヨウ化銅(3mg、0.015mmol)及びtrans-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(7mg、0.047mmol)を使用して、tert-ブチル(1-(6-ブロモ-2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメート(100mg、0.159mmol)を2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド(42mg、0.207mmol)(中間体23)とカップリングさせ、溶離液としてDCM中2%メタノールを使用する60～120シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗化合物(100mg)を得た。
ステップ3:N-(5-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド塩酸塩の調製
実施例1のステップ8に記載したものと同様の反応条件を使用し、室温で0.5時間、メタノール性HCl(5mL)及びメタノール(1mL)を使用して、tert-ブチル(1-(2-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-6-(2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメート(100mg、0.153mmol)を脱保護して、粗生成物を得た。得られた粗製物を分取HPLCにより精製して、表題化合物(20mg、28.1%)を得た。
1HNMR (CD3OD, 300MHz): δ 8.96-8.92 (m, 2H), 8.76 (s, 1H), 8.60-8.58 (m, 2H), 3.98-3.88 (m, 2H), 3.76-3.66 (m, 5H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.17-3.09 (t, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.13-1.96 (m, 7H), 2.35-2.20 (m, 2H). LCMS: 98.18%, m/z = 535.4 (M+1)+. HPLC: 96.08%.
[実施例135]
N-(5-(2-ヒドロキシピリジン-4-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド塩酸塩
Figure 2023085526000167
 メタノール性HCl(10mL)中のN-(5-(2-フルオロピリジン-4-イル)-2-モルホリノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド(実施例133)(100mg、0.19mmol)の溶液を、室温で1時間撹拌し、溶媒を留去した。得られた粗製物を分取HPLCにより精製し、メタノール性HClで処理して、表題化合物(50mg)を得た。
1HNMR (CD3OD, 300MHz): δ 8.91-8.88 (m, 2H), 8.78 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.48-8.46 (d, 1H), 7.83-7.80 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.97-7.95 (d, 1H), 3.88 (s, 8H), 2.91 (s, 3H). LCMS: 100%, m/z = 516.2 (M+1)+. HPLC: 98.02%.
IRAK-4生化学的アッセイ
化合物を、Millipore、USA製の組換えIRAK-4キナーゼを使用するTR-FRETアッセイにおいて、IRAK-4酵素を阻害するそれらの能力について試験した。アッセイ緩衝液は、50mMのトリス-HCl pH7.5、20mMのMgCl2、1mMのEGTA、2mMのDTT、3mMのMnCl2及び0.01%のTweenであり、IRAK-4キナーゼ20.5ngをアッセイのために使用した。30分間室温で、酵素を試験化合物と予めインキュベートした後、100nMのビオチンヒストンH3(ミリポア、USA)及び20μMのATP(Sigma、USA)を含有する基質ミックスを添加し、反応物を30分間インキュベートした。インキュベーション後、40mMのEDTA、1nMのEuropium-Anti-Phospho-Histone H3(Ser10)抗体(Perkin Elmer、USA)、及び20nMのSureLight Allophycocyanin-Streptavidin (Perkin Elmer、USA)を含有するストップミックスの添加によって反応を停止した。615nm及び665nmでの蛍光発光を、340nmの励起で測定し、パーセント阻害を蛍光強度の比から概算した[(F665/F615)*10000]。化合物をまず1μM及び10μMの濃度でスクリーニングし、強力な化合物(1μMで>50%阻害)を用量応答研究のために用いた。曲線フィッティングプログラムであるGraphpad Prismソフトウェアバージョン6.01を使用して用量応答データをS字形用量応答(可変勾配)にフィットさせることによって、IC50値を概算した。
本発明の化合物を、上述されているアッセイにおいてスクリーニングし、結果(IC50)を表1に要約する。実施例の化合物のIC50値が下記に説明されており、ここで、「A」は50nM以下のIC50値を指し、「B」は50.01nMから100nMのIC50値範囲を指し、「C」は100nMを超えるIC50値を指す。
Figure 2023085526000168
いくつかの実施形態を以下に示す。
項１
式(I)
Figure 2023085526000169
 の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体
[式中、
X1及びX3は、独立して、CH又はNであり、X2は、CR2又はNであり、但しX1、X2又はX3のうちの1つのみがNであり、
Aは、O又はSであり、
Yは、-CH2-又はOであり、
環Zは、アリール又はヘテロシクリルであり、
R1は、それぞれの存在について、独立して、ハロ又は任意選択により置換されているヘテロシクリルであり、ここで置換基は、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル又は-NRaRbであり、
R2は、水素、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているヘテロシクリル、又は-NRaRbであり、ここで置換基は、アルキル、アミノ、ハロ又はヒドロキシルであり、
