ES2624667T3 - Procedimiento para la preparación de estetrol - Google Patents

Abstract

Procedimiento para la preparación de estetrol o una sal o un solvato del mismo, comprendiendo el procedimiento: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV)**Fórmula** o una sal o un solvato del mismo, en la que R1 es un grupo protector de hidroxilo seleccionado de un silil éter, un éter, un éster, un carbamato y un carbonato, y R2 es un grupo protector de hidroxilo seleccionado de un éter, con un agente oxidante seleccionado de OsO4 o una fuente de tetróxido de osmio para producir estetrol o un compuesto de fórmula (II) o una sal o un solvato del mismo**Fórmula** en la que R1 es tal como se definió anteriormente; y (b) si se obtiene un compuesto de fórmula (II) en la etapa a), desproteger dicho compuesto para producir estetrol.

Description

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DESCRIPCION

Procedimiento para la preparation de estetrol Campo de la invention

La invencion se refiere a un procedimiento para obtener estetrol Antecedentes de la invencion

Las sustancias estrogenicas se usan comunmente en los metodos de terapia de sustitucion hormonal (HRT, hormone replacement therapy) y metodos de anticoncepcion femenina. Estas sustancias estrogenicas pueden dividirse en estrogenos naturales y estrogenos sinteticos. Los ejemplos de estrogenos naturales que han encontrado aplicacion farmaceutica incluyen estradiol, estrona, estriol y estrogenos conjugados de origen equino. Los ejemplos de estrogenos sinteticos, que ofrecen la ventaja de alta biodisponibilidad oral incluyen etinilestradiol y mestranol.

El estetrol [estra-1,3,5(10)-trien-3,15a,16a,17p-tetraol; n.° CAS 15183-37-6] es un estrogeno biogenico que se produce de manera endogena por el higado fetal durante el embarazo humano. En esta description, se aplican la numeration de atomos y la asignacion de letras a los anillos recomendadas por la IUPAC para esteroides y derivados de esteroides, tal como se representa a continuation.

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Se ha encontrado que el estetrol es eficaz como sustancia estrogenica para su uso en HRT (documentos EP 1 390 040 B1, EP 1 446 128 B1), anticoncepcion (documentos EP 1 390 041 B1, EP 1 390 042 B1), terapia de enfermedades autoinmunitarias (documento EP 1 511 496 B1), prevention y terapia de tumores de mama y de colon (documento EP 1 526 856 B1), potenciacion de la libido (documento EP 1 390 039 B1), tratamiento de la esterilidad (documento EP 2 114 412 B1), tratamiento del trastorno vascular agudo (documento EP 1 971 344 B1), cuidado de la piel y cicatrization de heridas (documento EP 1 511 498 A1).

La smtesis de estetrol a escala de laboratorio se da a conocer, por ejemplo, en Fishman et al., J. Org. Chem. 1968, 33, 3133-3135, en la que se sintetiza estetrol a partir del derivado de estrona III mostrado en el esquema 1 (numeracion segun Fishman et al.).

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Esquema 1

Segun Fishman et al., la oxidation del diacetato alflico VIb con OsO4 produjo como producto deseado Ib junto con una cantidad pequena del 15p,16p-diol isomerico. Los autores no cuantificaron la mezcla isomerica. El rendimiento

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de la dihidroxilacion es del 47% y el rendimiento global del procedimiento de 3 etapas mostrado en el esquema 1 es, partiendo del derivado de estrona III, de aproximadamente el 7%.

Otra smtesis de estetrol en la que la estrona es el material de partida se da a conocer en Nambara et al., Steroids 1976, 27, 111-121. Esta smtesis se muestra en el esquema 2 (numeracion segun Nambara et al.). Se protege en primer lugar el grupo carbonilo de la estrona I mediante tratamiento con etilenglicol y clorhidrato de piridina seguido por acetilacion del grupo hidroxilo en C3. La siguiente secuencia de etapas implicaba una bromacion/deshidrobromacion catalizada por base que daba como resultado la formacion de 17,17-etilendioxiestra- 1,3,5(10),15-tetraen-3-ol (compuesto IVa). Se acetilo posteriormente este compuesto IVa, lo que produjo 3-acetato de 17,17-etilendioxiestra-1,3,5(10),15-tetraen-3-ol (compuesto IVb). En una siguiente etapa, se hidrolizo el grupo dioxolano del compuesto IVb usando acido p-toluenosulfonico para dar el compuesto Vb, posteriormente seguido por reduccion del grupo carbonilo en C17 (compuesto Vc), acetilacion (compuesto Vd) y oxidacion del doble enlace del anillo D formando de ese modo 3,17-diacetato de estra-1,3,5(10)-trien-3,15a,16a,17p-tetraol (compuesto VIb). No se proporcionan ni el protocolo experimental ni detalles sobre el rendimiento o la selectividad de dicha oxidacion del doble enlace del anillo D en Nambara et al.

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Suzuki et al., Steroids 1995, 60, 277-284 tambien dan a conocer la smtesis de estetrol usando el compuesto Vb de Nambara et al. como material de partida. En primer lugar se redujo el grupo carbonilo en C17 de este compuesto seguido por acetilacion proporcionando 3,17-diacetato de estra-1,3,5(10),15-tetraen-3,17-diol (compuesto 2b). Se sometio este ultimo a oxidacion con OsO4, lo que proporciono 3,17-diacetato de estra-1,3,5(10)-trien-3,15a,16a,17p- tetraol (compuesto 3b) con un rendimiento del 46%, junto con el 15p,16p-diol isomerico como impureza (razon isomerica de 15a,16a/15p,16p = 74/26).

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Segun Nambara et al. y Suzuki et al., puede realizarse la smtesis de estetrol con un rendimiento de aproximadamente el 8%, partiendo de estrona.

Se da a conocer un procedimiento para la preparacion de estetrol que es adecuado para la preparacion de este compuesto a escala industrial en el documento WO 2004/041839 A2. Se muestra este procedimiento en el esquema 4 (numeracion segun el documento WO 2004/041839), y comprende las siguientes etapas:

1) convertir la estrona (7) en 3-A-oxi-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-ona (6), en la que A es un grupo protector, implicando esta etapa a su vez cinco subetapas;

2) reducir el grupo 17-ceto de 3-A-oxi-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-ona (6) para dar 3-A-oxi-estra- 1,3,5(10),15-tetraen-17p-ol (5);

3) proteger el grupo 17-OH de 3-A-oxi-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17p-ol (5) para dar 3-A-oxi-17-C-oxi- estra-1,3,5(10),15-tetraeno (4), en el que C es un grupo protector;

4) oxidar el doble enlace carbono-carbono del anillo D de 3-A-oxi-17-C-oxi-estra-1,3,5(10),15-tetraeno

(4) para dar el estetrol protegido (3); y

5) eliminar los grupos protectores, en el que preferiblemente se elimina en primer lugar el grupo protector A para formar estetrol protegido en 17-OC (2) y posteriormente se elimina el grupo protector C para formar estetrol (1);

en el que el grupo protector A se selecciona de un grupo alquilo C1-C5 o un grupo bendlico C7 C12 y el grupo protector C se selecciona de los grupos protectores de hidroxilo alifaticos monofuncionales.

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Esquema 4

Con el metodo dado a conocer en el documento WO 2004/041839 y mostrado en el esquema 4 anterior, se obtiene estetrol con un rendimiento global del 10,8%, partiendo de estrona. Espedficamente, el rendimiento de la etapa de cis-dihidroxilacion descrita en el ejemplo 9 es del 43% tras tres cristalizaciones con el fin de purificar el producto a partir del isomero de 15p,16p-diol. Aunque el procedimiento dado a conocer en el documento WO 2004/041839 es adecuado para una preparacion a escala industrial de estetrol, el alto numero de etapas de smtesis y el aislamiento y la purificacion de cada producto intermedio da como resultado una perdida de rendimiento, reduciendo de ese modo el rendimiento global de estetrol. Ademas, la conversion de 7 en 6 implica una etapa de halogenacion y deshalogenacion, normalmente una etapa de bromacion y desbromacion. En particular, durante dichas reacciones de halogenacion y deshalogenacion, se producen diversos productos secundarios.

Otro procedimiento para la preparacion de estetrol a escala industrial se da a conocer en el documento WO 2013/012328 A1. Este procedimiento, representado en el esquema 5 a continuacion, comprende las siguientes etapas:

(1) convertir la estrona (II) en 17-B-oxi-3-A-oxi-estra-1,3,5(10),16-tetraeno (III), en el que A es un grupo protector y B es --Si(R2)3;

(2) convertir 17-B-oxi-3-A-oxi-estra-1,3,5(10),16-tetraeno (III) en 3-A-oxi-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17- ona (IV), en la que A es un grupo protector;

(3) reducir el grupo 17-ceto de 3-A-oxi-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-ona (IV) para formar 3-A-oxi- estra-1,3,5(10),15-tetraen-17p-ol (V), en el que A es un grupo protector;

(4) proteger el grupo 17-OH de 3-A-oxi-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17p-ol V para formar 3-A-oxi-17-C- oxi-estra-1,3,5(10),15-tetraeno (VI), en el que A y C son grupos protectores;

(5) oxidar el doble enlace carbono-carbono del anillo D de 3-A-oxi-17-C-oxi-estra-1,3,5(10),15-tetraeno (VI) para formar el estetrol protegido (VII), en el que A y C son grupos protectores; y

(6) eliminar los grupos protectores A y C para formar el estetrol (I); en el que:

A es un grupo protector seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C5, un grupo bendlico C7-C12 y un grupo -Si(R1)3, en el que R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6 y un grupo arilo C6-C12;

B es -Si(R2)3, en el que R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6 y un grupo arilo C6-C12; y

C es un grupo protector seleccionado del grupo que consiste en grupos protectores de hidroxilo alifaticos

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monofuncionales.

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El rendimiento notificado para la etapa 5, oxidacion del doble enlace carbono-carbono del producto intermedio (VI) para formar el estetrol protegido (VII), es del 43% tras las purificaciones, con una pureza del 98,7%. Si se usa un catalizador de paladio, el coste del procedimiento aumenta en gran medida.

