JP2022533219A

JP2022533219A - Ｂｔｋ阻害剤を調製するためのプロセス及び中間体

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Publication number: JP2022533219A
Application number: JP2021568997A
Authority: JP
Inventors: パイ，フィリップ，ジェームス; ホーヴァス，アンドラス; ルフォール，ローレン; カプテイン，ベルナルドゥス; ヴェルジル，ゲラルドゥス，カレル，マリア; ヤン，ヤンヤン; スー，ジンション
Original assignee: ヤンセンファーマシューティカエヌ．ベー．
Priority date: 2019-05-21
Filing date: 2020-05-20
Publication date: 2022-07-21
Also published as: AU2020280904A1; WO2020234379A1; BR112021022646A2; MX2021014245A; KR20220011669A; EP3972956A1; IL288155A; CN113906011A; US20220235058A1; CA3135211A1

Abstract

特定の中間体を調製するためのプロセス、例えば、エナンチオエンリッチ形態の式（Ｉ）の化合物【化１】TIFF2022533219000031.tif40170又はその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスが開示され、この中間体及びプロセスは、イブルチニブなどのＢＴＫ阻害剤の調製に有用である。

Description

本発明は、置換二環式化合物、特に、薬剤として有用である化合物、例えばイブルチニブなどのブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）阻害剤の合成手順及び合成中間体に関する。

イブルチニブは、１－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－イル］プロプ－２－エン－１－オンというＩＵＰＡＣ名を有する有機低分子である。これは、国際特許出願国際公開第２００８／０３９２１８号パンフレット（実施例１ｂ）を含む多くの公開済み文書で説明されており、Ｂｔｋの不可逆的阻害剤として説明されている。

Ｂｔｋは、細胞表面のＢ細胞レセプター刺激を下流の細胞内反応に結び付けるＢ細胞シグナリング経路において重要な役割を果たす。Ｂｔｋは、Ｂ細胞の発生、活性化、シグナリング、及び生存の主要なレギュレーターである（Ｋｕｒｏｓａｋｉ，ＣｕｒｒＯｐＩｍｍ，２０００，２７６－２８１；ＳｃｈａｅｆｆｅｒａｎｄＳｃｈｗａｒｔｚｂｅｒｇ，ＣｕｒｒＯｐＩｍｍ２０００，２８２－２８８）。更に、Ｂｔｋは、多くの他の造血細胞シグナリング経路において、例えばＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）及びサイトカイン受容体により媒介されるマクロファージのＴＮＦ－α産生、マスト細胞のＩｇＥ受容体（ＦｃｅｐｓｉｌｏｎＲＩ）シグナリング、Ｂ系統リンパ細胞のＦａｓ／ＡＰＯ－１アポトーシスシグナルリングの阻害、及びコラーゲン刺激血小板凝集などの役割を果たす。例えば、以下を参照されたい：Ｃ．Ａ．Ｊｅｆｆｒｉｅｓ，ｅｔａｌ．，（２００３），ＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ２７８：２６２５８－２６２６４、Ｎ．Ｊ．Ｈｏｒｗｏｏｄ，ｅｔａｌ．，（２００３），ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ１９７：１６０３－１６１１、Ｉｗａｋｉｅｔａｌ．（２００５），ＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ２８０（４８）：４０２６１－４０２７０、Ｖａｓｓｉｌｅｖｅｔａｌ．（１９９９），ＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ２７４（３）：１６４６－１６５６、及びＱｕｅｋｅｔａｌ（１９９８），ＣｕｒｒｅｎｔＢｉｏｌｏｇｙ８（２０）：１１３７－１１４０。

イブルチニブは米国及びＥＵを含むいくつかの国で特定の血液悪性腫瘍に対して認可されており、他の血液悪性腫瘍に対する臨床試験でも研究されている。こうした悪性腫瘍としては、慢性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、及び多発性骨髄腫が挙げられる。

とりわけ米国特許出願公開第２０１１／００８２１３７号明細書、及び国際公開第２００８／０３９２１８号パンフレットに記載される、官能化された二環式複素環及びイブルチニブを調製する多くの方法が存在する（実施例１ｂ）。後者に関して、後者のイブルチニブ合成工程は、以下のスキームに示される：

上記の合成は、未公開のＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０７５２８９号明細書におけるものを含む、キラルヒドロキシピペリジン中間体を調製するためのいくつかの合成戦略ももたらした。

イブルチニブを合成するその他の方法は、国際特許出願国際公開第２０１４／１３９９７０号パンフレットで開示されており、これは、以下のスキームを含む：

置換基をピペリジニル環の窒素原子上に導入するための最終工程は、国際特許出願国際公開第２０１６／１１５３５６号パンフレットに記載される手順に従って、３－クロロプロピオニルクロリドと反応させ（例えば、Ｍｅ－ＴＨＦ中の水性ＮａＨＣＯ_３の存在下で）、それによりピペリジニルの窒素原子に－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｃｌ基を導入することによって、実施することもできる。こうした中間体を、続いてＤＢＵ（１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ－７－エン）の存在下で脱離反応に供すると、イブルチニブがもたらされる。

上記の合成は、合成経路の重要な要素である非対称性キラルヒドラジンを使用する。こうしたキラルヒドラジンは分割によって調製され、ここで言及されているのはキラルクロマトグラフィ、例えばキラルＳＦＣである。こうしたプロセスは、煩雑且つ／又は非効率的である場合がある。本発明の目的は、官能化複素環、例えばイブルチニブの更なる合成における構成単位として有用であり得る、こうしたキラルヒドラジンに対する代替的な／改善されたプロセスを発見することである。

エナンチオエンリッチ（ｅｎａｎｔｉｏｅｎｒｉｃｈｅｄ）形態の式（Ｉ）の化合物

又はその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスがここで提供され、
式中、
Ｒ^１は水素又は窒素保護基を表し、
＊は（Ｒ）立体配置のキラル中心を表し、
本プロセスは、式（ＩＩ）の化合物

、すなわち３－ヒドロキシピリジン、又はその塩と、式（ＩＩＩ）の化合物
Ｈ_２Ｎ－Ｎ（Ｈ）－Ｒ^２（ＩＩＩ）
又はその塩との還元的ヒドラジン化を含み、式中、Ｒ^２は、水素又は窒素保護基を表し、そうして式（ＩＶ）の化合物

又はその塩を形成し、式中、Ｒ^２は上記で定義した通りであり、次に、任意の順序で、Ｒ^２における任意選択的な脱保護（Ｒ^２が窒素保護基を表す場合）、ピペリジニル環のＮＨ部分における任意選択的なＲ^１の導入（Ｒ^１が窒素保護基を表す場合）及び、続いて（必要に応じて）分割が続き、
本プロセスは、本明細書では本発明のプロセス（１つ以上の実施形態からなる）と称され得る。

本発明のプロセスは、エナンチオエンリッチな式（Ｉ）の化合物を生成し、或いは、（Ｒ）－エナンチオマーが主に形成されるエナンチオマーであり、したがって２０％超のｅｅを提供する（そして本明細書に記載の実施形態ではｅｅは更に大きい）、式（Ｉ）の化合物を含む組成物を調製するためのプロセスと説明することもできる。

本明細書では、本発明のプロセス（及び本明細書に記載の実施形態）に、化合物の塩が使用され、且つ／又は生成され得ることが示される。或いは（及び、好ましい実施形態では）、化合物の遊離塩基が使用され、且つ／又は生成され得る。更に、塩形態が使用され、且つ／又は生成される場合は、これは遊離して、遊離塩基形態を形成することができる（例えば、本明細書で説明されるものなどの更なるプロセス工程で使用するための、例えば更なる反応のために）。また、本明細書に記載された化合物は、異性、例えば互変異性を示してもよいことも、留意されるべきである。

