JP2022529959A - XIa因子阻害剤としての大環状誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
CN201910303358.4、出願日は2019年04月16日であり;
CN202010200778.2、出願日は2020年03月20日である。
Tは-O-又は-N(Ra)-であり;
RaはH又はC1-3アルキルであり;
R1はトリアゾール又はテトラゾールであり、ここで、前記トリアゾール又はテトラゾールはRbで任意に置換され;
R2はH又はFであり;
R3はH、F、Cl、Br、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ又はC1-6アルキルアミノであり;
R4及びR5はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル又はC1-3アルコキシであり;
R6は1、2又は3個のRcで任意に置換されたC1-3アルキルであり;
Rb及びRcはそれぞれ独立してF、Cl、Br、I、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ又はC3-4シクロアルキルである。
Tは-O-又は-N(Ra)-であり;
RaはH又はC1-3アルキルであり;
R1はトリアゾール又はテトラゾールであり、ここで、前記トリアゾール及びテトラゾールはRbで任意に置換され;
R2はH又はFであり;
R3はH、F、Cl、Br、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ又はC1-6アルキルアミノであり;
R4及びR5はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル又はC1-3アルコキシであり;
R6は1、2又は3個のRcで任意に置換されたC1-3アルキルであり;
Rb及びRcはそれぞれ独立してF、Cl、Br、I、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ又はC3-4シクロアルキルである。
R1、R2、R3、及びR6は本発明で定義された通りである。
R1、R2、R3、Ra及びR6は本発明で定義された通りである。
本発明の目的はFXIa酵素阻害剤に使用される大環状化合物、その類似体及び前記大環状化合物を含む医薬組成物を提供することであり、当該化合物又は医薬組成物は血栓塞栓症を効果的に治療及び予防できる。当該化合物は高いFXIa酵素活性とヒト血液の体外抗凝固作用を有するのみならず、同時に良好な生体内薬物動態特性を有する。
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は以下の意味を有する。一つの特定の用語又は連語は、特別に定義されていない限り、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。
予め乾燥させたビーカーにEtOH(120mL)と金属ナトリウム(3.96g、172.22mmol)を添加し、25℃で0.5時間攪拌し、混合物に原料A1-1(30g、172.22mmol)と5-ブロモ-1-ペンテン(25.67g、172.22mmol)を添加した。窒素で3回置換した後、95℃で5時間攪拌し、反応溶液を室温に冷却させた。反応溶液に飽和クエン酸水溶液(200mL)を注ぎ、更に酢酸エチル(100mL)を添加し、有機層を分離した後、水層を更に酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄した(100mL×2)。有機層を合わせた後、減圧濃縮し、粗成生物を自動カラムパッシングマシンCOMBI-FLASHで分離(勾配溶出:PE:EA=300:1~100:1)し、精製して化合物A1-2を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.79(tdd,J=6.6,10.2,17.0Hz,1H),5.06-4.93(m,2H),4.18(q,J=7.0Hz,4H),2.11-2.03(m,2H),1.91-1.83(m,2H),1.40(s,3H),1.39-1.30(m,2H),1.25(t,J=7.0Hz,6H)。
500mLの三口フラスコにA1-2(43g、177.46mmol)を添加し、その後、MeOH(120mL)とDCM(240mL)を添加し、-70℃の条件下で当該反応溶液に溶液の色が青になるまでオゾン(8.52g、177.46mmol)を導入した。-70℃の条件下で0.5時間攪拌した後、系に窒素ガスを10分間導入し、PPh3(51.20g、195.20mmol)を添加し、25℃に昇温させ、2時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗成生物を自動カラムパッシングマシンCOMBI-FLASHで分離(勾配溶出:PE:EA=100:1~20:1)し、精製して化合物A1-3を得た。
予め乾燥させたビーカーに2-ブロモ-4-クロロピリジン(28.60g、148.60mmol)とトルエン(500mL)を添加し、温度を-78℃に冷却させ、それにn-BuLi(59.44mL、2.5M)を添加した。もう一つのビーカーにA1-3(33g、135.09mmol)とトルエン(500mL)を添加し、-78℃の条件下で当該溶液にゆっくりと前記リチウム試薬溶液を滴下し、当該温度下で0.5時間攪拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム溶液(200mL)に注ぎ、それに酢酸エチル(200mL)を添加し、静置して分離させた。有機層を分離した後、水層を酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、有機層を合わせ、減圧濃縮した。粗成生物を自動カラムパッシングマシンCOMBI-FLASHで分離(勾配溶出:PE:EA=100:1~3:1)し、精製して化合物A1-4を得た。LCMSm/z(ESI):358.1(M+1)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.44(d,J=5.6Hz,1H),7.32(d,J=1.6Hz,1H),7.22(dd,J=2.0,5.5Hz,1H),4.73(td,J=4.6,8.8Hz,1H),4.23-4.11(m,4H),3.78(d,J=5.6Hz,1H),2.07-1.80(m,3H),1.68(dt,J=8.0,14.3Hz,1H),1.46-1.36(m,4H),1.28-1.19(m,6H)。
予め乾燥させたビーカーにDMSO(120mL)、A1-4(38g、106.20mmol)、LiCl(9.00g、212.39mmol)と水(1.91g、106.20mmol)を添加し、窒素ガスで3回置換した後、180℃に加熱して24時間攪拌した。反応溶液を水(200mL)に注ぎ、酢酸エチル(200mL)を添加した。有機層を分離し、飽和食塩水(200mL×3)で洗浄した後、減圧濃縮して化合物A1-5を得た。LCMSm/z(ESI):286.1(M+1)。
予め乾燥させたビーカーにA1-5(27g、94.48mmol)とDCM(200mL)を添加し、それにTBSCl(28.48g、188.97mmol)、DMAP(8.66g,70.86mmol)とイミダゾール(16.08g、236.21mmol)を添加し、20℃下で2時間攪拌した。反応系に生成した白色の固体を反応溶液を濾過して除去し、濾液を濃縮した。残留物を自動カラムパッシングマシンCOMBI-FLASHで分離(勾配溶出:PE:EA=300:1~10:1)し、精製して化合物A1-6を得た。LCMSm/z(ESI):400.2(M+1)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.38(d,J=5.4Hz,1H),7.51-7.47(m,1H),7.16(dd,J=2.0,5.4Hz,1H),4.78(t,J=6.0Hz,1H),4.18-4.05(m,2H),2.39(qd,J=6.8,13.7Hz,1H),1.78-1.58(m,2H),1.49-1.30(m,2H),1.26-1.20(m,5H),1.11(d,J=7.6Hz,3H),0.99-0.90(m,9H),0.07(s,3H),-0.07(s,3H)。
