JP2022540583A - アデノシンａ２ａ受容体アンタゴニスト及びその使用 - Google Patents

アデノシンａ２ａ受容体アンタゴニスト及びその使用 Download PDF

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JP2022540583A JP2022500751A JP2022500751A JP2022540583A JP 2022540583 A JP2022540583 A JP 2022540583A JP 2022500751 A JP2022500751 A JP 2022500751A JP 2022500751 A JP2022500751 A JP 2022500751A JP 2022540583 A JP2022540583 A JP 2022540583A
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リュウ，ジウェン
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テオン セラピューティクス，インク．
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Abstract

化合物、組成物、ならびに本明細書において開示される化合物及び組成物によりＡ２Ａアデノシン受容体を調節する方法が、本明細書において開示される。また、Ａ２Ａアデノシン受容体アンタゴニストを用いて、がんなどのＡ２Ａアデノシン受容体によって媒介される疾患または障害を治療する方法についても記載されている。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年７月１７日に出願された米国仮特許出願第６２／８７５，２５１号の利益を主張し、上記出願は参照することによってその全体が援用される。
化合物、そのような化合物、そのような化合物を含む医薬組成物及び医薬品を作製する方法、ならびにＡ２Ａアデノシン受容体活性の調節から利益を得る病態、疾患、または障害の治療においてそのような化合物を使用する方法が、本明細書において記載される。
内因性ヌクレオシドであるアデノシンは、生細胞の内外に遍在している。アデノシンは、細胞、組織、及び器官の恒常性を維持するために複数の生理学的役割を果たす。現在までに、Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ、及びＡ３の４つの異なるアデノシン受容体サブタイプが同定されており、これらはすべて、７回膜貫通ヘリカルドメインを特徴とするＧタンパク質共役型受容体のファミリーに属している。アデノシンとその受容体との相互作用によって、セカンドメッセンジャーとして環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）を利用する古典的なアデニル酸シクラーゼエフェクター系を含むシグナル伝達経路が開始される。Ａ１及びＡ３アデノシン受容体（Ａ１－ＡｄｏＲ及びＡ３－ＡｄｏＲ）の活性化により、百日咳感受性Ｇｉタンパク質の活性化を通じてアデニル酸シクラーゼ活性が阻害され、ｃＡＭＰの細胞内レベルが低下する。Ａ２Ａ及びＡ２Ｂアデノシン受容体（Ａ２Ａ－ＡｄｏＲ及びＡ２Ｂ－ＡｄｏＲ）の活性化により、Ｇｓタンパク質の活性化を通じてアデニル酸シクラーゼが刺激され、ｃＡＭＰの細胞内蓄積がもたらされる。アデノシン受容体の他のセカンドメッセンジャー系へのカップリング、例えば、ホスホリパーゼＣの刺激（Ａ１－、Ａ２Ｂ－、及びＡ３－ＡｄｏＲ）、カリウムの活性化及び心筋及びニューロンにおけるカルシウムチャネルの阻害（Ａ１－ＡｄｏＲ）、細胞内カルシウムの動員（Ａ３－ＡｄｏＲ）、及びマイトジェン活性化プロテインキナーゼへのカップリング（４つすべての受容体）も起こり得る。
一態様において、式（Ｘ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
Figure 2022540583000001
 （式中、
Ｘ１＝Ｘ２は、－Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ－、－Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）－、－Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ６）－、または－Ｎ＝Ｎ－であり；
Ｒ１は
Figure 2022540583000002
 であり；または
Ｒ１は、ｍ個のＲ７ａ基で任意に置換された６員のヘテロアリール環であり；
ｍは０、１、２、３、もしくは４であり、
Ｒ２は、フェニルまたは単環式もしくは二環式ヘテロアリール環であり、フェニルまたは単環式もしくは二環式ヘテロアリール環は、ｎ個のＲ７ｂで任意選択で置換されており；
ｎは、０、１、２、３、４、もしくは５であり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２もしくは－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２もしくは－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０であり；
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、及びＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０から独立して選択され；ここで、Ｒ５及びＲ６のうちの少なくとも一方は水素ではなく；
各Ｒ７ａは、水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－９ヘテロアリール、－ＯＲ９、－ＳＲ９、－Ｎ（Ｒ９）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、及び－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０から独立して選択され、ここでＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、及びＣ１－９ヘテロアリールは、１つ、２つ、もしくは３つのＲ８で任意選択で置換されており；
各Ｒ７ｂは、水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－９ヘテロアリール、－ＯＲ９、－ＳＲ９、－Ｎ（Ｒ９）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、及び－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０から独立して選択され、ここでＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、及びＣ１－９ヘテロアリールは、１つ、２つ、もしくは３つのＲ８で任意選択で置換されており；
または、Ｒ２の隣接原子上の２つのＲ７ｂは、隣接するＲ７ｂ基を接続する介在原子と結合して、フェニル、５員のヘテロアリール、もしくは６員のヘテロアリールを形成し、ここで、フェニル、５員のヘテロアリールもしくは６員のヘテロアリールは、１つ、２つ、もしくは３つのＲ８で任意選択で置換されており；
各Ｒ８は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＨ２－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、－ＣＨ２－Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、－ＣＨ２－Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－９ヘテロアリール、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、及び－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３から独立して選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＨ２－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、－ＣＨ２－Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、－ＣＨ２－Ｃ６－１０アリール、及びＣ１－９ヘテロアリールは、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、及び－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３から独立して選択される１つ、２つ、もしくは３つの基で任意選択で置換されており；
各Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルから独立して選択され；
または、同じＮ原子に結合している２つのＲ９は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、任意選択で置換されたＣ２－６ヘテロシクロアルキルを形成し；
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルから独立して選択され；
各Ｒ１１は、Ｈ及びＣ１－６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルから独立して選択され；
各Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルから独立して選択され；
各Ｒ１４は、Ｈ及びＣ１－６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルであり；
ｚは、１もしくは２である）が、本明細書に記載されている。
別の態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
Figure 2022540583000003
 （式中、
Ｘ１＝Ｘ２は、－Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ－、－Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）－、－Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ６）－、もしくは－Ｎ＝Ｎ－であり；
Ｒ１は
Figure 2022540583000004
 であり；または
Ｒ１は、ｍ個のＲ７ａ基で任意選択で置換された６員のヘテロアリール環であり；
ｍは０、１、２、３、もしくは４であり、
Ｒ２は、フェニルまたは単環式もしくは二環式ヘテロアリール環であり、フェニルまたは単環式もしくは二環式ヘテロアリール環は、ｎ個のＲ７ｂで任意選択で置換されており；
ｎは、０、１、２、３、４、もしくは５であり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２もしくは－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２もしくは－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０であり；
Ｒ５及びＲ６はそれぞれＨ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、及びＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０から独立して選択され；ここで、Ｒ５及びＲ６のうちの少なくとも一方は水素ではなく；
各Ｒ７ａは、水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－９ヘテロアリール、－ＯＲ９、－ＳＲ９、－Ｎ（Ｒ９）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、及び－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０から独立して選択され、ここでＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、及びＣ１－９ヘテロアリールは、１つ、２つ、もしくは３つのＲ８で任意選択で置換されており；
各Ｒ７ｂは、水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－９ヘテロアリール、－ＯＲ９、－ＳＲ９、－Ｎ（Ｒ９）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、及び－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０から独立して選択され、ここでＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、及びＣ１－９ヘテロアリールは、１つ、２つ、もしくは３つのＲ８で任意選択で置換されており；
または、Ｒ２の隣接原子上の２つのＲ７ｂが、隣接するＲ７ｂ基を接続する介在原子と結合して、フェニル、５員のヘテロアリール、もしくは６員のヘテロアリールを形成し、ここで、フェニル、５員のヘテロアリール、もしくは６員のヘテロアリールは、１つ、２つ、もしくは３つのＲ８で任意選択で置換されており；、
各Ｒ８は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＨ２－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、－ＣＨ２－Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、－ＣＨ２－Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－９ヘテロアリール、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、及び－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３から独立して選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＨ２－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、－ＣＨ２－Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、－ＣＨ２－Ｃ６－１０アリール、及びＣ１－９ヘテロアリールは、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、及び－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３から独立して選択される１つ、２つ、もしくは３つの基で任意選択で置換されており；
各Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルから独立して選択され；
または、同じＮ原子に結合している２つのＲ９は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、任意選択で置換されたＣ２－６ヘテロシクロアルキルを形成し；
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルから独立して選択され；
各Ｒ１１は、Ｈ及びＣ１－６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルから独立して選択され；
各Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルから独立して選択され；
各Ｒ１４は、Ｈ及びＣ１－６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ３－６シクロアルキルである）が、本明細書に記載されている。
ある特定の実施形態において、式（ＸＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
Figure 2022540583000005
 （式中、
Ｘ１＝Ｘ２は、－Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ－、－Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）－、－Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ６）－、もしくは－Ｎ＝Ｎ－であり；
Ｒ１は、ｍ個のＲ７ａ基で任意に置換された６員のヘテロアリール環であり；または
Ｒ１は、
Figure 2022540583000006
 であり；
ｍは０、１、２、３、もしくは４であり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２もしくは－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２もしくは－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０であり；
Ｒ５及びＲ６はそれぞれＨ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、及びＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０から独立して選択され；ここで、Ｒ５及びＲ６のうちの少なくとも一方は水素ではなく；
各Ｒ７ａは、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－９ヘテロアリール、－ＯＲ９、－ＳＲ９、－Ｎ（Ｒ９）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、及び－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０から独立して選択され、ここでＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、及びＣ１－９ヘテロアリールは、１つ、２つ、もしくは３つのＲ８で任意選択で置換されており；
各Ｒ７ｂは、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－９ヘテロアリール、－ＯＲ９、－ＳＲ９、－Ｎ（Ｒ９）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、及び－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０から独立して選択され、ここでＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、及びＣ１－９ヘテロアリールは、１つ、２つ、もしくは３つのＲ８で任意選択で置換されており；
ｎは、０、１、２、もしくは３であり；
または、Ｒ２の隣接原子上の２つのＲ７ｂが、隣接するＲ７ｂ基を接続する介在原子と結合して、フェニル、５員のヘテロアリール、もしくは６員のヘテロアリールを形成し、ここで、フェニル、５員のヘテロアリール、もしくは６員のヘテロアリールは、１つ、２つ、もしくは３つのＲ８で任意選択で置換されており；、
Ｗは、ＣＲ７ｃもしくはＮであり；
Ｒ７ｃは、水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－９ヘテロアリール、－ＯＲ９、－ＳＲ９、－Ｎ（Ｒ９）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、及び－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０から選択され、ここでＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、及びＣ１－９ヘテロアリールは、１つ、２つ、もしくは３つのＲ８で任意選択で置換されており；
各Ｒ８は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＨ２－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、－ＣＨ２－Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、－ＣＨ２－Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－９ヘテロアリール、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、及び－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３から独立して選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＨ２－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、－ＣＨ２－Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、－ＣＨ２－Ｃ６－１０アリール、及びＣ１－９ヘテロアリールは、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、及び－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３から独立して選択される１つ、２つ、もしくは３つの基で任意選択で置換されており；
各Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルから独立して選択され；
または、同じＮ原子に結合している２つのＲ９は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、任意選択で置換されたＣ２－６ヘテロシクロアルキルを形成し；
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルから独立して選択され；
各Ｒ１１は、Ｈ及びＣ１－６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルから独立して選択され；
各Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルから独立して選択され；
各Ｒ１４は、Ｈ及びＣ１－６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ３－６シクロアルキルである）が、本明細書において提供される。
一態様において、本明細書において開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物が、本明細書において提供される。
いくつかの実施形態において、本明細書において開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩は、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、鼻腔投与、経皮投与、または眼への投与によって、哺乳動物に投与するために製剤化される。いくつかの実施形態において、本明細書において開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩は、錠剤、ピル、カプセル、液体、懸濁物、ゲル、分散物、溶液、エマルション、軟膏、またはローションの形態である。
一態様において、本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を哺乳動物へ投与することを含む、哺乳動物においてＡ２Ａアデノシン受容体の活性を調節する方法が、本明細書において記載される。
別の態様において、本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を哺乳動物へ投与することを含む、哺乳動物においてＡ２Ａアデノシン受容体を調節する方法が、本明細書において記載される。
別の態様において、Ａ２Ａアデノシン受容体によって媒介される哺乳動物における疾患または障害を治療する方法であって、この疾患または障害の治療を必要とする哺乳動物に治療有効量の式（Ｉ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法が、本明細書において記載される。
別の態様において、哺乳動物中のがんを治療する方法であって、式（Ｉ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を哺乳動物へ投与することを含む、方法が、本明細書において記載される。
いくつかの実施形態において、がんは、固形腫瘍である。いくつかの実施形態において、がんは、膀胱癌、結腸癌、脳腫瘍、乳癌、子宮内膜癌、心臓癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、子宮癌、血液癌及びリンパ腺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、甲状腺癌、または皮膚癌である。いくつかの実施形態において、がんは、前立腺癌、乳癌、結腸癌、または肺癌である。いくつかの実施形態において、がんは、肉腫、癌、またはリンパ腫である。
本明細書において記載される治療の方法のいくつかの実施形態において、式（Ｉ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に加えて、哺乳動物への少なくとも１つの追加療法の共投与を含む、さらなる実施形態がある。
いくつかの実施形態において、哺乳動物は、ヒトである。
前述の態様のうちの任意のものにおいて、有効量の本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩が、（ａ）哺乳動物へ全身的に投与される；及び／または（ｂ）哺乳動物へ経口投与される；及び／または（ｃ）哺乳動物へ静脈内投与される；及び／または（ｄ）哺乳動物へ注射によって投与される、さらなる実施形態がある。
前述の態様のうちの任意のものにおいて、有効量の化合物の単回投与を含むさらなる実施形態であって、化合物が１日１回哺乳動物へ投与されるか、または化合物が１日のスパンにわたって複数回哺乳動物へ投与される、さらなる実施形態が包含される。いくつかの実施形態において、化合物は、継続的な投薬スケジュールで投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、継続的な毎日の投薬スケジュールで投与される。
製造品が提供され、それは、包装材料、包装材料内の製剤（例えば局所投与に好適な製剤）、及び化合物もしくは組成物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、Ａ２Ａアデノシン受容体活性を低減もしくは阻害するために、またはＡ２Ａアデノシン受容体活性に付随する疾患もしくは障害の１つもしくは複数の症状の治療、予防、もしくは軽快のために使用されることを示すラベルを含む。
本明細書において記載される化合物、方法、及び組成物の他の目的、特色、及び利点は、以下の発明を実施するための形態から明らかになるだろう。しかしながら、本開示の趣旨及び範囲内の様々な変化及び修飾が、発明を実施するための形態から当業者に明らかになるので、この発明を実施するための形態及び特定の実施例は、特定の実施形態を示すが、例示の目的だけで与えられることは、理解されるべきである。
腫瘍微小環境（ＴＭＥ）には、腫瘍に対する自然免疫応答及び適応免疫応答を無効にするのに機能する多数の細胞（間葉系、免疫系、血管系）、サイトカイン、及びその他のシグナル伝達分子が含まれる。これは、組織の恒常性を維持し、自己免疫及び腫瘍の免疫系回避を防ぐのに適している。がん細胞は、これらの経路の多くを適応させて、抗腫瘍免疫応答を終結させ、腫瘍の増殖、浸潤、及び転移を可能にする免疫抑制ＴＭＥを作出する。臨床試験で最も注目されているのは、２つの免疫チェックポイント、ＰＤ－Ｌ－１及びＣＴＬＡ４である。抗ＰＤ（Ｌ）１及び抗ＣＴＬＡ４戦略は、さまざまな種類のがんにおいて臨床効果を示し、がんの治療に革命をもたらした。ＣＴＬＡ４及びＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１に対する抗体は、転移性黒色腫、非小細胞肺癌、腎細胞癌、ホジキンリンパ腫、頭頸部癌、及び尿路上皮癌を含む、さまざまな悪性腫瘍の抗がん療法として承認されている。
アデノシンは、抗腫瘍免疫応答を調節するＴＭＥに存在する別の免疫チェックポイント分子である。これは、細胞外空間への低酸素誘導ＡＴＰ放出に応答して生成される。次に、ＡＴＰはエクトヌクレオチダーゼＣＤ３９によってＡＭＰに変換され、第２のエクトヌクレオチダーゼＣＤ７３によるＡＭＰの脱リン酸化によりアデノシンが生成される。アデノシン受容体の４つの既知のサブタイプ（Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ３、Ａ２Ｂ）の中で、Ａ２Ａアデノシン受容体（Ａ２ＡＡｄｏＲ）は、ほとんどの免疫細胞において主に発現するサブタイプである。ＴＭＥにおける慢性的な高レベルのアデノシンは、種々の免疫細胞上でＡ２ＡＡＤＯＲを活性化することにより免疫抑制シグナルを伝達する。（Ａｌｌａｒｄ ｅｔ ａｈ， Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， ２０１６， ２９， ７－１６；Ｏｔｔａ Ａ．， Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， ２０１６， ７： １０９）。Ａ２ＡＡｄｏＲアデノシン受容体は、種々の腫瘍細胞でアップレギュレーションされることがわかっている細胞表面受容体である。エフェクターＴ細胞（Ｔｅｆｆ）におけるＡ２ＡＡｄｏＲ刺激は、Ｔ細胞受容体シグナル伝達を遮断し、ＩＦＮ－γ産生及び細胞毒性などのエフェクター機能を損なう。抗原提示細胞（ＡＰＣ）では、Ａ２ＡＡｄｏＲを介したシグナルにより、Ｔｈ１型サイトカイン環境が減少し、寛容誘導性ＡＰＣが誘導される。ＴｅｆｆとこれらのＡＰＣとの相互作用により、がん細胞に対する細胞性免疫応答の活性化が損われる。Ａ２ＡＡｄｏＲ刺激によって、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の免疫調節活性が増強される。Ｔｒｅｇの定性的及び定量的な増加によって、抗腫瘍免疫応答のより強力な不活性化がもたらされる。さらに、アデノシンは、がん細胞の増殖、生存及び転移活性を促進することができる。
Ａ２ＡＡｄｏＲ欠損マウスは、接種された腫瘍を自然に退縮させるが、野生型マウスは腫瘍退縮を示さなかったことが示されている。
さらに、アデノシン受容体Ａ２ＡＡｄｏＲ遮断によって、抗腫瘍Ｔ細胞応答の増強を通じて抗ＰＤ－１の有効性が高められることが示されている （Ｐ． Ｂｅａｖｉｓ， ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｓ ＤＯＴ １０．１１５８／２３２６－６０６６．ＣＩＲ－１４－０２１１ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ １１ Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２０１５）。
さらに、Ａ２ＡＡｄｏＲ受容体を介したアデノシンシグナル伝達は、有望な負のフィードバックループであることが見出され、前臨床研究により、Ａ２ＡＡｄｏＲ活性化の遮断によって抗腫瘍免疫を著しく増強することができることが確認されている（Ｓｉｔｋｏｖｓｋｙ， ＭＶ， ｅｔ ａｌ． （２０１４） Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎ Ｒｅｓ ２：５９８－６０５）。
したがって、アデノシン誘発性免疫抑制性腫瘍微小環境により、腫瘍が免疫系から逃れることが可能になり、腫瘍の転移及び進行が促進される。この免疫抑制効果は、環状アデノシン５’－一リン酸（ＡＭＰ）レベルの増加及び環状ＡＭＰ応答エレメント結合タンパク質（ＣＲＥＢ）のリン酸化によって機能的に媒介される。
したがって、低酸素誘発性アデノシンＡ２ＡＡｄｏＲ活性化の阻害は、有望な腫瘍治療の新しいクラスを表している。
がん
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物によりがんを治療する方法が、本明細書において開示される。
「がん」という用語は、本明細書において使用される時、制御されない方法で***増殖し、いくつかの事例において、転移する（広がる）傾向のある細胞の異常増殖を指す。がんのタイプとしては、転移有りまたは無しの疾患の任意のステージでの、固形腫瘍（膀胱、腸、脳、***、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、肝臓、子宮、リンパ組織（リンパ腫）、卵巣、膵臓、または他の内分泌器官（甲状腺）のもの等）、前立腺腫瘍、皮膚腫瘍（黒色腫または基底細胞癌）、または血液腫瘍（白血病及びリンパ腫等）が挙げられるがこれらに限定されない。
いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物により治療される哺乳動物は、がんもしくは腫瘍であるかまたはそれらに付随する、疾患または障害を有する。したがっていくつかの実施形態において、哺乳動物は、腫瘍のある患者であるヒトである。このような疾患及び障害及びがんとしては、癌腫、肉腫、良性腫瘍、原発性腫瘍、転移性腫瘍、固形腫瘍、非固形腫瘍、血液腫瘍、白血病及びリンパ腫、ならびに原発性で転移性の腫瘍が挙げられる。
いくつかの実施形態において、本明細書において記載されるアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、固形腫瘍の治療において使用される。固形腫瘍は、通常嚢胞または液体領域を含有しない異常な塊の組織である。固形腫瘍は、良性（がんではない）または悪性（がん）であり得る。異なるタイプの固形腫瘍は、それらを形成する細胞のタイプについて命名される。固形腫瘍の例は、癌腫、肉腫、及びリンパ腫である。
癌腫としては、食道癌及び肝細胞癌、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、膀胱癌、気管支原性癌、結腸癌、結腸直腸癌、胃癌、肺癌（肺の小細胞癌及び非小細胞癌が挙げられる）、副腎皮質癌、甲状腺癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、腺癌、腎細胞癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、骨原性癌（ｏｓｔｅｏｇｅｎｉｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、上皮癌、及び鼻咽頭癌が挙げられるがこれらに限定されない。
肉腫としては、線維肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、脊索腫、骨原性肉腫、骨肉腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、Ｅｗｉｎｇ肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、及び他の軟部組織肉腫が挙げられるがこれらに限定されない。
白血病としては、ａ）慢性骨髄増殖性症候群（多能性造血幹細胞の新生物形成性障害）；ｂ）急性骨髄性白血病；ｃ）慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）（Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ、前リンパ球白血病、及び有毛細胞性白血病が挙げられる）；及びｄ）急性リンパ芽球性白血病（リンパ芽球の蓄積を特徴とする）、が挙げられるがこれらに限定されない。リンパ腫としては、Ｂ細胞リンパ腫（例えばＢｕｒｋｉｔｔリンパ腫）；Ｈｏｄｇｋｉｎリンパ腫；及び同種のもの、が挙げられるがこれらに限定されない。
良性腫瘍としては、例えば血管腫、肝細胞腺腫、海綿状血管腫、限局性結節性過形成、聴神経腫、神経線維腫及び胆管腺腫及び胆管嚢胞腺腫及び線維腫及び脂肪腫及び平滑筋腫及び中皮腫、奇形腫、粘液腫、結節性再生性過形成、トラコーマ、及び化膿性肉芽腫が挙げられる。
原発性で転移性の腫瘍としては、例えば肺癌；乳癌；結腸直腸癌；肛門癌；膵臓癌；前立腺癌；卵巣癌；肝臓癌及び胆管癌；食道癌；膀胱癌；子宮癌；神経膠腫、膠芽腫、髄芽細胞腫、及び他の脳腫瘍；腎臓癌；頭頸部癌；胃癌；多発性骨髄腫；精巣癌；胚細胞腫瘍；神経内分泌腫瘍；子宮頸癌；消化管カルチノイド、乳腺カルチノイド、及び他の器官のカルチノイド、が挙げられる。
一態様において、式（Ｉ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、がんに付随する細胞の***増殖を低減、軽快、または阻害する。
化合物
本明細書において記載される化合物であって、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、活性代謝物、及び溶媒和物を包含する化合物は、アデノシンＡ２Ａ受容体調節物質である。いくつかの実施形態において、アデノシンＡ２Ａ受容体調節物質は、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストである。
一態様において、式（Ｘ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
Figure 2022540583000007
 （式中、
Ｘ１＝Ｘ２は、－Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ－、－Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）－、－Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ６）－、もしくは－Ｎ＝Ｎ－であり；
Ｒ１は
Figure 2022540583000008
 であり；または
Ｒ１は、ｍ個のＲ７ａ基で任意選択で置換された６員のヘテロアリール環であり；
ｍは０、１、２、３、もしくは４であり、
Ｒ２は、フェニルまたは単環式もしくは二環式ヘテロアリール環であり、フェニルまたは単環式もしくは二環式ヘテロアリール環は、ｎ個のＲ７ｂで任意選択で置換されており；
ｎは、０、１、２、３、４、もしくは５であり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２もしくは－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２もしくは－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０であり；
Ｒ５及びＲ６はそれぞれＨ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、及びＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０から独立して選択され；ここで、Ｒ５及びＲ６のうちの少なくとも一方は水素ではなく；
各Ｒ７ａは、水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－９ヘテロアリール、－ＯＲ９、－ＳＲ９、－Ｎ（Ｒ９）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、及び－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０から独立して選択され、ここでＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、及びＣ１－９ヘテロアリールは、１つ、２つ、もしくは３つのＲ８で任意選択で置換されており；
各Ｒ７ｂは、水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－９ヘテロアリール、－ＯＲ９、－ＳＲ９、－Ｎ（Ｒ９）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、及び－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０から独立して選択され、ここでＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、及びＣ１－９ヘテロアリールは、１つ、２つ、もしくは３つのＲ８で任意選択で置換されており；
または、Ｒ２の隣接原子上の２つのＲ７ｂは、隣接するＲ７ｂ基を接続する介在原子と結合して、フェニル、５員のヘテロアリール、もしくは６員のヘテロアリールを形成し、ここで、フェニル、５員のヘテロアリールもしくは６員のヘテロアリールは、１つ、２つ、もしくは３つのＲ８で任意選択で置換されており；
各Ｒ８は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＨ２－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、－ＣＨ２－Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、－ＣＨ２－Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－９ヘテロアリール、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、及び－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３から独立して選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＨ２－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、－ＣＨ２－Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、－ＣＨ２－Ｃ６－１０アリール、及びＣ１－９ヘテロアリールは、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、及び－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３から独立して選択される１つ、２つ、もしくは３つの基で任意選択で置換されており；
各Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルから独立して選択され；
または、同じＮ原子に結合している２つのＲ９は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、任意選択で置換されたＣ２－６ヘテロシクロアルキルを形成し；
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルから独立して選択され；
各Ｒ１１は、Ｈ及びＣ１－６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルから独立して選択され；
各Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルから独立して選択され；
各Ｒ１４は、Ｈ及びＣ１－６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルであり；
ｚは、１もしくは２である）が、本明細書に記載されている。
いくつかの実施形態において、式（Ｘ）の化合物は、式（Ｉ）の構造、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
Figure 2022540583000009
 を有する。
別の態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
Figure 2022540583000010
 （式中、
Ｘ１＝Ｘ２は、－Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ－、－Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）－、－Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ６）－、もしくは－Ｎ＝Ｎ－であり；
Ｒ１は、ｍ個のＲ７ａ基で任意に置換された６員のヘテロアリール環であり；または
Ｒ１は、
Figure 2022540583000011
 であり；
ｍは０、１、２、３、もしくは４であり、
Ｒ２は、フェニルまたは単環式もしくは二環式ヘテロアリール環であり、フェニルまたは単環式もしくは二環式ヘテロアリール環は、ｎ個のＲ７ｂで任意選択で置換されており；
ｎは、０、１、２、３、４、もしくは５であり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２もしくは－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２もしくは－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０であり；
Ｒ５及びＲ６はそれぞれＨ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、及びＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０から独立して選択され；ここで、Ｒ５及びＲ６のうちの少なくとも一方は水素ではなく；
各Ｒ７ａは、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－９ヘテロアリール、－ＯＲ９、－ＳＲ９、－Ｎ（Ｒ９）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、及び－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０から独立して選択され、ここでＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、及びＣ１－９ヘテロアリールは、１つ、２つ、もしくは３つのＲ８で任意選択で置換されており；
各Ｒ７ｂは、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－９ヘテロアリール、－ＯＲ９、－ＳＲ９、－Ｎ（Ｒ９）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、及び－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０から独立して選択され、ここでＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、及びＣ１－９ヘテロアリールは、１つ、２つ、もしくは３つのＲ８で任意選択で置換されており；
または、Ｒ２の隣接原子上の２つのＲ７ｂが、隣接するＲ７ｂ基を接続する介在原子と結合して、フェニル、５員のヘテロアリール、もしくは６員のヘテロアリールを形成し、ここで、フェニル、５員のヘテロアリール、もしくは６員のヘテロアリールは、１つ、２つ、もしくは３つのＲ８で任意選択で置換されており；、
各Ｒ８は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＨ２－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、－ＣＨ２－Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、－ＣＨ２－Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－９ヘテロアリール、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、及び－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３から独立して選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＨ２－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、－ＣＨ２－Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、－ＣＨ２－Ｃ６－１０アリール、及びＣ１－９ヘテロアリールは、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、及び－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３から独立して選択される１つ、２つ、もしくは３つの基で任意選択で置換されており；
各Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルから独立して選択され；
または、同じＮ原子に結合している２つのＲ９は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、任意選択で置換されたＣ２－６ヘテロシクロアルキルを形成し；
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルから独立して選択され；
各Ｒ１１は、Ｈ及びＣ１－６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルから独立して選択され；
各Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルから独立して選択され；
各Ｒ１４は、Ｈ及びＣ１－６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルである）が、本明細書に記載されている。
別の態様において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
Figure 2022540583000012
 （式中、
Ｘ１＝Ｘ２は、－Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ－、－Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）－、－Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ６）－、もしくは－Ｎ＝Ｎ－であり；
Ｒ１は、ｍ個のＲ７ａで任意選択で置換された６員もしくは５員のヘテロアリール環であり；または
Ｒ１は、
Figure 2022540583000013
 であり；
ｍは０、１、２、３、もしくは４であり；
Ｒ２は、フェニルまたは単環式もしくは二環式ヘテロアリール環であり、フェニルまたは単環式もしくは二環式ヘテロアリール環は、ｎ個のＲ７ｂで任意選択で置換されており；
ｎは、０、１、２、３、４、もしくは５であり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２もしくは－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０であり；
Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２もしくは－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０であり；
Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、及びＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０から独立して選択され；ここで、Ｒ５及びＲ６のうちの少なくとも一方は水素ではなく；
各Ｒ７ａは、水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－９ヘテロアリール、－ＯＲ９、－ＳＲ９、－Ｎ（Ｒ９）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、及び－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０から独立して選択され、ここでＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、及びＣ１－９ヘテロアリールは、１つ、２つ、もしくは３つのＲ８で任意選択で置換されており；
各Ｒ７ｂは、水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－９ヘテロアリール、－ＯＲ９、－ＳＲ９、－Ｎ（Ｒ９）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、及び－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０から独立して選択され、ここでＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、及びＣ１－９ヘテロアリールは、１つ、２つ、もしくは３つのＲ８で任意選択で置換されており；
または、Ｒ２の隣接原子上の２つのＲ７ｂは、隣接するＲ７ｂ基を接続する介在原子と結合して、フェニル、５員のヘテロアリール、もしくは６員のヘテロアリールを形成しており；
各Ｒ８は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＨ２－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、－ＣＨ２－Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、－ＣＨ２－Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－９ヘテロアリール、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、及び－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３から独立して選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＨ２－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、－ＣＨ２－Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、－ＣＨ２－Ｃ６－１０アリール、及びＣ１－９ヘテロアリールは、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、及び－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３から独立して選択される１つ、２つ、もしくは３つの基で任意選択で置換されており；
各Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルから独立して選択され；
各Ｒ１０は、Ｃ１－６アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルから独立して選択され；
各Ｒ１１は、Ｈ及びＣ１－６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルから独立して選択され；
各Ｒ１３は、Ｃ１－６アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルから独立して選択され；
各Ｒ１４は、Ｈ及びＣ１－６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１５は、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである）が本明細書に記載されている。
実施形態のうちの任意のもの及びすべてのものについて、置換基はリストされた選択肢のサブセットの中から選択される。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ｍ個のＲ７ａ基で任意に置換された６員もしくは５員のヘテロアリール環であり；またはＲ１は
Figure 2022540583000014
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ｍ個のＲ７ａ基で任意選択で置換された６員のヘテロアリール環であり；またはＲ１は、
Figure 2022540583000015
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ｍ個のＲ７ａ基で任意選択で置換された５員のヘテロアリール環であり；またはＲ１は、
Figure 2022540583000016
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ｍ個のＲ７ａ基で任意選択で置換された６員もしくは５員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ｍ個のＲ７ａ基で任意選択で置換された５員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ｍ個のＲ７ａ基で任意選択で置換された６員のヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ｍ個のＲ７ａ基で任意選択で置換された６員のヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ｍ個のＲ７ａで任意選択で置換されたピリジニル、ｍ個のＲ７ａで任意選択で置換されたピリミジニル、ｍ個のＲ７ａで任意選択で置換されたピラジニル、ｍ個のＲ７ａで任意選択で置換されたピリダジニル、またはｍ個のＲ７ａで任意選択で置換されたトリアジニルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ｍ個のＲ７ａ基で任意選択で置換されたピリジニルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2022540583000017
 である。
いくつかの実施形態において、いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉａ）の構造、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
Figure 2022540583000018
 （式中、
Ｘ３は、ＣＲ７ａまたはＮであり；
Ｘ４は、ＣＲ７ａまたはＮである）を有する。
いくつかの実施形態において、ｍは０である。いくつかの実施形態において、ｍは１である。いくつかの実施形態において、ｍは２である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2022540583000019
 である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2022540583000020
 である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2022540583000021
 である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2022540583000022
 である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉｂ）の構造、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
Figure 2022540583000023
 を有する。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2022540583000024
 である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１５は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ３－６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１５は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１５は、－ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ１５は、シクロプロピルである。
いくつかの実施形態において、Ｘ１＝Ｘ２は、－Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ－である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩａ）の構造、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
Figure 2022540583000025
 を有する。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０である。
いくつかの実施形態において、Ｘ１＝Ｘ２は、－Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）－である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩｂ）の構造、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
Figure 2022540583000026
 を有する。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ３－６シクロアルキル、である。
いくつかの実施形態において、Ｘ１＝Ｘ２は、－Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ６）－である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩｃ）の構造、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
Figure 2022540583000027
 を有する。
いくつかの実施形態において、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＮ，－ＣＯ２Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、及びＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、から独立して選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、及びＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、から独立して選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０であり；Ｒ６はＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０であり；Ｒ６はＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２ＣＨ３、または －Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；Ｒ６は、Ｈである
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、－ＣＮまたは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；Ｒ６はＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、
Figure 2022540583000028
 または－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；Ｒ６は、Ｈ、Ｃｌ、またはＣＨ３である。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２ＣＨ３、または－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；Ｒ６は、ＣｌまたはＣＨ３である
いくつかの実施形態において、Ｒ９はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ９は、Ｃ１－６アルキルである。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、Ｒ９は、Ｃ３－６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、同じＮ原子に結合している２つのＲ９は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、任意に置換されたＣ２－６ヘテロシクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態において、同じＮ原子に結合している２つのＲ９は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、任意選択で置換された３員、任意選択で置換された４員、任意選択で置換された５員、または任意選択で置換された６員のＣ２－６ヘテロシクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態において、同じＮ原子に結合している２つのＲ９は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、アゼチジニルを形成する。
いくつかの実施形態において、Ｘ１＝Ｘ２は、－Ｎ＝Ｎ－である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩＩａ）の構造、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
Figure 2022540583000029
 （式中、
Ｙ１は、ＣＨ、ＣＲ７ｂ、またはＮであり；
Ｙ２は、ＣＨ、ＣＲ７ｂ、またはＮである）を有する。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩＩｂ）の構造、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
Figure 2022540583000030
 （式中、
Ｙ１は、ＣＨ、ＣＲ７ｂ、またはＮであり；
Ｙ２は、ＣＨ、ＣＲ７ｂ、またはＮである）を有する。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩＩｃ）の構造、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
Figure 2022540583000031
 （式中、
Ｙ１は、ＣＨ、ＣＲ７ｂ、またはＮであり；
Ｙ２は、ＣＨ、ＣＲ７ｂ、またはＮである）を有する。
いくつかの実施形態において、ｎは０である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、ｎは３である。
いくつかの実施形態において、各Ｒ７ｂは、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－９ヘテロアリール、及びＯＲ９から独立して選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ１－９ヘテロアリールは、任意選択で１つ、２つ、もしくは３つのＲ８で置換される。
いくつかの実施形態において、ｎは１または２であり；各Ｒ７ｂは、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、－ＣＮ、及びＣ１－９ヘテロアリールから独立して選択される。いくつかの実施形態において、ｎは１または２であり；各Ｒ７ｂは、ハロゲン及び５員のヘテロアリールから独立して選択される。いくつかの実施形態において、ｎは１または２であり；各Ｒ７ｂは、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－９ヘテロアリールから独立して選択される。いくつかの実施形態において、ｎは１または２であり；各Ｒ７ｂは、ハロゲン及びＣ１－６アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態において、ｎは１または２であり；各Ｒ７ｂは、Ｆ及びＣＨ３から独立して選択される。いくつかの実施形態において、ｎは１または２であり；各Ｒ７ｂは、ハロゲン及びＣＮから独立して選択される。いくつかの実施形態において、ｎは１または２であり；各Ｒ７ｂは、Ｆ及びＣＮから独立して選択される。いくつかの実施形態において、ｎは２であり；各Ｒ７ｂはハロゲンである。いくつかの実施形態において、ｎは２であり；各Ｒ７ｂはＦである。
いくつかの実施形態において、ｎは１または２であり；各Ｒ７ｂは、ハロゲン及び１つ、２つ、または３つのＲ８で置換されたＣ１－６アルコキシから独立して選択される。いくつかの実施形態において、ｎは１または２であり；各Ｒ７ｂは、Ｆ及び１つ、２つ、または３つのＲ８で置換されたＣ１－６アルコキシから独立して選択される。いくつかの実施形態において、ｎは１であり；Ｒ７ｂは、１つ、２つ、または３つのＲ８で置換されたＣ１－６アルコキシである。いくつかの実施形態において、ｎは１であり；Ｒ７ｂは、１つ、２つ、または３つのＲ８で置換されたＣ１－６アルコキシであり、各Ｒ８は、Ｃ１－６アルキル、－ＯＲ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３から独立して選択される。いくつかの実施形態において、ｎは１であり；Ｒ７ｂは、１つ、２つ、または３つのＲ８で置換されたＣ１－６アルコキシであり、各Ｒ８は、ＣＨ３，－ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｈから独立して選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ７ｂは、１つ、２つ、もしくは３つのＲ８で置換されたＣ１－６アルコキシであり、各Ｒ８は、ＣＨ３，－ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｈから独立して選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ７ｂは、１つ、２つ、または３つのＲ８で置換されたＣ１アルコキシ、Ｃ２アルコキシ、Ｃ３アルコキシ、またはＣ４アルコキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ７ｂは、１つ、２つ、または３つのＲ８で置換されたメトキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ７ｂは、１つ、２つ、または３つのＲ８で置換されたエトキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ７ｂは、１つ、２つ、または３つのＲ８で置換されたイソプロポキシである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２の隣接原子上の２つのＲ７ｂは、隣接するＲ７ｂ基を、１つ、２つ、もしくは３つのＲ８で任意選択で置換された５員のヘテロアリールに接続する介在原子と一緒に結合している。
いくつかの実施形態において、Ｒ８は、Ｃ１－６アルキル、－ＯＲ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、または－Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３であり、ここで、Ｃ１－６アルキルは、オキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－ＯＲ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、及びＮ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３から独立して選択される１つ、２つ、または３つの基で任意選択で置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ８は、オキソ及びＮ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３で置換されたＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態において、各Ｒ８は、ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｈから独立して選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、１つ、２つ、または３つのＲ７で任意選択で置換されたフェニルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
Figure 2022540583000032
 である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、１つのＲ７ｂで置換されたフェニルであり；Ｒ７ｂは、１つ、２つ、または３つのＲ８で置換されたＣ１－６アルコキシであり；各Ｒ８は、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及びＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３から独立して選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
Figure 2022540583000033
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
Figure 2022540583000034
 である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、１つ、２つ、または３つのＲ７で任意選択で置換された単環式または二環式ヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びピリダジニルから選択される単環式ヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
Figure 2022540583000035
 である。
いくつかの実施形態において、各Ｒ７ｂは、ハロゲン及びＣ１－６アルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
Figure 2022540583000036
 である。
いくつかの実施形態において、いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＶａ）の構造、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