上記で示されるように、式（ＩＩ）の化合物は、塩形態であってもよく、したがって、これは、第４級塩の形成をもたらす化合物であり得る（例えば、ベンジル基が、ピリジル部分の窒素上に存在して、それによってベンジル４級塩を形成し得る）。

本発明のプロセスの利点は、式（ＩＩ）の化合物が、効果的にケト基であるもの（示されるエノール部分の互変異性体）をヒドラゾンに、続いてヒドラジンに還元することを含む単一の工程で還元されることである。これは、中間体（例えば、不安定であり得る）を分離及び／又は単離する必要がないという利点を有する。

式（ＩＶ）の化合物を生成するための本発明のプロセスの還元的ヒドラジン化、並びに任意選択的なＲ^２の脱保護／除去（これが窒素保護基である場合）及びＲ^１の導入（これが窒素保護基である場合）の後で、疑義を避けるために、以下の式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＡ）の化合物（式中、Ｒ^１及びＲ^２は独立して窒素保護基を表す）を介して得られる（また、一実施形態では、Ｒ^１は窒素保護基を表す）。

本発明の一実施形態では、式（Ｖ）の化合物の分割を含む、式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセス（例えば、本明細書に記載される条件下で）も提供される。こうした一実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、上記で説明された本発明のプロセスに記載される通りに調製される必要はないが、更なる実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、上記で説明された通りに調製される（すなわち、式（ＩＩＩ）の化合物による式（ＩＩ）の化合物の還元的ヒドラジン化、続いて、任意選択的なＲ^２の脱保護／除去（これが窒素保護基である場合）及びＲ^１の導入（これが窒素保護基である場合）によって）。所望される式（Ｉ）の化合物を提供するための分割で使用される好ましい式（Ｖ）の化合物は、Ｒ^１が窒素保護基を表すものである（例えば本明細書に記載されるものなど）。

本発明のプロセスにおいては、４級塩、例えば窒素原子上のベンジルなどの窒素保護基を有する４級塩である式（ＩＩ）の化合物を用いることの利点は、式中Ｒ^１がこうした保護基（例えばベンジル）を表す式（ＶＡ）の化合物（及び／又は式（Ｖ）の化合物）を調製することが望まれる場合、こうした基は、本発明のプロセスの還元的ヒドラジン化の後で導入される必要はないことである。

本明細書において言及される全ての個々の特徴（例えば、好ましい特徴）は、単独で、又は本明細書において言及される任意の他の特徴（好ましい特徴を含む）と組み合わせて解釈され得る（したがって、好ましい特徴は、他の好ましい特徴と併せて、又はそれらから独立して解釈され得る）。

当業者は、本発明のプロセスの文脈で言及される化合物は、安定なものであることを理解するであろう。すなわち、本明細書に含まれる化合物は、例えば反応混合物から有用な程度の純度に単離するのに十分に耐え得る強固な化合物である。

疑義を避けるために、式（Ｖ）の化合物はラセミ体（又は、エナンチオ純度（ｅｎａｎｔｉｏｐｕｒｉｔｙ）の低い、例えば、エナンチオマー過剰率「ｅｅ」が２０％未満を示すもの）である、すなわち、－Ｎ（Ｈ）ＮＨ_２基の結合点におけるキラル中心が、（Ｒ）－及び（Ｓ）－立体配置の等モル混合物（又は、一方の立体配置の優先性が他方の立体配置と比較して実質的に低い、例えば、優性エナンチオマーの６０％未満）を含有する。これに対して、式（Ｉ）の化合物の対応するキラル中心は、主として（Ｒ）立体配置である（これは、「エナンチオエンリッチ生成物」と称する）。

上記で示されるように、本発明のプロセスは、「還元的ヒドラジン化」を含み、これは、ヒドラジン基（又は、式（ＩＩＩ）の化合物の定義及びＲ^２の定義に従うその保護された変形）の導入を伴う（式（ＩＩ）のピリジンの芳香環の）還元を意味する。

本発明のプロセスにおいては、一実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｒ^２が窒素保護基であるものである。例えば、窒素保護基は、
－アミド（例えば、Ｎ－アセチル）
－任意選択的に置換されるＮ－アルキル（例えば、Ｎ－アリル、又は任意選択的に置換されるＮ－ベンジル）
－Ｎ－スルホニル（例えば、任意選択的に置換されるＮ－ベンゼンスルホニル）
－カルバメート
－尿素
－トリチル（トリフェニルメチル）、ジフェニルメチルなどの形成をもたらす基である。

したがって、Ｒ^２は、基のなかでもとりわけ、以下を表し得る：
－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｔ１（式中、Ｒ^ｔ１は、好ましくはＣ_１～６アルキル、又は任意選択的に置換されるアリールを表す）；
Ｃ_１～６アルキル（アルキル基は、（例えば好ましくはベンジル部分を形成する）任意選択的に置換されたアリールから選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換される）；
－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｔ２（式中、Ｒ^ｔ２は、好ましくは、任意選択的に置換されるアリールを表す）；又は、好ましくは、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｔ３（式中、Ｒ^ｔ３は、好ましくは、任意選択的に置換されたアリール、又は、より好ましくは、任意選択的に置換されたＣ_１～６（例えばＣ_１～４）アルキル、例えばｔｅｒｔ－ブチル（そうして例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル保護基を形成する、すなわちアミノ部分と合わせた場合にｔｅｒｔ－ブチルカルバメート基を形成する）、若しくは－ＣＨ_２フェニル基（そうしてカルボキシベンジル保護基を形成する）を表す）；
－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｔ４）Ｒ^ｔ５（式中、好ましくは、Ｒ^ｔ４及びＲ^ｔ５が独立して水素、Ｃ_１～６アルキル、任意選択的に置換されるアリール、又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｔ６を表し、Ｒ^ｔ６がＣ_１～６アルキル又は任意選択的に置換されるアリールを表す）。

一実施形態では、最も好ましくは、Ｒ^２基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（すなわち、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル又はｔ－Ｂｏｃ）であり、すなわち、その結果、式（ＩＩＩ）の化合物がＨ_２Ｎ－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルを表す。ヒドラジン（又はその好適な形態）の取り扱いが困難であり得ることを考えると、これは特に有利であり、また、更に、式中Ｒ^２が窒素保護基（例えばｔ－Ｂｏｃ）を表す式（ＩＶ）の化合物を生成し、その結果、後続の工程、例えばピペリジニル環の窒素の保護、すなわち、Ｒ^１保護基の導入、及び／又はヒドラジン保護基の脱保護、すなわち、Ｒ^２保護基の除去（式中Ｒ^１が窒素保護基を表す式（Ｖ）の化合物を形成するための）が、扱いやすいプロセス工程で起こり得て、例えば、その結果、本明細書に記載のプロセスに従って式（Ｖ）の化合物が分割され得ることは、有利であり得る。式中Ｒ^１が特定の離脱基である（特にこれがベンジルであるときの）式（ＶＡ）又は（Ｖ）の化合物は、分割工程で改善された又はより良好なｅｅをもたらし得る（特に、一実施形態では、分割工程の前に式（ＶＡ）の化合物が脱保護されて式（Ｖ）の化合物をもたらすことを考えると、これは式（Ｖ）の化合物に当てはまる）。Ｒ^１が特定の保護基であり、分割工程でｅｅに関する利点又は改善をもたらす化合物に加えて、こうした保護基は、例えばその他の反応工程（例えば、本発明の主なプロセスにおける還元）で最も効率的となる保護／脱保護の容易さに関するその他の利点も有し得る。