R3は、それぞれの存在について、アルキル又はヒドロキシルであり、
Ra及びRbは、独立して、水素、アルキル、アシル又はヘテロシクリルであり、
「m」及び「n」は、独立して、0、1又は2であり、
「p」は、0又は1である]。
項２
基
Figure 2023085526000170
 が
Figure 2023085526000171
 である、項１に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体[式中、R2は、項１に定義されている通りである]。
項３
環Zがアリール又は5員もしくは6員のヘテロシクリルである、項１に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。
項４
環Zが、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1H-テトラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、アゼチジニル、オキセタニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1,4-ジオキサニル、ジオキシドチオモルホリニル、オキサピペラジニル、オキサピペリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェ二ル、ジヒドロピラニル又はアザビシクロ[3.2.1]オクタニルから選択される任意選択により置換されている基であり、これらの各々が、アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル又は-NRaRbで任意選択により置換されており、Ra及びRbが、独立して、水素、アルキル又はアシルである、項１又は３のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。
項５
式(IA)
Figure 2023085526000172
 の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である、項１に記載の式(I)の化合物
[式中、A、Y、R1、R2、R3、「m」、「p」及び「n」は、項１に定義されているのと同じである]。
項６
式(IB)
Figure 2023085526000173
 の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である、項１に記載の式(I)の化合物
[式中、A、Y、R1、R2及び「n」は、項１に定義されているのと同じである]。
項７
式(IC)
Figure 2023085526000174
 の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である、項１に記載の式(I)の化合物
[式中、A、Y、R1、R2及び「n」は、項１に定義されているのと同じである]。
項８
YがO又はCH2である、項１、５、６又は７のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。
項９
R2が水素である、項１、５又は６のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。
項１０
R2が、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼチジニル、ピラゾリル、フラニル又はアザビシクロ[3.2.1]オクタニルから選択される任意選択により置換されているヘテロシクリルであり、ここで置換基がヒドロキシル、ハロ、アルキル又はアミノである、項１、５、６又は７のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。
項１１
R2がシクロアルキルである、項１、５、６又は７のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。
項１２
R1が、任意選択により置換されているヘテロシクリルであり、ここで置換基がアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル又は-NRaRbであり、Ra及びRbが、独立して、水素又はアシルである、項１～１１のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。
項１３
R1がピリジル、ピラゾリル、ピロリジニル又はピペリジニルである、項１２に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。
項１４
R1がハロである、項１、３、４又は６のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩。
項１５
Figure 2023085526000175
Figure 2023085526000176
Figure 2023085526000177
Figure 2023085526000178
Figure 2023085526000179
Figure 2023085526000180
Figure 2023085526000181
からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
項１６
項１～１５のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体と、薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物。
項１７
医薬として使用するための、項１～１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
項１８
項１～１５のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、対象におけるIRAK4媒介の障害又は疾患又は状態を治療する方法。
項１９
IRAK4媒介の障害又は疾患又は状態が、がん、炎症性障害、自己免疫疾患、代謝障害、遺伝性障害、ホルモン関連疾患、免疫不全障害、細胞死に関連する状態、破壊性骨障害、トロンビン誘発血小板凝集、肝臓疾患及び心血管障害からなる群から選択される、項１８に記載の方法。
項２０
