JP7329510B2 - ピラゾロピリジノン化合物 - Google Patents
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Description
[式中、
A1、A2、A3及びA4はそれぞれ独立して、CH、CRa1、CRa2又はNを表し;但しA1、A2、A3及びA4のうち1つ以上が置換炭素原子を表し、上記置換炭素原子のうち少なくとも1つがCRa1を表し、但し、A1、A2、A3及びA4のうち最大3つがCRa1又はCRa2を表し得;
C1は、水素又はC1~4アルキルであり;
C2は、水素、C1~4アルキル、ヒドロキシル又はC1~4アルコキシであるか;
又はC1及びC2は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共にC3~6シクロアルキルを形成し;
各Ra1は独立して、ハロ、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、シアノ、-ORc、-N(Rc)2、-C(=O)-N(Rc)2、-S(=O)-C1~6アルキル、-S(=O)2-C1~6アルキル又はC3~6シクロアルキルであり;
各Ra2は独立して、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、ハロ、C1~6アルコキシ、カルボキシル、C1~6アルキルオキシ-カルボニル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、シアノ、シアノC1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1~4アルキル)、-C(=O)-N(C1~4アルキル)2又はN、O若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3~6員の単環式飽和ヘテロシクリルであり;
Rcは、水素、C1~4アルキル又はC1~4アルキルオキシC1~4アルキルであり;
Rbは、水素、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6アルキルオキシカルボニル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、シアノC1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1~4アルキル)、-C(=O)-N(C1~4アルキル)2、C3~6シクロアルキル、フェニル、N、O若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3~6員の単環式ヘテロシクリル又は、C3~6シクロアルキルで、又はフェニルで、又はN、O若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3~6員の単環式ヘテロシクリルで置換されるC1~6アルキルであり;
Bは、3~12員のカルボシクリル又はN、O若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3~12員のヘテロシクリルであり、上記カルボシクリル及びヘテロシクリルは、各々任意選択により1~5個のR置換基で置換されており;
各Rは、独立して、C1~6アルキル、シアノ、ハロ、C1~6アルコキシ、ハロC1~6アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシC1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、オキソ、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1~4アルキル)、-SO2-N(C1~4アルキル)2、-NH-C(=O)-C2~6アルケニル、-C(=O)-C1~6アルキル、-C(=O)-C2~6アルケニル、C1~6アルキル-O-C(=O)-、C3~6シクロアルキル、フェニル又はN、O若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3~6員の単環式ヘテロシクリルである]
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはその溶媒和物を提供する。
a)1、2、又は3個の環ヘテロ原子を含有する5又は6員環に縮合したベンゼン環;
b)0、1、2、又は3個の環ヘテロ原子を含有する5又は6員環に縮合したピリジン環;
c)0、1、又は2個の環ヘテロ原子を含有する5又は6員環に縮合したピリミジン環;
d)0、1、2、又は3個の環ヘテロ原子を含有する5又は6員環に縮合したピロール環;
e)0、1、又は2個の環ヘテロ原子を含有する5又は6員環に縮合したピラゾール環;
f)0、1、又は2個の環ヘテロ原子を含有する5又は6員環に縮合したイミダゾール環;
g)0、1、又は2個の環ヘテロ原子を含有する5又は6員環に縮合したオキサゾール環;
h)0、1、又は2個の環ヘテロ原子を含有する5又は6員環に縮合したイソオキサゾール環;
i)0、1、又は2個の環ヘテロ原子を含有する5又は6員環に縮合したチアゾール環;
j)0、1、又は2個の環ヘテロ原子を含有する5又は6員環に縮合したイソチアゾール環;
k)0、1、2、又は3個の環ヘテロ原子を含有する5又は6員環に縮合したチオフェン環;
l)0、1、2、又は3個の環ヘテロ原子を含有する5又は6員環に縮合したフラン環;
m)1、2、又は3個の環ヘテロ原子を含有する5又は6員環に縮合したシクロヘキシル環;及び
n)1、2、又は3個の環ヘテロ原子を含有する5又は6員環に縮合したシクロペンチル環から選択される基であり得る。
従って、本発明は、任意の互変異性体形態及び立体異性体形態を含む式(I-a):
[式中、
A1、A2、A3及びA4はそれぞれ独立して、CH、CRa1、CRa2又はNを表し;但しA1、A2、A3及びA4のうち1つ以上が置換炭素原子を表す場合、上記置換炭素原子のうち少なくとも1つがCRa1を表し、但し、A1、A2、A3及びA4のうち最大3つがCRa1又はCRa2を表し得;
C1は、水素又はC1~4アルキルであり;
C2は、水素、C1~4アルキル、ヒドロキシル又はC1~4アルコキシであるか;
又はC1及びC2は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共にC3~6シクロアルキルを形成し;
各Ra1は独立して、ハロ、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、シアノ、-ORc、-N(Rc)2、-C(=O)-N(Rc)2、-S(=O)-C1~6アルキル、-S(=O)2-C1~6アルキル又はC3~6シクロアルキルであり;
各Ra2は独立して、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、ハロ、C1~6アルコキシ、カルボキシル、C1~6アルキルオキシ-カルボニル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、シアノ、シアノC1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1~4アルキル)、-C(=O)-N(C1~4アルキル)2又はN、O若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3~6員の単環式飽和ヘテロシクリルであり;
Rcは、水素、C1~4アルキル又はC1~4アルキルオキシC1~4アルキルであり;
Rbは、水素、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6アルキルオキシカルボニル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、シアノC1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1~4アルキル)、-C(=O)-N(C1~4アルキル)2、C3~6シクロアルキル、フェニル、N、O若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3~6員の単環式ヘテロシクリル又は、C3~6シクロアルキルで、又はフェニルで、又はN、O若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3~6員の単環式ヘテロシクリルで置換されるC1~6アルキルであり;
Bは、3~12員のカルボシクリル又はN、O若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3~12員のヘテロシクリルであり、上記カルボシクリル及びヘテロシクリルは各々任意選択により1~5個のR置換基で置換され;
各Rは独立して、C1~6アルキル、シアノ、ハロ、C1~6アルコキシ、ハロC1~6アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシC1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、オキソ、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1~4アルキル)、-SO2-N(C1~4アルキル)2、-NH-C(=O)-C2~6アルケニル、-C(=O)-C1~6アルキル、-C(=O)-C2~6アルケニル、C1~6アルキル-O-C(=O)-、C3~6シクロアルキル、フェニル又はN、O若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3~6員の単環式ヘテロシクリルである]
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはその溶媒和物を提供する。
[式中、
C1は、水素又はC1~4アルキルであり;
C2は、水素、C1~4アルキル、ヒドロキシル又はC1~4アルコキシであるか;
又はC1及びC2は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共にC3~6シクロアルキルを形成し;