本発明の更なる実施形態では、特定の化合物それ自体、例えば、式（ＩＶ）の化合物、式（ＶＡ）の化合物、及び／又は式（Ｖ）の化合物が提供される。

本発明のプロセスは、式（ＩＩＩ）のヒドラジン化合物の存在下での式（ＩＩ）の化合物から式（ＩＶ）の化合物への変換である、還元的ヒドラジン化を伴う。こうした「還元的」工程は、必ず水素供給源の存在下で実施されることは理解されよう。例えば、これは、好適な触媒、例えば、パラジウム、ニッケル、白金、ルテニウム、ロジウム、及び／又はイリジウムなどの金属触媒の存在下で実施され得る（一実施形態では、パラジウム、例えばパラジウム炭素、すなわちＰｄ／Ｃが使用され、これは５～１０％Ｐｄ／Ｃであり得る）。還元（又は還元的ヒドラジン化）のために任意の好適な水素供給源、例えばＨ_２ガス（例えば約２０バールなどの圧力下で導入され得る；一般に、Ｈ_２ガスは加圧シリンダーに貯蔵され、プロセスは１気圧超のＨ_２を用いる）が存在してよい。例えば、プロトン酸、例えば酢酸、ギ酸、又は同種のものなどの好適なドナー分子（例えばギ酸ナトリウム水溶液）などの別の好適な水素供給源が用いられてもよい（Ｈ_２ガスに加えて用いられてもよく、又は代替物として用いられてもよい）。本発明のプロセスのこの態様は、例えば、任意の好適な溶媒、例えば、本発明の一実施形態ではアルコール溶媒（例えばメタノール）などの好適な溶媒の存在下でも実施することができる。一実施形態では、還元（又は還元的ヒドラジン化）が実施される容器又はオートクレーブが、例えば室温を超える温度に加熱される（例えば４０℃超、例えば５５℃超、例えば５５～７０℃であるが、最高温度は、使用される任意の溶媒の沸点に依存し、例えばメタノールの存在下で反応が実施される場合、温度は約６２℃である）。反応は、完了するまで多くの時間、例えば終夜（例えば約１２時間）にわたり実行され得るが、反応はその進行／完了を監視されて、それに従って期間が調節されてもよい。この反応に用いられる触媒が水を含有する場合、必要であれば、このプロセス工程に使用される溶媒（例えばアルコール溶媒、メタノール）を攪拌することにより、部分的に除去され得る。反応が進行した後、反応混合物を後処理して、所望の生成物（式（ＩＶ）の化合物）を抽出、分離、及び／又は単離してよい。

続いて、（ｉ）Ｒ^２における任意選択的な脱保護（Ｒ^２が窒素保護基を表す場合）、及び（ｉｉ）ピペリジニル環のＮＨ部分における任意選択的なＲ^１の導入（Ｒ^１が窒素保護基を表す場合）によって式（ＩＶ）の化合物が形質転換されることが示される。一実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｒ^２が窒素保護基を表す（一実施形態ではＢＯＣ－保護基を表す）ものであり、従って、こうして形成される式（ＩＶ）の化合物もＲ^２がかかる窒素保護基を表すものであることが好ましい。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ^１が窒素保護基を表すものであり、したがって、一実施形態では、還元的ヒドラジン化によって生成される式（ＩＶ）の化合物に対して、工程（ｉｉ）、すなわち、Ｒ^１保護基の導入が好ましくは最初に実施され、そうして式（ＶＡ）の化合物（又は式（Ｖ）の化合物）が形成されることも好ましい。

式（ＶＡ）及び（Ｖ）の化合物が生成されるとき、Ｒ^１が窒素保護基を表すことが特に好ましい（特に分割されるべき式（Ｖ）の化合物に関して）。この点に関して、Ｒ^１は、
－アミド（例えば、Ｎ－アセチル）
－任意選択的に置換されるＮ－アルキル（例えば、Ｎ－アリル、又は任意選択的に置換されるＮ－ベンジル）
－Ｎ－スルホニル（例えば、任意選択的に置換されるＮ－ベンゼンスルホニル）
－カルバメート
－尿素
－トリチル（トリフェニルメチル）、ジフェニルメチルなどの形成をもたらす基を表し得る。

したがって、Ｒ^１は、基のなかでもとりわけ、以下を表し得る：
－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｔ１（式中、Ｒ^ｔ１は、好ましくはＣ_１～６アルキル、又は任意選択的に置換されるアリールを表す）；
Ｃ_１～６アルキル（アルキル基は、（例えば好ましくはベンジル部分を形成する）任意選択的に置換されたアリールから選択される１つ以上の置換基によって任意選択的に置換される）；
－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｔ２（式中、Ｒ^ｔ２は、好ましくは、任意選択的に置換されるアリールを表す）；又は、好ましくは、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｔ３（式中、Ｒ^ｔ３は、好ましくは、任意選択的に置換されたアリール、又は、より好ましくは、任意選択的に置換されたＣ_１～６（例えばＣ_１～４）アルキル、例えばｔｅｒｔ－ブチル（そうして例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル保護基を形成する、すなわちアミノ部分と合わせた場合にｔｅｒｔ－ブチルカルバメート基を形成する）、若しくは－ＣＨ_２フェニル基（そうしてカルボキシベンジル保護基を形成する）を表す）；
－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｔ４）Ｒ^ｔ５（式中、好ましくは、Ｒ^ｔ４及びＲ^ｔ５が独立して水素、Ｃ_１～６アルキル、任意選択的に置換されるアリール、又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｔ６を表し、Ｒ^ｔ６がＣ_１～６アルキル又は任意選択的に置換されるアリールを表す）。

一実施形態では、最も好ましいＲ^１基は、アリールによって（例えば１つのフェニル環によって）置換され、そうして例えばベンジル基を形成するＣ_１～６アルキル（例えば－ＣＨ_３）である。

式（ＩＶ）の化合物（例えば、式中、Ｒ^２が上記で定義されるものなどの保護基を表す）の、式中Ｒ^１が窒素保護基を表す式（ＶＡ）の化合物への変換は、好適な条件下で起こり得、例えば、Ｒ^１が、アリール（例えばベンジル基）によって置換されるＣ_１～６アルキルを表すときは、式（ＩＶ）の化合物は、式Ｒ^ｘ－Ｌ^ｘの化合物（式中、Ｌ^ｘは好適な離脱基（ブロモ、クロロ、ヨード、スルホネート（メシレート、トシレート、トリフレート）又は同種のものなど）を表し、Ｒ^ｘは、アリール（例えばベンジル）によって置換されるＣ_１～６アルキルを表す）と反応し得、従って、ベンジル基を導入するため、反応は、任意選択的に、好適な溶媒（例えばジクロロメタン）及び好適な塩基（例えば有機塩基、例えばアミン塩基、例えばトリエチルアミンなど）の存在下の、臭化ベンジルの存在下で実施することができる。