Figure 2022540583000037
 を有する。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＶｂ）の構造、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
Figure 2022540583000038
 を有する。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＶｃ）の構造、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
Figure 2022540583000039
 を有する。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾピルジニル（ｉｍｉｄａｚｏｐｙｒｄｉｎｙｌ）、イミダゾピリダジニル、プリニル、キノリニル、キナゾリニル、及びピリドピリミジニルから選択される、二環式ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
Figure 2022540583000040
 である。
いくつかの実施形態において、各Ｒ７ｂは、ハロゲン及びＣ１－６アルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
Figure 2022540583000041
 である。
いくつかの実施形態において、ｚは２である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｘａ）の構造、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
Figure 2022540583000042
 を有する。
いくつかの実施形態において、ｚは２であり；Ｒ１はピリジルである。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｘｂ）の構造、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
Figure 2022540583000043
 を有する。
ある特定の実施形態において、式（ＸＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
Figure 2022540583000044
 （式中、
Ｘ１＝Ｘ２は、－Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ－、－Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）－、－Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ６）－、もしくは－Ｎ＝Ｎ－であり；
Ｒ１は、ｍ個のＲ７ａ基で任意に置換された６員のヘテロアリール環であり；または
Ｒ１は、
Figure 2022540583000045
 であり；
ｍは０、１、２、３、もしくは４であり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２もしくは－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２もしくは－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０であり；
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、及びＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０から独立して選択され；ここで、Ｒ５及びＲ６のうちの少なくとも一方は水素ではなく；
各Ｒ７ａは、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－９ヘテロアリール、－ＯＲ９、－ＳＲ９、－Ｎ（Ｒ９）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、及び－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０から独立して選択され、ここでＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、及びＣ１－９ヘテロアリールは、１つ、２つ、もしくは３つのＲ８で任意選択で置換されており；
各Ｒ７ｂは、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－９ヘテロアリール、－ＯＲ９、－ＳＲ９、－Ｎ（Ｒ９）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、及び－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０から独立して選択され、ここでＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、及びＣ１－９ヘテロアリールは、１つ、２つ、もしくは３つのＲ８で任意選択で置換されており；
ｎは、０、１、２、もしくは３であり；
または、Ｒ２の隣接原子上の２つのＲ７ｂが、隣接するＲ７ｂ基を接続する介在原子と結合して、フェニル、５員のヘテロアリール、もしくは６員のヘテロアリールを形成し、ここで、フェニル、５員のヘテロアリール、もしくは６員のヘテロアリールは、１つ、２つ、もしくは３つのＲ８で任意選択で置換されており；、
Ｗは、ＣＲ７ｃもしくはＮであり；
Ｒ７ｃは、水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－９ヘテロアリール、－ＯＲ９、－ＳＲ９、－Ｎ（Ｒ９）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、及び－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０から選択され、ここでＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、及びＣ１－９ヘテロアリールは、１つ、２つ、もしくは３つのＲ８で任意選択で置換されており；
各Ｒ８は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＨ２－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、－ＣＨ２－Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、－ＣＨ２－Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－９ヘテロアリール、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、及び－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３から独立して選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＨ２－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、－ＣＨ２－Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、－ＣＨ２－Ｃ６－１０アリール、及びＣ１－９ヘテロアリールは、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、及び－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３から独立して選択される１つ、２つ、もしくは３つの基で任意選択で置換されており；
各Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルから独立して選択され ；
または、同じＮ原子に結合している２つのＲ９は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、任意選択で置換されたＣ２－６ヘテロシクロアルキルを形成し；
各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルから独立して選択され；
各Ｒ１１は、Ｈ及びＣ１－６アルキルから独立して選択され；
各Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルから独立して選択され；
各Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルから独立して選択され；
各Ｒ１４は、Ｈ及びＣ１－６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ３－６シクロアルキルである）が本発明において提供される。
いくつかの実施形態において、ＷはＮである。
いくつかの実施形態において、ｎは０である。いくつかの実施形態において、ｎは１であるいくつかの実施形態において、ｎは２である。
いくつかの実施形態において、ｎは１であり；Ｒ７ｂは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、またはＣ１－９ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ７ｂは、ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ７ｂは、５員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７ｂは、オキセタニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７ｂは、５員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ７ｂは、チアゾールである。
いくつかの実施形態において、
Figure 2022540583000046
 は、
Figure 2022540583000047
 である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、及びＸ２が上に記載されている。
いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｘｂ）の構造、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
Figure 2022540583000048
 を有する。
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の構造、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
Figure 2022540583000049
 を有する。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、表１、表２、表３または表５に記載されているとおりである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、表１、表２、表３または表４に記載されているとおりである。いくつかで実施形態において、Ｒ５及びＲ６は、表１または表４に記載されている通りである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、表１、表２、表３または表５に記載されている通りである；Ｒ２は、表１、表２、表３、または表４に記載されているとおりである；Ｒ５及びＲ６は、表１または表４に記載されている通りである。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、表１、表２、または表３に記載されている通りである。いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、及びＲ６は、表１に記載されているとおりである。
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の構造、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
Figure 2022540583000050
 を有する。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、表１、表２、表３または表５に記載されている通りである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、表１、表２、表３または表４に記載されている通りである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、表２に記載されている通りである。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、表１、表２、または表３に記載されている通りである。いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は、表２に記載されている通りである。
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の構造、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
Figure 2022540583000051
 を有する。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、表１、表２、表３または表５に記載されている通りである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、表１、表２、表３または表４に記載されている通りである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、表３に記載されている通りである。いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、表１、表２、または表３に記載されている通りである。いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、表３に記載されている通りである。
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の構造、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
Figure 2022540583000052
 を有する。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、表１、表２、表３または表４に記載されている通りである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、表１または表４に記載されている通りである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、表１または表４に記載されている通りである。いくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６は、表４に記載されている通りである。
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の構造、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
Figure 2022540583000053
 を有する。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、表１、表２、表３または表５に記載されている通りである。いくつかの実施形態において、Ｘ１は、表５に記載されている通りである。いくつかの実施形態において、Ｘ２は、表５に記載されている通りである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、表１、表２、表３または表５に記載されている通りである；Ｘ１は、表５に記載されている通りである；Ｘ２は、表５に記載されている通りである；及びＲ７ｂは表５に記載されている通りである。いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、及びＲ７ｂは本明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、及びＲ７ｂは、表５に記載されている通りである。
種々の可変基についての上で記載される基の任意の組み合わせが、本明細書において企図される。本明細書の全体を通して、基及びその置換基は、安定な部分及び化合物を提供するように、当業者によって選ばれる。
式（Ｉ）の代表的な化合物には、表１、２、３、４及び５に開示される化合物が含まれるが、これらに限定されない。
Figure 2022540583000054
Figure 2022540583000055
Figure 2022540583000056
Figure 2022540583000057
Figure 2022540583000058
Figure 2022540583000059
Figure 2022540583000060
Figure 2022540583000061
Figure 2022540583000062
Figure 2022540583000063
Figure 2022540583000064
Figure 2022540583000065
化合物のさらなる形態
一態様において、本明細書において記載される化合物は、薬学的に許容される塩の形態である。同様に、同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物質は、本開示の範囲中に包含される。加えて、本明細書において記載される化合物は、非溶媒和形態、そして薬学的に許容される溶媒（水、エタノール及び同種のもの等）との溶媒和形態で存在し得る。本明細書において提示される化合物の溶媒和形態も、本明細書において開示されると判断される。
「薬学的に許容される」は、本明細書において使用される時、化合物の生物学的な活性または特性を無効にせず、比較的非毒性の材料（担体または希釈物質等）を指し、すなわち、当該材料は、所望されない生物学的な効果を引き起こさずに、またはそれが含有される組成物の構成要素のうちの任意のものと有害な方式で相互作用せずに、個体へ投与される。
「薬学的に許容される塩」という用語は、好適な陰イオンと組み合わせた治療活性剤の陽イオン形態、または代替の実施形態において、好適な陽イオンと組み合わせた治療活性剤の陰イオン形態からなる治療活性剤の形態を指す。Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ． Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ ２００２． Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，Ｌ．Ｄ．Ｂｉｇｈｌｅｙ，Ｄ．Ｃ．Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１－１９． Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，ｅｄｉｔｏｒｓ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ／ＶＨＣＡ，２００２。医薬用の塩は、典型的には非イオン性種よりも、胃液及び腸液中でより可溶性であり、より急速に可溶性であり、そのため固体投薬の形態で有用である。さらに、それらの溶解度が多くの場合ｐＨの関数であるので、消化管のある部分または別の部分での選択的溶解は可能であり、この能力は、遅延放出及び持続放出の挙動の一態様として操作され得る。さらに、塩形成分子が中性形態と平衡状態で存在し得るので、通過は生体膜を介して調整され得る。
いくつかの実施形態において、薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）、式（Ｘ）、または式（ＸＩ）の化合物を酸と反応させることによって得られる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、式（Ｘ）、または式（ＸＩ）の化合物（すなわち遊離塩基形態）は塩基性であり、有機酸または無機酸と反応する。無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、及びメタリン酸が挙げられるがこれらに限定されない。有機酸としては、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸；２，２－ジクロロ酢酸；２－ヒドロキシエタンスルホン酸；２－オキソグルタル酸；４－アセトアミド安息香酸；４－アミノサリチル酸；酢酸；アジピン酸；アスコルビン酸（Ｌ）；アスパラギン酸（Ｌ）；ベンゼンスルホン酸；安息香酸；樟脳酸（＋）；カンファー－１０－スルホン酸（＋）；カプリン酸（デカン酸）；カプロン酸（ヘキサン酸）；カプリル酸（オクタン酸）；炭酸；桂皮酸；クエン酸；シクラミン酸；ドデシル硫酸；エタン－１，２－ジスルホン酸；エタンスルホン酸；蟻酸；フマル酸；ガラクタル酸；ゲンチジン酸；グルコヘプトン酸（Ｄ）；グルコン酸（Ｄ）；グルクロン酸（Ｄ）；グルタミン酸；グルタル酸；グリセロリン酸；グリコール酸；馬尿酸；イソ酪酸；乳酸（ＤＬ）；ラクトビオン酸；ラウリン酸；マレイン酸；リンゴ酸（－Ｌ）；マロン酸；マンデル酸（ＤＬ）；メタンスルホン酸；ナフタレン－１，５－ジスルホン酸；ナフタレン－２－スルホン酸；ニコチン酸；オレイン酸；シュウ酸；パルミチン酸；パモ酸；リン酸；プロピオン酸；ピログルタミン酸（－Ｌ）；サリチル酸；セバシン酸；ステアリン酸；コハク酸；硫酸；酒石酸（＋Ｌ）；チオシアン酸；トルエンスルホン酸（ｐ）；及びウンデシレン酸が挙げられるがこれらに限定されない。
いくつかの実施形態において、薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）、式（Ｘ）、または式（ＸＩ）の化合物を塩基と反応させることによって得られる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、式（Ｘ）、または式（ＸＩ）の化合物は酸性であり、塩基と反応する。かかる状況において、式（Ｉ）、式（Ｘ）、または式（ＸＩ）の化合物の酸性プロトンは、金属イオン（例えばリチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、またはアルミニウムイオン）と置き換えられる。いくつかの事例において、本明細書において記載された化合物は、有機塩基（エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、メグルミン、Ｎ－メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン等であるがこれらに限定されないもの）に配位する。他の事例において、本明細書において記載される化合物は、アミノ酸（アルギニン、リジン、及び同種のもの等であるがこれらに限定されない）により塩を形成する。酸性プロトンを含む化合物との塩を形成するのに使用される許容可能な無機塩基としては、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、及び同種のものが挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態において、本明細書において提供される化合物は、ナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、Ｎ－メチルグルカミン塩、またはアンモニウム塩として調製される。
薬学的に許容される塩への参照は、溶媒付加形態を包含することを理解されたい。いくつかの実施形態において、溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量のいずれかで溶媒を含有し、薬学的に許容される溶媒（水、エタノール、及び同種のもの等）による結晶化のプロセスの間に形成される。溶媒が水である場合に水和物が形成され、または溶媒がアルコールである場合にアルコラートが形成される。本明細書において記載される化合物の溶媒和物は、本明細書において記載されるプロセスの間に好都合に調製または形成される。加えて、本明細書において提供される化合物は、非溶媒和形態そして溶媒和形態で任意選択で存在する。
本明細書において記載される方法及び製剤は、式（Ｉ）、式（Ｘ）、または式（ＸＩ）の構造を有する化合物のＮ－酸化物（適切ならば）または薬学的に許容される塩、そして同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用を包含する。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、式（Ｘ）、または式（ＸＩ）の化合物の有機ラジカル（例えばアルキル基、芳香族環）上の部位は、様々な代謝反応に影響を受けやすい。有機ラジカル上への適切な置換基の取り込みはこの代謝経路を低減するか、最小限にするか、または消失させるだろう。特定の実施形態において、代謝反応への芳香族環の感受性を減少させるかまたは消失させるのに適切な置換基は、単なる例としてではあるが、ハロゲン、重水素、アルキル基、ハロアルキル基、または重水素化アルキル基である。
別の実施形態において、本明細書において記載される化合物は、同位体的に（例えば放射性同位体により）、または別の他の手段（発色団もしくは蛍光部分、生物発光標識、または化学発光標識の使用が挙げられるがこれらに限定されない）によって、標識される。
本明細書において記載される化合物は、１つまたは複数の原子が、天然で通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実を除き、本明細書において提示される様々な式及び構造で列挙されるものに同一である、同位体標識化合物を包含する。本化合物の中へ取り込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素、塩素、ヨウ素、リンの同位体（例えば２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、３２Ｐ、及び３３Ｐ等）が挙げられる。一態様において、同位体によって標識された本明細書において記載される化合物、例えば放射性同位体（３Ｈ及び１４Ｃ等）が取り込まれたものは、薬物及び／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。一態様において、同位体（重水素等）による置換は、より高い代謝安定性からもたらされる特定の治療法の利点（例えばインビボの半減期の増加または投薬量要求性の低減等）を提供する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、式（Ｘ）、または式（ＸＩ）の化合物の１つまたは複数の水素は、重水素と置き換えられる。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、式（Ｘ）、または式（ＸＩ）の化合物は１つまたは複数の立体中心を保持し、各々の立体中心はＲ立体配置またはＳ立体配置のいずれかで独立して存在する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、式（Ｘ）、または式（ＸＩ）の化合物は、Ｒ立体配置で存在する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、式（Ｘ）、または式（ＸＩ）の化合物は、Ｓ立体配置で存在する。本明細書において提示される化合物は、すべてのジアステレオマー体、個別のエナンチオマー、アトロプ異性体、及びエピマー体、そして適切なそれらの混合物を包含する。本明細書において提供される化合物及び方法は、すべてｃｉｓ異性体、ｔｒａｎｓ異性体、ｓｙｎ異性体、ａｎｔｉ異性体、エントゲーゲン（Ｅ）異性体、及びツザメン（Ｚ）異性体、そして適切なそれらの混合物を包含する。
個別の立体異性体は、所望のならば、立体選択的合成及び／またはキラルクロマトカラムによる立体異性体の分離、または非キラルクロマトカラムもしくはキラルクロマトカラムのいずれかによるジアステレオマーの分離、または適切な溶媒もしくは溶媒の混合物中での結晶化及び再結晶化等の方法によって得られる。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）、式（Ｘ）、または式（ＸＩ）の化合物は、化合物のラセミ混合物を光学活性分割剤と反応させて、ペアのジアステレオアイソマー化合物／塩を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋な個別のエナンチオマーを回収することによって、それらの個別の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態において、個別のエナンチオマーの分割は、本明細書において記載される化合物の共有結合ジアステレオマー誘導体を使用して実行される。別の実施形態において、ジアステレオマーは、溶解度の差異に基づいた分離／分割技法によって分離される。他の実施形態において、立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによって、またはジアステレオマー塩の形成及び再結晶化もしくはクロマトグラフィーによる分離によって、あるいはそれらの任意の組み合わせによって、遂行される。Ｊｅａｎ Ｊａｃｑｕｅｓ，Ａｎｄｒｅ Ｃｏｌｌｅｔ，Ｓａｍｕｅｌ Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ Ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１。いくつかの実施形態において、立体異性体は、立体選択的合成によって得られる。
いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物は、プロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」は、インビボで親薬物へと変換される薬剤を指す。プロドラッグは、いくつかの状況においては、親薬物よりも投与がより容易であるので、多くの場合有用である。プロドラッグは、例えば経口投与によって生体利用可能であるが、親薬物はそうではない。さらにまたは代替的に、プロドラッグは、親薬物を上回る医薬組成物中での可溶性の改善も有する。いくつかの実施形態において、プロドラッグのデザインは、有効な水溶解度を増加させる。プロドラッグの例は限定されずに本明細書において記載される化合物であり、それはエステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、次いで代謝的に加水分解されて活性実体を提供する。プロドラッグのさらなる例は、酸性基へ結合した短ペプチド（ポリアミノ酸）であり、当該ペプチドは代謝されて活性部分を現す。ある特定の実施形態において、インビボの投与に際して、プロドラッグは、生物学的、薬学的または治療的に活性のある化合物の形態へ化学的に変換される。ある特定の実施形態において、プロドラッグは、１つまたは複数のステップまたはプロセスによって、生物学的、薬学的または治療的に活性のある化合物の形態へ酵素的に代謝される。
本明細書において記載される化合物のプロドラッグとしては、エステル、エーテル、炭酸塩、チオ炭酸塩、Ｎ－アシル誘導体、Ｎ－アシルオキシアルキル誘導体、Ｎ－アルキルオキシアシル誘導体、第三級アミンの第四級誘導体、Ｎ－Ｍａｎｎｉｃｈ塩基、Ｓｃｈｉｆｆ塩基、アミノ酸コンジュゲート、リン酸エステル、及びスルホン酸塩エステルが挙げられるがこれらに限定されない。例えばＤｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａ．Ｅｄ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｗ，１９８５ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｗｉｄｄｅｒ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｄ．；Ａｃａｄｅｍｉｃ，１９８５，ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９－３９６；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”ｉｎ Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｓｇａａｒｄ－Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｄ．，１９９１，Ｃｈａｐｔｅｒ ５，ｐ．１１３－１９１；及びＢｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗ，１９９２，８，１－３８（その各々は参照することにより本明細書に援用される）を参照されたい。いくつかの実施形態において、本明細書において開示される化合物中のヒドロキシル基はプロドラッグを形成するために使用され、そこで、ヒドロキシル基は、アシルオキシアルキルエステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、糖エステル、エーテル、及び同種のものの中へ取り込まれる。いくつかの実施形態において、本明細書において開示される化合物中のヒドロキシル基はプロドラッグにあり、次いでヒドロキシルはインビボで代謝されてカルボン酸基を提供する。いくつかの実施形態において、カルボキシル基はエステルまたはアミド（すなわちプロドラッグ）を提供するために使用され、次いでそれはインビボで代謝されてカルボン酸基を提供する。いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物は、アルキルエステルプロドラッグとして調製される。
本明細書において記載される化合物のプロドラッグ形態であって、インビボで代謝されて本明細書において示される式（Ｉ）、式（Ｘ）、または式（ＸＩ）の化合物を産生するプロドラッグは、特許請求の範囲内に包含される。いくつかの事例において、本明細書において記載される化合物のうちのいくつかは、別の誘導体または活性化合物についてのプロドラッグである。
いくつかの実施形態において、ヒドロキシル基（複数可）、アミノ基（複数可）、及び／またはカルボン酸基（複数可）のうちの任意の１つは、プロドラッグ部分を提供する好適な方式で官能化される。いくつかの実施形態において、プロドラッグ部分は、上で記載される通りである。
追加のまたはさらなる実施形態において、本明細書において記載される化合物は、代謝物質を産生する必要のある生物体への投与に際して代謝され、次いでそれは、所望の効果（所望の治療効果を包含する）をもたらすために使用される。
本明細書において開示される化合物の「代謝物質」は、化合物が代謝される場合に形成される当該化合物の誘導体である。「活性代謝物」という用語は、化合物が代謝される場合に形成される化合物の生物学的に活性のある誘導体を指す。「代謝される」という用語は、本明細書において使用される時、特定の物質が生物体によって変化させられるプロセス（加水分解反応及び酵素によって触媒される反応が挙げられるがこれらに限定されない）の総計を指す。したがって、酵素は、化合物へ特異的な構造的な変更を生じ得る。例えば、シトクロムＰ４５０は、様々な酸化反応及び還元反応を触媒する一方で、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、及び遊離スルフヒドリル基へ活性化されたグルクロン酸分子の移転を触媒する。本明細書において開示される化合物の代謝物質は、宿主への化合物の投与及び宿主からの組織サンプルの分析によって、または肝細胞との化合物のインビトロでのインキュベーション及びもたらされる化合物の分析によって、のいずれかで、任意選択で同定される。
化合物の合成
本明細書において記載される化合物は、本明細書において記載される方法と組み合わせて、標準的合成技法を使用してまたは当技術分野において公知の方法を使用して、合成される。本明細書において記載される合成変換についての代替の反応条件は、溶媒、反応温度、反応時間の変動、そして異なる化学的試薬及び他の反応条件等が用いられ得る。出発物質は、商業的供給源から入手可能であるか、または容易に調製される。
別段の指示のない限り、質量分光法、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組み換えＤＮＡ技法、及び薬理学の従来の方法が用いられる。
いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物は、スキーム１に概説されるように調製される。
Figure 2022540583000066
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の調製は、適切に置換されたアルデヒド１－Ｉから始まる。いくつかの実施形態において、ピロロピリミジンアナログ１－ＩＩＩは、エタノールなどの溶媒中のアミノアセトニトリル（１－ＩＩ）、及びトリエチルアミンなどの塩基による１－Ｉの分子内環化によって調製される。いくつかの実施形態において、１－ＩＩＩの塩素などのハロゲン化物は、アセトニトリルなどの溶媒、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの塩基を使用して、１－ＩＶ（ここで、Ｒ１は、本明細書に記載の６員のヘテロアリール環またはアルキン）などのヒドラジドで置き換えられる。続いて、中間体をヘキサメチルジシラジン（ＨＭＤＳ）及びＮ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）にさらし、続いて一晩加熱すると、脱水転位が起こり、１－Ｖが得られる。いくつかの実施形態において、インドールＮＨは、例えば、ＤＭＦなどの溶媒中のＮａＨ及びアルキル化剤（１－ＶＩ、ここで、Ｒ２は、本明細書に記載のフェニルまたは単環式もしくは二環式ヘテロアリール環で置換されたヘテロアルキルである）により１－Ｖを処理することによってアルキル化される。いくつかのさらなる実施形態において、得られるＮ－アルキル化アナログ（１－ＶＩＩ）は、標準的な化学変換を使用してさらに修飾される。
本明細書に記載の化合物を調製するための代替経路をスキーム２に示す。
Figure 2022540583000067
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の調製は、適切に置換されたアルデヒド２－Ｉから始まる。いくつかの実施形態において、ピロロピリミジンアナログ２－ＩＩＩは、エタノールなどの溶媒中の２－ＩＩ（ここで、ＸはＯＲ、ＮＲＲ’、またはＲ”であってもよく、Ｒ及びＲ’は、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであってもよく、Ｒ”は、Ｃ１－Ｃ６アルキルであってもよい）などのアミノ化合物、及びトリエチルアミンなどの塩基による２－Ｉの分子内環化によって調製される。いくつかの実施形態において、２－ＩＩＩの塩素などのハロゲン化物は、アセトニトリルなどの溶媒、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの塩基を使用して、２－ＩＶ（ここで、Ｒ１は、本明細書に記載の６員のヘテロアリール環またはアルキン）などのヒドラジドで置き換えられる。続いて、中間体をヘキサメチルジシラジン（ＨＭＤＳ）及びＮ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）にさらし、続いて一晩加熱すると、脱水転位が起こり、２－Ｖのような化合物が得られる。いくつかの実施形態において、インドールＮＨは、例えば、ＤＭＦなどの溶媒中のＮａＨ及びアルキル化剤（２－ＶＩ、ここで、Ｒ２は、本明細書に記載のフェニルまたは単環式もしくは二環式ヘテロアリール環で置換されたヘテロアルキルである）により２－Ｖを処理することによってアルキル化される。いくつかのさらなる実施形態において、得られるＮ－アルキル化アナログ（２－ＶＩＩ）は、標準的な化学変換を使用してさらに修飾される。
本明細書に記載の化合物を調製するための代替経路をスキーム３に示す。
Figure 2022540583000068
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の調製は、適切に置換されたアルデヒド３－Ｉから始まる。いくつかの実施形態において、ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンアナログ３－ＩＩＩは、ＤＭＦなどの溶媒中のヒドラジン（３－ＩＩ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの塩基による３－Ｉの分子内環化によって調製される。いくつかの実施形態において、ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンアナログ３－ＩＩＩは、ＤＭＦなどの溶媒中のＮ－クロロスクシンイミドなどのハロゲン化試薬によりハロゲン化される。いくつかの実施形態において、３－ＩＶのピリミジン環上の塩素などのハロゲン化物は、アセトニトリルなどの溶媒及びＤＩＰＥＡなどの塩基を使用して、３－Ｖ（ここで、Ｒ１は、本明細書に記載の６員のヘテロアリール環またはアルキンである）などのヒドラジドで置き換えられる。続いて、中間体をヘキサメチルジシラジン（ＨＭＤＳ）及びＮ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）にさらし、続いて一晩加熱すると、脱水転位が起こり、３－ＶＩのような化合物が得られる。いくつかの実施形態において、インドールＮＨは、例えば、ＤＭＦなどの溶媒中のＮａＨ及びアルキル化剤（３－ＶＩＩ、ここで、Ｒ２は、本明細書に記載のフェニルまたは単環式もしくは二環式ヘテロアリール環で置換されたヘテロアルキルである）により３－ＶＩを処理することによってアルキル化される。いくつかのさらなる実施形態において、得られるＮ－アルキル化アナログ（３－ＶＩＩＩ）は、標準的な化学変換を使用してさらに修飾される。
本明細書に記載の化合物を調製するための代替経路をスキーム４に示す。
Figure 2022540583000069
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の調製は、３－ＶＩＩＩ（ここで、Ｒ１は、本明細書に記載の６員のヘテロアリール環またはアルキンであり、Ｒ２は、本明細書に記載のフェニルまたは単環式もしくは二環式ヘテロアリール環で置換されたヘテロアルキルである）のような適切に置換されたハロゲン含有化合物から始まる。いくつかの実施形態において、４－ＩのＸ（ここで、Ｘは、ＯＲ、ＮＲＲ’、またはＲ”であってもよく、Ｒ及びＲ’は、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであってもよく、Ｒ”は、Ｃ１－Ｃ６アルキルであってもよい）は、加熱の存在下で、ｔ－ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓなどのホスフィン配位子、塩基、例としてｔ－ブタノール酸ナトリウム、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ，－テトラメチルエチレンジアミンまたはカプリル酸ナトリウム、パラジウム触媒、例として［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネートまたはＣ４７Ｈ６４ＮＯ４ＰＰｄＳ、及び溶媒または溶媒混合物、例として水、エタノール、ＤＭＦ、オクタノール、１，４－ジオキサン、及び場合によっては水中の亜鉛、を使用したＣＸ（Ｘはハロゲン）官能基化によって形成される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、実施例中で概説されるように合成される。
特定の専門用語
別段明記されない限り、本出願中で使用される以下の用語は、以下で与えられる定義を有する。「包含すること（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語の使用は、「包含する（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「包含する（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、及び「包含した（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」等の他の形態と同様に、限定的ではない。本明細書において使用されるセクションの見出しは、構成の目的のみのためであり、記載される対象物の限定として解釈されるべきではない。
本明細書において使用される時、Ｃ１－Ｃｘは、Ｃ１－Ｃ２、Ｃ１－Ｃ３．．．Ｃ１－Ｃｘを包含する。単なる例としてではあるが、「Ｃ１－Ｃ４」として示される基は、部分中に１～４の炭素原子があること、すなわち１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、または４つの炭素原子を含有する基を示す。したがって単なる例としてではあるが、「Ｃ１－Ｃ４アルキル」は、アルキル基中に１～４の炭素原子があること、すなわちアルキル基が、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、及びｔ－ブチルの中から選択されることを示す。
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は、分岐鎖または直鎖である。いくつかの実施形態において、「アルキル」基は、１～１０の炭素原子を有し、すなわちＣ１－Ｃ１０アルキルである。本明細書において出現する場合は常に、「１～１０」等の数値範囲は、所与の範囲中の各々の整数を指し；例えば「１～１０の炭素原子」は、アルキル基が１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子などの１０以下の炭素原子からなることを意味するが、本定義は、数値範囲が表記されない「アルキル」という用語の事例もカバーする。いくつかの実施形態において、アルキルは、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。一態様において、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、またはｔ－ブチルである。典型的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、第三級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、またはヘキシルが挙げられるがこれらに一切限定されない。
「アルキレン」基は、二価アルキルラジカルを指す。上で言及された一価アルキル基のうちの任意のものは、アルキルからの第２の水素原子の抜き取りによるアルキレンであり得る。いくつかの実施形態において、アルケレン（ａｌｋｅｌｅｎｅ）は、Ｃ１－Ｃ６アルキレンである。他の実施形態において、アルキレンは、Ｃ１－Ｃ４アルキレンである。典型的なアルキレン基としては、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、及び同種のものが挙げられるがこれらに限定されない。
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合が存在するタイプのアルキル基を指す。一実施形態において、アルケニル基は、式－Ｃ（Ｒ）＝ＣＲ２（式中、Ｒはアルケニル基の残りの部分を指し、それは同じであり得るかまたは異なり得る）を有する。いくつかの実施形態において、Ｒは、Ｈまたはアルキルである。アルケニル基の非限定例としては、－ＣＨ＝ＣＨ２、－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３、及び－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２が挙げられる。
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合が存在するタイプのアルキル基を指す。一実施形態において、アルケニル基は、式－Ｃ≡Ｃ－Ｒ（式中、Ｒはアルキニル基の残りの部分を指す）を有する。いくつかの実施形態において、Ｒは、Ｈまたはアルキルである。アルキニル基の非限定例としては、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡ＣＣＨ３、－Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ≡ＣＨが挙げられる。
「アルコキシ」基は、（アルキル）Ｏ－基（式中、アルキルは本明細書において定義される通りである）を指す。
「アルキルアミン」という用語は、－ＮＨ（アルキル）または－Ｎ（アルキル）２を指す。
「芳香族」という用語は、炭素環式アリール（「アリール」、例えばフェニル）基、及びヘテロ環式アリール（または「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」）基の両方を包含する（例えばピリジン）。当該用語は、単環式基または縮合環多環式基（すなわち隣接する対の原子を共有する環）を包含する。
「炭素環式」または「炭素環」という用語は、環の骨格を形成する原子がすべて炭素原子である、環または環系を指す。したがって当該用語は、炭素環式を、環骨格が炭素とは異なる少なくとも１つの原子を含有する「ヘテロ環式」環または「ヘテロ環」から、区別する。いくつかの実施形態において、二環式炭素環の２つの環のうちの少なくとも１つは、芳香族である。いくつかの実施形態において、二環式炭素環の両方の環は、芳香族である。
本明細書において使用される時、「アリール」という用語は、環を形成する原子の各々が炭素原子である、芳香族環を指す。一態様において、アリールは、フェニルまたはナフチルである。いくつかの実施形態において、アリールは、フェニルである。いくつかの実施形態において、アリールは、Ｃ６－Ｃ１０アリールである。構造に依存して、アリール基は、モノラジカルまたはジラジカル（すなわちアリーレン基）である。
「シクロアルキル」という用語は、単環式または多環式の脂肪族非芳香族ラジカルを指し、環を形成する各々の原子（すなわち骨格原子）は炭素原子である。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、スピロ環式化合物または架橋化合物である。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、芳香族環と任意選択で縮合され、結合点は芳香族環炭素原子でない炭素である。シクロアルキル基は、３～１０の環原子を有する基を含む。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、スピロ［２．２］ペンチル、ノルボルニル及びビシクレ（ｂｉｃｙｃｌｅ）［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［３．３．０］オクタン、ビシクロ［４．３．０］ノナン、ｃｉｓデカリン、ｔｒａｎｓデカリン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン及びビシクロ［３．３．２］デカン、アダマンチル、ノルボルニル、ならびにデカリニルの中から選択される。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである。
「ハロ」、または代替的に「ハロゲン」もしくは「ハライド」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。いくつかの実施形態において、ハロは、フルオロ、クロロ、またはブロモである。
「フルオロアルキル」という用語は、１つまたは複数の水素原子がフッ素原子によって置き換えられたアルキルを指す。一態様において、フルオロアルキルは、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキルである。
「ヘテロアルキル」という用語は、アルキルの１つまたは複数の骨格原子が、炭素以外の原子（例えば酸素、窒素（例えば－ＮＨ－、－Ｎ（アルキル）－）、硫黄、またはそれらの組み合わせ）から選択されるアルキル基を指す。ヘテロアルキルは、ヘテロアルキルの炭素原子で分子の残りへ結合される。一態様において、ヘテロアルキルは、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキルである。
かかるヘテロアルキルの例は、例えば－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、及び－ＣＨ２ＳＣＨ３である。
「ヘテロ環」または「ヘテロ環式」という用語は、環（複数可）中に１～４のヘテロ原子を含有するヘテロ芳香環（ヘテロアリールとしても公知）及びヘテロシクロアルキル環（ヘテロ脂環式基としても公知）を指し、環（複数可）中の各々のヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択され、各々のヘテロ環基は、その環系中に３～１０の原子を有し、但し、任意の環は２つの隣接するＯ原子またはＳ原子を含有しない。非芳香族ヘテロ環式基（ヘテロシクロアルキルとしても公知）は、その環系中に３～１０の原子を有する環を含み、芳香族ヘテロ環式基は、その環系中に５～１０の原子を有する環を含む。ヘテロ環式基としては、ベンゾ縮合環系が挙げられる。非芳香族ヘテロ環式基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジニル、ピロリン－２－イル、ピロリン－３－イル、インドリニル、２Ｈ－ピラニル、４Ｈ－ピラニル、ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ－インドリル、インドリン－２－オニル、イソインドリン－１－オニル、イソインドリン－１，３－ジオニル、３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オニル、３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オニル、イソインドリン－１，３－ジチオニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オニル、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オニル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オニル、及びキノリジニルである。芳香族ヘテロ環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。先の基は、可能な場合には、Ｃ結合（Ｃ－ａｔｔａｃｈｅｄ）（またはＣ連結（Ｃ－ｌｉｎｋｅｄ））またはＮ結合（Ｎ－ａｔｔａｃｈｅｄ）される。例えば、ピロールに由来する基としては、ピロール－１－イル（Ｎ結合）またはピロール－３－イル（Ｃ結合）の両方が挙げられる。さらに、イミダゾールに由来する基としては、イミダゾール－１－イルもしくはイミダゾール－３－イル（両方ともＮ結合）、またはイミダゾール－２－イル、イミダゾール－４－イル、もしくはイミダゾール－５－イル（すべてＣ結合）が挙げられる。ヘテロ環式基としては、ベンゾ縮合環系が挙げられる。非芳香族ヘテロ環は、１つまたは２つのオキソ（＝Ｏ）部分により任意選択で置換される（ピロリジン－２－オン等）。いくつかの実施形態において、二環式ヘテロ環の２つの環のうちの少なくとも１つは、芳香族である。いくつかの実施形態において、二環式ヘテロ環の両方の環は、芳香族である。
「ヘテロアリール」または代替的に「ヘテロ芳香族」という用語は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１つまたは複数の環ヘテロ原子を含むアリール基を指す。ヘテロアリール基の例示的な例としては、単環式ヘテロアリール及び二環式ヘテロアリールが挙げられる。単環式ヘテロアリールとしては、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、及びフラザニルが挙げられる。二環式ヘテロアリールとしては、インドリジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、プリン、キノリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８－ナフチリジン、及びプテリジンが挙げられる。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、環中に０～４のＮ原子を含有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、環中に１～４のＮ原子を含有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、環中に０～４のＮ原子、０～１のＯ原子及び０～１のＳ原子を含有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、環中に１～４のＮ原子、０～１のＯ原子及び０～１のＳ原子を含有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、Ｃ１－Ｃ９ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、単環式ヘテロアリールは、Ｃ１－Ｃ５ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、単環式ヘテロアリールは、５員または６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、二環式ヘテロアリールは、Ｃ６－Ｃ９ヘテロアリールである。
「ヘテロシクロアルキル」基または「ヘテロ脂環式」基は、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、シクロアルキル基を指す。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、アリールまたはヘテロアリールと縮合される。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、オキサゾリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジン－２－オニル、ピロリジン－２，５－ジチオニル、ピロリジン－２，５－ジオニル、ピロリジノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジン－２－オニル、またはチアゾリジン－２－オニルである。ヘテロ脂環式という用語は、すべての炭水化物（単糖、二糖、及びオリゴ糖が挙げられるがこれらに限定されない）の環形態も包含する。一態様において、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ２－Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。別の態様において、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ４－Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、環中に０～２のＮ原子を含有する。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、環中に０～２のＮ原子、０～２のＯ原子及び０～１のＳ原子を含有する。
「結合」または「単結合」という用語は、２つの原子の間の化学的結合、または結合によって繋がれた原子がより大きな下位構造の一部分であると判断される場合に２つの部分の間の化学的結合を指す。一態様において、本明細書において記載される基が結合である場合に、参照される基は非存在であり、それによって結合が残りの同定された基との間に形成されることが可能になる。
「部分」という用語は、分子の特異的なセグメントまたは官能基を指す。化学的部分は、多くの場合、分子中に埋め込まれるかまたはそれへ添付される化学的実体であると認識される。
「任意選択で置換された」または「置換された」という用語は、参照される基が、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＨ（アルキル）、－Ｎ（アルキル）２、－ＯＨ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、及びアリールスルホンから個別且つ独立して選択される１つまたは複数の追加の基（複数可）により任意選択で置換されることを意味する。他のいくつかの実施形態において、任意選択の置換基は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＨ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルコキシ、－ＳＣ１Ｃ－４アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ４アルキル、及び－Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１－Ｃ４アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態において、任意選択の置換基は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＮＨ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、及び－ＯＣＦ３から独立して選択される。いくつかの実施形態において、置換基は、先の基のうちの１つまたは２つにより置換される。いくつかの実施形態において、脂肪族炭素原子（非環式または環式）上の任意選択の置換基としては、オキソ（＝Ｏ）が挙げられる。
製剤に関して「許容される」という用語は、組成物または成分が、本明細書において使用される時、治療されている対象の全般的な健康に対する持続的な損傷効果を有していないことを意味する。
「調節する」という用語は、本明細書において使用される時、標的の活性を変更する（単なる例としてではあるが、標的の活性を促進する、標的の活性を阻害する、標的の活性を限定する、または標的の活性を延長する、が挙げられる）ように、標的と直接的または間接的のいずれかで相互作用することを意味する。いくつかの実施形態において、「調節する」は、受容体活性を減少または阻害するように、標的と直接的または間接的のいずれかで相互作用することを意味する。
「調節物質」という用語は、本明細書において使用される時、標的と直接的または間接的のいずれかで相互作用する分子を指す。相互作用としては、アゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト、アンタゴニスト、またはそれらの組み合わせの相互作用が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態において、調節物質は、アンタゴニストである。受容体アンタゴニストは、受容体活性の阻害物質である。アンタゴニストは受容体へ結合するリガンドを模倣し、天然リガンドによる受容体活性化を防止する。活性化の防止は、多くの効果を有し得る。受容体への天然アゴニスト結合が細胞機能の増加を導くならば、この受容体を結合し遮断するアンタゴニストは、機能を減少させる。
「投与する」、「投与すること」、「投与」という用語、及び同種のものは、本明細書において使用される時、生物学的作用の所望の部位への化合物または組成物の送達を可能にするように使用され得る方法を指す。これらの方法としては、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、または点滴を包含する）、局所投与、及び直腸投与が挙げられるがこれらに限定されない。当業者は、本明細書において記載される化合物及び方法で用いられ得る投与方法に精通している。いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物及び組成物は、経口投与される。
「共投与」という用語または同種のものは、本明細書において使用される時、選択された治療剤の単一患者への投与を網羅することが意図され、同じもしくは異なる経路の投与によってまたは同じもしくは異なる時間で薬剤が投与される治療レジメンを包含することが意図される。
「有効量」または「治療有効量」という用語は、本明細書において使用される時、治療されている疾患または病態の症状のうちの１つまたは複数をある程度まで軽減するのに十分な量の投与されている薬剤または化合物を指す。結果は、疾患の徴候、症状もしくは原因の低減及び／または緩和、あるいは生物学的系の他の所望の変更を包含する。例えば、治療使用のための「有効量」は、本明細書において開示される時、疾患症状における臨床的に有意な減少を提供するのに要求される化合物を含む組成物の量である。任意の個別の事例における適切な「有効」量は、用量漸増試験等の技法を使用して任意選択で決定される。
「促進する」または「促進すること」という用語は、本明細書において使用される時、所望の効果の効力または継続期間のいずれかを増加または延長することを意味する。したがって、治療剤の効果を促進することに関して、「促進すること」という用語は、系に対する他の治療剤の効果を、効力または継続期間のいずれかにおいて増加または延長する能力を指す。「促進有効量」は本明細書において使用される時、所望の系における別の治療剤の効果を促進するのに適切な量を指す。
「キット」及び「製造品」という用語は、同義語として使用される。
「対象」または「患者」という用語は、哺乳動物を網羅する。哺乳動物の例としては、哺乳動物クラスの任意のメンバー：ヒト、非ヒト霊長動物（チンパンジー、ならびに他の類人猿及びサルの種等）；家畜（ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ等）；飼育動物（ウサギ、イヌ、及びネコ等）；齧歯動物（ラット、マウス、及びモルモット、ならびに同種のもの等）を包含する実験用動物が挙げられるがこれらに限定されない。一態様において、哺乳動物は、ヒトである。
「治療する」、「治療すること」、または「治療」という用語は、本明細書において使用される時、疾患または病態の少なくとも１つの症状を緩和、軽快、または軽快すること、追加の症状を予防すること、疾患または病態を阻害すること、例えば疾患または病態の発生を阻止すること、疾患または病態を軽減すること、疾患または病態の退縮を引き起こすこと、疾患によって引き起こされる病態、または病態を軽減すること、あるいは疾患または病態の症状を予防的に及び／または治療的にのいずれかで停止すること、を包含する。
医薬組成物
いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物は、医薬組成物へと製剤化される。医薬組成物は、薬学的に使用される調製物への活性化合物の加工を容易にする、１つまたは複数の薬学的に許容される非活性成分を使用して、従来方式で製剤化される。適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。本明細書において記載される医薬組成物の要約は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）中で見出され、かかる開示は参照することによって本明細書に援用される。
いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物は、医薬組成物中で、単独でまたは薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈物質と併用して投与される。本明細書において記載される化合物及び組成物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする任意の方法によって達成され得る。これらの方法としては、経腸経路（経口、経胃、または経十二指腸の栄養チューブ、直腸坐剤、及び直腸浣腸を包含する）、非経口経路（注射または注入、動脈内、心臓内、皮内、十二指腸内、髄内、筋肉内、骨内、腹腔内、髄腔内、血管内、静脈内、硝子体内、硬膜外、及び皮下を包含する）、吸入、経皮、経粘膜、舌下腺、バッカル、及び局所（皮膚上、真皮、浣腸、点眼薬、点耳薬、鼻腔内、膣を包含する）の投与を経由する送達が挙げられ、これらに限定されないが、最も好適な経路は、例えばレシピエントの病態及び障害に依存し得る。単なる例としてではあるが、本明細書において記載される化合物は、例えば外科手術の間の局所的な注入、局所適用（クリームまたは軟膏剤等）、注射、カテーテルまたは植込み物によって、治療を必要とする領域へ局所的に投与され得る。投与は、疾患のある組織または器官の部位での直接注射によったものでもあり得る。
いくつかの実施形態において、経口投与に好適な医薬組成物は、不連続単位（活性成分の所定量を含有するカプセル、カシェー、または錠剤の各々等）として；粉末もしくは顆粒として；水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁物として；または水中油型乳濁液もしくは油中水型乳濁液として、提供される。いくつかの実施形態において、活性成分は、ボーラス、舐剤、またはペーストとして提供される。
経口的に使用され得る医薬組成物としては、ゼラチンから作製される押込嵌めカプセル、そしてゼラチン及び可塑剤（グリセロールまたはソルビトール等）から作製される密封ソフトカプセルが挙げられる。錠剤は、任意選択で１つまたは複数の補助成分と共に、圧縮または成型によって作製され得る。圧縮錠剤は、結合物質、不活性希釈物質、または潤滑剤、表面活性剤、もしくは分散剤と任意選択で混合された活性成分を、自由流動形態（粉末または顆粒等）で好適な機械中で圧縮することによって調製され得る。成型錠剤は、不活性液体希釈物質により湿らせた粉末状化合物の混合物を好適な機械中で成型することによって作製され得る。いくつかの実施形態において、錠剤はコーティングされるかまたは割線を入れられ、その中の活性成分の緩慢放出または制御放出を提供するように製剤化される。経口投与のためのすべての製剤は、このような投与に好適な投薬量であるべきである。押込嵌めカプセルは、充填物質（ラクトース等）、結合物質（デンプン等）、及び／または滑沢剤（タルクまたはステアリン酸マグネシウム等）、ならびに任意選択で安定化物質との混和物中で活性成分を含有し得る。ソフトカプセル中の活性化合物は、好適な液体（脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコール等）中で溶解または懸濁され得る。いくつかの実施形態において、安定化物質が追加される。糖衣錠コアは、好適なコーティングと共に提供される。この目的のために、濃縮糖溶液が使用され、それは、任意選択で、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒または溶媒混合物を含有し得る。染料または顔料は、識別のために、または活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴づけるために、錠剤または糖衣錠のコーティングへ添加され得る。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、注射による（例えばボーラス注射または継続注入による）非経口投与のために製剤化される。注射のための製剤は、例えばアンプル中の単位投薬形態で、または防腐物質を添加した複数用量容器中で提供され得る。組成物は、油性または水性のビヒクル中で懸濁物、溶液、またはエマルションとしてかかる形態をとり、製剤化剤（懸濁化剤、安定化剤、及び／または分散剤等）を含有し得る。組成物は、単位用量または複数用量の容器（例えば密封したアンプル及びバイアル）中で提供され、使用の直前に滅菌液体担体（例えば生理食塩水または滅菌パイロジェン不含有水）の添加のみを要求する、粉末形態または冷凍乾燥（凍結乾燥）条件で保存され得る。即時注射用の溶液及び懸濁物は、以前に記載された種類の滅菌済みの粉末、顆粒、及び錠剤から調製され得る。
非経口投与のための医薬組成物としては、抗酸化物質、バッファー、静菌物質、及び溶質（それは意図されたレシピエントの血液と製剤を等張にする）を含有し得る、活性化合物の水性及び非水性（油性）の滅菌注射溶液；ならびに懸濁化剤及び増粘剤を含み得る、水性及び非水性の滅菌懸濁物、が挙げられる。好適な親油性の溶媒またはビヒクルとしては、脂肪油（ゴマ油等）もしくは合成脂肪酸エステル（オレイン酸エチルまたはトリグリセリド等）またはリポソームが挙げられる。水性注射懸濁物は、懸濁物の粘度を増加させる物質（カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストラン等）を含有し得る。任意選択で、懸濁物は、好適な安定化物質、または高度に濃縮された溶液の調製を可能にするように化合物の溶解度を増加させる薬剤も含有し得る。
上で特に言及される成分に加えて、本明細書において記載される化合物及び組成物が、問題になっている製剤のタイプを考慮して、当技術分野における従来の他の薬剤を含み得る（例えば経口投与に好適なものは香味剤を含み得る）ことを理解されたい。
治療の方法、投薬、及び治療レジメン
本明細書において開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、Ａ２Ａアデノシン受容体の調節のために有用である。
本明細書においてＡ２Ａアデノシン受容体活性に付随するか、または本明細書に記載のＡ２Ａアデノシン受容体アンタゴニストのいずれかの投与から利益を受ける１つまたは複数の疾患または障害の治療に有用であるＡ２Ａアデノシン受容体のアンタゴニストが提供される。
いくつかの実施形態において、疾患または障害を治療する方法が本明細書において記載され、ここでは、疾患または障害は、がん、過剰増殖性障害、自己免疫障害、または炎症性障害である。
一実施形態において、本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩は、Ａ２Ａアデノシン受容体活性の阻害または低減から利益を得る哺乳動物における疾患または病態の治療のための医薬品の調製において使用される。そのような治療を必要とする哺乳動物において、本明細書において記載される疾患または病態のうちの任意のものを治療する方法は、治療有効量で、本明細書において記載される少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、活性代謝物、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される溶媒和物を含む医薬組成物を、前記哺乳動物へ投与することを包含する。
ある特定の実施形態において、本明細書において記載される化合物（複数可）を含有する組成物は、予防的及び／または治療的な処置のために投与される。ある特定の治療適用において、組成物は、疾患または病態の症状のうちの少なくとも１つを治癒させるか部分的に停止するのに十分な量で既に疾患または病態を患う哺乳動物へ投与される。この使用のために有効な量は、疾患または病態の重症度及び経過、以前の治療法、哺乳動物の健康状況、体重及び薬物への応答、ならびに医療従事者の判断に依存する。治療有効量は、用量漸増臨床試験及び／または用量範囲探索臨床試験が挙げられるがこれらに限定されない方法によって任意選択で決定される。
