JP2859138B2 - 新規1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン化合物 - Google Patents
新規1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン化合物Info
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Description
テトラヒドロナフタレン化合物、これらの化合物の製造
方法およびこれらの化合物を含有する医薬組成物に関す
る。さらに特に、本発明に記載の化合物は、トロンボキ
サンA2 (TXA2 )レセプターの拮抗剤として、およ
びまたトロンボキサンA2 の合成に関与する酵素:トロ
ンボキサンA2 −シンターゼの活性の抑制剤として、均
等に良好な抗トロンボキサンA2 作用性を有する。
生成されるアラキドン酸の代謝産物であって、血管の顕
著な収縮をもたらし、かつまた血小板凝集を誘発させ
る。狭心症あるいは卒中などの症状では、トロンボキサ
ンA2 の生成が増加し、トロンボキサンA2 は血栓形成
を導く全プロセスにおいて重要な役割を演じる。従っ
て、トロンボキサンA2 レセプター拮抗剤として、また
はトロンボキサンA2 −シンターゼ抑制剤として、トロ
ンボキサンA2 の前凝集活性および血管収縮活性を抑制
することができる物質の合成は、特に有利である。
化合物であることは別にして、従来技術で開示されてい
る別種の化合物に比較して、格別にさらに強力な薬理学
的性質を有する。これらの化合物は、トロンボキサンA
2 拮抗剤として、およびまたトロンボキサンA2 −シン
ターゼ抑制剤として、トロンボキサンA2 が関与する疾
患、例えば心臓血管および脳血管系疾患、および血栓形
成疾患、およびまたトロンボキサンA2 またはTXA2
レセプターと相互反応する物質を包含する病的状態を伴
う血管系合併症(例えば糖尿病における血管系合併症)
の処置または予防に有用である。
た、胃壁に対する保護作用を有する(M.L.OGLE
TREEらによる、J.Pharm.and Exp.
Therap.263(1)、374−380)。さら
にまた、これらの化合物の血小板凝集に対する抑制作用
は、これらの化合物を心筋梗塞の処置に有用なものとす
る(P.PUIG−PARELLADAらによる、Pr
ostaglandins Leukotrienes
and Essential Fatty Acid
s、49、537−547、1993)。
で表される化合物、それらのエナンチオマーおよび医薬
として許容される塩基によるそれらの付加塩に関する:
ていてもよく、水素原子またはハロゲン原子、あるいは
直鎖状または分枝鎖状(C1 −C6 )アルキル基、フェ
ニル基(この基は、非置換であるか、または置換基とし
て1個または2個以上のハロゲン原子あるいは直鎖状ま
たは分枝鎖状(C1 −C6 )アルキル基、直鎖状または
分枝鎖状(C1 −C6 )アルコキシ基、ヒドロキシル基
またはトリハロメチル基を有する)、ベンジル基、ピリ
ジルメチル基、イミダゾリルメチル基、チアゾリルメチ
ル基、ピリジル基、イミダゾリル基あるいはチアゾリル
基を表し、あるいはまた、R1 およびR2 は、これらが
結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンタン
環またはシクロヘキサン環を形成しており、
枝鎖状(C1 −C6 )アルコキシ基またはアミノ基(こ
の基は、非置換であるか、または置換基として1個また
は2個の直鎖状または分枝鎖状(C1 −C6 )アルキル
基を有する)を表し、R4 は、直鎖状または分枝鎖状
(C1 −C6 )アルキル基、フェニル基(この基は、非
置換であるか、または置換基として1個または2個以上
のハロゲン原子あるいは直鎖状または分枝鎖状(C1 −
C6 )アルキル基、直鎖状または分枝鎖状(C1 −
C6 )アルコキシ基、トリハロメチル基またはヒドロキ
シル基を有する)、ナフチル基、ピリジル基、チエニル
基またはチアゾリル基を表し、Xは、メチレン基あるい
は酸素原子または硫黄原子を表す。
らに制限されないものとして、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、tert−ブチルアミン、ジエチルアミ
ン、エチレンジアミンなどを挙げることができる。
の製造方法を包含する。式(I)において、Xがメチレ
ン基を表す化合物の製造方法では、出発物質として、式
(II): R4 −SO2 −Cl (II) 式中、R4 は、式(I)の場合と同一の意味を有する、
で表される化合物を使用し、この出発物質を、塩基溶媒
中で、下記式(III):
は、相当するシクロヘキサノン化合物から、不活性雰囲
気の下で、ホウ水素化トリアセトキシナトリウムの存在
下に、ベンジルアミンと反応させ、次いで水素添加分解
させることによって製造される)と反応させて、式(I
V):
で表される化合物を生成させるか、あるいは
て、式(V):
で表される化合物を生成させ、この式(V)で表される
化合物をジョーンズ(Jones)試薬(アセトン中の
クロム酸および水性硫酸)を用いて酸化して、上記式
(IV)で表される化合物を生成させ、
化ナトリウムの存在の下に、ギ酸エチルと反応させて、
式(VI):
で表される化合物を生成させ、
応じて、この式(VI)で表される化合物を引き続い
て、カルボアルコキシメチレントリフェニルホスホラン
[この化合物は、そのエステル基のα位置で、ハロゲン
原子、直鎖状または分枝鎖状(C1 −C6 )アルキル
基、フェニル基(この基は、非置換であるか、または置
換基として1個または2個以上のハロゲン原子あるいは
直鎖状または分枝鎖状(C 1 −C6 )アルキル基、直鎖
状または分枝鎖状(C1 −C6 )アルコキシ基またはト
リハロメチル基を有する)、ベンジル基、ピリジルメチ
ル基またはイミダゾリルメチル基により置換されていて
もよい]の作用に付して、式(VII):
を有し、そしてRは、直鎖状または分枝鎖状(C1 −C
6 )アルキル基を表す、で表される化合物を生成させ、
で、p−トルエンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸と
反応させて、式(VIII):
を有する、で表される化合物を生成させ、
適当に置換されているアルキル2−アルキノエートを用
いて、ディールス−アルダー(Diels−Alde
r)反応に付して、可能な変換の後に、式(IX):
の意味を有する、で表される化合物を生成させ、
溶媒中で、水素化リチウムアルミニウムの作用に付し
て、式(X):
の意味を有する、で表される化合物を生成させ、
ンジルピリジニウムジクロメートなどの酸化剤と反応さ
せて、式(XI):
の意味を有する、で表されるアルデヒド化合物を生成さ
せ、
ルボメトキシメチレン)トリフェニルホスホランと反応
させて、式(XII):
の意味を有する、で表される化合物を生成させ、
タノールの存在の下に、サマリウムヨーダイドを用いて
還元して、式(XIII):
の意味を有する、で表される化合物を生成させ、
いで、有機化学の標準的技術により相当する酸、エステ
ルまたはアミドに変換して、式(I)で表される化合物
の特定の場合に相当する、式(I/a):
と同一の意味を有する、で表される化合物を生成させ、
要に応じて、標準的精製方法により精製することがで
き、あるいは相当する場合に、標準的分離方法により、
その異性体に分離することができ、あるいは所望によ
り、医薬として許容される塩基によりその付加塩に変換
する。
方法により製造することができる: a:式(VIII)で表される化合物を式:
キル基を表し、そしてR2 は式(I)の場合と同一の意
味を有する、で表される適当に置換されているアルキル
2−アルキノエートと反応させて、直接に得るか、また
は
I)で表される化合物を式:
キル基を表し、そしてR´2 は、トリメチルシリル基ま
たはトリブチルスタニル基を表す、で表されるアルキル
2−アルキノエートと反応させて、この場合には、式
(IX):
有する、で表される化合物を生成させ、
2 がトリメチルシリル基である場合には、式(IX)に
おいて、R2 が水素原子を表す化合物に変換するか、ま
たは相当するヨウド化合物に変換し、次いでこの化合物
それ自体を金属触媒の存在の下に、テトラメチルスズの
作用に付して、式(IX)において、R2 がメチル基を
表す化合物を生成させ、R´2 がトリブチルスタニル基
である場合には、式(IX)において、R2 が臭素原子
を表す化合物に変換する、所望により、この臭素原子
は、適当な触媒の存在の下に、式(I)に関して定義さ
れている置換基R2 により置換することもでき、または
式(IX)において、R2 が直鎖状または分枝鎖状の
(C1 −C6 )アルキル基あるいは非置換のまたは置換
されているフェニル基を表す化合物に直接に変換する。
ジルメチル、チアゾリルメチルまたはイミダゾリルメチ
ル基を表し、そしてXが、メチレン基を表す化合物は、
さらに特に、上記式(XI)において、R1 が臭素原子
を表す化合物から得られる。この方法では、式(XI)
において、R1 が臭素原子を表す化合物を、式: R1 −Sn(C4 H9 )3 で表される誘導体と反応させて、適当に置換されている