El documento WO 2013/034780 A2 da a conocer un procedimiento para obtener estetrol y derivados del mismo de formula (I)

OH

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OH

RO

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OH

OH

(I)

Esquema 6

o una sal o un solvato de los mismos, en la que R representa H o un grupo protector de hidroxilo; comprendiendo el procedimiento hacer reaccionar un compuesto de formula (II) en la que R es tal como se definio anteriormente, con un agente oxidante. El procedimiento evita la necesidad de usar grupos protectores en el grupo p-hidroxilo en C17, por tanto simplificandolo, y se ha encontrado que proporciona altas estereoselectividades tambien en favor del a,a- isomero deseado, en promedio > 90%.

El documento WO 2013/050553 A1 da a conocer un procedimiento de multiples etapas para la preparacion de estetrol tal como se representa en el esquema 7:

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estando cada grupo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro o alquilo C1-4; R2, R3 y R4 son cada uno independientemente un grupo seleccionado de alquilo C1-6 o fenilo, estando cada grupo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro o alquilo C1-4; R5 es un grupo seleccionado de alquilo C1-6 o fenilo, estando cada grupo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro o alquilo C1-4; R6 y R7 son cada uno independientemente hidrogeno o un grupo seleccionado de alquilo C1-6 o fenilo, estando cada grupo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro o alquilo C1-4.

Supuestamente, el procedimiento descrito permite la preparacion de estra-1,3,5(10)-trien-3,15a,16a,17p-tetrol como el producto principal con poca o ninguna cantidad del isomero estra-1,3,5(10)-trien-3,15p,16p,17p-tetrol mediante un agente de oxidacion seleccionado de KMnO4, OsO4, H2O2 o h/Ag(OAc)2, pero en realidad, no hay datos ni ejemplos para apoyar esta observacion.

Cuando los inventores repitieron los procedimientos dados a conocer en dicha solicitud con respecto a la reaccion de dihidroxilacion para obtener el 15-alfa,16-alfa-diol usando KMnO4 como oxidante (ejemplos 1 y 2 en el documento WO2013/050553), no se observo tal producto. En todos los casos, se recupero el material de partida junto con el 12% del 15-beta,16-beta-diol, en lugar del 15-alfa,16-alfa-diol reivindicado en dicha solicitud de patente (veanse los ejemplos comparativos 1 y 2 en la presente solicitud),

En la mayoria de los casos, los procedimientos dados a conocer en el estado de la tecnica comprenden un alto numero de etapas de srntesis, lo que afecta al rendimiento global con el que se obtiene el estetrol. Ademas, la oxidacion del doble enlace carbono-carbono del anillo D avanza normalmente con una estereoselectividad escasa o moderada, obteniendose cantidades relativamente grandes del 15p,16p-diol isomerico no deseado.

En vista de lo anterior, todavfa es necesario proporcionar un procedimiento alternativo para obtener estetrol a escala industrial, que permita la produccion de este compuesto con un alto rendimiento, y al mismo tiempo, minimizar las impurezas asociadas.

Sumario de la invencion

La invencion aborda el problema de proporcionar un procedimiento eficiente para la preparacion de estetrol. Los inventores han encontrado un procedimiento para obtener estetrol con un rendimiento muy alto, en el que adicionalmente la oxidacion (cis-dihidroxilacion) del doble enlace del anillo D avanza con una estereoselectividad excepcional para proporcionar el 15a,16a-diol deseado. La razon entre el 15a,16a-diol y el 15p,16p-diol es en muchos casos de 99/1.

Por tanto, en un aspecto la presente invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de un compuesto de formula (I) (estetrol)

OH

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o una sal o un solvato del mismo, comprendiendo el procedimiento

a) hacer reaccionar un compuesto de formula (IV)

or2 r1o

(IV)

5 o una sal o un solvato del mismo, en la que

R1 es un grupo protector de hidroxilo seleccionado de un silil eter, un eter, un ester, un carbamato y un carbonato, y R2 es un grupo protector de hidroxilo seleccionado de un eter,

con un agente oxidante seleccionado de OsO4 o una fuente de tetroxido de osmio para producir estetrol o un compuesto de formula (II) o una sal o un solvato del mismo

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OH

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OH

en la que R1 es tal como se definio anteriormente; y

b) si se obtiene un compuesto de formula (II) en la etapa a), desproteger dicho compuesto para producir estetrol.

La invencion proporciona un procedimiento mejorado para obtener estetrol puesto que la desproteccion del grupo 15 protector eter en la posicion C17 se produce directamente en la etapa a), sin la necesidad de anadir ningun reactivo. Ademas, en determinados casos, normalmente cuando el grupo protector en C3 tambien es un eter, que puede ser el mismo o diferente que el del grupo protector eter en la posicion C17, tambien se escinde el grupo protector en C3 en la etapa a), permitiendo por tanto la smtesis de estetrol a partir del compuesto de formula (III) en una unica etapa de smtesis.

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En otro aspecto, la presente invencion se refiere a un compuesto de formula (IV)

or2

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o una sal o un solvato del mismo, en la que

R1 es un grupo protector de hidroxilo seleccionado de un silil eter, un eter, un ester, un carbamato y un carbonato, y

R2 es un grupo protector de hidroxilo seleccionado de un eter,

25 con la condicion de que cuando R1 es metilo entonces R2 no es un grupo 2-propinilo ni un grupo 2-tetrahidropiranilo.

Estos aspectos y realizaciones preferidas de los mismos tambien se definen adicionalmente a continuacion en el presente documento en la descripcion detallada, asf como en las reivindicaciones.

Descripcion detallada de la invencion

Definiciones

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En el contexto de la presente invencion, los siguientes terminos tienen el significado detallado a continuacion.

Tal como se usa en el presente documento, el termino “alquilo” se refiere a un derivado de alcano lineal o ramificado que contiene desde 1 hasta 6 (“alquilo Ci-Ca”), preferiblemente desde 1 hasta 3 (“alquilo C1-C3”), atomos de carbono y que esta unido a la parte restante de la molecula a traves de un enlace sencillo. Los ejemplos ilustrativos de los grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, etc.

El termino “alcoxilo” se refiere a un radical de la formula -OR en la que R es un radical alquilo tal como se definio anteriormente que tiene uno o mas (por ejemplo, 1,2, 3 o 4) uniones oxfgeno y desde 1 hasta 6 atomos de carbono o preferiblemente de 1 a 3 atomos de carbono, por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, etc. El termino “ariloxilo” se refiere a un radical de formula -OR en la que R es un radical arilo tal como se define a continuacion, por ejemplo, -O-fenilo, -O-p-tolilo, -O-m-tolilo, -O-o-tolilo u -O-naftilo.

El termino “arilo” se refiere a un grupo aromatico que tiene entre 6 y 18 (“arilo Ca-C1s”), preferiblemente entre 6 y 10 (“arilo C6-C10”), mas preferiblemente 6 6 10 atomos de carbono, que comprenden 1, 2 o 3 nucleos aromaticos unidos a traves de un enlace carbono-carbono o condensados entre sf. Los ejemplos ilustrativos de los grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, bifenilo, indenilo, fenantrilo, etc.

Ejemplos particulares de grupos alquilo sustituidos son los grupos “arilalquilo” y “haloalquilo”.

El termino “arilalquilo” se refiere a un grupo alquilo tal como se definio anteriormente sustituido con un grupo arilo tal como se definio anteriormente, tal como aril(Ca-C18)alquilo(C1-Ca), aril(C6-C1o)alquilo (C1-C6) y aril(C6-C1o)alquilo(C1- C3). Los ejemplos de tales grupos incluyen bencilo, feniletilo, fenilpropilo, naftilmetilo, etc.

El termino “haloalquilo” se refiere a un grupo alquilo tal como se definio anteriormente en el que el menos uno de los atomos de hidrogeno se ha sustituido por un grupo halogeno, por ejemplo CF3, CCl3, CHF2, CF2CF3, etc.

El termino “cicloalquilo” se refiere a un radical derivado de cicloalcano que contiene desde 3 hasta 7 (“cicloalquilo C3- C7”), preferiblemente desde 3 hasta 6 (“cicloalquilo C3-C6”) atomos de carbono. Los ejemplos ilustrativos de ciclogrupos alquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.

El termino “halogeno” se refiere a bromo, cloro, yodo o fluor.

“Heterociclilo” se refiere a un radical cfclico estable de 3 a 10 miembros, preferiblemente un ciclo de 5 o 6 miembros que consiste en atomos de carbono y desde 1 hasta 5, preferiblemente desde 1 hasta 3, heteroatomos seleccionados de nitrogeno, oxfgeno y azufre, y que pueden ser completa o parcialmente saturados o aromaticos (“heteroarilo”). En la presente invencion, el heterociclilo puede ser sistema mono-, bi- o tridclico que puede incluir sistemas de anillos condensados. Los ejemplos ilustrativos de los grupos heterociclilo incluyen, por ejemplo, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tetrahidrofurano, bencimidazol, benzotiazol, furano, pirrol, piridina, pirimidina, tiazol, tiofeno, imidazol, indol, etc.

Tal como se entiende en esta area tecnica, puede haber un determinado grado de sustitucion en los radicales mencionados anteriormente. Por tanto, puede haber sustitucion en cualquiera de los grupos de la presente invencion. Los grupos anteriores pueden sustituirse en una o mas posiciones disponibles con uno o mas sustituyentes. Dichos sustituyentes incluyen, por ejemplo y en sentido no limitativo, alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, halogeno, -CN, -NO2, -CF3, -N(R')2, -OR', -SR', -C(O)R', -C(O)OR', -C(O)N(R')2, -OC(O)R'; en los que cada uno de los grupos R' se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo y trifluorometilo.