Ra1は、ハロ、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、シアノ、-ORc、-N(Rc)2、-C(=O)-N(Rc)2、-S(=O)-C1~6アルキル、-S(=O)2-C1~6アルキル又はC3~6シクロアルキルであり;
各Ra2は独立して、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、ハロ、C1~6アルコキシ、カルボキシル、C1~6アルキルオキシ-カルボニル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、シアノ、シアノC1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1~4アルキル)、-C(=O)-N(C1~4アルキル)2又はN、O若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3~6員の単環式飽和ヘテロシクリルであり;
Rcは、水素、C1~4アルキル又はC1~4アルキルオキシC1~4アルキルであり;
Rbは、水素、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6アルキルオキシカルボニル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、シアノC1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1~4アルキル)、-C(=O)-N(C1~4アルキル)2、C3~6シクロアルキル、フェニル、N、O若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3~6員の単環式ヘテロシクリル又は、C3~6シクロアルキルで、又はフェニルで、又はN、O若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3~6員の単環式ヘテロシクリルで置換されるC1~6アルキルであり;
Bは、3~12員のカルボシクリル又はN、O若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3~12員のヘテロシクリルであり、上記カルボシクリル及びヘテロシクリルは各々任意選択により1~5個のR置換基で置換され;
各Rは独立して、C1~6アルキル、シアノ、ハロ、C1~6アルコキシ、ハロC1~6アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシC1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、オキソ、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1~4アルキル)、-SO2-N(C1~4アルキル)2、-NH-C(=O)-C2~6アルケニル、-C(=O)-C1~6アルキル、-C(=O)-C2~6アルケニル、C1~6アルキル-O-C(=O)-、C3~6シクロアルキル、フェニル又はN、O若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する、3~6員の単環式ヘテロシクリルであり;
nは、0、1又は2と等しい整数を表す]
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはその溶媒和物を提供する。
[式中、置換基は、式(I-A)の化合物に対して上記で定義したとおりである]
におけるようなS立体中心を有する本明細書上記で定義したとおりである式(I-A)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはその溶媒和物を提供する。
[式中、
C1は、水素又はC1~4アルキルであり;
C2は、水素、C1~4アルキル、ヒドロキシル又はC1~4アルコキシであるか;
又はC1及びC2は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共にC3~6シクロアルキルを形成し;
Ra1は、ハロ、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、シアノ、-ORc、-N(Rc)2、-C(=O)-N(Rc)2、-S(=O)-C1~6アルキル、-S(=O)2-C1~6アルキル又はC3~6シクロアルキルであり;
各Ra2は独立して、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、ハロ、C1~6アルコキシ、カルボキシル、C1~6アルキルオキシ-カルボニル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、シアノ、シアノC1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1~4アルキル)、-C(=O)-N(C1~4アルキル)2又はN、O若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3~6員の単環式飽和ヘテロシクリルであり;
Rcは、水素、C1~4アルキル又はC1~4アルキルオキシC1~4アルキルであり;
Rbは、水素、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6アルキルオキシカルボニル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、シアノC1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1~4アルキル)、-C(=O)-N(C1~4アルキル)2、C3~6シクロアルキル、フェニル、N、O若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3~6員の単環式ヘテロシクリル又は、C3~6シクロアルキルで、又はフェニルで、又はN、O若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3~6員の単環式ヘテロシクリルで置換されるC1~6アルキルであり;
Bは、3~12員のカルボシクリル又はN、O若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3~12員のヘテロシクリルであり、上記カルボシクリル及びヘテロシクリルは各々任意選択により1~5個のR置換基で置換されており;
各Rは独立して、C1~6アルキル、シアノ、ハロ、C1~6アルコキシ、ハロC1~6アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシC1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、オキソ、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1~4アルキル)、-SO2-N(C1~4アルキル)2、-NH-C(=O)-C2~6アルケニル、-C(=O)-C1~6アルキル、-C(=O)-C2~6アルケニル、C1~6アルキル-O-C(=O)-、C3~6シクロアルキル、フェニル又はN、O若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3~6員の単環式ヘテロシクリルであり;
nは、0、1又は2と等しい整数を表す]
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはその溶媒和物を提供する。
[式中、置換基は、式(I-B)の化合物に対して上記で定義したとおりである]
におけるようなS立体中心を有する本明細書上記で定義したとおりである式(I-B)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはその溶媒和物を提供する。
[式中、
C1は、水素又はC1~4アルキルであり;
C2は、水素、C1~4アルキル、ヒドロキシル又はC1~4アルコキシであるか;
又はC1及びC2は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共にC3~6シクロアルキルを形成し;
Ra1は、ハロ、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、シアノ、-ORc、-N(Rc)2、-C(=O)-N(Rc)2、-S(=O)-C1~6アルキル、-S(=O)2-C1~6アルキル又はC3~6シクロアルキルであり;
各Ra2は独立して、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、ハロ、C1~6アルコキシ、カルボキシル、C1~6アルキルオキシ-カルボニル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、シアノ、シアノC1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1~4アルキル)、-C(=O)-N(C1~4アルキル)2又はN、O若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3~6員の単環式飽和ヘテロシクリルであり;
Rcは、水素、C1~4アルキル又はC1~4アルキルオキシC1~4アルキルであり;
Rbは、水素、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6アルキルオキシカルボニル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、シアノC1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1~4アルキル)、-C(=O)-N(C1~4アルキル)2、C3~6シクロアルキル、フェニル、N、O若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3~6員の単環式ヘテロシクリル又は、C3~6シクロアルキルで、又はフェニルで、又はN、O若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3~6員の単環式ヘテロシクリルで置換されるC1~6アルキルであり;
