JP2024515985A - 6員芳香族ヘテロ尿素環の誘導体及びその使用 - Google Patents
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Abstract
式(I)で表される6員芳香族ヘテロ尿素環の誘導体、及び糖尿病性腎症又は高血圧性腎症を治療するための医薬の製造におけるその使用を開示する。【化1】TIFF2024515985000111.tif57168
Description
本出願は下記の優先権を主張する。
CN202110462009.4、出願日は:2021年04月27日であり、
CN202210307799.3、出願日は:2022年03月25日である。
CN202110462009.4、出願日は:2021年04月27日であり、
CN202210307799.3、出願日は:2022年03月25日である。
[技術分野]
本発明は、一類の6員芳香族ヘテロ尿素環の誘導体及びその使用を開示し、具体的には、式(I)で表される化合物及びその薬学的に許容される塩を開示する。
本発明は、一類の6員芳香族ヘテロ尿素環の誘導体及びその使用を開示し、具体的には、式(I)で表される化合物及びその薬学的に許容される塩を開示する。
[背景技術]
可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)は、哺乳動物細胞のサイトゾルに広く存在し、αサブユニット及びβサブユニットで構成されるヘテロ二量体であり、αサブユニット及びβサブユニットにはそれぞれ2つのアイソフォーム、α1、α2及びβ1、β2が含まれる。α1β1二量体は主に心血管組織に分布し、発現レベルは組織の血管新生の程度と正の相関があるのに対して、α2β1二量体は主に脳及び神経系で発現される。この2つは組織分布と細胞局在に大きな違いがあるが、sGC酵素機能の維持においては同様の役割を果たしている。
可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)は、哺乳動物細胞のサイトゾルに広く存在し、αサブユニット及びβサブユニットで構成されるヘテロ二量体であり、αサブユニット及びβサブユニットにはそれぞれ2つのアイソフォーム、α1、α2及びβ1、β2が含まれる。α1β1二量体は主に心血管組織に分布し、発現レベルは組織の血管新生の程度と正の相関があるのに対して、α2β1二量体は主に脳及び神経系で発現される。この2つは組織分布と細胞局在に大きな違いがあるが、sGC酵素機能の維持においては同様の役割を果たしている。
可溶性グアニル酸シクラーゼは、NO-sGC-cGMPシグナル経路における重要なシグナル伝達酵素であり、sGCは体内で活性化された後、グアノシン三リン酸(GTP)から環状グアノシン一リン酸(cGMP)への変換を触媒する。cGMPは重要なセカンドメッセンジャー分子であり、ホスホジエステラーゼ(PDE)、環状ヌクレオチド依存性イオンチャネル(CNG)、プロテインキナーゼG(PKG)などの様々な下流エフェクター分子を活性化させることにより、一連の下流カスケード反応を引き起して、血管や平滑筋の弛緩の促進、血小板凝集、血管リモデリング、細胞のアポトーシス及び炎症の抑制、神経伝達への関与など、胃腸系、血液循環系及び神経系において重要な生理学的機能を果たしている。病態生理学的条件下では、NO/cGMPシステムが阻害される可能性があり、高血圧、血小板活性化、細胞増殖の増加、内皮機能不全、動脈硬化、狭心症、心不全、心筋梗塞、血栓症、脳卒中、性機能障害などの症状を引き起こす可能性がある。過去2年間の研究により、sGCによって媒介されるシグナル伝達経路の異常が慢性腎臓病、全身性硬化症などの線維性疾患の発生と密接に関連していることが示された。
可溶性グアニル酸シクラーゼに対する従来の刺激治療では、有機硝酸塩などのNOに基づいて効果を発揮する化合物のみが使用されている。これは生体内変換によって形成され、ヘムの中心鉄原子を攻撃することで可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する。副作用に加えて、耐性の発現もこの種の治療法の決定的な欠点の1つである。
2013年10月、FDAは、肺動脈性肺高血圧症の治療に使用されるピラゾロピリジン化合物としてリオシグアト(Riociguat)と称される新しいグアニル酸シクラーゼ刺激剤を承認したが(WO2003095451A1)、人体内での半減期がより短く、クリアランスが高いため、1日3回の投与が必要である。
現在の市場及び臨床現場におけるそのような可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤に対する満たされていないニーズを考慮して、本発明は、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤として使用することができ、グアニル酸シクラーゼに対して有効な体外刺激活性を示し、優れた薬物動態特性を有する、新しい種類の化合物を提供する。
[発明の概要]
一つの方面において、本発明は、式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一つの方面において、本発明は、式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
ただし、R1は、H、F又はClであり、
R2は、C1-6アルキル、-CH2-フェニル、-CH2-ピリジル又は-CH2-ピリミジニルであり、ここで、前記C1-6アルキル、-CH2-フェニル、-CH2-ピリジル又は-CH2-ピリミジニルは、それぞれ独立して任意選択で1、2、3、4又は5つのRaにより置換され、
各Raは、独立してH、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-C(=O)OH、C1-3アルコキシ又は任意選択で1、2又は3つの独立してF、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2及び-OCH3から選択される置換基により置換されたC1-3アルキルであり、
R3及びR4は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、-OH、-CN又は-NH2であり、
R5は、-L-Rbであり、
Lは、単結合、-NRcC(=O)O-又は-NRcC(=O)-であり、
Rbは、C1-6アルキル、
R2は、C1-6アルキル、-CH2-フェニル、-CH2-ピリジル又は-CH2-ピリミジニルであり、ここで、前記C1-6アルキル、-CH2-フェニル、-CH2-ピリジル又は-CH2-ピリミジニルは、それぞれ独立して任意選択で1、2、3、4又は5つのRaにより置換され、
各Raは、独立してH、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-C(=O)OH、C1-3アルコキシ又は任意選択で1、2又は3つの独立してF、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2及び-OCH3から選択される置換基により置換されたC1-3アルキルであり、
R3及びR4は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、-OH、-CN又は-NH2であり、
R5は、-L-Rbであり、
Lは、単結合、-NRcC(=O)O-又は-NRcC(=O)-であり、
Rbは、C1-6アルキル、
各Rは、独立してF、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NO2、C1-3アルコキシ又は任意選択で1、2又は3つの独立してF、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2及び-OCH3から選択される置換基により置換されたC1-3アルキルであり、
或いは、R3及びR5は、それらと連結された炭素原子と連結され、構造単位
或いは、R3及びR5は、それらと連結された炭素原子と連結され、構造単位
R6、R7及びR8は、それぞれ独立してF、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NO2又は任意選択で1、2又は3つの独立してF、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2及び-OCH3から選択される置換基により置換されたC1-3アルキ
ルである。
ルである。
本発明の一部の実施形態において、上記Lは、単結合、-NH-C(=O)O-、-NH-C(=O)-、-N(CH3)-C(=O)O-又は-N(CH3)-C(=O)-であり、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の実施形態において、上記化合物又はその薬学的に許容される塩において、その化合物は、式(I-1)~(I-4)で表される構造を有する。
ただし、R1、R2、R4及びRbは、本発明で定義された通りである。
本発明の一部の実施形態において、上記各Rは、独立してF、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2OH又は-CH2CH2OHであり、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の実施形態において、上記各Rは、独立してF、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2OH又は-CH2CH2OHであり、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の実施形態において、上記Rbは、C1-4アルキル、
本発明の一部の実施形態において、上記Rbは、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、
本発明の一部の実施形態において、上記Rbは、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、
本発明の一部の実施形態において、上記R5は、-NH-C(=O)O-C1-4アルキル、-NHC(=O)-C1-4アルキル、-N(CH3)-C(=O)O-C1-4
アルキル、-NH-C(=O)-(C3-6シクロアルキル)、-N(CH3)C(=O)-(C3-6シクロアルキル)、-NH-C(=O)-フェニル、-N(CH3)-C(=O)-フェニル又は5~6員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記NH-C(=O)O-C1-4アルキル、-NHC(=O)-C1-4アルキル、-N(CH3)-C(=O)O-C1-4アルキル、-NH-C(=O)-(C3-6シクロアルキル)、-N(CH3)C(=O)-(C3-6シクロアルキル)、-NH-C(=O)-フェニル、-N(CH3)-C(=O)-フェニル及び5~6員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して任意選択で1、2又は3つのRにより置換され、R及び他の変量は本発明で定義された通りである。
アルキル、-NH-C(=O)-(C3-6シクロアルキル)、-N(CH3)C(=O)-(C3-6シクロアルキル)、-NH-C(=O)-フェニル、-N(CH3)-C(=O)-フェニル又は5~6員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記NH-C(=O)O-C1-4アルキル、-NHC(=O)-C1-4アルキル、-N(CH3)-C(=O)O-C1-4アルキル、-NH-C(=O)-(C3-6シクロアルキル)、-N(CH3)C(=O)-(C3-6シクロアルキル)、-NH-C(=O)-フェニル、-N(CH3)-C(=O)-フェニル及び5~6員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して任意選択で1、2又は3つのRにより置換され、R及び他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の実施形態において、上記R5は、-NH-C(=O)O-CH3、-NH-C(=O)O-CH2CH3、-NH-C(=O)O-CH2CH2CH3、-NH-C(=O)O-CH(CH3)2、-NH-C(=O)-CH3、-NH-C(=O)-CH2CH3、-NH-C(=O)-CH2CH2CH3、-NH-C(=O)-CH(CH3)2、-N(CH3)-C(=O)O-CH3、-N(CH3)-C(=O)O-CH2CH3、-N(CH3)-C(=O)O-CH2CH2CH3、-N(CH3)-C(=O)O-CH(CH3)2、
本発明の一部の実施形態において、上記R5は、-NH-C(=O)O-CH3、-NH-C(=O)O-CH2CH3、-NH-C(=O)O-CH2CH2CH3、-NH-C(=O)O-CH(CH3)2、-NH-C(=O)-CH3、-NH-C(=O)-CH2CH3、-NH-C(=O)-CH2CH2CH3、-NH-C(=O)-CH(CH3)2、-N(CH3)-C(=O)O-CH3、-N(CH3)-C(=O)O-CH2CH3、-N(CH3)-C(=O)O-CH2CH2CH3、-N(CH3)-C(=O)O-CH(CH3)2、
本発明の一部の実施形態において、上記化合物又はその薬学的に許容される塩において、その化合物は、式(I-5)~(I-13)で表される構造を有する。
ただし、pは、0、1又は2であり、R4は、H又は-NH2であり、R2及びRは、本発明で定義された通りである。
本発明の一部の実施形態において、上記化合物又はその薬学的に許容される塩において、その化合物は、式(I-14)~(I-15)で表される構造を有する。
本発明の一部の実施形態において、上記化合物又はその薬学的に許容される塩において、その化合物は、式(I-14)~(I-15)で表される構造を有する。
ただし、R1、R2、R4、R6、R7及びR8は、本発明で定義された通りである。
本発明の一部の実施形態において、上記化合物又はその薬学的に許容される塩において、その化合物は、式(I-16)~(I-19)で表される構造を有する。
本発明の一部の実施形態において、上記化合物又はその薬学的に許容される塩において、その化合物は、式(I-16)~(I-19)で表される構造を有する。
ただし、R2、R6、R7及びR8は、本発明で定義された通りである。
本発明の一部の実施形態において、上記構造単位
本発明の一部の実施形態において、上記構造単位
本発明の一部の実施形態において、上記構造単位
本発明の一部の実施形態において、上記R6、R7及びR8は、それぞれ独立してF、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2CF3又は-CH2CH2OHであり、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の実施形態において、上記化合物又はその薬学的に許容される塩において、その化合物は、式(I-20)~(I-25)で表される構造を有する。
ただし、R2は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の実施形態において、上記各Raは、独立してH、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-C(=O)OH、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2OH又は-CH2CH2OHであり、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の実施形態において、上記各Raは、独立してH、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-C(=O)OH、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2OH又は-CH2CH2OHであり、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の実施形態において、上記各Raは、独立してH、F、Cl、又は-NH2であり、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の実施形態において、上記R2は、C1-6アルキル、-CH2-フェニル、-CH2-ピリジル、-CH2-ピリミジニル又は-CH2-ピラジニルであり、ここで、前記C1-6アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル及びピラジニルは、任意選択で1、2、3、4又は5つのRaにより置換され、Ra及び他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の実施形態において、上記R2は、C1-6アルキル、-CH2-フェニル、-CH2-ピリジル、-CH2-ピリミジニル又は-CH2-ピラジニルであり、ここで、前記C1-6アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル及びピラジニルは、任意選択で1、2、3、4又は5つのRaにより置換され、Ra及び他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の実施形態において、上記R2は、
本発明の一部の実施形態において、上記R2は、
本発明の一部の実施形態において、上記R3及びR4は、それぞれ独立してH又は-NH2であり、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の実施形態において、上記化合物は、式(I-15-a)、(I-15-b)、(I-15-c)又は(I-15-d)で表される構造を有する。
本発明の一部の実施形態において、上記化合物は、式(I-15-a)、(I-15-b)、(I-15-c)又は(I-15-d)で表される構造を有する。
ただし、R1、R4、R7、R8及びRaは、本発明で定義された通りである。
本発明一部の実施形態は、更に上記の変量の任意の組み合わせにより形成される。
本発明の一部の実施形態において、上記化合物又はその薬学的に許容される塩は、下記から選択される。
本発明一部の実施形態は、更に上記の変量の任意の組み合わせにより形成される。
本発明の一部の実施形態において、上記化合物又はその薬学的に許容される塩は、下記から選択される。
本発明は、更に糖尿病性腎症又は高血圧性腎症を治療するための医薬の製造における、上記化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本発明は、更に対象に有効量の上記技術的解決策のいずれかで限定された化合物又はその薬学的に許容される塩を提供することを含む、必要とする対象における糖尿病性腎症又は高血圧性腎症の治療方法を提供する。
本発明は、更に対象に有効量の上記技術的解決策のいずれかで限定された化合物又はその薬学的に許容される塩を提供することを含む、必要とする対象における糖尿病性腎症又は高血圧性腎症の治療方法を提供する。
[技術効果]
本発明は、一類の可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤に関し、関連化合物はグアニル酸シクラーゼに対して有意な体外刺激活性を有し、優れた薬物動態特性を有し、5つのCYPアイソザイムに対していずれも弱い阻害効果を示す。
本発明は、一類の可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤に関し、関連化合物はグアニル酸シクラーゼに対して有意な体外刺激活性を有し、優れた薬物動態特性を有し、5つのCYPアイソザイムに対していずれも弱い阻害効果を示す。
[定義及び説明]