El termino “grupo protector de hidroxilo” se refiere a un grupo que bloquea la funcion OH para reacciones posteriores que puede eliminarse en condiciones controladas. Los grupos protectores de hidroxilo se conocen bien en la tecnica. Se han descrito ejemplos ilustrativos de los grupos protectores de hidroxilo por Green y Wuts. en “Protective Groups in Organic Synthesis”, 4a edicion (2007), Ed. John Wiley & Sons (ISBN 0-471-69754-0). Practicamente puede usarse cualquier grupo protector de hidroxilo para poner en practica la invencion. Los ejemplos ilustrativos, no limitativos de los grupos protectores de hidroxilo incluyen:

- silil eteres [-Si(R')3], en los que cada R' puede seleccionarse independientemente de alquilo, cicloalquilo, arilo, alcoxilo y halogeno. Los ejemplos de silil eteres incluyen trimetilsilil eter, trietilsilil eter, terc- butildimetilsilil eter, terc-butildifenilsilil eter, tri-isopropilsilil eter, dietilisopropilsilil eter, texildimetilsilil eter, trifenilsilil eter, di-terc-butilmetilsilil eter, dimetilfenil eter;

- eteres, incluyendo:

o eteres simples [-R'], en los que R puede seleccionarse de alquilo, cicloalquilo, arilo y arilalquilo. Los ejemplos de eteres incluyen metil eter, terc-butil eter, bencil eter, p-metoxibencil eter, 3,4- dimetoxibencil eter, tritil eter, alil eter;

o alquil eteres sustituidos con heteroatomos incluyendo: alcoxi y ariloxi-alquil eteres, tales como

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alcoxi y ariloxi-metil eteres y alcoxi y ariloxi-etil eteres, as^ como alquil y aril-tioalquil eteres, tales como alquil y aril-tiometil eteres y alquil y aril-tioalquil eteres,

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Ra Ra

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Ra Ra

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a

OR'

a

SR'

OR'

SR'

Ra Ra

a

a

Ra Ra

a

a

en las que cada Ra puede seleccionarse independientemente de hidrogeno, alquilo y fluoro y cada R' puede seleccionarse de alquilo, cicloalquilo, arilo y arilalquilo.

Los ejemplos de alcoxi y ariloxi-alquil eteres incluyen metoximetil eter, 2-metoxietoximetil eter, benciloximetil eter, p-metoxibenciloximetil eter, 2-(trimetilsilil)etoximetil eter, 1-metoxietil eter, 1- etoxietil eter, 1-n-propoxietil eter, 1-isopropoxietil eter, 1 -n-butoxietil eter, 1 -isobutoxietil eter, 1-sec- butoxietil eter, 1 -terc-butoxietil eter, 1-etoxi-n-propil eter, metoxipropil eter, etoxipropil eter, 1- metoxi-1-metiletil eter, 1 -etoxi-1-metiletil eter; tetrahidropiranil y eteres relacionados.

Los ejemplos de alquil y aril-tioalquil eteres incluyen metiltiometil eter, feniltiometil eter, metiltioetil eter y feniltioetil eter;

- esteres [-COR'], en los que R' puede seleccionarse de alquilo, cicloalquilo, arilo y arilalquilo. Los ejemplos de esteres incluyen ester acetflico, benzoflico, pivaloflico, metoxiacetflico, cloroacetflico, levulimlico;

- carbamatos [-CON(R')2], en los que cada R' puede seleccionarse independientemente de alquilo, cicloalquilo, arilo y arilalquilo; y

- carbonatos [-COOR'], en los que R' puede seleccionarse de alquilo, cicloalquilo, arilo y arilalquilo. Los ejemplos de carbonatos incluyen carbonato de bencilo, carbonato de p-nitrobencilo, carbonato de terc- butilo, carbonato de 2,2,2-tricloroetilo, carbonato de 2-(trimetilsilil)etilo, carbonato de alilo.

Tal como conoce el experto, los grupos protectores de hidroxilo se nombran comunmente considerando el atomo de oxfgeno. Por tanto, los terminos tales como “eter”, “ester” y “carbonato” cuando se designa un grupo protector de hidroxilo se refieren realmente en el presente documento al grupo qmmico formado por el grupo de bloqueo con el atomo de oxfgeno del grupo hidroxilo protegido.

La invencion tambien proporciona “sales” de los compuestos descritos en la presente descripcion. A modo de ilustracion, dichas sales pueden ser sales de adicion de acidos, sales de adicion de bases o sales de metales, y puede sintetizarse a partir de los compuestos originales que contienen un resto basico o acido por medio de procedimientos qmmicos convencionales conocidos por los expertos en la tecnica. Tales sales se preparan generalmente, por ejemplo, haciendo reaccionar las formas de acido o base libre de dichos compuestos con una cantidad estequiometrica de la base o el acido adecuado en agua o en un disolvente organico o en una mezcla de los dos. Se prefieren generalmente medios no acuosos tales como eter, acetato de etilo, etanol, acetona, isopropanol o acetonitrilo. Los ejemplos ilustrativos de dichas sales de adicion de acidos incluyen sales de adicion de acidos inorganicos tales como, por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato, fosfato, etc., sales de adicion de acidos organicos tales como, por ejemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato, canforsulfonato, etc. Los ejemplos ilustrativos de sales de adicion de bases incluyen sales de bases inorganicas tales como, por ejemplo, sales de amonio y sales de bases organicas tales como, por ejemplo, sales de etilendiamina, etanolamina, A/,W-dialquilenetanolamina, trietanolamina, glutamina, aminoacidos basicos, etc. Los ejemplos ilustrativos de sales de metales incluyen, por ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio y litio.

Asimismo, los compuestos descritos en la presente descripcion pueden obtenerse tanto como compuestos libres o como solvatos (por ejemplo, hidratos, alcoholatos, etc.), estando incluidas ambas formas dentro del alcance de la presente invencion. Se conocen generalmente los metodos de solvatacion en el estado de la tecnica.

El termino “farmaceuticamente aceptable” se refiere a entidades moleculares y composiciones que son tolerables fisiologicamente y que no provocan normalmente una reaccion alergica o una reaccion adversa similar, tal como molestias gastricas, mareos y similares, cuando se administran a un ser humano. Preferiblemente, tal como se usa en esta descripcion, el termino “farmaceuticamente aceptable” significa aprobado por una agencia reguladora gubernamental o citada en la Farmacopea de los EE.UU. u otra farmacopea reconocida generalmente para su uso en animales, y mas particularmente en seres humanos.

Para los expertos en la tecnica, resultara evidente que el alcance de la presente invencion tambien incluye sales que no son farmaceuticamente aceptables como posibles medios para obtener sales farmaceuticamente aceptables.

A menos que se indique lo contrario, los compuestos de la invencion tambien incluyen compuestos que difieren en la presencia de uno o mas atomos enriquecidos isotopicamente. A modo de ilustracion, los compuestos que tienen las

estructuras definidas en el presente documento, con excepcion de la sustitucion de al menos un hidrogeno por un deuterio o tritio, o la sustitucion de al menos un carbono por un carbono enriquecido en 13C o 14C, o al menos un nitrogeno por un nitrogeno enriquecido en 15N, estan dentro del alcance de esta invencion.

Tal como se usa en el presente documento, el termino “aproximadamente” significa una variacion ligera del valor 5 especificado, preferiblemente dentro del 10 por ciento del valor especificado. No obstante, el termino “aproximadamente” puede significar una mayor tolerancia de la variacion dependiendo de, por ejemplo, la tecnica experimental usada. Dichas variaciones de un valor especificado las entiende un experto en la tecnica y estan dentro del contexto de la presente invencion. Ademas, para proporcionar una descripcion mas concisa, algunas de las expresiones cuantitativas dadas en el presente documento no estan calificadas con el termino “aproximadamente”.

10 Se entiende que, ya se use o no el termino “aproximadamente” de forma explfcita, se pretende que cada cantidad dada en el presente documento se refiera al valor dado real, y tambien se pretende que se refiera a la aproximacion a tal valor dado que podna deducirse razonablemente basandose en los conocimientos habituales en la tecnica, incluyendo equivalentes y aproximaciones debidas a las condiciones experimentales y/o de medicion para tal valor dado.

15 En un aspecto, la invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de estetrol o una sal o un solvato del mismo, comprendiendo el procedimiento

a) hacer reaccionar un compuesto de formula (IV)

or2

imagen18

o una sal o un solvato del mismo, en la que

20 R1 es un grupo protector de hidroxilo seleccionado de un silil eter, un eter, un ester, un carbamato y un carbonato, y R2 es un grupo protector de hidroxilo seleccionado de un eter,

con OsO4 o una fuente de tetroxido de osmio para producir estetrol o un compuesto de formula (II) o una sal o un solvato del mismo

OH

imagen19

(II)

25 en la que R1 es tal como se definio anteriormente; y

b) si se obtiene un compuesto de formula (II) en la etapa a), desproteger dicho compuesto para producir estetrol.

Se lleva a cabo la oxidacion del compuesto de formula (IV) con un agente oxidante proporcionando cis- dihidroxilacion selectiva del doble enlace carbono-carbono para producir estetrol, seleccionandose dicho agente 30 oxidante de OsO4 o una fuente de tetroxido de osmio tal como osmiato (VI) de potasio dihidratado (K2OsO4-2H2O) o cloruro de osmio (III) hidratado (OsChxH2O) que se oxida facilmente a osmio (VIII). Mas preferiblemente es un OsO4 (o una fuente de OsO4) immovilizado o soportado por polfmero tal como tetroxido de osmio soportado sobre poli(4- vinil-piridina) (OsO4-PVP) (vease G. Cainelli et al., Synthesis 1989, 45-47), AD-mix (alfa y beta), Os Encat™, oxido de osmio (VIII) microencapsulado, fibras de oxido de osmio (VIII)-PE-piridina o fibras de dioxotetrahidroxoosmiato 35 (VIII) de dipotasio-PE-trietilamina. En una realizacion particular, la cantidad de OsO4 soportado sobre PVP es de aproximadamente el 5%. AD mix-a es una mezcla disponible comercialmente que contiene 0,0016 moles de (DHQ)2PHAL (1,4-ftalazindiil dieter de hidroquinina), 0,4988 moles de carbonato de potasio en polvo, 0,4988 moles de ferricianuro de potasio y 0,0007 moles de osmiato de potasio dihidratado. AD mix-p es una mezcla disponible comercialmente que contiene 0,0016 moles de (DHQD)2PHAL (1,4-ftalazindiil dieter de hidroquinidina), 0,4988 moles 40 de carbonato de potasio en polvo, 0,4988 moles de ferricianuro de potasio y 0,0007 moles de osmiato de potasio dihidratado. Os Encat™ es OsO4 immovilizado en una matriz de poliurea; en particular Os EnCat™ 40 tiene las siguientes propiedades: contenido de metal de Os del 4,8-5,7 % p/p y carga de OsO4 de 40-300 mmol/g (promedio

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10

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30

35

40

de 165 mmol/g). Fibrecat 3003TM es un catalizador homogeneo anclado a osmio comercialmente disponible muy similar a Encat™ 40.