こうして生成された式（ＶＡ）の化合物では、Ｒ^１の窒素保護基は、一実施形態では、Ｒ^２窒素保護基とは異なる。異なるとは、あるものが、特定の条件下で任意の１つ（例えばＲ^２窒素保護基）を除去することができるが、もう１つ（例えばＲ^１窒素保護基）は実質的に完全なままで残ることを意味する。したがって、上記（Ｒ^２が窒素保護基を表す場合で）で示したように、一実施形態では、こうしたＲ^２窒素保護基は除去され（一方で、例えば導入されたばかりのＲ^１窒素保護基は完全なままで残る）、式（ＶＡ）の化合物であるものは、式（Ｖ）の化合物に変換される。こうした変換は、Ｒ^１及びＲ^２保護基が異なり、また異なる条件下で開裂しやすい理由を例証する。例えば、Ｒ^１が、アリール（例えばベンジル基を形成する１つのフェニル環）によって置換されるＣ_１～６アルキルを表すとき、Ｒ^２保護基は、好ましくは、Ｒ^１保護基を除去させない条件下で除去／開裂し得るものである。例えば、Ｒ^２がＢＯＣ－保護基を表す場合、好適な条件を使用して、Ｒ^１保護基（例えばこれがベンジルである場合）を完全なままに保ちながら、その基を除去することができる。使用され得る条件としては、例えば水及びＨＣｌの存在下での酸性条件が挙げられ、温度は、例えば水浴を使用することによって、室温（例えば約２５℃）を超えないように調節されてもよい。反応は、約室温（例えば２０～２５℃前後）で、多くの時間（例えば終夜、約１２時間）進行させてよいが、反応の進行を監視し、それに応じて時間を調節してよい。反応が進行／完了した後で、例えば、氷浴中で冷却してからアルカリ性溶液（例えば３２ｍ％であり得るＮａＯＨ溶液）を添加して残留する酸を全て中和することによってこれを後処理してよく、続いて所望の生成物（式（Ｖ）の化合物）を抽出、分離、及び／又は単離してよい。

一実施形態では、式中Ｒ^１がベンジルを表す式（Ｖ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を提供するために分割工程に使用される化合物である。

式（Ｖ）の化合物が分割されて式（Ｉ）の化合物を提供する本発明のプロセス（上記で説明された、すなわち還元的ヒドラジン化による式（Ｖ）の化合物を調製するためのプロセス、又はその他のプロセスが先行する）の実施形態では、特定の分割プロセスが好ましい。例えば、本発明の一実施形態では、分割がＤ－（－）酒石酸の存在下で実施され、本明細書で定義される、すなわち、２０％超のｅｅ（また、本明細書に記載の実施形態ではより大きいｅｅ）の（Ｒ）－エナンチオマーのＤ－（－）－酒石酸塩を生成する。例えば、エナンチオエンリッチな生成物（例えば式（Ｉ）の化合物）は、４０％超、例えば６０％超のエナンチオマー過剰率、及び一実施形態では、８０％超のエナンチオマー過剰率で生成され得る。エナンチオエンリッチな生成物は、９０％超でさえあり得る（例えば、それらは実質的に単一のエナンチオマーからなり得、これは、ｅｅが９５％以上、例えば、９８％超又は約１００％であり得ることを意味する）。こうしたエナンチオエンリッチメント（又はｅｅｓ）は、直接、又は当業者に知られている更なる精製技術によって得ることができる。例えば、本発明のこの実施形態のプロセスは、Ｒ^１が窒素保護基（例えばベンジル）を表す式（Ｉ）の化合物を生成することができ、ここでこうした生成物はエナンチオエンリッチである。

この点において、また更なる実施形態では、具体的にはＤ－（－）－酒石酸塩形態の式（Ｉ）の化合物である式（ＩＡ）の化合物が提供され、

式中、Ｒ^１は本明細書で定義される通りである（例えば、ベンジルなどの窒素保護基を表す）。こうした生成物は、上記で説明される通りエナンチオエンリッチであり（例えば、式（Ｉ）の化合物の文脈において）、例えば４０％、６０％、８０％超、又は９０％超のエナンチオマー過剰である（例えば、ｅｅは９５％以上、例えば９８％超、又は約１００％であってよい）。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物（例えば、式中Ｒ^１が窒素保護基（例えば、アリール、例えばベンジルによって置換されるＣ_１～６アルキル）である式（ＩＡ）の化合物）は、下流工程で使用されて（最終的に）イブルチニブを提供することのできるものである。例えば、これは、式中Ｒ^１がこうした保護基を表す式（ＶＩＩ）の化合物を生成するために式（ＶＩ）の化合物（下記を参照）との反応に使用され得る式（Ｉ）又は（ＩＡ）の化合物である。

本明細書で説明される分割工程は、例えば、キラル塩を用いた、具体的には本明細書で説明されるＤ－（－）－酒石酸塩を用いた結晶化によって、多くの実施形態で実施され得る。塩（例えば式（ＩＡ）のＤ－（－）－酒石酸塩）などは、好適な溶媒系の存在下で、Ｄ－（－）－酒石酸塩を式（Ｉ）の化合物の非塩形態と混合することによって調製することができる。例えば、溶媒系は、例えばアルコール：水（ここでアルコールは好ましくはメタノールである）が１：１～２０：１の比率でアルコール（例えば、メタノール又はエタノール及び水性アルコール、例えば水性メタノール又はエタノール）を含み得、一実施形態では、比率は２：１～８：１、例えば約４：１である。関心の対象は、主にアルコール（例えばメタノール）、及び少量の水を含む、例えば、水含量が約２％～約２０％、又は約５％～約１０％（ｗ／ｗ）の範囲のアルコール／水混合物である溶媒系である。特に、水含量が約５％～約１０％の範囲、例えば約５％（ｗ／ｗ）の水／メタノール混合物を使用することができる。結晶化は、特定の温度で実施され、例えば、本発明の一実施形態では、これは約０℃～８０℃、例えば約室温～６５℃（例えば約４０～６０℃、また一実施形態では約５０℃）の温度で実施され得る。結晶化は、所定の期間（例えば３０分間～２時間、これが結晶化を開始させ得る）高温（上記で言及された温度、例えば５０℃など）で攪拌すること、それに続いて、更なる期間（例えば３０分間～８時間、例えば約４時間）冷却させて室温に戻すことを伴う場合がある。ｅｅを向上させるために再結晶化を実施することもでき、例えば、再結晶化は、例えば還流させながら上記で言及された溶媒系の存在下で実施し、続いて冷却（及び任意選択的にシーディング）することができる。

酒石酸（例えばＤ－（－）－酒石酸）を用いた分割は、多くの理由により有利であり得、例えば、これは、十分なｅｅの本明細書で定義される式（ＩＡ）の化合物を提供し、一実施形態では、これは、より高いｅｅ（例えば、その他のエナンチオマー塩及び／又はその他の分割法と比較して）のかかる化合物を提供し、且つ／又は、これは、例えば再結晶化を通してそのエナンチオマー過剰が更に改善されたかかる化合物を提供する。或いは、又は加えて、式（ＩＡ）の化合物は、十分に高い純度（例えば、その他の方法と比較して）で、且つ／又はその純度が更に向上され得る形態（例えば、再結晶化によって）で、提供され得る。したがって、更なる実施形態では、上記で説明されるように、（式（Ｉ）の化合物（又は式（ＩＡ）の化合物）を調製するためのプロセスを進行させる）更なる再結晶化工程が提供され得る。