Bは、3~12員のカルボシクリル又はN、O若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3~12員のヘテロシクリルであり、上記カルボシクリル及びヘテロシクリルは各々任意選択により1~5個のR置換基で置換されており;
各Rは独立して、C1~6アルキル、シアノ、ハロ、C1~6アルコキシ、ハロC1~6アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシC1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、オキソ、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1~4アルキル)、-SO2-N(C1~4アルキル)2、-NH-C(=O)-C2~6アルケニル、-C(=O)-C1~6アルキル、-C(=O)-C2~6アルケニル、C1~6アルキル-O-C(=O)-、C3~6シクロアルキル、フェニル又はN、O若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3~6員の単環式ヘテロシクリルであり;
nは、0、1又は2と等しい整数を表す]
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはその溶媒和物を提供する。
[式中、置換基は、式(I-C)の化合物に対して上記で定義したとおりである]
におけるようなS立体中心を有する本明細書上記で定義したとおりである式(I-C)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはその溶媒和物を提供する。
[式中、
C1は、水素又はC1~4アルキルであり;
C2は、水素、C1~4アルキル、ヒドロキシル又はC1~4アルコキシであるか;
又はC1及びC2は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共にC3~6シクロアルキルを形成し;
Ra1は、ハロ、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、シアノ、-ORc、-N(Rc)2、-C(=O)-N(Rc)2、-S(=O)-C1~6アルキル、-S(=O)2-C1~6アルキル又はC3~6シクロアルキルであり;
各Ra2は独立して、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、ハロ、C1~6アルコキシ、カルボキシル、C1~6アルキルオキシ-カルボニル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、シアノ、シアノC1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1~4アルキル)、-C(=O)-N(C1~4アルキル)2又はN、O若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3~6員の単環式飽和ヘテロシクリルであり;
Rcは、水素、C1~4アルキル又はC1~4アルキルオキシC1~4アルキルであり;
Rbは、水素、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6アルキルオキシカルボニル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、シアノC1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1~4アルキル)、-C(=O)-N(C1~4アルキル)2、C3~6シクロアルキル、フェニル、N、O若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3~6員の単環式ヘテロシクリル又は、C3~6シクロアルキルで、又はフェニルで、又はN、O若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3~6員の単環式ヘテロシクリルで置換されるC1~6アルキルであり;
Bは、3~12員のカルボシクリル又はN、O若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3~12員のヘテロシクリルであり、上記カルボシクリル及びヘテロシクリルは各々任意選択により1~5個のR置換基で置換されており;
各Rは独立して、C1~6アルキル、シアノ、ハロ、C1~6アルコキシ、ハロC1~6アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシC1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、オキソ、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1~4アルキル)、-SO2-N(C1~4アルキル)2、-NH-C(=O)-C2~6アルケニル、-C(=O)-C1~6アルキル、-C(=O)-C2~6アルケニル、C1~6アルキル-O-C(=O)-、C3~6シクロアルキル、フェニル又はN、O若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3~6員の単環式ヘテロシクリルであり;
nは、0、1又は2と等しい整数を表す]
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはその溶媒和物を提供する。
[式中、置換基は、式(I-D)の化合物に対して上記で定義したとおりである]
におけるようなS立体中心を有する本明細書上記で定義したとおりである式(I-D)の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくはその溶媒和物を提供する。
[式中、
C1は、水素又はC1~4アルキルであり;
C2は、水素、C1~4アルキル、ヒドロキシル又はC1~4アルコキシであるか;
又はC1及びC2は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共にC3~6シクロアルキルを形成し;
Rbは、水素、C1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6アルキルオキシカルボニル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、シアノC1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1~4アルキル)、-C(=O)-N(C1~4アルキル)2、C3~6シクロアルキル、フェニル、N、O若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3~6員の単環式ヘテロシクリル又は、C3~6シクロアルキルで、又はフェニルで、又はN、O若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3~6員の単環式ヘテロシクリルで置換されるC1~6アルキルであり;
Bは、3~12員のカルボシクリル又はN、O若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3~12員のヘテロシクリルであり、上記カルボシクリル及びヘテロシクリルは各々任意選択により1~5個のR置換基で置換され;
各Rは独立して、C1~6アルキル、シアノ、ハロ、C1~6アルコキシ、ハロC1~6アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシC1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、オキソ、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1~4アルキル)、-SO2-N(C1~4アルキル)2、-NH-C(=O)-C2~6アルケニル、-C(=O)-C1~6アルキル、-C(=O)-C2~6アルケニル、C1~6アルキル-O-C(=O)-、C3~6シクロアルキル、フェニル又はN、O若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3~6員の単環式ヘテロシクリルである]
の化合物又は、薬学的に許容されるその塩若しくはその溶媒和物を提供する。
[式中、置換基は、式(I-E)の化合物に対して上記で定義したとおりである]
におけるようなS立体中心を有する本明細書上記で定義したとおりである式(I-E)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはその溶媒和物を提供する。
は、-CH3を表す。
は、-CH2(C1~4アルキル)、特に-CH2CH3又は-CH2CH2CH3を表す。
は、-CH(C1~4アルキル)2、特に-CH(CH3)2を表す。
は、-シクロプロピルを表す。
A1、A2、A3及びA4はそれぞれ独立して、CH、CRa1、CRa2を表すか;又はA1、A2、A3及びA4のうち1つは、Nを表し、残りのA置換基はそれぞれ独立して、CH、CRa1、CRa2を表し;
C1は、水素又はC1~4アルキル、特に水素又はメチルであり;
C2は、水素又はC1~4アルキル又はC1~4アルコキシ、特に水素、メチル又はメトキシであるか;
又はC1及びC2は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共にC3~6シクロアルキル、特にシクロプロピルを形成し;
各Ra1は独立して、ハロ(例えばフルオロ)、-ORc、-N(Rc)2又は-C(=O)-N(Rc)2;特にハロ、-O-C1~4アルキル、-O-C1~4アルキルオキシC1~4アルキル、-NH2、-N(C1~4アルキル)2、-C(=O)-NH2又は-C(=O)-N(C1~4アルキル)2であり;
各Ra2は独立して、ハロ(例えばフルオロ)又はC1~6アルコキシ、特にハロ又はC1~4アルコキシであり;