En una realizacion preferida, se anade adicionalmente un correactivo de oxidacion o cooxidante, tal como N-oxido de trimetilamina, N-oxido de trietilamina, N-oxido de dimetilbencilamina, N-oxido de N-metil-morfolina, N-oxido de piridina, TEMPO o peroxido de hidrogeno y derivados, mas preferiblemente N-oxido de trimetilamina.

Se lleva a cabo normalmente esta reaccion de cis-dihidroxilacion en un disolvente organico adecuado, tal como un eter, por ejemplo, un eter adclico (por ejemplo, diisopropileter, etc.) o un eter dclico (por ejemplo, tetrahidrofurano (THF), un dioxano, etc.), un disolvente halogenado tal como, por ejemplo, diclorometano, etc., o en un disolvente aromatico tal como, por ejemplo, tolueno, etc. Preferiblemente, el disolvente es THF. Mas preferiblemente, se usan OsO4-PVP (poli(4-vinil-piridina) y N-oxido de trimetilamina con THF como el disolvente.

En una realizacion particular, la cantidad del disolvente organico puede ser una proporcion de entre 3 y 20 ml por gramo del compuesto de formula (IV), mas preferiblemente de entre 8 y 15 ml por gramo del compuesto de formula (IV). Normalmente, la cantidad de correactivo de oxidacion puede variar entre 0,95 y 4 equivalentes, mas preferiblemente entre 1,0 y 2,5 equivalentes y la cantidad del reactivo de oxidacion puede usarse entre el 10% y el 50% por gramo del compuesto de formula (IV), mas preferiblemente entre el 15% y el 25% por gramo del compuesto de formula (IV).

Todos los reactivos pueden anadirse a temperatura ambiente, preferiblemente bajo atmosfera inerte, entonces se calienta preferiblemente la mezcla tal como a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y 100°C. La velocidad de reaccion depende de las condiciones particulares incluyendo la temperatura, en las que a una temperatura comprendida entre 50°C y 60°C, la reaccion tiene lugar habitualmente en un periodo de tiempo de entre 20-24 horas.

El producto que resultana de la cis-dihidroxilacion (compuesto de formula (III)) no se afsla puesto que el grupo protector eter en la posicion C17 se escinde durante la etapa de reaccion a) o la etapa de aislamiento posterior que conduce directamente al hidroxicompuesto C17. Ademas, se ha encontrado que en determinadas ocasiones el grupo protector en la posicion C3 del compuesto de formula (IV) tambien se elimina durante la etapa de reaccion a) o la etapa de aislamiento posterior dando lugar directamente al estetrol. Por consiguiente, la reaccion de oxidacion proporciona o bien un compuesto de formula (II), que tiene el grupo hidroxilo en la posicion C17 libre, o bien directamente estetrol. Vease el esquema 8 a continuacion:

imagen20

Segun una realizacion, se obtiene estetrol o una sal o un solvato del mismo mediante reaccion de un compuesto de formula (IV) o una sal o un solvato del mismo con OsO4 o una fuente de tetroxido de osmio para producir un compuesto de formula (II) y desproteccion del compuesto de formula (II) para producir estetrol. Si el grupo hidroxilo en C3 en el compuesto de formula (IV) esta protegido por un grupo diferente de un eter normalmente la cis- dihidroxilacion proporciona un compuesto de formula (II), que tiene que desprotegerse posteriormente para proporcionar estetrol.

Puede prepararse estetrol a partir de un compuesto de formula (II) por metodos de desproteccion convencionales conocidos por los expertos en la tecnica, Green y Wuts. en “Protective Groups en Organic Synthesis”, 4a edicion (2007), Ed. John Wiley & Sons (ISBN 0-471-69754-0). El avance de la reaccion de desproteccion puede monitorizarse facilmente mediante CCF.

Por ejemplo, los compuestos de formula (II) en los que el grupo hidroxilo en C3 esta protegido por un ester, un carbonato o un carbamato pueden convertirse facilmente en estetrol mediante hidrolisis en medios basicos o acidos segun procedimientos bien establecidos del estado de la tecnica.

Los compuestos de formula (II) en los que el grupo hidroxilo en C3 esta protegido por un radical sililo pueden

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convertirse facilmente en estetrol mediante el uso de reactivos de fluoruro tales como sales de fluoruro o HF, medios acidos, medios oxidantes, etc.

Los compuestos de formula (II) en los que el grupo hidroxilo en C3 esta protegido por un eter pueden convertirse facilmente en estetrol a traves de hidrolisis en medios acidos (por ejemplo, para metil eteres), hidrogenacion (por ejemplo, para bencil eteres), oxidacion (por ejemplo, para aril eteres), etc. En general, la reaccion de desproteccion de eteres de formula (II) para producir estetrol proporciona rendimientos cuantitativos.

En una realizacion particular, el grupo hidroxilo en la posicion C17 esta protegido por un alcoxi o un ariloxi-alquil eter o un alquil o un aril-tioalquil eter, preferiblemente un alcoxi o un ariloxi-alquil eter, mas preferiblemente un alcoxi- alquil eter.

En otra realizacion, el grupo hidroxilo en la posicion C17 esta protegido por un alcoxi o un ariloxi-alquil eter o un alquil o un aril-tioalquil eter de formula

Ra, Ra

v n X-R'

en la que X es O o S; n es 1 o 2; cada Ra se selecciona independientemente de hidrogeno, alquilo y fluoro; y R' se selecciona de alquilo, cicloalquilo, arilo y arilalquilo. Preferiblemente, n es 1; cada Ra se selecciona independientemente de hidrogeno y alquilo; y R' es un grupo alquilo. Mas preferiblemente, X es O, n es 1, cada Ra se selecciona independientemente de hidrogeno y alquilo, y R' es un grupo alquilo,

En una realizacion particular, el grupo hidroxilo en la posicion C17 esta protegido por un alcoxi o un ariloxi-alquil eter o un alquil o un aril-tioalquil eter seleccionado de (1 -butoxietil) eter, tetrahidropiranil (THP) eter, feniltiometil (PTM) eter y metoximetil (MOM) eter. Mas preferiblemente, R2 es 1 -butoxietilo o metoximetilo.

En una realizacion particular, el grupo hidroxilo en la posicion C3 esta protegido por un eter, preferiblemente un alcoxi o un ariloxi-alquil eter o un alquil o un aril-tioalquil eter, mas preferiblemente un alcoxi o un ariloxi-alquil eter, incluso mas preferiblemente un alcoxi-alquil eter.

En otra realizacion, el grupo hidroxilo en la posicion C3 esta protegido por un alcoxi o un ariloxi-alquil eter o un alquil o un aril-tioalquil eter de formula

Ra Ra

v n X-R'

en la que X es O o S; n es 1 o 2; cada Ra se selecciona independientemente de hidrogeno, alquilo y fluoro; y R' se selecciona de alquilo, cicloalquilo, arilo y arilalquilo. Preferiblemente, n es 1; cada Ra se selecciona independientemente de hidrogeno y alquilo; y R' es un grupo alquilo. Mas preferiblemente, X es O, n es 1, cada Ra se selecciona independientemente de hidrogeno y alquilo, y R' es un grupo alquilo,

En una realizacion particular, el grupo hidroxilo en la posicion C3 esta protegido por un alcoxi o un ariloxi-alquil eter o un alquil o un aril-tioalquil eter seleccionado de (1 -butoxietil) eter, tetrahidropiranil (THP) eter, feniltiometil (PTM) eter y metoximetil (MOM) eter. Preferiblemente, R1 es 1 -butoxietilo o metoximetilo, mas preferiblemente R1 es metoximetilo.

En otra realizacion, el grupo hidroxilo en la posicion C3 esta protegido por un ester, preferiblemente seleccionado de ester acetflico y ester benzoflico.

En una realizacion particular, el grupo hidroxilo en la posicion C3 esta protegido por un ester, preferiblemente seleccionado de ester acetflico y ester benzoflico, y el grupo hidroxilo en la posicion C17 esta protegido por un alcoxi o un ariloxi-alquil eter o un alquil o un aril-tioalquil eter tal como se definio anteriormente, preferiblemente por un grupo seleccionado de (1 -butoxietil) eter, tetrahidropiranil (THP) eter, feniltiometil (PTM) eter y metoximetil (MOM) eter. Mas preferiblemente, R1 es benzoflo y R2 es 1 -butoxietilo. Este compuesto se designa en el presente documento como compuesto (IVa).

Segun otra realizacion, se obtiene directamente estetrol o una sal o un solvato del mismo mediante reaccion de un compuesto de formula (IV) o una sal o un solvato del mismo con OsO4 o una fuente de tetroxido de osmio. Preferiblemente, la desproteccion directa doble del producto de cis-dihidroxilacion tiene lugar cuando el grupo hidroxilo en C3 en el compuesto de formula (IV) esta protegido por un eter o un ester, preferiblemente un eter.

En una realizacion particular, ambos grupos hidroxilo en las posiciones C3 y C17 en el compuesto de formula (IV) estan protegidos por un eter, que puede ser el mismo o diferente. Preferiblemente, los grupos hidroxilo en las

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posiciones C3 y C17 estan protegidos por un eter seleccionado independientemente de un alcoxi o un ariloxi-alquil eter o y alquil o aril-tioalquil eter tal como se definio anteriormente, mas preferiblemente por un grupo seleccionado independientemente de (1-butoxietil) eter, tetrahidropiranil (THP) eter, feniltiometil (PTM) eter y metoximetil (MOM) eter. Tambien se prefiere que ambos grupos hidroxilo esten protegidos por el mismo eter. Mas preferiblemente, R1 y R2 son grupos mOm [este compuesto se designa en el presente documento como compuesto (IVb)] o R1 y R2 son grupos THP [este compuesto se designa en el presente documento como compuesto (IVc)].

En una realizacion particular, el isomero de 15p,16p-diol se obtiene en una cantidad igual a o menor que el 3%, preferiblemente igual a o menor que el 2%, mas preferiblemente igual a o menor que el 1,5%, con respecto a la suma de 15p,16p-diol y 15a,16a-diol.