予め乾燥させたビーカーにA1-6(11g、27.50mmol)、1-ジフルオロメチル-4-ニトロピラゾール(4.48g、27.50mmol)、n-ブチルビス(1-アダマンチル)ホスフィン(2.96g、8.25mmol)、K2CO3(9.50g、68.75mmol)、2,2-ジメチルプロピオン酸(842.53mg、8.25mmol)と1,4-ジオキサン(220mL)を添加し、窒素ガスで3回置換した後、Pd(OAc)2(1.23g、5.50mmol)を添加した。反応混合物を100℃に加熱し、13時間攪拌した。反応溶液を濾過し、直接に反応溶液に酢酸エチル(50mL)と水(50mL)を添加した。有機層を分離し、水層を更に酢酸エチル(50mL×3)で3回抽出し、有機層を合わせ、減圧濃縮した。粗成生物を自動カラムパッシングマシンCOMBI-FLASHで分離(勾配溶出:PE:EA=300:1~10:1)し、精製して化合物A1-7を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.71(d,J=5.0Hz,1H),8.34(s,1H),7.57(s,1H),7.25(s,1H),7.10(t,J=57.2Hz,1H),4.98-4.86(m,1H),4.21-4.03(m,2H),2.45-2.33(m,1H),1.87-1.74(m,2H),1.47-1.31(m,2H),1.29-1.20(m,5H),1.10(d,J=7.0Hz,3H),0.88(s,9H),0.08(s,3H),-0.07(s,3H)。
予め乾燥させたビーカーにA1-7(11g、20.89mmol)、EtOH(110mL)と水(30mL)を添加し、窒素ガスで3回置換した後、NH4Cl(5.59g、104.43mmol)と鉄粉末(5.83g、104.43mmol)を添加し、反応を80℃の条件下で1時間反応させた。反応溶液を濾過し、ケーキを酢酸エチル(30mL×3)で洗浄した。濾液を合わせ、減圧濃縮して化合物A1-8を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.62(d,J=5.4Hz,1H),7.60(s,1H),7.43(s,1H),7.26-6.95(m,2H),4.94-4.83(m,1H),4.18-4.03(m,2H),3.18(brs,2H),2.45-2.32(m,1H),1.87-1.73(m,2H),1.71-1.54(m,1H),1.47-1.32(m,3H),1.24-1.17(m,3H),1.10(dd,J=1.0,6.8Hz,3H),0.91(s,9H),0.09(s,3H),-0.07(s,3H)。
予め乾燥させたビーカーにA1-8(8g、16.11mmol)、THF(100mL)及び水(50mL)を添加し、当該混合物にKOH(1.81g、32.21mmol)を添加した後、30℃の条件下で12時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮して大部分の有機溶媒を除去した。残りの水層にpH=13になるまで飽和水酸化ナトリウム溶液を添加し、更に酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を減圧濃縮して化合物A1-9を得た。LCMSm/z(ESI):469.3(M+1)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.52-8.45(m,1H),7.57(brd,J=2.4Hz,1H),7.37-7.31(m,1H),7.26-6.89(m,2H),4.79(brd,J=2.9Hz,1H),2.14-2.05(m,1H),1.76-1.61(m,2H),1.56-1.41(m,1H),1.32-1.12(m,3H),0.95-0.80(m,12H),0.06--0.02(m,3H),-0.10--0.18(m,3H)。
予め乾燥させたビーカーにA1-9(2.5g、5.33mmol)とDMA(2.5L)を添加し、20℃の条件下でそれにHATU(4.06g、10.67mmol)とDIEA(1.38g、10.67mmol)を添加し、反応溶液を100℃の条件下で24時間攪拌し、反応溶液を直接に減圧濃縮した。粗成生物を自動カラムパッシングマシンCOMBI-FLASHで分離(勾配溶出:PE:EA=100:1~1:1)し、精製して化合物A1-10を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.22(s,1H),8.66-8.60(m,1H),7.82-7.61(m,2H),7.54-7.42(m,1H),5.13(td,J=4.6,11.4Hz,1H),2.59-2.47(m,0.5H),2.36-2.23(m,0.5H),2.14-1.66(m,4H),1.43-1.14(m,2H),1.13-0.95(m,3H),0.92(d,J=2.4Hz,9H),0.12(d,J=6.0Hz,3H),0.01(d,J=13.6Hz,3H)。
予め乾燥させたビーカーにMeOH(35mL)、A1-10(3.8g、8.43mmol)とHCl/MeOH(6.32mL、4M)を添加し、30℃条件下で10時間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた組成生物を水(20mL)に溶解させ、それに酢酸エチル(20mL)を添加し、5分間攪拌し、有機相を分離して不純物を除去した。水層にpH=8になるまで飽和炭酸ナトリウム溶液を添加し、更にそれに酢酸エチル(20mL)を添加し、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し(20mL×5)、有機層を合わせた後、減圧濃縮して化合物A1-11を得た。LCMSm/z(ESI):337.2(M+1)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.66(t,J=5.4Hz,1H),7.81-7.48(m,3H),7.46(d,J=4.8Hz,1H),5.04-4.93(m,1H),2.53-2.36(m,1H),1.98-1.71(m,3H),1.61-1.45(m,1H),1.34-1.21(m,1H),1.10-1.01(m,3H),0.94-0.72(m,1H)。
予め乾燥させたビーカーにA1-11(1.9g、5.65mmol)、DCM(20mL)とデス・マーチン試薬(2.88g、6.78mmol)を添加し、40℃に加熱して12時間攪拌した。反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(50mL)を添加し、10分間攪拌した。有機層を分離し、水層をDCMで抽出した(20mL×3)。有機層を合わせた後、減圧濃縮した。粗成生物を自動カラムパッシングマシンCOMBI-FLASHで分離(勾配溶出:DCM:MeOH=100:1~0:1)し、精製して化合物A1-12を得た。LCMSm/z(ESI):335.1(M+1)。
予め乾燥させたビーカーにTHF(450mL)とA1-12(1.6g、4.79mmol)を添加し、温度を-70℃に冷却させた後、LiHMDS(11.98mL、1M)を添加し、0.5時間攪拌し、それにN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホニル)イミド(2.05g、5.75mmol)を添加し、25℃に昇温させた後、12時間攪拌した。反応溶液に水(20mL)を添加して反応をクエンチングさせた後、減圧濃縮して大部分のTHFを除去し、その後、それに酢酸エチル(30mL)を添加し、溶液を分離して有機層を得た。水層を更に酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、減圧濃縮した。粗成生物を自動カラムパッシングマシンCOMBI-FLASHで分離(勾配溶出:PE:EA=20:1~1:1)し、精製して化合物A1を得た。LCMSm/z(ESI):467.1(M+1)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.84(d,J=5.0Hz,1H),7.91-7.66(m,1H),7.57(s,1H),7.42-7.33(m,1H),7.31-7.22(m,1H),6.39-6.28(m,1H),2.59(brs,1H),2.24(brs,1H),2.00-1.77(m,1H),1.38-1.27(m,1H),1.20-1.08(m,3H),0.99-0.76(m,1H)。