本明細書で示される通り、分割は、好適な溶媒系（例えばメタノール／水）の中で起こり得、同様に、こうして形成された式（Ｉ）の化合物の生成物／塩も、好適な溶媒系、例えば第１の結晶化に使用されたものと同じ溶媒系中で再結晶化を経験し得る。しかしながら、一実施形態では、式（Ｉ）の化合物（例えば式（ＩＡ）の化合物）の塩形態は、第１の生成物が十分なｅｅ及び／又は純度である（例えば、更なるプロセス工程で使用するために）場合があるため、更なる再結晶化を経験する必要はない。

式（Ｉ）の化合物（例えば式（ＩＡ）の化合物）の塩形態は、本明細書で説明される更なるプロセス工程で直接使用される場合がある。或いは、式（Ｉ）の化合物の塩形態が最初に生成された場合は、本明細書で説明される更なる反応の前に非塩形態も遊離する場合がある。

特に断らない限り、本明細書で定義されるアルキル基は、直鎖であってもよく、或いは十分な数（すなわち、最低でも３個）の炭素原子が存在する場合、分岐鎖であっても、且つ／又は環状であってもよい。更に、十分な数（すなわち、最低でも４個）の炭素原子が存在する場合、こうしたアルキル基はまた、部分的に環状／非環状であってもよい。また、こうしたアルキル基は、飽和していてもよく、或いは十分な数（すなわち、最低でも２個）の炭素原子が存在する場合、不飽和であってもよい（従って、例えば「ビニル」部分を含む）。

本発明の更なる実施形態では、例えば、イブルチニブの調製における、その全ての実施形態を含む本明細書で説明される本発明のプロセスに従い調製された式（Ｉ）の化合物（特に式（ＩＡ）の化合物）の使用が提供される。例えば、本明細書で説明されるプロセスに従い調製された式（Ｉ）の化合物は、イブルチニブを提供するための既知のプロセス工程（例えば、国際特許出願国際公開第２０１４／１３９９７０号パンフレット及び同第２０１６／１１５３５６号パンフレットに開示される）によって先行され進行され得る。この点に関して、本明細書で説明される式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセス、続いてイブルチニブへの変換を含む、イブルチニブを調製するためのプロセスが提供され、こうした更なる工程は、以下を含み得る：
（ａ）式（Ｉ）の化合物（特に式（ＩＡ）の化合物）と式（ＶＩ）の化合物、

又はその誘導体との反応であって、そうして式（ＶＩＩ）の化合物、

又はその誘導体を形成し、式中、Ｒ^１は本明細書で定義される通りであり（また、これは、一実施形態ではベンジルであり）、この反応は国際特許出願国際公開第２０１４／１３９９７０号パンフレットに記載される条件下で実施されてよく、この反応は、例えば、式（Ｉ）の化合物（例えば式（ＩＡ）の化合物）を好適な溶媒（例えばエタノール）に溶解し、式（ＶＩ）の化合物を添加し（例えば、過剰に、溶液形態で）、所定の期間（例えば３０分間）低温（例えば約５℃）で攪拌し、続いて塩基（例えばトリエチルアミン、過剰に）を添加し、低温で所定の期間（例えば、５～１０℃で１時間）、続いて高温（例えば約室温、２５℃）で更なる期間（例えば１４時間）攪拌することによって実施されてよく、後処理後、式（ＶＩＩ）の化合物（例えば、式中Ｒ^１がベンジルを表す）が得られ得る、反応；
（ｂ）式（ＶＩＩＩ）の化合物

又はその誘導体を生成するための式（ＶＩＩ）の化合物、又はその誘導体の反応であって、式中、Ｒ^１は上記で定義される通りであり（例えばベンジル）、反応は、国際公開第２０１４／１３９９７０号パンフレットに記載されるものなどの試薬を用い、且つ同パンフレットに記載されるものなどの条件下で実施され、例えば、式（ＶＩＩ）の化合物又は誘導体が、（ｉ）ホルムアミド（ＨＣＯＮＨ_２）；（ｉｉ）ホルムアミジン又はホルムアミジン塩Ｈ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ_３ ^＋Ｘ^－（式中、Ｘ^－は、好適な対イオン、例えばハロゲン化物（例えばＣｌ^－）又はオキシアニオン（例えばアシル－Ｏ^－）を表し、そうして例えばホルムアミジンＨＣｌ又は酢酸ホルムアミジンなどを形成する）、（ｉｉｉ）アルキル（例えばエチル）ホルムイミデート、又はその塩、例えばエチルホルムイミデートＨＣｌ；（ｉｖ）オルトギ酸エチル、それに続いて酢酸アンモニウムと反応され得る、反応。式中Ｒ^１が窒素保護基である式（ＶＩＩＩ）の化合物は、例えば、水素化反応条件下でＲ^１がベンジルである時など、Ｒ^１のこうした除去を可能にする標準的条件下で、例えば、任意選択的に好適な溶媒（例えばメタノール）及び酸／プロトン源（例えば３５％ＨＣｌ）中の、パラジウム系触媒（例えばＰｄ（ＯＡｃ）_２）の存在下で、且つ水素供給源の存在下（例えば、１０ＰｓｉのＨ_２）で、適切な時間にわたる攪拌（例えば５０℃で２時間）を伴い、脱保護によって、式中Ｒ^１が水素である式（ＶＩＩＩ）の化合物に変換されてよく、適切な後処理の後で、式中Ｒ^１が水素を表す式（ＶＩＩＩ）の化合物が提供され得る（例えば分離又は単離される）；
（ｃ）例えば国際公開第２０１４／１３９９７０号パンフレット又は同第２０１６／１１５３５６号パンフレットのいずれかに記載される条件下でイブルチニブを提供するための式（ＶＩＩＩ）の化合物であって、式中、Ｒ^１は水素を表す、化合物（又はかかる化合物の誘導体）の反応であって、例えばかかる化合物はＣｌ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（Ｈ）＝ＣＨ_２と反応されてもよく、或いは３－クロロプロピオニルクロリドと反応させることによって（例えば、Ｍｅ－ＴＨＦ中の水性ＮａＨＣＯ_３の存在下で）２工程プロセスが実施されて、それにより式（ＩＸ）の化合物

又はその誘導体を形成してもよく、かかる中間体は、例えばＤＢＵ（１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ－７－エン）の存在下で脱離反応に供されて、イブルチニブをもたらし得る、反応。

疑義を避けるために、イブルチニブは、以下の式を有する：

本発明の更なる実施形態では、本明細書（及びその全ての実施形態）に記載される本発明のプロセスは、本明細書に記載される式（ＶＩ）の化合物（又はその誘導体）を生成するための１つ以上のプロセス工程によって先行されてよく、例えば以下のスキームに従う、例えば国際公開第２０１４／１３９９７０号パンフレットに記載される手順が使用されてよい：

例えば、（ＶＩＡ）から（ＶＩＢ）への変換は、好適な試薬（例えばＤＭＦ、ＴＨＦ中（ＣＯＣｌ）_２）の存在下で起こり得、（ＶＩＢ）から（ＶＩＣ）への変換は、マロノニトリル（例えばＴＨＦ中）の存在下で、好適な塩基（例えば有機塩基、例えばＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン））の添加（例えば滴下）を伴い、例えば低温での（例えば－６０～－３０℃で約２時間、続いてその後約２０～２５℃に昇温）反応によって起こり得、（ＶＩＣ）から（ＶＩ）への変換は、硫酸ジメチル（例えば過剰に）を式（ＶＩＣ）の化合物に直接（例えばインサイチュで）で添加して（ＶＩＢ）から（ＶＩＣ）の形成を進行させることにより起こり得、かかる反応は、硫酸ジメチルが約２５℃以下で添加され、続いて、例えば６０～６５℃で５時間攪拌するようであってよい。

