CN109180683A - 一种依鲁替尼的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医药加工技术领域，且公开了一种依鲁替尼的制备方法，包括以下步骤：将需要制备依鲁替尼的材料依次准备好，3‑氨基哌啶化合物、D‑焦谷氨酸、4‑苯氧基苯基亚乙烯基二氰甲烷化合物、丙烯酰氯和环化剂，将3‑氨基哌啶化合物与拆分试剂D‑焦谷氨酸放在放有无水乙醇的反应釜中，发生回流反应，反应结束后冷却至室温析出白色固体得到光学纯的R‑3‑氨基哌啶焦谷氨酸盐。该依鲁替尼的制备方法，通过以上材料进行制作依鲁替尼，制作的过程中反应更加的温和，不会出现反应较剧烈而造成危险的情况，且此种放置制作操作更加的简单，合成路线便捷、成本低廉、便于纯化、对环境友好和产品光学纯度高且适合工业化生产的优点。

Description

一种依鲁替尼的制备方法

技术领域

本发明涉及医药加工技术领域，具体为一种依鲁替尼的制备方法。

背景技术

依鲁替尼是经FDA突破性药物通道批准的第二个新药，同时还享有FDA的另外两项buff，以及上市后7年的行政保护，依鲁替尼是Johnson Johnson公司和Pharmacyclics公司合作研发的靶向抗癌新药，于2013年11月13日获美国食品药品管理局(FDA)批准上市，商品名为Imbruvica，该药用于套细胞淋巴瘤的治疗，依鲁替尼的中文化学名称：1-[3(R)-[4-氨基-3-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]-2-丙烯-1-酮；英文化学名称：1-[3(R)-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3，4-d]pyrimidin-1-yl]piperidin-1-yl]-2-propen-1-one；分子式：C25H24N6O2；分子量：440.50；CAS登记号：936563-96-1。

传统的制作依鲁替尼消耗时间较长，合成的途径比较的复杂，因此会大大的降低生产的效率，同时传统制作依鲁替尼的所需要的材料部分会具有毒性，因此若是操作失误，会出现制作者中毒或者附近人员中毒的情况，危害生命健康，不利于制作，因此在此提出了一种依鲁替尼的制备方法。

发明内容

(一)解决的技术问题

针对现有技术的不足，本发明提供了一种依鲁替尼的制备方法，具备效率高等优点，解决了传统的制作依鲁替尼消耗时间较长，合成的途径比较的复杂，因此会大大的降低生产的效率，同时传统制作依鲁替尼的所需要的材料部分会具有毒性，因此若是操作失误，会出现制作者中毒或者附近人员中毒的情况，危害生命健康，不利于制作的问题。

(二)技术方案

为实现上述效率高的目的，本发明提供如下技术方案：一种依鲁替尼的制备方法，包括以下步骤：

1)将需要制备依鲁替尼的材料依次准备好，3-氨基哌啶化合物、D-焦谷氨酸、4-苯氧基苯基亚乙烯基二氰甲烷化合物、丙烯酰氯和环化剂；

2)将3-氨基哌啶化合物与拆分试剂D-焦谷氨酸放在放有无水乙醇的反应釜中，发生回流反应，反应结束后冷却至室温析出白色固体得到光学纯的R-3-氨基哌啶焦谷氨酸盐，将R-3-氨基哌啶焦谷氨酸盐与(Boc)2O加入到二氯甲烷中，再加入碱性试剂，室温搅拌至反应结束后浓缩溶剂，加水稀释，再加乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液清洗多次，减压浓缩得到双Boc保护的R-3-氨基哌啶中间体，将R-3-氨基哌啶中间体、高碘酸、湿SiO2和亚硝酸钠加入到二氯甲烷中，室温搅拌反应，反应结束后过滤，滤液中加入无水硫酸钠干燥，三十分钟后过滤，减压蒸除滤液得到亚硝基化合物；