式(XI)で表される化合物を生成させ、次いで式(X
I)で表される化合物の式(I/a)で表される化合物
への変換に係わる前記の一連の反応に付す。
およびR2 がそれぞれ水素原子を表し、そしてXがメチ
レン基を表す化合物である場合には、これらの化合物
は、次の方法により得ることができる:出発物質とし
て、式(XIV):
リエチルアミン中で触媒量のパラジウムアセテートおよ
びトリ−オルト−トリルホスフィンの存在の下に、過剰
量のメチルアクリレートと反応させて、式(XV):
水素化トリアセトキシナトリウムの存在の下に、ベンジ
ルアミンと反応させることにより、式(XVI):
触水素添加に付して、式(XVII):
塩基性溶媒中で、式(II): R4 SO2 Cl (II) 式中、R4 は、式(I)の場合と同一の意味を有する、
で表されるスルホニルクロライドと反応させて、式(X
VIII):
で表される化合物を生成させ、
次いで、有機化学の標準的技術により相当する酸、エス
テルまたはアミドに変換して、式(I)で表される化合
物の特定の場合に相当する、式(I/b):
を有する、で表される化合物を生成させ、
要に応じて、標準的精製方法により精製することがで
き、あるいは相当する場合に、標準的分離方法により、
その異性体に分離することができ、あるいは所望によ
り、医薬として許容される塩基によりその付加塩に変換
する。
子または酸素原子を表す化合物の製造方法では、出発物
質として、式(XIX):
を有し、そしてX´は硫黄原子または酸素原子を表すで
表される化合物を使用し、
リリン酸の存在の下に、環形成させて、式(XX):
する、で表される化合物を生成させ、
エチルアミン中で触媒量のパラジウムアセテートおよび
トリ−オルト−トリルホスフィンの存在の下に、過剰量
のメチルアクリレートと反応させて、式(XXI):
する、で表される化合物を生成させ、
ドロキシルアミンと反応させ、次いでトシルクロライド
と反応させ、さらにネーバー(Neber)転位に付し
て、式(XXII):
する、で表される化合物を生成させ、
いで、触媒の存在の下に、還元して、式(XXII
I):
する、で表される化合物を生成させ、
を、塩基溶媒中で式(II): R4 SO2 Cl (II) 式中、R4 は、式(I)の場合と同一の意味を有する、
で表されるスルホニルクロライドと反応させて、式(X
XIV):
味を有する、で表される化合物を生成させ、
いで、有機化学の標準的技術により相当する酸、エステ
ルまたはアミドに変換して、式(I)で表される化合物
の特定の場合に相当する、式(I/c):
一の意味を有する、で表される化合物を生成させ、
要に応じて、標準的精製方法により精製することがで
き、あるいは相当する場合に、標準的分離方法により、
その異性体に分離することができ、あるいは所望によ
り、医薬として許容される塩基によりその付加塩に変換
する。
がメチル基を表し、R2 が水素原子を表し、そしてXが
メチレン基を表す化合物である場合には、これらの化合
物は特に、次の方法により得ることができる:出発物質
として、1,3−シクロヘキサンジオンを使用し、この
化合物をチグリンアルデヒドと反応させて、式(XX
V):
ルキルプロピオレートと反応させて、式(XXVI):
を生成させ、
ヒドロキシルアミンと反応させ、次いでトシルクロライ
ドと反応させ、さらにネーバー(Neber)転位に付
して、式(XXVII):
る化合物を生成させ、
次いで、接触還元し、引き続き前記式(II)で表され
るスルホニルクロライドの作用に付して、式(XXVI
II):
る、で表される化合物を生成させる、
は次いで、式(IX)で表される化合物の式(I/a)
で表される化合物への変換に係わり上記した一連の反応
に付し、相当する式(I)で表される化合物を生成させ
る。式(I)で表される化合物の異性体は、その合成の
最終段階で、あるいはこのような分離が可能ないづれか
の段階で、標準的分離技術によって得ることができる。
学的性質を有する。特に、これらの化合物は、TXA2
レセプターアゴニストである、U46619(9,11
−ジデオキシ−11α,9α−エポキシメタノプロスタ
グランジンF2 α)により誘発される血小板凝集を抑制
することができ、モルモット気管においてU46619
により誘発される収縮を抑制することができ、かつまた
モルモットにおいて、U46619により誘発されるi
n vivo気管支収縮を防止することができる。さら
にまた、これらの化合物は、ウサギの血液中のTXA2
の合成を抑制する。本発明の化合物は、対照化合物、B
AYU3405の活性に比較して、格別にさらに強力な
薬理学的活性を有する(Drug of the Fu
ture、16(8)、701−705、1991)。
て、式(I)で表される化合物の少なくとも1種を、単
独で、あるいは1種または2種以上の不活性で、無毒性
の賦形剤または担体と組み合わせて、含有する医薬組成
物にある。本発明に係わる医薬組成物の中では、特に経
口投与、非経口投与または鼻投与に適するもの、単純ま
たは糖衣錠剤、口腔投与用錠剤、ゼラチンカプセル剤、
トローチ剤、座薬、クリーム、軟膏、皮膚用ゲルなどを
挙げることができる。有用薬用量は、患者の年令および
体重、疾患の種類および重篤度および投与経路に依存し
て変わる。投与経路は、経口、鼻、直腸または非経口経
路であることができる。一般に、単位投与量は、24時
間あたり1−3回の処置で、10−200mgの程度で
ある。
て、本発明をいづれの方法でも制限するものではない。
使用出発物質は、公知化合物であるか、または公知の実
験的方法により製造される化合物である。これらの例に
記載の化合物の化学構造は、通常のスペクトル測定技術
(プロトンおよびカーボン13核磁気共鳴、質量スペク
トルなど)により決定した。
ノ]−2−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフ
ト−1−イル}プロピオン酸、ナトリウム塩 工程A:4,4−ジエトキシ−N−ベンジルシクロヘキ
シルアミン この化合物は、Tet.Lett.5595−559
8、1990に記載の方法により得られる。撹拌されて
いる無水1,2−ジクロロエタン700ml中の4,4
−ジエトキシシクロヘキサノン270ミリモルに、室温
において、窒素雰囲気の下に、1,2−ジクロロエタン
50ml中のベンジルアミン270ミリモル、酢酸27
0ミリモル、次いでホウ水素化トリアセトキシナトリウ
ム80gを添加する。
に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液1リットルを注ぎ入れ
る。1N水酸化ナトリウムを使用して、そのpHを8に
する。この有機相を採取し、乾燥させ、次いで蒸発させ
る。残留する油状物をシリカカラムにおいて、溶出剤と
してジクロロメタン/メタノール/水性アンモニア(9
5/5/0.5)混合物を使用するクロマトグラフィに
より精製した後に、所望の生成物が得られる。 収率:80%
ルアミン シュウ酸塩 無水エタノール1.5リットル中の、上記工程で得られ
た化合物200ミリモルに、無水エタノールにより稀釈
したシュウ酸200ミリモルを滴下して添加し、次いで
木炭上パラジウム6.1gを添加する。この反応混合物
を、45℃で、水素の存在の下に、5時間水素添加す
る。触媒を濾別し、蒸発させた後に、所望の生成物が固
形物として得られる。 収率:90% 元素微量分析: C% H% N% 計算値: 51.97 8.36 5.05 実測値: 51.58 8.26 5.28
ニル)アミノシクロヘキサノン テトラヒドロフラン(THF)100ml中に4−クロ
ロフェニルスルホニルクロライド36ミリモルを含有す
る溶液に、水100ml中の上記工程で得られた化合物
18ミリモルおよびpHを9に維持するために1N水酸
化ナトリウム溶液を添加する。90分間撹拌した後に、
この反応混合物を1N塩酸により処理して、pHを3に
し、水50mlにより稀釈し、次いでエーテルにより抽
出する。このエーテル相を次いで、乾燥させ、次いで蒸
発させる。残留する固形物を、シリカカラムにおいて、
溶出剤としてシクロヘキサン/酢酸エチル(70/3
0)混合物を使用するクロマトグラフィにより精製する
ことによって、所望の生成物を得る。 収率:82%
ニル)アミノ−2−ヒドロキシメチレンシクロヘキサノ
ン この化合物は、Synthesis、796−797、
1983に記載の方法にしたがい得られる。無水THF
中で稀釈した水素化ナトリウム(無水ペンタンにより洗
浄したもの)78ミリモルに、窒素雰囲気の下で、TH
F25ml中のギ酸エチル195ミリモルを滴下して添
加し、次いでTHF40ml中の上記工程で得られた化
合物19ミリモルを滴下して添加する。撹拌を90分間
維持する。この反応混合物を水により稀釈し、塩酸を添
加して、pHを4に維持し、所望の生成物をエーテルに
より抽出し、このエーテル相を乾燥させ、次いで蒸発さ
せることにより所望の生成物を得る。
ェニルスルホニル)アミノ−2−オキソシクロヘキシリ
デン]プロパノエート 上記工程で得られた化合物20ミリモルおよび(カルボ
メトキシメチリデン)トリフェニルホスホラン23ミリ
モルを無水クロロホルム200ml中で混合する。この
混合物を2時間還流させる。冷却し、溶媒を蒸発させた