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる下記の用語及び連語は以下の意味を含む。1つの特定の用語又は連語は、特別に定義されない場合、不確定又は不明瞭ではなく、一般的な定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる下記の用語及び連語は以下の意味を含む。1つの特定の用語又は連語は、特別に定義されない場合、不確定又は不明瞭ではなく、一般的な定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。
本明細書で用いられる「薬学的許容される」は、それらの化合物、材料、組成物及び/又は剤形に対するもので、これらは信頼できる医学判断の範囲内にあり、ヒト及び動物の組織との接触に適し、毒性、刺激性、アレルギー反応又はほかの問題又は合併症があまりなく、合理的な利益/リスク比に合う。
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩を指し、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸又は塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン又はマグネシウム塩あるいは類似の塩を含む。本発明で化合物に比較的塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は、適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩及び有機酸塩、更にアミノ酸(例えばアルギニンなど)の塩、及びグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、上記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、上記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸及びメタンスルホン酸などの類似の酸を含む。本発明の一部の特定的の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩又は酸付加塩に転換することができる。
本発明の薬学的許容される塩は、酸基又は塩基性基を含む母体化合物から通常の化学的方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水又は有機溶媒或いは両者の混合物において、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させて製造する。
本発明の化合物は、特定の幾何又は立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、全てのこのような化合物を想定し、シス及びトランス異性体、(-)-及び(+)-エナンチオマー、(R)-及び(S)-エナンチオマー、ジアステレオマー、(D)-異性体、(L)-異性体、及びそのラセミ混合物並びに他の混合物、例えばエナンチオマー又はジアステレオマーを多く含有する混合物を含み、全てのこれらの混合物は本発明の範囲内に
含まれる。アルキル等の置換基に他の不斉炭素原子が存在してもよい。全てのこれらの異性体及びこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。
含まれる。アルキル等の置換基に他の不斉炭素原子が存在してもよい。全てのこれらの異性体及びこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。
別途に説明しない限り、用語「エナンチオマー」又は「光学異性体」とは互いに鏡像の関係にある立体異性体である。
別途に説明しない限り、用語「シス-トランス異性体」又は「幾何異性体」とは二重結合又は環構成炭素原子の単結合が自由に回転できないことによるものである。
別途に説明しない限り、用語「シス-トランス異性体」又は「幾何異性体」とは二重結合又は環構成炭素原子の単結合が自由に回転できないことによるものである。
別途に説明しない限り、用語「ジアステレオマー」とは分子が二つ又は複数のキラル中心を有し、かつ分子同士は非鏡像の関係である立体異性体である。
別途に説明しない限り、「(+)」は右旋性を意味し、「(-)」は左旋性を意味し、「(±)」はラセミ体を意味する。
別途に説明しない限り、「(+)」は右旋性を意味し、「(-)」は左旋性を意味し、「(±)」はラセミ体を意味する。
別途に説明しない限り、楔形実線結合(
本発明の化合物は、特定の形態で存在することができる。特に明記しない限り、「互変異性体」又は「互変異性体の形態」という用語は、異なる官能基の異性体が室温で動的平衡状態にあり、かつ急速に相互変換可能であることを意味する。互変異性体が可能であれば(例えば、溶液の中等)、互変異性体の化学的平衡を達成することができる。例えば、プロトン互変異性体(proton tautomer)(プロトトロピー互変異性体(prototropic tautomer)とも呼ばれる)は、プロトンの移動を介する相互変換、例えばケト-エノール異性化やイミン-エナミン異性化を含む。原子価互変異性体(valence tautomer)は、一部の結合電子の再結合による相互変換を含む。ここで、ケト-エノール互変異性化の具体的な実例は、ペンタン-2,4-ジオンと4-ヒドロキシペント-3-エン-2-オンの二つの互変異性体の間の相互変換である。
別途に説明しない限り、「1つの異性体が豊富な」、「異性体が豊富な」、「1つのエナンチオマーが豊富な」又は「エナンチオマーが豊富な」という用語は、その中の1つの異性体又はエナンチオマーの含有量が100%未満であり、且つこの異性体又はエナンチオマーの含有量が60%以上、又は70%以上、又は80%以上、又は90%以上、又は95%以上、又は96%以上、又は97%以上、又は98%以上、又は99%以上、又は99.5%以上、又は99.6%以上、又は99.7%以上、又は99.8%以上、又は99.9%以上であることを指す。
別途に説明しない限り、「異性体過剰率」又は「エナンチオマー過剰率」という用語は、2つの異性体又は2つのエナンチオマーの相対百分率の間の差を指す。例えば、1つの異性体又はエナンチオマーの含有量が90%であり、もう1つの異性体又はエナンチオマーの含有量が10%である場合、異性体又はエナンチオマー過剰率(ee値)は80%である。
光学活性な(R)-及び(S)-異性体、ならびにD及びL異性体は、キラル合成又はキラル試薬又は他の通常の技術によって製造することができる。本発明のある化合物の一つのエナンチオマーを得るには、不斉合成又はキラル補助剤を有する誘導作用によって製造することができ、ここで、得られたジアステレオマー混合物を分離し、かつ補助基を切断して純粋な所望のエナンチオマーを提供する。或いは、分子に塩基性官能基(例えばアミノ)又は酸性官能基(例えばカルボキシル)が含まれる場合、適切な光学活性な酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成し、次に当分野で公知の通常の方法によってジアステレオマーの分割を実行した後、回収して純粋なエナンチオマーを得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、クロマトグラフィーを使用し、前記クロマトグラフィーはキラル固定相を使用し、かつ任意選択で化学的誘導体化法(例えば、アミンからカルバメートを生成する)を組み合わせて実行される。
本発明の化合物は、化合物を構成する1つ又は複数の原子に不自然な割合の原子同位体を含有してもよい。例えば、化合物はトリチウム(3H)、ヨウ素-125(125I)、C-14(14C)などの放射性同位元素で標識することができる。又は例えば、重水素で水素を置換して重水素化薬物を形成させることができ、重水素と炭素で形成された結合は、通常の水素と炭素で形成された結合よりも強く、非重水素化薬物と比較して、重水素化薬物は、毒性副作用を低減し、薬物の安定性を高め、有効性を増強し、薬物の生物学的半減期を延長するなどの利点がある。本発明の化合物の同位体からなる変換は、放射性であるか否かにかかわらず、本発明の範囲内に含まれる。
用語「任意」また「任意に」は後記の事項又は状況によって可能であるが必ずしも現れるわけではなく、且つ当該記述はそれに記載される事項又は状況が生じる場合とその事項又は状況が生じない場合を含むことを意味する。
用語「置換された」は特定の原子における任意の一つ又は複数の水素原子が置換基で置換されたことで、特定の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、置換基は重水素及び水素の変形体を含んでもよい。置換基がケトン基(即ち=O)である場合、2つの水素原子が置換されたことを意味する。ケトン基置換は、芳香族基で生じない。用語「任意に置換される」は、置換されてもよく、置換されなくてもよく、別途に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的に現できれば任意である。
変量(例えばR)のいずれかが化合物の組成又は構造に1回以上現れた場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、1つの基が0~2個のRで置換された場合、上記基は任意選択で2個以下のRで置換され、且ついずれの場合においてもRは独立した選択肢を有する。また、置換基及び/又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせが安定した化合物になる場合のみ許容される。
1つ連結基の数が0の場合、例えば、-(CRR)0-は、当該連結基が単結合であることを意味する。
そのうち一つの変量が単結合の場合、それで連結される2つの基が直接連結されていることを指し、例えばA-L-ZにおけるLが単結合を表す場合、この構造は実際にA-Zになる。
そのうち一つの変量が単結合の場合、それで連結される2つの基が直接連結されていることを指し、例えばA-L-ZにおけるLが単結合を表す場合、この構造は実際にA-Zになる。
1つ置換基が空である場合、当該置換基が存在しないことを意味し、例えば、A-XのXが空である場合、当該構造は実際にAであることを意味する。列挙された置換基がどの原子を介して置換された基に結合しているかを示していない場合、このような置換基はその任意の原子を介して結合することができ、例えば、置換基としてのピリジニルは、ピリジン環の任意の炭素原子を介して置換された基に結合してもよい。
挙げられた連結基の連結方向を明示していない場合、その連結方向は任意であり、例えば、
特に明記しない限り、ある基が1つ又は複数の結合可能な部位を有する場合、当該基の任意の一つ又は複数の部位は、化学結合によって他の基に結合することができる。当該化学結合の結合方式が非局在であり、且つ結合可能な部位にH原子が存在する場合、化学結合を結合する時、当該部位のH原子の個数は、結合された化学結合の個数に応じて相応の価数の基に減少する。前記部位が他の基と結合する化学結合は、直線実線結合(
別途に説明しない限り、環内の原子の数は一般に環員の数として定義され、例えば、「5~7員環」とは、その周囲に5~7個の原子配置された「環」を指す。
別途に説明しない限り、「3~12員環」は、3~12個の環原子からなるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクロアルケニルを指す。前記環は、単環を含み、更にスピロ環、縮合環及び架橋環などの二環系又は多環系も含む。別途に説明しない限り、前記環は、任意選択でO、S及びNから独立して選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む。前記3~12員環は、3~10員、3~9員、3~8員、3~7員、3~6員、3~5員、4~10員、4~9員、4~8員、4~7員、4~6員、4~5員、5~10員、5~9員、5~8員、5~7員、5~6員、6~10員、6~9員、6~8員及び6~7員環などを含む。用語「5~7員ヘテロシクロアルキル」は、ピペリジニルなどを含むが、フェニルは含まない。用語「環」はまた、少なくとも1つの環を含む環系を含み、ここで、それぞれの「環」はいずれも独立して上記の定義に適合する。
別途に説明しない限り、「3~12員環」は、3~12個の環原子からなるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクロアルケニルを指す。前記環は、単環を含み、更にスピロ環、縮合環及び架橋環などの二環系又は多環系も含む。別途に説明しない限り、前記環は、任意選択でO、S及びNから独立して選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む。前記3~12員環は、3~10員、3~9員、3~8員、3~7員、3~6員、3~5員、4~10員、4~9員、4~8員、4~7員、4~6員、4~5員、5~10員、5~9員、5~8員、5~7員、5~6員、6~10員、6~9員、6~8員及び6~7員環などを含む。用語「5~7員ヘテロシクロアルキル」は、ピペリジニルなどを含むが、フェニルは含まない。用語「環」はまた、少なくとも1つの環を含む環系を含み、ここで、それぞれの「環」はいずれも独立して上記の定義に適合する。
別途に定義しない限り、Cn-n+m又はCn-Cn+mはn~n+m個の炭素の任意の1つの具体的な様態を含み、例えば、C1-12はC1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、及びC12を含み、n~n+mのうちの任意の1つの範囲も含み、例えば、C1-12はC1-3、C1-6、C1-9、C3-6、C3-9、C3-12、C6-9、C6-12、及びC9-12等を含む。同様に、n員~n+m員は環における原子数がn~n+m個であることを表し、例えば、3~12員環は3員環、4員環、5員環、6員環、7員環、8員環、9員環、10員環、11員環、及び12員環を含み、n~n+mのうちの任意の1つの範囲も含み、例えば、3~12員環は3~6員環、3~9員環、5~6員環、5~7員環、6~7員環、6~8員環、及び6~10員環等を含む。
別途に定義しない限り、用語「C1-6アルキル」は直鎖又は分枝鎖の1~6個の炭素原子で構成された飽和炭化水素基を表す。前記C1-6アルキルにはC1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6とC5アルキルなどが含まれ、それは1価(例えばメチル)、2価(例えばメチレン)及び多価(例えばメチン)であってもよい。C1-6アルキルの実例は、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(n-プロピル及びイソプロピルを含む)、ブチル(n-ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチルを含む)、ペンチル(n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルを含む)、ヘキシルなどなどを含むが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、用語「C1-4アルキル」は直鎖又は分枝鎖の1~4個の炭素
原子で構成された飽和炭化水素基を表す。前記C1-4アルキルにはC1-2、C1-3とC2-3アルキルなどが含まれ、それは1価(例えばメチル)、2価(例えばメチレン)及び多価(例えばメチン)であってもよい。C1-4アルキルの実例は、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(n-プロピル及びイソプロピルを含む)、ブチル(n-ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチルを含む)などを含むが、これらに限定されない。
原子で構成された飽和炭化水素基を表す。前記C1-4アルキルにはC1-2、C1-3とC2-3アルキルなどが含まれ、それは1価(例えばメチル)、2価(例えばメチレン)及び多価(例えばメチン)であってもよい。C1-4アルキルの実例は、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(n-プロピル及びイソプロピルを含む)、ブチル(n-ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチルを含む)などを含むが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、用語「C1-3アルキル」は直鎖又は分枝鎖の1~3個の炭素原子で構成された飽和炭化水素基を表す。前記C1-3アルキルにはC1-2とC2-3アルキルなどが含まれ、それは1価(例えばメチル)、2価(例えばメチレン)及び多価(例えばメチン)であってもよい。C1-3アルキルの実例には、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(n-プロピル及びイソプロピルを含む)などが含まれるが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、用語「C1-3アルコキシ」は1つの酸素原子を介して分子の残り部分に連結した1~3個の炭素原子を含むアルキル基を表す。前記C1-3アルコキシには、C1-2、C2-3、C3及びC2アルコキシなどが含まれる。C1-3アルコキシの実例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(n―プロポキシ又はイソプロポキシを含む)などが含まれるが、これらに限定されない。
「脱離基」という用語は、別の官能基又は原子で置換反応(例えば、求核置換反応)によって置換されてもよい官能基又は原子を指す。例えば、代表的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホネート;塩素、臭素、ヨウ素;メシレート、トシレート、p-ブロモベンゼンスルホネート、p-トルエンスルホネートなどのスルホン酸;アセトキシ、トリフルオロアセトキシなどのアシルオキシなどを含む。
「保護基」という用語は、「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」又は「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。「アミノ保護基」という用語は、アミノの窒素上の副反応を防止するのに適した保護基を指す。代表的なアミノ酸保護基は、ホルミル;アルカノイル(例えばアセチル、トリクロロアセチル又はトリフルオロアセチル)などのアシル;tert-ブトキシカルボニル(Boc)などのアルコキシカルボニル;ベンジルオキシカルボニル(Cbz)及び9-フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)などのアリールメトキシカルボニル;ベンジル(Bn)、トリチル(Tr)、1,1-ビス-(4’-メトキシフェニル)メチルなどのアリールメチル;トリメチルシリル(TMS)及びtert-ブチルジメチルシリル(TBS)などのシリルなどを含むが、これらに限定されない。「ヒドロキシル保護基」という用語は、ヒドロキシル上の副反応を防止するのに適した保護基を指す。代表的なヒドロキシル保護基は、メチル、エチル及びtert-ブチルなどのアルキル、アルカノイル(例えば、アセチル)などのアシル、ベンジル(Bn)、p-メトキシベンジル(PMB)、9-フルオレニルメチル(Fm)及びジフェニルメチル(ベンズヒドリル、DPM)などのアリールメチル、トリメチルシリル(TMS)及びtert-ブチルジメチルシリル(TBS)などのシリルなどを含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、以下に列挙する特定の実施形態、それらを他の化学合成法と組み合わせることによって形成される実施形態、及び当業者に周知の等価置換形態を含む、当業者に周知の様々な合成方法によって製造することができ、好ましい実施形態には、本発明の実施例が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物の構造は、当業者に周知の従来の方法によって確認することができ、本発明が化合物の絶対配置に関する場合、この絶対配置は、当業者の従来の技術的手段によ