化合物A2-1(60g、423.86mmol)をTHF(600mL)と水(300mL)に溶解させ、15℃下で臭化アリル(76.92g、635.80mmol)と金属インジウム(73.00g、635.80mmol)を添加した。反応混合物を15℃で12時間攪拌した後、濾過した。濾液に酢酸エチル(1L)を添加し、有機層を分離し、水層を更に酢酸エチルで抽出した(1L×2)。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し(1L×3)、更に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して化合物A2-2を得た。LCMSm/z(ESI):184.2(M+1)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.44(d,J=5.2Hz,1H),7.37(s,1H),7.21(d,J=4.4Hz,1H),5.86-5.76(m,1H),5.15-5.11(m,2H),4.80-4.78(m,1H),2.68-2.62(m,1H),2.50-2.45(m,1H)。
A2-2(62g、337.63mmol)をDMF(500mL)に溶解させた後、イミダゾール(57.46g、844.07mmol)とTBSCl(61.07g、405.15mmol)を添加した。当該混合物を15℃で12時間攪拌した後、水(1.5L)を添加し、酢酸エチルで抽出した(1L)。有機層を分離した後、飽和食塩水で洗浄し(300mL×4)、更に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して化合物A2-3を得た。LCMSm/z(ESI):298.1(M+1)。
A2-3(80g、268.55mmol)、1-ジフルオロメチル-4-ニトロピラゾール(43.80g、268.55mmol)、K2CO3(74.23g、537.10mmol)、n-ブチルビス(1-アダマンチル)ホスフィン(9.63g、26.86mmol)と2,2-ジメチルプロピオン酸(8.23g、80.57mmol)を1,4-ジオキサン(800mL)に添加し、窒素ガスで3回置換した後、Pd(OAc)2(3.01g、13.43mmol)を添加した。当該反応混合物を80℃に加熱して12時間攪拌し、濾過した。濾液に酢酸エチル(500mL)を添加し、飽和食塩水で洗浄し(500mL×2)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=3:1)で精製して化合物A2-4を得た。LCMSm/z(ESI):425.3(M+1)。
A2-4(36g、84.80mmol)をMeOH(400mL)に溶解させ、0℃で亜鉛粉末(55.45g、848.02mmol)と固体NH4Cl(45.36g、848.02mmol)を添加した後、2時間攪拌し、濾過した。ケーキをMeOHで洗浄し(100mL×3)、濾液を収集し、減圧濃縮して大部分の有機溶媒を除去し、その後、酢酸エチルで抽出した(500mL×2)。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し(300mL×3)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して化合物A2-5を得た。LCMSm/z(ESI):395.3(M+1)。
A2-5(46g、116.59mmol)、(2R)-2-メチル-3-ブテン酸(11.67g、116.59mmol)とピリジン(8.45g、233.19mmol)をTHF(500mL)に溶解させ、窒素ガスで3回置換した後、0℃に冷却させてT3P(111.29g、174.89mmol、50%の酢酸エチル溶液)を添加した。反応混合物をゆっくりと20℃に昇温させ、12時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチル(200mL)を添加し、飽和食塩水で洗浄した(200mL×3)。有機層を分離した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=3:1)で精製して化合物A2-6を得た。LCMSm/z(ESI):477.3(M+1)。
A2-6(26.00g、54.55mmol)を酢酸エチル(4L)に溶解させ、Hoveyda-Grubbs第2世代触媒(10.25g、16.36mmol)を添加し、窒素ガスで3回置換した後、90℃に加熱して12時間攪拌した。反応溶液を飽和Na2CO3水溶液(500mL)でクエンチングさせた。有機層を分離した後、飽和食塩水で洗浄し(500mL×2)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1(V:V))で精製して化合物A2-7を得た。LCMSm/z(ESI):449.3(M+1)。
A2-7(21.00g、46.81mmol)をMeOH(1L)に溶解させ、パラジウム炭素(10g、46.81mmol、含有量:10%)を添加し、水素ガス(15psi)、20℃下で24時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物A2-8を得た。LCMSm/z(ESI):451.3(M+1)。
A2-8(20.00g、44.39mmol)を1,4-ジオキサン(250mL)に溶解させた後、HCl/1,4-ジオキサン(263.16mL、4M)を添加した。反応混合物を15℃下で12時間攪拌した後、減圧濃縮した。残留物に飽和Na2CO3水溶液(50mL)を添加し、酢酸エチルで抽出した(50mL×4)。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して化合物A2-9を得た。LCMSm/z(ESI):337.2(M+1)。
A2-9(8.5g、25.27mmol)をDMSO(50mL)に溶解させ、20℃下でIBX(14.15g、50.54mmol)を添加した後、2時間攪拌した。反応混合物を水(200mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(200mL×3)。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して化合物A2-10を得た。LCMSm/z(ESI):335.3(M+1)。
A2-10(8.5g、25.42mmol)をDMF(100mL)とトルエン(100mL)に溶解させ、窒素ガスの保護下で-78℃に冷却させ、LiHMDS(63.56mL、1M)を添加した。反応混合物を-78℃下で0.5時間攪拌した後、パーフルオロブタンスルホニルフルオリド(22.74g、76.27mmol)を添加した。ゆっくりと15℃に昇温させ、0.5時間攪拌した後、飽和NH4Cl水溶液(100mL)でクエンチングさせ、更に酢酸エチルで抽出した(100mL×2)。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1)で精製して化合物A2を得た。LCMSm/z(ESI):617.0(M+1)。
予め乾燥させた1Lの三口フラスコに1a(100g、630.69mmol)、DMF(400mL)とNaN3(41.82g、643.30mmol)を添加し、55℃に加熱して24時間攪拌した。反応溶液を水(1L)に注ぎ、酢酸エチルを添加し(1L)、有機層を分離した。水層を更に酢酸エチルで抽出し(1L×2)、有機層を合わせ、減圧濃縮して化合物1bを得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.29(s,1H),7.85(d,J=2.5Hz,1H),7.57(dd,J=2.5,8.5Hz,1H),7.24(d,J=8.5Hz,1H)。
予め乾燥させた2Lのビーカーに1b(110g、605.80mmol)、トリメチルシリルアセチレン(178.50g、1.82mol)とトルエン(1.1L)を添加し、当該混合物を110℃で21時間攪拌し、反応溶液を減圧濃縮した。組成生物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=20:1~2:1)で精製して化合物1cを得た。LCMSm/z(ESI):280.0(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.86(s,1H),8.08(d,J=2.4Hz,1H),7.90(s,1H),7.72(dd,J=2.2,8.4Hz,1H),7.48(d,J=8.4Hz,1H),0.41(s,9H)。