後に、所望の生成物が得られる。
ニル)アミノ−2−オキソ−5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−2H−ベンゾ[e]ピラン この化合物は、Tetrahedron、24(7)、
2851−2858、1968に記載の方法にしたがい
得られる。p−トルエンスルホン酸22ミリモルを無水
トルエン315ml中に溶解し、ディーン−スターク
(Dean−Stark)装置を備えた三頸フラスコに
入れ、この混合物を、45分間還流させる。ディーン−
スターク装置を取り除き、次いでこの混合物に、無水ト
ルエン150ml中の、上記工程で得られた化合物20
ミリモルを添加し、4時間還流させる。この反応混合物
を水により稀釈する。エーテルにより抽出し、乾燥さ
せ、次いで蒸発させ、得られる残留物をシリカカラムに
おいて、溶出剤としてシクロヘキサン/酢酸エチル(5
0/50)混合物を使用するクロマトグラフィにより精
製することによって、所望の生成物を固形物の形態で得
る。 融点:215℃
スルホニル)アミノ−2−メチル−5,6,7,8−テ
トラヒドロナフタレン−1−カルボキシレート 上記工程で得られた化合物22ミリモルを、メチル2−
ブチノエート12.4mlとともに、オートクレーブに
入れ、この混合物を48時間、170℃に維持する。シ
リカカラムにおいて、溶出剤としてシクロヘキサン/酢
酸エチル(80/20)混合物を使用するクロマトグラ
フィにより精製した後に、所望の生成物が得られる。
ニル)アミノ−2−メチル−1−ヒドロキシメチル−
5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン 水素化リチウムアルミニウム19ミリモルを、撹拌しな
がら、無水THF50ml中に入れる。THF20ml
中の上記工程に記載の化合物9.5ミリモルを次いで添
加し、この混合物を1時間撹拌する。メタノール5m
l、次いで水20mlを添加し、エーテルにより抽出
し、乾燥させ、次いで蒸発させた後に、所望の生成物が
得られる。
ニル)アミノ−2−メチル−5,6,7,8−テトラヒ
ドロナフタレン−1−カルボキシアルデヒド この化合物は、Synthesic Communic
ations、21(3)、419−425、1991
に記載の方法にしたがい得られる。4−ベンジルピリジ
ニウムジクロメート440ミリモルを、撹拌しながら、
ジクロロメタン225ml中に入れる。ジクロロメタン
10ml中の上記工程で得られた化合物7ミリモルを次
いで添加し、この混合物を、室温で1時間撹拌する。こ
の混合物に、エーテル/ヘキサン(1/1)混合物20
0mlを加える。生成された沈殿を濾別する。この濾液
を採取し、蒸発させ、残留物をシリカカラムにおいて、
溶出剤としてシクロヘキサン/酢酸エチル(80/2
0)混合物を使用するクロマトグラフィにより精製する
ことによって、所望の生成物を得る。
ェニルスルホニル)アミノ−2−メチル−5,6,7,
8−テトラヒドロナフト−1−イル]−2−プロペノエ
ート 上記工程で得られた化合物4ミリモルを、(カルボメト
キシメチリデン)トリフェニルホスホラン5.2ミリモ
ルの存在の下に、クロロホルム120ml中で、48時
間還流させる。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカカラム
において、溶出剤としてシクロヘキサン/酢酸エチル
(60/40)混合物を使用するクロマトグラフィによ
り精製した後に、所望の生成物が得られる。
ェニルスルホニル)アミノ−2−メチル−5,6,7,
8−テトラヒドロナフト−1−イル]プロパノエート この化合物は、J.A.C.S.、2693−269
8、1980に記載の方法にしたがい得られる。THF
中の0.1Nサマリウムヨウダイド溶液165mlに、
アルゴン雰囲気の下で、撹拌しながら、上記工程で得ら
れた化合物1.1ミリモルを添加する。この混合物を、
室温で30分間撹拌する。メタノール0.5mlを添加
した後に、この混合物をさらに30分間撹拌する。0.
1N塩酸溶液200mlにより処理し、次いでエーテル
により抽出し、この有機相を集め、水で、次いで飽和チ
オ硫酸ナトリウム溶液で、次いで再度水で洗浄する。乾
燥させ、蒸発させた後に、所望の生成物が得られる。
ルスルホニル)アミノ]−2−メチル−5,6,7,8
−テトラヒドロナフト−1−イル}プロピオン酸、ナト
リウム塩 上記工程で得られた化合物1ミリモルを、2N水酸化ナ
トリウム3当量の存在の下に、1時間、メタノール10
ml中で還流させる。冷却後、この混合物を1N塩酸で
酸性にし、酢酸エチルにより抽出し、乾燥させ、次いで
蒸発させた後に、この残留物をメタノール5ml中に取
り、1N水酸化ナトリウム1当量で処理する。溶剤を蒸
発させると、所望の生成物が得られる。この生成物の純
度は、HPLCおよびプロトン核磁気共鳴スペクトルに
より証明し、TMSの存在の下にDMSO−d6 中で捕
捉し、生成物の構造を確認した。
ノ]−2,3−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒド
ロナフト−1−イル}プロピオン酸、ナトリウム塩 工程A−D:これらの工程は、例1の工程A−Dと同一
である。 工程E:メチル2−メチル−3−[5−(4−クロロフ
ェニルスルホニル)アミノ−2−オキソシクロヘキシリ
デン]プロパノエート (カルボメトキシメチリデン)トリフェニルホスホラン
の代わりに、(カルボエトキシエチリデン)トリフェニ
ルホスホランを使用して、例1の工程Eに記載の方法に
したがい、所望の生成物を得る。
ニル)アミノ−3−メチル−2−オキソ−4a,5,
6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ[e]
ピラン 上記工程で得られた化合物を使用して、例1の工程Fに
記載の方法にしたがい、所望の生成物を得る。 工程G:メチル6−(4−クロロフェニルスルホニル)
アミノ−2,3−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒ
ドロナフタレン−1−カルボキシレート 実施方法は、例1の工程Gに記載の方法と同一である。
ニル)アミノ−2,3−ジメチル−1−ヒドロキシメチ
ル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン 実施方法は、例1の工程Hに記載の方法と同一である。 工程I:6−(4−クロロフェニルスルホニル)アミノ
−2,3−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナ
フタレン−1−カルボキシアルデヒド 実施方法は、例1の工程Iに記載の方法と同一である。
ェニルスルホニル)アミノ−2,3−ジメチル−5,
6,7,8−テトラヒドロナフト−1−イル]−2−プ
ロペノエート 実施方法は、例1の工程Jに記載の方法と同一である。 工程K:メチル3−[6−(4−クロロフェニルスルホ
ニル)アミノ−2,3−ジメチル−5,6,7,8−テ
トラヒドロナフト−1−イル]プロパノエート 実施方法は、例1の工程Kに記載の方法と同一である。
ルスルホニル)アミノ]−2,3−ジメチル−5,6,
7,8−テトラヒドロナフト−1−イル}プロピオン
酸、ナトリウム塩 実施方法は、例1の工程Lに記載の方法と同一である。
この所望の生成物の純度は、HPLCおよびプロトン核
磁気共鳴(NMR)スペクトルにより証明し、TMSの
存在の下にDMSO中で捕捉し、生成物の構造を確認し
た。
ノ]−2−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフ
ト−1−イル}プロピオン酸、ナトリウム塩 工程Cにおいて、4−クロロフェニルスルホニルクロラ
イドの代わりに、4−フルオロフェニルスルホニルクロ
ライドを使用して、例1に記載の方法にしたがい、所望
の生成物を得る。所望の生成物の純度および構造は、H
PLCおよびNMRにより確認する。 元素微量分析: C% H% N% S% 計算値: 58.10 5.12 3.39 7.76 実測値: 58.12 5.62 3.54 7.91
ノ]−2−プロピル−5,6,7,8−テトラヒドロナ
フト−1−イル}プロピオン酸 工程Gにおいて、メチル2−ブチノエートの代わりに、
メチル2−ヘキシノエートを使用して、例1に記載の方
法にしたがい、所望の生成物を遊離酸の形態で得る。所
望の生成物の純度および構造は、HPLCおよびNMR
により確認する。 融点:165−167℃ 元素微量分析: C% H% N% Cl% S% 計算値: 60.61 6.01 3.21 8.13 7.35 実測値: 61.03 6.27 3.24 8.54 7.19
ノ]−3−クロロ−2−メチル−5,6,7,8−テト
ラヒドロナフト−1−イル}プロピオン酸、ナトリウム
塩 工程A:4−(4−クロロフェニルスルホニル)アミノ
シクロヘキサノール クロロホルム1リットル中に懸濁したトランス−4−ア
ミノシクロヘキサノール塩酸塩100gに、5℃で、ト
リエチルアミン184ml、次いでクロロホルム150
ml中に4−クロロフェニルスルホニルクロライド14
3gを含有する溶液を添加する。2時間反応させた後