がんが、固形腫瘍、良性又は悪性腫瘍、脳、腎臓、肝臓、胃、腟、卵巣、胃腫瘍、***、膀胱結腸、前立腺、膵臓、肺、頸部、精巣、皮膚、骨又は甲状腺の癌腫;肉腫、グリア芽腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、消化管がん、頭頸部の腫瘍、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺肥大、新生組織形成、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、ホジキン及び非ホジキン、乳癌、濾胞腺癌、乳頭状癌、精上皮腫、メラノーマ;白血病、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、活性化B細胞様DLBCL、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性リンパ球性リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫/白血病、急性リンパ性白血病、B細胞前リンパ性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症(WM)、脾臓辺縁帯リンパ腫、血管内大B細胞リンパ腫、プラズマ細胞腫及び多発性骨髄腫から選ばれる血液悪性腫瘍からなる群から選択される、項１９に記載の方法。
項２１
炎症性障害が、眼アレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎、春季結膜炎、アレルギー性鼻炎、自己免疫性血液障害(例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、純粋な赤血球貧血及び特発性血小板減少症)、全身性ループスエリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーヴンス・ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患(例えば、潰瘍性大腸炎及びクローン病)、過敏性腸症候群、セリアック病、歯周炎、肺硝子膜症、腎臓疾患、糸球体疾患、アルコール性肝臓疾患、多発性硬化症、内分泌眼病、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、原発性胆汁性肝硬変、ぶどう膜炎(前側及び後側)、シェーグレン症候群、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、全身性若年性特発性関節炎、腎炎、血管炎、憩室炎、間質性膀胱炎、糸球体腎炎(例えば、特発性ネフローゼ症候群又は微小変化型ネフローゼを含む)、慢性の肉芽腫性疾患、子宮内膜症、レプトスピラ症腎疾患、緑内障、網膜疾患、頭痛、疼痛、複合性局所疼痛症候群、心肥大、筋消耗、異化障害、肥満、胎児発育遅延、高コレステロール血症、心疾患、慢性心不全、中皮腫、無汗性外胚葉形成不全、ベーチェット病、色素失調症、パジェット病、膵炎、遺伝性周期性発熱症候群、喘息、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、好酸球増加症、過敏症、アナフィラキシー、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、鼻副鼻腔炎、眼アレルギー、シリカ誘発疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、嚢胞性線維症、酸誘発肺損傷、肺高血圧症、多発ニューロパチー、白内障、全身性硬化症と併発の筋肉炎、封入体筋炎、重症筋無力症、甲状腺炎、アジソン病、扁平苔癬、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆のう炎、慢性グラフト拒絶、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、若年性関節リウマチ、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、肝炎、化膿性汗腺炎、免疫グロブリンA腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、潰瘍性大腸炎、血管炎、外陰炎、円形脱毛症、多形紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、尋常性白斑、過敏性脈管炎、じん麻疹、水疱性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、後天性表皮水疱症、急性及び慢性痛風、慢性痛風性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クリオピリン関連周期性症候群(CAPS)及び変形性関節症からなる群から選択される、項１９に記載の方法。
項２２
がん、炎症性障害、自己免疫疾患、代謝障害、遺伝性障害、ホルモン関連疾患、免疫不全障害、細胞死に関連する状態、破壊性骨障害、トロンビン誘発血小板凝集、肝臓疾患及び心血管障害の治療において使用するための、項１～１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
項２３
がん、炎症性障害、自己免疫疾患、代謝障害、遺伝性障害、ホルモン関連疾患、免疫不全障害、細胞死に関連する状態、破壊性骨障害、トロンビン誘発血小板凝集、肝臓疾患及び心血管障害の治療のための医薬の製造における、項１～１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体の使用。

Claims (1)

  1. 式(I)
    Figure 2023085526000182
     の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体
    [式中、
    X1及びX3は、独立して、CH又はNであり、X2は、CR2又はNであり、但しX1、X2又はX3のうちの1つのみがNであり、
    Aは、O又はSであり、
    Yは、-CH2-又はOであり、
    環Zは、アリール又はヘテロシクリルであり、
    R1は、それぞれの存在について、独立して、ハロ又は任意選択により置換されているヘテロシクリルであり、ここで置換基は、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル又は-NRaRbであり、
    R2は、水素、任意選択により置換されているシクロアルキル、任意選択により置換されているアリール、任意選択により置換されているヘテロシクリル、又は-NRaRbであり、ここで置換基は、アルキル、アミノ、ハロ又はヒドロキシルであり、