予め乾燥させた5Lのビーカーに1c(130g、464.62mmol)とMeCN(3.5L)を添加し、25℃の条件下でNCS(744.49g、5.58mol)とKF(161.97g、2.79mol)を添加した。90℃に加熱して40時間反応させた。反応溶液を直接濾過し、濾液をスピン乾燥させて粗生成物を得た。当該粗生成物にpHが13を超えるようにNaOH水溶液を添加し、当該混合物に酢酸エチル(1L)を添加し、25℃で30分間攪拌した。有機層を分離した後、水層を更に酢酸エチルで抽出した(1L×3)。有機層を合わせた後、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM)で精製して化合物1dを得た。LCMSm/z(ESI):241.9(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.88(s,1H),8.09(d,J=2.5Hz,1H),7.94(s,1H),7.76(dd,J=2.5,8.5Hz,1H),7.49(d,J=8.5Hz,1H)。
予め乾燥させたビーカーに1d(36.70g、151.61mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(63.78g、227.42mmol)とCHCl3(1.5L)を添加し、それに2,3-ブタジエン酸エチル(17g、151.61mmol)を滴下した。密封した後、65℃に昇温させた条件下で4時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=100:1~2:1)で精製して化合物1eを得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.83(d,J=2.3Hz,1H),7.76(s,1H),7.62(dd,J=2.3,8.4Hz,1H),7.46(d,J=8.6Hz,1H),7.27(s,1H),6.32-6.27(m,1H),5.94(dd,J=0.8,6.7Hz,1H)。
予め乾燥させたビーカーに1e(24g、77.89mmol)、ピリジニウムブロミドパーブロミド(74.73g、233.68mmol)とAcOH(500mL)を添加し、当該混合物を120℃の条件下で24時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチル(200mL)と石油エーテル(200mL)を添加し、分層した後、有機層を分離した。水層を更に石油エーテルと酢酸エチルの混合溶液で抽出した(1:1、400mL×3)。有機層を合わせ、減圧濃縮し、残留物に石油エーテル(300mL)を添加し、10分間攪拌して、固体を析出させた。濾過し、乾燥させて化合物1fを得た。LCMSm/z(ESI):385.9(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.83(d,J=2.3Hz,1H),7.77(s,1H),7.66-7.60(m,2H),7.45(d,J=8.4Hz,1H),5.85(d,J=7.2Hz,1H)。
予め乾燥させたビーカーに1f(3g、7.75mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(2.95g、11.63mmol)、KOAc(1.52g、15.50mmol)と1,4-ジオキサン(90mL)を添加し、窒素ガスで3回置換した後、それにPd(dppf)Cl2(113.44mg、155.03μmol)を添加し、80℃で5時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却させた後、濾過して固体を除去し、その後、反応溶液を減圧濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製して化合物1gを得た。LCMSm/z(ESI):352.0(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.91(s,1H),8.01(d,J=2.5Hz,1H),7.93-7.86(m,2H),7.82-7.77(m,1H),6.64(d,J=6.5Hz,1H)。
化合物1g(481.44mg、1.37mmol)、中間体A1(0.58g、1.24mmol)とCs2CO3(729.35mg、2.24mmol)を1,4-ジオキサン(29mL)に溶解させ、窒素ガスの保護下でPd(dppf)Cl2(101.56mg、124.36μmol)を添加した。反応溶液を30℃で12時間反応させた後、濾過した。濾液に酢酸エチル(30mL)と水(20mL)を添加した。有機層を分離し、水層を更に酢酸エチルで抽出した(20mL×3)。有機層を合わせ、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=20:1~0:1)で精製して化合物1hを得た。LCMSm/z(ESI):624.1(M+1)。
水素化フラスコにラネーニッケル(274.41mg、3.20mmol)、THF(40mL)と1h(0.4g、640.59μmol)を添加した後、水素ガス(50psi)の雰囲気下で、25℃で10分間反応させた。反応溶液を直接濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物を薄層クロマトグラフィー(PE:EA=2.5:1)で精製して二つのジアステレオマーを得た。更に各異性体をSFCで分離(分離カラム:DAICELCHIRALPAKAD(250mm×30mm、10μm);移動相:イソプロパノール;勾配:イソプロパノール50%~50%、7min)して目的の化合物1-1(tR=1.89min)、化合物1-2(tR=2.31min)、化合物1-3(tR=1.93min)と化合物1-4(tR=2.43min)を得た。
化合物2a(7g、37.72mmol)をCHCl3(70mL)に溶解させ、トリシクロヘキシルホスフィン(15.87g、56.58mmol)と2,3-ブタジエン酸エチル(4.65g、41.50mmol)を添加し、65℃に加熱して3時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物に酢酸エチル(50mL)及び水(20mL)を添加した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し(20mL×2)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=5:1~2:1)で精製して化合物2bを得た。
2b(2g、7.95mmol)をAcOH(50mL)に溶解させ、ピリジニウムブロミドパーブロミド(12.71g、39.74mmol)を添加した後、120℃に加熱して12時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物に水(20mL)を添加し、酢酸エチルで抽出した(20mL×2)。抽出溶液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し(20mL×2)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1~2:1)で精製して化合物2cを得た。LCMSm/z(ESI):330.1(M+1)。
2c(1.1g、3.33mmol)、ヘキサブチルジチン(2.90g、4.99mmol)とPd(PPh3)4(384.58mg、332.81μmol)をトルエン(20mL)に溶解させ、窒素ガスで3回置換した後、100℃に加熱して12時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチル(40mL)を添加し、飽和食塩水で洗浄し(20mL×3)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=5:1)で精製して化合物2dを得た。LCMSm/z(ESI):484.2(M-57)。