って確認することができる。例えば、単結晶X線回折(SXRD)の場合、培養した単結晶をBruker D8 venture回折計によって回折強度データを収集し、光源はCuKα放射線であり、走査方法:φ/ω走査、更に直接法(Shelxs97)で結晶構造解析して、絶対配置を確認できる。
って確認することができる。例えば、単結晶X線回折(SXRD)の場合、培養した単結晶をBruker D8 venture回折計によって回折強度データを収集し、光源はCuKα放射線であり、走査方法:φ/ω走査、更に直接法(Shelxs97)で結晶構造解析して、絶対配置を確認できる。
本発明に使用されたすべての溶媒は市販品から得ることができる。
本発明は下記の略語を使用する。DMFはN,N-ジメチルホルムアミドを表し;K2CO3は炭酸カリウムを表し;MeIはヨードメタンを表し;EtOAcは酢酸エチルを表し;EAは酢酸エチルを表し;THFはテトラヒドロフランを表し;NaHMDSはヘキサメチルジシラザンナトリウムを表し;MeOHはメタノールを表し;DCMはジクロロメタンを表し;DMSOはジメチルスルホキシドを表し;PEは石油エーテルを表し;EtOHはエタノールを表し;ACNはアセトニトリルを表し;TFAはトリフルオロ酢酸を表し;FAはギ酸を表し;NH3・H2Oはアンモニア水を表し;TEAはトリエチルアミンを表し;DIPEAはN,N-ジイソプロピルエチルアミンを表し;Boc2Oは二炭酸ジ-tert-ブチルを表し;Bocはtert-ブトキシカルボニルを表し、アミノの保護基であり;EDCIは1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩を表し;CDIはN,N’-カルボニルジイミダゾールを表し;DDQは2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-p-ベンゾキノンを表し;LCMSは液体クロマトグラフィー-質量クロマトグラフィーを表し;HPLCは高速液体クロマトグラフィーを表し;TLCは薄層クロマトグラフィーを表し;MECは最小有効濃度を表し;LnCapは前立腺癌細胞を表し;sGCは可溶性グアニル酸シクラーゼを表し;cGMPは環状グアノシン一リン酸を表す。
本発明は下記の略語を使用する。DMFはN,N-ジメチルホルムアミドを表し;K2CO3は炭酸カリウムを表し;MeIはヨードメタンを表し;EtOAcは酢酸エチルを表し;EAは酢酸エチルを表し;THFはテトラヒドロフランを表し;NaHMDSはヘキサメチルジシラザンナトリウムを表し;MeOHはメタノールを表し;DCMはジクロロメタンを表し;DMSOはジメチルスルホキシドを表し;PEは石油エーテルを表し;EtOHはエタノールを表し;ACNはアセトニトリルを表し;TFAはトリフルオロ酢酸を表し;FAはギ酸を表し;NH3・H2Oはアンモニア水を表し;TEAはトリエチルアミンを表し;DIPEAはN,N-ジイソプロピルエチルアミンを表し;Boc2Oは二炭酸ジ-tert-ブチルを表し;Bocはtert-ブトキシカルボニルを表し、アミノの保護基であり;EDCIは1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩を表し;CDIはN,N’-カルボニルジイミダゾールを表し;DDQは2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-p-ベンゾキノンを表し;LCMSは液体クロマトグラフィー-質量クロマトグラフィーを表し;HPLCは高速液体クロマトグラフィーを表し;TLCは薄層クロマトグラフィーを表し;MECは最小有効濃度を表し;LnCapは前立腺癌細胞を表し;sGCは可溶性グアニル酸シクラーゼを表し;cGMPは環状グアノシン一リン酸を表す。
化合物は、当分野の通常の命名原則に従って、又はChemDraw(登録商標)ソフトウェアを使用して命名され、市販の化合物はサプライヤーのカタログで命名される。
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明の不利な制限を意味するものではない。本発明は本明細書で詳細に説明されており、その特定の実施形態も開示されており、当業者にとって、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明の特定の実施形態において様々な変更及び修正を行うことができることは明らかである。
実施例1
合成スキーム:
合成スキーム:
ステップA:1-1(2g、12.61mmol、1eq)のトルエン(20mL)溶液に2-フルオロベンジルアミン(1.89g、15.14mmol、1.72mL、1.2eq)及び炭酸セシウム(6.17g、18.92mmol、1.5eq)を加えた。窒素ガスで置換し、窒素ガスの保護下で、80℃で12時間撹拌した。反応溶液に水(20mL)を加え、EtOAc(30mL)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=50:1~20:1)により精製し、得られた粗生成物を石油エーテル(10mL)で撹拌し、濾過して乾燥させた後化合物1-aを得た。
ステップB:1-a(2.5g、7.70mmol、1eq)のEtOH(20mL)及び水(5mL)の混合物に還元鉄粉末(3.44g、61.56mmol、8eq)及びNH4Cl(4.94g、92.35mmol、3.23mL、12eq)を加えた。窒素ガスで置換し、70℃で3時間撹拌し、反応溶液に水(20mL)及びEtOAc(50mL)を加え、濾過した後分離し、有機相を飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=10:1~5:1)により精製して化合物1-bを得た。
ステップC:1-b(1.1g、3.93mmol、1eq)のTHF(50.00mL)溶液にCDI(955.69mg、5.89mmol、1.5eq)をゆっくりと加えた。添加完了後、混合物を70℃で12時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=4:1~2:1)により精製して化合物1-cを得た。
ステップD:30℃で、1-2(5.0g、28.89mmol、1eq)のオキシ塩化リン(49.50g、322.83mmol、30.00mL、11.18eq)溶液に2,6-ルチジン(13.80g、128.79mmol、15.00mL、4.46
eq)をゆっくりと滴下し、滴下完了後、窒素ガスで3回置換し、反応溶液を80℃で12時間撹拌した。反応溶液を30℃に冷却させ、次に、減圧濃縮して過剰の溶媒を除去し、最後に0~5℃で反応溶液を氷水(100mL)にゆっくりと加え、次に、PE/EA(100mL、1/1)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=1/0~20/1)により精製して化合物1-fを得た。
eq)をゆっくりと滴下し、滴下完了後、窒素ガスで3回置換し、反応溶液を80℃で12時間撹拌した。反応溶液を30℃に冷却させ、次に、減圧濃縮して過剰の溶媒を除去し、最後に0~5℃で反応溶液を氷水(100mL)にゆっくりと加え、次に、PE/EA(100mL、1/1)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=1/0~20/1)により精製して化合物1-fを得た。
ステップE:-20℃で、化合物1-f(3.3g、14.45mmol、1eq)のエタノール(20mL)溶液にNH3のエタノール溶液(20mL)を加え、反応溶液を-20℃で50分間撹拌し、反応溶液を濾過し、ケーキを収集し、次に、水(10mL)及びエタノール(10mL)で洗浄して、化合物1-gを得た。
ステップF:1-c(200mg、800.87μmol、1eq)のDMF(1.00mL)溶液に1-g(403.76mg、800.87μmol、1.0eq)、炭酸セシウム(521.88mg、1.60mmol、2eq)、ヨウ化第一銅(15.25mg、80.09μmol、0.10eq)及び1,10-フェナントロリン(28.86mg、160.17μmol、0.2eq)を加えた。窒素ガスで置換し、90℃で3時間撹拌し、反応溶液に水(20mL)を加え、EtOAc(50mL×2)で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後濃縮して化合物1-dを得た。
ステップG:1-d(300mg、756.94μmol、1eq)のMeOH(9mL)及び水(3mL)の混合物に還元鉄粉末(845.42mg、15.14mmol、20eq)及びNH4Cl(809.79mg、15.14mmol、20eq)を加えた。窒素ガスで置換し、70℃で2時間撹拌し、反応溶液に水(10mL)を加え、EtOAc(25mL×2)で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー(DCM:MeOH=10:1)により精製して化合物1-eを得た。
ステップH:0℃で、1-e(120mg、293.82μmol、1eq)のピリジン(1.5mL)溶液にクロロギ酸メチル(41.65mg、440.72μmol、34.14μL、1.5eq)を加え、0℃で30分間撹拌し、反応溶液に水(10mL)を加え、EtOAc(50mL)で抽出し、有機相を飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後濃縮し、残留物にEtOAc(10mL)を加えて撹拌し、濾過して乾燥させた後化合物1を得た。1H NMR (400MHz,
DMSO-d6): δ ppm 8.08 - 8.01 (m, 2H), 7.95 (br s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.28 - 7.19
(m, 2H), 7.18 - 7.08 (m, 2H), 6.33 (br s, 4H), 5.15 (s, 2H), 3.62 (s, 3H);LCMS (ESI) m/z: 425.3 [M+1]+。
DMSO-d6): δ ppm 8.08 - 8.01 (m, 2H), 7.95 (br s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.28 - 7.19
(m, 2H), 7.18 - 7.08 (m, 2H), 6.33 (br s, 4H), 5.15 (s, 2H), 3.62 (s, 3H);LCMS (ESI) m/z: 425.3 [M+1]+。
実施例2
合成スキーム:
合成スキーム:
0℃で、化合物1(50mg、115.04μmol、1eq)のDMF(1mL)溶液にNaH(6.90mg、172.55μmol、60%の純度、1.5eq)を加え、0℃で10分間撹拌し、次に、ヨードメタン(24.49mg、172.55μmol、10.74μL、1.5eq)を加え、得られた混合物を0℃で30分間撹拌し、反応溶液に水(5mL)を加え、EtOAc(10mL×2)で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー(EtOAc)により精製して化合物2を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.09 - 8.02 (m, 2H), 7.39 - 7.30 (m, 1H), 7.27 - 7.19
(m, 2H), 7.18 - 7.08 (m, 2H), 6.55 (br s, 4H), 5.15 (s, 2H), 3.66 (s, 1H), 3.55
(s, 2H), 3.00 (s, 3H);LCMS (ESI) m/z: 439.3 [M+1]+。
(m, 2H), 7.18 - 7.08 (m, 2H), 6.55 (br s, 4H), 5.15 (s, 2H), 3.66 (s, 1H), 3.55
(s, 2H), 3.00 (s, 3H);LCMS (ESI) m/z: 439.3 [M+1]+。
実施例3
合成スキーム:
合成スキーム:
ステップA:窒素ガスの保護下で、化合物3-1(2g、11.33mmol、1eq
)のトルエン(20.00mL)溶液に炭酸セシウム(5.54g、16.99mmol、1.5eq)及び2-フルオロベンジルアミン(1.70g、13.60mmol、1.55mL、1.2eq)を加えた。混合物を80℃に昇温させて12時間撹拌した。冷却させた後、水(40mL)を加え、EtOAc(40mL)で抽出し、有機相を塩水(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=50:1~5:1)により分離して化合物3-aを得た。
)のトルエン(20.00mL)溶液に炭酸セシウム(5.54g、16.99mmol、1.5eq)及び2-フルオロベンジルアミン(1.70g、13.60mmol、1.55mL、1.2eq)を加えた。混合物を80℃に昇温させて12時間撹拌した。冷却させた後、水(40mL)を加え、EtOAc(40mL)で抽出し、有機相を塩水(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=50:1~5:1)により分離して化合物3-aを得た。
ステップB:3-a(1.50g、5.66mmol、1eq)のTHF(20mL)及び水(10mL)の混合物に還元鉄粉末(1.26g、22.62mmol、4eq)及びNH4Cl(1.51g、53.49mmol、5eq)を加えた。窒素ガスで置換し、60℃で6時間撹拌し、反応溶液を濾過し、ケーキをEtOAc(40mL)で洗浄し、濾液に更に飽和食塩水(50mL)を加え、EtOAc(40mL)で抽出し、有機相を飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=10:1~4:1)により精製して化合物3-bを得た。
ステップC:3-b(1.00g、4.25mmol、1eq)のTHF(20.00mL)溶液にCDI(1.03g、6.38mmol、1.5eq)をゆっくりと加えた。添加完了後、混合物を70℃で12時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=5:1~2:1)により精製して化合物3-cを得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 9.99 (br s, 1H), 7.96 (t, J=2.1 Hz, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.16 (dd, J=2.5, 8.0 Hz, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 5.27 (s, 2H)。
ステップD:3-c(113mg、432.57μmol、1eq)のDMF(4.00mL)溶液に1-g(261.70mg、519.09μmol、1.0eq)、炭酸セシウム(281.88mg、865.15μmol、2eq)、ヨウ化第一銅(8.24mg、43.26μmol、0.10eq)及び1,10-フェナントロリン(15.59mg、86.51μmol、0.2eq)を加えた。窒素ガスで置換し、100℃で3時間撹拌し、反応溶液を冷却させた後、反応溶液に飽和食塩水(20mL)を加え、EtOAc(20mL)で抽出し、有機相を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=5:1~2:1)により化合物3-dを得た。
ステップE:3-d(120mg、289.63μmol、1eq)のMeOH(6mL)及び水(2mL)の混合物に還元鉄粉末(64.70mg、1.16mmol、4eq)及びNH4Cl(77.46mg、1.45mmol、5eq)を加えた。窒素ガスで置換し、70℃で3時間撹拌し、反応溶液を濾過し、ケーキをメタノール(10mL)及びジクロロメタン(10mL)で洗浄し、濾液に飽和食塩水(10mL)を加え、DCM(10mL)で抽出し、有機相を飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー(DCM:MeOH=10:1)により精製して化合物3-eを得た。
ステップF:0℃で、3-e(42mg、91.06μmol、1eq)のピリジン(1.5mL)溶液にクロロギ酸メチル(12.91mg、136.60μmol、10.58μL、1.5eq)を加え、0℃で1時間撹拌し、反応溶液を氷水(20mL)に注ぎ、飽和食塩水(10mL)を加え、EtOAc(20mL)で抽出し、有機相を飽和食
塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後濃縮し、残留物を分取HPLC[移動相:水(0.225%のFA)-ACN]により精製して化合物3を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.18
(dd, J=2.5, 9.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.96 (br s, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 1H), 7.30 - 7.11 (m, 3H), 6.37 (br s, 4H), 5.14
(s, 2H), 3.62 (s, 3H);LCMS (ESI) m/z: 443.1 [M+1]+。
塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後濃縮し、残留物を分取HPLC[移動相:水(0.225%のFA)-ACN]により精製して化合物3を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.18
(dd, J=2.5, 9.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.96 (br s, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 1H), 7.30 - 7.11 (m, 3H), 6.37 (br s, 4H), 5.14
(s, 2H), 3.62 (s, 3H);LCMS (ESI) m/z: 443.1 [M+1]+。
実施例4
合成スキーム:
合成スキーム:
ステップA:窒素ガスの保護下で、3-1(2g、11.33mmol、1eq)のトルエン(20.00mL)溶液に炭酸セシウム(5.54g、16.99mmol、1.5eq)及び2-トリフルオロメチルベンジルアミン(2.38g、13.60mmol、1.55mL、1.2eq)を加えた。混合物を80℃に昇温させて12時間撹拌した。冷却させた後、水(40mL)を加え、EtOAc(40mL)で抽出し、有機相を塩水(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=50:1~5:1)により分離して化合物4-aを得た。
ステップB:4-a(1.70g、5.39mmol、1eq)のTHF(20mL)及び水(10mL)の混合物に還元鉄粉末(1.20g、21.57mmol、4eq)及びNH4Cl(1.44g、26.97mmol、5eq)を加えた。窒素ガスで置換し、60℃で3時間撹拌し、反応溶液を濾過し、ケーキをEtOAc(40mL)で洗浄し、濾液に更に飽和食塩水(60mL)を加え、EtOAc(50mL)で抽出し、有機相を飽和食塩水(60mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=10:1~4:1)により精製して化合物4-bを得た。
ステップC:4-b(1.21g、4.25mmol、1eq)のTHF(20.00mL)溶液にCDI(1.03g、6.38mmol、1.5eq)をゆっくりと加えた