    R3は、それぞれの存在について、アルキル又はヒドロキシルであり、
    Ra及びRbは、独立して、水素、アルキル、アシル又はヘテロシクリルであり、
    「m」及び「n」は、独立して、0、1又は2であり、
    「p」は、0又は1である]。
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ZA (2) ZA202007273B (ja)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
SG11201605408RA (en) 2014-01-10 2016-07-28 Aurigene Discovery Tech Ltd Indazole compounds as irak4 inhibitors
AU2015205374B2 (en) * 2014-01-13 2018-08-23 Aurigene Oncology Limited Bicyclic heterocyclyl derivatives as IRAK4 inhibitors
EP3322409A4 (en) * 2015-07-15 2019-07-24 Aurigene Discovery Technologies Limited AZA COMPOUNDS SUBSTITUTED AS INHIBITORS OF IRAQ-4
CA2993661A1 (en) 2015-08-04 2017-02-09 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Benzazole compounds and methods for making and using the compounds
CA3016364A1 (en) 2016-03-03 2017-09-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft New 2-substituted indazoles, methods for producing same, pharmaceutical preparations that contain same, and use of same to produce drugs
JOP20180011A1 (ar) 2017-02-16 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مشتقات بيرولو [1، 2-b]بيريدازين
BR112019018991A2 (pt) * 2017-03-31 2020-04-14 Aurigene Discovery Technologies Limited compostos e composições para tratar distúrbios hematológicos
US11623932B2 (en) 2017-09-22 2023-04-11 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
US11358948B2 (en) 2017-09-22 2022-06-14 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
EA202090497A1 (ru) * 2017-10-31 2020-11-23 Кьюрис, Инк. Соединения и композиции для лечения гематологических нарушений
US11065231B2 (en) 2017-11-17 2021-07-20 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor- associated kinase 4 polypeptides
WO2019111218A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Cadila Healthcare Limited Novel heterocyclic compounds as irak4 inhibitors
JP2021508703A (ja) 2017-12-26 2021-03-11 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｒａｋ分解剤およびそれらの使用
US11512080B2 (en) 2018-01-12 2022-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
EP3737666A4 (en) 2018-01-12 2022-01-05 Kymera Therapeutics, Inc. PROTEIN DEGRADANTS AND USES THEREOF
EP3305786A3 (de) 2018-01-22 2018-07-25 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2019160915A1 (en) 2018-02-14 2019-08-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Irak degraders and uses thereof
US11292792B2 (en) 2018-07-06 2022-04-05 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic CRBN ligands and uses thereof
TW202136268A (zh) 2018-07-13 2021-10-01 美商基利科學股份有限公司 吡咯并[1,2-b]嗒𠯤衍生物
EP3829543A1 (en) 2018-07-31 2021-06-09 Loxo Oncology, Inc. Spray-dried dispersions and formulations of (s)-5-amino-3-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-1-(1,1,1-trifluoro propan-2-yl)-1h-pyrazole-4-carboxamide
MX2021006154A (es) 2018-11-30 2021-08-24 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de cinasas asociadas al receptor de interleucina 1 (irak) y usos de los mismos.