Rbは、C1~6アルキル、特にC1~4アルキルであり;
Bは、N、O若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する5若しくは6員の芳香族単環式ヘテロシクリルであり、上記ヘテロシクリルは、1個のR置換基で任意選択により置換されており;特にBは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリルであり、とりわけBは、ピリジル、ピリミジニル又はオキサゾリルであるか;又は
Bは、未置換の、N、O若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する5若しくは6員の芳香族単環式ヘテロシクリルであり;特にBは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリルであり、とりわけBは、ピリジル、ピリミジニル又はオキサゾリルである。
C1は、水素又はC1~4アルキル、特に水素、メチル又はエチルであり;
C2は、水素又はC1~4アルキル又はC1~4アルコキシ、特に水素、メチル又はエチルであるか;
又はC1及びC2は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共にC3~6シクロアルキル、特にシクロプロピルを形成し;
各Ra1は独立して、ハロ(例えばフルオロ)、-ORc、-N(Rc)2又は-C(=O)-N(Rc)2;特にハロ、-O-C1~4アルキル、-O-C1~4アルキルオキシC1~4アルキル、-NH2、-N(C1~4アルキル)2、-C(=O)-NH2又は-C(=O)-N(C1~4アルキル)2であり;
各Ra2は独立して、ハロ(例えばフルオロ)又はC1~6アルコキシ、特にハロ又はC1~4アルコキシであり;
RbはC1~6アルキル、特にC1~4アルキルであり;
Bは、N、O若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する5若しくは6員の芳香族単環式ヘテロシクリルであり、上記ヘテロシクリルは、1個のR置換基で任意選択により置換されており;特にBは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリルであり、とりわけBは、ピリジル、ピリミジニル又はオキサゾリルであるか;又は
Bは、未置換の、N、O若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する5若しくは6員の芳香族単環式ヘテロシクリルであり;特にBは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリルであり、とりわけBは、ピリジル、ピリミジニル又はオキサゾリルである。
C1は、水素又はC1~4アルキル、特に水素、メチル又はエチルであり;
C2は、水素又はC1~4アルキル又はC1~4アルコキシ、特に水素、メチル又はエチルであるか;
又はC1及びC2は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共にC3~6シクロアルキル、特にシクロプロピルを形成し;
Rbは、C1~6アルキル、特にC1~4アルキルであり;
Bは、N、O若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する5若しくは6員の芳香族単環式ヘテロシクリルであり、上記ヘテロシクリルは、1個のR置換基で任意選択により置換されており;特にBは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリルであり、とりわけBは、ピリジル、ピリミジニル又はオキサゾリルであるか;又は
Bは、未置換の、N、O若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する、5若しくは6員の芳香族単環式ヘテロシクリルであり;特にBは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリルであり、とりわけBは、ピリジル、ピリミジニル又はオキサゾリルである。
C1は、水素又はC1~4アルキル、特に水素、メチル又はエチル、とりわけ水素であり;
C2は、水素又はC1~4アルキル又はC1~4アルコキシ、特に水素、メチル又はエチル又はメトキシ、とりわけ水素であるか;
又はC1及びC2は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共にC3~6シクロアルキル、特にシクロプロピルを形成し;
Ra1は、ハロ(例えばフルオロ)、-ORc、-N(Rc)2又は-C(=O)-N(Rc)2;特にハロ、-O-C1~4アルキル、-O-C1~4アルキルオキシC1~4アルキル、-NH2、-N(C1~4アルキル)2、-C(=O)-NH2又は-C(=O)-N(C1~4アルキル)2、特に-O-C1~4アルキル、とりわけメトキシであり;
各Ra2は独立して、ハロ(例えばフルオロ)又はC1~6アルコキシ、特にハロ又はC1~4アルコキシであり;
nは、0、1又は2、とりわけ0又は1、例えば0と等しい整数であり;
Rbは、C1~6アルキル、特にC1~4アルキル、例えばメチルであり;
Bは、N、O若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する、5若しくは6員の芳香族単環式ヘテロシクリルであり、上記ヘテロシクリルは、1個のR置換基で任意選択により置換されており;特にBは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリルであり、とりわけBは、ピリジル、ピリミジニル又はオキサゾリルであるか;又は
Bは、未置換の、N、O若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する5若しくは6員の芳香族単環式ヘテロシクリルであり;特にBは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリルであり、とりわけBは、ピリジル、ピリミジニル又はオキサゾリルであるか;又は
Bは、未置換のピリミジニルである。
このセクションにおいて、内容から別段示されない限り、本願の全ての他のセクションにおけるように、式(I)に対する言及は、本明細書中で定義されるとおりの、全ての他のサブグループ及びその例も含む(例えば(I-a)、(I-A)、(I-A-a)、(I-B)、(I-B-a)、(I-C)、(I-C-a)、(I-D)、(I-D-a)、(I-E)又は(I-E-a))。
1:適切な保護試薬H-P、例えば4-メトキシ-ベンズアルデヒドなど、及び適切な還元剤、例えばNaBH4など、適切な酸、例えばトリフルオロ酢酸など、及び適切な溶媒、例えば酢酸エチルなどの存在下、適切な温度、例えば室温など;
2:a)メチルマロン酸=クロリド、適切な還元剤、例えば水素化ナトリウムなど、及び適切な溶媒、例えばN,N-ジメチル-ホルムアミドなどの存在下、適切な温度、例えば室温など;及びb)適切な塩基、例えばナトリウムメトキシドの存在下、適切な温度、例えば110℃など;
3:適切な脱離基導入剤、例えば塩化オキサリル又塩化ホスホリルなどの存在下、適切な溶媒、例えばN,N-ジメチル-ホルムアミド及びジクロロメタンの存在下、適切な温度、例えば室温又は15℃など;
4:適切な還元剤、例えば水素化ジイソブチルアルミニウムなど、及び適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はジクロロメタンなどの存在下、適切な温度、例えば-78℃など;
5:フェニルメタンアミン、適切な塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンなど、及び適切な溶媒、例えばアセトニトリルなどの存在下、適切な温度、例えば70℃など;
6:適切な還元剤、例えばH2など、及び適切な触媒、例えばチャコール担持パラジウムなどの存在下、適切な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール中、適切な温度、例えば50℃など;
7:適切な酸化体、例えばFeCl3など、及び適切な溶媒、例えば1,4-ジオキサンなどの存在下、適切な温度、例えば室温又は110℃など;
8:適切な脱保護剤、例えばトリフルオロメタンスルホン酸など、及び適切な溶媒、例えばトリフルオロ酢酸などの存在下、適切な温度、例えば20℃、60℃、80℃又は85℃など;
9:適切な塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン、重炭酸ナトリウム又は重炭酸カリウムなどの存在下、及び任意選択により適切な相間移動触媒、例えばテトラブチルアンモニウム=ヨージド又は18-クラウン-6など、及び適切な溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、クロロホルム/水混合液、N,N-ジメチルアセトアミド又はアルコール、例えばn-ブタノールなどの存在下、適切な温度、例えば35℃、40℃、60℃、80℃又は110℃など。
スキーム2において、次の反応条件が適用される:
1:適切な還元剤、例えばH2など、適切な触媒、例えばチャコール担持パラジウムなど、及び適切な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール又はエタノールなどの存在下、適切な温度、例えば室温又は40℃など。
スキーム3において、次の反応が適用される:
1:適切な還元剤、例えばH2及びNH2NH2.H2Oなど、適切な触媒、例えばチャコール担持パラジウムなど、及び適切な溶媒、例えばアルコール、例えばエタノールなどの存在下、適切な温度、例えば室温又は85℃など。
(i)式(II)
[式中、W1は、適切な脱離基、例えばハロ、例えばクロロなどを表す]の中間体を式(XII)