に、この反応混合物を水500ml中に注ぎ入れる。こ
の沈殿を濾別し、所望の生成物を得る。 収率:95% 融点:138−142℃
ニル)アミノシクロヘキサノン アセトン1.2リットル中に溶解した上記工程で得られ
た化合物182gに、激しく撹拌しながら、35℃を越
えない温度において、水190mlおよび純粋硫酸70
ml中に、クロミウムトリオキサイド80gを溶解する
ことによって得られた酸化剤溶液150mlを添加す
る。1時間撹拌した後に、生成された沈殿を濾別し、ア
セトンで洗浄する。この濾液をイソプロピルアルコール
250mlにより稀釈し、この溶液のpHを炭酸水素ナ
トリウムを用いて7にする。濾過し、溶媒を蒸発させた
後に、残留物をジクロロメタン中に取り入れる。この有
機相を、1N塩酸、1N水酸化ナトリウム、次いで水に
より洗浄する。乾燥させ、蒸発させると、所望の生成物
が得られる。 収率:70% 融点:103−105℃
−Lと同一であるが、工程Dにおいて、(カルボメトキ
シメチレン)トリフェニルホスホランの代わりに、(カ
ルボメトキシクロロメチレン)トリフェニルホスホラン
を使用する。所望の生成物の純度および構造は、HPL
CおよびNMRにより確認する。
ノ]−5,6,7,8−テトラヒドロナフト−1−イ
ル}プロピオン酸、ナトリウム塩 工程A:5−ブロモ−2−オキソ−1,2,3,4−テ
トラヒドロナフタレン 塩化アルミニウム1.12ミリモルを、無水メチレンク
ロライド1.5リットル中に入れる。ジクロロメタン1
00ml中のフェニルアセチルクロライド279ミリモ
ルを、−5℃から−10℃の温度で加える。1時間撹拌
した後に、エチレンを、この温度で2時間30分間、泡
立てて通す。次いで水1リットルをゆっくり添加する。
相沈降の後に、この有機相を分離し、乾燥させ、次いで
蒸発させる。シリカカラムにおいて、溶出剤として、シ
クロヘキサン/エーテル(95/5)混合物を使用する
クロマトグラフィにより精製し、所望の生成物を得る。 融点:62℃
6,7,8−テトラヒドロナフト−1−イル]−2−プ
ロペノエート 上記工程で得られた化合物31ミリモルを、メチルアク
リレート38ミリモル、パラジウムジアセテート70m
gおよびトリ−オルト−トリルホスフィン370mgの
存在の下に、トリエチルアミン15ml中に入れる。こ
の混合物を、オートクレーブ内で100℃に10時間維
持する。1N塩酸300mlを添加した後に、ジクロロ
メタンにより抽出し、乾燥させ、次いで蒸発させ、この
残留物を、シリカカラムにおいて、溶出剤として、シク
ロヘキサン/酢酸エチル(70/30)混合物を使用す
るクロマトグラフィにより精製し、所望の生成物を得
る。
ノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフト−1−イル)
−2−プロペノエート 上記工程で得られた化合物14.7ミリモルを、1,2
−ジクロロエタン45ml中に溶解する。1,2−ジク
ロロエタン3ml中に溶解したベンジルアミン14.7
ミリモルおよび酢酸58.8ミリモルを順次添加する。
この反応混合物を45分間撹拌した後に、ホウ水素化ト
リアセトキシナトリウム82ミリモルを添加する。15
時間後に、この反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム
溶液により処理し、次いで1N水酸化ナトリウムにより
処理して、pHを8にする。沈降により相を分離させ、
次いで溶剤を蒸発させ、この粗製生成物を、溶出剤とし
てシクロヘキサン/酢酸エチル(60/40)混合物を
使用するクロマトグラフィにより精製する。収率:86
%
6,7,8−テトラヒドロナフト−1−イル)プロパノ
エート 塩酸塩 上記工程で得られた化合物12.6ミリモルを、エタノ
ール中に溶解する。エタノール中に溶解した塩酸12.
6ミリモルを次いで添加し、引き続いて木炭上パラジウ
ム200mgを加える。この反応混合物を50℃にし、
次いで水素の作用に付す。48時間後に、パラジウムを
濾別し、溶剤を次いで蒸発除去する。
フェニルスルホニル)アミノ−5,6,7,8−テトラ
ヒドロナフト−1−イル]プロパノエート 上記工程で得られた化合物を、例5の工程Aに記載の方
法にしたがいスルホニル化反応に付する。この生成物
を、シリカカラムにおいて、溶出剤として、シクロヘキ
サン/酢酸エチル(80/20)混合物を使用するクロ
マトグラフィにより精製する。
ルスルホニル)アミノ]−5,6,7,8−テトラヒド
ロナフト−1−イル}プロピオン酸、ナトリウム塩 例1の工程Lに記載の方法にしたがい、所望の生成物が
得られる。 元素微量分析: C% H% N% Cl% S% 計算値: 54.88 4.61 3.37 8.52 7.71 実測値: 55.19 4.76 3.54 8.66 7.08
ノ]−2−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフ
ト−1−イル}プロピオン酸 下記の方法により、遊離酸の形態の例1の化合物をまた
得ることができる。 工程AおよびB:これらの工程は、例5の工程Aおよび
Bと同一である。 工程C、DおよびE:これらの工程は、例1の工程C、
DおよびEと同一である。
スルホニル)アミノ−2−トリメチルシリル−5,6,
7,8−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキシレー
ト 上記工程で得られた化合物69ミリモルおよびエチルト
リメチルシリルプロピノエート276ミリモルを、デカ
リン150mlの存在の下に、180℃に72時間加熱
する。冷却させ、デカリンを蒸発させた後に、この粗製
生成物を、シリカカラムにおいて、溶出剤として、シク
ロヘキサン/酢酸エチル(80/20)混合物を使用す
るクロマトグラフィにより精製する。 収率:72%
ルスルホニル)アミノ−2−ヨウド−5,6,7,8−
テトラヒドロナフタレン−1−カルボキシレート この所望の生成物は、Angew.Chem.In
t.、7、488−489、1977に記載の方法によ
って得られる。上記工程で得られた化合物46ミリモル
をジクロロメタン300ml中に溶解し、ICl46ミ
リモル(ジクロロメタン中の1M溶液)と一緒にする。
1時間30分後に、溶媒を蒸発除去し、この粗製生成物
を、シリカカラムにおいて、溶出剤として、シクロヘキ
サン/酢酸エチル(80/20)混合物を使用するクロ
マトグラフィにより精製する。 収率:85%
ルスルホニル)アミノ−2−メチル−5,6,7,8−
テトラヒドロナフタレン−1−カルボキシレート この所望の生成物は、Tet.Lett.、33、1
7、2413−2416、1992に記載の方法にした
がい得られる。N−メチルピロリドン200ml中の、
上記工程で得られた化合物39ミリモルに、テトラメチ
ルスズ196ミリモルを、次いでテトラキス−(トリフ
ェニルホスフィン)パラジウム2ミリモルを順次添加す
る。この反応混合物を、8時間110℃に維持する。溶
媒を引き続いて蒸発除去し、この粗製生成物を、シリカ
カラムにおいて、溶出剤として、シクロヘキサン/酢酸
エチル(80/20)混合物を使用するクロマトグラフ
ィにより精製する。 収率:95%
は、例1の工程H、I、JおよびKと同一である。 工程M:3−[6−(4−クロロフェニルスルホニル)
アミノ−2−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロナ
フト−1−イル]プロピオン酸 上記工程で得られた化合物30ミリモルを、水性1N水
酸化ナトリウム溶液90ミリモルの存在の下に、メタノ
ール10ml中に溶解する。この反応混合物を、30分
間還流させ、次いで1N塩酸により酸性にする。次いで
所望の生成物を、酢酸エチルにより抽出し、次いで溶剤
を蒸発除去する。融点:203℃ 元素微量分析: C% H% N% Cl% S% 計算値: 58.89 5.44 3.43 8.69 7.86 実測値: 58.63 5.39 3.58 8.87 7.53
よびβ異性体 工程A−Hは、例7の工程A−Hと同一である。 工程I:エチル6−アミノ−2−メチル−5,6,7,
8−テトラヒドロナフタレン−1−カルボキシレート 上記工程で得られた化合物13ミリモルをDMPU50
mlおよびテトラヒドロフラン100ml中に溶解し、
次いでサマリウムヨウダイド80ミリモルとともに、5
時間還流させることにより処理する。溶媒を蒸発させた
後に、この生成物をスルホン酸樹脂に結合させ、水で洗
浄し、次いで水性アンモニアにより溶離する。得られた
2種のエナンチオマーを引き続いて、キラル酸を使用す
る慣用の方法で分離する。この酸塩を次いで、溶離す
る。各エナンチオマーをそれぞれ、下記の一連の反応に
付する:
スルホニル)アミノ−2−メチル−5,6,7,8−テ
トラヒドロナフタレン−1−カルボキシレート、αおよ
びβ異性体 使用した実施方法は、例5の工程Aと同一である。 工程K、L、MおよびN:これらの工程は、例1の工程
H、I、JおよびKと同一である。 工程O:この工程は、例7の工程Mと同一である。
ニルアミノ)−2−メチル−5,6,7,8−テトラヒ
ドロナフト−1−イル]プロピオン酸 工程A:4−(1−ナフチルスルホニルアミノ)シクロ
ヘキサノール トランス−4−アミノシクロヘキサノール塩酸塩18.