出発物質及び特定の中間体は、市販されているか、又は当該技術分野において一般に知られている従来の反応手順に従って調製され得るかのいずれかであり得る。

疑義を避けるために、当量に言及する場合、これはモル当量を意味するものとする。

本発明の更なる態様では、得られた生成物（式（Ｉ）の化合物）を本発明のプロセス（本明細書では「本発明の化合物」と称され得る）から分離するプロセスが提供される。したがって、本発明の化合物（又は本発明のプロセスによって得られる生成物）は分離／単離することができる。これは、以下のいくつかの方法で達成することができる：
－フラッシュカラムクロマトグラフィ
－沈殿／結晶化
－誘導体化、続いて任意選択的に沈殿／結晶化
－抽出（例えば、誘導体化後に抽出）
－蒸留

一態様では、方法は、例えば、望ましくない生成物（例えば、未反応の出発物質）を（例えば、無水コハク酸と反応させて、末端カルボン酸部分を有する基を形成することによって）誘導体化する誘導体化であり、これにより、可能な分離、抽出、又は単離を可能にすることができる（例えば、カルボン酸は後処理手順において除去することができる）。

本発明の更なる実施形態では、その後にまた更なるプロセス工程が続く、本明細書中に記載される本発明のプロセスが提供される。

式（Ｉ）の化合物（エナンチオエンリッチ形態）は更なる化合物、例えば、癌（血液悪性腫瘍など）の治療に有用な医薬品などの更なる医薬品（又はその中間体）の調製に使用することができ、具体的には、医薬品はイブルチニブであり得る。

（本発明のプロセスによって直接得られる生成物の、又は例えば本明細書に記載され得る下流工程から得られる更なる生成物の）その他の変換は、先行技術の標準的な手法及び工程、例えば、アミド形成反応（この場合、可能な条件及びカップリング試薬は、当業者に知られているであろう）、エステル化、求核置換反応、及び芳香族求核置換反応に従って実施することができる。

続いて、イブルチニブを含む薬学的製剤を調製するためのプロセスが更に提供され、このプロセスは、上記で説明されるプロセスに従って調製されたイブルチニブ（又はその薬学的に許容される塩）を、（ａ）薬学的に許容され得る賦形剤、補助剤、希釈剤、及び／又は担体と会合させることを含む。

一般的には、本明細書に記載される方法は、調製される化合物が、先行技術で開示されたプロセスと比べてより少ない試薬及び／若しくは溶媒を利用し、並びに／又はより少ない反応工程（例えば、異なる／別個の反応工程）を必要とする方法で生成され得るという利点を有し得る。

また、本発明のプロセスは、調製される化合物が、先行技術で開示された手順と比較して、より高い収量、より高い純度、より高い選択性（例えばより高い位置選択性）、より短い時間で、より便利に（すなわち扱い易い）形態で、より便利な（すなわち扱い易い）前駆体から、より低コストで、並びに／又は、（試薬及び溶媒を含む）材料のより少ない使用量及び／若しくは損失で生成されるという利点を有し得る。更に、本発明のプロセスのいくつかの環境上の利点が存在し得る。

以下の実施例は、本発明を例示することを意図したものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。

実施例１：式（Ｉ）の化合物の調製
１ａ．還元的ヒドラジン化

オートクレーブに、化合物（ＩＩ）（７６ｇ、０．７９９ｍｏｌ）、Ｂｏｃ－Ｎ（Ｈ）ＮＨ_２（１０６ｇ、０．７９９ｍｏｌ）、酢酸（４８ｇ、０．７９９ｍｏｌ）、１００ｍｌのメタノール、及び１５ｇの５％Ｐｄ／Ｃを投入した。触媒は５６％の水を含有しており、これをメタノール（７５ｍＬ）中で攪拌することによって部分的に除去した。続いて溶液をデカントし、残留する触媒（３０ｍｌのメタノールの容量で）を追加の７０ｍｌのメタノールと共に反応器に投入した。これで、合計２００ｍｌのメタノールが反応器中にあることになる。１時間かけてオートクレーブを６２℃に加熱した（設定値：６５℃）。

水素化は６２℃及び２０バールで終夜行った。

後処理：触媒を濾過（真空、紙）した後、濾液をＧＣで分析した。ピリジンの完全な変換が観察された。次にＭｅＯＨを回転式蒸発器で蒸発させた。約２５８ｇの粘稠な油が残った。この油を１８００ｍＬの冷水（氷浴中）に注ぎ込み、続いてプロペラ（ｐｒｏｐｅｌｌｏｒ）攪拌棒で攪拌しながら、１８０ｇの８ＮのＮａＯＨを添加した。得られた透明溶液を、ＣＨ_２ＣＩ_２によって抽出した（２００ｍｌを４回、続いて１００ｍｌを１回）。

合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。生成物の結晶化を防ぐために、混合物を温水浴中で温かく保ち、続いて濾過して硫酸ナトリウムを除去した。１日後、一部の生成物（式（ＩＶＡ）の化合物、すなわち、上記で式（ＩＶ）の化合物と定義されるが、但し、式中Ｒ^２はＢＯＣ保護基を表す）が結晶化し、これを濾過し、洗浄せずに乾燥させた。

１ｂ．ベンジル化

２５０ｍＬの丸底フラスコに、上記の実施例１ａから得られた、８ｇの（式（ＩＶＡ、式中Ｒ^２はＢＯＣ－保護基である）の化合物）の結晶化材料を投入する。これを、１００ｍＬのＤＣＭに溶解し、５．２ｍＬのＥｔ_３Ｎ（２ｅｑ）及びＢｎＢｒ（臭化ベンジル）（４．６ｍＬ、１．０５ｅｑ）を添加し、続いて室温で３．５時間攪拌した。

後処理：反応混合物を２５ｍｌの水で３回洗浄した。得られた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。無色のシロップ（５．８ｇ）が残った。その他の不純物を除去するため、このシロップを２５ｍｌのＭＴＢＥ＋２５ｍｌの水に溶解した。層を分離し、水層を２５ｍｌのＭＴＢＥで１回抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、ＭＴＢＥを蒸発させた。残留する無色のシロップをオイルポンプで乾燥させ、５．７ｇを得た（収率：５０％）。

１ｃ．脱ホウ素化（Ｄｅ－Ｂｏｃｙｌａｔｉｏｎ）

Ｎ_２下で、１５０ｍｌの水を、５０ｇ超の精製された式（ＶＡ）の化合物を含有する丸底フラスコに添加し、式中、Ｒ^２はＢＯＣ－保護基である（フラスコ壁面上の硬質なクラストとして）。固形材料は溶解しなかった。３０分間にわたり、窒素下で、１００ｍｌの濃縮水性ＨＣｌを投与／添加する。水浴を用いることによって温度を調節した（最大２４℃に）。ＨＣｌの添加が完了したら、透明溶液が得られた。この溶液を２２℃で終夜放置した。

後処理：反応混合物を氷浴で冷却し、ｐＨ１２に達するまで３２ｍ％のＮａＯＨ溶液（１４４ｇ）を添加した。黄色の溶液を窒素下で分離漏斗に移し、１００ｍｌのＤＣＭで抽出した。素早く層を分離した。水層を、Ｎ_２雰囲気下で１００ｍｌのＤＣＭを用いて２回抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ＤＣＭを蒸発させた。残留する淡黄色の油をオイルポンプで乾燥させ、３３ｇの油を得た（収率＝８４％）。この生成物（式中Ｒ^１がベンジルである式（Ｖ）の化合物）を窒素下で貯蔵した。