予防適用において、本明細書において記載される化合物を含有する組成物は、特定の疾患、障害、もしくは病態へ感受性があるか、またはそうでなければそれらのリスクがある哺乳動物へ投与される。かかる量は、「予防有効量または予防有効用量」と定義される。この使用において、正確な量は、哺乳動物の健康状態、体重、及び同種のものにも依存する。哺乳動物において使用される場合に、この使用のための有効量は、疾患、障害、または病態の重症度及び経過、以前の治療法、哺乳動物の健康状況、及び薬物への応答、ならびに医療従事者の判断に依存するだろう。一態様において、予防処置は、疾患または病態の症状の再発を予防するために、哺乳動物（治療されている疾患の少なくとも１つの症状を以前に経験し、現在のところ小康状態である）へ、本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを包含する。
哺乳動物の病態が改善しない特定の実施形態において、医療従事者の裁量に際して、化合物の投与は、哺乳動物の疾患もしくは病態の症状を軽快するか、またはそうでなければ制御もしくは限定するために、常習的に、すなわち延長された期間で（哺乳動物の生活の継続期間全体を通すことを包含する）投与される。
哺乳動物の状態が改善する特定の実施形態において、投与されている薬物の用量は、一時的に低減されるか、またはある特定の時間の長さで一時的に停止される（すなわち「休薬期間」）。特定の実施形態において、休薬期間の長さは、２日～１年の間（単なる例としてではあるが、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、または２８日以上が挙げられる）である。休薬期間の間の用量低減は、単なる例としてではあるが、１０％～１００％（単なる例としてではあるが、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、及び１００％が挙げられる）までである。
一旦患者の病態の改善が起こったならば、必要に応じて維持用量が投与される。後続して特定の実施形態において、投薬量もしくは投与頻度または両方は、症状に応じて、疾患、障害、または病態の改善が保持されるレベルへ低減される。しかしながらある特定の実施形態において、哺乳動物は、疾患症状の再発に際して長期間の間欠治療を要求する。
かかる量に対応する所与の薬剤の量は、特定の化合物、疾患状態及びその重症度、治療を必要とする対象または宿主の特性（例えば体重、性別）等の因子に依存して変動するが、それにもかかわらず、その症例を取り巻く特定の状況（例えば投与されている具体的な薬剤、投与経路、治療されている病態、及び治療されている対象または宿主が挙げられる）に従って決定される。
しかしながら一般に、成人ヒト治療のために用いられる用量は、典型的には、１日あたり０．０１ｍｇ～５０００ｍｇの範囲中である。一態様において、成人ヒト治療のために用いられる用量は、１日あたり約１ｍｇ～約１０００ｍｇである。一実施形態において、所望の用量は、好都合には、単回用量で、または同時にもしくは適切なインターバルで投与される分割用量で（例えば１日あたり２、３、４以上のサブ用量として）、提供される。
一実施形態において、本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩に適切な１日の投薬量は、体重あたり約０．０１～約５０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、１日の投薬量または投薬形態における活性物質の量は、個別の治療レジームに関する多数の変数に基づいて、本明細書において表示される範囲よりも低いかまたは高い。様々な実施形態において、１日の投薬量及び単位投薬量は、多数の変数（使用される化合物の活性、治療される疾患または病態、投与モード、個別の対象の要求、治療されている疾患または病態の重症度、及び実施者の判断が挙げられるがこれらに限定されない）に依存して変更される。
かかる治療法レジメンの毒性及び治療有効性は、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順によって決定され、ＬＤ５０及びＥＤ５０の決定が挙げられるがこれらに限定されない。毒性と治療効果との間の用量比は治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０との間の比として表現される。ある特定の実施形態において、細胞培養アッセイ及び動物研究から得られたデータは、哺乳動物（ヒトを包含する）における使用のための治療有効性のある１日の投薬量範囲及び／または治療有効性のある単位投薬量を処方することに使用される。いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物の１日の投薬量は、最少の毒性でＥＤ５０を含む血中循環濃度の範囲内に収まる。ある特定の実施形態において、１日の投薬量範囲及び／または単位投薬量は、用いられる投薬形態及び利用される投与経路に依存してこの範囲内で変動する。
前述の態様のうちの任意のものにおいて、有効量の本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩が、（ａ）哺乳動物へ全身的に投与される；及び／または（ｂ）哺乳動物へ経口投与される；及び／または（ｃ）哺乳動物へ静脈内投与される；及び／または（ｄ）哺乳動物へ注射によって投与される；及び／または（ｅ）哺乳動物へ局所的に投与される；及び／または（ｆ）哺乳動物へ非全身的にもしくは局所的に投与される、さらなる実施形態がある。
前述の態様のうちの任意のものにおいて、有効量の化合物の単回投与を含むさらなる実施形態であって、（ｉ）化合物が、１日１回投与されること；または（ｉｉ）化合物が、１日のスパンにわたって複数回哺乳動物へ投与されること、を含むさらなる実施形態がある。
前述の態様のうちの任意のものにおいて、有効量の化合物の複数回投与を含むさらなる実施形態であって、（ｉ）化合物が、単回用量で継続的または断続的に投与されること；（ｉｉ）複数の投与の間の時間が６時間毎であること；（ｉｉｉ）化合物が、８時間毎に哺乳動物へ投与されること；（ｉｖ）化合物が、１２時間毎に哺乳動物へ投与されること；（ｖ）化合物が、２４時間毎に哺乳動物へ投与されること、を含むさらなる実施形態がある。さらなる実施形態または代替の実施形態において、方法は休薬期間を含み、化合物の投与は一時的に停止されるか、または投与されている化合物の用量は一時的に低減され；休薬期間の終了で、化合物の投薬は再開される。一実施形態において、休薬期間の長さは２日～１年で変動する。
ある特定の実例において、本明細書において記載される少なくとも１つ化合物、またはその薬学的に許容される塩を、１つまたは複数の他の治療剤と組み合わせて、投与することは適切である。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、１つまたは複数の抗がん剤をさらに含む。
一実施形態において、本明細書において記載される化合物のうちの１つの治療有効性はアジュバントの投与によって促進される（すなわち、アジュバントそれ自体は最少の治療利益を有するが、別の治療剤と併用して、患者への全体的な治療利益は促進される）。またはいくつかの実施形態において、患者が経験する利益は、本明細書において記載される化合物のうちの１つを、治療利益を同様に有する別の薬剤（それは治療レジメンも包含する）と共に投与することによって増加される。
特定の一実施形態において、本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩は、第２の治療剤と共投与され、本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び第２の治療剤は、治療されている疾患、障害、または病態の異なる態様を調節し、それによって、いずれかの治療剤単独の投与よりも大きな全体的な利益を提供する。
いずれの事例においても、治療されている疾患、障害、または病態にかかわらず、患者が経験する全体的な利益は単純に２つの治療剤の相加的な物であるか、または患者は相乗的な利益を経験する。
ある特定の実施形態において、本明細書において開示される化合物が、１つまたは複数の追加の薬剤（追加の治療有効性のある薬物、アジュバント、または同種のもの等）と併用して投与される場合に、医薬組成物の製剤化で、及び／または治療レジメンで、本明細書において開示される化合物の異なる治療有効投薬量が利用されるだろう。併用治療レジメンにおける使用のための薬物及び他の薬剤の治療有効投薬量は、活性物質自体について上で説明されたものに類似する手段によって任意選択で決定される。さらに、本明細書において記載される予防／治療の方法は、メトロノミック投薬（すなわち、毒性副作用を最小限にするためにより頻繁でより低い用量を提供する）の使用を網羅する。いくつかの実施形態において、併用治療レジメンは、本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩の投与が、本明細書において記載される第２の薬剤による治療の前、その間、またはその後に開始され、第２の薬剤による治療の間の任意の時間、または第２の薬剤による治療の終結後まで継続する、治療レジメンを網羅する。それは、本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び併用で使用される第２の薬剤が、同時に、または異なる時間に、及び／または治療期間の間の間隔を減少または増加させて投与される、治療も包含する。併用治療は、患者の臨床管理を支援するために、様々な時間で開始及び中止する周期的治療をさらに包含する。
軽減が求められる疾患（複数可）を治療、予防、または軽快する投薬レジメンは、多様な因子（例えば対象が罹患する疾患または障害；対象の年齢、体重、性別、食事、及び医学的条件）に従って修飾されることが理解される。したがっていくつかの実例において、実際に用いられる投薬量レジメンは変動し、いくつかの実施形態において、本明細書において記載される投薬量レジメンから逸脱する。
本明細書において記載される併用療法のために、共投与される化合物の投薬量は、用いられる共薬物のタイプ、用いられる具体的な薬物、治療されている疾患または病態などに依存して変動する。追加の実施形態において、１つまたは複数の他の治療剤と共投与される場合に、本明細書において提供される化合物は、１つまたは複数の他の治療剤と同時または逐次のいずれかで投与される。
併用療法において、複数の治療剤（そのうちの１つは本明細書において記載される化合物のうちの１つである）は、任意の順序で、または場合によっては同時に投与される。投与が同時であるならば、複数の治療剤は、単なる例としてではあるが、単一の一体化形態または複数の形態で（例えば単一のピルまたは２つの分離したピルとして）提供される。
本明細書において記載される化合物、または薬学的に許容されるその塩、そして併用療法は、疾患または病態の出現の前、その間、またはその後に投与され、化合物を含有する組成物を投与するタイミングは変動する。したがって一実施形態において、本明細書に記載される化合物は予防薬として使用され、疾患または病態の出現を予防するために病態または疾患を発症する傾向の有る対象へ継続的に投与される。別の実施形態において、化合物及び組成物は、症状の開始の間にまたはその後に可能な限り早く対象へ投与される。特定の実施形態において、本明細書において記載される化合物は、疾患または病態の発症が検出または疑われた後に実行可能なかぎり早く、及び疾患の治療のために必要な時間の長さで投与される。いくつかの実施形態において、治療のために要求される長さは変動し、治療の長さは各々の対象の具体的な必要性に適するように調整される。例えば特定の実施形態において、本明細書において記載される化合物、または当該化合物を含有する製剤は、少なくとも２週間、好ましくは約１か月～約５年間投与される。
いくつかの実施形態において、本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩は、化学療法、放射線療法、モノクローナル抗体、またはそれらの組み合わせと併用して投与される。
化学療法は、抗がん剤の使用を含む。
以下の実施例は例証の目的のためのみに提供され、ここで提供される特許請求の範囲を限定することを意図しない。
実施例１：５－アミノ－７－［２－［４－（２－フルオロ－５－オキサゾール－２－イル－フェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボニトリル
Figure 2022540583000070
 ステップ１：化合物２の合成：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエタンアミン（２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、１当量）及び２－ブロモアセトニトリル（１．５０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、８３６ｕＬ、１．１当量）の溶液に、ＴＥＡ（２．３１ｇ、２２．８ｍｍｏｌ、３．１８ｍＬ、２当量）を加えた。混合物を４０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１／１）で精製して、２－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチルアミノ］アセトニトリル（２ｇ、８．８６ｍｍｏｌ、７８％収率、９５％純度）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ＝ ３．８０ － ３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８７ － ２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ０．９６ － ０．８５ （ｍ， ９Ｈ）， ０．０８ （ｓ， ５Ｈ）。
ステップ２：化合物４の合成：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチルアミノ］アセトニトリル（２．４ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＥＡ（１．８９ｇ、１６．８ｍｍｏｌ、２．６０ｍＬ、純度９０％、１．５当量）の溶液に、２－アミノ－４，６－ジクロロ－ピリミジン－５－カルバルデヒド（２．１５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。混合物を４０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）で精製して、２－［（２－アミノ－６－クロロ－５－ホルミル－ピリミジン－４－イル）－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］アミノ］アセトニトリル（１．５ｇ、３．７３ｍｍｏｌ、３３％収率、９２％純度）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ９．９１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．７５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ０．７４ － ０．８３ （ｍ， ９ Ｈ）。
ステップ３：化合物５の合成：
ＡＣＮ（１Ｌ）中の２－［（２－アミノ－６－クロロ－５－ホルミル－ピリミジン－４－イル）－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］アミノ］アセトニトリル（５０ｇ、１３５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＢＵ（２５．７ｇ、１６９ｍｍｏｌ、２５．５ｍＬ、１．２５当量）を２０℃で加えた。反応物を８０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が消費されたこと及び極性の低い１つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～ ２／１）で精製して、２－アミノ－７－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］－４－クロロ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル（２４．２ｇ、６６．７ｍｍｏｌ、４９％収率、９７％純度）を黄色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３５２．２ （Ｍ＋Ｈ＋）， Ｒｔ： １．１２２ 分。
ＬＣ／ＭＳ （クロマトグラフィーに使用したカラムはＨＡＬＯ ＡＱ－Ｃ１８ ２．１＊３０ｍｍ ２．７ｕｍであった。検出方法は、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）である。ＭＳモードは、正のエレクトロスプレーイオン化であった。ＭＳの範囲は１００～１０００であった。移動相Ａは、水中の０．０３７％トリフルオロ酢酸であり、移動相Ｂは、
ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル中の０．０１８％トリフルオロ酢酸であった。勾配は、２．００分で５～９５％Ｂ、０．０１分で５％Ｂ、５～９５％Ｂ（０．０１～１．００分）、９５～１００％Ｂ（１．００～１．８０分）、１．８１分で５％ Ｂであり、５％ Ｂで０．１９分保持した。流速は１．０ｍＬ／分（０．００～１．８０分）及び１．２ ｍＬ／分（１．８１～２．００分）であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ － ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ － ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６ － ３．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０８ － ２．９９ （ｍ， ４Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）
ステップ４：化合物７の合成：
ジオキサン（６０ｍＬ）中の２－アミノ－７－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］－４－クロロ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル（３ｇ、８．５３ｍｍｏｌ、１当量）及びピリジン－２－カルボヒドラジド（１．１７ｇ、８．５３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７８１ｍｇ、８５３ｕｍｏｌ、０．１当量）、ＸＰｈｏｓ（８１３ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、０．２当量）及びＣｓ２ＣＯ３（８．３３ｇ、２５．６ｍｍｏｌ、３当量）をＮ２下で加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳでは、出発物質が完全に消費されたこと及び所望される質量の１つの主ピークが検出されたことが示された。混合物を濾過し、固体を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ×３）で洗浄して、粗生成物を得た。粗生成物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に懸濁し、濾過した。固体をＤＭＦ（５０ｍＬ）に懸濁し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ’－［２－アミノ－７－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］－６－シアノ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－２－カルボヒドラジド（１．１ｇ、２．１９ｍｍｏｌ、２６％収率、９０％純度）を褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ １１．４４ － １０．３８ （ｍ， １Ｈ）， ９．９７ － ９．１３ （ｍ， １Ｈ）， ８．７２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．３１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ０．７８ （ｓ， ９Ｈ）， －０．１４ （ｓ， ６Ｈ）
ステップ５：化合物８の合成：
ＢＳＡ（２０ｍＬ））及びＨＭＤＳ（６０ｍＬ）中のＮ’－［２－アミノ－７－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］－６－シアノ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］ピリジン－２－カルボヒドラジド（３ｇ、６．６３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、１３０°Ｃで４時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、出発物質が消失したこと及び所望される質量の１つの主ピークが検出されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を熱水（８０ｍＬ）に懸濁し、濾過した。固体を減圧下で乾燥させて、５－アミノ－７－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボニトリル（７ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、７３％収率、９０％純度）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．７５ （ｄ， Ｊ＝４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ８．０１ （ｄｔ， Ｊ＝１．５， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ＝５．２， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｔ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．７３ （ｓ， ９Ｈ）， －０．１７ （ｓ， ６Ｈ）
ステップ６：化合物９の合成：
５－アミノ－７－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボニトリル（７ｇ、１６．１ｍｍｏｌ、１当量）をＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、３００ｍＬ、７４．５当量）に懸濁させた。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、出発物質（ｓｔａｒｉｎｇ ｍａｔｅｒｉａｌ）が完全に消費されたこと及び所望される質量の１つの主ピークが検出されたことを示した。この混合物を濾過し、その固体をＥＡ（２０ｍＬ×３）で洗浄して５－アミノ－７－（２－ヒドロキシエチル）－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボニトリル（５ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．７９ （ｄｄ， Ｊ＝０．８， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄｔ， Ｊ＝１．７， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄｄｄ， Ｊ＝１．１， ５．１， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．２７ （ｔ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｔ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）
ステップ７：化合物１０の合成：
ピリジン（１５７ｇ、１．９８ｍｏｌ、１６０ｍＬ、１５９当量）中の５－アミノ－７－（２－ヒドロキシエチル）－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボニトリル（４ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（７．１４ｇ、３７．５ｍｍｏｌ、３当量）を０～１０℃で加えた。反応混合物を４０℃で８時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳでは、出発物質が完全に消費されたこと及び所望される質量の１つの主ピークが検出されたことが示された。混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、１０分間２０℃にてＨ２Ｏ中で粉砕した。次に、固体をＥＡ（１００ｍＬ）から２０℃で再結晶化することにより精製して、２－［５－アミノ－８－シアノ－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－７－イル］エチル４－メチルベンゼンスルホネート（３．５ｇ、７．３８ｍｍｏｌ、４７％収率） を褐色の固体として得た。
ステップ８：５－アミノ－７－［２－［４－（２－フルオロ－５－オキサゾール－２－イル－フェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボニトリルの合成：
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２－［５－アミノ－８－シアノ－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－７－イル］エチル４－メチルベンゼンスルホネート（５００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（２０４ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、２７５ｕＬ、１．５当量）及び２－（４－フルオロ－３－ピペラジン－１－イル－フェニル）オキサゾール（２６１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応物を８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳから、出発物質と所望の生成物の両方が残っていることが示された。
反応物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（中性条件）により精製し、５－アミノ－７－［２－［４－（２－フルオロ－５－オキサゾール－２－イル－フェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］－２－（２－ピリジル）－［１，２，４ ］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボニトリル（６０ｍｇ、１０４ｕｍｏｌ、９．８％収率、９５％純度）を白色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５５０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋， Ｒｔ： ２．８０９分。
ＬＣ／ＭＳ（勾配は３．４０分で１５～９０％Ｂ、３．４０～３．８５分で９０～１００％Ｂ、０．０１分で１００～１５％Ｂであり、その後、１５％で０．６４分間保持され、流速は０．８０ｍｌ ／分であった。移動相Ａは１０ｍＭ重炭酸アンモニウム、移動相ＢはＨＰＬＣグレードのアセトニトリルであった。クロマトグラフィーに使用したカラムは ２．１＊５０ｍｍ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰＣ１８カラム（５ｕｍ粒子）であった。検出方法は、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）及び蒸発光散乱（ＥＬＳＤ）の検出、ならびに正のエレクトロスプレーイオン化である。ＭＳの範囲は１００～１０００であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ２．６７ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ） ２．７８ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ３．０６ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ） ４．３１ － ４．４２ （ｍ， ２ Ｈ） ７．２９ （ｄｄ， Ｊ＝１２．５３， ８．２５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３５ （ｓ， １ Ｈ） ７．５５ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝８．０７ Ｈｚ， ３ Ｈ） ７．６８ （ｓ， １ Ｈ） ８．０１ （ｔ， Ｊ＝７．７０ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．１９ （ｓ， ２ Ｈ） ８．３０ （ｄ， Ｊ＝７．９５ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．７５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝３．６７ Ｈｚ， １ Ｈ）
実施例２：５－アミノ－７－［２－［４－（２－フルオロ－５－オキサゾール－２－イル－フェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボキサミドの合成
Figure 2022540583000071
 ５－アミノ－７－［２－［４－（２－フルオロ－５－オキサゾール－２－イル－フェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボニトリル（９０ｍｇ、１６４ｕｍｏｌ、１当量）を、Ｈ２ＳＯ４（１．８４ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、１ｍＬ、１１５当量）中に溶解した。反応物を２０℃で０．５時間撹拌した。混合物をＮＨ３Ｈ２Ｏ水溶液（２０ｍＬ）に滴加し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（中性条件）により精製して、５－アミノ－７－［２－［４－（２－フルオロ－５－オキサゾール－２－イル－フェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボキサミド（１０ｍｇ、１７．６ｕｍｏｌ、１１％収率、１００％純度）を白色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５６８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋， Ｒｔ： ２．３６５分。
ＬＣ／ＭＳ（勾配は３．４０分で１５～９０％Ｂ、３．４０～３．８５分で９０～１００％Ｂ、０．０１分で１００～１５％Ｂであり、その後、１５％で０．６４分間保持され、流速は０．８０ｍｌ／分であった。移動相Ａは１０ｍＭ重炭酸アンモニウム、移動相ＢはＨＰＬＣグレードのアセトニトリルであった。クロマトグラフィーに使用したカラムは２．１＊５０ｍｍ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰＣ１８カラム（５ｕｍ粒子）であった。検出方法は、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）及び蒸発光散乱（ＥＬＳＤ）の検出、ならびに正のエレクトロスプレーイオン化である。ＭＳの範囲は１００～１０００であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．７５ （ｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ＝０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄｔ， Ｊ＝１．８， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ７．５９ － ７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ＝０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄｄ， Ｊ＝８．３， １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．７４ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ２．６９ － ２．６２ （ｍ， ６Ｈ）
実施例３：５－アミノ－７－［２－［４－（２－フルオロ－５－オキサゾール－２－イル－フェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］－９－メチル－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボン酸の合成
Figure 2022540583000072
 ステップ１：化合物１２の合成：
テトラヒドロフラン（１２００ｍＬ）中の２－アミノ－４，６－ジクロロ－ピリミジン－５－カルバルデヒド（２０ｇ、１０４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、１７３ｍＬ、５当量）を－７０°Ｃで加えた。混合物を－７０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．４３）から、出発物質の１５％が残っていることが示され、極性の高い１つの主要な新しいスポットが検出された。水（１０００ｍＬ）を０℃で加えることにより反応混合物をクエンチし、酢酸エチル（２＊８００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の固体を得た。黄色の固体１－（２－アミノ－４，６－ジクロロ－ピリミジン－５－イル）エタノール（２０ｇ、９６．１ｍｍｏｌ、９２％収率）を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ２：化合物１３の合成：
１，２－ジクロロエタン（２０００ｍＬ）中の１－（２－アミノ－４，６－ジクロロ－ピリミジン－５－イル）エタノール（２０ｇ、９６．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＭｎＯ２（２００ｇ、２．３１ｍｏｌ、２４当量）を加えた。混合物を７０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．４３）から、出発物質完全な消費が示された。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、白色の固体を得た。白色の固体生成物１－（２－アミノ－４，６－ジクロロ－ピリミジン－５－イル）エタノン（１０ｇ、４８．５ｍｍｏｌ、５０％収率）を、さらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ７．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）
ステップ３：化合物１５の合成：
テトラヒドロフラン（９５ｍＬ）中のメチル２－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチルアミノ］アセテート（１１．４ｇ、４６．１ｍｍｏｌ、１当量）及び１－（２－アミノ－４，６－ジクロロ－ピリミジン－５－イル）エタノン（９．５ｇ、４６．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（７．００ｇ、６９．１ｍｍｏｌ、９．６３ｍＬ、１．５当量）を加えた。混合物を４０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．４）から、反応の完了が示された。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油を得た。黄色の油であるメチル２－［（５－アセチル－２－アミノ－６－クロロ－ピリミジン－４－イル）－［２－［ｔｅｒｔブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］アミノ］アセテート（１９ｇ、４５．５ｍｍｏｌ、９８％収率）を、さらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ＝ ４．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４６ （ｔ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８７ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０４ （ｓ， ６Ｈ）
ステップ４：化合物１６の合成：
アセトニトリル（４５０ｍＬ）中のメチル２－［（５－アセチル－２－アミノ－６－クロロ－ピリミジン－４－イル）－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］アミノ］アセテート（１９ｇ、４５．５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（６．９４ｇ、４５．５ｍｍｏｌ、６．８７ｍＬ、１当量）を加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１、Ｒｆ＝０．７５）から、反応の完了が示された。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～５／１）で精製して、メチル２－アミノ－７－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］－４－クロロ－５－メチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（１２．１ｇ、３０．３ｍｍｏｌ、６６％収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ＝ ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８２ （ｔ， Ｊ＝５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７８ （ｓ， ９Ｈ）， －０．１０ （ｓ， ６Ｈ）
ステップ５：化合物１７の合成：
ジオキサン（２５０ｍＬ）中のメチル２－アミノ－７－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］－４－クロロ－５－メチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（１０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、１当量）、ピリジン－２－カルボヒドラジド（４．１２ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２４．５ｇ、７５．２０ｍｍｏｌ、３当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２．３０ｇ、２．５１ｍｍｏｌ、０．１当量）及び２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２，４，６－トリイソプロピルビフェニル（２．３９ｇ、５．０１ｍｍｏｌ、０．２当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。次に、混合物をＮ２雰囲気下で８０℃にて１２時間撹拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．７）から、反応の完了が示された。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。
残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～０／１）で精製して、メチル２－アミノ－７－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］メチル－５－メチル－４－［２－（ピリジン－２－カルボニル）ヒドラジノ］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（１０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、７９％収率）を赤色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ １０．５４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．７３ － ８．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１１ － ８．００ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９ － ７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ６．１７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５ － ３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７９ （ｓ， ９Ｈ）， －０．０９ （ｓ， ６Ｈ）
ステップ６：化合物１８の合成：
ヘキサメチルジシリルアミン（４０ｍＬ）中のメチル２－アミノ－７－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］－５－メチル－４－［２－（ピリジン－２－カルボニル）ヒドラジノ］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（８．５ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（４２．９ｇ、２１０ｍｍｏｌ、５２．１ｍＬ、１２．４当量）を加えた。混合物を１４０℃で１０時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．６）から、反応の完了が示された。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をメタノール（８５ｍＬ）中で２０℃にて３０分間粉砕して、メチル７－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］－９－メチル－２－（２－ピリジル）－５－（トリメチルシリルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボキシレート（６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、６３％収率）を赤色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ＝ ８．８３ （ｄ， Ｊ＝４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ － ７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ＝５．４， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０９ （ｓ， １Ｈ）， ４．７７ （ｔ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９１ － ３．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７５ （ｓ， ９Ｈ）， ０．４７ （ｓ， ９Ｈ）， －０．１５ （ｓ， ６Ｈ）
ステップ７：化合物１９の合成：
メチル７－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］－９－メチル－２－（２－ピリジル）－５－（トリメチルシリルアミノ）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボキシレート（７．３０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、１当量）を、酢酸エチル（４Ｍ、３１７ｍＬ、９６．３当量）中のＨＣｌの溶液に加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキを減圧下で乾燥させ、精製せずに次のステップで使用した。メチル５－アミノ－７－（２－ヒドロキシエチル）－９－メチル－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボキシレート（４．５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、８４％収率、ＨＣｌ）を、黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．８０ （ｄ， Ｊ＝４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄｔ， Ｊ＝１．５， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．７０ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝５．１， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６２ （ｔ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ３Ｈ）
ステップ８：化合物２０の合成：
ピリジン（１１０ｍＬ）中のメチル５－アミノ－７－（２－ヒドロキシエチル）－９－メチル－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボキシレート（４．５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）の溶液に、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（６．３７ｇ、３３．４ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で加えた。次に、混合物を４０℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、灰色の固体を得た。灰色の固体を酢酸エチル（４５ｍＬ）及び水（４５ｍＬ）中で２０℃にて６０分間粉砕して、メチル５－アミノ－９－メチル－７－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エチル］－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボキシレート（７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、９０％収率、７５％純度）を褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．７７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ － ７．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６０ － ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）。
ステップ９：化合物２１の合成：
ジメチルアミン（５．７ｍＬ）中のメチル５－アミノ－９－メチル－７－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エチル］－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボキシレート（０．３ｇ、５７５ｕｍｏｌ、１当量）、２－（４－フルオロ－３－ピペラジン－１－イル－フェニル）オキサゾール（２８４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、２当量）、ヨウ化カリウム（９５ｍｇ、５７５ｕｍｏｌ、１当量）、及びエチルジイソプロピルアミン（２９７ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、４００ｕＬ、４当量）を脱気し、Ｎ２で３回パージした。次に、混合物をＮ２雰囲気下で８０℃にて１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物に１Ｍ 塩酸（３ｍＬ）を加えたところ、酸を加えると透明な溶液になった。生成物を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）により精製した。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～４５％、１０分、メチル５－アミノ－７－［２－［４－（２－フルオロ－５－オキサゾール－２－イル－フェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］－９－メチル－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボキシレート（４５ｍｇ、６８．６ｕｍｏｌ、１１％収率、９１％純度）を、黄色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５９７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋， Ｒｔ： ３．７２２分。
ＬＣ／ＭＳ（勾配は、６．００分で３０～５０％Ｂ、２．００分で５０％～１００％Ｂであり、流速は１．００ｍＬ／分であった。移動相Ａは水中の０．０３７％トリフルオロ酢酸、移動相Ｂはアセトニトリル中の０．０１８％トリフルオロ酢酸であった。クロマトグラフィーに使用したカラムは、Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ ＨＰＬＣカラムＣ１８ １０ｃｍ＊４．６ｍｍ（２．７ｕｍ粒子）であった。検出方法は、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）及び蒸発光散乱（ＥＬＳＤ）の検出、ならびに正のエレクトロスプレーイオン化である。ＭＳの範囲は１００～１０００であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ １０．１４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｄ， Ｊ＝４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ － ８．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０６ （ｄｔ， Ｊ＝１．５， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ － ７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ － ７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ － ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８５ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１ － ３．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２６ － ３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ３Ｈ）
ステップ１０：５－アミノ－７－［２－［４－（２－フルオロ－５－オキサゾール－２－イル－フェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］－９－メチル－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボン酸の合成：
テトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（１．５ｍＬ）及びメタノール（０．６ｍＬ）中のメチル５－アミノ－７－［２－［４－（２－フルオロ－５－オキサゾール－２－イル－フェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］－９－メチル－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボキシレート（３０ｍｇ、５０．２ｕｍｏｌ、１当量）の懸濁液に、Ｈ２Ｏ（０．３ｍＬ）中のＮａＯＨ（１４．０ｍｇ、３５１ｕｍｏｌ、７当量）を加えた。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、赤色の液体を得た。赤色の液体を分取ＨＰＬＣ（中性条件）で精製した。カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～５０％、１０分、５－アミノ－７－［２－［４－（２－フルオロ－５－オキサゾール－２－イル－フェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］－９－メチル－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボン酸（４ｍｇ、６．８７ｕｍｏｌ、１３％収率）を、白色粉末として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５８３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋， Ｒｔ： ２．１００分。
ＬＣ／ＭＳ（勾配は、３．４０分で１０～１００％Ｂであり、１００％Ｂで０．４５分間保持し、０．０１分で１００～１０％Ｂ、次いで１０％で０．６４分間保持し、流速は０．８０ｍＬ／分であった。移動相Ａは水中の０．０３７％トリフルオロ酢酸、移動相Ｂはアセトニトリル中の０．０１８％トリフルオロ酢酸であった。クロマトグラフィーに使用したカラムは、Ｌｕｎａ－Ｃ１８（２）２．０＊５０ｍｍカラム（５ｕｍ粒子）であった。検出方法は、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）及び蒸発光散乱（ＥＬＳＤ）の検出、ならびに正のエレクトロスプレーイオン化である。ＭＳの範囲は１００～１０００であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．７５ （ｄ， Ｊ＝４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｔ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝３．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄｄ， Ｊ＝８．３， １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ － ４．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６７ （ｂｒ ｓ， ６Ｈ）。
実施例４：５－アミノ－７－［２－［４－（２－フルオロ－５－オキサゾール－２－イル－フェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］－Ｎ，９－ジメチル－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボキサミドの合成
Figure 2022540583000073
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の５－アミノ－７－［２－［４－（２－フルオロ－５－オキサゾール－２－イル－フェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］－９－メチル－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボン酸（１５ｍｇ、２５．７ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチル－モルホリン－４－イウム；テトラフルオロボレート（１６．８ｍｇ、５１．４ｕｍｏｌ、２当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１６．６ｍｇ、１２８ｕｍｏｌ、２２．４ｕＬ、５当量）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。次に、テトラヒドロフラン中のメチルアミンの溶液（２Ｍ、５１．４ｕＬ、４当量）を混合物に加え、撹拌を２５℃で１０時間維持した。
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を反応混合物に加えた。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）により精製した。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～５０％、１０分、５－アミノ－７－［２－［４－（２－フルオロ－５－オキサゾール－２－イル－フェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］－Ｎ，９－ジメチル－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボキサミド（４ｍｇ、６．３３ｕｍｏｌ、２４％収率、１００％純度、ＨＣｌ）をオレンジ色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５９６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋， Ｒｔ： １．９５３分。
ＬＣ／ＭＳ（０～０．３５分で５％Ｂ、０．３５～２．００分で５～９５％Ｂ、２．０～３．８分で９５～１００％Ｂ、０．０１分で１００～５％Ｂであり、次に、５％Ｂで０．４９分間保持し、流速は０．８０ｍＬ／分であった。移動相Ａは水中の０．０３７％トリフルオロ酢酸、移動相Ｂはアセトニトリル中の０．０１８％トリフルオロ酢酸であった。クロマトグラフィーに使用したカラムは、Ｌｕｎａ－Ｃ１８（２）２．０＊５０ｍｍカラム（５ｕｍ粒子）であった。検出方法は、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）及び蒸発光散乱（ＥＬＳＤ）の検出、ならびに正のエレクトロスプレーイオン化であった。ＭＳの範囲は１００～１０００であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ＝ ９．００ － ８．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．８０ （ｄｔ， Ｊ＝１．５， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ － ８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ － ７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ － ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７５ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ － ３．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５０ － ３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０ － ３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ３Ｈ）
実施例５：５－アミノ－７－［２－［４－（２－フルオロ－５－オキサゾール－２－イル－フェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］－Ｎ－シクロプロピル－９－メチル－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボキサミドの合成
Figure 2022540583000074
 表題化合物を、実施例４に概説された手順に従って調製した。
実施例６：５－アミノ－７－［２－［４－（２－フルオロ－５－オキサゾール－２－イル－フェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］－９－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－イル）（アゼチジン－１－イル）メタノンの合成
Figure 2022540583000075
 表題化合物を、実施例４に概説された手順に従って調製した。
実施例７：５－アミノ－９－クロロ－７－［２－［４－（６－フルオロ－３－メチル－１，２－ベンゾオキサゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル］エチル］－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボニトリルの合成
Figure 2022540583000076
 ステップ１：化合物２２の合成：
ＣＣｌ４（５ｍＬ）中の２－［５－アミノ－８－シアノ－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－７－イル］エチル４－メチルベンゼンスルホネート（１００ｍｇ、２１１μｍ、１当量）にＮ－クロロスクシンイミド（５６．３ｍｇ、４２２ｕｍｏｌ、２当量）を加えた。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、６０℃でメチルターシャリーブチルエーテル（２０ｍＬ）からの再結晶により精製して、２－［５－アミノ－９－クロロ－８－シアノ－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－７－イル］エチル４－メチルベンゼンスルホネート（１２０ｍｇ、１８９ｕｍｏｌ、６０％収率、８０％純度）を白色の固体として得た。
ステップ２：５－アミノ－９－クロロ－７－［２－［４－（６－フルオロ－３－メチル－１，２－ベンゾオキサゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル］エチル］－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボニトリルの合成
ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の２－［５－アミノ－９－クロロ－８－シアノ－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－７－イル］エチル４－メチルベンゼンスルホネート（１１５ｍｇ、２２６ｕｍｏｌ、１当量）及び６－フルオロ－３－メチル－５－ピペラジン－１－イル－１，２－ベンゾオキサゾール（５３．２ｍｇ、２２６ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（４３．８ｍｇ、３３９ｕｍｏｌ、５９．０ｕＬ、１．５当量）を加えた。混合物をＮ２下で８０℃にて４８時間撹拌した。
ＬＣ－ＭＳは、２－［５－アミノ－９－クロロ－８－シアノ－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－７－イル］エチル４－メチルベンゼンスルホネートのすべてが消費されたことを示した。ＬＣ－ＭＳでいくつかの新しいピークが観察され、副産物の約４５％及び目的の化合物の約３０％が検出された。混合物を濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣ（中性条件）を使用して精製して、５－アミノ－９－クロロ－７－［２－［４－（６－フルオロ－３－メチル－１，２－ベンゾオキサゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル］エチル］－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボニトリル（１．９ｍｇ、３．２５ｕｍｏｌ、１．４％収率、９７．８％純度）を、褐色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５７２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋， Ｒｔ： ３．０４２分。
ＬＣ／ＭＳ（勾配は３．４０分で１５～９０％Ｂ、３．４０～３．８５分で９０～１００％Ｂ、０．０１分で１００～１５％Ｂであり、その後、１５％で０．６４分間保持され、流速は０．８０ｍＬ／分であった。移動相Ａは１０ｍＭ重炭酸アンモニウム、移動相ＢはＨＰＬＣグレードのアセトニトリルであった。クロマトグラフィーに使用したカラムは ２．１＊５０ｍｍ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰＣ１８カラム（５ｕｍ粒子）であった。検出方法は、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）及び蒸発光散乱（ＥＬＳＤ）の検出、ならびに正のエレクトロスプレーイオン化である。ＭＳの範囲は１００～１０００であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．７６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ＝１１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ － ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ２．７８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ２．５６ － ２．５４ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例８：２－［４－［４－［２－［５－アミノ－８－シアノ－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－７－イル］エチル］ピペラジン－１－イル］フェノキシ］酢酸の合成
Figure 2022540583000077
 ステップ１：エチル２－［４－［４－［２－［５－アミノ－８－シアノ－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－７－イル］エチル］ピペラジン－１－イル］フェノキシ］アセテート（化合物２５）の合成：
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２－［５－アミノ－８－シアノ－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－７－イル］エチル４－メチルベンゼンスルホネート（５００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１当量）及びエチル２－（４－ピペラジン－１－イルフェノキシ）アセテート（２７９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（２０４ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、２７５ｕＬ、１．５当量）を加えた。反応物を８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳでは、出発物質が残っており、所望の生成物が形成されたことが示された。
反応物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（中性条件）によって精製して、エチル２－［４－［４－［２－［５－アミノ－８－シアノ－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－７－イル］エチル］ピペラジン－１－イル］フェノキシ］アセテート（３００ｍｇ、５２９ｕｍｏｌ、５０％収率）を白色の固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。
ステップ２：２－［４－［４－［２－［５－アミノ－８－シアノ－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－７－イル］エチル］ピペラジン－１－イル］フェノキシ］酢酸の合成
エチル２－［４－［４－［２－［５－アミノ－８－シアノ－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－７－イル］エチル］ピペラジン－１ －イル］フェノキシ］アセテート（３３０ｍｇ、５８２ｕｍｏｌ、１当量）をＨ２Ｏ（４ｍＬ）及びＴＨＦ（６ｍＬ）中のＮａＯＨ（１６０ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ、６．８７当量）の溶液に溶解した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を酢酸でｐＨ７に酸性化し、次に減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（中性条件）により精製して、２－［４－［４－［２－［５－アミノ－８－シアノ－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－７－イル］エチル］ピペラジン－１－イル］フェノキシ］酢酸（１５０ｍｇ、２６７ｕｍｏｌ、４６％収率、９５．７％純度）を、白色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５３９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋， Ｒｔ： １．８０８分。
ＬＣ／ＭＳ（勾配は３．４０分で１５～９０％Ｂ、３．４０～３．８５分で９０～１００％Ｂ、０．０１分で１００～１５％Ｂであり、その後、１５％で０．６４分間保持され、流速は０．８０ｍｌ／分であった。移動相Ａは１０ｍＭ重炭酸アンモニウム、移動相ＢはＨＰＬＣグレードのアセトニトリルであった。クロマトグラフィーに使用したカラムは、２．１＊５０ｍｍ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰＣ１８カラム（５ｕｍ粒子）であった。検出方法は、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）及び蒸発光散乱（ＥＬＳＤ）の検出、ならびに正のエレクトロスプレーイオン化である。ＭＳの範囲は１００～１０００であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．７５ （ｄ， Ｊ＝４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄｔ， Ｊ＝１．７， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ＝５．３， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ２．７５ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）
実施例９：５－アミノ－９－クロロ－７－［２－［４－（６－フルオロ－３－メチル－１，２－ベンゾオキサゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル］エチル］－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピロロ［３，２－ｅ］ピリミジン－８－カルボキサミドの合成
Figure 2022540583000078
 Ｈ２ＳＯ４（１８．４Ｍ、０．７ｍＬ）中の５－アミノ－９－クロロ－７－［２－［４－（６－フルオロ－３－メチル－１，２－ベンゾオキサゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル］エチル］－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロ［ＢＬＡＨ］ピロロ［ＢＬＡＨ］ピリミジン－８－カルボニトリル（１０．０ｍｇ、１６．４ｕｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）の溶液を、２０℃で１８時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、５－アミノ－９－クロロ－７－［２－［４－（６－フルオロ－３－メチル－１，２－ベンゾオキサゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル］エチル］－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボニトリルが消費され、所望される質量の１つの主ピークが検出されたことを示した。反応混合物を、０℃で飽和ＮＨ４ＯＨ水溶液（７Ｍ、５ｍＬ）に加えた。混合物を濃縮して、白色の固体を得た。
固体を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５μｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～４５％、１０分）によって精製して、５－アミノ－９－クロロ－７－［２－［４－（６－フルオロ－３－メチル－１，２－ベンゾオキサゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル］エチル］－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピロロ［３，２－ｅ］ピリミジン－８－カルボキサミド（７．４０ｍｇ、１１．２ｕｍｏｌ、６８％収率、９４．７％純度、ＨＣｌ）を、黄色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５９０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋， Ｒｔ： ２．１１２分。