2d(0.4g、739.83μmol)、中間体A2(456.03mg、739.83μmol)、Pd(PPh3)4(128.24mg、110.97μmol)、CuCl(732.42mg、7.40mmol)とLiCl(313.64mg、7.40mmol)をDMSO(20mL)に溶解させた。反応混合物を窒素ガスで3回置換した後、80℃に加熱して1時間攪拌した。反応溶液を水(50mL)でクエンチングさせ、更に酢酸エチルで抽出した(50mL×2)。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し(50mL×2)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM:EA=1:1)で精製して化合物2eを得た。LCMSm/z(ESI):568.2(M+1)。
2e(0.14g、246.51μmol)をMeOH(15mL)に溶解させ、ラネーニッケル(14.47mg、246.51μmol)を添加した後、水素ガス(30psi)の雰囲気下で、30℃で2時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー(PE:EA:MeOH=4:4:1)で精製してジアステレオマー2f-1(Rf=0.70)と2f-2(Rf=0.63)を得た。LCMSm/z(ESI):540.2(M+1)。
2f-1(0.04g、74.08μmol)をAcOH(3mL)に溶解させ、オルトギ酸リメチル(78.61mg、740.80μmol)とNaN3(85.35mg、740.80μmol)を添加した。反応混合物を90℃に加熱して2時間攪拌し、水(10mL)でクエンチングさせ、更に酢酸エチルで抽出し(20mL×2)、抽出溶液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し(20mL×2)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物を分取HPLC(分離カラム:Shim-packC1825mm×150mm、10μm;移動相:[水(0.225%のギ酸)-アセトニトリル];勾配:アセトニトリル30%~60%、10min)で精製して化合物2-1を得た。LCMSm/z(ESI):593.0(M+1)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.52(s,1H),8.61(d,J=5.2Hz,1H),7.95(d,J=2.4Hz,1H),7.76-7.73(m,2H),7.69-7.59(m,4H),7.43-7.41(m,1H),6.52(d,J=5.2Hz,1H),4.21-4.16(m,1H),2.72-2.69(m,1H),2.03-1.54m,3H),1.54(brs,1H),1.35(brs,1H),0.99(d,J=6.8Hz,3H),0.50(brs,1H)。
2f-2(0.045g、83.34μmol)をAcOH(3mL)に溶解させ、オルトギ酸トリメチル(88.44mg、833.40μmol)とTMSN3(96.01mg、833.40μmol)を添加した。反応混合物を90℃に加熱して2時間攪拌し、水(10mL)でクエンチングさせ、更に酢酸エチルで抽出し(20mL×2)、抽出溶液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し(20mL×2)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物を分取HPLCで精製(分離カラム:Shim-packC1825mm×150mm、10μm;移動相:[水(0.225%のギ酸)-アセトニトリル];勾配:アセトニトリル30%~60%、10min)して化合物2-2を得た。LCMSm/z(ESI):593.0(M+1)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.52(s,1H),8.58(d,J=5.2Hz,1H),7.96(d,J=2.4Hz,1H),7.82-7.73(m,2H),7.70-7.50(m,4H),7.40(d,J=5.2Hz,1H),6.51(d,J=7.1Hz,1H),4.17(brdd,J=5.6,10.8Hz,1H),2.36-2.25(m,1H),1.94-1.79(m,3H),1.55-1.44(m,1H),1.40-1.28(m,1H),1.23(d,J=6.8Hz,3H),0.70(m,1H)。
化合物1b(10.39g、57.24mmol)、tert-ブチルジメチル(2-プロピニルオキシ)シラン(6.5g、38.16mmol)、CuI(145.36mg、763.25μmol)とトリエチルアミン(77.23mg、763.25μmol)をアセトニトリル(200mL)に溶解させた後、窒素ガスの保護下で25℃で12時間攪拌して反応させた。反応混合物を減圧濃縮し、残留物に酢酸エチル(20mL)を添加し、20分間攪拌し、濾過し、ケーキを真空乾燥させて化合物3aを得た。LCMSm/z(ESI):352.3(M+1)。
化合物3a(2g、5.68mmol)、2,3-ブタジエン酸エチル(764.71mg、6.82mmol)とトリシクロヘキシルホスフィン(2.39g、8.53mmol)をクロロホルム(200mL)に溶解させた後、窒素ガスの保護下で50℃に加熱し、12時間攪拌して反応させた。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:0~3:1)で精製して化合物3bを得た。LCMSm/z(ESI):418.1(M+1)。
化合物3b(1.4g、3.35mmol)を1,4-ジオキサン(10mL)に溶解させ、塩酸/1,4-ジオキサン溶液(10mL、1M)を添加した後、50℃下で20分間攪拌して反応させた。反応混合物を濾過し、ケーキを真空乾燥させて化合物3cを得た。
化合物3c(1g、3.29mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解させ、0℃でデス・マーチン試薬(2.09g、4.94mmol)を添加した後、0℃で1時間攪拌して反応させた。反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物3dを得た。LCMSm/z(ESI):301.9(M+1)。
化合物3d(2.3g、7.62mmol)をジクロロメタン(40mL)に溶解させ、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(1.84g、11.44mmol)を添加した後、窒素ガスの保護下で25℃で2時間攪拌して反応させた。反応溶液を0℃下で飽和炭酸水素ナトリウム溶液(60mL)に注ぎ、その後、20℃に昇温させ、0.5時間攪拌し、ジクロロメタンで抽出した(40mL×2)。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し(80mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:0~2:1)で精製して化合物3eを得た。LCMSm/z(ESI):324.2(M+1)。
化合物3e(0.1g、308.95μmol)とピリジニウムブロミドパーブロミド(296.42mg、926.84μmol)を酢酸(2mL)に溶解させ、90℃に加熱して12時間反応させた。反応溶液に水(5mL)を添加し、10分間攪拌し、濾過した。ケーキを真空乾燥させて化合物3fを得た。LCMSm/z(ESI):404.2(M+1)。
化合物3f(60mg、149.04μmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(45.42mg、178.85μmol)、醋酸カリウム(29.25mg、298.08μmol)とPd(dppf)Cl2(2.18mg、2.98μmol)を1,4-ジオキサン(2mL)に溶解させ、窒素ガスで3回置換した後、80℃に加熱して1.5時間反応させ、化合物3gを得た。LCMSm/z(ESI):368.1(M+1)。