１ｄ．分割
窒素雰囲気下の１０００ｍＬのＭｅＯＨ中の１４２ｇ（６９２ｍｍｏｌ）のラセミＹ１０－Ｂｎ遊離塩基の攪拌黄色溶液を５０℃に昇温させ、２５０ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解した５８．０ｇ（３８６ｍｍｏｌ、０．５６当量）のＤ－（－）－酒石酸の温溶液を３０分間かけてゆっくりと添加した。添加の最終部の間、反応混合物は不透明になり、徐々に結晶化し始めた。数個の種結晶を添加し、反応混合物を５０℃で１時間攪拌した。この間、緩慢な結晶化が進行した。続いて、攪拌した反応混合物を約４時間で室温に冷却し、更に終夜攪拌した。２０時間後、固形分を濾過し、１２０ｍＬのＭｅＯＨで洗浄した。真空炉（ｖａｃｕｕｍｓｔｏｖｅ）中で乾燥させた後に、１０６．３ｇ（２９９ｍｍｏｌ、４３％）の白色固形分を得た。^１ＨＮＭＲ：１：１塩、３ｍｏｌ％のＭｅＯＨを含有、ＨＰＬＣ：ｅ．ｅ．８６．６％（Ｒ）。

１ｅ．再結晶化
電磁撹拌機を備えた三角フラスコ中に、１７６．８ｇの（Ｒ）－Ｙ１０－Ｂｎ．Ｄ－（－）－ＴＡ塩（ｅ．ｅ．８４％（Ｒ））を添加した。固形分を１５００ｍｌのＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（２：１ｖ／ｖ）中に懸濁させ、攪拌しながら加熱還流した。７５℃の還流温度で、更に２００ｍｌのＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１ｖ／ｖ）を、わずかに黄色の溶液が還流状態で透明になるまで分割で添加した（合計で：１７００ｍｌのＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（２：１ｖ／ｖ））。加熱を除去し、溶液を、攪拌しながら冷却した状態に維持した。７０℃で、種結晶（ｓｅｅｄｉｎｇｃｒｙｓｔａｌ）（５０ｍｇ）を添加した。緩慢に結晶化する懸濁液を、４時間攪拌しながら室温に冷却させた。室温で２０時間攪拌した後、白色固形分を濾別し（Ｐ２ガラスフィルタ上で真空濾過）、１００ｍｌのＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（２：１）及び１００ｍｌのＭｅＯＨで洗浄し、フィルタ上で３０分間乾燥させた。固形分を５００ｍｌの容器に移し（１４８．５ｇ）、２０℃の真空炉で２４時間乾燥させた。
収率：１４２．８ｇの白色固形分（８１％結晶化収率）；マレイン酸を用いた定量ＮＭＲ：純度９７±２重量％；ＨＰＬＣ：ｅ．ｅ．≧９９％（Ｒ）；旋光度：［α］２０／Ｄ－１６．７（ｃ＝１、Ｈ_２Ｏ）。

実施例２：イブルチニブの調製（実施例１に従い調製された式（Ｉ）の化合物を用いる）
化合物１から化合物６

化合物１（２５．０６ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．３３ｍｌ、０．０１３Ｖ）と混合した乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ、８Ｖ）に溶解し、２０～３０℃のＮ_２下で、塩化オキサリル（１７．８ｇ、０．１４ｍｏｌ、１．２ｅｑ）をＴＨＦ溶液に滴下し、１時間の反応の後に化合物２を得た。化合物２を含有する混合物を、ＴＨＦ（２５ｍｌ、１Ｖ）中のマロノニトリル（８．５ｇ、１２８．７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）に投入した。その後、ＤＩＰＥＡ（３７．８ｇ、２９２．５ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を－６０～－３０℃で２時間にわたり混合物に滴下し、続いて２０～２５℃に昇温させて化合物３を得た。その後、硫酸ジメチル（４４．３ｇ、３５１ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を２５℃未満で混合物に滴下し、続いて６０～６５℃で５時間攪拌して、化合物４を得た。化合物５（２９ｇ、８１．５ｍｍｏｌ、０．７ｅｑ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、これを含有する混合物を、続いて化合物４溶液に投入し、５℃で０．５時間撹拌し、続いて２９．５ｇのＥｔ_３Ｎを５～１０℃で１時間かけて混合物に滴下し、続いて２５℃で１４時間攪拌して、化合物６を得た。１００ｍｌのＥＡ（酢酸エチル）を混合物に投入し、続いて水（１００ｍｌ）で２回洗浄した。水相をＥＡ（２００ｍｌ）で抽出し、有機相を合わせ、続いてＥＡをＥｔＯＨ（９０ｍｌ）と交換すると、固形分が出現した。固形分を濾過し、４０℃の減圧下で７時間乾燥させて、２２．４７ｇの化合物６（ＨＰＬＣ純度９９．１８ａ％）を得た。４つの工程（Ｓ－１～Ｓ－４）の全収率は４２．８％であった。化合物５は、本明細書では、式中Ｒ^１がベンジル（それ自体が式（Ｉ）の化合物である）である式（ＩＡ）の化合物とも称されることが分かるであろう。

結果：
１）３工程のテレスコープ反応（ｔｅｌｅｓｃｏｐｅｒｅａｃｔｉｏｎ）から、化合物４をＩＰＣから８１．６４％で生成した。合計で０．７ｅｑの化合物５と反応した後に、化合物６は７５．５％で生成した。この反応の後処理の後で、２２．４７ｇの化合物６が単離された（ＨＰＬＣ純度９９．１８％）。
２）未加工の化合物４（ＴＨＦ反応混合物、１９．１５ｇの正味のＹ３を含有する）からＨＰＬＣ純度６６．０４％の化合物６を調製するために反応を実施した。後処理及び３回のＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ結晶化の後で、１０．２８ｇの化合物６を得た（ＨＰＬＣ純度９８．８８％）。母液をカラムクロマトグラフィーによって回収し、ＥｔＯＨ中でスラリー化して、１．８６ｇの化合物６（ＨＰＬＣ純度９９．４７％）を得た。これで、４工程の合計単離収率（ｉｓｏｌａｔｅｙｉｅｌｄ）は３９．０％となる。

化合物６から化合物７

化合物６（１０．０ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）及び酢酸ホルムアミジン（２３．２ｇ、２２２ｍｍｏｌ、１０ｅｑ．）をｎ－ＢｕＯＨ（１５０ｍＬ、１５Ｖ）に溶解させ、混合物を１２０℃で１９時間攪拌し、続いて２０～２５℃に冷却した。ＥＡ（１５０ｍｌ、１０Ｖ）を混合物に投入し、続いて水（１２５ｍｌ）で２回洗浄した。水相をＥＡ（１２５ｍｌ）で２回抽出し、有機層を合わせ、１００ｍｌまで蒸発させると、その後固形分が出現した（又は析出した（ｃｒａｓｈｅｄｏｕｔ））。１５０ｍｌのＭｅＯＨを投入し、続いて１００ｍｌまで蒸発させると、その後更なる固形分が出現した。混合物を１０～１５℃に冷却し、沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）で洗浄した。３５℃で１６時間真空乾燥した後に、７．１６ｇの化合物７を得た（ＨＰＬＣ純度９９．２１％）。単離収率は６７．５５％であった。