ＬＣ／ＭＳ（勾配は、０．４０分で５％Ｂ及び０．４０～３．００分で５～９５％Ｂであり、１．００分間９５％Ｂを保持し、次いで０．０１分で９５～５％Ｂであり、流速は１．０ｍｌ／分であった。移動相Ａは水中の０．０３７％トリフルオロ酢酸、移動相Ｂはアセトニトリル中の０．０１８％トリフルオロ酢酸であった。クロマトグラフィーに使用したカラムは、Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８ ５０＊２．１ｍｍカラム（５ｕｍ粒子）であった。検出方法は、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）及び蒸発光散乱（ＥＬＳＤ）の検出、ならびに正のエレクトロスプレーイオン化である。ＭＳの範囲は１００～１０００であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ＝ ８．９２ （ｄ， Ｊ＝５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８３ （ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６２ （ｄｔ， Ｊ＝１．３， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｔ， Ｊ＝６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ＝３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５２ － ３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９ － ３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）
実施例１０：２－［４－［４－［２－［５－アミノ－８－カルバモイル－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｅ］ピロロ［３，２－ｅ］ピリミジン－７－イル］エチル］ピペラジン－１－イル］フェノキシ］酢酸の合成
Figure 2022540583000079
 Ｈ２ＳＯ４（２ｍＬ）中のエチル２－［４－［４－［２－［５－アミノ－８－シアノ－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－７－イル］エチル］ピペラジン－１－イル］フェノキシ］アセテート（３５．０ｍｇ、６１．８ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、５０℃で７時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、エチル２－［４－［４－［２－［５－アミノ－８－シアノ－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｅ］ピロロ［３，２－ｅ］ピリミジン－７－イル］エチル］ピペラジン－１－イル］フェノキシ］アセテートが消費され、所望される質量の１つの主ピークが検出されたことを示した。反応混合物を、０℃でＮＨ４ＯＨ水溶液（７Ｍ、１０ｍＬ）に滴加した。混合物を濃縮して、白色の固体を得た。固体を分取ＨＰＬＣにより精製して、２－［４－［４－［２－［５－アミノ－８－カルバモイル－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｅ］ピロロ［３，２－ｅ］ピリミジン－７－イル］エチル］ピペラジン－１－イル］フェノキシ］酢酸（３８．０ｍｇ、６８．３ｕｍｏｌ、５５％収率、１００％純度）を、黄色の固体として得た。（ＨＣｌ条件；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５％～３０％、１０分）。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５５７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋， Ｒｔ： １．６３７分。
ＬＣ／ＭＳ：５＿９５ＡＢ＿６分－２２０－２５４－ＥＬＳＤ：ＬＣ／ＭＳ（勾配は、０．４０分で５％Ｂ及び０．４０～３．００分で５～９５％Ｂであり、１．００分間９５％Ｂを保持し、次いで０．０１分で９５～５％Ｂであり、流速は１．０ｍｌ／分であった。移動相Ａは水中の０．０３７％トリフルオロ酢酸、移動相Ｂはアセトニトリル中の０．０１８％トリフルオロ酢酸であった。クロマトグラフィーに使用したカラムは、Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８ ５０＊２．１ｍｍカラム（５ｕｍ粒子）であった。検出方法は、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）及び蒸発光散乱（ＥＬＳＤ）の検出、ならびに正のエレクトロスプレーイオン化である。ＭＳの範囲は１００～１０００であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ９．９１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ － ８．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１４ － ８．０１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４ － ７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８８ － ６．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８８ － ３．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７４ － ３．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１１．９ Ｈｚ， ２Ｈ）
実施例１１：９－クロロ－７－［２－［４－（６－フルオロ－３－メチル－１，２－ベンゾオキサゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル］エチル］－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロ－ピラゾロ－ピリミジン－５－アミンの合成
Figure 2022540583000080
 ステップ１：化合物２７の合成：
ＴＨＦ（１．０４Ｌ）及びＨ２Ｏ（１０４ｍＬ）中の２－アミノ－４，６－ジクロロ－ピリミジン－５－カルバルデヒド（５０ｇ、２６０ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＥＡ（３０．３ｇ、２９９ｍｍｏｌ、４１．７ｍＬ、１．１５当量）の混合物に、ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（１３．０ｇ、２６０ｍｍｏｌ、１２．７ｍＬ、１当量）を加えた。混合物を２０℃で１５時間撹拌した。ＬＣＭＳでは、所望のピークが検出されたことが示された。（ＤＭＦで希釈したサンプル）
反応後、デカンテーションにより反応混合物を分離した。液体を濃縮して固体を得た。固体を３０分間２５℃でＨ２Ｏ（１．５Ｌ）で粉砕して、４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（４５ｇ、粗製）を、黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ １３．２４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）
ステップ２：化合物２８の合成：
ＤＭＦ（１６０ｍＬ）中のピリジン－２－カルボヒドラジド（１２．９ｇ、９４．３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－アミン（１６ｇ、９４．３ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳでは、所望の主要ＭＳが検出されたことが示された。
反応混合物を濃縮乾固させた。粗生成物をＥＡ（２０ｍＬ）で粉砕した。混合物を濾過し、フィルターケーキを真空下で乾燥させて、Ｎ’－（６－アミノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－カルボヒドラジド（２０ｇ、７４．０ｍｍｏｌ、７８％収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．７７ － ８．６５ （ｍ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ８．１２ － ７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）
ステップ３：化合物２９の合成：
ＨＭＤＳ（１８ｍＬ）中のＮ’－（６－アミノ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－カルボヒドラジド（９００ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＢＳＡ（４．９５ｇ、２４．３ｍｍｏｌ、６．０１ｍＬ、７．３当量）を加えた。混合物を１３０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳでは、所望のＭＳが検出されたことが示された。反応物を濃縮して、ペースト状の残留物を得た。残留物を高真空下で濃縮し、次にＭｅＯＨ（３ｍＬ）中で粉砕して、２－（２－ピリジル）－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ－ピラゾロ－ピリミジン－５－アミン（４００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、４７％収率）を、褐色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．７７ － ８．６５ （ｍ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ８．１２ － ７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）
ステップ４：化合物３０の合成：
ＤＭＦ（７００ｍＬ）中の２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロ－ピラゾロ－ピリミジン－５－アミン（３．９ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＣＳ（３．９２ｇ、２９．４ｍｍｏｌ、１．９当量）を加えた。混合物を２５℃で２０時間撹拌した。
ＨＰＬＣ（生成物：ＲＴ＝２．８６分；出発物質：ＲＴ＝２．４１分）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。０℃でＮａ２ＳＯ３の水溶液（３０ｍＬ）を加えることにより反応をクエンチした。反応をクエンチした後、反応混合物を減圧下で濃縮して、ＤＭＦ（７００ｍＬ）を除去した。次に、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を加え、懸濁液を３０分間撹拌した。濾過により、固体を収集した。粗生成物を、ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）からの再結晶により精製した。化合物９－クロロ－２－（２－ピリジル）－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ－ピラゾロ－ピリミジン－５－アミン（３．４ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、７６％収率）を、黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ １３．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｄ， Ｊ＝４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ＝８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ８．０５－８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８－７．５４ （ｍ， １Ｈ）
ステップ５：化合物３１の合成：
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の９－クロロ－２－（２－ピリジル）－７Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ－ピラゾロ－ピリミジン－５－アミン（１．５ｇ、５．２３ｍｍｏｌ、１当量）及び１，２－ジブロモエタン（１．２８ｇ、６．８０ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．４１ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳでは、所望の主要ＭＳが検出されたことが示された。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に加え、３０分間撹拌した。濾過により固体を収集して、粗製７－（２－ブロモエチル）－９－クロロ－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロ－ピラゾロ－ピリミジン－５－アミン（１．７ｇ、４．３２ｍｍｏｌ、８２％収率）を褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．７６ （ｄ， Ｊ＝４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ＝８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．０４－８．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８－７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３ （ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）
ステップ６：９－クロロ－７－［２－［４－（６－フルオロ－３－メチル－１，２－ベンゾオキサゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル］エチル］－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロ－ピラゾロ－ピリミジン－５－アミンの合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の７－（２－ブロモエチル）－９－クロロ－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロ－ピラゾロ－ピリミジン－５－アミン（１００ｍｇ、２５４ｕｍｏｌ、１当量）及び６－フルオロ－３－メチル－５－ピペラジン－１－イル－１，２－ベンゾオキサゾール（５９．９ｍｇ、２５４ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＩ（３８．１ｍｇ、２５４ｕｍｏｌ、１当量）及びＤＩＥＡ（６５．８ｍｇ、５０９ｕｍｏｌ、８８．７ｕＬ、２当量））を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。
ＬＣＭＳでは、所望の主要ＭＳが検出されたことが示された。反応混合物を濾過し、濾過物を減圧下で濃縮して、ＤＭＦ（３ｍＬ）を除去して、残留物を得た。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）を用いて、０℃で３０分間粉砕した。
化合物９－クロロ－７－［２－［４－（６－フルオロ－３－メチル－１，２－ベンゾオキサゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル］エチル］－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロ－ピラゾロ－ピリジン－５－アミン（６ｍｇ、１０．６ｕｍｏｌ、４％収率、９６．７％純度）を、白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：純度９６．７％、ｍ／ｚ ＝５４８．１ （Ｍ＋１）， tR＝２．７５５分。
ＬＣ／ＭＳ（勾配は、３．４分間で１０～１００％Ｂであり、１００％Ｂで０．４５分間保持し、０．０１分で１００～１０％Ｂであり、次いで１０％Ｂで０．６５分間保持した（０．８ｍＬ／分流速）。移動相Ａは、水中の０．０３７５％ ＣＦ３ＣＯＯＨであり、移動相ＢはＣＨ３ＣＮ中の０．０１８％ ＣＦ３ＣＯＯＨであった。クロマトグラフィーに使用したカラムは、２．０×５０ｍｍ ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ－Ｃ１８カラム（５μｍ粒子）であった。検出方法は、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）及び蒸発光散乱（ＥＬＳＤ）の検出、ならびに正／負のエレクトロスプレーイオン化である。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．７６ （ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ＝８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４－８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ＝１１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８－７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８－２．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８６ （ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６９－２．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例１２：３－［２－［４－（２－フルオロ－５－オキサゾール－２－イル－フェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］－８－プロプ－１－イニル－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｆ］プリン－５－アミンの合成
ステップ１：６－クロロ－９－（２，２－ジエトキシエチル）プリン－２－アミンの合成
Figure 2022540583000081
 ＤＭＦ（４００ｍＬ）中の６－クロロ－９Ｈ－プリン－２－アミン（２０ｇ、１１７．９４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２－ブロモ－１，１－ジエトキシエタン（２５．５７ｇ、１２９．７４ｍｍｏｌ、１９．５２ｍＬ、１．１当量）及びＫ２ＣＯ３（１７．９３ｇ、１２９．７４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。混合物を１４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１～１：２）によって精製した。化合物６－クロロ－９－（２，２－ジエトキシエチル）プリン－２－アミン（１６．５ｇ、５７．７５ｍｍｏｌ、４８．９６％収率）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｑｄ， Ｊ ＝ ７．０， ９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４８ － ３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， １．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ６Ｈ）。
ステップ２：９－（２，２－ジエトキシエチル）－６－ヒドラジノ－プリン－２－アミンの合成
Figure 2022540583000082
 ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の６－クロロ－９－（２，２－ジエトキシエチル）プリン－２－アミン（１５ｇ、５２．５０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｎ２Ｈ４．Ｈ２Ｏ（２６．８２ｇ、５２４．９７ｍｍｏｌ、２６．０４ｍＬ、９８％純度、１０当量）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却した。固体が沈殿した。得られた固体を濾過により収集し、高真空下で乾燥させて、９－（２，２－ジエトキシエチル）－６－ヒドラジノ－プリン－２－アミン（１０ｇ、３５．５５ｍｍｏｌ、６７．７１％収率）を白色の固体として得た。化合物９－（２，２－ジエトキシエチル）－６－ヒドラジノ－プリン－２－アミン（１０ｇ、３５．５５ｍｍｏｌ、６７．７１％収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．４９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ５．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６８ － ３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４ － ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， １．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ６Ｈ）。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２８２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， Ｒｔ： ０．６７９分。
ステップ３：Ｎ ’－［２－アミノ－９－（２，２－ジエトキシエチル）プリン－６－イル］ブト－２－インヒドラジドの合成
Figure 2022540583000083
 ＤＭＦ（１３ｍＬ）中の９－（２，２－ジエトキシエチル）－６－ヒドラジノ－プリン－２－アミン（１．３ｇ、４．６２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、（２，５－ジオキソピロリジン）－１－イル）ブト－２－イノエート（１．５５ｇ、６．０１ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（８０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した。化合物Ｎ’－［２－アミノ－９－（２，２－ジエトキシエチル）プリン－６－イル］ブト－２－インヒドラジド（０．５ｇ、１．４４ｍｍｏｌ、３１．１５％収率）を黄色の固体として得た。
ステップ４：３－（２，２－ジエトキシエチル）－８－プロプ－１－イニル－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｆ］プリン－５－アミンの合成
Figure 2022540583000084
 ＢＳＡ（５．２７ｇ、２５．９１ｍｍｏｌ、６．４０ｍＬ、２０当量）中のＮ’－［２－アミノ－９－（２，２－ジエトキシエチル）プリン－６－イル］ブト－２－インヒドラジド（４５０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、１２０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製した。化合物３－（２，２－ジエトキシエチル）－８－プロプ－１－イニル－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｆ］プリン－５－アミン（１５０ｍｇ、４５５．４３ｕｍｏｌ、３５．１６％収率）を白色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３３０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， Ｒｔ： ０．９８０分。
ステップ５：２－（５－アミノ－８－プロプ－１－イニル－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｆ］プリン－３－イル）アセトアルデヒドの合成
Figure 2022540583000085
 ＨＣｌ（１ Ｍ、１０．００ｍＬ、３２．９４当量）中の３－（２，２－ジエトキシエチル）－８－プロプ－１－イニル－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｆ］プリン－５－アミン（１００ｍｇ、３０３．６２ｕｍｏｌ、１当量）の溶液を１００℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮した。化合物２－（５－アミノ－８－プロプ－１－イニル－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｆ］プリン－３－イル）アセトアルデヒド（７０ｍｇ、２７４．２６ｕｍｏｌ、９０．３３％収率）を、白色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２７４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， Ｒｔ： ０．７０７分。
ステップ６：３－［２－［４－（２－フルオロ－５－オキサゾール－２－イル－フェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］－８－プロプ－１－イニル－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｆ］プリン－５－アミンの合成
Figure 2022540583000086
 ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の２－（５－アミノ－８－プロプ－１－イニル－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｆ］プリン－３－イル）アセトアルデヒド（６０ｍｇ、１４１．０５ｕｍｏｌ、１当量）に、ＮａＢＨ３ＣＮ（２６．５９ｍｇ、４２３．１４ｕｍｏｌ、３当量）及び２－（４－フルオロ－３－ピペラジン－１－イル－フェニル）オキサゾール（３４．８８ｍｇ、１４１．０５ｕｍｏｌ、１当量）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣにより精製した。化合物３－［２－［４－（２－フルオロ－５－オキサゾール－２－イル－フェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］－８－プロプ－１－イニル－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｆ］プリン－５－アミン（１５ｍｇ、３０．１８ｕｍｏｌ、２１．４０％収率、９７．９％純度）を、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．６０ － ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ２．７８ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４８７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋， Ｒｔ： １．９６１分。
実施例１３：メチル２－（４－（４－（２－（５－アミノ－８－（プロプ－１－イン－１－イル）－３Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｉ］プリン－３－イル）エチル）ピペラジン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロパノエートの合成
ステップ１：メチル２－（４－（４－（２－（５－アミノ－８－（プロプ－１－イン－１－イル）－３Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｉ］プリン－３－イル）エチル）ピペラジン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロパノエートの合成
Figure 2022540583000087
 ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の２－（５－アミノ－８－プロプ－１－イニル－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｆ］プリン－３－イル）アセトアルデヒド（５０ｍｇ、１９５．９０ｕｍｏｌ、１当量）の混合物に、メチル２－メチル－２－（４－ピペラジン－１－イルフェノキシ）プロパノエート（５４．５３ｍｇ、１９５．９０ｕｍｏｌ、１当量）、ＮａＯＡｃ（１６．０７ｍｇ、１９５．９０ｕｍｏｌ、１当量）及びＮａＢＨ３ＣＮ（３６．９３ｍｇ、５８７．６９ｕｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。
ＬＣＭＳでは、反応が完了したことが示された。混合物を水（１０ｍＬ）に注いだ。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮してメチル２－（４－（４－（２－（５－アミノ－８－（プロプ－１－イン－１－イル）－３Ｈ）－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｉ］プリン－３－イル）エチル）ピペラジン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロパノエートを褐色の固体として得た（さらに精製せずに使用した）。生成物についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５１８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｒｔ：１．１３１分。
ステップ２：２－（４－（４－（２－（５－アミノ－８－（プロプ－１－イン－１－イル）－３Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ ｉ］プリン－３－イル）エチル）ピペラジン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロパン酸の合成
Figure 2022540583000088
 ＴＨＦ（０．６ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中のメチル２－［４－［４－［２－（５－アミノ－８－プロプ－１－イニル－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｆ］プリン－３）－イル）エチル］ピペラジン－１－イル］フェノキシ］－２－メチル－プロパノエート（５０ｍｇ、９６．６０ｕｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＮａＯＨ（１１．５９ｍｇ、２８９．８１ｕｍｏｌ、３当量）を加え、混合物を２５℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳでは、反応が完了したことが示された。混合物を濾過して濃縮した。分取ＨＰＬＣを使用して精製して、２－（４－（４－（２－（５－アミノ－８－（プロプ－１－イン－１－イル）－３Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｉ］プリン－３－イル）エチル）ピペラジン－１－イル）フェノキシ）－２－メチルプロパン酸（１１ｍｇ、２１．８４ｕｍｏｌ）を、白色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５０４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋， Ｒｔ： １．９１１分。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．８５ － ６．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７８ － ６．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ２．７５ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４１ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例１４：３－（２－（３－（オキセタン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－イル）エチル）－８－（ピリジン－２－イル）－３Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｉ］プリン－５－アミンの合成
Figure 2022540583000089
 ステップ１：化合物３３の合成：
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の３－ブロモ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン（１００ｍｇ、３４９．６６ｕｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）、ＤＭＡＰ（４．２７ｍｇ、３４．９７ｕｍｏｌ、０．１当量）、及びＥｔ３Ｎ（４２．４６ｍｇ、４１９．５９ｕｍｏｌ、５８．４０ｕＬ、１．２当量）の混合物に、０°Ｃでアリルカルボノクロリデート（６３．２２ｍｇ、５２４．４８ｕｍｏｌ、５５．４５ｕＬ、１．５当量）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）を使用して精製して、アリル３－ブロモ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（６３ｍｇ、２１２．０２ｕｍｏｌ）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ６．０３ － ５．８９ （ｍ， １Ｈ）， ５．３３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ３．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）。
ステップ２：化合物３４の合成：
撹拌棒を備えた８ｍＬのチューブに、アリル３－ブロモ－７，８－ジヒドロ－５－Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－カルボキシレート（３０ｍｇ、１００．９６ｕｍｏｌ、１当量）及び３－ヨードオキセタン（１８．５７ｍｇ、１００．９６ｕｍｏｌ、１当量）を加えた。チューブをグローブボックスに入れた。光触媒Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ）（ＰＦ６）（１．１３ｍｇ、１．０１ｕｍｏｌ、０．０１当量）、ＴＴＭＳＳ（２５．１０ｍｇ、１００．９６ｕｍｏｌ、３１．１５ｕＬ、１当量）及びＮａ２ＣＯ３（２１．４０ｍｇ、２０１．９２ｕｍｏｌ、２当量）を加えた。チューブをグローブボックス内で密封した後、ＤＭＥ（０．５ｍＬ）を加えた。ＮｉＣｌ２．ｇｌｙｍｅ（１１０．９１ｕｇ、５．０５ｅ－１ｕｍｏｌ、０．００５当量）及びｄｔｂｂｐｙ（１３５．４９ｕｇ、５．０５ｅ－１ｕｍｏｌ、０．００５当量）を、ＤＭＥ（０．５ｍＬ）中のストック溶液として加えた（添加前に５分間超音波処理）。反応混合物をグローブボックスから取り出し、３４Ｗの青色ＬＥＤランプを照射した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濃縮した；残留物を、分取ＨＰＬＣを使用して精製して、アリル３－（オキセタン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（５ｍｇ、１８．２３ｕｍｏｌ）を白色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２７５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， Ｒｔ： １．５１７分。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ６．０１ － ５．８９ （ｍ， １Ｈ）， ５．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．４， １７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．９， ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６９ － ４．５４ （ｍ， ６Ｈ）， ４．２６ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）。
ステップ３：化合物３５の合成：
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のアリル３－（オキセタン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－カルボキシレート（４．９ｍｇ、１７．８６ｕｍｏｌ、１当量）の混合物に、ピロリジン（６．３５ｍｇ、８９．３１ｕｍｏｌ、７．４６ｕＬ、５当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２０．６４ｍｇ、１７．８６ｕｍｏｌ、１当量）をＮ２下で加えた。混合物を２５℃で２分間撹拌した。ＬＣＭＳでは、反応が反応完了したことが示された。混合物を濾過し、濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣを使用して精製して、３－（オキセタン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン（１．２ｍｇ、６．３）を白色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ １９１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， Ｒｔ： １．３３６分。
ステップ４：３－（２－（３－（オキセタン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－イル）エチル）－８－（ピリジン－２－イル）－３Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｉ］プリン－５－アミンの合成
ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の２－［５－アミノ－８－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｆ］プリン－３－イル］アセトアルデヒド（１．７０ｍｇ、５．７８ｕｍｏｌ、１当量）の混合物に、３－（オキセタン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン（１．１ｍｇ、５．７８ｕｍｏｌ、１当量）、ＮａＯＡｃ（４７４．３３ｕｇ、５．７８ｕｍｏｌ、１当量）及びＮａＢＨ３ＣＮ（１．０９ｍｇ、１７．３５ｕｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、残留物を分取ＨＰＬＣを使用して精製して、３－（２－（３－（オキセタン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－イル）エチル）－８－（ピリジン－２－イル）－３Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｉ］プリン－５－アミン（２．２ｍｇ、４．７０ｕｍｏｌ）を白色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４６９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋， Ｒｔ： ２．１０２分。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．７９ － ８．７２ （ｍ， １Ｈ）， ８．３８ － ８．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１３ － ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ８．０５ － ７．９７ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．５９ － ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．９， ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２７ － ４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ４．５， ９．４ Ｈｚ， ４Ｈ）。
実施例１５：３－（２－（３－（オキセタン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－イル）エチル）－８－（ピリジン－２－イル）－３Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｉ］プリン－５－アミンの合成
Figure 2022540583000090
 ステップ１：３－（２－（３－（オキセタン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－イル）エチル）－８－（ピリジン－２－イル）－３Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｉ］プリン－５－アミンの合成
ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の２－（５－アミノ－８－プロプ－１－イニル－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｆ］プリン－３－イル）アセトアルデヒド（５ｍｇ、１９．５９ｕｍｏｌ、１当量）の混合物に、３－（オキセタン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン（３．７３ｍｇ、１９．５９ｕｍｏｌ、１当量）、ＮａＯＡｃ（１．６１ｍｇ、１９．５９ｕｍｏｌ、１当量）及びＮａＢＨ３ＣＮ（３．６９ｍｇ、５８．７７ｕｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、３－（２－（３－（オキセタン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－イル）エチル）－８－（ピリジン－２－イル）－３Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｉ］プリン－５－アミン（４ｍｇ、９．３１ｕｍｏｌ）を白色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４３０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋， Ｒｔ： ２．１８０分。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．９， ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ４．０， ７．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例１６：３－（２－（４－（２－フルオロ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－８－（プロプ－１－イン－１－イル）－３Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｉ］プリン－５－アミンの合成
ステップ１：化合物３７の合成：
Figure 2022540583000091
 ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の２－ブロモ－１－フルオロ－４－ヨード－ベンゼン（１ｇ、３．３２ｍｍｏｌ、１当量）、１Ｈ－ピラゾール（２２６．２５ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（６８８．９８ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ、１．５当量）及びプロリン、１－［［（７，７－ジメチル－２－オキソビシクロ［２．２．１］ヘプト－１－イル）メチル］スルホニル］－（１０９．４８ｍｇ、３３２．３４ｕｍｏｌ、０．１当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、混合物にＣｕＩ（３１．６５ｍｇ、１６６．１７ｕｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下で８０℃にて２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳでは、反応物が完全に消費され、所望される質量の１つの主ピークの出現が検出されたことが示された。混合物を水１００ｍＬで希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を４０ｍＬのブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～５／１）で精製した残留物から、１－（３－ブロモ－４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール（０．３ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２４１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋， Ｒｔ： １．０１４ 分。
ステップ２：化合物３８の合成：
Figure 2022540583000092
 トルエン（３ｍＬ）中の１－（３－ブロモ－４－フルオロ－フェニル）ピラゾール（２８０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（２８１．２４ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１．３当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．８９ｇ、５．８１ｍｍｏｌ、５当量）、ＢＩＮＡＰ（２１６．９８ｍｇ、３４８．４６ｕｍｏｌ、０．３当量）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（５２．１５ｍｇ、２３２．３１ｕｍｏｌ、０．２当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２雰囲気下で８５℃にて２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳでは、反応が完了したことが示され、所望される質量の１つの主ピークの出現が検出された。反応混合物を水５ｍＬで希釈し、酢酸エチル（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～３／１）で精製した残留物から、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－フルオロ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２８０ｍｇ、８０８．３２ｕｍｏｌ）を黄色の油として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３４７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋， Ｒｔ： １．１０９分。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ － ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｓ， １Ｈ）， ３．４９ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ３．０８ － ３．０１ （ｍ， ４Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）。
ステップ３：化合物３９の合成：
Figure 2022540583000093
 メタノール（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－フルオロ－５－ピラゾール－１－イル－フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２８０ｍｇ、８０８．３２ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、１．５ｍＬ、７．４２当量）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳでは、反応が完了したことが示され、所望される質量の１つの主ピークの出現が検出された。混合物を減圧下で濃縮して、１－（２－フルオロ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン（１８０ｍｇ、７３０．８７ｕｍｏｌ）を得て、これをさらに精製することなく使用した。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２４７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， Ｒｔ： ０．２７５分。
ステップ４：３－（２－（４－（２－フルオロ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－８－（プロプ－１－イン－１－イル）－３Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｉ］プリン－５－アミンの合成
Figure 2022540583000094
 メチルアルコール（１ｍＬ）中の１－（２－フルオロ－５－ピラゾール－１－イル－フェニル）ピペラジン（３０ｍｇ、１２１．８１ｕｍｏｌ、１当量）及び２－（５－アミノ－８－プロプ－１－イニル）－［１，２，４］トリアゾール［５，１－ｆ］プリン－３－イル）アセトアルデヒド（３１．０９ｍｇ、１２１．８１ｕｍｏｌ、１当量）の溶液を、ＮａＯＡｃ（９９．９３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、１０当量）でｐＨ７に酸性化した。混合物にＮａＢＨ３ＣＮ（２２．９６ｍｇ、３６５．４３ｕｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳでは、反応が完了したことが示された。混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（中性条件）により精製して、３－（２－（４－（２－フルオロ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－８－（プロプ－１－イン－１－イル）－３Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｉ］プリン－５－アミン（９ｍｇ、１８．５４ｕｍｏｌ）を白色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４８６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋， Ｒｔ： ２．６８１分。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ２．７８ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例１７：８－（プロプ－１－イン－１－イル）－３－（２－（３－（チアゾール－２－イル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－イル）エチル）－３Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｉ］プリン－５－アミンの合成
ステップ１：化合物４１の合成：
Figure 2022540583000095
 トルエン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－カルボキシレート（６４ｍｇ、２０４．３５ｕｍｏｌ、１当量）及びトリブチル（チアゾール－２－イル）スタンナン（９１．７５ｍｇ、２４５．２２ｕｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３．６１ｍｇ、２０．４３ｕｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下で加えた。混合物を１２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳでは、反応が完了したことが示された。混合物を水（５ｍＬ）に注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、精製せずに使用して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（チアゾール－２－イル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（１００ｍｇ、粗製）を黒色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３１８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， Ｒｔ： １．７５３分。
ステップ２：化合物４２の合成：
Figure 2022540583000096
 ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、４ｍＬ、５０．７８当量）中のｔｅｒｔ－ブチル３－チアゾール－２－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－カルボキシレートの混合物（１００ｍｇ、３１５．０５ｕｍｏｌ、１当量）を、２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）は、出発物質が消費されたことを示した。得られた固体の２－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－イル）チアゾール（４３ｍｇ、粗製）を濾過により収集し、さらに精製することなく使用した。
ステップ３：８－（プロプ－１－イン－１－イル）－３－（２－（３－（チアゾール－２－イル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－イル）エチル）－３Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｉ］プリン－５－アミンの合成
Figure 2022540583000097
 ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の２－（５－アミノ－８－プロプ－１－イニル－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｆ］プリン－３－イル）アセトアルデヒド（５０ｍｇ、１９５．９０ｕｍｏｌ、１当量）及び２－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－イル）チアゾール（４２．５７ｍｇ、１９５．９０ｕｍｏｌ、１当量）の溶液を、ＮａＯＡｃ（１６．０７ｍｇ、１９５．９０ｕｍｏｌ、１当量）でｐＨ７に酸性化した。混合物にＮａＢＨ３ＣＮ（３６．９３ｍｇ、５８７．６９ｕｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳでは、反応が完了したことが示された。混合物を分取ＨＰＬＣ（中性条件、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～４５％、８分）で精製して、８－（プロプ－１－イン－１－イル）－３－（２－（３－（チアゾール－２－イル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－イル）エチル）－３Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｉ］プリン－５－アミン（９．８ｍｇ、２１．４７ｕｍｏｌ）を白色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４５７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋， Ｒｔ： ２．３８３分。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ８．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ － ７．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１２ － ２．９３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例１８：３－（２－（４－（２－フルオロ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－８－（ピリジン－２－イル）－３Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｉ］プリン－５－アミンの合成
Figure 2022540583000098
 メチルアルコール（１ｍＬ）中の１－（２－フルオロ－５－ピラゾール－１－イル－フェニル）ピペラジン（３０ｍｇ、１２１．８１ｕｍｏｌ、１当量）及び２－［５－アミノ－８－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｆ］プリン－３－イル］アセトアルデヒド（３５．８５ｍｇ、１２１．８１ｕｍｏｌ、１当量）の溶液を、ＮａＯＡｃ（９９．９３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１０当量）によりｐＨ７に酸性化した。混合物にＮａＢＨ３ＣＮ（２２．９６ｍｇ、３６５．４３ｕｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳでは、出発物質が消費されたことが示された。混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（中性条件）により精製して、３－（２－（４－（２－フルオロ－５－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－８－（ピリジン－２－イル）－３Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｉ］プリン－５－アミン（１５．７ｍｇ、２９．９３ｕｍｏｌ）を白色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５２５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋， Ｒｔ： ２．５８３分。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．７５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ － ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．３３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ２．８１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）。
実施例１９：８－（ピリジン－２－イル）－３－（２－（３－（チアゾール－２－イル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－イル）エチル）－３Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｉ］プリン－５－アミンの合成
Figure 2022540583000099
 ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の２－［５－アミノ－８－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｆ］プリン－３－イル］アセトアルデヒド（５０ｍｇ、１６９．９１ｕｍｏｌ、１当量）及び２－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－イル）チアゾール（３６．９２ｍｇ、１６９．９１ｕｍｏｌ、１当量）の溶液を、ＮａＯＡｃ（１３．９４ｍｇ、１６９．９１ｕｍｏｌ、１当量）を加えてｐＨ７に酸性化した。混合物にＮａＢＨ３ＣＮ（３２．０３ｍｇ、５０９．７３ｕｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳから、出発物質が消費され、所望の生成質量を含む新しいピークが検出されたことが示された。混合物を分取ＨＰＬＣ（中性条件）により精製して、８－（ピリジン－２－イル）－３－（２－（３－（チアゾール－２－イル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－イル）エチル）－３Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｉ］プリン－５－アミン（３０ｍｇ、６．０ｕｍｏｌ）を白色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４９６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋， Ｒｔ： ２．３０３分。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．８３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ － ７．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４７ － ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１３ － ２．９８ （ｍ， ６Ｈ）。
実施例２０：３－（２－（４－（６－フルオロ－３－メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－８－（プロプ－１－イン－１－イル）－３Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｉ］プリン－５－アミンの合成
Figure 2022540583000100
 ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の２－（５－アミノ－８－プロプ－１－イニル－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｆ］プリン－３－イル）アセトアルデヒド（１０ｍｇ、３９．１８ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（７．３９ｍｇ、１１７．５４ｕｍｏｌ、３当量）、６－フルオロ－３－メチル－５－ピペラジン－１－イル－１，２－ベンゾオキサゾール（１０．６５ｍｇ、３９．１８ｕｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）及びＮａＯＡｃ（３．２１ｍｇ、３９．１８ｕｍｏｌ、１当量）を、２５°Ｃで加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳから、出発物質が消費され、所望の生成物に対応する新しいピークが検出されたことが示された。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、３－（２－（４－（６－フルオロ－３－メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－８－（プロプ－１－イン－１－イル）－３Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｉ］プリン－５－アミン（３．０ｍｇ、６．３０ｕｍｏｌ）を白色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４７５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋， Ｒｔ： ２．６３５分。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ２．８７ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例２１：３－（２－（４－（２－フルオロ－５－（オキサゾール－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－８－（ピリジン－２－イル）－３Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｉ］プリン－５－アミンの合成
Figure 2022540583000101
 ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の２－［５－アミノ－８－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｆ］プリン－３－イル］アセトアルデヒド（１２０ｍｇ、４０７．７９ｕｍｏｌ、１当量）及び２－（４－フルオロ－３－ピペラジン－１－イル－フェニル）オキサゾール（１１５．７０ｍｇ、４０７．７９ｕｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ））の溶液に、ＮａＯＡｃ（３３．４５ｍｇ、４０７．７９ｕｍｏｌ、１当量）及びＮａＢＨ３ＣＮ（７６．８８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、３当量））を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳから、出発物質が完全に消費され、所望の生成物のピークが検出されたことが示された。混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（中性条件）により精製して、３－（２－（４－（２－フルオロ－５－（オキサゾール－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－８－（ピリジン－２－イル）－３Ｈ－［１，２４］トリアゾロ［５，１－ｉ］プリン－５－アミン（５０ｍｇ、９１．７２ｕｍｏｌ）を、白色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５２６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋， Ｒｔ： ２．５７２分。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ８．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １．７， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ － ７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７８ － ２．６８ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例２２：３－（２－（４－（６－フルオロ－３－メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－８－（ピリジン－２－イル）－３Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｉ］プリン－５－アミンの合成
Figure 2022540583000102
 ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の２－［５－アミノ－８－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｆ］プリン－３－イル］アセトアルデヒド（１１０ｍｇ、３７３．８０ｕｍｏｌ、１当量）及び６－フルオロ－３－メチル－５－ピペラジン－１－イル－１，２－ベンゾオキサゾール（１０１．５７ｍｇ、３７３．８０ｕｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）の溶液に、ＮａＯＡｃ（３０．６６ｍｇ、３７３．８０ｕｍｏｌ、１当量）及びＮａＢＨ３ＣＮ（７０．４７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳから、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が検出されたことが示された。混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（中性条件）により精製して、３－（２－（４－（６－フルオロ－３－メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－８－（ピリジン－２－イル）－３Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｉ］プリン－５－アミン（４１ｍｇ、７８．８０ｕｍｏｌ）を、白色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５１４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋， Ｒｔ： ２．５３８分。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ８．８６ － ８．７８ （ｍ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １．８， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ － ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ２．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例２３：２－（４－（４－（２－（５－アミノ－８－（プロプ－１－イン－１－イル）－３Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｉ］プリン－３－イル）エチル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロフェノキシ）－２－メチルプロパン酸の合成
ステップ１：メチル２－（４－（４－（２－（５－アミノ－８－（プロプ－１－イン－１－イル）－３Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｉ］プリン－３－イル）エチル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロフェノキシ）－２－メチルプロパノエートの合成
Figure 2022540583000103
 ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の２－（５－アミノ－８－プロプ－１－イニル－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｆ］プリン－３－イル）アセトアルデヒド（５０ｍｇ、１９５．９０ｕｍｏｌ、１当量）の混合物に、メチル２－（３－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－フェノキシ）－２－メチル－プロパノエート（５８．０５ｍｇ、１９５．９０ｕｍｏｌ、１当量）、ＮａＯＡｃ（１６．０７ｍｇ、１９５．９０ｕｍｏｌ、１当量）及びＮａＢＨ３ＣＮ（３６．９３ｍｇ、５８７．６９ｕｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳでは、反応が完了したことが示された。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル２－（４－（４－（２－（５－アミノ－８－（プロプ－１－イン－１－イル）－３Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｉ］プリン－３－イル）エチル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロフェノキシ）－２－メチルプロパノエート（４０ｍｇ）を黄色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５３６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋， Ｒｔ： １．１４９分。
ステップ２：２－（４－（４－（２－（５－アミノ－８－（プロプ－１－イン－１－イル）－３Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｉ］プリン－３－イル）エチル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロフェノキシ）－２－メチルプロパン酸の合成
Figure 2022540583000104