。添加完了後、混合物を70℃で12時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=4:1~2:1)により精製して化合物4-cを得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.60 (br s, 1H), 7.91 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 2H), 7.02 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H)。
。添加完了後、混合物を70℃で12時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=4:1~2:1)により精製して化合物4-cを得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.60 (br s, 1H), 7.91 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 2H), 7.02 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H)。
ステップD:4-c(140mg、449.82μmol、1eq)のDMF(1.00mL)溶液に1-g(226.78mg、449.82μmol、1.0eq)、炭酸セシウム(293.12mg、899.64μmol、2eq)、ヨウ化第一銅(8.57mg、44.98μmol、0.10eq)及び1,10-フェナントロリン(16.21mg、89.96μmol、0.2eq)を加えた。窒素ガスで置換し、100℃で3時間撹拌し、反応溶液を冷却させた後濾過し、ケーキをMeOH(10mL)及びEtOAc(10mL)で洗浄し、更に濾液に飽和食塩水(20mL)を加え、EtOAc(30mL)で抽出し、有機相を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後濃縮して化合物4-dを得た。
ステップE:4-d(150mg、323.04μmol、1eq)のMeOH(9mL)及び水(3mL)の混合物に還元鉄粉末(360.84mg、6.46mmol、20eq)及びNH4Cl(345.59mg、6.46mmol、20eq)を加えた。窒素ガスで置換し、70℃で3時間撹拌し、反応溶液を濾過し、ケーキをメタノール(10mL)及びEtOAc(10mL)で洗浄し、濾液を濃縮した後薄層クロマトグラフィー(DCM:MeOH=10:1)により精製して化合物4-eを得た。
ステップF:0℃で、4-e(39.55mg、91.06μmol、1eq)のピリジン(1.0mL)溶液にクロロギ酸メチル(12.91mg、136.60μmol、10.58μL、1.5eq)を加え、0℃で1時間撹拌し、反応溶液を氷水(10mL)に注ぎ、飽和食塩水(10mL)を加え、EtOAc(5mL×3)で抽出し、有機相を飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後濃縮し、残留物を分取HPLC[移動相:水(0.225%のFA)-ACN]により精製して化合物4を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.18 (dd, J=2.5, 9.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.96 (br s, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 1H), 7.30 - 7.11 (m, 3H), 6.37 (br s, 4H), 5.14 (s, 2H), 3.62 (br s, 3H);LCMS (ESI)
m/z: 493.1 [M+1]+。
m/z: 493.1 [M+1]+。
実施例5
合成スキーム:
合成スキーム:
ステップA:-20℃で、1-f(1.3g、5.69mmol、1eq)のDCM(100.00mL)溶液にp-メトキシベンジルアミン(1.56g、11.38mmol、1.47mL、2eq)のDCM(100.00mL)溶液をゆっくりと加え、混合物を-20℃で1時間撹拌し、水(50.00mL)を加えて洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後濃縮し、残留物をEtOAc(15mL)で撹拌し、濾過して乾燥させた後化合物5-bを得た。
ステップB:CoCl2・6H2O(1.71g、7.19mmol、0.1eq)のTHF(200.00mL)及び水(100.00mL)溶液に5-2(10g、71.89mmol、8.00mL、1eq)を加え、次に、NaBH4(13.60g、359.45mmol、5eq)をバッチで加え、反応溶液を30℃で12時間撹拌し、反応溶液にNH3・H2O(25%、20mL)をゆっくりと加え、更に水(100mL)を加え、EtOAc(100mL×2)で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=10:1~3:1)により分離して化合物5-cを得た。
ステップC:5-c(3.65g、25.49mmol、2.99mL、1.5eq)のトルエン(30.00mL)溶液に炭酸セシウム(8.31g、25.49mmol、1.5eq)及び3-1(3.0g、16.99mmol、1eq)を加えた。混合物を80℃に昇温させて12時間撹拌し、濾過した後濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=100:1~10:1)により分離して化合物5-dを得た。
ステップD:5-d(2.0g、7.06mmol、1eq)のEtOH(100mL)及び水(50mL)の混合物に還元鉄粉末(1.97g、35.30mmol、5eq)及びNH4Cl(1.89g、35.30mmol、1.23mL、5eq)を加え、70℃で1時間撹拌し、EtOAc(100mL×3)で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=10:1~3:1)により精製して化合物5-eを得た。
ステップE:5-e(1.0g、3.95mmol、1eq)のTHF(100.00mL)溶液にCDI(960.51mg、5.92mmol、1.5eq)をゆっくりと加えた。添加完了後、混合物を70℃で2時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=20:1~3:1)により精製して化合物5-fを得た。
ステップF:5-f(450mg、1.61mmol、1eq)のDMF(10.00mL)溶液に5-b(1.04g、2.42mmol、1.5eq)、炭酸セシウム(630.13mg、1.93mmol、1.2eq)、ヨウ化第一銅(30.69mg、161.16μmol、0.1eq)及び8-ヒドロキシキノリン(23.39mg、161.16μmol、27.85μL、0.1eq)を加え、窒素ガスで置換し、100℃で3時間撹拌し、反応溶液に水(50mL)を加え、EtOAc(50mL×2)で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=10:1~3:1)により精製して化合物5-gを得た。
ステップG:5-g(900mg、1.34mmol、1eq)のDCM(50.00mL)及び水(5.00mL)溶液にDDQ(1.52g、6.69mmol、5eq)を加え、30℃で12時間撹拌し、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)を加え、DCM(50mL×2)で抽出し、合わせた有機相を水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後濃縮し、残留物をEtOAc(10mL)と撹拌し、濾過して乾燥させた後化合物5-hを得た。
ステップH:5-h(50mg、85.59μmol、1eq)のMeOH(3mL)及び水(1mL)の混合物に還元鉄粉末(95.59mg、1.71mmol、20eq)及びNH4Cl(91.56mg、1.71mmol、20eq)を加え、70℃で1時間撹拌し、冷却させた後反応溶液を濾過し、濾液に水(20mL)を加え、DCM(25mL×2)で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後濃縮して化合物5-iを得た。
ステップI:0℃で、5-i(20mg、49.71μmol、1eq)のピリジン(1.0mL)溶液にクロロギ酸メチル(7.05mg、74.57μmol、5.78μL、1.5eq)を加え、0℃で30分間撹拌し、反応溶液に水(10mL)を加え、EtOAc(10mL×2)で抽出し、有機相を飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後濃縮し、残留物を分取HPLC[移動相:水(0.225%のFA)-ACN]により精製して化合物5を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.20 (dd, J=2.6, 9.4
Hz, 1H), 8.07 (t, J=2.1 Hz, 1H), 7.98 (br s, 1H), 7.44 - 7.30 (m, 1H), 7.22 - 7.08 (m, 2H), 6.37 (br s, 4H), 5.17 (s, 2H), 3.62 (s, 3H);LCMS (ESI) m/z: 461.1 [M+1]+。
Hz, 1H), 8.07 (t, J=2.1 Hz, 1H), 7.98 (br s, 1H), 7.44 - 7.30 (m, 1H), 7.22 - 7.08 (m, 2H), 6.37 (br s, 4H), 5.17 (s, 2H), 3.62 (s, 3H);LCMS (ESI) m/z: 461.1 [M+1]+。
実施例6
合成スキーム:
合成スキーム:
0℃で、化合物5(15mg、32.58μmol、1eq)のDMF(1.00mL)溶液にNaH(1.95mg、48.87μmol、60%の純度、1.5eq)を加え、0℃で30分間撹拌した後ヨードメタン(6.94mg、48.87μmol、3.04μL、1.5eq)を加え、0℃で30分間撹拌を続け、反応溶液を水(30mL)にゆっくりと注ぎ、次に、EtOAc(30mL×2)で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後濃縮し、残留物を分取HPLC[移動相:水(0.225%のFA)-ACN]により精製して化合物6を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.47 (br s, 1H), 8.22 (br dd, J=2.6, 9.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.30 (m, 1H), 7.22 - 7.06 (m, 2H), 6.64 - 6.49 (m, 4H), 5.17 (s, 2H), 3.66 -3.55 (s, 3H), 3.00 (s, 3H)。LCMS (ESI) m/z: 475.1 [M+1]+。
実施例7
合成スキーム:
合成スキーム:
ステップA:窒素ガスの保護下で、3-1(2g、11.33mmol、1eq)のトルエン(20.00mL)溶液にDIPEA(2.20g、16.99mmol、2.96mL、1.5eq)及び2-クロロベンジルアミン(1.60g、11.33mmol、1.37mL、1eq)を加えた。混合物を80℃に昇温させて17時間撹拌した。冷却させた後、水(20mL)を加え、EtOAc(20mL×3)で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=100:1~50:1)により分離して化合物7-aを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.94 (d, J=6.02 Hz, 2 H) 7.17 - 7.34 (m, 2 H) 7.37 - 7.47 (m, 2 H) 8.22 (dd, J=7.91, 2.89
Hz, 1 H) 8.40 (d, J=2.89 Hz, 1 H) 8.47 - 8.67 (m, 1 H)。
Hz, 1 H) 8.40 (d, J=2.89 Hz, 1 H) 8.47 - 8.67 (m, 1 H)。
ステップB:7-a(3.13g、8.01mmol、1eq)のTHF(45mL)及び水(15mL)の混合物に還元鉄粉末(2.24g、40.03mmol、5eq)及びNH4Cl(1.71g、32.02mmol、1.12mL、4eq)を加えた。窒素ガスで置換し、80℃で17時間撹拌し、反応溶液を濾過し、濾液に更に水(80mL)を加え、EtOAc(80mL×3)で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=100:1~5:1)により精製して化合物7-bを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H),
7.28 - 7.24 (m, 2H), 7.22 (d, J=2.6 Hz,
1H), 6.64 (dd, J=2.8, 10.4 Hz, 1H), 6.09 (t, J=5.6 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.58 (d, J=5.6 Hz, 2H)。
7.28 - 7.24 (m, 2H), 7.22 (d, J=2.6 Hz,
1H), 6.64 (dd, J=2.8, 10.4 Hz, 1H), 6.09 (t, J=5.6 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.58 (d, J=5.6 Hz, 2H)。
ステップC:7-b(1.16g、3.75mmol、1eq)のTHF(30.00mL)溶液にCDI(911.37mg、5.62mmol、1.5eq)をゆっくりと加えた。添加完了後、混合物を75℃で4時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=20:1~4:1)により精製して化合物
7-cを得た。
7-cを得た。
ステップD:7-c(0.3g、1.08mmol、1eq)のDMF(5.00mL)溶液に1-g(245.76mg、1.30mmol、1.2eq)、炭酸セシウム(704.01mg、2.16mmol、2.0eq)、ヨウ化第一銅(20.58mg、108.04μmol、0.1eq)及び1,10-フェナントロリン(38.94mg、216.08μmol、0.2eq)を加えた。窒素ガスで置換し、90℃で3時間撹拌し、反応溶液を冷却させた後濾過し、濾液に水(10mL)を加え、DCM:MeOH=5:1(10mL×4)で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水(10mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後濃縮して化合物7-dを得た。
ステップE:7-d(276.00mg、640.70μmol、1eq)のMeOH(8mL)及び水(2mL)の混合物に還元鉄粉末(715.60mg、12.81mmol、20eq)及びNH4Cl(685.44mg、12.81mmol、448.00μL、20eq)を加え、75℃で1.5時間撹拌し、冷却させた後反応溶液を濾過し、濾液を濃縮した後水(10mL)を加え、DCM:MeOH=10:1(10ml×3)で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した後残留物を薄層クロマトグラフィー(DCM:MeOH=10:1)により精製して化合物7-eを得た。
ステップF:0℃で、7-e(20mg、49.90μmol、1eq)のピリジン(1.0mL)溶液にクロロギ酸メチル(4.72mg、49.95μmol、3.87μL、1.00eq)を加え、0℃で30分間撹拌し、反応溶液を水(1mL)に注ぎ、EtOAc(2mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後濃縮し、残留物を分取HPLC[移動相:水(0.225%のFA)-ACN]により精製して化合物7を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.23 (dd, J=9.47, 2.57 Hz, 1 H), 7.98 - 8.14 (m, 1 H), 7.96 (br s, 1 H), 7.51 (dd, J=7.84, 1.32 Hz, 1 H), 7.19 - 7.43 (m,
2 H), 7.08 (d, J=6.40 Hz, 1 H), 6.37 (br s, 4 H), 5.15 (s, 2 H), 3.62 (br s, 3 H) ;LCMS (ESI) m/z: 459.0 [M+1]+。
2 H), 7.08 (d, J=6.40 Hz, 1 H), 6.37 (br s, 4 H), 5.15 (s, 2 H), 3.62 (br s, 3 H) ;LCMS (ESI) m/z: 459.0 [M+1]+。
実施例8
合成スキーム:
合成スキーム:
ステップA:3-e(40mg、104.06μmol、1eq)のDMF(1mL)溶液に順次にトリフルオロメタンスルホン酸トリフルオロエチル(48.31mg、208.15μmol、2.0eq)及びDIPEA(40.35mg、312.22μmol、54.38μL、3.0eq)を加えた。混合物を80℃で12時間撹拌した。冷却させた後水(20mL)を加え、EA(10mL×2)で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水(10mL)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=15:1)により精製して化合物8-aを得た。
ステップB:8-a(15mg、32.16μmol、1eq)のDMF(1mL)溶液にCDI(10.43mg、64.33μmol、2.0eq)を加え、混合物を90℃で6時間撹拌した。反応溶液に飽和食塩水(10mL)を加え、EA(8mL×2)で抽出し、塩水(10mL)で有機相を洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮し、残余物を得た。残余物を分取HPLC[移動相:水(10mMのNH4HCO3)-ACN]により精製して化合物8を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.19 (dd, J=2.4, 9.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 7.43 - 7.12 (m, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 1H), 7.09 (br
s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.91 (q, J=9.0 Hz, 2H);LCMS (ESI) m/z: 493.1 [M+1]+。
s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.91 (q, J=9.0 Hz, 2H);LCMS (ESI) m/z: 493.1 [M+1]+。
実施例9
合成スキーム:
合成スキーム:
ステップA:アンモニア水(3.64g、103.86mmol、4.00mL、4.03eq)及びジイソプロピルエチルアミン(5.00g、38.66mmol、6.73mL、1.5eq)をジクロロメタン(80mL)に溶解させて溶液1を得、9-1(5g、25.78mmol、1eq)をジクロロメタン(15mL)溶液に溶解させて溶液2を得、0℃の条件下で、溶液1を溶液2にゆっくりと滴下し、0℃で1時間撹拌し、反応溶液を濾過して化合物9-aを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.57 (br s, 1 H) 9.01 (s, 1 H) 9.19 (br s, 1 H)。