6gを、クロロホルム700ml中に懸濁し、5℃にお
いて、トリエチルアミン34mlを、次いでクロロホル
ム100ml中に1−ナフチルスルホニルクロライド1
8.6gを含有する溶液を添加する。15時間の反応の
後に、この反応混合物を水500ml上に注ぎ入れる。
この沈殿を濾別することによって、所望の生成物が得ら
れる。 収率:89% 融点:174℃
ミノ)シクロヘキサノン 使用する実施方法は、例5の工程Bの実施方法と同一で
ある。 収率:94% 工程C、DおよびE:これらの工程における所望の生成
物は、例1の工程D、EおよびFに記載の方法にしたが
い得られる。
ニル)アミノ−2−メチル−5,6,7,8−テトラヒ
ドロナフタレン−1−カルボキシレート 工程Eで得られた化合物11.8ミリモルを、デカリン
100ml中に溶解し、メチルブチノエート48ミリモ
ルを添加する。この反応混合物を、オートクレーブ内
で、270℃で6時間加熱する。この生成物は、シリカ
カラムにおける、溶出剤としてシクロヘキサン/酢酸エ
チル(80/20)混合物を使用するクロマトグラフィ
により精製する。
程における所望の生成物は、例7の工程I、J、K、L
およびMに記載の方法にしたがい得られる。所望の3−
[6−(1−ナフチルスルホニルアミノ)−2−メチル
−5,6,7,8−テトラヒドロナフト−1−イル]プ
ロピオン酸は、CDCl3 に溶解させてプロトン核磁気
共鳴により分析する。その純度は、HPLCにより確認
する。 元素微量分析: C% H% N% S% 計算値: 68.06 5.95 3.31 7.57 実測値: 67.50 6.13 3.39 7.83
ルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフト−1
−イル]プロピオン酸 工程A、B、CおよびDは、例6の工程A、B、Cおよ
びDと同一である。 工程E:メチル3−[6−(4−トリルスルホニルアミ
ノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフト−1−イ
ル]プロパノエート この所望の生成物は、スルホニルクロライドの代わり
に、パラ−トルエンスルホニルクロライドを使用して、
例6の工程Eに記載の実施方法にしたがい得られる。
ルアミノ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフト−1
−イル]プロピオン酸 この所望の生成物は、例7の工程Mに記載の方法にした
がい得られる。元素微 量分析: C% H% N% S% 計算値: 64.32 6.21 3.75 8.59 実測値: 64.67 6.29 3.84 8.63
ニルスルホニル)アミノ]−3−メチル−5,6,7,
8−テトラヒドロナフト−1−イル}プロピオン酸 工程A:2,3−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒ
ドロクロム−3−エン−5−オン この所望の生成物は、Tet.Lett.、39、34
07、1975に記載の方法にしたがい、1,3−シク
ロヘキサンジオン0.99モルとチグリンアルデヒド
1.19モルとを、ピリジン中で反応させることによっ
て、油状物の形態で得られる。
5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−カルボ
キシレート この所望の生成物は、上記工程に記載の化合物およびエ
チルプロピオレートから、J.Org.Chem.、4
1、2918、1976に記載の方法にしたがい得られ
る。
シイミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−
1−カルボキシレート この所望の生成物は、上記工程で得られた化合物および
ヒドロキシルアミンから、J.Med.Chem.、8
63、1972に記載の方法にしたがい得られる。 工程D:エチル3−メチル−5−トシルオキシイミノ−
5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−カルボ
キシレート この所望の生成物は、上記工程で得られた化合物および
トシルクロライドから、J.Med.Chem.、86
3、1972に記載の方法にしたがい得られる。
6−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン
−1−カルボキシレート、塩酸塩 エタノール66mlおよびベンゼン730ml中に溶解
した、ナトリウム142ミリモルに、上記工程で得られ
た化合物150ミリモルを添加する。室温で20時間撹
拌した後に、沈殿を濾別し、エーテルによりすすぐ。こ
の有機相を集め、10%塩酸により抽出する。この水性
相を蒸発させた後に、所望の生成物が、固形物の形態で
得られる。この生成物は、エタノール/エーテル(50
/50)混合物により洗浄する。
スルホニル)アミノ−3−メチル−5,6,7,8−テ
トラヒドロナフタレン−1−カルボキシレート 上記工程で得られた化合物35ミリモルを、酢酸80m
l中で、10%木炭上水酸化パラジウム3gの存在の下
に、水素添加する。1当量の水素が吸収された後に、7
0%過塩素酸3mlを添加し、水素添加分解を続ける。
触媒を次いで濾別し、濾液に酢酸20ml中の酢酸カリ
ウム2.1gを加える。沈殿を濾別した後に、濾液を蒸
発させる。得られた残留物を、トリエチルアミン70ミ
リモルの存在の下に、クロロホルム中の4−クロロフェ
ニルスルホニルクロライド35ミリモルの添加により、
アミド化する。蒸発後に、得られた油状物をシリカカラ
ムにおける、溶出剤としてジクロロメタン/メタノール
(99/1)混合物を使用するクロマトグラフィにより
精製する。
ニル)アミノ−3−メチル−1 −ヒドロキシメチル−
5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン この所望の生成物は、例1の工程Hに記載の方法にした
がい、得られる。 工程H:6−(4−クロロフェニルスルホニル)アミノ
−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレ
ン−1−カルボキシアルデヒド この所望の生成物は、例1の工程Iに記載の方法にした
がい、得られる。 工程I:メチル3−[6−(4−クロロフェニルスルホ
ニル)アミノ−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒ
ドロナフト−1−イル]−2−プロペノエート この所望の生成物は、例1の工程Jに記載の方法にした
がい、得られる。
ェニルスルホニル)アミノ−3−メチル−5,6,7,
8−テトラヒドロナフト−1−イル]プロパノエート この所望の生成物は、例1の工程Kに記載の方法にした
がい、得られる。 工程K:3−{6−[(4−クロロフェニルスルホニ
ル)アミノ]−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒ
ドロナフト−1−イル}プロピオン酸 この所望の生成物は、例7の工程Mに記載の方法にした
がい、得られる。 融点:170−173℃ 元素微量分析: C% H% N% Cl% S% 計算値: 58.89 5.44 3.43 8.69 7.88 実測値: 58.84 5.50 3.50 8.69 7.80
ェニルスルホニル)アミノ]−3−メチル−5,6,
7,8−テトラヒドロナフト−1−イル}プロピオン酸 工程Fにおいて、4−クロロフェニルスルホニルクロラ
イドの代わりに、4−フルオロフェニルスルホニルクロ
ライドを使用して、例10に記載の方法にしたがい、所
望の生成物が得られる。 融点:174−176℃ 元素微量分析: C% H% N% S% 計算値: 61.37 5.66 3.58 8.19 実測値: 61.57 5.71 3.64 7.92
ノ]−2−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロナ
フト−1−イル}プロピオン酸 工程A−F:これらの工程は、例1の工程A−Fと同一
である。 工程G:メチル6−(4−クロロフェニルスルホニル)
アミノ−2−トリブチルスタニル−5,6,7,8−テ
トラヒドロナフタレン−1−カルボキシレート この所望の生成物は、メチル2−ブチノエートの代わり
に、メチル3−トリブチルスタニルプロピノエートを使
用して、例1の工程Gに記載の方法にしたがい得られ
る。
スルホニル)アミノ−2−フェニル−5,6,7,8−
テトラヒドロナフタレン−1−カルボキシレート 上記工程で得られた化合物1gを、N−メチルピロリド
ン20mlに溶解し、ここにブロモベンゼン750ml
およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウ
ム80mgを順次添加する。この反応混合物を、16時
間110℃に維持する。溶媒を蒸発させ、シリカカラム
における、溶出剤としてシクロヘキサン/酢酸エチル
(80/20)混合物を使用するクロマトグラフィによ
り精製し、所望の生成物を得る。
I−Mと同一であり、所望の生成物が得られる。 融点:98−100℃ 元素微量分析: C% H% N% Cl% S% 計算値: 63.89 5.15 2.98 7.54 6.82 実測値: 63.61 5.15 3.03 8.45 6.43
ニルスルホニル)アミノ]−2−イソプロピル−5,
6,7,8−テトラヒドロナフト−1−イル}プロピオ