 ＴＨＦ（０．６ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中のメチル２－［４－［４－［２－（５－アミノ－８－プロプ－１－イニル－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｆ］プリン－３－イル）エチル］ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－フェノキシ］－２－メチル－プロパノエート（４０ｍｇ、７４．６９ｕｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＮａＯＨ（８．９６ｍｇ、２２４．０６ｕｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳでは、反応が完了したことが示された。混合物を分取ＨＰＬＣ（中性条件）により精製して、２－（４－（４－（２－（５－アミノ－８－（プロプ－１－イン－１－イル）－３Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｉ］プリン－３－イル）エチル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロフェノキシ）－２－メチルプロパン酸（２３ｍｇ、４４．１０ｕｍｏｌ）を白色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５２２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋， Ｒｔ： １．９８１分。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， １４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ２．７６ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例２４：２－（４－（４－（２－（５－アミノ－８－（ピリジン－２－イル）－３Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｉ］プリン－３－イル）エチル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロフェノキシ）－２－メチルプロパン酸の合成
ステップ１：メチル２－（４－（４－（２－（５－アミノ－８－（ピリジン－２－イル）－３Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｉ］プリン－３－イル）エチル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロフェノキシ）－２－メチルプロパノエートの合成
Figure 2022540583000105
 ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の２－［５－アミノ－８－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｆ］プリン－３－イル］アセトアルデヒド（１０５ｍｇ、３５６．８１ｕｍｏｌ、１当量）及びメチル２－（３－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－フェノキシ）－２－メチル－プロパノエート（１０５．７４ｍｇ、３５６．８１ｕｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＮａＯＡｃ（２９．２７ｍｇ、３５６．８１ｕｍｏｌ、１当量）及びＮａＢＨ３ＣＮ（６７．２７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳでは、反応が完了したことが示された。混合物を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（中性条件）により精製して、メチル２－（４－（４－（２－（５－アミノ－８－（ピリジン－２－イル）－３Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｉ］プリン－３－イル）エチル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロフェノキシ）－２－メチルプロパノエート（１００ｍｇ、１７４．０３ｕｍｏｌ）を白色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５７５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋， Ｒｔ： ０．８９８分。
ステップ２：２－（４－（４－（２－（５－アミノ－８－（ピリジン－２－イル）－３Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｉ］プリン－３－イル）エチル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロフェノキシ）－２－メチルプロパン酸の合成
Figure 2022540583000106
 ＴＨＦ（１．２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中のメチル２－［４－［４－［２－［５－アミノ－８－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｆ］プリン－３－イル］エチル］ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－フェノキシ］－２－メチル－プロパノエート（９５ｍｇ、１６５．３３ｕｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＮａＯＨ（１９．８４ｍｇ、４９５．９９ｕｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳでは、反応が完了したことが示された。混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（中性条件）により精製して、２－（４－（４－（２－（５－アミノ－８－（ピリジン－２－イル）－３Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｉ］プリン－３－イル）エチル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロフェノキシ）－２－メチルプロパン酸（２３ｍｇ、４１．０３ｕｍｏｌ）を白色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５６１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋， Ｒｔ： １．９５５分。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．７９ － ８．６９ （ｍ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １．８， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ － ７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ４．８， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ － ６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ２．７９ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， １．４５ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例２５：８－（シクロプロピルエチニル）－３－（２－（４－（２－フルオロ－５－（オキサゾール－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－３Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｉ］プリン－５－アミンの合成
ステップ１：Ｎ’－（２－アミノ－９－（２，２－ジエトキシエチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）－３－シクロプロピルプロピオロヒドラジドの合成
Figure 2022540583000107
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の９－（２，２－ジエトキシエチル）－６－ヒドラジノ－プリン－２－アミン（１ｇ、３．５５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、３－シクロプロピルプロプ－２－イン酸（５８７．１２ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＤＩＥＡ（１．３８ｇ、１０．６６ｍｍｏｌ、１．９ｍＬ、３当量）を０℃で加えた。ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＴ３Ｐ（４．５２ｇ、７．１１ｍｍｏｌ、４．２３ｍＬ、５０％純度、２当量）の溶液を混合物に加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳでは、出発物質が消費されたこと及びＮ’－（２－アミノ－９－（２，２－ジエトキシエチル）－９Ｈ－プリン－６－イル）－３－シクロプロピルプロピオロヒドラジドが形成されたことが示された。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、分離し、有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を石油エーテル／酢酸エチル（５：１、２０ｍＬ）で粉砕し、得られた固体を濾過し、さらに精製することなく白色の固体（１ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）として使用した。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３７４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋， Ｒｔ： １．０７４分。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．５９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．４１ － ４．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， ９．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５８ － ３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２ － １．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９６ － ０．８４ （ｍ， ４Ｈ）。
ステップ２：８－（シクロプロピルエチニル）－３－（２，２－ジエトキシエチル）－３Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｉ］プリン－５－アミンの合成
Figure 2022540583000108
 ＢＳＡ（４．１２ｇ、２０．２３ｍｍｏｌ、５．００ｍＬ、１５．１１当量）中のＮ’－［２－アミノ－９－（２，２－ジエトキシエチル）プリン－６－イル］－３－シクロプロピル－プロプ－２－インヒドラジド（５００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に。混合物を１２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳでは、６０％の出発物質が残っており、４０％の生成物が形成されていることが示された。混合物を濃縮し、残留物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、分離し、有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を分取ＴＬＣ（酢酸エチル／メタノール＝５：１）により精製して、８－（シクロプロピルエチニル）－３－（２，２－ジエトキシエチル）－３Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｉ］プリン－５－アミンを白色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３５６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋， Ｒｔ： ０．９１３分。
ステップ３：２－（５－アミノ－８－（シクロプロピルエチニル）－３Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｉ］プリン－３－イル）アセトアルデヒドの合成
Figure 2022540583000109
 ＨＣｌ（１Ｍ、２．３ｍＬ、８．２０当量）中の８－（２－シクロプロピルエチニル）－３－（２，２－ジエトキシエチル）－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｆ］プリン－５－アミン（１００ｍｇ、２８１．３８ｕｍｏｌ、１当量）の溶液を、４０℃で２４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費されたことを示し、所望のＭＳに対応する新しいピークを示した。混合物を濃縮して、２－（５－アミノ－８－（シクロプロピルエチニル）－３Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｉ］プリン－３－イル）アセトアルデヒド（７０ｍｇ、２４８．８７ｕｍｏｌ）を、黄色の固体として得た（さらに精製せずに使用した）。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３００．３ ［Ｍ＋１９］＋， Ｒｔ： ０．８０７分。
ステップ４：８－（シクロプロピルエチニル）－３－（２－（４－（２－フルオロ－５－（オキサゾール－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－３Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｉ］プリン－５－アミンの合成
Figure 2022540583000110
 ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の２－［５－アミノ－８－（２－シクロプロピルエチニル）－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｆ］プリン－３－イル］アセトアルデヒド（７０ｍｇ、２４８．８７ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、２－（４－フルオロ－３－ピペラジン－１－イル－フェニル）オキサゾール（５６．４９ｍｇ、１９９．１０ｕｍｏｌ、０．８当量、ＨＣｌ）及びＮａＯＡｃ（４０．８３ｍｇ、４９７．７４ｕｍｏｌ、２当量）及びＮａＢＨ３ＣＮ（４６．９２ｍｇ、７４６．６１ｕｍｏｌ、３当量））を２５°Ｃにて加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳでは、出発物質が消費され、８－（シクロプロピルエチニル）－３－（２－（４－（２－フルオロ－５－（オキサゾール－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－３Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｉ］プリン－５－アミンが形成されたことが示された。混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣにより精製して、８－（シクロプロピルエチニル）－３－（２－（４－（２－フルオロ－５－（オキサゾール－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－３Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［５，１－ｉ］プリン－５－アミン（６．２ｍｇ、１１．４９ｕｍｏｌ）を白色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５１３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋， Ｒｔ： １．９７８分。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ２．８６ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， １．５７ － １．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．０３ － ０．８９ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例２６：メチル５－アミノ－７－（２－（４－（２－フルオロ－５－（オキサゾール－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－９－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキシレートの合成
Figure 2022540583000111
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．７ｍＬ）中のメチル５－アミノ－９－メチル－７－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エチル］－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボキシレート（０．３ｇ、５７５ｕｍｏｌ、１当量）、２－（４－フルオロ－３－ピペラジン－１－イル－フェニル）オキサゾール（２８４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、２当量）、ヨウ化カリウム（９５ｍｇ、５７５ｕｍｏｌ、１当量）、及びＮ，Ｎ－エチルジイソプロピルアミン（２９７ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、４００ｕＬ、４当量）を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物を、Ｎ２雰囲気下で８０℃にて１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳでは、出発物質が消失したこと及び所望される質量の新しいピークが形成されたことが示された。１Ｍ塩酸（３ｍＬ）を反応混合物に加えて透明な溶液を作製した。反応溶液を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）により精製して、５－アミノ－７－（２－（４－（２－フルオロ－５－（オキサゾール－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－９－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキシレート（４５ｍｇ、６８．６ｕｍｏｌ）を黄色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５９７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋， Ｒｔ： ３．７２２分。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ １０．１４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｄ， Ｊ＝４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ － ８．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０６ （ｄｔ， Ｊ＝１．５， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ － ７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ － ７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ － ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８５ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１ － ３．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２６ － ３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例２７：５－アミノ－７－（２－（４－（２－フルオロ－５－（オキサゾール－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－９－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボン酸の合成
Figure 2022540583000112
 テトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（１．５ｍＬ）及びメタノール（０．６ｍＬ）中のメチル５－アミノ－７－［２－［４－（２－フルオロ－５－オキサゾール－２－イル－フェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］－９－メチル－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボキシレート（３０ｍｇ、５０．２ｕｍｏｌ、１当量）の懸濁液に、Ｈ２Ｏ（０．３ｍＬ）中のＮａＯＨ（１４．０ｍｇ、３５１ｕｍｏｌ、７当量）の溶液を加えた。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳでは、出発物質が消失したこと及び所望される質量の新しいピークが形成されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、赤色の液体を得た。赤色の液体を分取ＨＰＬＣ（中性条件）で精製して、５－アミノ－７－（２－（４－（２－フルオロ－５－（オキサゾール－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－９－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボン酸（４ｍｇ、６．８７ｕｍｏｌ）を白色の粉末として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５８３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋， Ｒｔ： ２．１０分。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．７５ （ｄ， Ｊ＝４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｔ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝３．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄｄ， Ｊ＝８．３， １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ － ４．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６７ （ｂｒ ｓ， ６Ｈ）。
実施例２８：５－アミノ－７－（２－（４－（２－フルオロ－５－（オキサゾール－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－Ｎ，９－ジメチル－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキサミドの合成
Figure 2022540583000113
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の５－アミノ－７－［２－［４－（２－フルオロ－５－オキサゾール－２－イル－フェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］－９－メチル－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボン酸（１５ｍｇ、２５．７ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチル－モルホリン－４－イウム；テトラフルオロボレート（１６．８ｍｇ、５１．４ｕｍｏｌ、２当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１６．６ｍｇ、１２８ｕｍｏｌ、２２．４ｕＬ、５当量）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。テトラヒドロフラン中のメチルアミンの溶液（２Ｍ、５１．４ｕＬ、４当量）を混合物に加え、撹拌を２５℃で１０時間続けた。ＬＣ－ＭＳでは、出発物質が消失したこと及び所望される質量の新しいピークが形成されたことが示された。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を反応混合物に加え、混合物を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）によって精製して、５－アミノ－７－（２－（４－（２－フルオロ－５－（オキサゾール－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－Ｎ，９－ジメチル－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキサミド（４ｍｇ、６．３３ｕｍｏｌ、ＨＣｌ）を、オレンジ色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５９６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋， Ｒｔ： １．９５３分。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ＝ ９．００ － ８．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．８０ （ｄｔ， Ｊ＝１．５， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ － ８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ － ７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ － ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７５ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ － ３．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５０ － ３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０ － ３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例２９：５－アミノ－７－（２－（４－（２－フルオロ－５－（オキサゾール－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－９－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキサミドの合成
Figure 2022540583000114
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の５－アミノ－７－［２－［４－（２－フルオロ－５－オキサゾール－２－イル－フェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］－９－メチル－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボン酸（１５ｍｇ、２５．７ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１６．６ｍｇ、１２８ｕｍｏｌ、２２．４ｕＬ、５当量）及びＮＨ４ＨＣＯ３（３．０５ｍｇ、３８．６ｕｍｏｌ、３．１８ｕＬ、１．５当量）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。次に、２－クロロ－１－メチル－ピリジン－１－イウム；ヨウ化物（１３．１ｍｇ、５１．４ｕｍｏｌ、２当量）を混合物に加え、２５℃で１１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳでは、出発物質が消失したこと及び所望される質量の新しいピークが形成されたことが示された。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を反応混合物に加え、混合物を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）によって精製して、５－アミノ－７－（２－（４－（２－フルオロ－５－（オキサゾール－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－９－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキサミド（４ｍｇ、６．３９ｕｍｏｌ、ＨＣｌ）を、オレンジ色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５８２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋， Ｒｔ： １．８９２分。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ＝ ９．０１ － ８．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．８０ （ｄｔ， Ｊ＝１．５， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｔ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ － ７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５ － ７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ － ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８１ － ４．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ － ３．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４９ － ３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８ － ３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例３０：５－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－７－（２－（４－（２－フルオロ－５－（オキサゾール－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－９－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキサミドの合成
Figure 2022540583000115
 １－メチル－２－ピロリジノン（２ｍＬ）中の５－アミノ－７－［２－［４－（２－フルオロ－５－オキサゾール－２－イル－フェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］－９－メチル－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボン酸（２５ｍｇ、４２．９ｕｍｏｌ、１当量）及びシクロプロピルアミン（７．３５ｍｇ、１２８ｕｍｏｌ、８．９２ｕＬ、３当量）の溶液に、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２４．４ｍｇ、６４．３ｕｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳでは、出発物質が消失したこと及び所望される質量の新しいピークが形成されたことが示された。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）により精製して、５－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－７－（２－（４－（２－フルオロ－５－（オキサゾール－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－９－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキサミド（２０ｍｇ、３０．４ｕｍｏｌ、ＨＣｌ）を黄色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６２２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋， Ｒｔ： １．８９０分。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ９．８３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ － ８．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ － ７．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７０ － ７．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４４ － ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．３８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．２１ － ３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ０．７７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．６５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）。
実施例３１：（５－アミノ－７－（２－（４－（２－フルオロ－５－（オキサゾール－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－９－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－イル）（アゼチジン－１－イル）メタノンの合成
Figure 2022540583000116
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の５－アミノ－７－［２－［４－（２－フルオロ－５－オキサゾール－２－イル－フェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］－９－メチル－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボン酸（２５ｍｇ、４２．９ｕｍｏｌ、１当量）及びアゼチジン（９．８０ｍｇ、１７１ｕｍｏｌ、１１．５ｕＬ、４当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３．８ｍｇ、１０７ｕｍｏｌ、１８．６ｕＬ、２．５当量）及びベンゾトリアゾール－１－イルオキシ（トリピロリジン－１－イル）ホスホニウム；ヘキサフルオロホスフェート（２６．８ｍｇ、５１．４ｕｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳでは、出発物質が消失したこと及び所望される質量の新しいピークが形成されたことが示された。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を反応混合物に加え、混合物を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）によって精製して、（５－アミノ－７－（２－（４－（２－フルオロ－５－（オキサゾール－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－９－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－イル）（アゼチジン－１－イル）メタノン（１２ｍｇ、１８．１ｕｍｏｌ、ＨＣｌ）を、黄色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６２２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋， Ｒｔ： ２．００８分。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ＝ ９．００ － ８．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．８６ － ８．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．２６ － ８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ － ７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， Ｊ＝８．７， １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｔｄ， Ｊ＝５．２， １０．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８６ － ３．６３ （ｍ， ８Ｈ）， ３．５１ － ３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９ － ３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ － ２．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４７ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１７ （ｔ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例３２：５－アミノ－７－（２－（４－（６－フルオロ－３－メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－９－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボン酸の合成
ステップ１：メチル５－アミノ－７－（２－（４－（６－フルオロ－３－メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－９－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキシレートの合成
Figure 2022540583000117
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．８ｍＬ）中のメチル５－アミノ－９－メチル－７－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エチル］－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボキシレート（０．５ｇ、９５８ｕｍｏｌ、１当量）及び６－フルオロ－３－メチル－５－ピペラジン－１－イル－１，２－ベンゾオキサゾール（２７０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＫＩ（１５９ｍｇ、９５８ｕｍｏｌ、１当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３７１ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、５００ｕＬ、３当量）を加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳでは、出発物質が消失したこと及び所望される質量の新しいピークが形成されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）によって精製して、メチル５－アミノ－７－（２－（４－（６－フルオロ－３－メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－９－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキシレート（２００ｍｇ、２８６ｕｍｏｌ、ＴＦＡ）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ９．２１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｄ， Ｊ＝４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ８．０３ （ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ＝１１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ － ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５２ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）。
ステップ２：５－アミノ－７－（２－（４－（６－フルオロ－３－メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－９－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボン酸の合成
Figure 2022540583000118
 メタノール（０．４ｍＬ）、テトラヒドロフラン（０．４ｍＬ）及び１－メチル－２－ピロリジノン（１ｍＬ）の混合液中のメチル５－アミノ－７－［２－［４－（６－フルオロ－３－メチル－１，２－ベンゾオキサゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル］エチル］－９－メチル－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボキシレート（４０ｍｇ、６８．４ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、水（０．２ｍＬ）中のＮａＯＨ（１９．１ｍｇ、４７８ｕｍｏｌ、７当量）を加えた。混合物を、１００℃で０．５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳでは、出発物質が消失したこと及び所望される質量の新しいピークが形成されたことが示された。上記のように３つの追加のバイアルを設定し、４つの反応混合物すべてを合わせた。合わせた反応混合物にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えて透明な溶液を形成し、溶液を分取ＨＰＬＣ（中性条件）によって精製して、５－アミノ－７－（２－（４－（６－フルオロ－３－メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－９－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボン酸（６０ｍｇ、１０５ｕｍｏｌ）を白色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５７１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋， Ｒｔ： ２．１７８分。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．７５ （ｄ， Ｊ＝４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ＝１１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ － ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ － ４．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， ７Ｈ）。
実施例３３：５－アミノ－７－（２－（４－（６－フルオロ－３－メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－９－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキサミドの合成
Figure 2022540583000119
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の５－アミノ－９－クロロ－７－［２－［４－（２－フルオロ－５－オキサゾール－２－イル－フェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボン酸（４０ｍｇ、６６．３ｕｍｏｌ、１当量）及びＮＨ４ＨＣＯ３（１０．４ｍｇ、１３２ｕｍｏｌ、１０．９ｕＬ、２当量）の溶液に、２－ブロモ－１－エチル－ピリジン－１－イウム；テトラフルオロボレート（２１．８ｍｇ、７９．６ｕｍｏｌ、１．２当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２１．４ｍｇ、１６５ｕｍｏｌ、２８．９ｕＬ、２．５当量）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳでは、出発物質が消失したこと及び所望される質量の新しいピークが形成されたことが示された。反応混合物（懸濁液）に１Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えて透明な溶液を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）によって精製して、５－アミノ－７－（２－（４－（６－フルオロ－３－メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－９－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキサミド（６ｍｇ、９．４０ｕｍｏｌ、ＨＣｌ）を黄色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５７０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋， Ｒｔ： １．８９５分。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．７５ （ｄ， Ｊ＝２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ － ７．９７ （ｍ， １Ｈ）， ７．７９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．６８ － ７．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ５Ｈ）， ２．６３ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）。
実施例３４：５－アミノ－７－（２－（４－（６－フルオロ－３－メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）エチル）－９－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキサミドの合成
ステップ１：メチル５－アミノ－７－（２－（４－（６－フルオロ－３－メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）エチル）－９－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキシレートの合成
Figure 2022540583000120
 ジメチルホルムアミド（４．５０ｍＬ）中のメチル５－アミノ－９－メチル－７－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エチル］－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロ［ＢＬＡＨ］ピロロ［ＢＬＡＨ］ピリミジン－８－カルボキシレート（１５０ｍｇ、２８７ｕｍｏｌ、１．００当量）及び５－（１，４－ジアゼパン－１－イル）－６－フルオロ－３－メチル－１，２－ベンゾオキサゾール（１４３ｍｇ、５７５ｕｍｏｌ、２．００当量）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１４８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、２００ｕＬ、４．００当量）及びＫＩ（３８．１ｍｇ、２３０ｕｍｏｌ、０．８０当量）を加えた。混合物を８０℃で４８時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳでは、出発物質が消費され、所望の生成物に対応する１つの主ピークが検出されたことが示された。反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、メチル５－アミノ－７－（２－（４－（６－フルオロ－３－メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）エチル）－９－メチル－２－ （ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキシレート（５６．０ｍｇ、７８．５ｕｍｏｌ、ＴＦＡ）を黄色の固体として得た。生成物についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ ５９９．４ （Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ２：５－アミノ－７－（２－（４－（６－フルオロ－３－メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）エチル）－９－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボン酸の合成
Figure 2022540583000121
 テトラヒドロフラン（７．００ｍＬ）、Ｎ－メチルピロリドン（３．５０ｍＬ）及び水（０．４９ｍＬ）中のメチル５－アミノ－７－［２－［４－（６－フルオロ－３－メチル－１，２－ベンゾオキサゾール－５－イル）－１，４－ジアゼパン－１－イル］エチル］－９－メチル－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロ［ＢＬＡＨ］ピロロ［ＢＬＡＨ］ピリミジン－８－カルボキシレート（１４．０ｍｇ、１９．６ｕｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）の溶液に、ＮａＯＨ（１１．７ｍｇ、２９４ｕｍｏｌ、１５．０当量）を加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳでは、出発物質が消費され、ｍ／ｚが所望である１つの主ピークが出現したことが示された。反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（中性条件）により精製して、５－アミノ－７－（２－（４－（６－フルオロ－３－メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）エチル）－９－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボン酸（４．００ｍｇ、６．８４ｕｍｏｌ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ５８５．２， Ｒｔ ＝ ０．９７８分。
ステップ３：５－アミノ－７－（２－（４－（６－フルオロ－３－メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）エチル）－９－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキサミドの合成
Figure 2022540583000122
 ジメチルホルムアミド（０．３０ｍＬ）中の５－アミノ－７－［２－［４－（６－フルオロ－３－メチル－１，２－ベンゾオキサゾール－５－イル）－１，４－ジアゼパン－１－イル］エチル］－９－メチル－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロ［ＢＬＡＨ］ピロロ［ＢＬＡＨ］ピリミジン－８－カルボン酸（３．００ｍｇ、５．１３ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮＨ４ＨＣＯ３（８１１ｕｇ、１０．２ｕｍｏｌ、２．００当量）、２－ブロモ－１－エチル－ピリジン－１－イウム；テトラフルオロボレート（１．６９ｍｇ、６．１６ｕｍｏｌ、１．２０当量）及びジイソプロピルエチルアミン（１．６６ｍｇ、１２．８ｕｍｏｌ、２．２３ｕＬ、２．５０当量）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳでは、出発物質が完全に消費され、ｍ／ｚが所望である１つの主ピークが検出されたことが示された。反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）により精製して、５－アミノ－７－（２－（４－（６－フルオロ－３－メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）エチル）－９－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキサミド（１．００ｍｇ、１．６１ｕｍｏｌ、ＨＣｌ）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ＝ ５８４．３， Ｒｔ ＝ １．８４１分）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ＝ ８．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．１， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ － ８．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．２， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８１ － ４．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７１ － ３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３ － ３．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４４ － ３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １．３， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３ － ２．２４ （ｍ， １Ｈ）。
実施例３５：５－アミノ－７－（２－（４－（６－フルオロ－３－メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）エチル）－９－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキサミドの合成
ステップ１：メチル５－アミノ－７－（２－（４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－９－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキシレートの合成
Figure 2022540583000123
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４．７ｍＬ）中のメチル５－アミノ－９－メチル－７－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エチル］－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボキシレート（２５０ｍｇ、４７９ｕｍｏｌ、１当量）及び１－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン（１９０ｍｇ、９５８ｕｍｏｌ、２当量）の混合物に、ＫＩ（７９．５ｍｇ、４７９ｕｍｏｌ、１当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３７１ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、５００ｕＬ、６当量）を加えた。混合物を８０℃で４８時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳでは、反応が完了したことが示された。反応混合物を濾過し、得られたケーキを真空中で乾燥させて、灰色の固体であるメチル５－アミノ－７－（２－（４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－９－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキシレート（８０ｍｇ、１４６ｕｍｏｌ）を得て、これをさらに精製せずに使用した。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５４８．１ （Ｍ＋Ｈ）＋， Ｒｔ： １．１０１分。
ステップ２：５－アミノ－７－（２－（４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－９－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボン酸の合成
Figure 2022540583000124
 メタノール（０．１ｍＬ）、テトラヒドロフラン（０．１ｍＬ）及び１－メチル－２－ピロリジノン（０．２５ｍＬ）中のメチル５－アミノ－７－［２－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］－９－メチル－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボキシレート（１０ｍｇ、１８．２ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、水（０．０５ｍＬ）中のＮａＯＨ（５．１１ｍｇ、１２７ｕｍｏｌ、７当量）を加えた。混合物を８０℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳでは、反応が完了したことが示された。上記のように５つの追加のバイアルを設定し、６つの反応混合物すべてを合わせた。合わせた反応混合物（懸濁液）にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えて透明な溶液を得、これを分取ＨＰＬＣ（中性条件）で精製して、５－アミノ－７－（２－（４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－９－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボン酸（２０ｍｇ、３５．９ｕｍｏｌ）を白色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５３４．３ （Ｍ＋Ｈ）＋， Ｒｔ： ２．２０８分。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．７５ （ｄ， Ｊ＝４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．５７ － ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝９．４， １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ － ６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６８ － ２．６２ （ｍ， ６Ｈ）。
実施例３６：５－アミノ－７－（２－（４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－９－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキサミドの合成
Figure 2022540583000125
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の５－アミノ－７－［２－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］－９－メチル－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボン酸（１５ｍｇ、２８．１ｕｍｏｌ、１当量）及びＮＨ４ＨＣＯ３（８．８９ｍｇ、１１２ｕｍｏｌ、９．２６ｕＬ、４当量）の溶液に、２－クロロ－１－メチルピリジニウムヨージド（１４．３ｍｇ、５６．２ｕｍｏｌ、２当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１８．１ｍｇ、１４０ｕｍｏｌ、２４．４ｕＬ、５当量）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳでは、反応が完了したことが示された。反応混合物（懸濁液）をトリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）で処理し、得られた透明な溶液を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）により精製して、５－アミノ－７－（２－（４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－９－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキサミド（７ｍｇ、１２．３ｕｍｏｌ、ＨＣｌ）を黄色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５３３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋， Ｒｔ： １．１９８分。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ＝ ９．００ － ８．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．８０ （ｔ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｔ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ － ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ － ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ － ４．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ － ３．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２１ － ３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例３７：５－アミノ－９－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－７－（２－（４－（ピリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボン酸の合成
ステップ１：メチル５－アミノ－９－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－７－（２－（４－（ピリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキシレートの合成
Figure 2022540583000126
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４．７ｍＬ）中のメチル５－アミノ－９－メチル－７－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エチル］－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボキシレート（２５０ｍｇ、４７９ｕｍｏｌ、１当量）及び１－（４－ピリジル）ピペラジン（１５６ｍｇ、９５８ｕｍｏｌ、２当量）の溶液に、ＫＩ（７９．５ｍｇ、４７９ｕｍｏｌ、１当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３７１ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、５００ｕＬ、６当量）を加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳでは、反応が完了したことが示された。反応混合物を濾過し、得られたケーキを真空中で乾燥させて、灰色の固体を得て（８０ｍｇ、１５６ｕｍｏｌ）、これを精製せずに使用した。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５１３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋， Ｒｔ： ０．９３３分。
ステップ２：５－アミノ－９－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－７－（２－（４－（ピリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボン酸の合成
Figure 2022540583000127
 １－メチル－２－ピロリジノン（０．２５ｍＬ）、メタノール（０．１ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（０．１ｍＬ）中のメチル５－アミノ－９－メチル－２－（２－ピリジル）－７－［２－［４－（４－ピリジル）ピペラジン－１－イル］エチル］－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボキシレート（１０ｍｇ、１９．５ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、水（０．０５ｍＬ）中のＮａＯＨ（５．４６ｍｇ、１３６ｕｍｏｌ、７当量）を加えた。混合物を８０℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳでは、反応が完了したことが示された。上記のように６つの追加のバイアルを設定し、反応混合物を合わせた。合わせた反応混合物（懸濁液）にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えて透明な溶液を得、これを分取ＨＰＬＣ（中性条件）で精製して、５－アミノ－９－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－７－（２－（４－（ピリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボン酸（２２ｍｇ、４３．２ｕｍｏｌ）を白色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４９９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋， Ｒｔ： １．８８１分。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．７５ （ｄ， Ｊ＝５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０４ － ７．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５７ － ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６９ － ４．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）。
実施例３８：５－アミノ－９－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－７－（２－（４－（ピリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキサミドの合成
Figure 2022540583000128
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）中の５－アミノ－９－メチル－２－（２－ピリジル）－７－［２－［４－（４－ピリジル）ピペラジン－１－イル］エチル］－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボン酸（１７ｍｇ、３４．１ｕｍｏｌ、１当量）及びＮＨ４ＨＣＯ３（１０．７ｍｇ、１３６ｕｍｏｌ、１１．２ｕＬ、４当量）の溶液に、２－クロロ－１－メチルピリジニウムヨージド（１７．４ｍｇ、６８．２ｕｍｏｌ、２当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２２．０ｍｇ、１７０ｕｍｏｌ、２９．７ｕＬ、５当量）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳでは、反応が完了したことが示された。反応混合物（懸濁液）にトリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を加え、透明な溶液を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）で精製して、５－アミノ－９－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－７－（２－（４－（ピリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキサミド（４ｍｇ、７．４９ｕｍｏｌ、ＨＣｌ）を黄色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４９８．３ （Ｍ＋Ｈ）＋， Ｒｔ： １．５０４分。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ＝ ８．９６ （ｄ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９１ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８０ － ８．７３ （ｍ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１８ （ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８０ － ４．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ － ３．５７ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５５ － ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例３９：５－アミノ－７－（２－（４－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－９－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボン酸の合成
ステップ１：メチル５－アミノ－７－（２－（４－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－９－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキシレートの合成
Figure 2022540583000129