3)将亚硝基化合物溶于二氯甲烷中，再加入冰乙酸和还原剂，室温反应至结束后加入饱和碳酸钠溶液调节反应体系的pH为碱性，加入乙酸乙酯萃取，静置和分层，倒出下层水相，有机相再用饱和碳酸钠溶液清洗一次，最后用饱和氯化钠溶液洗三次，浓缩有机相，过层析柱纯化得到肼基中间体，将该肼基中间体加入到摩尔浓度为4mol/L的氯化氢的甲醇溶液中，于0-30℃搅拌反应0.5h得到3R-肼基-1-哌啶化合物；

4)将3R-肼基-1-哌啶化合物放入到盛有4-苯氧基苯基(甲氧基)亚乙烯基二氰甲烷化合物的反应釜中，发生吡唑环化反应得到(R)-5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲腈化合物；

5)在氮气保护下将(R)-5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲腈化合物加入到环化剂中，置于恒温加热磁力搅拌器或微波合成仪中于60-180℃发生反应，TLC检测反应完全后加入饱和氯化钠溶液稀释，再加入乙酸乙酯萃取，洗涤，静置和分层，倒出下层水层，有机相再用饱和氯化钠溶液清洗两次，浓缩有机相，过层析柱纯化得到嘧啶环化合物中间体，在氮气保护下，将嘧啶环化合物中间体和氢氧化钠溶液加入到甲醇中，回流反应至TLC检测反应结束后旋干溶剂，加入乙酸乙酯溶解，再加入饱和氯化钠溶液，洗涤，静置和分层，倒出下层水层，有机相再用饱和氯化钠溶液清洗两次，浓缩有机相，将得到的粗品和丙烯酰氯加入到干燥二氯甲烷中，再加入三乙胺，室温搅拌反应至TLC检测反应结束后减压旋干溶剂，加入乙酸乙酯溶解，再加入饱和氯化钠溶液，洗涤，静置和分层，倒出下层水层，有机相再用饱和氯化钠溶液清洗两次，浓缩有机相，粗品经无水乙醇重结晶得到白色固体依鲁替尼化合物；

6)最后将制得的依鲁替尼进行密封保存处理。

(三)有益效果

与现有技术相比，本发明提供了一种依鲁替尼的制备方法，具备以下有益效果：

该依鲁替尼的制备方法，通过以上材料进行制作依鲁替尼，制作的过程中反应更加的温和，不会出现反应较剧烈而造成危险的情况，且此种放置制作操作更加的简单，合成路线便捷、成本低廉、便于纯化、对环境友好和产品光学纯度高且适合工业化生产的优点。

具体实施方式

下面将结合本发明的实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例一：一种依鲁替尼的制备方法，包括以下步骤：

1)将需要制备依鲁替尼的材料依次准备好，3-氨基哌啶化合物、D-焦谷氨酸、4-苯氧基苯基亚乙烯基二氰甲烷化合物、丙烯酰氯和环化剂；

2)将3-氨基哌啶化合物与拆分试剂D-焦谷氨酸放在放有无水乙醇的反应釜中，发生回流反应，反应结束后冷却至室温析出白色固体得到光学纯的R-3-氨基哌啶焦谷氨酸盐，将R-3-氨基哌啶焦谷氨酸盐与(Boc)2O加入到二氯甲烷中，再加入碱性试剂，室温搅拌至反应结束后浓缩溶剂，加水稀释，再加乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液清洗多次，减压浓缩得到双Boc保护的R-3-氨基哌啶中间体，将R-3-氨基哌啶中间体、高碘酸、湿SiO2和亚硝酸钠加入到二氯甲烷中，室温搅拌反应，反应结束后过滤，滤液中加入无水硫酸钠干燥，三十分钟后过滤，减压蒸除滤液得到亚硝基化合物；

3)将亚硝基化合物溶于二氯甲烷中，再加入冰乙酸和还原剂，室温反应至结束后加入饱和碳酸钠溶液调节反应体系的pH为碱性，加入乙酸乙酯萃取，静置和分层，倒出下层水相，有机相再用饱和碳酸钠溶液清洗一次，最后用饱和氯化钠溶液洗三次，浓缩有机相，过层析柱纯化得到肼基中间体，将该肼基中间体加入到摩尔浓度为4mol/L的氯化氢的甲醇溶液中，于15℃搅拌反应二十分钟得到3R-肼基-1-哌啶化合物；