En una realizacion preferida, se prepara el compuesto de formula (IV) o una sal o un solvato del mismo a partir del diol libre de formula (VI) (A-15-estradiol) introduciendo los grupos protectores correspondientes segun metodos convencionales. Si ambos grupos hidroxilo estan protegidos por el mismo grupo, la proteccion se produce preferiblemente en una etapa; si los grupos protectores son diferentes, el grupo hidroxilo en la posicion C3 preferiblemente se protege en primer lugar produciendo un compuesto de formula (V) y posteriormente el grupo hidroxilo en la posicion C17. Vease el esquema 9.

imagen21

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OH

imagen23

O"R

R

Esquema 9

Por tanto, puede prepararse el compuesto de formula (IV) a partir del compuesto de formula (VI) mediante metodos de proteccion convencionales conocidos por los expertos en la tecnica, Green y Wuts. En “Protective Groups in Organic Synthesis”, 4a edicion (2007), Ed. John Wiley & Sons (ISBN 0-471-69754-0). El avance de las reacciones de proteccion puede monitorizarse facilmente mediante CCF.

Segun una realizacion particular, se prepara el compuesto de formula (IVa) a partir del compuesto de formula (VI) mediante un procedimiento que comprende proteger el grupo hidroxilo en C3 del compuesto de formula (VI) como ester benzoflico para proporcionar un compuesto de formula (Va) y entonces proteger el grupo hidroxilo en C17 como (1-butoxietil) eter. El grupo OH en la posicion 3 del compuesto de formula (VI) se protege preferiblemente usando cloruro de benzoflo en diclorometano y trietilamina como base y el grupo OH en la posicion 17 del compuesto de formula (Va) se protege preferiblemente usando butilvinil eter en THF en presencia de acido p- toluenosulfonico.

Segun una realizacion particular, se prepara el compuesto de formula (IVb) a partir del compuesto de formula (VI) mediante un procedimiento que comprende proteger simultaneamente ambos grupos hidroxilo en las posiciones C3 y C17 como MOM eteres. Esta proteccion doble puede lograrse por ejemplo usando dimetilacetal de formaldehndo en THF en presencia de bromuro de litio y acido p-toluenosulfonico o usando bromometil metil o clorometil metil eter en un disolvente seleccionado de diclorometano, THF, tolueno, MeTHF y DMAc, en presencia de diisopropiletilamina o usando dimetilacetal de formaldetndo en diclorometano en presencia de pentoxido de fosforo.

Segun una realizacion particular, el compuesto de formula (IVc) se prepara a partir del compuesto de formula (VI) mediante un procedimiento que comprende la proteccion simultanea de ambos grupos hidroxilo en posiciones C3 y C17 como THP eteres. Esta doble proteccion se puede conseguir por ejemplo usando 3,4-dihidro-2H-pirano en diclorometnao en presencia de acido p-toluenosulfonico.

En una realizacion preferida, la invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de estetrol o una sal o un solvato del mismo, comprendiendo el procedimiento

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- proteger un compuesto de formula (VI)

OH

imagen24

o una sal o un solvato del mismo,

para producir un compuesto de formula (IV)

or2

imagen25

o una sal o un solvato del mismo, en la que R1 y R2 son grupos protectores eter de hidroxilo, que pueden ser iguales o diferentes; y

- hacer reaccionar el compuesto de formula (IV) o una sal o un solvato del mismo con OsO4 o una fuente de tetroxido de osmio para producir estetrol.

Preferiblemente, los grupos hidroxilo en las posiciones C3 y C17 segun la realizacion preferida anterior estan protegidos por un eter seleccionado independientemente de un alcoxi o un ariloxi-alquil eter o un alquil o un aril- tioalquil eter tal como se definio anteriormente, mas preferiblemente por un grupo seleccionado independientemente de (1-butoxietil) eter, tetrahidropiranil (THP) eter, feniltiometil (PTM) eter y metoximetil (MOM) eter. Tambien se prefiere que ambos grupos hidroxilo esten protegidos por el mismo eter. Mas preferiblemente, R1 y R2 son grupos MOM [compuesto (IVb)] o R1 y R2 son grupos THP [compuesto (IVc)].

Por tanto, segun una realizacion preferida en una etapa de smtesis ambos grupos hidroxilo en las posiciones C3 y C17 del compuesto de formula (VI) pueden protegerse simultaneamente como eteres para proporcionar un compuesto de formula (IV), y luego, la cis-dihidroxilacion de dicho compuesto de formula (IV) esta acompanada por la desproteccion doble que proporciona directamente estetrol. Este procedimiento es util especialmente desde un punto de vista industrial puesto que el rendimiento global de estas dos etapas de smtesis es practicamente del 100% molar y la razon entre el 15a,16a-diol y 15p,16p-diol es de 99/1.

La preparacion del compuesto de formula (VI) se conoce bien en el estado de la tecnica (veanse por ejemplo, Cantrall et al., J. Org. chem. 1964, 29, 214-217; Johnson et al., J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 2005-2009; Poirier et al, Tetrahedron 1991, 47, 7751-7766; Nambara et al., Steroids 1976, 27, 111-121; Li et al.; Steroids 2010, 75, 859869). Segun una realizacion particular, se prepara el compuesto de formula (VI) siguiendo el esquema que se describe a continuacion en el esquema 10:

imagen26

Proteccion de ceto

Proteccion de OH

(o pci on a l)

Estrona

Bromacion

Form a cion de doble enlace C-C

Desproteccion de ceto

Estrona insaturada (Mi)

Re due cion

R = H o grupo protector de hidroxilo

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Esquema 10

El grupo OH en la posicion 3 de la estrona se protege opcionalmente, por ejemplo, mediante acilacion, sililacion, formacion de un eter, etc. En el caso de la acilacion, el grupo OH en la posicion 3 se acila preferiblemente usando un reactivo seleccionado de cloruro de benzoMo, bencilo o acetilo en diclorometano y trietilamina como base.

Entonces, el grupo carbonilo del producto intermedio (XI) puede protegerse mediante tratamiento con etilenglicol, ortoformiato de trietilo y acido p-toluenosulfonico para producir el compuesto (X) con un rendimiento practicamente cuantitativo.

Posteriormente, puede llevarse a cabo una alfa-bromacion con bromuro de piridinio en THF en presencia de etilenglicol para obtener el compuesto (IX). En una realizacion particular, la cantidad de etilenglicol puede ser de desde el 5 hasta el 25% con respecto a la cantidad de THF.

Puede lograrse el doble enlace carbono-carbono del anillo D con tratamiento del compuesto (IX) con t-BuOK en DMSO; en dichas condiciones, si se usa un ester como grupo protector de hidroxilo en C3, es inestable.

En una realizacion particular, se lleva a cabo la reaccion de deshidrobromacion usando entre 1 y 10, mas preferiblemente entre 2 y 6 equivalentes de t-BuOK por equivalente del compuesto de formula (IX) y la cantidad de DMSO puede ser de entre 5 y 20 ml por gramo del compuesto de formula (IX), mas preferiblemente entre 7 y 11 ml por gramo del compuesto de formula (IX).

En una realizacion preferida, se lleva a cabo la reaccion de deshidrobromacion usando entre 2 y 6 equivalentes de equivalente de t-BuOK del compuesto de formula (IX) y una cantidad de DMSO de entre 7 y 11 ml por gramo del compuesto de formula (IX),

Puede prepararse el compuesto de formula (VIII) a partir del compuesto de formula (X) en un procedimiento en un solo recipiente, sin aislar el compuesto intermedio (IX). Sin embargo, en una variante preferida de la invencion, se afsla el compuesto de formula (IX).

El compuesto de formula (VIII) obtenido en la reaccion de deshidrobromacion no necesita purificaciones adicionales (tales como cristalizaciones o cromatograffas) ni requiere que se seque. Por tanto, puede hidrolizarse el grupo dioxolano del compuesto (VIII), sin purificacion ni secado, usando acido p-toluenosulfonico para obtener la estrona insaturada (VII) con un rendimiento practicamente cuantitativo.

La conversion de la estrona insaturada (VII) en el diol (VI) puede llevarse a cabo por medio de cualquier reaccion de reduccion que permita la transformacion del grupo ceto en C17 de un compuesto de formula (VII) en un grupo hidroxilo para producir un compuesto de formula (VI). Por tanto, puede llevarse a cabo la reaccion de reduccion en condiciones convencionales conocidas en la tecnica. En una realizacion particular, se realiza la reaccion usando un agente reductor seleccionado de un hidruro metalico tal como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, borohidruro de potasio, cianoborohidruro de potasio e hidruro de aluminio y litio. En una realizacion preferida, el agente reductor es borohidruro de sodio, preferiblemente en presencia de tricloruro de cerio (NaBH^CeCh). Mas preferiblemente, el agente reductor para su uso en el presente documento es NaBH4 en combinacion con CeCl3 hidratado, preferiblemente tricloruro de cerio heptahidratado (CeCl3 ■ 7H2O).

En una realizacion particular, se lleva a cabo la reaccion de reduccion usando entre 1 y 10, preferiblemente entre 1 y 5, mas preferiblemente entre 1 y 3 equivalentes del agente reductor por equivalente del compuesto de formula (VII), o una sal o un solvato del mismo.

En una realizacion preferida, se lleva a cabo la reaccion del compuesto de formula (VII) con el agente reductor en una mezcla de un disolvente protico, tal como MeOH y THF. En particular, se prefiere suspender el compuesto de formula (VII) y el agente reductor en una mezcla de un disolvente protico, preferiblemente MeOH y THF, a 0°C-5°C y agitar la mezcla a dicha baja temperatura. Una razon volumetrica preferida de MeOH con respecto a THF es de 2:1 a 5:1.

La preparacion del diol (VI) no se limita al procedimiento espedfico mostrado en el esquema 10, sino tal como apreciara el experto, puede realizarse la proteccion y desproteccion del grupo hidroxilo en la posicion 3 y el grupo ceto en la posicion 17 en cualquier etapa de la smtesis. La etapa mas adecuada para dicha proteccion y/o desproteccion puede determinarse facilmente por los expertos en la tecnica.

El procedimiento descrito en el esquema 10 puede proporcionar el diol intermedio (VI) en una alta pureza (normalmente superior al 98%) y rendimiento (rendimiento global del 80% de la estrona de partida con respecto al aislamiento del diol (VI)).

En realizaciones preferidas adicionales, se combinan las preferencias descritas anteriormente para los procedimientos. La presente invencion tambien se refiere a tales combinaciones de condiciones preferidas de los procedimientos.

En otro aspecto, la presente invencion se refiere a un compuesto de formula (IV)

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15

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OR2

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o una sal o un solvato del mismo, en la que

R1 y R2 son tal como se definen en el presente documento, con la condicion de que cuando R1 es metilo entonces R2 no es un grupo 2-propinil ni un grupo 2-tetrahidropiranilo.