ン酸 この所望の化合物は、メチル2−ブチノエートの代わり
に、メチル4−メチル−2−ペンチノエートを使用し
て、例1に記載の方法にしたがい、得られる。工程Lに
おいて、酢酸エチルにより抽出することにより、遊離酸
が直接に得られる。 融点:167−169℃ 元素微量分析: C% H% N% Cl% S% 計算値: 60.61 6.01 3.21 8.13 7.35 実測値: 60.60 5.95 3.30 8.20 6.76
ニルスルホニル)アミノ]−3−(3−ピリジニル)メ
チル−5,6,7,8−テトラヒドロナフト−1−イ
ル}プロピオン酸 工程A−Fは、例1の工程A−Fと同一である。 工程G:3−ブロモ−6−(4−クロロフェニルスルホ
ニル)アミノ]−2−オキソ−5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−2H−ベンゾ[e]ピラン 所望の化合物は、Synthesis、34(8)、2
239−2244、1969に記載の方法にしたがい得
られる。工程Fで得られた化合物50gを酢酸500m
l中に懸濁する。この混合物を、激しく撹拌し、次いで
臭素8mlを加える。室温で4時間撹拌した後に、溶媒
を蒸発除去する。この残留物を、シリカカラムにおけ
る、溶出剤としてシクロヘキサン/酢酸エチル(50/
50)混合物を使用するクロマトグラフィにより精製す
る。 融点:168−170℃
ロロフェニルスルホニル)アミノ−5,6,7,8−テ
トラヒドロナフタレン−1−カルボキシレート 上記工程で得られた化合物5gを、メチルプロピノエー
ト5mlおよびデカリン80mlとともに、オートクレ
ーブに入れ、この混合物を16時間200℃に維持す
る。シリカカラムにおける、溶出剤としてシクロヘキサ
ン/酢酸エチル(80/20)混合物を使用するクロマ
トグラフィにより精製した後に、所望の生成物が得られ
る。 工程I:3−ブロモ−6−(4−クロロフェニルスルホ
ニル)アミノ−1−ヒドロキシメチル−5,6,7,8
−テトラヒドロナフタレン 例1の工程Hに記載の方法にしたがい、所望の生成物を
得る。
ェニルスルホニル)アミノ−5,6,7,8−テトラヒ
ドロナフタレン−1−カルボキシアルデヒド 例1の工程Iに記載の方法にしたがい、所望の生成物を
得る。 工程K:6−(4−クロロフェニルスルホニル)アミノ
−3−(3−ピリジニル)メチル−5,6,7,8−テ
トラヒドロナフタレン−1−カルボキシアルデヒド 上記工程で得られた化合物1.57gをN−メチルピロ
リドン10ml中に溶解し、3−トリブチルスタニルメ
チルピリジン3.75gおよびテトラキス(トリフェニ
ルホスフィン)パラジウム0.4gを順次添加する。こ
の反応混合物を、7時間110℃に維持する。溶媒を蒸
発させ、シリカカラムにおける、溶出剤としてシクロヘ
キサン/酢酸エチル(40/60)混合物を使用するク
ロマトグラフィにより精製した後に、所望の生成物が得
られる。
ェニルスルホニル)アミノ−3−(3−ピリジル)メチ
ル−5,6,7,8−テトラヒドロナフト−1−イル]
−2−プロペノエート 上記工程で得られた化合物930mgを、ジクロロメタ
ン25ml中に溶解し、(カルボメトキシメチリデン)
トリフェニルホスホラン800mgを加える。室温で4
8時間後に、溶媒を蒸発除去し、次いでシリカカラムに
おける、溶出剤としてシクロヘキサン/酢酸エチル(5
0/50)混合物を使用するクロマトグラフィにより精
製した後に、所望の生成物が得られる。
ェニルスルホニル)アミノ−3−(3−ピリジル)メチ
ル−5,6,7,8−テトラヒドロナフト−1−イル]
プロパノエート 上記工程で得られた化合物800mgを、メタノール2
0ml中に溶解し、引き続いて室温で、コバルトクロラ
イド6水和物95mgを、次いでホウ水素化ナトリウム
121mgを少しづつ加える。2時間撹拌した後に、溶
媒を蒸発除去する。シリカカラムにおける、溶出剤とし
てシクロヘキサン/酢酸エチル(50/50)混合物を
使用するクロマトグラフィにより精製し、所望の生成物
を得る。
ルスルホニル)アミノ]−3−(3−ピリジル)メチル
−5,6,7,8−テトラヒドロナフト−1−イル}プ
ロピオン酸 上記工程で得られた化合物610mgを、メタノール5
0ml中に溶解し、1N水酸化ナトリウム4mlを添加
する。この混合物を、2時間還流させる。この溶液を冷
却した後に、酢酸を添加して、pH=6にする。次いで
濾過により、所望の生成物を得る。
ノ]−2−メチル−3−(3−ピリジニル)メチル−
5,6,7,8−テトラヒドロナフト−1−イル}プロ
ピオン酸 工程Hにおいて、メチルプロピノエートの代わりに、メ
チル2−ブチノエートを使用して、例14に記載の方法
にしたがい、所望の生成物を得る。
8−クロマニル]プロピオン酸 工程A:3−(2−ブロモフェノキシ)プロピオン酸 3−ブロモプロピオン酸のカリウム塩1モルおよびカリ
ウム2−ブロモフェネート1モルを、エタノール1リッ
トルおよび水200ml中で還流させる。溶媒を蒸発さ
せ、この残留物を水中に取り、そのpHを7.2にす
る。この水性相を酢酸エチルにより洗浄し、酸性にし、
生成された沈殿を濾別することによって、所望の生成物
が得られる。 工程B:3−ブロモ−4−クロマノン 上記工程で得られた化合物326ミリモルを、ポリリン
酸500gの存在の下に、100℃で加熱する。この混
合物に、氷1.5kgを次いで添加し、酢酸エチルによ
り抽出し、蒸発させ、所望の生成物を得る。 融点:48−51℃
−8−イル)−2−プロペノエート 上記工程で得られた化合物20ミリモル、メチルアクリ
レート24.5ml、トリエチルアミン300ml、パ
ラジウムアセテート0.6gおよびトリ−オルト−トリ
ルホスフィン10ミリモルを、10時間100℃に維持
する。減圧の下に濃縮した後に、この残留物を、ジクロ
ロメタン中に取る。この有機相を1N塩酸により、次い
で水により洗浄し、蒸発させ、所望の生成物を得る。
10の工程C、DおよびEと同一であり、メチル3−
(3−アミノ−4−オキソクロマン−8−イル)−2−
プロペノエートを得る。 工程G:メチル3−[3−(4−クロロフェニルスルホ
ニル)アミノクロマン−8−イル]プロパノエート 上記工程で得られた化合物を、酢酸中で70℃および3
バールの圧力において、木炭上パラジウムの存在の下
に、水素添加する。2当量の水素が吸収された後に、過
塩素酸を70℃で加え、水素添加分解を続ける。この生
成物を次いで、例10の工程Fに記載の条件と同一の条
件で処理する。
スルホニル)アミノクロマン−8−イル]プロピオン酸 例10の工程Kに記載の条件の下に、上記工程に記載の
化合物をケン化することによって、所望の生成物を得
る。 元素微量分析: C% H% N% S% 計算値: 54.61 4.58 3.54 8.10 実測値: 54.51 4.50 3.68 7.90
クロマン−8−イル]プロピオン酸 4−フルオロフェニルスルホニルクロライドを使用し
て、例16に記載の方法にしたがい、所望の生成物を得
る。 元素微量分析: C% H% N% S% 計算値: 56.98 4.78 3.69 8.45 実測値: 56.46 5.03 3.60 8.55
ム(30mg/kg、i.v.)により麻酔する。左頸
動脈にカテーテルを付けた後に、血液をクエン酸ナトリ
ウム(0.109M)上に採取する(クエン酸塩1容量
/血液9容量)。20分間、250gで遠心処理(20
℃)することによって、血小板に富む血漿(PRP)
を、また1000g(10分間)で遠心処理することに
よって、血小板が少ない血漿(PPP)を得る。PRP
中の血小板(PL)の数を、自己由来PPPによる稀釈
により、300−350000PL/mm3 に調節す
る。このPRPは、試験時点まで、室温で保存し、採血
して4時間以内に使用する。
コーン処理ガラス管内で37℃において行う。PRPお
よびPLを、1000rpm(回転/分)で撹拌する。
トロンボキサン拮抗剤としての活性を試験するために、
上記PRPを37℃で1分間インキュベートし、次いで
被験拮抗剤を、3分間で添加し、その後にアゴニストU
46619(1mM)を添加する。セル内の最終容量
は、250mlである。血小板凝集の強度は、凝集グラ
フの最大振幅を読み取ることによって測定し、光透過パ
ーセンテージ(%T)で表す。被験拮抗剤の活性は、I
C50、すなわちU46619により誘発される凝集応答
の50%抑制を生じさせる物質の濃度、で表す。本発明
の化合物は、TXA2 アゴニスト、U46619により
誘発される血小板凝集を抑制する。下記の表に示されて
いるIC50は、本発明の化合物の活性が、対照化合物、
BAYU3405の活性と同等であるか、またはBAY
U3405の活性よりも大きいことを示している。
g、i.v.)により麻酔した後に、動脈血液をクエン
酸ナトリウム(0.109M)上に採取する(クエン酸
塩1容量/血液9容量)。10分間、200gで遠心処
理(20℃)することによって、血小板に富む血漿(P
RP)を得る。このPRP中の血小板の数は、平均し
て、300,000PL/mm3 である。このPRP
は、試験時点まで、室温で保存し、採血して4時間以内
に使用する。
は弱い応答を示す。それ自体は凝集を誘発しない、アド
レナリンを添加すると、U46619に対するさらに強
力な凝集応答が得られる。PRPは、被験拮抗剤の存在
の下に、3分間インキュベートする。アドレナリン(1
0μM)を添加し、引き続いて30秒後にU46619