US20220089592A1 (en) * 2019-01-18 2022-03-24 Biogen Ma Inc. Imidazo[1,2-a]pyridinyl derivatives as irak4 inhibitors
CN114072401B (zh) * 2019-07-10 2023-11-21 南京明德新药研发有限公司 作为irak4和btk多靶点抑制剂的噁唑类化合物
JP2022541819A (ja) * 2019-07-23 2022-09-27 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｉｒａｋ４阻害剤として有用なチエノピリジニルおよびチアゾロピリジニル化合物
WO2021066559A1 (en) 2019-10-02 2021-04-08 Kainos Medicine, Inc. N-(1h-imidazol-2-yl)benzamide compound and pharmaceutical composition comprising the same as active ingredient
AU2020407200A1 (en) 2019-12-17 2022-07-21 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
EP4076524A4 (en) 2019-12-17 2023-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. IRAQ DEGRADERS AND USES THEREOF
JP2023519738A (ja) 2020-04-04 2023-05-12 ファイザー・インク コロナウイルス疾患２０１９を処置する方法
EP4132938A1 (en) 2020-04-07 2023-02-15 Bayer Aktiengesellschaft Substituted thiazolopyridines, salts thereof and their use as herbicidally active substances
WO2021222366A1 (en) * 2020-04-28 2021-11-04 Kymera Therapeutics, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
AU2021321350A1 (en) * 2020-08-03 2023-03-16 Curis, Inc. Compositions and methods for treating diseases and disorders
EP4237423A1 (en) 2020-11-02 2023-09-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted 1h-pyrazolo[4,3-c]pyridines and derivatives as egfr inhibitors
US20230391776A1 (en) * 2020-12-25 2023-12-07 Medshine Discovery Inc. Amide oxazole compound
TW202328150A (zh) 2021-09-07 2023-07-16 德商拜耳廠股份有限公司 經取代之噻唑并吡啶、其鹽及其作為除草活性物質之用途
TW202328151A (zh) 2021-09-07 2023-07-16 德商拜耳廠股份有限公司 經取代之2,3-二氫[1,3]噻唑并[4,5-b]吡啶、其鹽及其作為除草活性物質之用途
WO2023116866A1 (zh) * 2021-12-23 2023-06-29 杭州多域生物技术有限公司 一种五元并六元化合物、制备方法、药物组合物和应用
TW202330546A (zh) * 2021-12-31 2023-08-01 香港商愛科諾生物醫藥(香港)有限公司 具有irak4抑制活性的化合物，包含其的藥物組合物，及其應用
WO2024081893A1 (en) * 2022-10-13 2024-04-18 Kymera Therapeutics, Inc. Salt forms of irak4 degraders

Family Cites Families (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0527736B1 (de) 1990-05-18 1997-04-16 Hoechst Aktiengesellschaft Isoxazol-4-carbonsäureamide und hydroxyalkyliden-cyanessigsäureamide, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
DE10023486C1 (de) 2000-05-09 2002-03-14 Schering Ag Ortho substituierte Anthranilsäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
US20030134836A1 (en) 2001-01-12 2003-07-17 Amgen Inc. Substituted arylamine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
WO2004063151A2 (en) * 2003-01-03 2004-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Novel tyrosine kinase inhibitors
US7651469B2 (en) 2003-04-25 2010-01-26 Cook Incorporated Low friction coated marked wire guide for over the wire insertion of a catheter
GEP20074236B (en) 2003-05-01 2007-11-12 Bristol Myers Squibb Co Aryl-substituted pyrazole-amide compounds useful as kinase inhibitors
ATE556067T1 (de) 2003-05-20 2012-05-15 Ajinomoto Kk Modulatoren des vanilloid rezeptors
US20050004133A1 (en) 2003-06-05 2005-01-06 Makings Lewis R. Modulators of VR1 receptor
EP1493795A1 (de) 2003-07-04 2005-01-05 Collano AG Klebstoffzusammensetzung
EP1685109A2 (en) 2003-10-07 2006-08-02 Renovis, Inc. Amide compounds as ion channel ligands and uses thereof
MY145634A (en) * 2003-12-29 2012-03-15 Bristol Myers Squibb Co Pyrrolotriazine compounds as kinase inhibitors
CA2563941C (en) 2004-04-22 2014-10-07 Bayer Cropscience Lp Method and composition for controlling weeds with a combination of a preemergent, a post emergent and a three-way broadleaf herbicidal compositions
EP1655297A1 (en) 2004-11-03 2006-05-10 Schering Aktiengesellschaft Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
US7906533B2 (en) 2004-11-03 2011-03-15 Bayer Schering Pharma Ag Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
TW200628159A (en) 2004-11-10 2006-08-16 Synta Pharmaceuticals Corp IL-12 modulatory compounds
ES2333243T3 (es) 2004-12-17 2010-02-18 Eli Lilly And Company Derivados de tiazolopiridinona como antagonistas del receptor de mch.
MX2007007226A (es) 2004-12-17 2007-08-21 Lilly Co Eli Antagonistas receptores novedosos de hormona concentradora de melanina (mch).