の中間体と、適切な塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン、重炭酸ナトリウム又は重炭酸カリウムの存在下、及び任意選択により、適切な相間移動触媒、例えばテトラブチルアンモニウムヨージド又は18-クラウン-6など、及び適切な溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、クロロホルム/水混合液、N,N-ジメチルアセトアミド又はアルコール、例えばnブタノールなどの存在下、適切な温度、例えば35℃、40℃、60℃、80℃又は110℃で反応させ(式中、可変要素は本明細書中で定義されるとおりである)、任意選択により、その後、ある式(I)の化合物を別の式(I)の化合物に変換する。
本項では、本願の他の全項と同様に、文脈が他の意味を示す場合を除き、式(I)への言及は、本明細書に定義される他のその下位群、選択物、実施形態、及び実施例の全てへの言及を含む。
中の*で示されるキラル中心が、S配置を有する化合物は、対応するR配置よりも高い生物活性を示すことが見出された。
プロテインチロシンキナーゼ(PTK)
本明細書に記載される本発明の化合物は、特定のチロシンキナーゼの活性を阻害又は調節し、そのため、化合物は、これらのチロシンキナーゼ、特にFGFRにより媒介される病状又は病態の治療又は予防、特に治療に有用であろう。
プロテインチロシンキナーゼ(PTK)受容体の線維芽細胞増殖因子(FGF)ファミリーは、有糸***誘発、創傷治癒、細胞分化及び血管新生、並びに発生を含む多種多様な生理機能を制御する。正常と悪性の両方の細胞成長並びに増殖は、自己分泌並びに傍分泌因子として作用する細胞外シグナル伝達分子であるFGFの局所濃度の変化により影響を受ける。自己分泌FGFシグナル伝達は、ステロイドホルモン依存性癌のホルモン非依存性状態への進行において特に重要になり得る。FGF及びそれらの受容体は、いくつかの組織及び細胞株で増加したレベルで発現され、過剰発現は悪性表現型の一因であると考えられている。さらに、いくつかの発癌遺伝子は、成長因子受容体をコードする遺伝子のホモログであり、ヒト膵臓癌においてFGF依存性シグナル伝達の異常な活性化の可能性がある(Knights et al.,Pharmacology and Therapeutics 2010 125:1(105-117);Korc M.et al Current Cancer Drug Targets 2009 9:5(639-651))。
本発明の化合物及びその下位群は、線維芽細胞成長因子受容体(FGFR)活性を阻害又は調節し、本明細書に記載の病状又は病態の予防又は治療、特に治療に有用である。さらに、本発明の化合物及びその下位群は、キナーゼにより媒介される疾病又は病態の予防又は治療、特に治療に有用であろう。癌などの病状又は病態の予防(preventing)又は予防(prophylaxis)又は治療への言及は、その範囲内に、癌の発生率を緩和又は減少させることを含む。
-FGFRキナーゼにより媒介される病状又は病態の予防又は治療の方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に定義される式(I)の化合物を投与することを含む方法。
-本明細書に記載される病状又は病態の予防又は治療の方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に定義される式(I)の化合物を投与することを含む方法。
-癌の予防又は治療の方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に定義される式(I)の化合物を投与することを含む方法。
-癌の予防又は治療のための方法であって、それを必要とする対象に、本明細書中に定義される式(I)の化合物を投与することを含み、特に癌が、ゲートキーパー変異があるFGFR1、FGFR2又はFGFR3、とりわけFGFR3 V555L、FGFR3 V555M、FGFR1 V561M又はFGFR2 V564I、特にFGFR3 V555L又はFGFR3 V555Mを有する、方法。一実施形態では、癌は、ゲートキーパー変異があるFGFR1、FGFR2又はFGFR3に加えて、1つ以上の他のFGFR異常、例えば1つ以上のFGFR突然変異又は1つ以上のFGFR転座、例えば本明細書中に定義されるものなどを持つ。
-FGFRキナーゼにより媒介される病状又は病態の発生率を緩和又は減少させる方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に定義される式(I)の化合物を投与することを含む方法。
-FGFRキナーゼを阻害する方法であって、キナーゼを、本明細書に定義されるキナーゼを阻害する式(I)の化合物と接触させることを含む方法。
-本明細書に定義される式(I)の化合物を使用してFGFRキナーゼの活性を阻害することにより、細胞プロセス(例えば細胞***)を調節する方法。
-FGFRキナーゼの活性を阻害することによる、細胞プロセス(例えば細胞***)の調節物質として使用するための、本明細書に定義される式(I)の化合物。
-癌の予防又は治療、特に癌、特にゲートキーパー変異があるFGFR1、FGFR2又はFGFR3を持つ癌、とりわけFGFR3 V555L、FGFR3 V555M、FGFR1 V561M又はFGFR2 V564I、特にFGFR3 V555L又はFGFR3 V555Mを持つ癌の治療での使用のための本明細書中に定義される式(I)の化合物。一実施形態では、癌は、ゲートキーパー変異があるFGFR1、FGFR2又はFGFR3に加えて、1つ以上の他のFGFR異常、例えば1つ以上のFGFR突然変異又は1つ以上のFGFR転座など、例えば本明細書中に定義されるものなどを持つ。
-FGFRの調節物質(例えば、阻害剤)として使用するための、本明細書に定義される式(I)の化合物。
-FGFRキナーゼにより媒介される病状又は病態の予防又は治療、特に治療のための医薬品の製造のための、本明細書に定義される式(I)を有する化合物の、本明細書に定義される式(I)の化合物の使用。
-本明細書に記載される病状又は病態の予防又は治療のための医薬品の製造のための、本明細書に定義される式(I)の化合物の使用。
-予防又は治療、特に、癌、特にゲートキーパー変異があるFGFR1、FGFR2又はFGFR3を有する癌、とりわけFGFR3 V555L、FGFR3 V555M、FGFR1 V561M又はFGFR2 V564I、特にFGFR3 V555L又はFGFR3 V555Mを有する癌の治療のための薬剤の製造のための本明細書中に定義される式(I)の化合物の使用。一実施形態では、癌は、ゲートキーパー変異があるFGFR1、FGFR2又はFGFR3に加えて、1つ以上の他のFGFR異常、例えば1つ以上のFGFR突然変異又は1つ以上のFGFR転座など、例えば本明細書中に定義されるものなどを有する。
-FGFRの活性を調節する(例えば、阻害する)ための医薬品の製造のための、本明細書に定義される式(I)の化合物の使用。
-FGFRキナーゼの活性を阻害することにより細胞プロセス(例えば細胞***)を調節するための医薬品の製造における、本明細書に定義される式(I)の化合物の使用。
-FGFRキナーゼ(例えば、FGFR1又はFGFR2又はFGFR3又はFGFR4)の上方制御を特徴とする疾病又は病態の予防又は治療のための医薬品の製造のための、本明細書に定義される式(I)の化合物の使用。
-FGFRキナーゼ(例えば、FGFR1又はFGFR2又はFGFR3又はFGFR4)の上方制御を特徴とするものである癌の予防又は治療のための医薬品の製造のための、本明細書に定義される式(I)の化合物の使用。
-FGFR3キナーゼの遺伝子異常を有する下位集団から選択された患者における癌の予防又は治療のための医薬品の製造のための、本明細書に定義される式(I)の化合物の使用。
-FGFR3キナーゼの遺伝子異常を有する下位集団の一部を形成すると診断された患者における癌の予防又は治療のための医薬品の製造のための、本明細書に定義される式(I)の化合物の使用。
-FGFRキナーゼ(例えば、FGFR1又はFGFR2又はFGFR3又はFGFR4)の上方制御を特徴とする疾病又は病態の予防又は治療の方法であって、本明細書に定義される式(I)の化合物を投与することを含む方法。
-FGFRキナーゼ(例えば、FGFR1又はFGFR2又はFGFR3又はFGFR4)の上方制御を特徴とする疾病又は病態の発生率を緩和又は減少させる方法であって、本明細書に定義される式(I)の化合物を投与することを含む方法。
-癌に罹患しているか、又は罹患していると疑われる患者における癌の予防又は治療の(又は癌の発生率を緩和若しくは減少させる)方法であって;(i)患者に診断テストを受けさせて、患者がFGFR3遺伝子の遺伝子異常を有するかどうかを決定すること;及び(ii)患者が上記バリアントを有する場合、その後に、患者に、FGFR3キナーゼ阻害活性を有する、本明細書に定義される式(I)の化合物を投与することを含む方法。
-FGFRキナーゼ(例えば、FGFR1又はFGFR2又はFGFR3又はFGFR4)の上方制御を特徴とする病状又は病態の予防又は治療の(又は病状若しくは病態の発生率を緩和若しくは減少させる)方法であって;(i)患者に診断テストを受けさせて、FGFRキナーゼ(例えば、FGFR1又はFGFR2又はFGFR3又はFGFR4)の上方制御に特徴的なマーカーを検出すること、及び(ii)診断テストがFGFRキナーゼの上方制御を示す場合、その後に、患者に、FGFRキナーゼ阻害活性を有する、本明細書に定義される式(I)の化合物を投与することを含む方法。
本明細書上記で示されるとおり、薬剤耐性キナーゼ突然変異は、キナーゼ阻害剤により治療される患者集団に起こり得る。これらは、一部、療法に使用される特定の阻害剤に結合又は相互作用するタンパク質の領域で起こる。そのような突然変異は、阻害剤が、問題とするキナーゼに結合して阻害する能力を減少又は増加させる。これは、阻害剤と相互作用するか、又は上記阻害剤の標的への結合を支持するのに重要なアミノ酸残基のいずれでも起こり得る。変異したアミノ酸残基との相互作用を要さずに標的キナーゼに結合する阻害剤は、恐らく突然変異により影響されず、酵素の効果的な阻害剤のままであろう。