(1mM)を添加すると、凝集が生じる。被験拮抗剤の
効果を測定し、U46619+アドレナリンに対する凝
集応答の50%抑制を生じさせるのに要する拮抗剤の濃
度として、IC50を決定する。本発明の化合物は、TX
A2 アゴニスト、U46619により誘発される血小板
凝集を抑制する。下記の表に示されているIC50は、本
発明の化合物の活性が、対照化合物、BAYU3405
の活性と同等であるか、またはBAYU3405の活性
よりも大きいことを示している。
ない、ヒト献血者から静脈血液を採取する。血液は、ク
エン酸ナトリウム(0.109M)中に採取する(クエ
ン酸塩1容量/血液9容量)。10分間、200gで遠
心処理(20℃)することによって、血小板に富む血漿
(PRP)を得る。このPRP中の血小板の数は、平均
して、250,000PL/mm3 である。このPRP
は、試験時点まで、室温で保存し、採血して2時間以内
に使用する。U46619を0.3mMの濃度で使用し
て、例19に記載の方法にしたがい、拮抗剤の試験を行
う。本発明の化合物は、TXA2 アゴニスト、U466
19により誘発される血小板凝集を抑制する。例1の化
合物のIC50は、84nMであるのに対して、対照化合
物、BAYU3405のIC50は、180nMである。
験を、リガンドとして 3 H−SQ29548を使用して
行う(A.HedbergらによるJ.Pharm.E
xp.Ther.、245、786−792、1988
に記載の試験方法に従う)。試験は、血小板膜0.1m
gを存在させて、0.2mlの最終反応容量で、25℃
の温度において行う。この血小板膜は、洗浄し、粉砕
し、次いで遠心処理したヒト血小板から調製する。本発
明の化合物の活性の測定は、競合試験によって行う。す
なわち、一定濃度の3 H−SQ29548の存在の下
に、被験化合物の濃度を増加して行う。この方法によっ
て、各被験拮抗剤に係わる抑制グラフを作成することが
できる。
(mass action law)(Bioche
m.Zeitschrift、40、333−369、
1913)にしたがい計算される、M.S.Cacec
i等により開示された「シンプレックス」(Simpl
ex)法による非線型回帰によって、50%抑制濃度を
決定する。次いで、ChengおよびPrusoffの
式(Biochem.Pharmacol.22、30
99−3108、1973)を使用して、抑制定数を決
定する。本発明の化合物は、3 H−SQ29548の特
異結合を抑制する。例1の化合物のKiは、0.96n
Mであり、この数値は、血小板TXA2 レセプターに対
する強力な親和性を示している。この活性は、この同一
試験において3.61nMのKiを示す、対照化合物、
BAYU3405の活性に比較して、大きい。
小板凝集 この試験は、麻酔していないイヌにおいて行った。ぎょ
う側皮静脈中に、止血帯を付け、針を挿入した後に、血
液をクエン酸ナトリウム(0.109M)上に採取す
る。この血液を室温で保存する。凝集検出計において、
インピーダンスプローベを使用して、全血の血小板凝集
を測定する。トロンボキサン レセプター アゴニスト
である、U46619の前凝集活性を、アドレナリン
(10μM)の存在の下に、試験する。対照テストを行
った後に、本発明の化合物および対照化合物を、イヌに
経口投与する。引き続いて、U46619の凝集活性が
充分に戻るまで、一定の時点:t=30分、1時間、2
時間、4時間、6時間、24時間、48時間などの時点
で血液試料を採取する。
発されるex vivo血小板凝集を完全に抑制する。
例1の化合物は、10−3000μg/kgの投与量
で、少なくとも3日間、また上記の最高投与量で、11
日間まで、U46619の血小板凝集を完全に抑制す
る。その後、U46619の前凝集活性が徐々に回復す
る。例1の化合物は、10μg/kgの経口投与で、少
なくとも3日間、U46619の血小板凝集を完全に抑
制する。例1の化合物はまた、100μg/kgの最高
経口投与量で、少なくとも8日間、U46619の血小
板凝集を抑制する。同一の結果が、この化合物を3mg
/kgの量で経口投与した場合に得られる。
口投与で、5日間にわたりU46619によって誘発さ
れる血小板凝集を抑制する。本発明の化合物の抗凝集効
果は、BAYU3405の場合に見出だされるものより
も長く持続する。確かなこととして、100μg/kg
の経口投与において、BAYU3405により得られる
凝集の全体的抑制は、6日間持続するのみである。これ
らの試験は、本発明の化合物が、経口により十分に吸収
され、かつまた血小板TXA2 レセプターに対して、非
常に格別な作用持続性を有することを示している。
症 Roux等により近年開示された技法(Thrombo
sis and Haemostasis、71、25
2−256、1994)を使用して、本発明の化合物の
抗血栓症効果を測定した。雄のモルモット(390−4
20kg)をケタミン塩酸塩(90mg/kg、i.
m.)およびキシラジン(12mg/kg、i.m.)
により麻酔する。左頸静脈にカテーテルを挿入し、被験
物質の静脈注入を可能にする。右頸動脈を用意し、ドプ
ラー(Doppler)プローベ(20MHz)を付
け、これにより血液を流動させる。このドプラープロー
ベから2mm離して、クランプを使用して、内皮下層病
巣を生じさせる(“ピンチング”)。この病巣の誘発後
に、血液流動は減少し、次いで完全に止まる(1−2
分)。この流動が0である時点で、動脈に触り、閉塞血
栓を取り除くと、流動が回復する(Roux等による上
記刊行物、1994参照)。
に関わる反復減少(CFV=cyclic flow
variations=反復流動変化)を20分間あた
りの数として表す。対照頸動脈(n=4)では、このC
FVの数を各回20分の2期間にわたり測定する:第一
期間中に、9±1CFV/20分が測定され、第二期間
中に、8±1CFV/20分が測定される。例1の化合
物で処置した動物の群(n=3)では、この処置前に、
10±2CFV/20分が測定され、そして100μg
/kgの静脈注射後に、0.3±0.3CFV/20分
が測定される。これらの結果は、強力な抗血栓症効果を
証明している。
の組成 例1の化合物 10g ヒドロキシプロピルセルロース 2g 小麦デンプン 10g 乳糖 100g ステアリン酸マグネシウム 3g タルク 3g
Claims (10)
- 【請求項1】 下記式(I)で表される化合物、それら
のエナンチオマーおよび医薬として許容される塩基との
それらの付加塩: 【化1】 式中、R1 およびR2 は同一または異なっていてもよ
く、水素原子またはハロゲン原子、あるいは直鎖状また
は分枝鎖状(C1 −C6 )アルキル基、フェニル基(こ
の基は、非置換であるか、または置換基として1個また
は2個以上のハロゲン原子あるいは直鎖状または分枝鎖
状(C1 −C6 )アルキル基、直鎖状または分枝鎖状
(C1 −C6 )アルコキシ基またはトリハロメチル基を
有する)、ベンジル基、ピリジルメチル基またはイミダ
ゾリルメチル基、チアゾリルメチル基、ピリジル基、イ
ミダゾリル基あるいはチアゾリル基を表し、 あるいはまた、R1 およびR2 は、これらが結合してい
る炭素原子と一緒になって、シクロペンタン環またはシ
クロヘキサン環を形成しており、 R3 は、ヒドロキシル基、直鎖状または分枝鎖状(C1
−C6 )アルコキシ基またはアミノ基(この基は、非置
換であるか、または置換基として1個または2個の直鎖
状または分枝鎖状(C1 −C6 )アルキル基を有する)
を表し、 R4 は、直鎖状または分枝鎖状(C1 −C6 )アルキル
基、フェニル基(この基は、非置換であるか、または置
換基として1個または2個以上のハロゲン原子あるいは
直鎖状または分枝鎖状(C1 −C6 )アルキル基、直鎖
状または分枝鎖状(C1 −C6 )アルコキシ基、トリハ
ロメチル基またはヒドロキシル基を有する)、ナフチル
基、ピリジル基、チエニル基またはチアゾリル基を表
し、そしてXは、メチレン基あるいは酸素原子または硫
黄原子を表す。 - 【請求項2】 上記式(I)において、基R1 が水素原
子またはメチル基を表す、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項3】 上記式(I)において、基R2 がメチル
基を表す、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項4】 上記式(I)において、基Xがメチレン
基を表す、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項5】 {6−〔(4−クロロフェニルスルホニ
ル)アミノ〕−2−メチル−5,6,7,8−テトラヒ
ドロナフト−1−イル}プロピオン酸、および医薬とし
て許容される塩基とのその付加塩である、請求項1に記
載の化合物。 - 【請求項6】 請求項1に記載の式(I)において、X
がメチレン基を表す化合物の製造方法であって、式(I
I): R4 −SO2 −Cl (II) (式中、R4 は、式(I)の場合と同一の意味を有す
る)で表されるスルホニルクロリドを出発物質として使
用し、 この出発物質を、塩基性溶媒中で、 式(III): 【化2】 で表されるシクロヘキシルアミン化合物と反応させて、
式(IV): 【化3】 (式中、R4 は、式(I)の場合と同一の意味を有す