化合物3g(228mg、620.41μmol)、A2(267.70mg、434.29μmol)、Pd(dppf)Cl2(9.08mg、12.41μmol)と炭酸セシウム(404.28mg、1.24mmol)を1,4-ジオキサン(1mL)に添加し、窒素ガスで3回置換した後、48℃に加熱して12時間反応させた。反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:2~EA:DCM=2:1)で精製して化合物3hを得た。LCMSm/z(ESI):640.1(M+1)。
化合物3h(290mg、453.13μmol)をTHF(10mL)に溶解させ、窒素ガスの保護下でラネーニッケル(38.82mg)を添加した後、水素ガス(50psi)下で、25℃で30分間攪拌して反応させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物を分取TLC(EA)で精製して二つの成分を得た。成分1はSFC(分離カラム:DAICELCHIRALPAKIC(250mm×30mm、10μm);移動相:[0.1%のアンモニア水、メタノール];勾配:メタノール45%~45%、1.9min;40min)で精製した後、更に分取HPLC(分離カラム:PhenomenexSynergiC1825mm×150mm、10μm;移動相:[水(0.225%のギ酸)-アセトニトリル];勾配:アセトニトリル36%~66%、10min)で精製して化合物3-1(tR=0.901min)を得た;成分2はSFC(分離カラム:DAICELCHIRALPAKIC(250mm×30mm、10μm);移動相:[0.1%のアンモニア水、メタノール];勾配:メタノール55%~55%、2.5min;50min)で精製した後、更に分取HPLC(分離カラム:PhenomenexSynergiC1825mm×150mm、10μm;移動相:[水(0.225%のメタノール)-アセトニトリル];勾配:アセトニトリル36%~66%、10min)で精製して化合物3-2(tR=1.403min)を得た。
化合物1b(11.83g、65.13mmol)、シクロプロピルアセチレン(4.1g、43.42mmol),CuI(165.38mg、868.37μmol)とトリエチルアミン(87.87mg、868.37μmol)をアセトニトリル(150mL)に溶解させた後、窒素ガスの保護下で25℃で24時間攪拌して反応させた。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:0~5:1)で精製して化合物4aを得た。
化合物4a(2.1g、8.48mmol)、2,3-ブタジエン酸エチル(950.68mg、8.48mmol)とトリシクロヘキシルホスフィン(3.57g、12.72mmol)をクロロホルム(20mL)に溶解させた後、窒素ガスの保護下で60℃に加熱して4時間反応させた。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:0~2:1)で精製して化合物4bを得た。LCMSm/z(ESI):314.5(M+1)。
化合物4b(5g、15.94mmol)とピリジニウムブロミドパーブロミド(15.29g、47.81mmol)を醋酸(50mL)に溶解させた後、90℃に加熱して12時間反応させた。反応溶液に酢酸エチル(100mL)を添加し、水で洗浄した(600mL×2)。有機層を分離した後、更に飽和食塩水(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:0~3:1)で精製して化合物4cを得た。LCMSm/z(ESI):393.8(M+1)。
化合物4c(0.1g、254.69μmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(77.61mg、305.63μmol)、醋酸カリウム(49.99mg、509.38μmol)とPd(dppf)Cl2(3.73mg、5.09μmol)を1,4-ジオキサン(1mL)に溶解させ、窒素ガスで3回置換した後、80℃に加熱して2時間反応させ、化合物4dを得た。
化合物4d(182mg、509.01μmol)、A2(219.63mg、356.31μmol)、Pd(dppf)Cl2(7.45mg、10.18μmol)と炭酸セシウム(331.69mg、1.02mmol)を1,4-ジオキサン(1mL)に添加し、窒素ガスで3回置換した後、48℃に加熱して12時間反応させた。反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=3:1~EA:DCM=2:1)で精製して化合物4eを得た。LCMSm/z(ESI):630.1(M+1)。
化合物4e(450.00mg、714.24μmol)をTHF(10mL)に溶解させ、窒素ガスの保護下でラネーニッケル(61.19mg)を添加した後、水素ガス(50psi)下で、25℃で30分間攪拌して反応させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物を分取TLC(EA)で精製した後、二つの成分を得た。成分1はSFC(分離カラム:DAICELCHIRALPAKIC、250mm×30mm、10μm);移動相:[0.1%のアンモニア水、メタノール];勾配:メタノール60%~60%、2.1min;50min)で精製した後、更に分取HPLC(分離カラム:Shim-packC1825mm×150mm、10μm;[水(0.225%のギ酸)-アセトニトリル];勾配:アセトニトリル40%~70%、10min)で精製して化合物4-1(tR=1.231min)を得た;成分2はSFC(分離カラム:DAICELCHIRALPAKIC、250mm×30mm、10μm);移動相:[0.1%のアンモニア水、メタノール];勾配:メタノール70%~70%、3.5min;40min)で精製した後、更に分取HPLC(分離カラム:Shim-packC1825mm×150mm、10μm;移動相:[水(0.225%のギ酸)-アセトニトリル];勾配:アセトニトリル38%~68%、10min)で精製して化合物4-2(tR=1.875min)を得た。
化合物5a(20g、96.87mmol)をアセトニトリル(500mL)に溶解させ、0℃下で亜硝酸イソアミル(17.02g、145.30mmol)とトリメチルシリルアジド(16.74g、145.30mmol)を添加した。反応混合物を0℃下で1時間攪拌して反応させた後、トリメチルシリルアセチレン(28.54g、290.60mmol)と亜酸化銅(1.39g、9.69mmol)を添加し、0℃下で2時間攪拌して反応させた。反応溶液を飽和塩化アンモニウムでクエンチングさせ(200mL)、酢酸エチルで抽出した(100mL×3)。抽出溶液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1)で精製して化合物5bを得た。LCMSm/z(ESI):329.7(M+1)。
化合物5b(5g、15.12mmol)とNCS(7.07g、52.92mmol)をアセトニトリル(80mL)に溶解させ、p-トルエンスルホン酸一水和物(431.42mg、2.27mmol)を添加し、80℃に加熱して1時間攪拌して反応させた。反応混合物を減圧濃縮し、残留物に酢酸エチル(30mL)を添加した後、水酸化ナトリウム溶液(30mL、1M)、水(30mL)と飽和食塩水(30mL)で洗浄した。有機層を分離した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=20:1~10:1)で精製して化合物5cを得た。LCMSm/z(ESI):293.9(M+1)。
1-メチル-6-(トリブチルスタンニル)ピリジン-2(1H)-オン(3.69g、9.27mmol)と化合物5c(2.23g、7.60mmol)をトルエン(60mL)に溶解させ、窒素ガスの保護下でPd(PPh3)2Cl2(650.48mg、926.74μmol)を添加した。反応溶液を130℃に加熱して13時間攪拌して反応させ、濾過した。ケーキを酢酸エチル(10mL×3)とジクロロメタン/メタノールの混合溶液(2:1、10mL×3)で洗浄した。濾液と洗浄溶液を合わせ、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1~5:1~DCM:EA=1:1)で精製して化合物5dを得た。LCMSm/z(ESI):320.9(M+1)。