化合物７から化合物８

化合物７（９．９８ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ、１５Ｖ）に溶解し、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１．０ｇ、１０重量％）、３５％のＨＣｌ（２．２ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を順に添加した。混合物を５０℃の水素下（２０Ｐｓｉ）で２時間攪拌し、続いて濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。その後、５％のＫＯＨ（２００ｍｌ）を混合物に滴下し、続いて沈殿物を濾過した。真空乾燥した後で５．４６ｇの化合物８を得た（ＨＰＬＣ純度９８．８０％、収率６７．４％）。

化合物８から純ＰＣＩ－３２７６５（イブルチニブ）

置換基をピペリジニル環の窒素原子上に導入するための最終工程は、国際特許出願国際公開第２０１６／１１５３５６号パンフレットに記載される手順に従って、３－クロロプロピオニルクロリドと反応させ（例えば、Ｍｅ－ＴＨＦ中の水性ＮａＨＣＯ_３の存在下で）、それによりピペリジニルの窒素原子に－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｃｌ基を導入することによって、実施することができる。こうした中間体を、続いてＤＢＵ（１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ－７－エン）の存在下で脱離反応に供すると、イブルチニブがもたらされる。

実施例３：イブルチニブ（又はその塩）は、実施例１に記載されるプロセス工程のいずれかを用いて中間体を調製した後で、イブルチニブ（又はその塩）に変換することによって調製される。

更なる実施例４：最初に、実施例２に従いイブルチニブ（又はその塩）を調製し、続いて、こうして得られたイブルチニブ（又はその塩）を薬学的に許容される担体、希釈剤、及び／又は賦形剤と接触させることによって、医薬組成物を調製する。

薬学的製剤
イブルチニブは、標準的な手順を使用して薬学的に許容される製剤へと配合することができる。

例えば、イブルチニブ又はその誘導体を含む薬学的製剤を調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、上記で定義されたプロセスをプロセス工程として含むことを特徴とする。当業者は、こうした薬学的製剤が、（例えば有効成分（すなわちイブルチニブ又はその誘導体）と薬学的に許容される賦形剤、補助剤、希釈剤、及び／又は担体との混合物）を含む／からなることを知るであろう。

イブルチニブ（又はその誘導体）を含む薬学的製剤を調製するためのプロセスが更に提供され、このプロセスは、イブルチニブ、又はその薬学的に許容される塩（上記で説明したプロセスによって形成され得る）を、（ａ）薬学的に許容される賦形剤、補助剤、希釈剤、及び／又は担体と会合させることを含む。

Claims

エナンチオエンリッチ形態の式（Ｉ）の化合物、

又はその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、
式中、
Ｒ^１は水素又は窒素保護基を表し、
＊は（Ｒ）立体配置のキラル中心を表し、
前記プロセスは、式（ＩＩ）の化合物

、すなわち３－ヒドロキシピリジン、又はその塩と、式（ＩＩＩ）の化合物
Ｈ_２Ｎ－Ｎ（Ｈ）－Ｒ^２（ＩＩＩ）
又はその塩との還元的ヒドラジン化を含み、式中、Ｒ^２は、水素又は窒素保護基を表し、そうして式（ＩＶ）の化合物

又はその塩を形成し、式中、Ｒ^２は上記で定義した通りであり、次に、任意の順序で、Ｒ^２における任意選択的な脱保護（Ｒ^２が窒素保護基を表す場合）、ピペリジニル環のＮＨ部分における任意選択的なＲ^１の導入（Ｒ^１が窒素保護基を表す場合）、及び、続いて（必要に応じて）分割が続く、プロセス。
前記式（ＩＶ）の化合物は、式（ＶＡ）の化合物（式中、Ｒ^１及びＲ^２は独立して窒素保護基を表す）を介して、式（Ｖ）の化合物（式中、Ｒ^１は窒素保護基を表す）に変換される、請求項１に記載のプロセス。
前記式（Ｖ）の化合物は、分割されて式（Ｉ）の化合物を提供する、請求項２に記載のプロセス。
前記還元的ヒドラジン化は、水素供給源の存在下、及び好適な触媒、例えば、パラジウム、ニッケル、又は白金などの金属触媒の存在下で行われる、請求項１～３のいずれか一項に記載のプロセス。
パラジウム、例えばパラジウム炭素、すなわちＰｄ／Ｃが使用され、これは５～１０％Ｐｄ／Ｃであり得る、請求項５に記載のプロセス。
特定の塩である式（Ｉ）の化合物、例えば、具体的にはＤ－（－）－酒石酸塩形態の式（Ｉ）の化合物である式（ＩＡ）の化合物であって、

式中、Ｒ^１は本明細書で定義される通りであり（例えば、ベンジルなどの窒素保護基を表す）、かかる生成物はエナンチオエンリッチ、例えば４０％、６０％、８０％超、又は９０％超のエナンチオマー過剰である（例えば、前記ｅｅは９５％以上、例えば９８％超、又は約１００％であってよい）、化合物。
かかるプロセス工程は、イブルチニブの調製に使用される、請求項１～５のいずれか一項に記載のプロセス。
前記式（Ｉ）の化合物は、イブルチニブを提供するために、
（ａ）式（Ｉ）の化合物（特に式（ＩＡ）の化合物）と式（ＶＩ）の化合物、

又はその誘導体との反応であって、そうして式（ＶＩＩ）の化合物、

又はその誘導体を形成し、式中Ｒ^１は本明細書に定義される通りである、反応；
（ｂ）式（ＶＩＩＩ）の化合物

又はその誘導体を生成するための式（ＶＩＩ）の化合物、又はその誘導体の反応であって、式中、Ｒ^１は上記で定義される通りであり（例えばベンジル）；例えば、式（ＶＩＩ）の化合物又は誘導体が、（ｉ）ホルムアミド（ＨＣＯＮＨ_２）；（ｉｉ）ホルムアミジン又はホルムアミジン塩Ｈ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ_３ ^＋Ｘ^－（式中、Ｘ^－は、好適な対イオン、例えばハロゲン化物（例えばＣｌ^－）又はオキシアニオン（例えばアシル－Ｏ^－）を表し、そうして例えばホルムアミジンＨＣｌ又は酢酸ホルムアミジンなどを形成する）、（ｉｉｉ）アルキル（例えばエチル）ホルムイミデート、又はその塩、例えばエチルホルムイミデートＨＣｌ；（ｉｖ）オルトギ酸エチル、それに続いて酢酸アンモニウムと反応され得る、反応；
（ｃ）イブルチニブを提供するための式（ＶＩＩＩ）の化合物であって、式中、Ｒ^１は水素を表す、化合物（又はかかる化合物の誘導体）の反応であって、例えばかかる化合物はＣｌ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（Ｈ）＝ＣＨ_２と反応されてもよく、或いは３－クロロプロピオニルクロリドと反応させることによって（例えば、Ｍｅ－ＴＨＦ中の水性ＮａＨＣＯ_３の存在下で）２工程プロセスが実施されて、それにより式（ＩＸ）の化合物

又はその誘導体を形成してもよく、かかる中間体は、例えばＤＢＵ（１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ－７－エン）の存在下で脱離反応に供されて、イブルチニブをもたらし得る、反応のプロセス工程によって調製され且つ進行される、請求項７に記載のプロセス。
請求項７又は８のいずれか一項によって（すなわち、かかるプロセス工程の後に）得られるイブルチニブ（又はその塩）を含む医薬組成物。
請求項９に記載の医薬組成物を調製するためのプロセスであって、請求項７又は８に記載される通りにイブルチニブ（又はその塩）を調製した後に、これを薬学的に許容される担体、希釈剤、及び／又は賦形剤と接触させるプロセスを含む、プロセス。