式(I)の化合物を投与する前に、患者をスクリーニングして、患者が罹患しているか、又は罹患し得る疾病又は病態が、FGFR、特に点突然変異を有するFGFR、特に例えば、FGFR3 V555L、FGFR3 V555M、FGFR1 V561M、及びFGFR2 V564I、特にFGFR3 V555L及びFGFR3 V555MなどのFGFRゲートキーパー変異に対する活性を有する化合物による治療に感受性があるだろうものであるかどうかを決定することができる。一実施形態では、癌は、FGFRゲートキーパー突然変異、特にゲートキーパー変異があるFGFR1、FGFR2又はFGFR3、例えばFGFR3 V555L、FGFR3 V555M、FGFR1 V561M及びFGFR2 V564Iなど、特にFGFR3 V555L及びFGFR3 V555Mに加えて、1つ以上の他のFGFR異常、例えば1つ以上のFGFR突然変異又は1つ以上のFGFR転座など、例えば本明細書中に定義されるものなどを有する。
有用な薬理的性質を考慮すると、主題化合物は、投与目的のために種々の医薬形態に製剤化できる。
-白金配位化合物、例えば、シスプラチン(任意選択によりアミホスチンと組み合わせる)、カルボプラチン又はオキサリプラチン;
-タキサン化合物、例えば、パクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合粒子(アブラキサン(商標))又はドセタキセル;
-カンプトテシン化合物などのトポイソメラーゼI阻害剤、例えば、イリノテカン、SN-38、トポテカン、トポテカンhcl;
-抗腫瘍性エピポドフィロトキシン又はポドフィロトキシン誘導体などのトポイソメラーゼII阻害剤、例えばエトポシド、リン酸エトポシド又はテニポシド;
-抗腫瘍性ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン又はビノレルビン;
-抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、例えば5-フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタビン、ゲムシタビンhcl、カペシタビン、クラドリビン、フルダラビン、ネララビン;
-ナイトロジェンマスタード又はニトロソウレア等のアルキル化剤、例えばメスナ、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テロゾロミド、ウラシルと任意選択的に組み合わせたシクロホスファミド、クロランブシル、カルムスチン、チオテパ、メファラン(メルファラン)、ロムスチン、アルトレタミン、ブスルファン、ダカルバジン、エストラムスチン、イホスファミド;
-抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体、例えばダウノルビシン、任意選択的にデクスラゾキサンと組み合わせたドキソルビシン、ドキシル、イダルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、エピルビシンhcl、バルルビシン;
-IGF-1受容体を標的とする分子、例えばピクロポドフィリン;
-テトラカルシン誘導体、例えばテトロカルシンA;
-糖質コルチコイド、例えばプレドニゾン;
-抗体、例えば、トラスツズマブ(HER2抗体)、リツキシマブ(CD20抗体)、ゲムツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、セツキシマブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ、エクリズマブ、イブリツモマブチウキセタン、ノフェツモマブ、パニツムマブ、トシツモマブ、CNTO328;
-エストロゲン受容体アンタゴニスト若しくは選択的エストロゲン受容体調節剤又はエストロゲン合成の阻害剤、例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、フェソロデックス、ラロキシフェン又はレトロゾール;
-エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール、テストラクトン及びボロゾールなどのアロマターゼ阻害剤;
-レチノイド、ビタミンD又はレチノイン酸などの分化誘導剤及びレチノイン酸代謝遮断剤(RAMBA)、例えばアキュテイン;
-DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアザシチジン又はデシタビン;
-抗葉酸剤、例えば、ペメトレキセド二ナトリウム;
-抗生物質、例えば、アンチノマイシンD、ブレオマイシン、マイトマイシンC、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミゾール、プリカマイシン、ミスラマイシン;
-代謝拮抗薬、例えばクロファラビン、アミノプテリン、シトシンアラビノシド又はメトトレキサート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニン;
-Bcl-2阻害剤などのアポトーシス誘導剤及び抗血管新生薬、例えば、YC137、BH312、ABT737、ゴシポール、HA 14-1、TW 37又はデカン酸;
-チューブリン結合剤、例えばコンブレスタチン、コルヒチン又はノコダゾール;
-キナーゼ阻害剤(例えば、EGFR(上皮成長因子受容体)阻害剤、MTKI(マルチターゲットキナーゼ阻害剤)、mTOR阻害剤、cmet阻害剤)、例えば、フラボペリドール(flavoperidol)、イマチニブメシル酸塩、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、ラパチニブトシル酸塩、ソラフェニブ、スニチニブ、スニチニブマレイン酸塩、テンシロリムス、6-{ジフルオロ[6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3-イル]メチル}キノリン又はその薬学的に許容できる塩、6-[ジフルオロ(6-ピリジン-4-イル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3-イル)メチル]キノリン又はその薬学的に許容される塩;
-ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばチピファルニブ;
-ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤、例えば、酪酸ナトリウム、スベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)、デプシペプチド(FR 901228)、NVP-LAQ824、R306465、JNJ-26481585、トリコスタチンA、ボリノスタット;
-ユビキチン-プロテアソーム経路の阻害剤、例えば、PS-341、MLN.41又はボルテゾミブ;
-ヨンデリス;
-テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン;
-マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばバチマスタット、マリマスタット、プリノスタット又はメタスタット。
-組換えインターロイキン、例えば、アルデスロイキン、デニロイキンディフチトクス、インターフェロンアルファ2a、インターフェロンアルファ2b、ペグインターフェロンアルファ2b
-MAPK阻害剤
-レチノイド類、例えば、アリトレチノイン、ベキサロテン、トレチノイン
-三酸化ヒ素
-アスパラギナーゼ
-ステロイド類、例えば、プロピオン酸ドロモスタノロン、酢酸メゲストロール、ナンドロロン(ドカノエート、フェンプロピオネート)、デキサメタゾン
-ゴナドトロピン放出ホルモン作動薬又は拮抗薬、例えばアバレリックス、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、酢酸リュープロリド
-サリドマイド、レナリドマイド
-メルカプトプリン、ミトタン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ラスブリカーゼ
-BH3模倣体、例えばABT-737
-MEK阻害剤、例えばPD98059、AZD6244、CI-1040
-コロニー刺激因子類似体、例えば、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム;エリスロポエチン又はその類似体(例えばダルベポエチンアルファ);インターロイキン11;オプレルベキン;ゾレドロネート、ゾレドロン酸;フェンタニル;ビスホスホネート;パリフェルミン。
-ステロイド性シトクロムP450 17α-ヒドロキシラーゼ-17,20-リアーゼ阻害剤(CYP17)、例えば、アビラテロン、酢酸アビラテロン
-PD-1とPD-L1との間の相互作用をブロックする抗体。
化合物1の調製
a)中間体1の調製
メチル4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート
中間体1は、ACS Medicinal Chemistry Letters,2013,979に記載のように合成した。
メチル4-((4-メトキシベンジル)アミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート
酢酸エチル(150mL)中の中間体1(メチル4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート)(7.50g、48.3mmol)の溶液に、4-メトキシベンズアルデヒド(7.90g、58.0mmol)及びトリフルオロ酢酸(7.2mL、96.7mmol)を添加した。35℃を下回る温度に維持しながら、水素化ホウ素ナトリウム(1.83g、48.3mmol)を混合物に分割して添加した。添加後、混合物を25℃で30分間撹拌した。反応混合物を水(100mL)で反応停止させ、25℃で1時間撹拌した。次に、混合物を分離し、水層を酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、粗製生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(1:0~5:4の石油エーテル:酢酸エチルで溶出)、白色固体として中間体2(7.92g、73.9%純度、73.2%収率)を得た。
LC-MS(ESI)(一般的手順C、方法9):RT=0.66min,C14H17N3O3に対する計算質量275.13,m/z実測値275.9[M+H]+.