ステップB:9-a(0.2g、1.15mmol、1.2eq)、化合物3-c(2
49.44mg、954.86μmol、1eq)及び無水炭酸カリウム(263.94mg、1.91mmol、2eq)をDMF(5mL)に溶解させ、窒素ガスで3回置換し、25℃で2時間撹拌した。反応溶液を40mLの水に滴下し、15分間撹拌し、次に、濾過して化合物9-bを得た。
49.44mg、954.86μmol、1eq)及び無水炭酸カリウム(263.94mg、1.91mmol、2eq)をDMF(5mL)に溶解させ、窒素ガスで3回置換し、25℃で2時間撹拌した。反応溶液を40mLの水に滴下し、15分間撹拌し、次に、濾過して化合物9-bを得た。
ステップC:化合物9-b(400mg、879.52μmol、1eq)をMeOH(9mL)及びH2O(3mL)に溶解させ、当該溶液にFe(982.33mg、17.59mmol、20eq)及びNH4Cl(940.93mg、17.59mmol、614.99μL、20eq)を加え、75℃で1時間撹拌した。反応溶液を25℃に冷却させ、珪藻土で濾過し、濾液を濃縮した後、薄層クロマトグラフィー(DCM:MeOH=10:1)により精製して化合物9-cを得た。
ステップD:化合物9-c(45mg、121.84μmol、1eq)をピリジン(2mL)に溶解させ、0℃でクロロギ酸メチル(17.27mg、182.76μmol、14.16μL、1.5eq)を滴下し、当該温度で30分間撹拌し、反応溶液を2mLの水に滴下し、EA(3mL×3)で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物を分取HPLC[移動相:水(0.225%のFA)-ACN]により精製して化合物9を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.68 (s, 3 H) 5.15 (s,
2 H) 7.09 - 7.43 (m, 6 H) 8.09 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 8.16 (dd, J=9.35, 2.45 Hz, 1
H) 8.28 (br s, 1 H) 8.85 (br s, 1 H);LCMS (ESI) m/z: 428.0 [M+1]+。
実施例10
合成スキーム:
2 H) 7.09 - 7.43 (m, 6 H) 8.09 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 8.16 (dd, J=9.35, 2.45 Hz, 1
H) 8.28 (br s, 1 H) 8.85 (br s, 1 H);LCMS (ESI) m/z: 428.0 [M+1]+。
実施例10
合成スキーム:
ステップA:0℃及び窒素ガスの保護下で、化合物3-e(203mg、512.33μmol、1eq)のピリジン(2.0mL)溶液に化合物10-1(219.74mg、1.54mmol、158.09μL、3eq)を一回で加え、混合物を0℃で1時間撹拌して反応させ、得られた反応溶液を水(20mL)に一滴ずつ加え、次に、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した後、残留物を薄層クロマトグラフィー(SiO2、DCM/MeOH=15/1)により精製して化合物10-aの粗生成物を得、当該粗生成物を更に精製せずに次のステップの反応に直接に使用した。LCMS (ESI) m/z: 491.0 [M+1]+。
ステップB:0℃及び窒素ガスの保護下で、化合物10-a(65mg、132.42μmol、1eq)のTHF(4.0mL)溶液にNaHMDS(1M、264.85μL、2eq)を一回で加え、混合物を0℃で1時間反応させた。次に、氷浴(10mL)に一滴ずつ加えた後、酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、吸引濾過し、濾液を減圧濃縮した後の残留物を分取HPLC[移動相:水(0.04%のNH3・H2O+10mMのNH4HCO3)-ACN]により精製して化合物10を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.77 (br s, 1H), 8.17 - 8.05 (m, 2H), 7.40 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.12 (m, 2H), 6.95 (br s, 2H), 5.35 (t, J=4.9 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.97
(t, J=4.8 Hz, 2H), 3.68 - 3.56 (m, 2H);LCMS (ESI) m/z: 455.2 [M+1]+。
(t, J=4.8 Hz, 2H), 3.68 - 3.56 (m, 2H);LCMS (ESI) m/z: 455.2 [M+1]+。
実施例11
合成スキーム:
合成スキーム:
化合物9-c(200mg、349.28μmol、1eq)をピリジン(2mL)に溶解させ、0℃で11-1(55.82mg、523.92μmol、1.5eq)を滴下し、当該温度で30分間撹拌した。反応完了後、反応溶液を2mLの水に滴下し、EA(4mL×3)で抽出し、有機相を減圧濃縮した。残留物を分取HPLC[移動相:水(0.225%のFA)-ACN]により精製して化合物11を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 (d, J=6.78 Hz, 6 H) 2.67 (quin, J=6.78 Hz, 1 H) 5.15
(s, 2 H) 7.10 - 7.18 (m, 1 H) 7.17 - 7.39 (m, 5 H) 8.09 (s, 1 H) 8.16 (dd, J=9.29, 2.38 Hz, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 9.33 (s,
1 H)。LCMS (ESI) m/z: 440.1 [M+1]+。
(s, 2 H) 7.10 - 7.18 (m, 1 H) 7.17 - 7.39 (m, 5 H) 8.09 (s, 1 H) 8.16 (dd, J=9.29, 2.38 Hz, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 9.33 (s,
1 H)。LCMS (ESI) m/z: 440.1 [M+1]+。
実施例12
合成スキーム:
合成スキーム:
化合物9-c(200mg、349.28μmol、1eq)をピリジン(2mL)に溶解させ、0℃で12-1(76.81mg、523.92μmol、69.83μL、1.5eq)を滴下し、当該温度で30分間撹拌した。反応溶液を2mLの水に滴下し、EA(4mL×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物を分取HPLC[移動相:水(10mMのNH4HCO3)-ACN]により精製して化合物12を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.15 - 1.56 (m, 3 H) 1.40 (q, J=12.05 Hz, 2 H) 1.66 (br d, J=11.67 Hz,
1 H) 1.76 (br d, J=12.67 Hz, 2 H) 1.88 (br d, J=11.17 Hz, 2 H) 2.31 - 2.43 (m, 1 H) 5.14 (s, 2 H) 7.06 - 7.43 (m, 6 H) 8.09 (t, J=2.07 Hz, 1 H) 8.15 (dd, J=9.22, 2.45 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 9.15 (br s, 1 H)。LCMS (ESI) m/z: 480.0 [M+1]+。
1 H) 1.76 (br d, J=12.67 Hz, 2 H) 1.88 (br d, J=11.17 Hz, 2 H) 2.31 - 2.43 (m, 1 H) 5.14 (s, 2 H) 7.06 - 7.43 (m, 6 H) 8.09 (t, J=2.07 Hz, 1 H) 8.15 (dd, J=9.22, 2.45 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 9.15 (br s, 1 H)。LCMS (ESI) m/z: 480.0 [M+1]+。
実施例13
合成スキーム:
合成スキーム:
化合物9-c(0.036g、94.06μmol、1eq)をDMF(1mL)に溶解させ、DIEA(48.63mg、376.25μmol、65.54μL、4eq)及び13-1(24.00mg、103.47μmol、12.97μL、1.1eq)
を加え、得られた混合物を130℃で2時間撹拌した。反応溶液を分取HPLC[移動相:水(0.05%のアンモニア水)-ACN]により精製して化合物13を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.19 - 8.06
(m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 2H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.83 - 3.71 (m, 4H), 2.95 - 2.80 (m, 4H);LCMS (ESI) m/z: 440.2 [M+1]+。
を加え、得られた混合物を130℃で2時間撹拌した。反応溶液を分取HPLC[移動相:水(0.05%のアンモニア水)-ACN]により精製して化合物13を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.19 - 8.06
(m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 2H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.83 - 3.71 (m, 4H), 2.95 - 2.80 (m, 4H);LCMS (ESI) m/z: 440.2 [M+1]+。
実施例14
合成スキーム:
合成スキーム:
25℃で、14-1(0.159g、1.03mmol、1eq)をDCM(1mL)に溶解させ、塩化オキサリル(117.88mg、928.70μmol、81.29μL、0.9eq)及びDMF(7.54mg、103.19μmol、7.94μL、0.1eq)を加え、ガスが放出されなくなるまで撹拌し、当該反応溶液を化合物9-c(119.09mg、206.38μmol、0.2eq)のDCM(1mL)及びピリジン(1mL)の溶液に滴下し、25℃で2時間撹拌した。反応溶液に2mLの水を加え、DCM(4mL×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取HPLC[移動相:水(0.04%のNH3H2O)-ACN]により精製して化合物14を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 - 1.38 (m, 2 H) 1.68 (br s, 2 H) 5.15 (s, 2 H) 7.11 - 7.18 (m, 2 H)7.17 - 7.40 (m, 4 H) 8.05 - 8.12 (m, 2 H) 8.22 (dd, J=9.35, 2.57 Hz, 1 H) 9.10 (br s, 1 H);LCMS (ESI) m/z: 506.0 [M+1]+。
実施例15
合成スキーム:
合成スキーム:
ステップA:ピリジニウムトリブロミド(pyridinium tribromide)(12.50g、7.81mmol、4eq)を化合物15-1(1.50g、9.77mmol、1eq)のtert-ブタノール(54mL)溶液に加え、25℃で6時間撹拌した。反応溶液を濾過し、EA(20mL)でケーキを洗浄し、濾液に水(30mL)を加え、酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機相を収集し、飽和食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EA=5:1~3:1)により精製・分離して化合物15-aを得た。
ステップB:化合物15-a(1.5g、4.58mmol、1eq)及び塩化アンモニウム(1.23g、22.91mmol、5eq)をテトラヒドロフラン(16mL)及び水(8mL)に溶解させ、次に、上記混合溶液に亜鉛粉末(1.50g、22.91mmol、5eq)を加え、当該反応系を25℃で1時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液を酢酸エチル(20mL×2)で抽出し、有機相を収集し、飽和食塩水(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EA=5:1~1:1)により分離・精製して化合物15-bを得た。
ステップC:化合物15-b(150mg、0.885mmol、1eq)を無水DMF(15mL)に溶解させ、窒素ガスで置換し、0℃でNaH(35.38mg、0.885mmol、60%の純度、1eq)を当該反応溶液に加え、25℃で30分間撹拌した。次に、2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(147.5mg、0.885mmol、156.6μL、1eq)を一滴ずつ滴下し、25℃で1時間撹拌した。0℃に冷却させ、窒素ガスの保護下でNaH(70.76mg、1.77mmol、60%の純度、2eq)を上記反応系に加え、30分間撹拌した後、ヨードメタン(263.67mg、1.86mmol、115.65μL、2.1eq)を一滴ずつ加え、反応系を25℃で1時間撹拌した。反応溶液をH2O(45mL)に注ぎ、酢酸エチル(40mL×2)で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水(40mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=5:1)により分離・精製して化合物15-cを得た。
ステップD:化合物15-c(70mg、213.49μmol、1eq)及び化合物3-c(66.92mg、256.19μmol、1.2eq)のDMF(5.0mL)溶液に炭酸セシウム(139.12mg、426.98μmol、2.0eq)を加え、窒素ガスで置換した。窒素ガスの雰囲気下で、当該反応系を100℃で15時間撹拌した。反応系にH2O(20mL)を加え、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=5:1)により分離・精製して化合物15-dを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):
δ ppm 8.43 (s, 1H), 8.15 (dd, J=8.85, 2.57 Hz, 1 H), 8.04 (dd, J=2.45, 1.57 Hz,
1 H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.23-7.25 (m, 1H), 7.04-7.09 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.70 (t, J=8.4 Hz, 2H), 1.52
(s, 6H), 0.99 (t, J=8.0 Hz, 2H), 0.02 (s, 9H)。
δ ppm 8.43 (s, 1H), 8.15 (dd, J=8.85, 2.57 Hz, 1 H), 8.04 (dd, J=2.45, 1.57 Hz,
1 H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.23-7.25 (m, 1H), 7.04-7.09 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.70 (t, J=8.4 Hz, 2H), 1.52
(s, 6H), 0.99 (t, J=8.0 Hz, 2H), 0.02 (s, 9H)。
ステップE:トリフルオロ酢酸(154mg、1.35mmol、18.66eq)を化合物15-d(40mg、72.38μmol、1eq)の無水ジクロロメタン(5.0mL)溶液に加え、25℃で48時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物を分取HPLC[移動相:水(0.04%のNH3・H2O)-ACN]により精製して化合物15を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ ppm 8.35
(s, 1H), 8.17 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.05-8.04 (m, 1H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 7.07 - 7.03 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 1.51 (s, 6 H);LCMS (ESI) m/z: 423.2 [M+1]+。
(s, 1H), 8.17 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.05-8.04 (m, 1H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 7.07 - 7.03 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 1.51 (s, 6 H);LCMS (ESI) m/z: 423.2 [M+1]+。
実施例16
合成スキーム:
合成スキーム:
25℃で、p-フルオロ安息香酸(245.45mg、1.75mmol、1eq)をDCM(1mL)に溶解させ、DMF(7.54mg、103.19μmol、7.94μL、0.1eq)及び塩化オキサリル(200.12mg、1.58mmol、138
.01μL、0.9eq)を加え、ガスが放出されなくなるまで撹拌し、当該反応溶液を化合物9-c(0.2g、350.37μmol、0.2eq)のDCM(1mL)及びピリジン(1mL)溶液に滴下し、25℃で2時間撹拌した。反応溶液に2mLの水を加え、DCM(4mL×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取HPLC[移動相:水(0.04%のNH3・H2O)-ACN]により精製して化合物16を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.16 (s, 2 H) 7.12 - 7.18 (m, 1 H) 7.19 - 7.26 (m, 1 H) 7.27 - 7.43 (m, 6 H) 8.04 - 8.18 (m, 3 H) 8.18 - 8.34 (m, 2 H) 9.82 (s, 1 H)。LCMS (ESI) m/z:
492.2 [M+1]+。
.01μL、0.9eq)を加え、ガスが放出されなくなるまで撹拌し、当該反応溶液を化合物9-c(0.2g、350.37μmol、0.2eq)のDCM(1mL)及びピリジン(1mL)溶液に滴下し、25℃で2時間撹拌した。反応溶液に2mLの水を加え、DCM(4mL×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取HPLC[移動相:水(0.04%のNH3・H2O)-ACN]により精製して化合物16を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.16 (s, 2 H) 7.12 - 7.18 (m, 1 H) 7.19 - 7.26 (m, 1 H) 7.27 - 7.43 (m, 6 H) 8.04 - 8.18 (m, 3 H) 8.18 - 8.34 (m, 2 H) 9.82 (s, 1 H)。LCMS (ESI) m/z:
492.2 [M+1]+。
実施例17
合成スキーム:
合成スキーム:
ステップA:0℃で、17-1(3g、25.84mmol、1eq)のDMF(30mL)溶液にNaH(2.07g、51.67mmol、60%の純度、2eq)を注意深くゆっくりと加え、0℃で0.5時間撹拌し、更に溶液にヨードメタン(4.40g、31.00mmol、1.93mL、1.2eq)を加え、室温にゆっくりと戻せ、0.5時間撹拌し、45℃で3時間撹拌し、室温に冷却させた後、飽和塩化アンモニウム溶液(60mL)を加えて反応をクエンチングさせ、水(10mL)を加えて希釈し、DCM(30mL×3)で抽出し、合わせた有機相を水(30mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後10℃以下で濃縮して化合物17-aを得た。1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 3.65 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 1.31-1.27 (dd,J=4.8Hz, 8.4 Hz, 2H), 1.17-1.14 (dd, J=4 Hz, 7.2 Hz, 2H)。
ステップB:17-a(0.56g、4.30mmol、1eq)のMeOH(5mL)溶液にKOH(483.19mg、8.61mmol、2eq)の水(2.5mL)溶液をゆっくりと加えた。添加完了後、混合物を20℃で15時間撹拌した。反応溶液を40℃未満で濃縮し、濃縮溶液を石油エーテル(15mL)で洗浄し、次に、水相を氷水(15mL)に注ぎ、溶液を3Mの塩酸水溶液でpHを5~6に調節し、DCM(12mL)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濃縮して化合物17-b
を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 12.55 (s, 1H), 3.29 (s,3H), 1.14-1.12 (dd,J=6Hz,8.8 Hz, 2H),1.07-1.04(dd,J=3.2Hz, 6.4 Hz, 2H)。
を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6): δ 12.55 (s, 1H), 3.29 (s,3H), 1.14-1.12 (dd,J=6Hz,8.8 Hz, 2H),1.07-1.04(dd,J=3.2Hz, 6.4 Hz, 2H)。
ステップC:0℃で、17-b(350mg、3.01mmol、1eq)のDCM(2.00mL)及びDMF(22.03mg、301.43μmol、23.19μL、0.1eq)溶液に塩化オキサリル(344.33mg、2.71mmol、237.47μL、0.9eq)を加え、窒素ガスで置換し、0℃で0.5時間撹拌し、溶液に9-c(261.94mg、602.85μmol、0.2eq)のDCM(3mL)溶液を一滴ずつ加え、更にピリジン(476.85mg、6.03mmol、486.59μL、2eq)を加え、混合溶液を20℃で5時間撹拌し、反応溶液を水(20mL)でクエンチングさせ、EtOAc(15mL×3)で抽出し、有機相を飽和食塩水(15mL×3)で洗浄し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=10:1~0.1:1)により精製して得られた粗生成物を更に分取HPLC[移動相:水(0.05%のアンモニア水)-ACN]により精製して化合物17を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD): δ ppm 1.23-1.25(dd, J=2.8Hz, 7.2 Hz, 2H), 1.32-1.35 (dd, J=4Hz, 6.8 Hz, 2H), 2.03 (s, 1H), 3.50(s, 3H), 5.28(s, 2H), 7.09-7.14(t,J=6Hz, 2H), 7.29-7.36(dd, J=7.2Hz, 14.8Hz, 2H), 8.01(s, 1H), 8.19(s, 1H), 8.35-8.37(d,J=2.4Hz, 1H);LCMS (ESI) m/z: 468.0 [M+1]+。
実施例18
合成スキーム:
合成スキーム:
3-e(100mg、260.18μmol、1eq)を溶解させたピリジン(4mL)溶液にEDCI(399.02mg、2.08mmol、8eq)及び14-1(80.18mg、520.37μmol、2eq)を加え、反応混合物を30℃で2時間撹拌した。反応溶液を水(50mL)で希釈した後、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後減圧濃縮し、残留物を分取HPLC[移動相:水(0.225%のFA)-ACN]により精製して化合物18を得た。1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.60 (br s, 1H
), 8.22 (dd, J=2.3, 9.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 2H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 6.26 (br s, 4H), 5.14 (s, 2H), 1.74 (br s, 2H), 1.32 - 1.15 (m, 2H);LCMS (ESI) m/z: 521.2 [M+1]+。
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.60 (br s, 1H
), 8.22 (dd, J=2.3, 9.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 2H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 6.26 (br s, 4H), 5.14 (s, 2H), 1.74 (br s, 2H), 1.32 - 1.15 (m, 2H);LCMS (ESI) m/z: 521.2 [M+1]+。
実施例19
合成スキーム:
合成スキーム:
1-e(100mg、272.96μmol、1eq)を溶解させたピリジン(3mL)溶液にEDCI(418.62mg、2.18mmol、8eq)及び14-1(84.12mg、545.92μmol、2eq)を加え、反応混合物を30℃で2時間撹拌した。反応溶液を水(50mL)で希釈した後、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後減圧濃縮し、残留物を分取HPLC[移動相:水(0.225%のFA)-ACN]により精製して化合物19を得た。1H NMR
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.58 (br s, 1H), 8.14 - 8.01 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 6.22 (br s, 4H), 5.16 (s, 2H), 1.77 - 1.69 (m, 2H), 1.31 - 1.20 (m, 2H);LCMS (ESI) m/z: 503.2 [M+1]+。
(400MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.58 (br s, 1H), 8.14 - 8.01 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 2H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 6.22 (br s, 4H), 5.16 (s, 2H), 1.77 - 1.69 (m, 2H), 1.31 - 1.20 (m, 2H);LCMS (ESI) m/z: 503.2 [M+1]+。
実施例20
合成スキーム:
合成スキーム:
0℃で、化合物9(169mg、395.45μmol、1eq)をTHF(2mL)に溶解させ、次に、得られた溶液にNaH(20.56mg、514.08μmol、60%の純度、1.3eq)を加え、90分間撹拌し、次に、2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(110.14mg、474.54μmol、1.2eq)を加え、20℃に昇温させ、36時間撹拌した。反応溶液に2mLの水を加え、1Mの塩酸水溶液でそのpHを6~7に調節し、次に、EA(4mL×3)で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物を分取HPLC[移動相:水(0.04%のNH3H2O+10mMのNH4HCO3)-ACN]により精製して化合物20を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 4.85 (q, J=9.03 Hz, 2 H) 5.18 (s, 2 H) 7.14 - 7.19 (m, 1 H) 7.21 - 7.27 (m, 1 H) 7.30 - 7.40 (m, 2 H) 7.99 (dd, J=9.10, 2.45 Hz, 1 H) 8.12 (t, J=2.13 Hz, 1 H) 8.52 (s, 1 H);LCMS (ESI) m/z: 478.2 [M+1]+。
実施例21
合成スキーム:
合成スキーム:
25℃で、21-1(203mg、2.03mmol、1eq)をDCM(1mL)に溶解させ、塩化オキサリル(231.63mg、1.82mmol、159.74μL、
0.9eq)及びDMF(14.82mg、202.77μmol、15.60μL、0.1eq)を加え、ガスが放出されなくなるまで撹拌し、当該反応溶液を化合物9-c(176.20mg、405.53μmol、0.2eq)のDCM(1mL)及びピリジン(1mL)の溶液に滴下し、25℃で2時間撹拌した。反応溶液に2mLの水を加え、DCM(4mL×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取HPLC(水(0.04%のNH3・H2O+10mMのNH4HCO3)-ACN];アセトニトリル:35%~62%、10分)により精製して化合物21を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm
0.53 - 0.75 (m, 2 H) 1.14 (br d, J=2.38
Hz, 2 H) 1.44 (s, 3 H) 5.16 (s, 2 H) 7.12 - 7.28 (m, 4 H) 7.27 - 7.40 (m, 2 H) 8.07 (s, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 8.21 (dd, J=9.29, 2.38 Hz, 1 H) 8.85 (br s, 1 H);LCMS (ESI) m/z: 452.2 [M+1]+。
0.9eq)及びDMF(14.82mg、202.77μmol、15.60μL、0.1eq)を加え、ガスが放出されなくなるまで撹拌し、当該反応溶液を化合物9-c(176.20mg、405.53μmol、0.2eq)のDCM(1mL)及びピリジン(1mL)の溶液に滴下し、25℃で2時間撹拌した。反応溶液に2mLの水を加え、DCM(4mL×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取HPLC(水(0.04%のNH3・H2O+10mMのNH4HCO3)-ACN];アセトニトリル:35%~62%、10分)により精製して化合物21を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm
0.53 - 0.75 (m, 2 H) 1.14 (br d, J=2.38
Hz, 2 H) 1.44 (s, 3 H) 5.16 (s, 2 H) 7.12 - 7.28 (m, 4 H) 7.27 - 7.40 (m, 2 H) 8.07 (s, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 8.21 (dd, J=9.29, 2.38 Hz, 1 H) 8.85 (br s, 1 H);LCMS (ESI) m/z: 452.2 [M+1]+。
実施例22
合成スキーム:
合成スキーム:
化合物3-e(0.1g、260.18μmol、1eq)をピリジン(2mL)に溶解させ、0℃でクロロギ酸エチル(42.35mg、390.28μmol、37.15μL、1.5eq)を滴下し、当該温度下で30分間撹拌した。反応完了後、反応溶液を4mLの水に滴下し、酢酸エチル(5mL×3)で抽出し、有機相を飽和食塩水(5mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物を分取HPLC[移動相:水(0.225%のFA)-ACN]により精製して化合物22を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.02 - 1.33 (m, 3 H) 4.06 (br d, J=6.78 Hz,
2 H) 5.13 (s, 2 H) 6.33 (br s, 4 H) 7.10 - 7.17 (m, 1 H) 7.18 - 7.29 (m, 2 H) 7.30 - 7.39 (m, 1 H) 7.92 (br s, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.18 (br d, J=9.03 Hz, 1 H);LCMS (ESI) m/z: 457.0 [M+1]+。
2 H) 5.13 (s, 2 H) 6.33 (br s, 4 H) 7.10 - 7.17 (m, 1 H) 7.18 - 7.29 (m, 2 H) 7.30 - 7.39 (m, 1 H) 7.92 (br s, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.18 (br d, J=9.03 Hz, 1 H);LCMS (ESI) m/z: 457.0 [M+1]+。
実施例23
合成スキーム:
合成スキーム:
化合物3-e(100mg、260.18μmol、1eq)及び23-1(57.81mg、520.37μmol、2eq)をピリジン(4mL)に溶解させ、その中にEDCI(399.02mg、2.08mmol、8eq)を加え、当該反応溶液を30℃で2時間反応させた。反応溶液をH2O(4mL)に滴下し、次に、EA(5mL×3)で抽出し、有機相を飽和食塩水(5mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物を分取HPLC[移動相:水(0.225%のFA)-ACN]により精製して化合物23を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.50 - 1.64 (m, 2 H) 1.64 - 1.87 (m, 2 H) 5.14 (s, 2 H) 6.47 (br
s, 4 H) 7.10 - 7.19 (m, 1 H) 7.18 - 7.30 (m, 2 H) 7.35 (q, J=6.48 Hz, 1 H) 8.07
(s, 1 H) 8.22 (dd, J=9.35, 2.20 Hz, 1 H) 8.60 (br s, 1 H);LCMS (ESI) m/z: 478.0
[M+1]+。
s, 4 H) 7.10 - 7.19 (m, 1 H) 7.18 - 7.30 (m, 2 H) 7.35 (q, J=6.48 Hz, 1 H) 8.07
(s, 1 H) 8.22 (dd, J=9.35, 2.20 Hz, 1 H) 8.60 (br s, 1 H);LCMS (ESI) m/z: 478.0
[M+1]+。
実施例24
合成スキーム:
合成スキーム:
3-e(100mg、260.18μmol、1eq)を溶解させたピリジン(5mL)溶液にEDCI(399.02mg、2.08mmol、8eq)及び17-b(90.63mg、780.55μmol、3eq)を加えた。反応溶液を20℃で1時間撹拌した。反応溶液を水(50mL)で希釈し、EtOAc(50mL×2)で抽出した。有
機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物化合物を得、分取HPLC[移動相:水(10mMの炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル]により分離した後、更に薄層クロマトグラフィー(SiO2、DCM:MeOH=10:1)により精製して化合物24を得た。1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ=8.28 - 8.22 (m, 1H), 7.98 - 7.93 (m, 1H), 7.30 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 1.41 - 1.31 (m, 2H), 1.26 - 1.16 (m, 2H)。LCMS (ESI) m/z: 483.4 [M+1]+。
機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物化合物を得、分取HPLC[移動相:水(10mMの炭酸水素アンモニウム)-アセトニトリル]により分離した後、更に薄層クロマトグラフィー(SiO2、DCM:MeOH=10:1)により精製して化合物24を得た。1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ=8.28 - 8.22 (m, 1H), 7.98 - 7.93 (m, 1H), 7.30 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 1.41 - 1.31 (m, 2H), 1.26 - 1.16 (m, 2H)。LCMS (ESI) m/z: 483.4 [M+1]+。
実施例25
合成スキーム:
合成スキーム:
3-e(150mg、390.28μmol、1eq)を溶解させたピリジン(5mL)溶液にEDCI(598.53mg、3.12mmol、8eq)及び1-メチルシクロプロパン-1-カルボン酸(117.22mg、1.17mmol、3eq)を加え、反応混合物を20℃で1時間撹拌した。反応溶液を水(50mL)で希釈した後、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後減圧濃縮し、残留物を分取HPLC[移動相:水(0.225%のFA)-ACN]により精製して化合物25を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=8.29
(s, 1H), 8.20 (dd, J=2.4, 9.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.35 (q, J=7.3 Hz, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 2H), 7.18 - 7.12
(m, 1H), 6.21 (br s, 4H), 5.14 (s, 2H),
1.43 (s, 3H), 1.11 (br d, J=2.4 Hz, 2H), 0.63 - 0.46 (m, 2H)。LCMS (ESI) m/z: 467.4 [M+1]+。