 メチル５－アミノ－９－メチル－７－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エチル］－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボキシレート（２５０ｍｇ、４７９ｕｍｏｌ、１当量）及び３－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－ベンゾニトリル（１９７ｍｇ、９５９ｕｍｏｌ、２．０当量）をＤＭＦ（８ｍＬ）中に溶解した。ＤＩＥＡ（３７２ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、５０１ｕＬ、６．０当量）及びＫＩ（７９．６ｍｇ、４７９ｕｍｏｌ、１当量）を反応混合物に加えた。溶液を８０℃で４８時間撹拌した。ＬＣＭＳでは、出発物質が消費されたこと及びＭＳが所望である主要ピークが現れたことが示された。懸濁液を０℃に冷却し、５分間撹拌した。得られた白色の固体を濾過し、メチルターシャリーブチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄して、メチル５－アミノ－７－（２－（４－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－９－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキシレート（７０ｍｇ、１２６ｕｍｏｌ）を黄色の固体として得た。この固体を、更に精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５５５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋， Ｒｔ： １．１０６分。
ステップ２：５－アミノ－７－（２－（４－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－９－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボン酸の合成
Figure 2022540583000130
 メチル５－アミノ－７－［２－［４－（４－シアノ－２－フルオロ－フェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］－９－メチル－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボキシレート（０．０１ｇ、１８．０ｕｍｏｌ、１当量）を、ＮＭＰ（１ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中に溶解した。ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５．３０ｍｇ、１２６ｕｍｏｌ、７．０当量）を反応混合物に加えた。溶液を８０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳでは、出発物質が消費され、所望されるＭＳの主要ピークが現れたことが示された。上記のように４つの追加のバイアルを設定し、反応混合物を合わせた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、５－アミノ－７－（２－（４－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－９－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボン酸（３０ｍｇ、４７．１ｕｍｏｌ、ＨＣｌ）を黄色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５４１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋， Ｒｔ： １．９１３分。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ＝ ８．８９ （ｄ４， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５５ － ８．４７ （ｍ， １Ｈ）， ８．００ － ７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ － ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ － ４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ － ３．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５５ － ３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ － ３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９ － ３．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例４０：５－アミノ－７－（２－（４－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－９－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキサミドの合成
Figure 2022540583000131
 ５－アミノ－７－［２－［４－（４－シアノ－２－フルオロ－フェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］－９－メチル－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボン酸（１５ｍｇ、２７．８ｕｍｏｌ、１．０当量）、ＮＨ４ＨＣＯ３（８．７７ｍｇ、１１１ｕｍｏｌ、９．１４ｕＬ、４当量）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解した。ＣＭＰＩ（１４．２ｍｇ、５５．５ｕｍｏｌ、２当量）及びＤＩＥＡ（１７．９ｍｇ、１３８ｕｍｏｌ、２４．２ｕＬ、５当量）を反応混合物に加えた。溶液を２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳでは、反応が完了したこと及びＭＳが所望である新しいピークが形成されたことが示された。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、５－アミノ－７－（２－（４－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－９－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキサミド（６ｍｇ、１１．１ｕｍｏｌ）黄色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５４０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋， Ｒｔ： １．８５５分。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ＝ ８．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １．５， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ － ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ － ７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．７９ － ４．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ － ３．７３ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４８ － ３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１ － ３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例４１：５－アミノ－９－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－７－（２－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボン酸の合成
ステップ１：メチル５－アミノ－９－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－７－（２－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキシレートの合成
Figure 2022540583000132
 メチル５－アミノ－９－メチル－７－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エチル］－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボキシレート（２５０ｍｇ、４７９ｕｍｏｌ、１当量）及び２－ピペラジン－１イルピリミジン－二塩酸塩（２２７ｍｇ、９５９ｕｍｏｌ、２．０当量）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解した。ＤＩＥＡ（３７２ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、５０１ｕＬ、６．０当量）及びＫＩ（７９．６ｍｇ、４７９ｕｍｏｌ、１当量）を反応混合物に加えた。溶液を８０℃で４８時間撹拌した。ＬＣＭＳでは、反応が完了したこと及び所望されるＭＳの新しいピークが形成されたことが示された。懸濁液を０℃に冷却し、５分間撹拌して、得られた白色固体を濾過により収集し、メチルターシャリーブチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、風乾して、メチル５－アミノ－９－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－７－（２－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキシレート（８０ｍｇ、１５６ｕｍｏｌ）を白色の固体として得た（これをさらに精製せずに使用した）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５１４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋， Ｒｔ： １．０３６分。
ステップ２：５－アミノ－９－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－７－（２－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボン酸の合成
Figure 2022540583000133
 メチル５－アミノ－９－メチル－２－（２－ピリジル）－７－［２－（４－ピリミジン－２－イルピペラジン－１－イル）エチル］－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボキシレート（２０ｍｇ、３８．９ｕｍｏｌ、１当量）をＨ２Ｏ（１ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＮＭＰ（２ｍＬ）中に溶解した。ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１１．４ｍｇ、２７２ｕｍｏｌ、７．０当量）を反応混合物に加えた。溶液を８０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳでは、反応が完了したこと及び所望されるＭＳの新しい主要ピークが形成されたことが示された。上記のように２つの追加のバイアルを設定し、反応混合物を合わせた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、５－アミノ－９－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－７－（２－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボン酸（２５ｍｇ、４６．６ｕｍｏｌ、ＨＣｌ）を黄色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５００．２ （Ｍ＋Ｈ）＋， Ｒｔ： １．７６４分。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ＝ ８．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０７ － ８．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ － ４．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１２ － ４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３０ － ３．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例４２：５－アミノ－９－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－７－（２－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキサミドの合成
Figure 2022540583000134
 ５－アミノ－９－メチル－２－（２－ピリジル）－７－［２－（４－ピリミジン－２－イルピペラジン－１－イル）エチル］－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボン酸（１０ｍｇ、２０．０ｕｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解した。ＣＭＰＩ（１０．２ｍｇ、４０．０ｕｍｏｌ、２当量）、ＤＩＥＡ（１３．０ｍｇ、１００ｕｍｏｌ、１７．４ｕＬ、５当量）及びＮＨ４ＨＣＯ３（６．３３ｍｇ、８０．１ｕｍｏｌ、６．５９ｕＬ、４当量）を反応混合物に加えた。溶液を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳでは、反応が完了したこと及び所望されるＭＳの新しい主要ピークが形成されたことが示された。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、５－アミノ－９－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－７－（２－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキサミド（２ｍｇ、３．７４ｕｍｏｌ、ＨＣｌ）を黄色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４９９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋， Ｒｔ： １．６９１分。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ＝ ９．００ － ８．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．８３ － ８．７４ （ｍ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ６．０， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９７ － ４．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７９ － ４．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８４ － ３．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５２ － ３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６ － ３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例４３：５－アミノ－７－（２－（４－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－９－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボン酸の合成
ステップ１：メチル５－アミノ－７－（２－（４－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－９－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキシレートの合成
Figure 2022540583000135
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中のメチル５－アミノ－９－メチル－７－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エチル］－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロ［ＢＬＡＨ］ピロロ［ＢＬＡＨ］ピリミジン－８－カルボキシレート（１５０ｍｇ、２８８ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（２２３ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、３０１ｕＬ、６．００当量）、ＫＩ（３８．２ｍｇ、２３０ｕｍｏｌ、０．８０当量）及び１－（５－フルオロ－２－メチル－４－ピリジル）ピペラジン（１１２ｍｇ、５７５ｕｍｏｌ、２．００当量）を加えた。混合物を８０℃で３６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳでは、出発物質が消費され、所望される質量の１つの新しい主ピークが形成されたことが示された。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）によって直接精製して、５－アミノ－７－（２－（４－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－９－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボン酸（４０ｍｇ、６６．１ｕｍｏｌ）を得た。
ステップ２：５－アミノ－７－（２－（４－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－９－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボン酸の合成
Figure 2022540583000136
 Ｈ２Ｏ（０．４ｍＬ）、ＴＨＦ（０．４ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）及びＮＭＰ（０．４ｍＬ）中のメチル５－アミノ－７－［２－［４－（５－フルオロ－２－メチル－４－ピリジル）ピペラジン－１－イル］エチル］－９－メチル－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロ［ＢＬＡＨ］ピロロ［ＢＬＡＨ］ピリミジン－８－カルボキシレート（２７ｍｇ、４９．６ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮａＯＨ（１３．９ｍｇ、３４７ｕｍｏｌ、７．００当量）を加えた。混合物を８０℃で２．５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳでは、反応が完了したこと及び所望される質量の新しい主要ピークの形成が検出されたことが示された。上記のように１つの追加のバイアルを設定し、反応混合物を合わせた。反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（中性条件）により精製して、５－アミノ－７－（２－（４－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－９－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボン酸（２２ｍｇ、４１．１ｕｍｏｌ）を白色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５３１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋， Ｒｔ： １．６１５分。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．７５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ＝８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ＝６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄｔ， Ｊ＝１．６， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ＝４．９， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ＝８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６７－２．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６３－２．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例４４：５－アミノ－７－（２－（４－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－９－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキサミドの合成
Figure 2022540583000137
 ＤＭＦ（０．６ｍＬ）中の５－アミノ－７－［２－［４－（５－フルオロ－２－メチル－４－ピリジル）ピペラジン－１－イル］エチル］－９－メチル－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロ［ＢＬＡＨ］ピロロ［ＢＬＡＨ］ピリミジン－８－カルボン酸（１０ｍｇ、１８．９ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に。ＤＩＥＡ（６．０９ｍｇ、４７．１ｕｍｏｌ、８．２１ｕＬ、２．５０当量）、ＮＨ４ＨＣＯ３（２．９８ｍｇ、３７．７ｕｍｏｌ、３．１０ｕＬ、２．００当量）及び２－ブロモ－１－エチル－ピリジン－１－イウム；テトラフルオロボレート（６．１９ｍｇ、２２．６ｕｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳでは、反応が完了したこと及び所望される質量の新しい主要ピークが形成されたことが示された。反応物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）により精製して、５－アミノ－７－（２－（４－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－９－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキサミド（２ｍｇ、３．５１ｕｍｏｌ、ＨＣｌ）を白色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５３０．３ （Ｍ＋Ｈ）＋， Ｒｔ： １．５２６分。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ＝ ８．９０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５９ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．７５ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ４．００ － ３．７２ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７２ － ３．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例４５：２－（４－（４－（２－（５－アミノ－８－（メトキシカルボニル）－９－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）エチル）ピペラジン－１－イル）フェノキシ）酢酸の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエトキシ）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022540583000138
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ヒドロキシフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２ｇ、７．１９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．５１ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、１．５当量）及びｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（２．８０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、２．１２ｍＬ、２当量）を加えた。混合物を６０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．４）から、反応の完了が示された。反応混合物を水（７５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエトキシ）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３．５ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）を赤色の油として得た。生成物をさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ＝ ６．８７ （ｑ， Ｊ＝９．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６１ － ３．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０６ － ２．９８ （ｍ， ４Ｈ）， １．４９ （ｓ， １８Ｈ）。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（ピペラジン－１－イル）フェノキシ）アセテートの合成
Figure 2022540583000139
 ジクロロメタン（３６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エトキシ）フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３ｇ、７．６４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２７．７ｇ、２４３ｍｍｏｌ、１８．０ｍＬ、３１．８当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．０３）から、反応の完了が示された。飽和重炭酸ナトリウム溶液（２８０ｍＬ）を０℃で加えることにより反応混合物をクエンチし、次にクロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（ピペラジン－１－イル）フェノキシ）アセテートを赤色の油として得た（１．４ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ＝ ６．９３ － ６．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ８Ｈ）， ２．５４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）。
ステップ３：メチル５－アミノ－７－（２－（４－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエトキシ）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－９－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキシレートの合成
Figure 2022540583000140
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．８ｍＬ）中のメチル５－アミノ－９－メチル－７－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エチル］－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボキシレート（０．１５ｇ、２８７ｕｍｏｌ、１当量）及びｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ピペラジン－１－イルフェノキシ）アセテート（１０９ｍｇ、３７３ｕｍｏｌ、１．３当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１１ｍｇ、８６２ｕｍｏｌ、１５０ｕＬ、３当量）及びＫＩ（４７．７ｍｇ、２８７ｕｍｏｌ、１当量）を加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳでは、反応が完了したこと及び所望される質量の新しい主要ピークが形成されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）により精製して、メチル５－アミノ－７－（２－（４－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエトキシ）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－９－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキシレート（９０ｍｇ、２５．０ｕｍｏｌ、ＨＣｌ）を赤色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ＝ ８．７５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．５８ － ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８ － ６．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３１ － ３．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６１ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）。
ステップ４：２－（４－（４－（２－（５－アミノ－８－（メトキシカルボニル）－９－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）エチル）ピペラジン－１－イル）フェノキシ）酢酸の合成
Figure 2022540583000141
 テトラヒドロフラン（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）及び１－メチル－２－ピロリジノン（２ｍＬ）中のメチル５－アミノ－７－［２－［４－［４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エトキシ）フェニル］ピペラジン－１－イル］エチル］－９－メチル－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボキシレート（９０ｍｇ、１３２ｕｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）の溶液に、水（０．５ｍＬ）中のＮａＯＨ（３７．１ｍｇ、９２８ｕｍｏｌ、７当量）を加えた。混合物を１００℃で３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳでは、反応が完了したこと及び所望される質量の新しい主要ピークが形成されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（中性条件）により精製して、２－（４－（４－（２－（５－アミノ－８－（メトキシカルボニル）－９－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）エチル）ピペラジン－１－イル）フェノキシ）酢酸（２０ｍｇ、３４．９ｕｍｏｌ）を白色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５７２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋， Ｒｔ： １．７６７分。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．７４ （ｄ， Ｊ＝４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．５７ － ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝９．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７４ － ６．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７２ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ２．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７１ － ２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝３．９ Ｈｚ， ４Ｈ）。
実施例４６：５－アミノ－７－（２－（４－（２－フルオロ－５－（オキサゾール－２－イル）フェニル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）エチル）－９－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボン酸の合成
ステップ１：メチル５－アミノ－７－（２－（４－（２－フルオロ－５－（オキサゾール－２－イル）フェニル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）エチル）－９－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキシレートの合成
Figure 2022540583000142
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．８ｍＬ）中のメチル５－アミノ－９－メチル－７－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エチル］－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボキシレート（０．２ｇ、３８３ｕｍｏｌ、１当量）及び２－［３－（１，４－ジアゼパン－１－イル）－４－フルオロ－フェニル］オキサゾール（１２０ｍｇ、４６０ｕｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＫＩ（６３．６ｍｇ、３８３ｕｍｏｌ、１当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１９８ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、２６７ｕＬ、４当量）を加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳでは、出発物質が消費されたこと及び所望の化合物を含むいくつかの新しいピークが検出されたことが示された。反応混合物（懸濁液）に１Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）を加え、透明な溶液を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）によって精製して、メチル５－アミノ－７－（２－（４－（２－フルオロ－５－（オキサゾール－２－イル）フェニル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）エチル）－９－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキシレート（２７ｍｇ、４２．６ｕｍｏｌ、ＨＣｌ）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ＝ ８．９３ （ｄ， Ｊ＝４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７９ （ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６５ （ｄｔ， Ｊ＝１．５， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄｄｄ， Ｊ＝１．２， ５．８， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ＝０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ＝２．０， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｄｄ， Ｊ＝２．１， ４．２， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ＝０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ＝８．５， １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．００ － ３．９１ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８５ （ｔ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５７ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ３．４８ － ３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．２９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝９．３ Ｈｚ， １Ｈ）。
ステップ２：５－アミノ－７－（２－（４－（２－フルオロ－５－（オキサゾール－２－イル）フェニル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）エチル）－９－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボン酸の合成
Figure 2022540583000143
 メタノール（０．１ｍＬ）、テトラヒドロフラン（０．１ｍＬ）及び１－メチル－２－ピロリジノン（０．２５ｍＬ）中のメチル５－アミノ－７－［２－［４－（２－フルオロ－５－オキサゾール－２－イル－フェニル）－１，４－ジアゼパン－１－イル］エチル］－９－メチル－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボキシレート（１０ｍｇ、１３．８ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、水（０．０５ｍＬ）中のＮａＯＨ（３．８６ｍｇ、９６．６ｕｍｏｌ、７当量）を加えた。混合物を１００℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳでは、反応が完了したこと及び所望される質量の新しい主要ピークが形成されたことが示された。反応混合物（懸濁液）にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、透明な溶液を分取ＨＰＬＣ（中性条件）により精製して、５－アミノ－７－（２－（４－（２－フルオロ－５－（オキサゾール－２－イル）フェニル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）エチル）－９－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボン酸（３０ｍｇ、４９．５ｕｍｏｌ）を白色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５９７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋， Ｒｔ： ２．２９７分。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．７７ － ８．７３ （ｍ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄｔ， Ｊ＝２．０， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．５７ － ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ － ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ＝８．３， １３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．９１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｓ， ５Ｈ）， １．８８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）。
実施例４７：７－（２－（４－（２－フルオロ－５－（オキサゾール－２－イル）フェニル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）エチル）－９－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミンの合成
Figure 2022540583000144
 ジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）中のメチル５－アミノ－７－［２－［４－（２－フルオロ－５－オキサゾール－２－イル－フェニル）－１，４－ジアゼパン－１－イル］エチル］－９－メチル－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボキシレート（１９８ｍｇ、３０５ｕｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）の溶液に、水（１０ｍＬ）中のＮａＯＨ（４００ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ、３２．６当量）を加えた。混合物を１００℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳでは、反応が完了したこと及び所望される質量の新しい主要ピークが形成されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（中性条件）により精製して、７－（２－（４－（２－フルオロ－５－（オキサゾール－２－イル）フェニル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）エチル）－９－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミン（２０ｍｇ、３５．４ｕｍｏｌ）を白色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５５３．３ （Ｍ＋Ｈ）＋， Ｒｔ： ３．０８３分。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．７４ （ｄ， Ｊ＝４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄｔ， Ｊ＝２．０， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３７ － ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ＝８．３， １３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ４．１７ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４４ － ３．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．８８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）。
実施例４８：５－アミノ－７－（２－（４－（２－フルオロ－５－（オキサゾール－２－イル）フェニル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）エチル）－Ｎ，９－ジメチル－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキサミドの合成
Figure 2022540583000145
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の５－アミノ－７－［２－［４－（２－フルオロ－５－オキサゾール－２－イル－フェニル）－１，４－ジアゼパン－１－イル］エチル］－９－メチル－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボン酸（２５ｍｇ、４１．９ｕｍｏｌ、１当量）及びメチルアミン（２Ｍ、８３．８ｕＬ、４当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２７．０ｍｇ、２０９ｕｍｏｌ、３６．４ｕＬ、５当量）及び４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチル－モルホリン－４－イウム；テトラフルオロボレート（２７．４ｍｇ、８３．８ｕｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳでは、反応が完了したこと及び所望される質量の新しい主要ピークが形成されたことが示された。反応混合物（懸濁液）にトリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を加え、透明な溶液を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）により精製して、５－アミノ－７－（２－（４－（２－フルオロ－５－（オキサゾール－２－イル）フェニル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）エチル）－Ｎ，９－ジメチル－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキサミド（１３ｍｇ、２０．１ｕｍｏｌ、ＨＣｌ）を黄色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６１０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋， Ｒｔ： １．９４５分。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ＝ ８．９８ （ｄ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９３ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８５ － ８．８０ （ｍ， １Ｈ）， ８．２３ （ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔｄ， Ｊ＝２．１， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ＝８．６， １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２ － ３．３８ （ｍ， ８Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）。
実施例４９：２－（４－（４－（２－（５－アミノ－８－シアノ－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）エチル）ピペラジン－１－イル）フェノキシ）－Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミドの合成
Figure 2022540583000146
 ２－［４－［４－［２－［５－アミノ－８－シアノ－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－７－イル］エチル］ピペラジン－１－イル］フェノキシ］酢酸（１０ｍｇ、１８．５７ｕｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解した。メタンスルホンアミド（３．５３ｍｇ、３７．１ｕｍｏｌ、２．０当量）、ＨＡＴＵ（１０．６ｍｇ、２７．９ｕｍｏｌ、１．５当量）及びＤＩＥＡ（７．２０ｍｇ、５５．７ｕｍｏｌ、９．７０ｕＬ、３．０当量）を反応混合物に加えた。溶液を２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳでは、反応が完了したこと及び所望される質量の新しい主要ピークが形成されたことが示された。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（４－（４－（２－（５－アミノ－８－シアノ－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）エチル）ピペラジン－１－イル）フェノキシ）－Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミド（２ｍｇ、ＨＣｌ）を黄色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６１６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋， Ｒｔ： １．７３４分。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ １２．１０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．０４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ － ８．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０４ － ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ （ ｓ， １Ｈ）， ７．６０－７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８ － ６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８８ － ６．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６８－４．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ５Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ２Ｈ）。
実施例５０：５－アミノ－９－クロロ－７－（２－（４－（６－フルオロ－３－メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－イルホルメートの合成
ステップ１：エチル２－アミノ－７－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］－４－ヒドラジノ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレートの合成
Figure 2022540583000147
 ＥｔＯＨ（２４０ｍＬ）中のエチル２－アミノ－７－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］－４－クロロ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（３０ｇ、７５．２０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ２Ｈ４．Ｈ２Ｏ（３８．４１ｇ、７５１．９６ｍｍｏｌ、３７．２９ｍＬ、１０当量）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）は、出発物質が消費されたこと及び所望の生成物に対応する新しいスポットを示した。得られた固体を濾過により収集し、精製せずに使用して、エチル２－アミノ－７－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］－４－ヒドラジノ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（２７ｇ、６８．４３ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．９１ － ８．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．２１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７６ （ｓ， ９Ｈ）， －０．１３ （ｓ， ６Ｈ）。
ステップ２：２－アミノ－７－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］－４－［２－（ピリジン－２－カルボニル）ヒドラジノ］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレートの合成
Figure 2022540583000148
 ＤＭＦ（３００ｍＬ）中のエチル２－アミノ－７－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］－４－ヒドラジノ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（２７ｇ、６８．４３ｍｍｏｌ、１当量）及びピリジン－２－カルボン酸（１２．６４ｇ、１０２．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（２６．５３ｇ、２０５．３０ｍｍｏｌ、３５．７６ｍＬ、３当量）及びＴ３Ｐ（８７．１０ｇ、１３６．８７ｍｍｏｌ、８１．４０ｍＬ、５０％純度、２当量）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳでは、出発物質が消失したこと及び所望される質量の新しいピークが形成されたことが示された。混合物を水（１．５Ｌ）に注ぎ、得られた固体を濾過により収集した。残留物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で粉砕して、２－アミノ－７－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］－４－［２－（ピリジン－２－カルボニル）ヒドラジノ］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（３０ｇ）を黄色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５００．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋， Ｒｔ： １．１１２分。
ステップ３：エチル５－アミノ－７－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロ［ＢＬＡＨ］ピロロ［ＢＬＡＨ］ピリミジン－８－カルボキシレートの合成
Figure 2022540583000149
 ＨＭＤＳ（１５０ｍＬ）中のエチル２－アミノ－７－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］－４－［２－（ピリジン－２－カルボニル）ヒドラジノ］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（１５ｇ、３０．０２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＢＳＡ（７３．２９ｇ、３６０．２６ｍｍｏｌ、８９．０５ｍＬ、１２当量）を加えた。混合物を、１２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳでは、出発物質が消失したこと及び所望される質量の新しいピークが形成されたことが示された。上記のように１つの追加のバイアルを設定し、混合物を合わせて水（１Ｌ）に注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で粉砕して、エチル５－アミノ－７－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロ［ＢＬＡＨ］ピロロ［ＢＬＡＨ］ピリミジン－８－カルボキシレート（２７ｇ、５６．０６ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３６８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， Ｒｔ： ０．９５１分。
ステップ４：５－アミノ－７－（２－ヒドロキシエチル）－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロ［ＢＬＡＨ］ピロロ［ＢＬＡＨ］ピリミジン－８－カルボキシレートの合成
Figure 2022540583000150
 ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ、４Ｎ）中のエチル５－アミノ－７－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロ［ＢＬＡＨ］ピロロ［ＢＬＡＨ］ピリミジン－８－カルボキシレート（１８ｇ、３７．３７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳでは、出発物質が消失したこと及び所望される質量の新しいピークが形成されたことが示された。上記のように１つの追加バイアルを設定し、混合物を合わせて濃縮し、５－アミノ－７－（２－ヒドロキシエチル）－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロ［ＢＬＡＨ］ピロロ［ＢＬＡＨ］ピリミジン－８－カルボキシレート（３０ｇ）を白色の固体として得た（使用さらに精製することなく使用した）。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ３６８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， Ｒｔ： ０．９５４分。
ステップ５：エチル５－アミノ－７－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エチル］－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロ［ＢＬＡＨ］ピロロ［ＢＬＡＨ］ピリミジン－８－カルボキシレートの合成
Figure 2022540583000151
 ピリジン（１００ｍＬ）中のエチル５－アミノ－７－（２－ヒドロキシエチル）－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロ［ＢＬＡＨ］ピロロ［ＢＬＡＨ］ピリミジン－８－カルボキシレート（１０ｇ、２７．２２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（１５．５７ｇ、８１．６６ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で加えた。混合物を４０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳでは、出発物質が消失したこと及び所望される質量の新しいピークが形成されたことが示された。上記のように２つの追加のバイアルを設定し、混合物を合わせて水（１Ｌ）に注いだ。得られた固体をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で粉砕し、濾過により収集して、エチル５－アミノ－７－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エチル］－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロ［ＢＬＡＨ］ピロロ［ＢＬＡＨ］ピリミジン－８－カルボキシレート（３５ｇ、６７．１１ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５２２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， Ｒｔ： １．１３９分。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．７７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ － ７．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７５ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， １．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ステップ６：エチル５－アミノ－９－クロロ－７－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エチル］－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロ［ＢＬＡＨ］ピロロ［ＢＬＡＨ］ピリミジン－８－カルボキシレートの合成
Figure 2022540583000152
 ＤＭＦ（５００ｍＬ）中のエチル５－アミノ－７－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エチル］－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロ［ＢＬＡＨ］ピロロ［ＢＬＡＨ］ピリミジン－８－カルボキシレート（６ｇ、１１．５０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチル－イミダゾリジン－２，４－ジオン（１．１３ｇ、５．７５ｍｍｏｌ、０．５当量）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳでは、出発物質が消失したこと及び所望される質量の新しいピークが形成されたことが示された。上記のように１つの追加のバイアルを設定し、２つの反応混合物を合わせて水（３Ｌ）に注いだ。得られた固体を濾過により収集して、エチル５－アミノ－９－クロロ－７－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エチル］－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロ［ＢＬＡＨ］ピロロ［ＢＬＡＨ］ピリミジン－８－カルボキシレート（１０ｇ、１７．０１ｍｍｏｌ）をピンク色の固体として得た（さらに精製せずに使用した）。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５５６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， Ｒｔ： １．１８５分。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ８．０５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １．８， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ０．９， ４．８， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ステップ７：エチル５－アミノ－９－クロロ－７－［２－［４－（６－フルオロ－３－メチル－１，２－ベンゾオキサゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル］エチル］－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロ［ＢＬＡＨ］ピロロ［ＢＬＡＨ］ピリミジン－８－カルボキシレートの合成
Figure 2022540583000153
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中のエチル５－アミノ－９－クロロ－７－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エチル］－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロ［ＢＬＡＨ］ピロロ［ＢＬＡＨ］ピリミジン－８－カルボキシレート（２００ｍｇ、３５９．７２ｕｍｏｌ、１当量）及び６－フルオロ－３－メチル－５－ピペラジン－１－イル－１，２－ベンゾオキサゾール（１０１．５５ｍｇ、４３１．６６ｕｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１３９．４７ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１８７．９７ｕＬ、３当量）及びＫＩ（１１９．４３ｍｇ、７１９．４３ｕｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を８０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳでは、出発物質が消費されたこと及び所望の生成物質量に対応する新しいピークが示された。
上記のように１つの追加のバイアルを設定し、２つの反応混合物を合わせた。混合物を水（２０ｍＬ）に注いだ。得られた固体を濾過により収集し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝１００：１～５：１）により精製して、エチル５－アミノ－９－クロロ－７－［２－［４－（６－フルオロ－３－メチル－１，２－ベンゾオキサゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル］エチル］－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロ［ＢＬＡＨ］ピロロ［ＢＬＡＨ］ピリミジン－８－カルボキシレート（２３０ｍｇ、３７１．５４ｕｍｏｌ）を褐色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６１９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， Ｒｔ： １．００１分
ステップ８：５－アミノ－９－クロロ－７－（２－（４－（６－フルオロ－３－メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－イルホルメートの合成
Figure 2022540583000154
 ＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のエチル５－アミノ－９－クロロ－７－［２－［４－（６－フルオロ－３－メチル－１，２－ベンゾオキサゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル］エチル］－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロ［ＢＬＡＨ］ピロロ［ＢＬＡＨ］ピリミジン－８－カルボキシレート（１１０ｍｇ、１７７．６９ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＯＨ（４９．７５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１６．１５ｕＬ、７当量）を加えた。混合物を９０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳでは、出発物質の消費が開始されたこと及び所望の生成物が形成されたことが示された。上記のように１つの追加のバイアルを設定し、２つの反応混合物を合わせた。混合物を濃縮し、２Ｎ ＨＣｌを滴加することによりｐＨ２に酸性化し、得られた固体を濾過により収集して、５－アミノ－９－クロロ－７－（２－（４－（６－フルオロ－３－メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－イルホルメート（１４０ｍｇ、２３６．８９ｕｍｏｌ）を褐色の固体として得た（さらに精製せずに使用した） 。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５９１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， Ｒｔ： １．４５６分。
実施例５１：５－アミノ－９－クロロ－７－（２－（４－（６－フルオロ－３－メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキサミドの合成
Figure 2022540583000155
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５－アミノ－９－クロロ－７－［２－［４－（６－フルオロ－３－メチル－１，２－ベンゾオキサゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル］エチル］－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロ［ＢＬＡＨ］ピロロ［ＢＬＡＨ］ピリミジン－８－カルボン酸（１２０ｍｇ、２０３．０５ｕｍｏｌ、１当量）及びＮＨ４ＨＣＯ３（３２．１０ｍｇ、４０６．０９ｕｍｏｌ、３３．４４ｕＬ、２当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（６５．６１ｍｇ、５０７．６２ｕｍｏｌ、８８．４２ｕＬ、２．５当量）及び２－ブロモ－１－エチル－ピリジン－１－イウム；テトラフルオロボレート（６６．７３ｍｇ、２４３．６６ｕｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳでは、出発物質の消費が開始されたこと及び所望の生成物が形成されたことが示された。混合物を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）によって精製して、所望の生成物５－アミノ－９－クロロ－７－（２－（４－（６－フルオロ－３－メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキサミド（２５ｍｇ、４１．３１ｕｍｏｌ）を黄色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５９０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋， Ｒｔ： １．９１３分。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ９．９４ － ９．７０ （ｍ， １Ｈ）， ８．８０ － ８．７４ （ｍ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ８．０８ － ７．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ － ７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１ － ７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６ － ３．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１７ － ３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例５２：２－（４－（４－（２－（５－アミノ－８－カルバモイル－９－クロロ－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４ ］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）エチル）ピペラジン－１－イル）フェノキシ）酢酸の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ヒドロキシフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022540583000156
 トルエン（５０ｍＬ）中の４－ブロモフェノール（５ｇ、２８．９０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（６．４６ｇ、３４．６８ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＸＰｈｏｓ（１．３８ｇ、２．８９ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．３２ｇ、１．４５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を、Ｎ２下で２５°Ｃにて加えた。ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、８６．７０ｍＬ、３当量）をＮ２下で混合物に滴加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２：１）は、出発物質が消費され、新しいスポットが形成されたことを示した。混合物を水（５００ｍＬ）に注いだ。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＰＥ／ＥＡ（５：１、３０ｍＬ）で粉砕した。混合物を濾過し、固体を乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ヒドロキシフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６ｇ、１９．６２ｍｍｏｌ）を淡黄色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ２７９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋， Ｒｔ： １．０８８分。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエトキシ）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2022540583000157