化合物5d(1.42g、3.08mmol)とピリジニウムブロミドパーブロミド(986.17mg、3.08mmol)を醋酸(30mL)に溶解させ、窒素ガスの保護下で90℃に加熱して4時間反応させた。反応溶液を水(60mL)に注ぎ、酢酸エチル(20mL)を添加し、更に酢酸エチルで抽出した(20mL×3)。有機層を合わせ、飽和食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル(10mL)で25℃で15分間スラリー化させ、濾過し、乾燥させて化合物5eを得た。LCMSm/z(ESI):401.0(M+1)。
化合物5e(0.35g、711.10μmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(361.15mg、1.42mmol)、醋酸カリウム(139.58mg、1.42mmol)とPd(dppf)Cl2(31.22mg、42.67μmol)を1,4-ジオキサン(2mL)に溶解させ、窒素ガスで3回置換した後、80℃に加熱して0.5時間反応させ、化合物5fを得た。LCMSm/z(ESI):365.3(M+1)。
化合物5f(260mg、712.37μmol)、A2(263.46mg、427.42μmol)、Pd(dppf)Cl2(52.12mg、71.24μmol)と炭酸セシウム(464.21mg、1.42mmol)を1,4-ジオキサン(1.5mL)に添加し、窒素ガスで3回置換した後、50℃に加熱して12時間反応させた。反応溶液を酢酸エチル(30mL)で希釈した後、濾過した。ケーキを更に酢酸エチルで洗浄し(10mL×4)、濾液と洗浄溶液を合わせ、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=2:1~EA:DCM=1:1)で精製して化合物5gを得た。LCMSm/z(ESI):637.4(M+1)。
化合物5g(0.21g、329.43μmol)をTHF(20mL)に溶解させ、クロロホルム(0.2mL)を添加した。窒素ガスの保護下でラネーニッケル(282.24mg)を添加した後、水素ガス(45psi)下で、25℃で0.5時間攪拌して反応させ、濾過した。ケーキを酢酸エチルで洗浄し(10mL×4)、濾液と洗浄溶液を合わせ、減圧濃縮し、残留物を分取HPLC(分離カラム:PhenomenexSynergiC1825mm×150mm、10μm;移動相:[水(0.225%のギ酸)-アセトニトリル];勾配:アセトニトリル31%~61%、10min)で精製した後、化合物5hを得た。LCMSm/z(ESI):639.2(M+1)。
化合物5h(70mg、167.96μmol)をSFC(分離カラム:DAICELCHIRALPAKIC(250mm×30mm、10μm);移動相:[0.1%のアンモニア水、メタノール];勾配:メタノール50%~50%、4.1min)で分離した後、化合物5-1(tR=1.090min)と化合物5-2(tR=2.538min)を得た。化合物5-1:LCMSm/z(ESI):639.2(M+1)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.62-8.53(m,1H),8.37-8.17(m,1H),7.82-7.78(m,1H),7.77-7.72(m,3H),7.69-7.61(m,2H),7.59-7.49(m,1H),7.40(brd,J=3.4Hz,1H),6.29-6.19(m,1H),4.40(ddd,J=4.2,7.8,12.4Hz,1H),3.20(d,J=15.4Hz,3H),2.76-2.67(m,1H),2.14-1.98(m,2H),1.92-1.77(m,1H),1.63-1.48(m,1H),1.42-1.31(m,1H),0.99(d,J=6.8Hz,3H),0.51(brs,1H)。化合物5-2:LCMSm/z(ESI):639.2(M+1)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.57(brdd,J=5.0,19.8Hz,1H),8.39-8.17(m,1H),7.82-7.73(m,4H),7.69-7.59(m,3H),7.43(brs,1H),6.35-6.20(m,1H),4.45-4.31(m,1H),3.24-3.13(m,3H),2.38-2.26(m,1H),1.87(brd,J=9.4Hz,2H),1.51(brd,J=2.8Hz,1H),1.29(s,2H),1.25(dd,J=4.0,6.8Hz,3H),0.73(brd,J=11.2Hz,1H)。
化合物1b(8.14g、44.82mmol)、エトキシアセチレン(4.49g、32.02mmol)、CuI(121.95mg、640.32μmol)とトリエチルアミン(64.79mg、640.32μmol)をアセトニトリル(100mL)に溶解させた後、窒素ガスの保護下で15℃で13時間攪拌して反応させた。反応混合物を減圧濃縮し、残留物に溶媒PEとEAの混合溶媒(5:1、100mL)を添加し、1時間攪拌した後、濾過した。ケーキをPEで洗浄し(10mL×3)、乾燥させて化合物6aを得た。
化合物6a(3.14g、12.48mmol)とトリシクロヘキシルホスフィン(5.25g、18.72mmol)をクロロホルム(100mL)に溶解させた後、2,3-ブタジエン酸エチル(1.68g、14.97mmol)を添加し、65℃に加熱して5時間反応させた。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=50:1~2:1)で精製して化合物6bを得た。
化合物6b(3.2g、10.07mmol)とトリブロモピリジニウム(6.44g、20.14mmol)を醋酸(60mL)に溶解させ、80℃に加熱して8時間反応させた。反応溶液に水(60mL)を添加し、酢酸エチルで抽出した(30mL×3)。有機層を分離した後、更に飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=5:1~2:1)で精製して化合物の粗生成物を得、更にアセトニトリル(10mL)でスラリー化させ、濾過し、ドライ乾燥させて化合物6cを得た。LCMSm/z(ESI):396.0(M+1)。
化合物6c(165mg、416.01μmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(264.10mg、1.04mmol)、醋酸カリウム(81.66mg、832.02μmol)とPd(dppf)Cl2(18.26mg、24.96μmol)を1,4-ジオキサン(1mL)に溶解させ、窒素ガスで3回置換した後、80℃に加熱して1.5時間反応させ、化合物6dを得た。LCMSm/z(ESI):362.0(M+1)。
化合物6d(150mg、414.89μmol)、A2(179.60mg、290.42μmol)、Pd(dppf)Cl2(30.36mg、41.49μmol)と炭酸セシウム(270.36mg、829.77μmol)を1,4-ジオキサン(1mL)に添加し、窒素ガスで3回置換した後、50℃に加熱して12時間反応させた。反応溶液を濾過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄した(10mL×3)。濾液を合わせて減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=3:1~EA:DCM=1:1)で精製して化合物6eを得た。LCMSm/z(ESI):634.2(M+1)。
化合物6e(210mg、331.21μmol)をTHF(20mL)に溶解させ、窒素ガスの保護下でラネーニッケル(28.38mg)を添加した後、水素ガス(45psi)下で、25℃で30分間攪拌して反応させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物を分取TLC(DCM:EA=1:1)で精製して二つの成分を得た。成分1はSFC(分離カラム:DAICELCHIRALPAKIC(250mm×30mm、10μm);移動相:[0.1%のアンモニア水、メタノール];勾配:メタノール70%~70%、2.7min;40min)で精製した後、更に分取HPLC(分離カラム:Shim-packC1825mm×150mm、10μm;移動相:[水(0.225%のギ酸)-アセトニトリル];勾配:アセトニトリル38%~68%、10min)で精製して化合物6-1(tR=1.860min)を得た;成分2はSFC(分離カラム:DAICELCHIRALPAKIC(250mm×30mm、10μm);移動相:[0.1%のアンモニア水-メタノール];勾配:メタノール70%~70%、2.8min;40min)で精製した後、化合物6-2(tR=1.179min)を得た。