En una realizacion particular, R2 es un alcoxi o un ariloxi-alquil eter o un alquil o un aril-tioalquil eter. Preferiblemente, R2 es un grupo de formula

Ra, ,Ra

n X-R'

en la que X es O o S; n es 1 o 2; cada Ra se selecciona independientemente de hidrogeno, alquilo y fluoro; y R' se selecciona de alquilo, cicloalquilo, arilo y arilalquilo. Preferiblemente, n es 1; cada Ra se selecciona independientemente de hidrogeno y alquilo; y R' es un grupo alquilo. Mas preferiblemente, X es O, n es 1, cada Ra se selecciona independientemente de hidrogeno y alquilo, y R' es un grupo alquilo.

En una realizacion particular, R2 se selecciona de (1-butoxietil) eter, tetrahidropiranil (THP) eter, feniltiometil (PTM) eter y metoximetil (MOM) eter. Mas preferiblemente, R2 es 1-butoxietilo, tetrahidropiranilo o metoximetilo.

En una realizacion particular, R1 es un ester, preferiblemente un ester acetflico o un ester benzoflico; o un eter, preferiblemente un alcoxi o un ariloxi-alquil eter o un alquil o un aril-tioalquil eter.

En otra realizacion, R1 es un ester, preferiblemente un ester acetflico o un ester benzoflico; o un eter de formula

Ra Ra

v n X-R'

en la que X es O o S; n es 1 o 2; cada Ra se selecciona independientemente de hidrogeno, alquilo y fluoro; y R' se selecciona de alquilo, cicloalquilo, arilo y arilalquilo; mas preferiblemente, n es 1; cada Ra se selecciona independientemente de hidrogeno y alquilo; y R' es un grupo alquilo; incluso mas preferiblemente, X es O, n es 1, cada Ra se selecciona independientemente de hidrogeno y alquilo, y R' es un grupo alquilo,

En una realizacion particular, R1 se selecciona de ester acetflico, ester benzoflico, (1-butoxietil) eter, tetrahidropiranil (THP) eter, feniltiometil (PTM) eter y metoximetil (MOM) eter. Mas preferiblemente, R2 es ester benzoflico, tetrahidropiranilo o metoximetilo.

En una realizacion particular, el compuesto de formula (IV) se selecciona de

imagen28

O

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O V

y

5

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imagen30

Los siguientes ejemplos ilustran la invencion y no deben considerarse en un sentido limitativo de la misma.

Ejemplos

Ejemplo comparativo 1. Preparacion de estetrol segun el ejemplo 1 del documento WO2013/050553 Etapa 1: bis(dimetil-terc-butilsilil) eter de estra-1,3,5(10),15-tetraen-3,17p-diol

OH OtBDMSi

J ------------------►

tBDMSiO

A una disolucion de 3-t-butildimetilsiloxi-estra-1,3,5(10)-15-tetraen-17-ol (5 g) en 50 ml de dimetilformamida se le anadieron imidazol (6,8 g) y cloruro de dimetil-terc-butilsililo (3,0 eq.) y se dejo en reposo a temperatura ambiente hasta que se completo la reaccion. Se anadieron 100 ml de agua y 100 ml de AcOEt. Se separaron las dos fases, se extrajo la fase acuosa con 100 ml de AcOEt. Se evaporo la disolucion resultante. Se cristalizo el residuo en metanol proporcionando (6,9 g) de bis(dimetil-terc-butilsilil) eter de estra-1,3,5(10),15-tetraen-3,17-diol.

imagen31

HO

imagen32

Etapa 2: estra-1,3,5(10),15a,16a,17p-tetrol:

OSitBDM

tBDMSiO

imagen33

imagen34

OH

HO

imagen35

"OH OH

A una disolucion con agitacion de bis(dimetil-terc-butilsilil) eter de estra-1,3,5(10),15-tetraen-3,17p-diol (5 g) y acido formico (1,15 ml) en acetona (50 ml) a 0°C se le anadio gradualmente una disolucion de permanganato de potasio (1,57 g) en agua (10 ml) y acetona (50 ml). No pudo obtenerse que se completase la reaccion; se extinguio la reaccion con una disolucion acuosa al 10% de KHSO3. Se elimino parcialmente la acetona. Se recogio el precipitado mediante filtracion proporcionando el 95% del material de partida bis(dimetil-terc-butilsilil) eter de estra-1,3,5(10),15- tetraen-3,17p-diol y el 1-2% de estra-1,3,5(10),15p,16p,17p-tetrol.

Ejemplo comparativo 2. Preparacion de estetrol segun el ejemplo 2 del documento WO2013/050553 Etapa 1

OH

OH

HO

imagen36

tBDMSiO

imagen37

A una disolucion de estra-1,3,5(10)-15-tetraen-3,17-diol (4 g) en 40 ml de dimetilformamida se le anadieron imidazol (5,4 g) y cloruro de dimetil-terc-butilsililo (1,1 eq.) y se dejo en reposo a temperatura ambiente hasta que se completo la reaccion. Se anadieron 80 ml de agua y 80 ml de AcOEt. Se separaron las dos fases; se extrajo la fase acuosa con 80 ml de AcOEt. Se evaporo la disolucion resultante. Se cristalizo el residuo en metanol proporcionando (5,4 g) de 3-t-butildimetilsiloxi-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-diol.

Etapa 2. Ejemplo 2 del documento WQ2013/050553

tBDMSiO

imagen38

QH

tBDMSiO

imagen39

imagen40

Q

O

A una disolucion de 3-t-butildimetilsiloxi-estra-1,3,5(10)-15-tetraen-17-ol (5 g) en 50 ml de diclorometano y 1,8 ml de trietilamina se le anadieron gota a gota 1,75 g de cloruro de pivaloflo en 8 ml de cloruro de metileno y se dejo en 5 reposo a 0°C hasta que se completo la reaccion. Entonces se agito la disolucion a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadieron 30 ml de agua. Se separaron las dos fases; se lavo dos veces la fase organica con 100 ml de agua. Se precipito la disolucion resultante con heptano y se retiro el producto solido mediante filtracion.

Entonces se disolvieron estra-1,3,5(10),15-tetraen-3-dimetil-terc-butilsilil-17-pivaloil-diol (4 g) y acido formico (0,95 ml) en acetona (40 ml) a 0°C. Se anadio lentamente una disolucion de permanganato de potasio (1,25 g) en 10 agua (8 ml) y acetona (40 ml). No pudo obtenerse que se completase la reaccion. Se extinguio la reaccion con una disolucion acuosa al 10% de KHSO3. Se elimino parcialmente la acetona, entonces se recogio el precipitado mediante filtracion proporcionando el 95% de estra-1,3,5(10),15-tetraen-3-dimetil-terc-butilsilil-17-pivaloil-diol y el 2-

3% de estra-1,3,5(10),15p,16p,17p-tetrol. Ejemplo comparativo 3.

O O'-" OH

—► OH

cn / 0 ) 0

// x HO OH

A una disolucion con agitacion de 3,17-metoxi metil eter-3,17p-dihidroxi-A-15-estradiol (0,17 g) y acido formico (0,04 ml) en acetona (1,7 ml) a 0°C se le anadio gradualmente una disolucion de permanganato de potasio (53 mg) en agua (0,35 ml) y acetona (1,7 ml). No pudo obtenerse que se completase la reaccion; se extinguio la reaccion con una disolucion acuosa al 10% de KHSO3. Se elimino parcialmente la acetona. Se recogio el precipitado mediante 20 filtracion proporcionando el 88% del material de partida 3,17-metoxi metil eter-3,17p-dihidroxi-A-15-estradiol y el 9% de estra-1,3,5(10),15p,16p,17p-tetrol.

Ejemplo 1. Preparacion de 3-benzoato de estrona

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A 150 g de estrona en 1500 ml de diclorometano y 154 ml de trietilamina (d: 0,725 g/ml), se le anadieron 77,2 ml de 25 cloruro de benzoflo a una temperatura inferior a 30°C. Tras la adicion, se agito a 20 + 5°C hasta control positivo mediante CCF. Entonces, se anadieron 600 ml de una disolucion de HCl al 10% v/v, se agito y se separaron las dos fases. Se extrajo la fase acuosa con dos alfcuotas de 300 ml de diclorometano. Se trato la fase organica final con 450 ml de bicarbonato de sodio al 10% p/v y se extrajo de nuevo con una alfcuota de 300 ml de diclorometano. Se trato la fase organica resultante con 450 ml de agua. Tambien se extrajo esta fase acuosa con una alfcuota de 300 30 ml de diclorometano.

Se concentro la fase organica final a vacfo hasta un volumen final de 450 ml. Se cambio el disolvente por metanol mediante etapas posteriores de adicion y evaporacion con tres porciones de 450 ml de metanol, concentrandose en cada caso hasta un volumen final de 450 ml. Se agito la suspension final a 0/5°C durante 30 minutos y entonces, se retiro el solido mediante filtracion. Se lavo el solido con 150 ml de metanol a 0/5°C y se seco a 50°C, proporcionando 35 una torta seca final: 207,5 g de 3-benzoato de estrona. Rendimiento: 100% molar.

Ejemplo 2. Preparacion de 3-benzoato de 17,17-etilendioxi-estrona

5

10

15

20

25

imagen42

imagen43

Se suspendieron 207,5 g de material de partida 3-benzoato de estrona en 415 ml de etilenglicol y 207 ml de ortoformiato de trietilo y se anadieron 4,25 g de acido p-toluenosulfonico. Se agito a 35 + 5°C hasta control positivo (aproximadamente 15 horas). Entonces, se anadieron 7,5 ml de piridina a temperatura ambiente, y tras agitar durante 15 minutos, se anadieron 2900 ml de agua a la mezcla. Se agito la suspension a temperatura ambiente durante 30 minutos y se filtro. Se lavo con 620 ml de agua y se seco a 50°C. Torta seca final: 229,0 g de 3-benzoato de 17,17-etilendioxi-estrona. Rendimiento: 99% molar.