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ヒドロキシフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１ｇ、３．５９ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（８４０．９１ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ、６３７．０５ｕＬ、１．２当量）及びＣｓ２ＣＯ３（２．３４ｇ、７．１９ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）は、出発物質が完全に消費されたこと及び新しいスポットが形成されたことを示した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエトキシ）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ）を黄色の固体として得た（さらに精製せずに使用した）。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（ピペラジン－１－イル）フェノキシ）アセテートの合成
Figure 2022540583000158
 ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エトキシ）フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、３．８２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、２０ｍＬ、２０．９３当量）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）は、出発物質が消費されたこと及び新しいスポットが形成されたことを示した。混合物を濾過し、固体を乾燥させ、メタノール中に溶解した。溶液のｐＨを、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）Ａ２１遊離塩基で７に調整した。混合物を濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（ピペラジン－１－イル）フェノキシ）アセテート（０．９５ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ６．９４ － ６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８４ － ６．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２３ － ３．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１５ － ３．１１ （ｍ， ４Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）。
ステップ４：エチル５－アミノ－７－（２－（４－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエトキシ）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－９－クロロ－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキシレートの合成
Figure 2022540583000159
 ＤＭＦ（１４ｍＬ）中のエチル５－アミノ－９－クロロ－７－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エチル］－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロ［ＢＬＡＨ］ピロロ［ＢＬＡＨ］ピリミジン－８－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１当量）及びｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ピペラジン－１－イルフェノキシ）アセテート（４７３．２７ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（４１８．４１ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ、５６３．８９ｕＬ、３当量）及びＫＩ（３５８．２８ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳでは、出発物質が消費され、所望される質量の新しいピークが形成されたことが示された。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、得られた固体を濾過により収集して、エチル５－アミノ－７－（２－（４－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエトキシ）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－９－クロロ－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキシレート（７００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を褐色の固体として得た（さらに精製せずに使用した）。
ステップ５：５－アミノ－７－（２－（４－（４－（カルボキシメトキシ）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－９－クロロ－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボン酸の合成
Figure 2022540583000160
 ＴＨＦ（１８ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６ｍＬ）中のエチル５－アミノ－７－［２－［４－［４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エトキシ）フェニル］ピペラジン－１－イル］エチル］－９－クロロ－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロ［ＢＬＡＨ］ピロロ［ＢＬＡＨ］ピリミジン－８－カルボキシレート（６００ｍｇ、８８７．３６ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＯＨ（２４８．４６ｍｇ、６．２１ｍｍｏｌ、１２９．４１ｕＬ、７当量）を加えた。混合物を４０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳでは、出発物質が消費され、所望される質量の新しいピークが形成されたことが示された。混合物を濃縮し、２Ｎ ＨＣｌを滴加してｐＨを３に調整した。得られた固体を濾過して、５－アミノ－７－（２－（４－（４－（カルボキシメトキシ）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－９－クロロ－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボン酸（４３０ｍｇ、７２６．３５ｕｍｏｌ）を褐色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５９２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋， Ｒｔ： ０．８６１分。
ステップ６：５－アミノ－９－クロロ－７－（２－（４－（４－（２－メトキシ－２－オキソエトキシ）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボン酸の合成
Figure 2022540583000161
 ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、７．５０ｍＬ、７１．０４当量）中の５－アミノ－７－［２－［４－［４－（カルボキシメトキシ）フェニル］ピペラジン－１－イル］エチル］－９－クロロ－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロ［ＢＬＡＨ］ピロロ［ＢＬＡＨ］ピリミジン－８－カルボン酸（２５０ｍｇ、４２２．２９ｕｍｏｌ、１当量）の溶液を、２５°Ｃで１時間撹拌した。ＬＣＭＳでは、出発物質が消費され、所望される質量の新しいピークが形成されたことが示された。上記のように１つの追加のバイアルを設定し、２つの反応混合物を合わせ、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で粉砕し、濾過して、５－アミノ－９－クロロ－７－（２－（４－（４－（２－メトキシ－２－オキソエトキシ）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボン酸（５００ｍｇ、８２５．０４ｕｍｏｌ）を黄色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６０６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋， Ｒｔ： １．３５１分。
ステップ７：メチル２－（４－（４－（２－（５－アミノ－８－カルバモイル－９－クロロ－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）エチル）ピペラジン－１－イル）フェノキシ）アセテートの合成
Figure 2022540583000162
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５－アミノ－９－クロロ－７－［２－［４－［４－（２－メトキシ－２－オキソ－エトキシ）フェニル］ピペラジン－１－イル］エチル］－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロ［ＢＬＡＨ］ピロロ［ＢＬＡＨ］ピリミジン－８－カルボン酸（２５０ｍｇ、４１２．５２ｕｍｏｌ、１当量）及びＮＨ４ＨＣＯ３（６５．２２ｍｇ、８２５．０４ｕｍｏｌ、６７．９４ｕＬ、２当量）の溶液に、２－ブロモ－１－エチル－ピリジン－１－イウム；テトラフルオロボレート（１３５．５７ｍｇ、４９５．０２ｕｍｏｌ、１．２当量）及びＤＩＥＡ（１３３．２９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１７９．６３ｕＬ、２．５当量）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳでは、出発物質が消費されたこと及び所望の生成物に対応する新しいピークが示された。上記のように１つの追加のバイアルを設定し、２つの反応混合物を合わせて水（１０ｍＬ）に注いだ。得られた固体を濾過により収集し、精製せずに使用して、メチル２－（４－（４－（２－（５－アミノ－８－カルバモイル－９－クロロ－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）エチル）ピペラジン－１－イル）フェノキシ）アセテート（５００ｍｇ）を褐色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６０５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋， Ｒｔ： １．０６８分。
ステップ８：２－（４－（４－（２－（５－アミノ－８－カルバモイル－９－クロロ－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）エチル）ピペラジン－１－イル）フェノキシ）酢酸の合成
Figure 2022540583000163
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のメチル２－［４－［４－［２－［５－アミノ－８－カルバモイル－９－クロロ－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロ［ＢＬＡＨ］ピロロ［ＢＬＡＨ］ピリミジン－７－イル］エチル］ピペラジン－１－イル］フェノキシ］アセテート（２５０ｍｇ、４１３．１９ｕｍｏｌ、１当量）に、ＮａＯＨ（２Ｍ、４１３．１９ｕＬ、２当量）を加えた。）。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳでは、出発物質が消費されたこと及び所望の生成物質量に対応する新しいピークが示された。上記のように１つの追加のバイアルを設定し、反応混合物を合わせ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（中性条件）により精製して、２－（４－（４－（２－（５－アミノ－８－カルバモイル－９－クロロ－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）エチル）ピペラジン－１－イル）フェノキシ）酢酸（５０ｍｇ、８４．６０ｕｍｏｌ）を白色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５９１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋， Ｒｔ： ２．００５分。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．７５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ － ７．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ － ６．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７７ － ６．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５８ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ２．６３ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）。
実施例５３：５－アミノ－９－クロロ－７－（２－（４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボン酸の合成
ステップ１：メチル５－アミノ－９－クロロ－７－（２－（４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキシレートの合成
Figure 2022540583000164
 ＤＭＦ（４．５ｍＬ）中のメチル５－アミノ－９－クロロ－７－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エチル］－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボキシレート（１５０ｍｇ、２７７ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（２１５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、２８９ｕＬ、６．００当量）、ＫＩ（３６．８ｍｇ、２２１ｕｍｏｌ、０．８０当量）及び１－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン（１１０ｍｇ、５５４ｕｍｏｌ、２．００当量）を加えた。混合物を８０℃で４８時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳでは、出発物質が消失したこと及び所望である生成物の質量に対応する新しいピークが形成されたことが示された。反応物を室温に冷却し、濾過した。得られた固体を減圧下で乾燥させて、メチル５－アミノ－９－クロロ－７－（２－（４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキシレート（８３ｍｇ、１３３ｕｍｏｌ）を白色の固体として得た（さらに精製せずに使用した）。
ステップ２：５－アミノ－９－クロロ－７－（２－（４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボン酸の合成
Figure 2022540583000165
 Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＮＭＰ（１ｍＬ）中のメチル５－アミノ－９－クロロ－７－［２－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボキシレート（８３ｍｇ、１４６ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮａＯＨ（４０．９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、７．００当量）を加えた。混合物を１００℃で０．５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳから、出発物質の完全な消費及び所望の生成物の質量に対応する新しいピークの形成が示された。反応物を濾過し、固体をＭＴＢＥ／ＭｅＯＨ（Ｖ／Ｖ＝１５／１）中で２５℃にて１５分間粉砕した。固体を濾過により収集して、５－アミノ－９－クロロ－７－（２－（４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボン酸（６８ｍｇ、１１７ｕｍｏｌ）を白色の固体として得た（さらに精製せずに使用した）。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５５４．０ （Ｍ＋Ｈ）＋， Ｒｔ： １．９３９分。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ １３．３８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．５４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ８．０３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ － ７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．７０ － ３．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０７ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
実施例５４：５－アミノ－９－クロロ－７－（２－（４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキサミドの合成
Figure 2022540583000166
 ＤＭＦ（０．６ｍＬ）中の５－アミノ－９－クロロ－７－［２－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボン酸（１０ｍｇ、１８．１ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮＨ４ＨＣＯ３（２．１４ｍｇ、２７．１ｕｍｏｌ、２．２３ｕＬ、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（１１．７ｍｇ、９０．３ｕｍｏｌ、１５．７ｕＬ、５．００当量）及びＣＭＰＩ（９．２２ｍｇ、３６．１ｕｍｏｌ、２．００当量）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳでは、出発物質が完全に消費されたこと及び所望の生成物に対応する新しいピークが形成されたことが示された。反応物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）により精製して、５－アミノ－９－クロロ－７－（２－（４－（２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキサミド（５ｍｇ、９．０４ｕｍｏｌ）を淡黄色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５５３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋， Ｒｔ： １．９０５分。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水） δ ＝ ８．８３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６８ － ８．５１ （ｍ， １Ｈ）， ８．０１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．１６ － ７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ － ６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ － ６．８７ （ｍ， １Ｈ）， ４．８５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．８２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．７７ － ３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０ － ３．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）。
実施例５５：５－アミノ－９－クロロ－２－（ピリジン－２－イル）－７－（２－（４－（ピリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボン酸の合成
ステップ１：メチル５－アミノ－９－クロロ－２－（ピリジン－２－イル）－７－（２－（４－（ピリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキシレートの合成
Figure 2022540583000167
 ＤＭＦ（４．５ｍＬ）中のメチル５－アミノ－９－クロロ－７－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エチル］－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボキシレート（１５０ｍｇ、２７７ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（２１５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、２８９ｕＬ、６．００当量）、ＫＩ（３６．８ｍｇ、２２１ｕｍｏｌ、０．８０当量）及び１－（４－ピリジル）ピペラジン（９０．４ｍｇ、５５４ｕｍｏｌ、２．００当量）を加えた。混合物を８０℃で４８時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳでは、出発物質が完全に消費されたこと及び所望の生成物に対応する新しいピークが形成されたことが示された。反応物を濾過し、固体を圧力下で乾燥させ、分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）によって精製して、メチル５－アミノ－９－クロロ－２－（ピリジン－２－イル）－７－（２－（４－（ピリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキシレート（５０ｍｇ、８０．７ｕｍｏｌ）を黄色の固体として得た。生成物についてのＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５３３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：５－アミノ－９－クロロ－２－（ピリジン－２－イル）－７－（２－（４－（ピリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボン酸の合成
Figure 2022540583000168
 Ｈ２Ｏ（０．７ｍＬ）、ＴＨＦ（０．７ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．７ｍＬ）及びＮＭＰ（０．７ｍＬ）中のメチル５－アミノ－９－クロロ－２－（２－ピリジル）－７－［２－［４－（４－ピリジル）ピペラジン－１－イル］エチル］－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボキシレート（５０ｍｇ、９３．８ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮａＯＨ（２６．３ｍｇ、６５７ｕｍｏｌ、７．００当量）を加えた。混合物を１００℃で０．５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳでは、５－アミノ－９－クロロ－２－（ピリジン－２－イル）－７－（２－（４－（ピリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボン酸が完全に消費されたこと及び所望される質量の１つの主ピークが検出されたことが示された。反応物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）により精製して、５－アミノ－９－クロロ－２－（ピリジン－２－イル）－７－（２－（４－（ピリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボン酸（２４ｍｇ、４０．５ｕｍｏｌ、ＨＣｌ）を黄色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５１９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋， Ｒｔ： １．５０７分。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水） δ ＝ ８．４１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．９３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．６９ － ４．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６９ － ４．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ３．６６ （ｂｒ ｓ， ７Ｈ）。
実施例５６：５－アミノ－９－クロロ－２－（ピリジン－２－イル）－７－（２－（４－（ピリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキサミドの合成
Figure 2022540583000169
ＤＭＦ（０．６ｍＬ）中の５－アミノ－９－クロロ－２－（２－ピリジル）－７－［２－［４－（４－ピリジル）ピペラジン－１－イル］エチル］－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボン酸（１０ｍｇ、１９．３ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮＨ４ＨＣＯ３（２．２９ｍｇ、２８．９ｕｍｏｌ、２．３８ｕＬ、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（１２．５ｍｇ、９６．４ｕｍｏｌ、１６．８ｕＬ、５．００当量）及びＣＭＰＩ（９．８５ｍｇ、３８．５ｕｍｏｌ、２．００当量）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳでは、出発物質が完全に消費されたこと及び所望される質量の１つの主ピークが検出されたことが示された。反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）により精製して、５－アミノ－９－クロロ－２－（ピリジン－２－イル）－７－（２－（４－（ピリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキサミド（４ｍｇ、７．７２ｕｍｏｌ）を黄色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５１８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋， Ｒｔ： １．４９９分。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， 重水） δ ＝ ８．７７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８３ － ４．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ３．６８ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．６１ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）。
実施例５７：メチル５－アミノ－９－クロロ－７－（２－（４－（２－フルオロ－５－（オキサゾール－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキシレートの合成
メチル－５－アミノ－９－クロロ－７－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エチル］－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボキシレート（１６０ｍｇ、２９５ｕｍｏｌ、１当量）及びＤＩＥＡ（１５３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、２０５．６８ｕＬ、４．０当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解した。２－（４－フルオロ－３－ピペラジン－１－イル－フェニル）オキサゾール（１６１ｍｇ、６４９ｕｍｏｌ、２．２当量）を反応懸濁液に加えた。懸濁液を８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳでは、出発物質が消失したこと及び所望されるＭＳの主要ピークが形成されたことが示された。溶液を０℃に冷却した。混合物を濾過し、白色の固体をメチルターシャリーブチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄して、メチル５－アミノ－９－クロロ－７－（２－（４－（２－フルオロ－５－（オキサゾール－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキシレート（１００ｍｇ、１６２ｕｍｏｌ）を白色の固体として得て、これを精製せずに次のステップで使用した。分析試料を分取ＨＰＬＣで精製して、分析的に純粋なメチル５－アミノ－９－クロロ－７－（２－（４－（２－フルオロ－５－（オキサゾール－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキシレート（２ｍｇ）を得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６１７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋， Ｒｔ： １．９１２分。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ＝ ８．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １．５， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ － ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ － ７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ － ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０ － ３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６ － ３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例５８：メチル５－アミノ－７－（２－（４－（２－フルオロ－５－（オキサゾール－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキシレートの合成
Figure 2022540583000170
 メチル５－アミノ－７－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エチル］－２－（２－ピリジル）［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボキシレート（２０ｍｇ、３９．４ｕｍｏｌ、１当量）及びＤＩＥＡ（２０．４ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、２７．５ｕＬ、４．０当量）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中に溶解した。２－（４－フルオロ－３－ピペラジン－１－イル－フェニル）オキサゾール（１１．７ｍｇ、４７．３ｕｍｏｌ、１．２当量）及びＫＩ（６．５４ｍｇ、３９．４ｕｍｏｌ、１．０当量）を反応懸濁液に加えた。懸濁液を８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳでは、出発物質が消失したこと及び所望されるＭＳの主要ピークが形成されたことが示された。溶液を分取ＨＰＬＣにより精製して、メチル５－アミノ－７－（２－（４－（２－フルオロ－５－（オキサゾール－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキシレート（２ｍｇ、３．４３ｕｍｏｌ）を黄色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５８３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋， Ｒｔ： ２．０７２分。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ＝ ８．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２－８．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ － ７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３ － ７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）。
実施例５９：５－アミノ－７－（２－（４－（２－フルオロ－５－（オキサゾール－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボン酸の合成
Figure 2022540583000171
 メチル５－アミノ－７－［２－［４－（２－フルオロ－５－オキサゾール－２－イル－フェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボキシレート（４０ｍｇ、６８．６６ｕｍｏｌ、１当量）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中に溶解した。ＮａＯＨ（１９．２ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ、７．０当量）を懸濁液に加えた。懸濁液を１００℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳでは、出発物質が消失したこと及び所望されるＭＳの主要ピークが形成されたことが示された。反応溶液を分取ＨＰＬＣにより精製して、５－アミノ－７－（２－（４－（２－フルオロ－５－（オキサゾール－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボン酸（１０ｍｇ、１６．５ｕｍｏｌ、ＨＣｌ）を黄色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５６９．３ （Ｍ＋Ｈ）＋， Ｒｔ： ２．１２２分。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ＝ ８．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９－７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３－７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７２ － ７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０－７．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１５－４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６－３．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３－３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０－３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１－３．１８ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例６０：５－アミノ－７－（２－（４－（２－フルオロ－５－（オキサゾール－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－Ｎ－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキサミドの合成
Figure 2022540583000172
 ５－アミノ－７－［２－［４－（２－フルオロ－５－オキサゾール－２－イル－フェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボン酸（８０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）及びメチルアミン／ＴＨＦ（２Ｍ、０．１２３ｍＬ、２．０当量）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解した。ＤＩＥＡ（６８．４ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ、９２．１ｕＬ、４．０当量）及びＨＡＴＵ（１０１ｍｇ、２６４ｕｍｏｌ、２．０当量）を反応溶液に加えた。溶液を２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳでは、出発物質が消失したこと及び所望されるＭＳの主要ピークが形成されたことが示された。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、５－アミノ－７－（２－（４－（２－フルオロ－５－（オキサゾール－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－Ｎ－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキサミド（１０ｍｇ、１６．２ｕｍｏｌ、ＨＣｌ）を黄色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５８２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋， Ｒｔ： １．８０８分。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ＝ ８．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８－８．５５ （ｍ， １Ｈ）， ８．０２－７．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５－７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１－７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９７－３．８７ （ｍ， 。
実施例６１：５－アミノ－９－クロロ－７－（２－（４－（２－フルオロ－５－（オキサゾール－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボン酸の合成
Figure 2022540583000173
 メチル５－アミノ－９－クロロ－７－［２－［４－（２－フルオロ－５－オキサゾール－２－イル－フェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボキシレート（１２０ｍｇ、１９４ｕｍｏｌ、１当量）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）、ＮＭＰ（５ｍＬ）中に溶解した。ＮａＯＨ（７７．８ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、１０当量）を懸濁液に加えた。懸濁液を１００℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳでは、出発物質が消費されたこと及び所望されるＭＳの新しい主要ピークが示された。溶液を０℃に冷却した。反応混合物のｐＨを、６Ｎ ＨＣｌを加えることより４～５に調整した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、５－アミノ－９－クロロ－７－（２－（４－（２－フルオロ－５－（オキサゾール－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボン酸（８０ｍｇ、１３２ｕｍｏｌ、ＨＣｌ）を黄色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６０３．０ （Ｍ＋Ｈ）＋， Ｒｔ： １．９１３分。１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ９．７７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４２ － ８．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６１ － ７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ － ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．６６ － ３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）。
実施例６２：５－アミノ－９－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－７－（２－（４－（２－フルオロ－５－（オキサゾール－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキサミドの合成
Figure 2022540583000174
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の５－アミノ－９－クロロ－７－［２－［４－（２－フルオロ－５－オキサゾール－２－イル－フェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボン酸（２８ｍｇ、４６．４ｕｍｏｌ、１当量）及びシクロプロピルアミン（７．９５ｍｇ、１３９ｕｍｏｌ、９．６５ｕＬ、３当量）の溶液に、２－クロロ－１，３－ジメチル－４，５－ジヒドロイミダゾール－１－イウム；クロリド（１１．７ｍｇ、６９．６ｕｍｏｌ、１．５当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１５．０ｍｇ、１１６ｕｍｏｌ、２０．２ｕＬ、２．５当量））を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳでは、出発物質が消費されたこと及び所望されるＭＳの新しい主要ピークが示された。反応混合物に１Ｎ ＨＣｌ（０．２ｍＬ）を加え、混合物を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；）によって精製して、５－アミノ－９－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－７－（２－（４－（２－フルオロ－５－（オキサゾール－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキサミド（１８ｍｇ、２６．０ｕｍｏｌ、ＨＣｌ）を、黄色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６４２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋， Ｒｔ： ２．０５２分。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ９．８２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ＝３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ８．０４ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ － ７．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４３ － ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．７８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．６７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）。
実施例６３：５－アミノ－９－クロロ－７－（２－（４－（２－フルオロ－５－（オキサゾール－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキサミドの合成
Figure 2022540583000175
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の５－アミノ－９－クロロ－７－［２－［４－（２－フルオロ－５－オキサゾール－２－イル－フェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボン酸（４０ｍｇ、６６．３ｕｍｏｌ、１当量）及びＮＨ４ＨＣＯ３（１０．４ｍｇ、１３２ｕｍｏｌ、１０．９ｕＬ、２当量）の溶液に、２－ブロモ－１－エチル－ピリジン－１－イウム；テトラフルオロボレート（２１．８ｍｇ、７９．６ｕｍｏｌ、１．２当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２１．４ｍｇ、１６５ｕｍｏｌ、２８．９ｕＬ、２．５当量）を加えた。）混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳでは、出発物質が消費されたこと及び所望されるＭＳの新しい主要ピークを示された。反応混合物に１Ｎ ＨＣｌ（０．２ｍＬ）を加え、混合物を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）によって精製して、５－アミノ－９－クロロ－７－（２－（４－（２－フルオロ－５－（オキサゾール－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキサミド（６ｍｇ、９．４０ｕｍｏｌ、ＨＣｌ）を、黄色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６０２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋， Ｒｔ： １．８９５分。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ＝ ８．９６ （ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．８２ （ｄｔ， Ｊ＝１．５， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄｔ， Ｊ＝１．２， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ＝０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ － ７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ － ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ － ３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３０ － ３．２２ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例６４：５－アミノ－９－クロロ－７－（２－（４－（２－フルオロ－５－（オキサゾール－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－Ｎ－メチル－２－（ピリジン－２－イル） －７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキサミドの合成
Figure 2022540583000176
 Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の５－アミノ－９－クロロ－７－［２－［４－（２－フルオロ－５－オキサゾール－２－イル－フェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボン酸（２８ｍｇ、４６．４ｕｍｏｌ、１当量）及びメチルアミン／テトラヒドロフラン（２Ｍ、６９．６ｕＬ、３当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１５．０ｍｇ、１１６ｕｍｏｌ、２０．２ｕＬ、２．５当量）及びトリピロリジン－１－イル（トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）ホスホニウム；ヘキサフルオロホスフェート（２９．０ｍｇ、５５．７ｕｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳでは、出発物質が消費されたこと及び所望されるＭＳの新しい主要ピークが示された。反応混合物に１Ｎ ＨＣｌ（０．２ｍＬ）を加え、混合物を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）によって精製して、５－アミノ－９－クロロ－７－（２－（４－（２－フルオロ－５－（オキサゾール－２－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－Ｎ－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキサミド（１２ｍｇ、１７．８ｕｍｏｌ、ＨＣｌ）を、黄色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６１６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋， Ｒｔ： １．９７２分。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ９．９８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ － ８．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ８．０５ （ｄｔ， Ｊ＝１．８， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄｄｄ， Ｊ＝２．０， ４．４， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ － ７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ － ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７１ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０ － ３．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１１．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｄ， Ｊ＝４．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例６５：５－アミノ－９－クロロ－７－（２－（４－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボン酸の合成
ステップ１：メチル５－アミノ－９－クロロ－７－（２－（４－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキシレートの合成
Figure 2022540583000177
 ジメチルホルムアミド（４．５０ｍＬ）中のメチル５－アミノ－９－クロロ－７－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エチル］－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボキシレート（１５０ｍｇ、２７６ｕｍｏｌ、１．００当量）及び３－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－ベンゾニトリル（１１３ｍｇ、５５３ｕｍｏｌ、２．００当量）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１４３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１９２ｕＬ、４．００当量）及びＫＩ（３６．８ｍｇ、２２１ｕｍｏｌ、０．８０当量）を加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。３－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－ベンゾニトリル（５６．８ｍｇ、２７６ｕｍｏｌ、１．００当量）を反応混合物に加え、８０℃で１２時間撹拌を続けた。ＬＣ－ＭＳでは、出発物質が完全に消費されたこと及び所望されるｍ／ｚの１つの主ピークが検出されたことが示された。反応混合物を濾過し、真空下で乾燥させて、メチル５－アミノ－９－クロロ－７－（２－（４－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキシレート（７０．０ｍｇ、１２１ｕｍｏｌ）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ５７５．５， Ｒｔ： ０．８９３分。
ステップ２：５－アミノ－９－クロロ－７－（２－（４－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボン酸の合成
Figure 2022540583000178
 Ｎ－メチルピロリドン（１．５０ｍＬ）、水（０．５０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１．００ｍＬ）、及びメタノール（１．００ｍＬ）中のメチルメチル５－アミノ－９－クロロ－７－［２－［４－（４－シアノ－２－フルオロ－フェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボキシレート（５０．０ｍｇ、８６．９ｕｍｏｌ、１．００当量）、の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２５．５ｍｇ、６０８ｕｍｏｌ、７．００当量）を加えた。混合物を７０℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳでは、出発物質が完全に消費されたこと及び所望されるｍ／ｚの１つの主ピークが検出されたことが示された。反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）により精製して、５－アミノ－９－クロロ－７－（２－（４－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボン酸（２７．０ｍｇ、４８．１ｕｍｏｌ）を黄色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５６１．２， Ｒｔ： １．８６１分。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ９．５６ － ９．５０ （ｍ， １Ｈ）， ８．７７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０６ － ８．０１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８３ － ７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７９ － ７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ － ７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ４．８９ － ４．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０ － ４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２ － ３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ － ３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３６ － ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ － ３．１１ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例６６：５－アミノ－９－クロロ－７－（２－（４－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）エチル）－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキサミドの合成
Figure 2022540583000179
 ジメチルホルムアミド（１．５０ｍＬ）中の５－アミノ－９－クロロ－７－［２－［４－（４－シアノ－２－フルオロ－フェニル）ピペラジン－１－イル］エチル］－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボン酸（１０．０ｍｇ、１６．７ｕｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）の溶液に、ＮＨ４ＨＣＯ３（２．７０ｍｇ、３３．５ｕｍｏｌ、２．８０ｕＬ、２．００当量）、２－ブロモ－１－エチル－ピリジン－１－イウム；テトラフルオロボレート（５．５０ｍｇ、２０．１ｕｍｏｌ、１．２０当量）及びジイソプロピルエチルアミン（５．４０ｍｇ、４１．８ｕｍｏｌ、７．３０ｕＬ、２．５０当量）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳでは、出発物質が完全に消費されたこと及び所望されるｍ／ｚの１つの主ピークが検出されたことが示された。反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）により精製して、５－アミノ－９－クロロ－７－（２－（４－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－）イル）エチル）－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキサミド（３．９０ｍｇ、６．５０ｕｍｏｌ、ＨＣｌ）を黄色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５６０．０， Ｒｔ： １．８５４分。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ＝ ８．８５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ４．９０ － ４．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｂｒ ｓ， ６Ｈ）， ３．４３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２８ － ３．２２ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例６７：５－アミノ－９－クロロ－７－（２－（４－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボン酸の合成
ステップ１：メチル５－アミノ－９－クロロ－７－（２－（４－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキシレートの合成
Figure 2022540583000180
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中のメチル５－アミノ－９－クロロ－７－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エチル］－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロ［ＢＬＡＨ］ピロロ［ＢＬＡＨ］ピリミジン－８－カルボキシレート（１５０ｍｇ、２７７ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（２１５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、２８９ｕＬ、６．００当量）、ＫＩ（３６．８ｍｇ、２２１ｕｍｏｌ、０．８０当量）及び１－（５－フルオロ－２－メチル－４－ピリジル）ピペラジン（１０８ｍｇ、５５４ｕｍｏｌ、２．００当量）を加えた。混合物を８０℃で３６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳでは、出発物質が完全に消費されたこと及び所望される質量の１つの主ピークが検出されたことが示された。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）によって精製して、メチル５－アミノ－９－クロロ－７－［２－［４－（５－フルオロ－２－メチル－４－ピリジル）ピペラジン－１－イル］エチル］－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロ［ＢＬＡＨ］ピロロ［ＢＬＡＨ］ピリミジン－８－カルボキシレート（６０ｍｇ、１０６ｕｍｏｌ）及びメチル５－アミノ－９－クロロ－７－［２－［４－（５－フルオロ－２－メチル－４－ピリジル）ピペラジン－１－イル］エチル］－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロ［ＢＬＡＨ］ピロロ［ＢＬＡＨ］ピリミジン－８－カルボキシレート（１０ｍｇ、１４．７ｕｍｏｌ、ＴＦＡ）を得た。
ステップ２：５－アミノ－９－クロロ－７－（２－（４－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボン酸の合成
Figure 2022540583000181
Ｈ２Ｏ（０．１ｍＬ）、ＴＨＦ（０．１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）及びＮＭＰ（０．１ｍＬ）中のメチル５－アミノ－９－クロロ－７－［２－［４－（５－フルオロ－２－メチル－４－ピリジル）ピペラジン－１－イル］エチル］－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロ［ＢＬＡＨ］ピロロ［ＢＬＡＨ］ピリミジン－８－カルボキシレート（１０ｍｇ、１７．７ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮａＯＨ（４．９６ｍｇ、１２４ｕｍｏｌ、７．００当量）を加えた。混合物を１００℃で１．５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳから、カルボン酸が消費され、所望される質量の１つの主ピークが検出されたことが示された。混合物を分取ＨＰＬＣ（中性条件）により精製して、５－アミノ－９－クロロ－７－（２－（４－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エチル－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボン酸（４ｍｇ、７．２２ｕｍｏｌ）を白色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５５１．２ （Ｍ＋Ｈ）＋， Ｒｔ： １．５６８分。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．７５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ＝８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ － ８．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０２ （ｄｔ， Ｊ＝１．６， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ＝４．９， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．６９ － ２．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６１ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例６８：５－アミノ－９－クロロ－７－（２－（４－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキサミドの合成
Figure 2022540583000182
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５－アミノ－９－クロロ－７－［２－［４－（５－フルオロ－２－メチル－４－ピリジル）ピペラジン－１－イル］エチル］－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロ［ＢＬＡＨ］ピロロ［ＢＬＡＨ］ピリジン－８－カルボン酸（１２ｍｇ、２１．８ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮＨ４ＨＣＯ３（６．８９ｍｇ、８７．１ｕｍｏｌ、７．１７ｕＬ、４．００当量）、２－ブロモ－１－エチル－ピリジン－１－イウム；テトラフルオロボレート（１１．９ｍｇ、４３．６ｕｍｏｌ、２．００当量）及びＤＩＥＡ（１４．１ｍｇ、１０９ｕｍｏｌ、１９．０ｕＬ、５．００当量）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳでは、出発物質が消費されたこと及び所望される質量の１つの主ピークが検出されたことが示された。
混合物を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）により精製して、５－アミノ－９－クロロ－７－（２－（４－（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エチル－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキサミド（１．３ｍｇ、２．３４ｕｍｏｌ）を白色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５５０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋， Ｒｔ： １．５６５分。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．７５ （ｄ， Ｊ＝４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄｔ， Ｊ＝２， ８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．７９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ＝５．６， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．６６ － ２．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５６ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例６９：５－アミノ－９－クロロ－２－（ピリジン－２－イル）－７－（２－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボン酸の合成
ステップ１：メチル５－アミノ－９－クロロ－２－（ピリジン－２－イル）－７－（２－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキシレートの合成
Figure 2022540583000183
 ジメチルホルムアミド（４．５０ｍＬ）中のメチル５－アミノ－９－クロロ－７－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エチル］－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボキシレート（１５０ｍｇ、２７６ｕｍｏｌ、１．００当量）及び２－ピペラジン－１－イルピリミジン（９０．９ｍｇ、５５３ｕｍｏｌ、７８．４ｕＬ、２．００当量）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１４３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１９２ｕＬ、４．００当量）及びＫＩ（３６．８ｍｇ、２２１ｕｍｏｌ、０．８０当量）を加えた。混合物を８０℃で４８時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳでは、出発物質が完全に消費されたこと及び所望されるｍ／ｚの１つの主ピークが検出されたことが示された。反応混合物を濾過し、固体を乾燥させて、メチル５－アミノ－９－クロロ－２－（ピリジン－２－イル）－７－（２－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキシレート（５６ｍｇ、１０４ｕｍｏｌ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５３４．４， Ｒｔ： ０．８１３分
ステップ２：５－アミノ－９－クロロ－２－（ピリジン－２－イル）－７－（２－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボン酸の合成
Figure 2022540583000184
テトラヒドロフラン（１．００ｍＬ）、Ｎ－メチルピロリドン（１．００ｍＬ）、メタノール（１．００ｍＬ）及び水（１．００ｍＬ）中のメチル５－アミノ－９－クロロ－２－（２－ピリジル）－７－［２－（４－ピリミジン－２－イルピペラジン－１－イル）エチル］－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボキシレート（５０．０ｍｇ、９３．６ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮａＯＨ（２６．２ｍｇ、６５５ｕｍｏｌ、７．００当量）を加えた。混合物を１００℃で０．５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳでは、出発物質が完全に消費されたこと及び所望されるｍ／ｚの１つの主ピークが検出されたことが示された。反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）により精製して、５－アミノ－９－クロロ－２－（ピリジン－２－イル）－７－（２－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボン酸（４４．０ｍｇ、８４．６ｕｍｏｌ）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ５２０．０， Ｒｔ： ０．７０９分）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ９．５９ － ９．５４ （ｍ， １Ｈ）， ８．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ８．０５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．０， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ － ７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．７５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例７０：５－アミノ－９－クロロ－２－（ピリジン－２－イル）－７－（２－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキサミドの合成