1.hFXIa(ヒトXIa因子)酵素阻害活性のスクリーニング実験
ヒトXIa因子に対する本発明の化合物の阻害活性を検出する。
1) 実験緩衝液、pH7.4
100mMのTris-HCl(Sigma、カタログ番号:T2663、ロット番号:SLBG2775)
200mMのNaCl(Sigma、カタログ番号:13423、ロット番号:SZBB2360V)
0.02%のtween20(Sigma-P1379)
2) 酵素とプローブ
酵素:ヒト第XIa因子(Human Factor XIa、Abcam、カタログ番号:ab62411)、総量:50μgである。実験緩衝液を使用して溶解させ、分注した。
プローブ、S-2366(DiaPharma、カタログ番号:S821090):25mg
3) 機器と消耗品
SpectraMax340PC多機能マイクロプレートリーダー(Molecular Devices)
384-ウェル黒色透明反応プレート(Corning、カタログ番号:3712)
Echo液体ワークステーション(Labcyte)
Echoは384ウェルポリプロピレン化合物プレート(Labcyte-P-05525)を使用
Echoは384浅穴ポリプロピレン化合物プレート(Labcyte-LP-0200、2.5-12μL)を使用
Mutidrop自動ディスペンサー(ThermoScientific)
Mutidrop消耗品(ThermoScientific-24073290)
4) 化合物
試験化合物はDMSOで10mMの溶液に溶解させ、窒素キャビネットに保存した。
1) 化合物の準備
全ての化合物はEchoを使用して製造し、勾配希釈し、100nLを384ウェル反応プレートに移した。参照化合物と試験試料は、初期濃度200μM(最終濃度は1μMから開始)から開始して、3倍希釈して10個濃度にした。高シグナルウェルはDMSOであり、低シグナルウェルは100μMの参照化合物であった。試料と対照分布は、試料の分布を参照できる。
2) ヒトXIa因子酵素の製造
実験緩衝液を使用してヒトXIa因子酵素を0.5μg/mLに希釈した。
3) プローブS-2306の製造
実験緩衝液を使用してS-2306を製造し、濃度は1mMであった。
4) Mutidrop自動ディスペンサーを使用して10μLの0.5μg/mLのヒトXIa因子酵素を反応プレートに添加し、最終濃度は5ng/ウェルであった。
5) Mutidrop自動ディスペンサーを使用して10μのL1mMのS-2306を反応プレートに添加し、最終濃度は0.5mMであった。
6) 1000rpmで10s遠心分離した。
7) 反応プレートをSpectraMax340PCに入れ、37℃で10分間培養し、405nmで吸光度を検出した。
8) データはGraphPad Prism5.0を使用して分析した。
%阻害率=100%×[1-(試料の読み取りデータ-低シグナル平均値)/(高シグナル平均値-低シグナル平均値)]
IC50は4因子線形回帰を使用して分析した:
Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
Yは%阻害率であり、Xは試料濃度の対数である。
hFXIa酵素に対する本発明の化合物の阻害活性IC50データは、以下の表1に示された通りである:
体外でのヒト血漿に対する本発明の化合物の抗凝固効果を検出する。
1) 血漿:新鮮なヒト静脈血を0.109Mのクエン酸ナトリウムと9:1の比率で均一に混合し、3000rpmで15分間遠心分離し、上部の血漿を収集し、2~5時間以内に試験した。
2) 試薬:aPTT試薬(活性化部分トロンボプラスチン時間キット、mindray)、PT試薬(プロトロンビンタイムキット、mindray)、塩化カルシウム溶液。
3) 機器:凝固計(Beijing Precil Instrument Co., Ltd.、C2000-4)。
試験化合物をDMSOに溶解させて、10mMの母液に製造した。血漿に10mMの母液を添加して、それぞれ400、200、100、50、25、12.5、6.25、3.125、1.563、0.781、0.390、0.195μMに勾配希釈し、ブランクは100%のDMSO溶液であった。試薬、血漿、及び化合物を凝固計の対応する位置に入れ、化合物のaPTT及びPTを検出した。
Prismによって曲線をフィッティングし、aPTT2x、PT2x、即ち2倍ブランク対照のaPTT、PTにそれぞれ対応する化合物の濃度を計算し、結果は以下の表2に示される通りである:
ラットの体内における本発明の化合物の薬物動態パラメータを検出する。
1) 実験医薬品:化合物1-2;
2) 実験動物:4匹の7~9週齢のオスSDラットを、無作為で2つの群に分け、群当たり2匹であった;
3) 薬物の製造:適切な量の薬物を秤量し、DMAC:slolutol:水=10:10:80の混合溶媒に溶解させ、0.2mg/mLと0.5mg/mLの2つの溶液を製造した;
群1の動物は、単回尾静脈注射により、0.5mg/kgの投与量、0.2mg/mLの濃度で化合物を投与し、群2の動物は、胃内投与により、3mg/kgの投与量、0.5mg/mLの濃度で化合物を投与した。動物は投与後、0.0833(尾静脈注射群のみ)、0.25、0.5、1、2、4、6、8と24時間で血漿サンプルを採取した。LC-MS/MS法を使用して血漿サンプルの薬物濃度を検出し、試験薬の動態パラメータは表3に示される通りである:
Claims (24)
- 式(I)で表される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
Tは-O-又は-N(Ra)-であり;
RaはH又はC1-3アルキルであり;
R1はトリアゾール又はテトラゾールであり、ここで、前記トリアゾール及びテトラゾールはRbで任意に置換され;
R2はH又はFであり;
R3はH、F、Cl、Br、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ又はC1-6アルキルアミノであり;
R4及びR5はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル又はC1-3アルコキシであり;
R6は1、2又は3個のRcで任意に置換されたC1-3アルキルであり;
Rb及びRcはそれぞれ独立してF、Cl、Br、I、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ又はC3-4シクロアルキルである。) - RaはH、-CH3又は-CH2CH3である、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
- Tは-O-、-NH-又は-N(CH3)-である、請求項1に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
- Rb及びRcはそれぞれ独立してF、Cl、メチル、-CHF2、エトキシ又はシクロプロピルである、請求項1に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
- R3はH、F、Cl、Br、CN、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ又はC1-3アルキルアミノである、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
- R6は1、2又は3個のRcで任意に置換された-CH3である、請求項1~4又は7のいずれか1項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
- 治療有効量の請求項1~22のいずれか1項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- XIa因子阻害剤の医薬の製造における、請求項1~22のいずれか1項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩又は請求項23に記載の医薬組成物の使用。
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