Ejemplo 3. Preparacion de 3-benzoato de 16-bromo-17.17-etilendioxi-estrona

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Se anadio una disolucion de 209 g de 3-benzoato de 17,17-etilendioxi-estrona en 627 ml de THF y 42 ml de etilenglicol sobre 206,9 g de bromuro de piridinio en 188 ml de THF. Se realizo la adicion manteniendo la temperatura a 20 + 5°C. Tras el control positivo (40 minutos) se anadio una disolucion de 400 ml de triosulfato de sodio (esta disolucion tambien puede contener carbonato de sodio). Entonces, se anadio diclorometano (627 ml) y se agito a temperatura ambiente durante 20 minutos. Tras la separacion, se cambio el disolvente de la fase acuosa por 836 ml de acetona con destilaciones y cargas de acetona, obteniendo una suspension final de 400 ml. Se agito a 0/5°C durante 1 hora y se filtro. Se lavo con 100 ml de acetona y se seco a 50°C. Torta seca final: 218,6 g de 3- benzoato de 16-bromo-17,17-etilendioxi-estrona. Rendimiento: 99% molar.

Ejemplo 4. Preparacion de A-15-17,17-etilendioxi-estrona

imagen45

O

imagen46

imagen47

Sobre 200 g de 3-benzoato de 16-bromo-17,17-etilendioxi-estrona en 2000 ml de DMSO, se anadieron 300 g de t- butoxido de potasio. Se calento la mezcla a 40/45°C durante 20 horas. Tras el control positivo, se precipito la mezcla sobre agua (1000 ml) y se ajusto el pH con una disolucion acuosa de acido sulfurico al 10%, para obtener un pH de 7/8. Se filtro la suspension resultante y se lavo con agua (200 ml) proporcionando 13,5 g de A-15-17,17-etilendioxi- estrona como una torta humeda.

Se dreno la torta y se uso como tal en la siguiente etapa.

Ejemplo 5. Preparacion de A-15-estrona

5

10

15

20

25

imagen48

O

HO

imagen49

Se suspendio de nuevo la torta humeda. A-15-17.17-etilendioxi-estrona. de la etapa anterior en 750 ml de acetona y se anadieron 4.5 g de acido p-toluenosulfonico (si el pH no es inferior a 3. se anade mas p-TSA). Se completo la reaccion despues de 1 hora a 20 + 5°C. y entonces se cargaron 3 ml de piridina. Se concentro la mezcla hasta 300 ml y se anadieron 300 ml de agua. Se filtro y se lavo con 150 ml de agua.

Se dreno la torta y se seco a 50°C. Torta seca final: 107.9 g. Rendimiento: 100 % molar.

Ejemplo 6. Preparacion de A-15-estradiol

O

HO

imagen50

HO

imagen51

OH

Sobre 32.5 g de A-15-estrona en 114 ml de THF. 488 ml de metanol y 9.75 g de tricloruro de cerio heptahidratado. se anadieron en porciones a 0/5°C 1.4 g de borohidruro de sodio. Se completo la reaccion en 10 minutos. Entonces se anadieron 100 ml de agua. se concentro a vado hasta 100 ml y se anadieron 50 ml mas de agua. Se agito a 5/10°C durante 1 hora. se filtro y se lavo con 120 ml de agua. Se dreno la torta y se suspendio de nuevo en metanol. se filtro y se seco a 50°C. La cantidad final de torta seca es de 30.5 g. Rendimiento: 93 % molar.

Ejemplo 7. Preparacion de 3-benzoato de A-15-estradiol

OH

HO

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imagen53

OH

)

O

O

Se disolvio A-15-estradiol (10 g) en 100 ml de diclorometano y 11 ml de trietilamina bajo atmosfera inerte. a una temperatura de aproximadamente 10-15°C y se anadieron 5.15 ml de cloruro de benzoflo al mismo a una temperatura menor que 30°C. Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante aproximadamente una hora hasta que se observo que se completo la reaccion mediante HPLC.

Se anadio una disolucion acuosa al 5% de acido clorhndrico (40 ml) a temperatura ambiente. Se mantuvo la mezcla resultante hasta la separacion completa de las dos fases. Se extrajo dos veces la fase acuosa con diclorometano (20 ml x 2) y se mezclaron todas las fases organicas y se lavaron con una disolucion acuosa al 5% de NaHCO3 (30 ml) y agua (30 ml). Tras decantacion. se extrajo la fase acuosa con diclorometano (20 ml). Entonces. se mezclaron las fases organicas y se evaporaron a presion reducida y se anadio acetato de etilo (30 ml x 3 veces) y se evaporo a presion reducida. Se anadio lentamente heptano (60 ml) proporcionando una suspension. Se filtro el solido en suspension y se lavo con heptano y se seco en un horno a 50°C produciendo 11.59 g.

Ejemplo 8. Preparacion de eter-3.17B-dihidroxi-A-15-estradiol-3-benzoato de 17-(1-butoxietilo)

5

10

15

20

25

OH

>

imagen54

imagen55

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O

imagen57

Se disolvio 3-benzoato de A-15-estradiol (5,5 g) en 16 ml de THF y se anadieron tamices moleculares (1,1 g) y 2,85 ml de butilvinil eter bajo atmosfera inerte a temperatura ambiente. Entonces se anadio acido p-toluenosulfonico (0,03 g). Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente hasta que se observo que se completo la reaccion mediante HPLC. Entonces se anadio piridina (0,01 ml) y se retiro la mezcla resultante mediante filtracion y se lavo con THF (5,5 ml). Se lavo la fase organica resultante con una disolucion acuosa de NaCl al 10% (35 ml) y se evaporo a vado proporcionando 27 ml.

Se uso la fase lfquida en la siguiente etapa sin purificacion adicional.

Rendimiento estimado de 6,9 g de eter-3,17p-dihidroxi-A-15-estradiol-3-benzoato de 17-(1-butoxietilo).

1H-RMN: 8,08 (2H); 7,71 (1H); 7,56 (2H); 7,30 (1H); 6,98 (1H); 6,93 (1H); 6,03 (1H); 5,72 (1H); 4,74 (1H); 4,26 (1H); 3,56-3,33 (2H); 2,83 (2 H); 2,33-1,89 (3H); 1,55-1,26 (4H); 1,21 (3 H), 0,84( 3 H); 0,77 (3H).

C-RMN: 164,6; 148,3; 137,8; 137,7; 137,5; 133,9; 133,2; 130,9; 129,6; 129,0; 128,9; 126,1; 121,5; 118,8; 88,1; 87,1; 64,1; 55,9; 54,8; 50,8; 43,9; 39,9; 35,4; 31,4; 30,3; 28,7; 26,7; 25,5; 20,5; 19,7; 18,9; 13,6; 12,9.

98,9;

Ejemplo 9. Preparacion de ester de 3-benzoato de 15a,16a.17B-trihidroxi-estradiol

imagen58

O

imagen59

O

imagen60

O

imagen61

O

imagen62

OH

'"OH OH

Sobre la disolucion del ejemplo 8 que contema ester de 3-benzoato de 17p-1 -butoxietil eter-hidroxi-A-15-estradiol (6,9 g) en 37 ml de THF se le anadio N-oxido de trimetilamina (3,5 g) a temperatura ambiente. Se anadieron PVP- OsO4 (1,7 g) y THF (9 ml) a temperatura ambiente, se calento la mezcla hasta 50-55°C durante 20-24 h. Entonces, se enfrio la mezcla y se lavo la fase organica con una disolucion de p-TsOH en agua, entonces se elimino mediante filtracion y se extrajo el solido con THF.

Se uso la fase lfquida (65 ml) en la siguiente etapa sin purificacion adicional.

Rendimiento estimado de 5,8 g (98% molar) de ester de 3-benzoato de 15a,16a,17p-trihidroxi-estradiol.

Ejemplo 10. Preparacion de estetrol

imagen63

OH

O

imagen64

OH

OH

HO

imagen65

OH

"'OH OH

A la disolucion del ejemplo 9 que contema ester de 3-benzoato de 15a,16a,17p-trihidroxi-estradiol (5,8 g) se le anadio MeOH (80 ml) y se evaporo a vado (30 ml).

Se anadieron 3 g de NaOH. Se calento la mezcla a 40/45°C durante 2 horas. Tras el control positivo, se precipito la mezcla sobre agua (90 ml) y se ajusto el pH con una disolucion acuosa de acido clorddrico al 10%, para obtener un pH de 7/8. Se filtro la suspension resultante y se lavo con agua (60 ml).

Se seco la torta humeda en un horno a 50°C produciendo 4,1 g (94% molar) de estetrol (I). La razon entre el a-15,16-diol y el p-15,16-diol es de 99/1.

Ejemplo 11. Preparacion de estetrol

O

imagen66

O

imagen67

imagen68

imagen69

HO

imagen70

OH

'"OH OH

5 A la disolucion del ejemplo 8 que conterna ester de 3-benzoato de 17p-1-butoxietil eter-hidroxi-A-15-estradiol (6,9 g) en 37 ml de THF, se le anadio N-oxido de trimetilamina (3,5 g) a temperature ambiente. Se anadieron PVP-OsO4 (1,7 g) y THF (9 ml) a temperature ambiente, se calento la mezcla hasta 50-55°C durante 20-24 h. Entonces, se enfrio la mezcla y se lavo la fase organica con una disolucion de K2CO3 en agua, entonces se elimino mediante filtracion y se extrajo el solido con THF.

10 Se seco la torta humeda en un horno a 50°C produciendo 4,0 g (91,7 % molar) de estetrol (I).

La razon entre el a-15,16-diol y el p-15,16-diol es de 98/2.

Ejemplo 12. Preparacion de 3,17-metoxi metil eter-3,17B-dihidroxi-A-15-estradiol

OH

HO

imagen71

O O

O

Se disolvio 3-17p-dihidroxi-A-15-estradiol (0,5 g) en 5 ml de THF, se anadieron 0,9 g de bromuro de litio y 0,4 ml de 15 dimetilacetal de formaldetudo bajo atmosfera inerte a temperatura ambiente. Entonces se anadio acido p- toluenosulfonico (0,025 g). Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente hasta que se observo que se completo la reaccion mediante HPLC. Se lavo la mezcla resultante con una disolucion acuosa de HCl y agua hasta pH 7. Se concentro la fase organica mediante evaporacion a vacfo y se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice.

Se recogieron 0,42 g de 3,17-metoxi metil eter-3,17p-dihidroxi-A-15-estradiol.