メチル7-ヒドロキシ-4-(4-メトキシベンジル)-2-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-b]-ピリジン-6-カルボキシレート
N,N-ジメチルホルムアミド(300mL)中の中間体2(メチル4-((4-メトキシベンジル)アミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート)(13.2g、47.9mmol)の溶液に水素化ナトリウム(2.68g、67.1mmol)を分割して添加した。混合物を20℃で10分間撹拌し、0℃に冷却した。メチルマロン酸=クロリド(6.54g、47.9mmol)を混合物に滴下して添加し、混合物を20℃で15分間さらに撹拌した。ナトリウムメトキシド(5.18g、95.9mmol)を反応物に添加し、混合物を110℃で2時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を得て、これを水(200mL)中で溶解させ、ろ過した。ろ液をtert-ブチルメチルエーテル(100mL)で抽出した。水層に濃塩酸を添加して、pHを3~4に調整したところ、白色固体が析出した。回収した沈殿物をジクロロメタン(200mL)中で溶解させた。得られた有機溶液をブライン(300mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、中間体3(10.0g、粗製)を黄色の油状物質として得て、これを次の段階に対して直接使用した。
メチル7-クロロ-4-(4-メトキシベンジル)-2-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-b]-ピリジン-6-カルボキシレート
ジクロロメタン(200mL)中の中間体3(メチル7-ヒドロキシ-4-(4-メトキシベンジル)-2-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-カルボキシレート)(10.0g、29.1mmol)の溶液に塩化オキサリル(4.9mL、58.2mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(10滴)を添加した。混合物を25℃で16時間撹拌した。次に、混合物を濃縮し、残渣を得て、これをジクロロメタン(200mL)中で溶解させた。得られた溶液を水(100mLx2)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル1:0~5:4で溶出)によって精製して、黄色固体として中間体4(10.0g、94.9%収率)を得た。
LC-MS(ESI)(一般的手順C、方法9):RT=0.69min,C17H16ClN3O4に対する計算質量361.08,m/z実測値362.0[M+H]+.
一般的手順A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(Varian)δ 8.22(s,1H),7.29(d,J=8.6Hz,2H),6.88(d,J=8.6Hz,2H),5.06(s,2H),4.07-4.02(m,3H),3.87(s,3H),3.70(s,3H).
7-クロロ-4-(4-メトキシベンジル)-2-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-カルバルデヒド
THF(200mL)中の中間体4(メチル7-クロロ-4-(4-メトキシベンジル)-2-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-カルボキシレート)(7.00g、19.3mmol)の溶液に、-78℃でトルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL-H)(38.7mL、トルエン中1M、38.7mmol)を滴下して添加した。混合物を-78℃で1時間撹拌した。-78℃で塩化アンモニウムの飽和水溶液(50mL)で反応を停止させ、温度を25℃まで上昇させた。混合物を1時間撹拌した。混合物を200mLのCHCl3に添加し、混合物をろ過した。ろ過ケーキを200mLのCHCl3で洗浄し、3回ろ過した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮して、残渣を得た。30mLのtert-ブチルメチルエーテルを添加し、混合物を25℃で30分間撹拌した。沈殿物をろ過して、黄色固体として中間体5(5.00g、73.2%収率)を得た。
LC-MS(ESI)(一般的手順C、方法9):RT=0.69min,C16H14ClN3O3に対する計算質量331.07,m/z実測値331.9[M+H]+.
7-クロロ-6-(6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-(4-メトキシベンジル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5(4H)-オン
1,4-ジオキサン(5mL)中の中間体6(4-メトキシベンゼン-1,2-ジアミン)(125mg、0.905mmol)、塩化鉄(III)(293mg、1.81mmol)及び中間体5(7-クロロ-4-(4-メトキシベンジル)-2-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-カルバルデヒド)(300mg、0.904mmol)の溶液を室温で1時間撹拌した。次に、得られた溶液を重炭酸ナトリウムでpH=8に塩基性化した。混合物を酢酸エチル(20mL)で抽出した。分離した有機層を水(10mLx3)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾固し、粗製生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(6:1~3:1の石油エーテル:酢酸エチルで溶出)により精製し、黄色固体として中間体7(309mg、71.0%純度、54.1%収率)を得た。
LC-MS(ESI)(一般的手順C、方法8):RT=2.09min,C23H20ClN5O3に対する計算質量449.13,m/z実測値450.1[M+H]+.
7-クロロ-6-(6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5(4H)-オン
トリフルオロメタンスルホン酸(192mg、1.28mmol)を、2,2,2-トリフルオロ酢酸(2mL)中の中間体7(7-クロロ-6-(6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-(4-メトキシベンジル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5(4H)-オン)(270mg、0.426mmol)からなる溶液に添加した。混合物を80℃で1時間撹拌した後、得られた混合物を重炭酸ナトリウムでpH=8に塩基性化した。次に、得られた混合物を酢酸エチル(20mL)で抽出した。分離した有機層を水(10mLx3)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾固し、黄色固体として中間体8(200mg、粗製)を得て、これを次の段階のために直接使用した。
LC-MS(ESI)(一般的手順C、方法9):RT=0.61min,C15H12ClN5O2に対する計算質量329.07,m/z実測値329.9[M+H]+.