Figure 2022540583000185
 ジメチルホルムアミド（３．００ｍＬ）中の５－アミノ－９－クロロ－２－（２－ピリジル）－７－［２－（４－ピリミジン－２－イルピペラジン－１－イル）エチル］－［１，２，４］トリアゾロピロロピリミジン－８－カルボン酸（２０．０ｍｇ、３８．５ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮＨ４ＨＣＯ３（６．１０ｍｇ、７６．９ｕｍｏｌ、６．３０ｕＬ、２．００当量）、２－ブロモ－１－エチル－ピリジン－１－イウム；テトラフルオロボレート（１２．６ｍｇ、４６．２ｕｍｏｌ、１．２０当量）及びジイソプロピルエチルアミン（１２．４ｍｇ、９６．２ｕｍｏｌ、１６．８ｕＬ、２．５０当量）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳでは、出発物質が完全に消費されたこと及び所望されるｍ／ｚの１つの主ピークが検出されたことが示された。反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）により精製した。カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；（Ｂ％：２０％～３５％、１０分）、５－アミノ－９－クロロ－２－（ピリジン－２－イル）－７－（２－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキサミド（６．６０ｍｇ、１１．８ｕｍｏｌ、ＨＣｌ）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ＝ ８．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ６．８４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ３．９９ － ３．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２９ － ３．２１ （ｍ， ２Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５１９．１， Ｒｔ ： １．６９６分。
実施例７１：５－アミノ－９－クロロ－２－（ピリジン－２－イル）－７－（２－（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキサミドの合成
ステップ１：メチル５－アミノ－９－クロロ－７－（２－（４－（６－フルオロ－３－メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）エチル）－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキシレートの合成
Figure 2022540583000186
 ジメチルホルムアミド（４．５０ｍＬ）中のメチル５－アミノ－９－クロロ－７－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エチル］－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロ［ＢＬＡＨ］ピロロ［ＢＬＡＨ］ピリミジン－８－カルボキシレート（１５０ｍｇ、２７６ｕｍｏｌ、１．００当量）及び５－（１，４－ジアゼパン－１－イル）－６－フルオロ－３－メチル－１，２－ベンゾオキサゾール（１３７ｍｇ、５５３ｕｍｏｌ、２．００当量）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１４３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１９２ｕＬ、４．００当量）及びＫＩ（３６．７ｍｇ、２２１ｕｍｏｌ、０．８０当量）を加えた。混合物を８０℃で４８時間撹拌した。ＬＣ－ＭでＳは、出発物質が完全に消費され、ｍ／ｚが所望である１つの主ピークが検出されたことが示された。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）によって精製して、メチル５－アミノ－９－クロロ－７－（２－（４－（６－フルオロ－３－メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）エチル）－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキシレート（６５．０ｍｇ、１０５ｕｍｏｌ）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ６１９．４， Ｒｔ： １．７４１分。
ステップ２：５－アミノ－９－クロロ－７－（２－（４－（６－フルオロ－３－メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）エチル）－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボン酸の合成
Figure 2022540583000187
 テトラヒドロフラン（０．７０ｍＬ）、Ｎ－メチルピロリドン（０．７０ｍＬ）、メタノール（０．７０ｍＬ）及び水（０．７０ｍＬ）中のメチル５－アミノ－９－クロロ－７－［２－［４－（６－フルオロ－３－メチル－１，２－ベンゾオキサゾール－５－イル）－１，４－ジアゼパン－１－イル］エチル］－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロ［ＢＬＡＨ］ピロロ［ＢＬＡＨ］ピリミジン－８－カルボキシレート（２８．０ｍｇ、３８．２ｕｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ）の溶液に、ＮａＯＨ（１０．７ｍｇ、２６７ｕｍｏｌ、７当量）を加えた。混合物を１００℃で０．５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳでは、出発物質が完全に消費されたこと及び所望されるｍ／ｚの１つの主ピークが検出されたことが示された。上記のように１つの追加のバイアルを設定し、２つの反応混合物を合わせた。反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）により精製して、５－アミノ－９－クロロ－７－（２－（４－（６－フルオロ－３－メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）エチル）－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボン酸（３０．０ｍｇ、４６．７ｕｍｏｌ、ＨＣｌ）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ５６１．２， Ｒｔ： １．９３５分。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ＝ ８．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ － ７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．８９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．５１ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ３．３６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４８ － ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
実施例７２：５－アミノ－９－クロロ－７－（２－（４－（６－フルオロ－３－メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）エチル）－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキサミドの合成
Figure 2022540583000188
ジメチルホルムアミド（２．００ｍＬ）中の５－アミノ－９－クロロ－７－［２－［４－（６－フルオロ－３－メチル－１，２－ベンゾオキサゾール－５－イル）－１，４－ジアゼパン－１－イル］エチル］－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロ［ＢＬＡＨ］ピロロ［ＢＬＡＨ］ピリミジン－８－カルボン酸（１４．０ｍｇ、２１．８ｕｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）の溶液に、ＮＨ４ＨＣＯ３（３．４５ｍｇ、４３．６ｕｍｏｌ、３．５９ｕＬ、２．００当量）、２－ブロモ－１－エチル－ピリジン－１－イウム；テトラフルオロボレート（７．１７ｍｇ、２６．１ｕｍｏｌ、１．２０当量）及びジイソプロピルエチルアミン（７．０５ｍｇ、５４．５ｕｍｏｌ、９．５０ｕＬ、２．５０当量）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳから、出発物質が完全に消費され、所望のｍ／ｚを伴う１つの主ピークが検出されたことが示された。反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件）により精製して、５－アミノ－９－クロロ－７－（２－（４－（６－フルオロ－３－メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）エチル）－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキサミド（６．５ｍｇ、１０．２ｕｍｏｌ、ＨＣｌ）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ６０４．３， Ｒｔ： １．８８２分。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ＝ ８．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ０．９， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ － ８．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ － ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ － ３．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８１ － ３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５ － ３．３８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４６ － ２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ － ２．２６ （ｍ， １Ｈ）。
実施例７３：５－アミノ－９－クロロ－７－（２－（４－（６－フルオロ－３－メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）エチル）－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキサミドの合成
ステップ１：エチル５－アミノ－９－クロロ－７－（２－（３－メチル－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－イル）エチル）－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキシレートの合成
Figure 2022540583000189
 ＤＭＦ（６ｍＬ）中のエチル５－アミノ－９－クロロ－７－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エチル］－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロ［ＢＬＡＨ］ピロロ［ＢＬＡＨ］ピリミジン－８－カルボキシレート（３００ｍｇ、５３９．５８ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン（９５．９６ｍｇ、６４７．４９ｕｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＥＡ（２０９．２１ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、２８１．９５ｕＬ、３当量）及びＫＩ（１７９．１４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、２当量）をＮ２下で加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたこと、及び所望の生成物のピークが検出されたことを示した。混合物を濾過し、固体を乾燥させ、石油エーテル（１０ｍＬ）中で粉砕した。固体を濾過して、エチル５－アミノ－９－クロロ－７－（２－（３－メチル－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－イル）エチル）－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキシレート（６５ｍｇ、１２２．１８ｕｍｏｌ）を黄色の固体として得た（さらに精製することなく次のステップで使用される）。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５３２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋， Ｒｔ： １．０９１分。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．７６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２６ － ８．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ － ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ４．７６ － ４．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３０ － ４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８４ － ２．７２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ステップ２：５－アミノ－９－クロロ－７－（２－（３－メチル－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－イル）エチル）－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボン酸の合成
Figure 2022540583000190
 ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中のエチル５－アミノ－９－クロロ－７－［２－（３－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－イル）エチル］－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロ［ＢＬＡＨ］ピロロ［ＢＬＡＨ］ピリミジン－８－カルボキシレート（６０ｍｇ、１１２．７８ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＯＨ（３１．５８ｍｇ、７８９．４８ｕｍｏｌ、７当量）を加えた。混合物を４０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたこと、及び所望の生成物が検出されたことを示した。０℃で２Ｎ ＨＣｌを滴加することにより、混合物をｐＨ２に酸性化した。混合物を濃縮して、５－アミノ－９－クロロ－７－（２－（３－メチル－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－イル）エチル）－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボン酸（３０ｍｇ、５９．５３ｕｍｏｌ）を黄色の固体として得た（さらに精製することなく次のステップで使用される）。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５０４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋， Ｒｔ： ０．７４９分。
ステップ３：５－アミノ－９－クロロ－７－（２－（３－メチル－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－イル）エチル）－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキサミドの合成
Figure 2022540583000191
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５－アミノ－９－クロロ－７－［２－（３－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－イル）エチル］－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロ［ＢＬＡＨ］ピロロ［ＢＬＡＨ］ピリミジン－８－カルボン酸（３０ｍｇ、５９．５３ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１９．２３ｍｇ、１４８．８３ｕｍｏｌ、２５．９２ｕＬ、２．５当量）、ＮＨ４ＨＣＯ３（９．４１ｍｇ、１１９．０６ｕｍｏｌ、９．８０ｕＬ、２当量）及び２－ブロモ－１－エチル－ピリジン－１－イウム；テトラフルオロボレート（２４．４５ｍｇ、８９．３０ｕｍｏｌ、１．５当量）を加えた。）混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳでは、１８％の出発物質が残っており、２８％の生成物が検出されたことが示された。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出し、水相を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、５－アミノ－９－クロロ－７－（２－（３－メチル－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－イル）エチル）－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［３，２－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－８－カルボキサミド（１．２ｍｇ、２．３９ｕｍｏｌ）を黄色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５０３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， Ｒｔ： １．６２分。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．７６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３７ － ８．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ８．１０ － ７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ４．８９ － ４．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７５ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ４．２， ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例７４：９－クロロ－７－（２－（３－メチル－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－イル）エチル）－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミンの合成
Figure 2022540583000192
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の７－（２－ブロモエチル）－９－クロロ－２－（２－ピリジル）－［１，２，４］トリアゾロ［ＢＬＡＨ］ピラゾロ［ＢＬＡＨ］ピリミジン－５－アミン（７６．７４ｍｇ、１９４．９５ｕｍｏｌ、１．２当量）及び３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン（３０ｍｇ、１６２．４６ｕｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）の混合物に、ＮａＩ（２４．３５ｍｇ、１６２．４６ｕｍｏｌ、１当量）及びＤＩＥＡ（４１．９９ｍｇ、３２４．９１ｕｍｏｌ、５６．５９ｕＬ、２当量）を、Ｎ２下で加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳでは、出発物質が消費されたこと及び、所望されるｍ／ｚの１つの主ピークが示された。混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣにより精製して、９－クロロ－７－（２－（３－メチル－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－イル）エチル）－２－（ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミン（８ｍｇ、１７．１３ｕｍｏｌ）を白色の固体として得た。生成物のＬＣＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４６１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋， Ｒｔ： １．６７３分。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ８．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ６．１６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ４Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）。
医薬組成物
実施例Ａ－１：非経口医薬組成物
注射による投与（皮下、静脈内）に好適な非経口医薬組成物を調製するために、１～１０００ｍｇの本明細書において記載される化合物の水溶性塩、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を滅菌水中で溶解し、次に１０ｍＬの０．９％の滅菌生理食塩水と混合した。好適なバッファーを任意選択で加え、任意選択の酸または塩基でｐＨを調整する。混合物を注射による投与に好適な投薬単位形態へと取り込む。
実施例Ａ－２：経口液
経口送達のための医薬組成物を調製するために、十分な量の本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩を、水へ添加して（任意選択の可溶化物質（複数可）、任意選択のバッファー（複数可）、及び矯味性賦形剤と共に）、２０ｍｇ／ｍＬの溶液を提供する。
実施例Ａ－３：経口錠剤
２０～５０重量％の本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、２０～５０重量％の微結晶性セルロース、及び１～１０重量％のステアリン酸マグネシウムまたは他の適切な賦形剤を混合することによって、錠剤を調製する。錠剤を、直接圧縮によって調製する。圧縮錠剤の全重量を、１００～５００ｍｇ維持する。
実施例Ａ－４：経口カプセル
経口送達のための医薬組成物を調製するために、１～１０００ｍｇの本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩を、デンプンまたは他の好適な粉末ブレンドと混合する。混合物を、経口投薬量単位（経口投与に好適なハードゼラチンカプセル等）へと取り込む。
別の実施形態において、１～１０００ｍｇの本明細書において記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩を、サイズ４カプセルまたはサイズ１カプセル（ヒプロメロースまたはハードゼラチン）の中へ入れ、カプセルを閉じる。
生物学的実施例
実施例Ｂ－１：アデノシン受容体結合アッセイ
ヒトＡ１ＡｄｏＲを安定して発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞（ＥＳ－０１０－Ｍ４００ＵＡ）、ヒトＡ２ＡＡｄｏＲを安定して発現するＨＥＫ－２９３細胞（ＲＢＨＡ２ＡＭ４００ＵＡ）、ヒトＡ２ＢＡｄｏＲを安定して発現するＨＥＫ－２９３細胞（ＥＳ－０１３－Ｍ４００ＵＡ）、及びヒトＡ ３ＡｄｏＲを安定して発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞（ＥＳ－０１２－Ｍ４００ＵＡ）から調製した膜は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（（Ｗａｌｔｈａｍ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ，ＵＳＡ）から購入し、使用するまで－８０°Ｃで保存した。結合アッセイを、放射性リガンドを使用して実施する。最終濃度は以下のとおりである：Ａ１ＡｄｏＲについて１ｎｍの［３Ｈ］－ＤＰＣＰＸ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，ＮＥＴ９７４００１ＭＣ）；Ａ２ＡＡｄｏＲについて６ｎＭの ［３Ｈ］－ＣＧＳ－２１６８０（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，ＮＥＴ１０２１２５０ＵＣ）、Ａ２ＢＡｄｏＲについて８ｎＭの［３Ｈ］－ＤＰＣＰＸ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，ＮＥＴ９７４００１ＭＣ）；Ａ３ＡｄｏＲについて１ｎｍの［３Ｈ］－ＨＥＭＡＤＯ（ＡＲＣ，Ｃａｔ：ＡＲＴ１４５６）。試験化合物をＤＭＳＯにより希釈して、８点で４倍の連続希釈を行なう。非特異的結合（低対照：ＬＣ）及び全結合（高対照：ＨＣ）を、飽和コールドリガンドの存在または非存在下において決定する。特異的結合を、全結合から非特異的結合を差し引くことによって計算する。すべてのアッセイを、ＤＭＳＯ中の１μｌの試験化合物、１００μｌの膜調製物、及びアッセイバッファー中の９９μｌの放射性リガンド（Ａ１ＡｄｏＲ：２５ ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ ７．４、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＣａＣｌ２、１００ｍＭ ＮａＣｌ；Ａ２ＡＡｄｏＲ：５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ ｐＨ７．４、１０ ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ ｍＭ ＥＤＴＡ；Ａ２ＢＡｄｏＲ：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．０、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ ｍＭ ＥＤＴＡ；Ａ３ＡｄｏＲ： ２５ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＣａＣｌ２、０．５％ＢＳＡ）を含有する２００μｌの最終体積で実施する。インキュベーションは、Ａ１ＡｄｏＲ、Ａ２ＢＡｄｏＲ及びＡ３ＡｄｏＲの場合は１時間、Ａ２ＡＡｄｏＲの場合は２時間、３００ｒｐｍで振とうしながら室温で実施する。インキュベーション後、アッセイ混合物を、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを使用して９６ＧＦ／Ｃフィルタープレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ＃６００５１７４）で濾過し、氷冷洗浄バッファーで４回洗浄する（Ａ１ＡｄｏＲ： ２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＣａＣｌ２、１００ｍＭ ＮａＣｌ；Ａ２ＡＡｄｏＲ： ５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ ｐＨ７．４、１５４ｍＭ ＮａＣｌ；Ａ２ＢＡｄｏＲ： ５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ６．５、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．２％ ＢＳＡ；Ａ３ＡｄｏＲ： ５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ ｐＨ７．４）。フィルターを５０℃で１時間乾燥させ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＭｉｃｒｏＢｅｔａ２ Ｒｅａｄｅｒを使用して、フィルター上にトラップされた［３Ｈ］を、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ２０ ｃｏｃｋｔａｉｌ中の放射能についてカウントする。結果を、以下の等式： ％阻害＝（１－（アッセイウェル平均＿ＬＣ）／（平均＿ＨＣ平均＿ＬＣ））×１００％を使用して計算された対照放射性リガンド特異的結合のパーセント阻害として表す。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５及びモデル「ｌｏｇ（阻害物質）ｖｓ応答－－可変勾配」を使用して、データを分析し、ＩＣ５０を計算する。化合物の結合親和性を、Ｃｈｅｎｇ及びＰｒｕｓｏｆｆ等式Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［放射性リガンド］／Ｋｄ）の使用によって決定する。
実施例Ｂ－２：ヒト全血ホスホ－ＣＲＥＢ（ｐＣＲＥＢ）アッセイ
新鮮なヒト血液試料を健康なボランティアから採取し、ヘパリンチューブにおいて処理する。６７．５ｕｌの全血を９６ウェルプレートの各ウェルに分注し、３７℃で３０分間インキュベートする。試験化合物をＤＭＳＯで希釈して８点で３倍段階希釈を行い、３．５ｕｌ（２０×）を各ウェルに加える。細胞を化合物とともに３７℃で３０分間インキュベートする。次に、ＮＥＣＡ（５ｕＭ）を各ウェルに加え、細胞を３７℃で３０分間インキュベートする。刺激後、細胞を９６ウェルのディープウェルプレートに移し、１ｍｌ／ウェルの溶解液／固定バッファー（１×）（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ＃５５８０４９）で固定し、３７°Ｃで１０分間激しく振とうする。細胞を６００ｇで６分間遠心分離し、ＰＢＳで２回洗浄した後、８００ｕｌ／ウェルのＰｅｒｍ Ｂｕｆｆｅｒ ＩＩＩ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ＃５５８０５０）を加える。次に細胞を６００ｇで６分間ペレット化し、ＦＡＣＳバッファー（ＰＢＳ＋０．２％ ＢＳＡ＋ｍＭ ＥＤＴＡ）で洗浄し、ＰＥマウス抗ヒトＣＤ３（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ＃５５５３３３、１ｕｌ／ウェル）、ＦＩＴＣマウス抗ヒトＣＤ４（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ＃５５５５３４６、１ｕｌ／ウェル）、ＰｅｒＣＰ－Ｃｙ（登録商標）５．５マウス抗ヒトＣＤ８（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ＃５６５３１０、１ｕｌ／ウェル）及びホスホ－ＣＲＥＢ（Ｓｅｒ１３３）（８７Ｇ３）ウサギｍＡｂ（Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７コンジュゲート、ＣＳＴ＃１４００１、０．５ｕｌ／ウェル）を含有する抗体カクテルを用いて、暗所で室温にて４０分間染色する。次に、細胞をＦＡＣＳバッファーで２回洗浄し、フローサイトメーター（Ｓｏｎｙ Ｃｅｌｌ Ｓｏｒｔｅｒ ＳＨ８００）で取得する。ＦｌｏｗＪｏバージョン９を使用してデータを分析した。非刺激細胞（低対照：ＬＣ）及びＮＥＣＡ刺激細胞（高対照：ＨＣ）からのＣＲＥＢリン酸化のレベルを、刺激状態での平均蛍光強度（ＭＦＩ）／非刺激状態での平均蛍光強度として決定する。％阻害を、（アッセイウェルのＨＣ－ＭＦＩのＭＦＩ）／（ＬＣのＨＣ－ＭＦＩのＭＦＩ）×１００％として計算する。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５及びモデル「ｌｏｇ（阻害物質）ｖｓ応答－－可変勾配」を使用して、データを分析し、ＩＣ５０を計算する。
実施例Ｂ－２：ヒト免疫細胞におけるｐＣＲＥＢの調節
Ａ２Ａ受容体は、ＣＲＥＢリン酸化を媒介することが知られている。このアッセイは、本明細書に記載されている化合物が、ヒト免疫細胞を本明細書に開示される化合物に曝露することによってＣＲＥＢリン酸化を阻害できることを示すことにより、Ａ２ＡＡｄｏＲ受容体を効果的に阻害することを実証することを目的とする。
倫理委員会（ＦＯＲ－ＵＩＣ－ＢＶ－０５０－０１－０１ ＩＣＦ ＨＢＳ ＨＤバージョン５．０）によって承認されたインフォームドコンセントに署名した健康なボランティアからの静脈血を、ＩｍｍｕｎｅＨｅａｌｔｈ （Ｃｅｎｔｒｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌｉｅｒ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａｉｒｅ Ｔｉｖｏｌｉ， Ｌａ Ｌｏｕｖｉｅｒｅ，
１５ Ｂｅｌｇｉｕｍ）を介して得た。末梢血細胞を、Ａ２ＡＲアゴニストＣＧＳ－２１６８０またはＮＥＣＡ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｄｉｅｇｅｍ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）、及び本明細書に開示されている化合物の段階希釈（ＤＭＳＯ中の１０ｍＭのすべての使用済みストック溶液）で処理した。すべての希釈液を、ＲＰＭＩ１６４０培地（ＵｌｔｒａＧｌｕｔａｍｉｎｅ；Ｌｏｎｚａ， Ｖｅｎｄｅｒｓ， Ｂｅｌｇｉｕｍを用いる）で調製し、細胞を５％ＣＯ２を含む３７°Ｃの加湿組織培養インキュベーターで化合物とともにインキュベートした。
刺激後、細胞を固定して透過処理した後、マウス抗ヒトｐＣＲＥＢ抗体（クローンＪｌ５１－２１；ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を室温で使用して細胞内染色を行った。ＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａフローサイトメーター（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用してデータを取得し、ＦｌｏｗＪｏソフトウェア（ＦｌｏｗＪｏ，ＬＬＣ，Ａｓｈｌａｎｄ，Ｏｒｅｇｏｎ）を使用して分析した。
本明細書に開示される化合物の代表的なデータを以下の表に提供する。
Figure 2022540583000193
Figure 2022540583000194
Figure 2022540583000195
Figure 2022540583000196
Figure 2022540583000197
Figure 2022540583000198
Figure 2022540583000199
Figure 2022540583000200
Figure 2022540583000201
Figure 2022540583000202
本明細書において記載される実施例及び実施形態は、例示のみを目的とするものであり、当業者に示唆される様々な修飾または変化は、本出願の趣旨及び範囲ならびに添付の請求項の範囲内に包含されるべきである。

Claims (61)

  1. 式 （Ｘ）：
    Figure 2022540583000203
     の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
    （式中、
    Ｘ１＝Ｘ２は、－Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ－、－Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）－、－Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ６）－、もしくは－Ｎ＝Ｎ－であり；
    Ｒ１は
    Figure 2022540583000204
     であり；または
    Ｒ１は、ｍ個のＲ７ａ基で任意選択で置換された６員のヘテロアリール環であり；
    ｍは０、１、２、３、もしくは４であり、
    Ｒ２ は、フェニルまたは単環式もしくは二環式ヘテロアリール環であり、前記フェニルまたは前記単環式もしくは前記二環式ヘテロアリール環は、ｎ個のＲ７ｂで任意選択で置換されており；
    ｎは、０、１、２、３、４もしくは５であり；
    Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２もしくは－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０であり；
    Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２もしくは－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０であり；
    Ｒ５及びＲ６はそれぞれＨ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、及びＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０から独立して選択され；ここで、Ｒ５及びＲ６のうちの少なくとも一方は水素ではなく；
    各Ｒ７ａは、水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－９ヘテロアリール、－ＯＲ９、－ＳＲ９、－Ｎ（Ｒ９）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、及び－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０から独立して選択され、ここでＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、及びＣ１－９ヘテロアリールは、１つ、２つ、もしくは３つのＲ８で任意選択で置換されており；
    各Ｒ７ｂは、水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－９ヘテロアリール、－ＯＲ９、－ＳＲ９、－Ｎ（Ｒ９）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、及び－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０から独立して選択され、ここでＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、及びＣ１－９ヘテロアリールは、１つ、２つ、もしくは３つのＲ８で任意選択で置換されており；
    または、Ｒ２の隣接原子上の２つのＲ７ｂは、隣接するＲ７ｂ基を接続する介在原子と結合して、フェニル、５員のヘテロアリール、もしくは６員のヘテロアリールを形成し、ここで、前記フェニル、前記５員のヘテロアリールもしくは前記６員のヘテロアリールは、１つ、２つ、もしくは３つのＲ８で任意選択で置換されており；
    各Ｒ８は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＨ２－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、－ＣＨ２－Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、－ＣＨ２－Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－９ヘテロアリール、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、及び－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３から独立して選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＨ２－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、－ＣＨ２－Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、－ＣＨ２－Ｃ６－１０アリール、及びＣ１－９ヘテロアリールは、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、及び－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３から独立して選択される１つ、２つ、もしくは３つの基で任意選択で置換されており；
    各Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルから独立して選択され；
    または、同じＮ原子に結合している２つのＲ９は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、任意選択で置換されたＣ２－６ヘテロシクロアルキルを形成し；
    各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルから独立して選択され；
    各Ｒ１１は、Ｈ及びＣ１－６アルキルから独立して選択され；
    各Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルから独立して選択され；
    各Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルから独立して選択され；
    各Ｒ１４は、Ｈ及びＣ１－６アルキルから独立して選択され；
    Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルであり；
    ｚは、１もしくは２である）。
  2. 請求項１に記載の化合物であって、式（Ｉ）の構造、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
    Figure 2022540583000205
     （式中、
    Ｘ１＝Ｘ２は、－Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ－、－Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）－、－Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ６）－、もしくは－Ｎ＝Ｎ－であり；
    Ｒ１は
    Figure 2022540583000206
     であり；または
    Ｒ１は、ｍ個のＲ７ａ基で任意選択で置換された６員のヘテロアリール環であり；
    ｍは０、１、２、３、もしくは４であり、
    Ｒ２ は、フェニルまたは単環式もしくは二環式ヘテロアリール環であり、前記フェニルまたは単環式もしくは二環式ヘテロアリール環は、ｎ個のＲ７ｂで任意選択で置換されており；
    ｎは、０、１、２、３、４もしくは５であり；
    Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２もしくは－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０であり；
    Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２もしくは－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０であり；
    Ｒ５及びＲ６はそれぞれＨ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、及びＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０から独立して選択され；ここで、Ｒ５及びＲ６のうちの少なくとも一方は水素ではなく；
    各Ｒ７ａは、水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－９ヘテロアリール、－ＯＲ９、－ＳＲ９、－Ｎ（Ｒ９）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、及び－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０から独立して選択され、ここでＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、及びＣ１－９ヘテロアリールは、１つ、２つ、もしくは３つのＲ８で任意選択で置換されており；
    各Ｒ７ｂは、水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－９ヘテロアリール、－ＯＲ９、－ＳＲ９、－Ｎ（Ｒ９）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、及び－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０から独立して選択され、ここでＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、及びＣ１－９ヘテロアリールは、１つ、２つ、もしくは３つのＲ８で任意選択で置換されており；
    または、Ｒ２の隣接原子上の２つのＲ７ｂは、隣接するＲ７ｂ基を接続する介在原子と結合して、フェニル、５員のヘテロアリール、もしくは６員のヘテロアリールを形成し、ここで、前記フェニル、前記５員のヘテロアリール、もしくは前記６員のヘテロアリールは、１つ、２つ、もしくは３つのＲ８で任意選択で置換されており；、
    各Ｒ８は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＨ２－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、－ＣＨ２－Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、－ＣＨ２－Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－９ヘテロアリール、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、及び－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３から独立して選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＨ２－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、－ＣＨ２－Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、－ＣＨ２－Ｃ６－１０アリール、及びＣ１－９ヘテロアリールは、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、及び－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３から独立して選択される１つ、２つ、もしくは３つの基で任意選択で置換されており；
    各Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルから独立して選択され；
    または、同じＮ原子に結合している２つのＲ９は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、任意選択で置換されたＣ２－６ヘテロシクロアルキルを形成し；
    各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルから独立して選択され；
    各Ｒ１１は、Ｈ及びＣ１－６アルキルから独立して選択され；
    各Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルから独立して選択され；
    各Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルから独立して選択され；
    各Ｒ１４は、Ｈ及びＣ１－６アルキルから独立して選択され；
    Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルである）を有する、前記化合物。
  3. 式中、
    Ｒ１が、
    Figure 2022540583000207
     である、請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  4. 前記化合物が、式（Ｉｂ）の構造：
    Figure 2022540583000208
     またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を有する、請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  5. 式中、Ｒ１５が、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ３－６シクロアルキルである、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  6. 式中、Ｒ１５が、－ＣＨ３またはシクロプロピルである、請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  7. 式中、Ｒ１が、ｍ個のＲ７ａで任意選択で置換された６員のヘテロアリール環である、請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  8. 式中、Ｒ１が、ｍ個のＲ７ａで任意選択で置換されたピリジニル、ｍ個のＲ７ａで任意選択で置換されたピリミジニル、ｍ個のＲ７ａで任意選択で置換されたピラジニル、ｍ個のＲ７ａで任意選択で置換されたピリダジニル、またはｍ個のＲ７ａで任意選択で置換されたトリアジニルである、請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  9. 式中、Ｒ１が、ｍ個のＲ７ａ基で任意選択で置換されたピリジニルである。請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  10. 式中、Ｒ１が、
    Figure 2022540583000209
     である、請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  11. 前記化合物が、式（Ｉａ）の構造：
    Figure 2022540583000210
     （式中、
    Ｘ３は、ＣＲ７ａまたはＮであり；
    Ｘ４は、ＣＲ７ａまたはＮである）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を有する、請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  12. 式中、ｍが０である、請求項１、２、または７～１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  13. 式中、Ｘ１＝Ｘ２が、－Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ－である、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  14. 前記化合物が、式（ＩＩａ）の構造、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
    Figure 2022540583000211
     を有する、請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  15. 式中、Ｒ３が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０である、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  16. 式中、Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０である、請求項１５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  17. 式中、Ｘ１＝Ｘ２が、－Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）－である、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  18. 前記化合物が、式（ＩＩｂ）の構造、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
    Figure 2022540583000212
     を有する、請求項１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  19. 式中、Ｒ４が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０である、請求項１７または請求項１８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  20. 式中、Ｒ４が、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ３－６シクロアルキルである、請求項１７～１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  21. 式中、Ｘ１＝Ｘ２が、－Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ６）－である、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  22. 前記化合物が、式（ＩＩｃ）の構造、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
    Figure 2022540583000213
     を有する、請求項２１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  23. 式中、Ｒ５及びＲ６が、それぞれ、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＮ，－ＣＯ２Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、及びＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、から独立して選択される、請求項２１または請求項２２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  24. 式中、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０である、請求項２１～２３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  25. 式中、Ｒ５が、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２ＣＨ３、または－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である、請求項２１～２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  26. 式中、Ｒ６が、Ｈ、ＣｌまたはＣＨ３である、請求項２１～２５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  27. 式中、Ｘ１＝Ｘ２が、－Ｎ＝Ｎ－である、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  28. 式中、Ｒ２が、１つ、２つ、または３つのＲ７で任意選択で置換されたフェニルである、請求項１～２７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  29. 式中、Ｒ２が、
    Figure 2022540583000214
     である、請求項１～２７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  30. 式中、Ｒ２が、
    Figure 2022540583000215
     である、請求項１～２７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  31. 式中、Ｒ２が、１つ、２つ、もしくは３つのＲ７ｂで任意選択で置換された単環式または二環式ヘテロアリール環である、請求項１～２７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  32. 式中、Ｒ２が、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びピリダジニルから選択される単環式ヘテロアリール環である、請求項１～２７のいずれか１項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  33. 式中、Ｒ２が、
    Figure 2022540583000216
     である、請求項１～２７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  34. 式中、Ｒ２が、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾピルジニル（ｉｍｉｄａｚｏｐｙｒｄｉｎｙｌ）、イミダゾピリダジニル、プリニル、キノリニル、キナゾリニル、及びピリドピリミジニルから選択される、二環式ヘテロアリールである、請求項１～２７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  35. 式中、Ｒ２が、
    Figure 2022540583000217
     である、請求項３４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  36. 前記化合物が、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、もしくは式（ＩＩＩｃ）の構造、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
    Figure 2022540583000218
     （式中、
    Ｙ１は、ＣＨ、ＣＲ７ｂ、またはＮ；及びＹ２は、ＣＨ、ＣＲ７ｂまたはＮである）を有する、請求項１～３または５～１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  37. 前記化合物が、式（ＩＶａ）、式（ＩＶｂ）、もしくは式（ＩＶｃ）の構造、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
    Figure 2022540583000219
     を有する、請求項１～３または５～１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  38. 式中、各Ｒ７ｂが、水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、フェニル、５員のＣ１－４ヘテロアリール、６員のＣ１－５ヘテロアリール、－ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２から独立して選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、フェニル、５員のＣ１－４ヘテロアリール、及び６員のＣ１－５ヘテロアリールは、１つ、２つ、もしくは３つのＲ８で任意選択で置換された、請求項１～３７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  39. 式中、
    Ｒ８が、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、－ＯＲ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、及びＮ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３から独立して選択され、ここで、Ｃ１－６アルキルは、オキソ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－ＯＲ１２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、及びＮ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３から独立して選択される１つ、２つ、または３つの基で任意選択で置換される、請求項１～３８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  40. 式中、Ｒ２が、
    Figure 2022540583000220
     である、請求項１～２７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  41. 式（Ｘ）：
    Figure 2022540583000221
     の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
    （式中、
    Ｘ１＝Ｘ２は、－Ｃ（Ｒ３）＝Ｎ－、－Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）－、－Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ６）－、もしくは－Ｎ＝Ｎ－であり；
    Ｒ１は
    Figure 2022540583000222
     であり；または
    Ｒ１は、ｍ個のＲ７ａ基で任意選択で置換された６員のヘテロアリール環であり；
    ｍは０、１、２、３、もしくは４であり、
    Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２もしくは－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０であり；
    Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２もしくは－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０であり；
    Ｒ５及びＲ６はそれぞれＨ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＮ、－ＣＯ２Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、及びＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０から独立して選択され；ここで、Ｒ５及びＲ６のうちの少なくとも一方は水素ではなく；
    各Ｒ７ａは、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－９ヘテロアリール、－ＯＲ９、－ＳＲ９、－Ｎ（Ｒ９）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、及び－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０から独立して選択され、ここでＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、及びＣ１－９ヘテロアリールは、１つ、２つ、もしくは３つのＲ８で任意選択で置換されており；
    各Ｒ７ｂは、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－９ヘテロアリール、－ＯＲ９、－ＳＲ９、－Ｎ（Ｒ９）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、及び－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０から独立して選択され、ここでＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、及びＣ１－９ヘテロアリールは、１つ、２つ、もしくは３つのＲ８で任意選択で置換されており；
    ｎは、０、１、２、もしくは３であり；
    または、Ｒ２の隣接原子上の２つのＲ７ｂは、隣接するＲ７ｂ基を接続する介在原子と結合して、フェニル、５員のヘテロアリール、もしくは６員のヘテロアリールを形成し、ここで、前記フェニル、前記５員のヘテロアリール、もしくは前記６員のヘテロアリールは、１つ、２つ、もしくは３つのＲ８で任意選択で置換されており；、
    Ｗは、ＣＲ７ｃもしくはＮであり；
    Ｒ７ｃは、水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－９ヘテロアリール、－ＯＲ９、－ＳＲ９、－Ｎ（Ｒ９）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、及び－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０から選択され、ここでＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、及びＣ１－９ヘテロアリールは、１つ、２つ、もしくは３つのＲ８で任意選択で置換されており；
    各Ｒ８は、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＨ２－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、－ＣＨ２－Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、－ＣＨ２－Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－９ヘテロアリール、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、及び－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３から独立して選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＣＨ２－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、－ＣＨ２－Ｃ２－９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、－ＣＨ２－Ｃ６－１０アリール、及びＣ１－９ヘテロアリールは、ハロゲン、オキソ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－ＯＲ１２、－ＳＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｎ（Ｒ１４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、及び－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３から独立して選択される１つ、２つ、もしくは３つの基で任意選択で置換されており；
    各Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルから独立して選択され；
    または、同じＮ原子に結合している２つのＲ９は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、任意選択で置換されたＣ２－６ヘテロシクロアルキルを形成し；
    各Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルから独立して選択され；
    各Ｒ１１は、Ｈ及びＣ１－６アルキルから独立して選択され；
    各Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルから独立して選択され；
    各Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルから独立して選択され；
    各Ｒ１４は、Ｈ及びＣ１－６アルキルから独立して選択され；
    Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ３－６シクロアルキルである）。
  42. 式中、ＷがＮである、請求項４１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  43. 式中、
    Figure 2022540583000223
     が、
    Figure 2022540583000224
     である、請求項４１または４２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  44. 式中、Ｒ１が、
    Figure 2022540583000225
     である、請求項１４～４３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  45. 以下の構造：
    Figure 2022540583000226
    Figure 2022540583000227
    Figure 2022540583000228
    Figure 2022540583000229
    Figure 2022540583000230
    Figure 2022540583000231
    Figure 2022540583000232
     のうちの１つを有する化合物、
    またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  46. 請求項１～４５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
  47. 請求項４６に記載の医薬組成物であって、経口投与、静脈内投与、または皮下投与によって哺乳動物へ投与するために製剤化される、前記医薬組成物。
  48. 請求項４６に記載の医薬組成物であって、錠剤、ピル、カプセル、液体、懸濁物、分散物、溶液、またはエマルションの形態である、前記医薬組成物。
  49. 請求項１～４５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を哺乳動物へ投与することを含む、前記哺乳動物においてＡ２Ａアデノシン受容体を調節する方法。
  50. 治療有効量の請求項１～４５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を哺乳動物へ投与することを含む、Ａ２Ａアデノシン受容体によって媒介される前記哺乳動物における疾患または障害を治療する方法。
  51. 前記疾患または前記障害が、心血管疾患、線維症、神経障害、Ｉ型過敏性障害、慢性及び急性肝疾患、肺疾患、腎疾患、糖尿病、肥満、及びがんからなる群から選択される、請求項５０に記載の方法。
  52. 前記疾患または前記障害ががんである、請求項５０に記載の方法。
  53. 哺乳動物におけるがんを治療する方法であって、請求項１～４５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を前記哺乳動物へ投与することを含む、前記方法。
  54. 前記がんが固形腫瘍である、請求項５３に記載の方法。
  55. 前記がんが、膀胱癌、結腸癌、脳腫瘍、乳癌、子宮内膜癌、心臓癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、子宮癌、血液癌及びリンパ腺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、甲状腺癌、または皮膚癌である、請求項５３に記載の方法。
  56. 前記がんが、前立腺癌、乳癌、結腸癌、または肺癌である、請求項５３に記載の方法。
  57. 前記がんが、肉腫、癌腫、またはリンパ腫である、請求項５３に記載の方法。
  58. 少なくとも１つの追加療法を前記哺乳動物へ投与することをさらに含む、請求項４９～５７のいずれか１項に記載の方法。
  59. 前記哺乳動物がヒトである、請求項４９～５８のいずれか１項に記載の方法。
  60. 哺乳動物における心血管疾患、線維症、神経障害、Ｉ型過敏性障害、慢性肝疾患、急性肝疾患、肺疾患、腎疾患、糖尿病、肥満、またはがんの治療における、請求項１～４５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
  61. 哺乳動物におけるがんの治療における、請求項４５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
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