4)将3R-肼基-1-哌啶化合物放入到盛有4-苯氧基苯基(甲氧基)亚乙烯基二氰甲烷化合物的反应釜中，发生吡唑环化反应得到(R)-5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲腈化合物；

5)在氮气保护下将(R)-5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲腈化合物加入到环化剂中，置于恒温加热磁力搅拌器或微波合成仪中于60℃发生反应，TLC检测反应完全后加入饱和氯化钠溶液稀释，再加入乙酸乙酯萃取，洗涤，静置和分层，倒出下层水层，有机相再用饱和氯化钠溶液清洗两次，浓缩有机相，过层析柱纯化得到嘧啶环化合物中间体，在氮气保护下，将嘧啶环化合物中间体和氢氧化钠溶液加入到甲醇中，回流反应至TLC检测反应结束后旋干溶剂，加入乙酸乙酯溶解，再加入饱和氯化钠溶液，洗涤，静置和分层，倒出下层水层，有机相再用饱和氯化钠溶液清洗两次，浓缩有机相，将得到的粗品和丙烯酰氯加入到干燥二氯甲烷中，再加入三乙胺，室温搅拌反应至TLC检测反应结束后减压旋干溶剂，加入乙酸乙酯溶解，再加入饱和氯化钠溶液，洗涤，静置和分层，倒出下层水层，有机相再用饱和氯化钠溶液清洗两次，浓缩有机相，粗品经无水乙醇重结晶得到白色固体依鲁替尼化合物；

6)最后将制得的依鲁替尼进行密封保存处理。

实施例二：一种依鲁替尼的制备方法，包括以下步骤：

1)将需要制备依鲁替尼的材料依次准备好，3-氨基哌啶化合物、D-焦谷氨酸、4-苯氧基苯基亚乙烯基二氰甲烷化合物、丙烯酰氯和环化剂；

2)将3-氨基哌啶化合物与拆分试剂D-焦谷氨酸放在放有无水乙醇的反应釜中，发生回流反应，反应结束后冷却至室温析出白色固体得到光学纯的R-3-氨基哌啶焦谷氨酸盐，将R-3-氨基哌啶焦谷氨酸盐与(Boc)2O加入到二氯甲烷中，再加入碱性试剂，室温搅拌至反应结束后浓缩溶剂，加水稀释，再加乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液清洗多次，减压浓缩得到双Boc保护的R-3-氨基哌啶中间体，将R-3-氨基哌啶中间体、高碘酸、湿SiO2和亚硝酸钠加入到二氯甲烷中，室温搅拌反应，反应结束后过滤，滤液中加入无水硫酸钠干燥，三十分钟后过滤，减压蒸除滤液得到亚硝基化合物；

3)将亚硝基化合物溶于二氯甲烷中，再加入冰乙酸和还原剂，室温反应至结束后加入饱和碳酸钠溶液调节反应体系的pH为碱性，加入乙酸乙酯萃取，静置和分层，倒出下层水相，有机相再用饱和碳酸钠溶液清洗一次，最后用饱和氯化钠溶液洗三次，浓缩有机相，过层析柱纯化得到肼基中间体，将该肼基中间体加入到摩尔浓度为4mol/L的氯化氢的甲醇溶液中，于30℃搅拌反应四十分钟得到3R-肼基-1-哌啶化合物；

4)将3R-肼基-1-哌啶化合物放入到盛有4-苯氧基苯基(甲氧基)亚乙烯基二氰甲烷化合物的反应釜中，发生吡唑环化反应得到(R)-5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲腈化合物；