20 1H-RMN: 7,15 (1H); 6,76 (1H); 6,71 (1H); 6,05 (1H); 5,76 (1H); 5,13 (2H, OCH2O); 4,65 (2H, OCH2O); 4,18 (1H); 3,48

(OCH3); 3,29 (OCH3); 2,83 (2H); 2,29-2,17 (2H); 2,07-1,89 (3H); 1,75-1,68 (2H); 1,51-1,34 (4H); 0,80 (3H).

13C-RMN: 154,6; 137,3; 133,1; 131,2; 125,9; 115,9; 113,6; 95,7; 93,7; 90,1; 67,0; 55,9; 55,3; 54,6; 50,5; 44,1; 35,6; 34,4; 28,9; 26,9; 25,6; 25,1; 12,9.

Ejemplo 13. Preparacion de 3,17-metoxi metil eter-3,17P-dihidroxi-A-15-estradiol

OH

5

25

HO

imagen72

O O

O

Se disolvio 3-17p-dihidroxi-A-15-estradiol (0,2 g) en 4 ml de CH2Cl2, se anadieron 0,38 ml de diisopropiletilamina y 0,2 ml de clorometil metil eter en dos porciones bajo atmosfera inerte a temperatura ambiente. Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente hasta que se observo que se completo la reaccion mediante HPLC. Se lavo la mezcla resultante con una disolucion acuosa de HCl y agua hasta pH 7. Se concentro la fase organica y se uso en la 30 siguiente etapa sin purificacion adicional l.

Producto estimado de 3,17-metoxi metil eter-3,17p-dihidroxi-A-15-estradiol de 0,17 g. Ejemplo 14. Preparacion de estetrol (I)

5

10

15

20

25

imagen73

OH

'O' O

HO

imagen74

OH

OH

A una disolucion con agitacion de 3,17-metoxi metil eter-3,17p-dihidroxi-A-15-estradiol (0,3 g) y THF (2,0 ml), se le anadio N-oxido de trimetilamina (0,15 g) a temperatura ambiente. Se anadio PVP-OSO4 al 1% (0,08 g) en THF (0,5 ml) a temperatura ambiente. Se calento la mezcla hasta 50-55°C durante 20-24 h. Entonces, se enfrio la mezcla, se lavo la fase organica con una disolucion de AcOH en agua y entonces se retiro mediante filtracion y se extrajo el solido con THF. Se concentro la fase organica mediante evaporacion a vacio y se sometio a cromatografia sobre gel de silice. Se recogieron 0,26 g de estetrol (I). La razon entre el a-15,16-diol y el p-15,16-diol es de 99/1.

Ejemplo 15. Preparacion de estetrol (I)

imagen75

OH

OO

HO

imagen76

OH

OH

Sobre la disolucion del ejemplo 12 que contenia 3,17-metoxi metil eter-3,17p-dihidroxi-A-15-estradiol (0,15 g) y THF (1,5 ml), se anadio N-oxido de trimetilamina (0,08 g) a temperatura ambiente. Se anadio PVP-OsO4 al 1% (0,04 g) en THF (0,3 ml) a temperatura ambiente. Se calento la mezcla hasta 50-55°C durante 20-24 h. Entonces, se enfrio la mezcla, se lavo la fase organica con una disolucion de HCl en agua y entonces se retiro mediante filtracion y se extrajo el solido con THF. Se concentro la fase organica mediante evaporacion a vacio y se sometio a cromatografia sobre gel de silice. Se recogieron 0,12 g de estetrol (I). La razon entre el a-15,16-diol y el p-15,16-diol es de 99/1.

Ejemplo 16. Preparacion de 3,173-diTHP-A-15-estradiol

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Se disolvio 3-17p-dihidroxi-A-15-estradiol (12,0 g) en 120 ml de diclorometano, 1,21 g de tamices moleculares en atmosfera inerte a 5° C. Luego se anadieron acido p-toluenosulfonico (0,41 g) y 16,2 ml de 3,4-dihidro-2H-pirano. Se agito la mezcla de reaccion a temperatura ambiente hasta que se observo que se completo la reaccion mediante HPLC. Luego se anadio trietilamina (1,2 ml). Se separo por filtracion la mezcla resultante y se lavo con agua (60 ml dos veces). Se extrajo la fase acuosa con 60 ml de diclorometano. Se mezclaron las fases organicas y se evaporaron a presion reducida y se anadio metanol (60 ml x 3 veces) se evaporo a presion reducida. Se filtro el solido suspendido y se lavo con metanol y se seco en una estufa a 50° C dando 17,13 g (88% molar).

1H-RMN: 7,19 (1H); 6,84 (1H); 6,80 (1H); 5,97 (1H); 5,79 (1H); 5,39 (1H); 4,74 (1H); 4,37 (1H); 3,93 (2H); 3,58 (2H); 2,88 (2H); 2,27 (2H); 2,15-1,35 (19H); 0,98 (3H).

Ejemplo 17. Preparacion de estetrol (I)

imagen78

Se anadieron a una disolucion agitada de 3,17p-diTHP-A-15-estradiol (2,5 g), Fibrecat 3003 (0,1 g), N-oxido de N-

metilmorfolina (0,8 g) y THF (12,5 ml) a temperatura ambiente. Se agito la mezcla a temperatura ambiente hasta que se observo que se completo la reaccion mediante HPLC. Luego se enfrio la mezcla, se separo por filtracion y se lavo la capa organica con una solucion de Na2SO3 en agua, luego se lavo la capa organica con una solucion de NaCl y luego se evaporo a presion reducida. Se anadio metanol y se evaporo a presion reducida.

5 Se anadio luego acido p-toluenosulfonico a la mezcla resultante hasta pH 4 y se calento la mezcla a 40° C hasta que se observo que se completo la reaccion mediante HPLC.

Se enfriaron las fases organicas y se evaporo a presion reducida y se anadio isopropil eter y se evaporo a presion reducida. Se filtro el solido suspendido y se lavo con isopropil eter y se seco en una estufa a 50° C dando 0,75 g (40% molar en 3-17p-dihidroxi-A-15-estradiol).

10 La razon entre el 15a, 16a-diol y 15p,16p-diol es 98/2.

Claims (8)

1. 5

   10

   15
2. 2.
3. 3.
4. 4.

   20
5. 5.
6. 6.

   25 7.
7. 8.

   30 9.
8. 10.

   35 11.

   REIVINDICACIONES

   Procedimiento para la preparacion de estetrol o una sal o un solvato del mismo, comprendiendo el procedimiento:

   (a) hacer reaccionar un compuesto de formula (IV)

   or2

   imagen1

   o una sal o un solvato del mismo, en la que

   R1 es un grupo protector de hidroxilo seleccionado de un silil eter, un eter, un ester, un carbamato y un carbonato, y

   R2 es un grupo protector de hidroxilo seleccionado de un eter,

   con un agente oxidante seleccionado de OsO4 o una fuente de tetroxido de osmio para producir estetrol o un compuesto de formula (II) o una sal o un solvato del mismo

   OH

   R—O

   imagen2

   OH

   OH

   (II)

   en la que R1 es tal como se definio anteriormente; y

   (b) si se obtiene un compuesto de formula (II) en la etapa a), desproteger dicho compuesto para producir estetrol.

   Procedimiento segun la reivindicacion 1, en el que el agente oxidante esta soportado.

   Procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que el agente oxidante es OsO4- PVP (poli(4-vinil-piridina)).

   Procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que se anade ademas un cooxidante.

   Procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que se anade N-oxido de trimetilamina como cooxidante.

   Procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que se obtiene el isomero 15p,16p- diol en una cantidad < 3% con respecto a la suma de 15p,16p-diol y 15a,16a-diol.

   Procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el grupo hidroxilo en la posicion C17 en el compuesto de formula (IV) esta protegido por un eter seleccionado de (1 -butoxietil) eter, tetrahidropiranil (THP) eter, feniltiometil (PTM) eter y metoximetil (MOM) eter.

   Procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el grupo hidroxilo en la posicion C3 en el compuesto de formula (IV) esta protegido por un ester.

   Procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el grupo hidroxilo en la posicion C3 en el compuesto de formula (IV) esta protegido por ester benzoflico.

   Procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el grupo hidroxilo en la posicion C3 en el compuesto de formula (IV) esta protegido por ester benzoflico y el grupo hidroxilo en C17 esta protegido por (1-butoxietil) eter.

   Procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el grupo hidroxilo en la posicion C3 en el compuesto de formula (IV) esta protegido por un eter.

   5

   10

   15

   20

   25

   Procedimiento segun la reivindicacion 11, en el que el grupo hidroxilo en la position C3 en el compuesto de formula (IV) esta protegido por un eter seleccionado de (1-butoxietil) eter, tetrahidropiranil (THP) eter, feniltiometil (PTM) etery metoximetil (MOM) eter.

   Procedimiento segun la reivindicacion 11, en el que los grupos hidroxilo en las posiciones C3 y C17 estan protegidos por un eter seleccionado independientemente de un alcoxi o un ariloxi-alquil eter o un alquil o un aril-tioalquil eter, preferiblemente ambos estan protegidos como metoximetil (MOM) eter o tetrahiropiranol (THP) eter; en el que el termino “alquilo” se refiere a un grupo lineal o ramificado y contiene de 1 a 6 atomos de carbono; en el que el termino “alcoxi” se refiere a un radical de formula -OR, donde R es un radical alquilo que tiene una o mas uniones de oxigeno y de 1 a 6 atomos de carbono; en el que el termino “arilo” se refiere a un grupo aromatico que tiene entre 6 y 18 atomos de carbono, que comprende 1, 2 o 3 nucleos aromaticos unidos por un enlace carbono-carbono o condensados uno con otro; en el que el termino “ariloxi” se refiere a un radical de formula -OR, donde R es un radical arilo; en los que los radicales alquilo, alcoxi, arilo y ariloxi pueden estar sustituidos.

   Compuesto de formula (IV)

   2

   OR

   imagen3

   o una sal o un solvato del mismo, en la que

   R1 es un grupo protector de hidroxilo seleccionado de un silil eter, un eter, un ester, un carbamato y un carbonato, y

   R2 es un grupo protector de hidroxilo seleccionado de un eter,

   con la condition de que cuando R1 es metilo entonces R2 no es un grupo 2-propinilo ni un grupo 2- tetrahidropiranilo.

   Compuesto, segun la reivindicacion 14, seleccionado de

   imagen4

   O

   imagen5

   O O'

   O

   y

   imagen6