EP1674467A1 (en) 2004-12-22 2006-06-28 4Sc Ag 2,5- and 2,6-disubstituted benzazole derivatives useful as protein kinase inhibitors
WO2007058626A1 (en) 2005-11-16 2007-05-24 S*Bio Pte Ltd Indazole compounds
WO2007095124A2 (en) 2006-02-10 2007-08-23 Transtech Pharma, Inc. Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as aurora kinase inhibitors
GB0606429D0 (en) 2006-03-30 2006-05-10 Novartis Ag Organic compounds
WO2007117465A2 (en) 2006-03-31 2007-10-18 Abbott Laboratories Indazole compounds
US20080293785A1 (en) 2006-04-11 2008-11-27 Connolly Peter J Substituted benzothiazole kinase inhibitors
RU2459821C2 (ru) * 2006-09-07 2012-08-27 Байоджен Айдек Ма Инк. Модуляторы киназы, ассоциированной с рецептором интерлейкина-1
WO2008030579A2 (en) 2006-09-07 2008-03-13 Biogen Idec Ma Inc. Irak modulators for treating an inflammatory condition, cell proliferative disorder, immune disorder
WO2008061109A2 (en) 2006-11-15 2008-05-22 Forest Laboratories Holdings Limited Indazole derivatives useful as melanin concentrating receptor ligands
US7998995B2 (en) 2006-12-08 2011-08-16 Exelixis Patent Company Llc LXR and FXR modulators
JP4785881B2 (ja) 2007-02-27 2011-10-05 大塚製薬株式会社 医薬
JP5364875B2 (ja) 2007-07-16 2013-12-11 アッヴィ・インコーポレイテッド タンパク質キナーゼ阻害薬としてのインダゾール類、ベンゾイソオキサゾール類およびベンゾイソチアゾール類
WO2009011850A2 (en) 2007-07-16 2009-01-22 Abbott Laboratories Novel therapeutic compounds
MX2010001446A (es) 2007-08-08 2010-03-01 Merck Serono Sa Derivados de 6-amino-pirimidina-4-carboxamida y compuestos relacionados que se enlazan a los receptores para esfingosina 1-fosfato (s1p) para el tratamiento de esclerosis multiple.
WO2009102468A1 (en) 2008-02-13 2009-08-20 Cgi Pharmaceuticals, Inc. 6-aryl-imidaz0[l, 2-a] pyrazine derivatives, method of making, and method of use thereof
WO2010059602A2 (en) 2008-11-19 2010-05-27 Schering Corporation Inhibitors of diacylglycerol acyltransferase
WO2010071819A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Schering Corporation Bicyclic heterocyclic derivatives and methods of use thereof
JP2012513435A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｐ２ｘ７調節薬としてのジヒドロピリドンアミド
CN102480966B (zh) 2009-06-12 2015-09-16 达娜-法勃肿瘤研究所公司 融合的杂环化合物及其用途
JP2013502429A (ja) 2009-08-19 2013-01-24 アムビト ビオスシエンセス コルポラチオン ビアリール化合物及びその使用方法
JP2012254939A (ja) 2009-10-07 2012-12-27 Astellas Pharma Inc オキサゾール化合物
EP2488486B1 (en) 2009-10-13 2019-08-14 Ligand Pharmaceuticals Inc. Hematopoietic growth factor mimetic small molecule compounds and their uses
JP2013525370A (ja) 2010-04-22 2013-06-20 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ケトヘキソキナーゼ阻害剤として有用なインダゾール化合物
JP2013525453A (ja) 2010-04-30 2013-06-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ホスホイノシチド依存性キナーゼ１（ｐｄｋ１）阻害薬
EP2585064B1 (en) 2010-06-24 2017-05-03 ChemoCentryx, Inc. C5ar antagonists
WO2012007375A1 (en) 2010-07-13 2012-01-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolo [1, 5a] pyrimidine and thieno [3, 2b] pyrimidine derivatives as irak4 modulators
KR20180099933A (ko) 2010-11-19 2018-09-05 리간드 파마슈티칼스 인코포레이티드 복소환 아민 및 이의 용도
US9073892B2 (en) 2010-12-20 2015-07-07 Merck Serono S.A. Indazolyl triazol derivatives
EP2696873B1 (en) 2011-04-12 2022-08-03 The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services Plasmodial surface anion channel inhibitors for the treatment or prevention of malaria