5)在氮气保护下将(R)-5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲腈化合物加入到环化剂中，置于恒温加热磁力搅拌器或微波合成仪中于180℃发生反应，TLC检测反应完全后加入饱和氯化钠溶液稀释，再加入乙酸乙酯萃取，洗涤，静置和分层，倒出下层水层，有机相再用饱和氯化钠溶液清洗两次，浓缩有机相，过层析柱纯化得到嘧啶环化合物中间体，在氮气保护下，将嘧啶环化合物中间体和氢氧化钠溶液加入到甲醇中，回流反应至TLC检测反应结束后旋干溶剂，加入乙酸乙酯溶解，再加入饱和氯化钠溶液，洗涤，静置和分层，倒出下层水层，有机相再用饱和氯化钠溶液清洗两次，浓缩有机相，将得到的粗品和丙烯酰氯加入到干燥二氯甲烷中，再加入三乙胺，室温搅拌反应至TLC检测反应结束后减压旋干溶剂，加入乙酸乙酯溶解，再加入饱和氯化钠溶液，洗涤，静置和分层，倒出下层水层，有机相再用饱和氯化钠溶液清洗两次，浓缩有机相，粗品经无水乙醇重结晶得到白色固体依鲁替尼化合物；

6)最后将制得的依鲁替尼进行密封保存处理。

实施例三：一种依鲁替尼的制备方法，包括以下步骤：

1)将需要制备依鲁替尼的材料依次准备好，3-氨基哌啶化合物、D-焦谷氨酸、4-苯氧基苯基亚乙烯基二氰甲烷化合物、丙烯酰氯和环化剂；

2)将3-氨基哌啶化合物与拆分试剂D-焦谷氨酸放在放有无水乙醇的反应釜中，发生回流反应，反应结束后冷却至室温析出白色固体得到光学纯的R-3-氨基哌啶焦谷氨酸盐，将R-3-氨基哌啶焦谷氨酸盐与(Boc)2O加入到二氯甲烷中，再加入碱性试剂，室温搅拌至反应结束后浓缩溶剂，加水稀释，再加乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液清洗多次，减压浓缩得到双Boc保护的R-3-氨基哌啶中间体，将R-3-氨基哌啶中间体、高碘酸、湿SiO2和亚硝酸钠加入到二氯甲烷中，室温搅拌反应，反应结束后过滤，滤液中加入无水硫酸钠干燥，三十分钟后过滤，减压蒸除滤液得到亚硝基化合物；

3)将亚硝基化合物溶于二氯甲烷中，再加入冰乙酸和还原剂，室温反应至结束后加入饱和碳酸钠溶液调节反应体系的pH为碱性，加入乙酸乙酯萃取，静置和分层，倒出下层水相，有机相再用饱和碳酸钠溶液清洗一次，最后用饱和氯化钠溶液洗三次，浓缩有机相，过层析柱纯化得到肼基中间体，将该肼基中间体加入到摩尔浓度为4mol/L的氯化氢的甲醇溶液中，于20℃搅拌反应三十分钟得到3R-肼基-1-哌啶化合物；

4)将3R-肼基-1-哌啶化合物放入到盛有4-苯氧基苯基(甲氧基)亚乙烯基二氰甲烷化合物的反应釜中，发生吡唑环化反应得到(R)-5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲腈化合物；

5)在氮气保护下将(R)-5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲腈化合物加入到环化剂中，置于恒温加热磁力搅拌器或微波合成仪中于150℃发生反应，TLC检测反应完全后加入饱和氯化钠溶液稀释，再加入乙酸乙酯萃取，洗涤，静置和分层，倒出下层水层，有机相再用饱和氯化钠溶液清洗两次，浓缩有机相，过层析柱纯化得到嘧啶环化合物中间体，在氮气保护下，将嘧啶环化合物中间体和氢氧化钠溶液加入到甲醇中，回流反应至TLC检测反应结束后旋干溶剂，加入乙酸乙酯溶解，再加入饱和氯化钠溶液，洗涤，静置和分层，倒出下层水层，有机相再用饱和氯化钠溶液清洗两次，浓缩有机相，将得到的粗品和丙烯酰氯加入到干燥二氯甲烷中，再加入三乙胺，室温搅拌反应至TLC检测反应结束后减压旋干溶剂，加入乙酸乙酯溶解，再加入饱和氯化钠溶液，洗涤，静置和分层，倒出下层水层，有机相再用饱和氯化钠溶液清洗两次，浓缩有机相，粗品经无水乙醇重结晶得到白色固体依鲁替尼化合物；