(s, 1H), 8.20 (dd, J=2.4, 9.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.35 (q, J=7.3 Hz, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 2H), 7.18 - 7.12
(m, 1H), 6.21 (br s, 4H), 5.14 (s, 2H),
1.43 (s, 3H), 1.11 (br d, J=2.4 Hz, 2H), 0.63 - 0.46 (m, 2H)。LCMS (ESI) m/z: 467.4 [M+1]+。
実施例26
合成スキーム:
合成スキーム:
ステップA:マロノニトリル(14.93g、225.98mmol、14.22mL、1eq)をTHF(100mL)に溶解させ、次に、カリウムtert-ブトキシド(27.89g、248.58mmol、1.1eq)を加え、反応溶液を50℃で0.5時間撹拌し、次に、化合物26-1(45g、248.58mmol、32.14mL、1.1eq)を加え、反応溶液を50℃で11.5時間撹拌を続け、反応完了後100mLの水を加えてクエンチングさせ、次に、EtOAc(100mL×2)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=10/1~5/1)により精製して化合物26-aを得た。
ステップB:化合物26-a(20g、120.35mmol、1eq)、S-メチルチオ尿素(27.04g、144.42mmol、1.2eq、HSO4)及びトリエチルアミン(24.36g、240.71mmol、33.50mL、2eq)をDMF(60mL)に溶解させ、窒素ガスで3回置換した後、100℃で12時間撹拌し、反応完了後、反応溶液を濾過し、濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=10/1~1/1)により精製して化合物26-bを得た。
ステップC:化合物26-b(3.8g、16.94mmol、1eq)をDCM(50mL)に溶解させ、次に、m-クロロペルオキシ安息香酸(6.88g、33.89mmol、85%の純度、2eq)を加えた。反応溶液を20℃で12時間撹拌した。反応完了後、濾過し、ケーキを収集し、ジクロロメタン(100mL)で撹拌し、濾過し、乾燥させて化合物26-cを得た。LCMS (ESI) m/z: 257.2 [M+1]+。
ステップD:20℃で、3-c(5.74g、21.98mmol、1.1eq)のDMF(30mL)溶液に炭酸カリウム(8.28g、59.93mmol、3eq)及び26-c(5.12g、19.98mmol、1.0eq)を加え、反応溶液を120℃に昇温させて2時間温度させながら反応させた。反応完了後、反応溶液を室温に冷却させ、濾過し、メタノール(20mL)及びDMF(20mL)でケーキを洗浄し、濾液を合わせ、減圧濃縮してメタノールを除去し、残留液を分取HPLC[移動相:水(0.1%のFA)-ACN]により精製して化合物26を得た。1H NMR (400MHz,
DMSO-d6) δ=11.15 (s, 1H), 8.27 (dd, J=2.5, 9.4 Hz, 1H), 8.10 (t, J=2.0 Hz, 1H),
7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.29 (t, J=7.6 Hz,
1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 7.03 (br s, 2H), 5.15 (s, 2H), 1.35 (s, 6H)。LCMS (ESI) m/z: 428.4 [M+1]+。
DMSO-d6) δ=11.15 (s, 1H), 8.27 (dd, J=2.5, 9.4 Hz, 1H), 8.10 (t, J=2.0 Hz, 1H),
7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.29 (t, J=7.6 Hz,
1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 7.03 (br s, 2H), 5.15 (s, 2H), 1.35 (s, 6H)。LCMS (ESI) m/z: 428.4 [M+1]+。
実施例27
合成スキーム:
合成スキーム:
5-f(200mg、670.45μmol、1eq)のDMF(2mL)溶液に26-c(273mg、858.58μmol、1.28eq)及び炭酸カリウム(200mg、1.45mmol、2.16eq)を加えた。窒素ガスで置換し、120℃で12時間撹拌した。反応溶液を濾過し、ケーキを2mLのDMFで洗浄し、濾液を分取HPLC[移動相:水(0.225%のFA)-ACN]により精製して化合物27を得た。1H
NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1.34 (s, 6 H) 5.18 (s, 2 H) 6.94 - 7.22 (m, 4 H) 7.37 (q, J=8.23 Hz, 1 H) 8.10 (t, J=2.14
Hz, 1 H) 8.27 (dd, J=9.48, 2.63 Hz, 1 H);LCMS (ESI) m/z: 456.1 [M+1]+。
NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1.34 (s, 6 H) 5.18 (s, 2 H) 6.94 - 7.22 (m, 4 H) 7.37 (q, J=8.23 Hz, 1 H) 8.10 (t, J=2.14
Hz, 1 H) 8.27 (dd, J=9.48, 2.63 Hz, 1 H);LCMS (ESI) m/z: 456.1 [M+1]+。
実施例28
合成スキーム:
合成スキーム:
ステップA:28-1(3.5g、31.79mmol、1eq)のジクロロメタン(100.00mL)及びトルエン(10mL)の混合物にジフェニルホスホリルアジド(17.49g、63.57mmol、13.78mL、2eq)及び1.8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(9.68g、63.57mmol、9.58mL、2eq)を加えた。反応溶液を20℃で2時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=5:1~1:1)により精製して化合物28-aを得た。
ステップB:窒素ガスの保護下で、28-a(3.0g、22.20mmol、1eq)のメタノール(10mL)溶液に湿式Pd/C(1.0g、10%の純度)を加え、反応溶液を水素ガスで3回置換した後、15psiの圧力で、20℃で2時間撹拌し、反応完了後、反応溶液を濾過し、次に、濾液を濃縮して化合物28-bを得た。
ステップC:3-1(2.5g、14.16mmol、1eq)及び28-b(1.85g、16.99mmol、1.2eq)をトルエン(100mL)に溶解させ、混合物を80℃に昇温させて12時間撹拌した。冷却させた後、反応溶液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=1:1)により精製して化合物28-cを得た。
ステップD:窒素ガスの保護下で、28-c(2.4g、9.63mmol、1eq)のメタノール(10mL)にPd/C(1.0g、9.63mmol、10%の純度)を加えた。反応溶液を水素ガス3回置換した後、15psiの圧力で、30℃で2時間撹拌し、反応完了後、反応溶液を濾過し、濾液を濃縮して化合物28-dを得た。
ステップE:28-d(2.1g、9.58mmol、1eq)のTHF(100mL)溶液にCDI(3.11g、19.16mmol、2eq)を加えた。混合物を70℃で12時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=1:1~0:1)により化合物28-eを得た。
ステップF:28-e(200mg、815.62μmol、1eq)のDMF(3mL)溶液に26-c(519mg、1.63mmol、2eq)及び炭酸カリウム(338mg、2.45mmol、3eq)を加えた。窒素ガスで置換し、120℃で12時間撹拌した。反応溶液を濾過し、ケーキを2mLのDMFで洗浄し、濾液を分取HPLC[
移動相:水(0.225%のFA)-ACN]により精製して化合物28を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1.34 (s, 6
H) 5.16 (s, 2 H) 7.01 (br s, 2 H) 8.06 - 8.17 (m, 1 H) 8.29 (dd, J=9.48, 2.63 Hz, 1 H) 8.84 (s, 2 H) 9.12 (s, 1 H);LCMS
(ESI) m/z: 422.1 [M+1]+。
移動相:水(0.225%のFA)-ACN]により精製して化合物28を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1.34 (s, 6
H) 5.16 (s, 2 H) 7.01 (br s, 2 H) 8.06 - 8.17 (m, 1 H) 8.29 (dd, J=9.48, 2.63 Hz, 1 H) 8.84 (s, 2 H) 9.12 (s, 1 H);LCMS
(ESI) m/z: 422.1 [M+1]+。
実施例29
合成スキーム:
合成スキーム:
ステップA:窒素ガスの保護下で、3-1(720mg、4.08mmol、1eq)のトルエン(20.00mL)溶液にジイソプロピルエチルアミン(2.11g、16.31mmol、2.84mL、4eq)及び3-フルオロ-2-ピリジルメチルアミン塩酸塩(893mg、4.49mmol、1.1eq)を加えた。混合物を70℃に昇温させ12時間撹拌した。冷却させた後、水(100mL)を加え、EtOAc(200mL)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1~5:1)により分離・精製して化合物29-aを得た。
ステップB:29-a(650mg、2.44mmol、1eq)のテトラヒドロフラン(15mL)及び水(5mL)に還元亜鉛粉末(638mg、9.77mmol、4eq)及び塩化アンモニウム(653mg、12.21mmol、5eq)を加えた。反応溶液を70℃で12時間撹拌し、反応溶液を濾過した後濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=4:1~2:1)により分離・精製して化合物29-bを得た。
ステップC:29-b(430mg、1.82mmol、1eq)のTHF(20.00mL)溶液にCDI(442mg、2.73mmol、1.5eq)を加えた。窒素ガスで3回置換し、混合物を70℃で12.5時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残留物を直接にカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=4:1~1:1)により化合物29-cを得た。
ステップD:29-c(200mg、762.73μmol、1eq)のDMF(3mL)溶液に炭酸カリウム(316mg、2.29mmol、3eq)及び26-c(485mg、1.53mmol、2eq)を加え、次に、120℃で12時間反応させた。反応溶液を濾過し、ケーキをDMF(2mL)で洗浄し、濾液を分取HPLC[移動相:水(0.225%のFA)-アセトニトリル]により精製して化合物29を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 - 1.48 (m, 6 H) 5.30 (s, 2 H) 7.02 (br s, 2 H) 7.26 - 7.52 (m, 1 H) 7.76 (ddd, J=10.06,
8.53, 1.10 Hz, 1 H) 7.94 - 8.13 (m, 1 H) 8.15 - 8.36 (m, 2 H) 11.12 (br s, 1 H)。LCMS (ESI) m/z: 439.1 [M+1]+。
8.53, 1.10 Hz, 1 H) 7.94 - 8.13 (m, 1 H) 8.15 - 8.36 (m, 2 H) 11.12 (br s, 1 H)。LCMS (ESI) m/z: 439.1 [M+1]+。
実施例30
合成スキーム:
合成スキーム:
ステップA:3-c(250mg、957.02μmol、1eq)を溶解させたDMF(2.00mL)溶液に2-クロロ-4-アミノ-5-ブロモピリミジン(199.49mg、957.02μmol、1eq)及び炭酸カリウム(264.53mg、1.91mmol、2eq)を加えた。反応系を120℃で12時間撹拌し、反応溶液を冷却させた後、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後減圧濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー(SiO2、PE:EtOAc=2:1)により精製して化合物30-aを得た。
ステップB:30-a(200mg、461.67μmol、1eq)、シクロプロピルボロン酸(118.97mg、1.39mmol、3eq)、炭酸カリウム(191.42mg、1.39mmol、3eq)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(162.02mg、230.84μmol、0.5eq)を1,4-ジオキサン(5mL)に溶解させ、窒素ガスで3回置換した後、100℃で2時間撹拌した。反応溶液を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後減圧濃縮し、残留物を分取HPLC[移動相:水(0.1%のTFA)-ACN]により精製して化合物30を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=8.55 (br d, J=9.3 Hz, 1H), 8.22 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.20 - 7.11 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 1.67(m, 1 H), 0.96 (dd, J=1.9, 8.3 Hz, 2H),
0.63 (dd, J=1.7, 5.3 Hz, 2H)。LCMS (ESI)
m/z: 395.3 [M+1]+。
0.63 (dd, J=1.7, 5.3 Hz, 2H)。LCMS (ESI)
m/z: 395.3 [M+1]+。
実施例31
合成スキーム:
合成スキーム:
ステップA:3-1(2g、11.33mmol、1eq)のトルエン(20mL)溶液にm-フルオロベンジルアミン(1.56g、12.46mmol、1.42mL、1.1eq)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.39g、33.99mmol、5.92mL、3eq)を加えた。添加完了後、混合物を100℃で2時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE:EtOAc=100:1~30:1)により精製して化合物31-aを得た。
ステップB:窒素ガスの保護下で、31-a(1.62g、6.52mmol、1eq)のメタノール(30mL)溶液に湿式パラジウム炭素(300mg)を加え、添加完了後、真空にして水素ガスで3回置換し、反応溶液を水素ガス(15psi)の雰囲気下で、45℃で12時間撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、ケーキをメタノール(10mL×3)で洗浄し、濾液を濃縮して化合物31-bを得た。
ステップC:化合物31-b(2g、8.50mmol、1eq)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液にCDI(2.76g、17.00mmol、2eq)を加え、反応溶液を70℃に昇温させて2時間撹拌した。反応溶液を濃縮して残留物を得、残留物をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=5/1-1/1)により精製して化合物31-cを得た。LCMS (ESI) m/z: 262.5 [M+1]+。
ステップF:窒素ガスの保護下で、31-c(260mg、995.30μmol、1eq)のDMF(3mL)溶液に26-c(510mg、1.99mmol、2eq)及び炭酸カリウム(413mg、2.99mmol、3eq)を加えた。反応溶液を120℃で12時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液を分取HPLC[移動相:水(0.225%のFA)-アセトニトリル]により精製して化合物31を得た。1H NMR (4
00 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (s, 6 H) 5.10 (s, 2 H) 7.00 (br s, 2 H) 7.07 - 7.14 (m, 1 H) 7.15 - 7.23 (m, 2 H) 7.38 (td, J=8.01, 6.24 Hz, 1 H) 8.10 (t, J=2.08 Hz, 1 H) 8.26 (dd, J=9.35, 2.51 Hz, 1 H) 11.12 (br s, 1 H);LCMS (ESI) m/z: 438.1 [M+1]+。
00 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (s, 6 H) 5.10 (s, 2 H) 7.00 (br s, 2 H) 7.07 - 7.14 (m, 1 H) 7.15 - 7.23 (m, 2 H) 7.38 (td, J=8.01, 6.24 Hz, 1 H) 8.10 (t, J=2.08 Hz, 1 H) 8.26 (dd, J=9.35, 2.51 Hz, 1 H) 11.12 (br s, 1 H);LCMS (ESI) m/z: 438.1 [M+1]+。
実施例32
合成スキーム:
合成スキーム:
ステップA:窒素ガスの保護下で、3-1(1.4g、7.93mmol、1eq)のトルエン(40mL)溶液に2,4-ジメトキシベンジルアミン(1.33g、7.93mmol、1.19mL、1eq)及びトリエチルアミン(1.60g、15.86mmol、2.21mL、2eq)を加え、反応溶液を100℃で4時間撹拌した。反応溶液を冷却させた後水(40mL)で洗浄し、分離させ、有機相を減圧濃縮した後メタノールを加えて1時間撹拌し、濾過し、ケーキを真空で乾燥させて化合物32-aを得た。
ステップB:32-a(2g、6.51mmol、1eq)のテトラヒドロフラン(60mL)及び水(20mL)の溶液に亜鉛粉末(2.13g、32.54mmol、5e
q)及び塩化アンモニウム(1.74g、32.54mmol、5eq)を加え、反応溶液を60℃で1時間撹拌した。反応溶液を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL)で抽出し、有機相を減圧濃縮した後カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1~1:1)により分離して化合物32-bを得た。
q)及び塩化アンモニウム(1.74g、32.54mmol、5eq)を加え、反応溶液を60℃で1時間撹拌した。反応溶液を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL)で抽出し、有機相を減圧濃縮した後カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1~1:1)により分離して化合物32-bを得た。
ステップC:窒素ガスの保護下で、32-b(1.6g、5.77mmol、1eq)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液にCDI(1.87g、11.54mmol、2eq)を加えた。反応溶液を60℃で16時間撹拌した後水(2mL)を加えてクエンチングさせ、反応溶液を減圧濃縮し、残留物にメタノール(20mL)を加えて2時間撹拌し、濾過し、ケーキを真空で乾燥させ化合物32-cを得た。