WO2013042137A1 (en) * 2011-09-19 2013-03-28 Aurigene Discovery Technologies Limited Bicyclic heterocycles as irak4 inhibitors
BR112014009531A8 (pt) 2011-10-20 2018-01-16 Glaxosmithkline Llc aza-heterociclos bicíclicos substituídos e análogos como moduladores de sirtuína
WO2013066729A1 (en) * 2011-10-31 2013-05-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidinones as interleukin receptor-associated kinase inhibitors
GB201119401D0 (en) 2011-11-10 2011-12-21 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
KR101385603B1 (ko) 2012-05-17 2014-04-21 한국원자력의학원 벤조티아졸 유도체 및 암 치료를 위한 그의 용도
WO2014003483A1 (en) 2012-06-29 2014-01-03 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Fused pyrimidine derivatives having inhibitory activity on fms kinases
US9085586B2 (en) 2012-07-11 2015-07-21 Nimbus Iris, Inc. IRAK inhibitors and uses thereof
WO2014070979A1 (en) 2012-11-03 2014-05-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of cytomegalovirus
EP2999470B1 (en) 2013-05-22 2017-08-16 Children's Hospital Medical Center Combination therapy for mds
TWI652014B (zh) 2013-09-13 2019-03-01 美商艾佛艾姆希公司 雜環取代之雙環唑殺蟲劑
TWI667233B (zh) 2013-12-19 2019-08-01 德商拜耳製藥公司 新穎吲唑羧醯胺，其製備方法、含彼等之醫藥製劑及其製造醫藥之用途
SG11201605408RA (en) 2014-01-10 2016-07-28 Aurigene Discovery Tech Ltd Indazole compounds as irak4 inhibitors
AU2015205374B2 (en) 2014-01-13 2018-08-23 Aurigene Oncology Limited Bicyclic heterocyclyl derivatives as IRAK4 inhibitors
CA2938719A1 (en) 2014-02-06 2015-08-13 Abbvie, Inc. 6-heteroaryloxy- and 6-aryloxy-quinoline-2-carboxamides and uses thereof
CU20160188A7 (es) 2014-06-20 2017-06-05 Aurigene Discovery Tech Ltd Compuestos de indazole substituidos como inhibidores de irak4
JO3705B1 (ar) 2014-11-26 2021-01-31 Bayer Pharma AG إندازولات مستبدلة جديدة، عمليات لتحضيرها، مستحضرات دوائية تحتوي عليها واستخدامها في إنتاج أدوية
TW201701879A (zh) 2015-04-30 2017-01-16 拜耳製藥公司 Ｉｒａｋ４抑制劑組合
EP3322409A4 (en) 2015-07-15 2019-07-24 Aurigene Discovery Technologies Limited AZA COMPOUNDS SUBSTITUTED AS INHIBITORS OF IRAQ-4
JP2018524372A (ja) 2015-07-15 2018-08-30 アウリジーン ディスカバリー テクノロジーズ リミテッド Ｉｒａｋ−４阻害剤としてのインダゾール及びアザインダゾール化合物
CA2993661A1 (en) 2015-08-04 2017-02-09 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Benzazole compounds and methods for making and using the compounds
US20210292843A1 (en) 2016-10-28 2021-09-23 Children's Hospital Medical Center Treatment of diseases associated with activated irak
BR112019018991A2 (pt) * 2017-03-31 2020-04-14 Aurigene Discovery Technologies Limited compostos e composições para tratar distúrbios hematológicos
EA202090497A1 (ru) 2017-10-31 2020-11-23 Кьюрис, Инк. Соединения и композиции для лечения гематологических нарушений
MX2021006154A (es) 2018-11-30 2021-08-24 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de cinasas asociadas al receptor de interleucina 1 (irak) y usos de los mismos.
AU2021321350A1 (en) 2020-08-03 2023-03-16 Curis, Inc. Compositions and methods for treating diseases and disorders
US20230414582A1 (en) 2020-11-18 2023-12-28 Curis, Inc. Methods of treating diseases and disorders
EP4319750A1 (en) 2021-04-08 2024-02-14 Curis, Inc. Combination therapies for the treatment of cancer

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