6)最后将制得的依鲁替尼进行密封保存处理。

本发明的有益效果是：通过以上材料进行制作依鲁替尼，制作的过程中反应更加的温和，不会出现反应较剧烈而造成危险的情况，且此种放置制作操作更加的简单，合成路线便捷、成本低廉、便于纯化、环境友好和产品光学纯度高且适合工业化生产的优点。

尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (1)

1.一种依鲁替尼的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)将需要制备依鲁替尼的材料依次准备好，3-氨基哌啶化合物、D-焦谷氨酸、4-苯氧基苯基亚乙烯基二氰甲烷化合物、丙烯酰氯和环化剂；

2)将3-氨基哌啶化合物与拆分试剂D-焦谷氨酸放在放有无水乙醇的反应釜中，发生回流反应，反应结束后冷却至室温析出白色固体得到光学纯的R-3-氨基哌啶焦谷氨酸盐，将R-3-氨基哌啶焦谷氨酸盐与(Boc)2O加入到二氯甲烷中，再加入碱性试剂，室温搅拌至反应结束后浓缩溶剂，加水稀释，再加乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液清洗多次，减压浓缩得到双Boc保护的R-3-氨基哌啶中间体，将R-3-氨基哌啶中间体、高碘酸、湿SiO2和亚硝酸钠加入到二氯甲烷中，室温搅拌反应，反应结束后过滤，滤液中加入无水硫酸钠干燥，三十分钟后过滤，减压蒸除滤液得到亚硝基化合物；

3)将亚硝基化合物溶于二氯甲烷中，再加入冰乙酸和还原剂，室温反应至结束后加入饱和碳酸钠溶液调节反应体系的pH为碱性，加入乙酸乙酯萃取，静置和分层，倒出下层水相，有机相再用饱和碳酸钠溶液清洗一次，最后用饱和氯化钠溶液洗三次，浓缩有机相，过层析柱纯化得到肼基中间体，将该肼基中间体加入到摩尔浓度为4mol/L的氯化氢的甲醇溶液中，于0-30℃搅拌反应0.5h得到3R-肼基-1-哌啶化合物；

4)将3R-肼基-1-哌啶化合物放入到盛有4-苯氧基苯基(甲氧基)亚乙烯基二氰甲烷化合物的反应釜中，发生吡唑环化反应得到(R)-5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲腈化合物；

5)在氮气保护下将(R)-5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲腈化合物加入到环化剂中，置于恒温加热磁力搅拌器或微波合成仪中于60-180℃发生反应，TLC检测反应完全后加入饱和氯化钠溶液稀释，再加入乙酸乙酯萃取，洗涤，静置和分层，倒出下层水层，有机相再用饱和氯化钠溶液清洗两次，浓缩有机相，过层析柱纯化得到嘧啶环化合物中间体，在氮气保护下，将嘧啶环化合物中间体和氢氧化钠溶液加入到甲醇中，回流反应至TLC检测反应结束后旋干溶剂，加入乙酸乙酯溶解，再加入饱和氯化钠溶液，洗涤，静置和分层，倒出下层水层，有机相再用饱和氯化钠溶液清洗两次，浓缩有机相，将得到的粗品和丙烯酰氯加入到干燥二氯甲烷中，再加入三乙胺，室温搅拌反应至TLC检测反应结束后减压旋干溶剂，加入乙酸乙酯溶解，再加入饱和氯化钠溶液，洗涤，静置和分层，倒出下层水层，有机相再用饱和氯化钠溶液清洗两次，浓缩有机相，粗品经无水乙醇重结晶得到白色固体依鲁替尼化合物；

6)最后将制得的依鲁替尼进行密封保存处理。