ステップD:窒素ガスの保護下で、32-c(1.1g、3.63mmol、1eq)のDMF(10mL)溶液に26-c(1.73g、5.44mmol、1.5eq)及び炭酸カリウム(1.50g、10.88mmol、3eq)を加え、反応溶液を120℃で4時間撹拌し、反応溶液に水(40mL)を加えて希釈し、濾過し、ケーキを真空で乾燥させて化合物32-dを得た。
ステップE:32-d(1.6g、3.34mmol、1eq)のDMF(4mL)溶液に炭酸カリウム(922.41mg、6.67mmol、2eq)及びp-メトキシベンジルクロリド(731.66mg、4.67mmol、636.23μL、1.4eq)を加え、窒素ガスの保護下で50℃で2時間撹拌し、反応溶液に水(25mL)を加えて希釈し、濾過し、ケーキを真空で乾燥させた後化合物32-eを得た。
ステップF:32-e(1.8g、3.00mmol、1eq)のTFA(27.72g、243.11mmol、18.00mL、80.98eq)溶液を30℃で3時間撹拌し、反応溶液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/1~0/1)により分離して化合物32-fを得た。
ステップG:32-f(0.6g、1.34mmol、1eq)のDMF(5mL)溶液に1,1,1,2,2-ペンタフルオロ-4-ヨードブタン(1.46g、5.34mmol、4eq)及び炭酸カリウム(922.55mg、6.68mmol、5eq)を加えた。反応溶液を窒素ガスの保護下で、50℃で1時間反応させた。反応溶液に希塩酸(30mL、1mol/L)を加えて中和させ、次に、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/1~0/1)により分離して化合物32-gを得た。
ステップH:窒素ガスの保護下で、32-g(0.2g、335.85μmol、1eq)のTFA(2mL)溶液にトリフルオロメタンスルホン酸(3.40g、22.66mmol、2mL、67.45eq)を加えた。反応溶液を50℃で16時間撹拌した。反応溶液を水酸化ナトリウム(80mL、1mol/L)の水溶液に注いで中和させ、酢酸エチル(60mL)で抽出し、有機相を減圧濃縮した後、分取HPLC[水(0.075%のTFA)-アセトニトリル]により精製して化合物32を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=11.14 (s, 1H), 8.26 (dd, J=2.6, 9.4 Hz, 1H), 8.15 (t, J=2.1 Hz, 1H), 7.01 (br s, 2H), 4.22 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.90 - 2.72 (m, 2H), 1.35 (s, 6H). LCMS (ESI) m/z: 476.2 [M+1]+。
生物学的試験
実験例1:体外活性試験
lnCap細胞に基づくcGMP発現試験
1.実験ステップ
1)溶液の製造
・10%のBSA(ウシ血清アルブミン)
10gのBSAを100mLの再蒸留水(ddH2O)に溶解させて、10%のBSAを得た。
・5mMのDETA(ジエチレントリアミン)-NO
10mgのDETA-NOを秤量し、12.2mLの再蒸留水(ddH2O)に溶解させて、5mMのDETA-NOを得、小分けして-20℃の冷蔵庫で凍結保存した。
実験例1:体外活性試験
lnCap細胞に基づくcGMP発現試験
1.実験ステップ
1)溶液の製造
・10%のBSA(ウシ血清アルブミン)
10gのBSAを100mLの再蒸留水(ddH2O)に溶解させて、10%のBSAを得た。
・5mMのDETA(ジエチレントリアミン)-NO
10mgのDETA-NOを秤量し、12.2mLの再蒸留水(ddH2O)に溶解させて、5mMのDETA-NOを得、小分けして-20℃の冷蔵庫で凍結保存した。
・洗浄緩衝液(Washing Buffer、50mL)
・分析緩衝液(Assay Buffer、50mL)
・検出緩衝液(Detection Buffer)
a)50μLのcGMP-D2(D2標識環状グアノシン一リン酸)を1mLの溶解緩衝液(lysis buffer)に加え、均一に混合した。
a)50μLのcGMP-D2(D2標識環状グアノシン一リン酸)を1mLの溶解緩衝液(lysis buffer)に加え、均一に混合した。
b)50μLのanti-cGMP cryptate(Eu3+クリプテート標識抗環状グアノシン一リン酸抗体)を1mLの溶解緩衝液(lysis buffer)に加え、均一に混合した。
2)化合物の希釈
(1)化合物をDMSOで5mMに希釈した。10μLの化合物をEchoシャローウェルプレートに移した。
(1)化合物をDMSOで5mMに希釈した。10μLの化合物をEchoシャローウェルプレートに移した。
(2)Echoを使用して化合物の勾配希釈を実行し、各化合物を10の濃度勾配に希釈し、それぞれ50nLを384マイクロウェルプレートに加えた。
3)LNCap細胞の準備
(1)LNCap培地:RPMI1640+10%のウシ胎児血清+1%の二重抗体
(2)細胞の継代に使用されたリン酸緩衝液、トリプシン、培地を37℃のウォーターバスで予熱した。
3)LNCap細胞の準備
(1)LNCap培地:RPMI1640+10%のウシ胎児血清+1%の二重抗体
(2)細胞の継代に使用されたリン酸緩衝液、トリプシン、培地を37℃のウォーターバスで予熱した。
(3)37℃、5%のCO2インキュベーターから細胞(継代14代)を取り出し、ピペットを使用して培養フラスコ内の古い培地を除去した。
(4)5mLのリン酸緩衝液を吸引して培養フラスコに加えて細胞を洗浄し、液体を除去した。
(4)5mLのリン酸緩衝液を吸引して培養フラスコに加えて細胞を洗浄し、液体を除去した。
(5)3mLのトリプシンを吸引して培養フラスコに加え、振とうしてから液体を除去し、培養フラスコをインキュベーターに入れた。
(6)約2分後培養フラスコを取り出し、細胞が分離されたことを確認した後、培養フラスコに9mLの培地を加え、数回ピペッティングを繰り返し、細胞懸濁液を50mLの遠沈チューブに移した。
(6)約2分後培養フラスコを取り出し、細胞が分離されたことを確認した後、培養フラスコに9mLの培地を加え、数回ピペッティングを繰り返し、細胞懸濁液を50mLの遠沈チューブに移した。
(7)0.7mLの細胞懸濁液をピペットで計数カップに移し、ViCell XRで計数した。残りの細胞については、1000rpmで5分間遠心分離して、上清を除去した。
(8)10mLの洗浄緩衝液(washing buffer)を加えて細胞を洗浄し、1000rpmで5分間遠心分離して、上清を除去した。
(9)分析緩衝液(assay buffer)を加え、細胞濃度を1.25×106/mLに調節した。8μL/ウェルでマイクロプレートに加えた。
(9)分析緩衝液(assay buffer)を加え、細胞濃度を1.25×106/mLに調節した。8μL/ウェルでマイクロプレートに加えた。
4)DETA-NOの製造及び添加
(1)10μL 5mMのDETA-NOをそれぞれ1240μL及び1657μLの分析緩衝液(assay buffer)に加えて、40μM及び30μMのDETA-NOを得た。
(1)10μL 5mMのDETA-NOをそれぞれ1240μL及び1657μLの分析緩衝液(assay buffer)に加えて、40μM及び30μMのDETA-NOを得た。
(2)Bravoを使用して、2μL/ウェルのDETA-NOを384マイクロウェルプレートに移した。
(3)1500rpmで5分間遠心分離した。マイクロプレートを37℃で30分間培養した。
(3)1500rpmで5分間遠心分離した。マイクロプレートを37℃で30分間培養した。
5)cGMP標準曲線の作成
(1)1mMのcGMPストック溶液を試験緩衝液(assay buffer)で10μMに希釈した。次に、11の濃度勾配で4倍に勾配希釈した。
(1)1mMのcGMPストック溶液を試験緩衝液(assay buffer)で10μMに希釈した。次に、11の濃度勾配で4倍に勾配希釈した。
(2)希釈したcGMPを10μL/ウェルでマイクロウェルプレートに加えた。
6)検出試薬を加え、プレートを読み取った
(1)Bravoを使用して、5μL/ウェルのcGMP-D2を384マイクロウェルプレートに移した。1500rpmで1分間遠心分離した。
6)検出試薬を加え、プレートを読み取った
(1)Bravoを使用して、5μL/ウェルのcGMP-D2を384マイクロウェルプレートに移した。1500rpmで1分間遠心分離した。
(2)Bravoを使用して、5μL/ウェルのanti-cGMP cryptateを384マイクロウェルプレートに移した。1500rpmで1分間遠心分離した。
(3)室温で1時間培養した。
(3)室温で1時間培養した。
(4)envisageで65/615を読み取った。
7)データ分析
(1)cGMP標準曲線:Graphpad prismを使用して、cGMP濃度と665/615の比率に基づいて標準曲線を作成した。
7)データ分析
(1)cGMP標準曲線:Graphpad prismを使用して、cGMP濃度と665/615の比率に基づいて標準曲線を作成した。
(2)HTRF(均一時間分解蛍光技術)比率(665/615)をcGMP濃度に変換した:Graphpad prismにおいて、HTRF比率(665/615)をcGMP標準曲線の比列にコピーし、「Log inhibitor vs response-variable slope」を実行して分析し、「interpolate」を選択し、HTRF比率(665/615)をcGMP濃度に変換した。
(3)化合物活性化曲線:変換したcGMP濃度と化合物濃度をGraphpad prismの「Log agonist vs response-variable slope」分析方法を使用して曲線を作成した。
実験結果により、本発明の化合物がsGCに対して良好な刺激活性を有することを示し
た。
実験例2:ラット体内における薬物動態評価
実験目的:
ラット体内における本発明の化合物の薬物動態パラメータを検出するためである。
た。
実験例2:ラット体内における薬物動態評価
実験目的:
ラット体内における本発明の化合物の薬物動態パラメータを検出するためである。
実験スキーム:
1)実験動物:7~9週齢のオスSDラット6匹を選択し、各群に3匹ずつ、無作為に2つの群に分けた。
1)実験動物:7~9週齢のオスSDラット6匹を選択し、各群に3匹ずつ、無作為に2つの群に分けた。
2)薬物の製造:適量の薬物を秤量し、10%のDMSO+50%のPEG400+40%のH2Oの混合溶媒に溶解させて、0.2mg/mLに製造した;適量の薬物を秤量し、10%のEtOH+40%のPEG400+50%のH2Oの混合溶媒に溶解させて、0.3mg/mLに製造した。
実験的操作:
群1の動物には、単回尾静脈注射により、1.0mg/kgの投与量、0.2mg/mLの濃度の薬物を投与し、群2の動物には、胃内投与により、3mg/kgの投与量、0.3mg/mLの濃度の化合物を投与した。投与後の0.0833時間(尾静脈注射群のみ)、0.25時間、0.5時間、1時間、2時間、4時間、8時間及び24時間後に動物から血漿試料を採取した。
データ分析:
LC-MS/MS方法を使用して血漿試料における薬物濃度を測定し、試験薬物の薬物動態パラメータを得、表2に示した。
群1の動物には、単回尾静脈注射により、1.0mg/kgの投与量、0.2mg/mLの濃度の薬物を投与し、群2の動物には、胃内投与により、3mg/kgの投与量、0.3mg/mLの濃度の化合物を投与した。投与後の0.0833時間(尾静脈注射群のみ)、0.25時間、0.5時間、1時間、2時間、4時間、8時間及び24時間後に動物から血漿試料を採取した。
データ分析:
LC-MS/MS方法を使用して血漿試料における薬物濃度を測定し、試験薬物の薬物動態パラメータを得、表2に示した。
結論:本発明の化合物はラットの体内において、良好な薬物動態特性を示した。
実験例3:ヒト肝ミクロソームCYP阻害実験
研究プロジェクトの目的は、CYPアイソザイムの5-in-1プローブ基質を使用して、ヒト肝臓ミクロソームシトクロムP450アイソザイム(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4)に対する試験物質の阻害効果を評価することである。
実験例3:ヒト肝ミクロソームCYP阻害実験
研究プロジェクトの目的は、CYPアイソザイムの5-in-1プローブ基質を使用して、ヒト肝臓ミクロソームシトクロムP450アイソザイム(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4)に対する試験物質の阻害効果を評価することである。
混合ヒト肝ミクロソーム(HLM)は、Corning Inc.(Steuben、New York、USA)又はその他のサプライヤーから購入し、いずれも使用するまで-70℃未満の条件で保存した。
一連の濃度に希釈した試験物質の作業溶液を、ヒト肝臓ミクロソーム、プローブ基質及
び循環系の補助因子を含むインキュベーションシステムに添加し、溶媒を含むが試験物質を含まない対照は、酵素活性対照(100%)として機能した。試料中のプローブ基質によって生成された代謝産物の濃度は、液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析法(LC-MS/MS)を使用して測定した。試験物質の濃度に対する活性の平均百分率の非線形回帰分析は、SigmaPlot(V.11)を使用して実施した。IC50値は、3パラメーター又は4パラメーターの逆対数方程式を使用して計算した。試験結果は表3に示された通りである。
び循環系の補助因子を含むインキュベーションシステムに添加し、溶媒を含むが試験物質を含まない対照は、酵素活性対照(100%)として機能した。試料中のプローブ基質によって生成された代謝産物の濃度は、液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析法(LC-MS/MS)を使用して測定した。試験物質の濃度に対する活性の平均百分率の非線形回帰分析は、SigmaPlot(V.11)を使用して実施した。IC50値は、3パラメーター又は4パラメーターの逆対数方程式を使用して計算した。試験結果は表3に示された通りである。
結論:本発明の化合物は、5つのCYPアイソザイムに対していずれも弱い阻害効果を示した。
Claims (24)
- 式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
R2は、C1-6アルキル、-CH2-フェニル、-CH2-ピリジル又は-CH2-ピリミジニルであり、ここで、前記C1-6アルキル、-CH2-フェニル、-CH2-ピリジル又は-CH2-ピリミジニルは、それぞれ独立して任意選択で1、2、3、4又は5つのRaにより置換され、
各Raは、独立してH、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-C(=O)OH、C1-3アルコキシ又は任意選択で1、2又は3つの独立してF、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2及び-OCH3から選択される置換基により置換されたC1-3アルキルであり、
R3及びR4は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、-OH、-CN又は-NH2であり、
R5は、-L-Rbであり、
Lは、単結合、-NRcC(=O)O-又は-NRcC(=O)-であり、
Rbは、C1-6アルキル、
Rcは、H、-CH3又は-CH2CH3であり、
各Rは、独立してF、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NO2、C1-3アルコキシ又は任意選択で1、2又は3つの独立してF、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2及び-OCH3から選択される置換基により置換されたC1-3アルキルであり、
或いは、R3及びR5は、それらと連結された炭素原子と連結されて、構造単位
R6、R7及びR8は、それぞれ独立してF、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NO2又は任意選択で1、2又は3つの独立してF、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2及び-OCH3から選択される置換基により置換されたC1-3アルキルである。) - 前記Lは、単結合、-NH-C(=O)O-、-NH-C(=O)-、-N(CH3)-C(=O)O-又は-N(CH3)-C(=O)-である、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 前記各Rは、独立してF、Cl、Br、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2OH又は-CH2CH2OHである、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 前記R5は、-NH-C(=O)O-C1-4アルキル、-NHC(=O)-C1-4アルキル、-N(CH3)-C(=O)O-C1-4アルキル、-NH-C(=O)-(C3-6シクロアルキル)、-N(CH3)C(=O)-(C3-6シクロアルキル)、-NH-C(=O)-フェニル、-N(CH3)-C(=O)-フェニル又は5~6員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記NH-C(=O)O-C1-4アルキル、-NHC(=O)-C1-4アルキル、-N(CH3)-C(=O)O-C1-4アルキル、-NH-C(=O)-(C3-6シクロアルキル)、-N(CH3)C(=O)-(C3-6シクロアルキル)、-NH-C(=O)-フェニル、-N(CH3)-C(=O)-フェニル及び5~6員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して任意選択で1、2又は3つのRにより置換される、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 前記R6、R7及びR8は、それぞれ独立してF、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2CF3又は-CH2CH2OHである、請求項1、12又は13のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 前記各Raは、独立してH、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-C(=O)OH、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2OH又は-CH2CH2OHである、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 各Raは、独立してH、F、Cl又は-CF3である、請求項18に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 糖尿病性腎症又は高血圧性腎症を治療するための医薬の製造における、請求項1~22のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 対象に有効量の請求項1~22のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供することを含む、必要とする対象における糖尿病性腎症又は高血圧性腎症の治療方法。
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