る)で表される化合物を生成させるか、あるいは 4−アミノシクロヘキサノールと反応させて、式
(V): 【化4】 (式中、R4 は、式(I)の場合と同一の意味を有す
る)で表される化合物を生成させ、この式(V)で表さ
れる化合物をジョーンズ(Jones)試薬(アセトン
中のクロム酸および水性硫酸)を用いて酸化し、上記式
(IV)で表される化合物を生成させ、 この式(IV)で表される化合物を、水素化ナトリウム
の存在の下に、ギ酸エチルと反応させて、 式(VI): 【化5】 (式中、R4 は、式(I)の場合と同一の意味を有す
る)で表される化合物を生成させ、 所望の式(I)で表される化合物の種類に応じて、この
式(VI)で表される化合物を引き続いて、カルボアル
コキシメチレントリフェニルホスホラン〔この化合物
は、そのエステル基のα部分で、ハロゲン原子、直鎖状
または分枝鎖状(C1 −C6 )アルキル基、フェニル基
(この基は、非置換であるか、または置換基として1個
または2個以上のハロゲン原子あるいは直鎖状または分
枝鎖状(C1 −C6 )アルキル基、直鎖状または分枝鎖
状(C1 −C6 )アルコキシ基またはトリハロメチル基
を有する)、ベンジル基、ピリジルメチル基またはイミ
ダゾリルメチル基により置換されていてもよい〕の作用
に付して、式(VII): 【化6】 (式中、R1 およびR4 は、式(I)の場合と同一の意
味を有し、そしてRは、直鎖状または分枝鎖状(C1 −
C6 )アルキル基を表す)で表される化合物を生成さ
せ、 この式(VII)で表される化合物を次いで、p−トル
エンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸と反応させて、
式(VIII): 【化7】 (式中、R1 およびR4 は、式(I)の場合と同一の意
味を有する)で表される化合物を生成させ、 この式(VIII)で表される化合物を、適当に置換さ
れているアルキル2−アルキノエートを用いて、ディー
ルス−アルダー(Diels−Alder)反応に付し
て、可能な変換の後に、式(IX): 【化8】 (式中、R1 、R2 およびR4 は、式(I)の場合と同
一の意味を有する)で表される化合物を生成させ、 この式(IX)で表される化合物を、無水溶媒中で、水
素化リチウムアルミニウムの作用に付して、式(X): 【化9】 (式中、R1 、R2 およびR4 は、式(I)の場合と同
一の意味を有する)で表される化合物を生成させ、 この式(X)で表される化合物を、4−ベンジルピリジ
ニウムジクロメートなどの酸化剤と反応させて、式(X
I): 【化10】 (式中、R1 、R2 およびR4 は、式(I)の場合と同
一の意味を有する)で表されるアルデヒド化合物を生成
させ、 この式(XI)で表される化合物を、(カルボメトキシ
メチレン)トリフェニルホスホランと反応させて、式
(XII): 【化11】 (式中、R1 、R2 およびR4 は、式(I)の場合と同
一の意味を有する)で表される化合物を生成させ、 この式(XII)で表される化合物を、メタノールの存
在の下に、サマリウムヨーダイドを用いて還元して、式
(XIII): 【化12】 (式中、R1 、R2 およびR4 は、式(I)の場合と同
一の意味を有する)で表される化合物を生成させ、 この式(XIII)で表される化合物を次いで、有機化
学の標準的技術により相当する酸、エステルまたはアミ
ドに変換して、式(I)で表される化合物の特定の場合
に相当する、式(I/a): 【化13】 (式中、R1 、R2 、R3 およびR4 は、式(I)の場
合と同一の意味を有する)で表される化合物を生成さ
せ、 この式(I/a)で表される化合物は、所望により、医
薬として許容される塩基とのその付加塩に変換する、こ
とからなる製造方法。 - 【請求項7】 請求項1に記載の式(I)において、R
1 およびR2 が水素原子を表し、そしてXがメチレン基
を表す化合物の製造方法であって、 式(XIV): 【化14】 で表される化合物を出発物質として使用し、 この式(XIV)で表される化合物を、トリエチルアミ
ン中で触媒量のパラジウムアセテートおよびトリ−オル
ト−トリルホスフィンの存在の下に、過剰量のメチルア
クリレートと反応させて、式(XV): 【化15】 で表される化合物を生成させ、 この式(XV)で表される化合物を、ホウ水素化トリア
セトキシナトリウムの存在の下に、ベンジルアミンと反
応させて、式(XVI): 【化16】 で表される化合物に変換し、 この式(XVI)で表される化合物を、接触水素添加に
付して、式(XVII): 【化17】 で表される化合物を生成させ、 この式(XVII)で表される化合物を、塩基溶媒中
で、式(II): R4 SO2 Cl (II) (式中、R4 は、式(I)の場合と同一の意味を有す
る)で表されるスルホニルクロライドと反応させて、式
(XVIII): 【化18】 (式中、R4 は、式(I)の場合と同一の意味を有す
る)で表される化合物を生成させ、 この式(XVIII)で表される化合物を、次いで相当
する酸、エステルまたはアミドに変換して、式(I)で
表される化合物の特定の場合に相当する、式(I/
b): 【化19】 (式中、R3 およびR4 は、式(I)の場合と同一の意
味を有する)で表される化合物を生成させ、 この式(I/b)で表される化合物は、所望により、医
薬として許容される塩基とのその付加塩に変換する、こ
とからなる製造方法。 - 【請求項8】 請求項1に記載の式(I)において、X
=X′が硫黄原子または酸素原子を表す化合物の製造方
法であって、 式(XIX): 【化20】 (式中、R1 およびR2 は、式(I)の場合と同一の意
味を有し、そしてX′は硫黄原子または酸素原子を表
す)で表される化合物を出発物質として使用し、 この式(XIX)で表される化合物を、ポリリン酸の存
在の下に、環形成させて、式(XX): 【化21】 (式中、R1 、R2 およびX′は、上記と同一の意味を
有する)で表される化合物を生成させ、 この式(XX)で表される化合物を、トリエチルアミン
中で触媒量のパラジウムアセテートおよびトリ−オルト
−トリルホスフィンの存在の下に、過剰量のメチルアク
リレートと反応させて、式(XXI): 【化22】 (式中、R1 、R2 およびX′は、上記と同一の意味を
有する)で表される化合物を生成させ、 この式(XXI)で表される化合物を、ヒドロキシルア
ミンと反応させ、次いでトシルクロライドと反応させ、
さらにネーバー(Neber)転位に付して、式(XX
II): 【化23】 (式中、R1 、R2 およびX′は、上記と同一の意味を
有する)で表される化合物を生成させ、 この式(XXII)で表される化合物を、触媒の存在の
下に還元して、式(XXIII): 【化24】 (式中、R1 、R2 およびX′は、上記と同一の意味を
有する)で表される化合物を生成させ、 この式(XXIII)で表される化合物を、塩基溶媒中
で、式(II): R4 SO2 Cl (II) (式中、R4 は、式(I)の場合と同一の意味を有す
る)で表されるスルホニルクロライドと反応させて、式
(XXIV): 【化25】 (式中、R1 、R2 、R4 およびX′は、上記と同一の
意味を有する)で表される化合物を生成させ、 この式(XXIV)で表される化合物を次いで、相当す
る酸、エステルまたはアミドに変換し、式(I)で表さ
れる化合物の特定の場合に相当する、式(I/c): 【化26】 (式中、R1 、R2 、R3 、R4 およびX′は、上記と
同一の意味を有する)で表される化合物を生成させ、 この式(I/c)で表される化合物は、所望により、医
薬として許容される塩基とのその付加塩に変換する、こ
とからなる製造方法。 - 【請求項9】 請求項1に記載の式(I)において、X
がメチレン基を表し、R1 がメチル基を表し、そしてR
2 が水素原子を表す化合物の製造方法であって、出発物
質として1,3−シクロヘキサンジオンを使用し、この
化合物をチグリンアルデヒドと反応させて、式(XX
V): 【化27】 で表される化合物を生成させ、 この式(XXV)で表される化合物を、アルキルプロピ
オレートと反応させて、式(XXVI): 【化28】 (式中、alkは、アルキル基を表す)で表される化合
物を生成させ、 この式(XXVI)で表される化合物を、ヒドロキシル
アミンと反応させ、次いでトシルクロライドと反応さ
せ、さらにネーバー(Neber)転位に付して、式
(XXVII): 【化29】 (式中、alkは、上記と同一の意味を有する)で表さ
れる化合物を生成させ、 この式(XXVII)で表される化合物を、接触還元
し、次いで請求項6に記載のとおりに式(II)で表さ
れるスルホニルクロライドの作用に付して、式(XXV
III): 【化30】 (式中、R4 およびalkは、上記と同一の意味を有す
る)で表される化合物を生成させ、 この式(XXVIII)で表される化合物を次いで、式
(IX)で表される化合物の式(I/a)で表される化
合物への変換に係わる請求項6に記載の一連の反応に付
し、式(I)で表される相当する化合物を生成させる、 ことからなる製造方法。 - 【請求項10】 活性成分として、請求項1−5のいづ
れか1項に記載の化合物の少なくとも1種を、単独であ
るいは1種または数種の医薬として許容される無毒性で
不活性の担体と組み合わせて、含有する、抗血栓症剤。
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