(S*)-6-(6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-メチル-7-((1-(ピリミジン-2-イル)エチル)-アミノ)-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5(4H)-オン
中間体8(7-クロロ-6-(6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5(4H)-オン)(170mg、0.376mmol)、中間体9((S*)-1-(ピリミジン-2-イル)エタンアミン塩酸塩)(60.1mg、0.376mmol)、N-エチル-N-イソプロピル-プロパン-2-アミン(243mg、1.88mmol)及びn-ブタノール(2mL)からなる溶液を60℃で2時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル(20mL)で抽出した。分離した有機層を水(10mLx3)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾固し、粗製生成物を得て、これをprep.HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18 250*50 10u、移動相A:水(0.225%FA)、移動相B:アセトニトリル、流速:22mL/min、勾配条件18%B~48%)により精製した。純粋な分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させ、次に、凍結乾燥して生成物を得た(30.0mg、92.0%純度)。次に、この生成物を超臨界流体クロマトグラフィー(分離条件:OJ(250mmx30mm、10um));移動相:A:超臨界CO2、B:0.1%NH3H2O EtOH、A:B=65:35、80mL/min;カラム温度:38℃;ノズル圧力:100Bar;ノズル温度:60℃;エバポレーター温度:20℃;トリマー温度:25℃;波長:220nm)によりさらに分離した。純粋な分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を水(10mL)中で再懸濁し、得られた混合物を凍結乾燥して乾固し、黄色固体として化合物1(9.4mg、95.1%純度、5.70%収率)を得た。
LC-MS(ESI)(一般的手順A、方法1):RT=4.42min,C21H20N8O2に対する計算質量416.17,m/z実測値417.0[M+H]+.
一般的手順A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(Varian)δ=13.01-12.87(m,1H),12.70(d,J=8.2Hz,0.5H),12.66(d,J=8.2Hz,0.5H),10.88(br.s.,1H),8.86(d,J=4.9Hz,2H),7.66(s,1H),7.54(d,J=8.6Hz,0.5H),7.48(d,J=8.6Hz,0.5H),7.42(t,J=4.9Hz,1H),7.30-7.24(m,0.5H),7.14-7.07(m,0.5H),6.82-6.73(m,1H),6.53-6.41(m,1H),4.02-3.92(m,3H),3.86-3.75(m,3H),1.73(t,J=7.1Hz,3H).
SFC(方法11):RT=1.61min,ピーク領域:100%.
化合物2の調製
a)中間体11の調製
3-フルオロ-5-メトキシ-2-ニトロアニリン
ナトリウム(1.32g、57.4mmol)を無水メタノール(60mL)に分割して添加し、次に混合物を25℃で10分間撹拌した。次に、混合物を-70℃で無水テトラヒドロフラン(60mL)中の中間体10(3,5-ジフルオロ-2-ニトロアニリン)(10.0g、57.4mmol)の溶液に滴下して添加した。得られた混合物を25℃で2時間撹拌し、その後、それを水(50mL)に注いだ。混合物を酢酸エチル(100mLx3)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾固し、粗製生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル:石油エーテル、0:1~1:1)により精製し、黄色固体として中間体11(4.00g、90.0%純度、33.7%収率)を得た。
一般的手順A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(Varian)δ 7.29(s,2H),6.27(dd,J=1.3,2.6Hz,1H),6.18(dd,J=2.6,14.1Hz,1H),3.76(s,3H).
3-フルオロ-5-メトキシベンゼン-1,2-ジアミン
撹拌バー、中間体11(3-フルオロ-5-メトキシ-2-ニトロアニリン)(4.00g、21.5mmol)及びメタノール(100mL)を250mL丸底フラスコに添加した。次に、活性炭担持湿潤パラジウム(500mg、活性炭上10%)を溶液に添加し、懸濁液を真空下で脱気し、アルゴンを3回通気した。次に、混合物に水素を3回通気した。混合物を水素(15psi)下、40℃で12時間撹拌した。Celite(登録商標)のパッドに通して懸濁液をろ過し、パッドをメタノール(20mL)で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮乾固し、黒色油状物質として中間体12(3.0g、85%純度、76.0%収率)を得た。
一般的手順A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(Bruker)δ 6.03-6.00(m,2H),4.85(br.s.,2H),4.40(br.s,2H),3.58(s,3H)
7-クロロ-6-(4-フルオロ-6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-(4-メトキシベンジル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5(4H)-オン
撹拌バー、中間体12(3-フルオロ-5-メトキシベンゼン-1,2-ジアミン)(2.60g、16.7mmol)、中間体5(7-クロロ-4-(4-メトキシベンジル)-2-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ-[4,3-b]ピリジン-6-カルバルデヒド)(5.52g、16.7mmol)、塩化第二鉄(5.40g、33.3mmol)及び1,4-ジオキサン(50mL)を250mL丸底フラスコに添加した。得られた混合物を25℃で1時間撹拌した。次に、混合物を水(100mL)に注ぎ、重炭酸ナトリウムでpH=6~7に塩基性化し、その後、真空ろ過によって黒色沈殿物を単離した。ろ液を回収し、ジクロロメタン(100mLx4)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾固し、粗製生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル、1:0~0:1で溶出)により精製し、黄色固体として中間体13(2.20g、80%純度、22.6%収率)を得た。
7-クロロ-6-(4-フルオロ-6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-メチル-2H-ピラゾロ-[4,3-b]-ピリジン-5(4H)-オン
撹拌バー、中間体13(7-クロロ-6-(4-フルオロ-6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-(4-メトキシベンジル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5(4H)-オン)(2.20g、3.76mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸(0.992mL、11.3mmol)及びトリフルオロ酢酸(5mL)を50mL丸底フラスコに添加した。得られた混合物を60℃で1時間撹拌した。次に、反応混合物を水(10mL)に注ぎ、pH=6~7になるまで重炭酸ナトリウム飽和水溶液で処理した。混合物をジクロロメタン(15mLx3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾固し、粗製中間体14(1.10g、粗製)を得て、これをさらに精製せずに次の段階に対して使用した。
(S)-6-(4-フルオロ-6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-メチル-7-((1-(ピリミジン-2-イル)-エチル)アミノ)-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5(4H)-オン
撹拌バー、中間体14(7-クロロ-6-(4-フルオロ-6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5(4H)-オン)(1.10g、1.58mmol)、中間体9-A((S)-1-(ピリミジン-2-イル)エタンアミン塩酸塩)(0.379g、2.37mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.31mL、7.91mmol)及びジクロロメタン(10mL)を100mL丸底フラスコに添加し、次に反応混合物を40℃で12時間撹拌した。混合物をジクロロメタン(10mL)で抽出した。分離した有機層を水(10mLx3)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾固し、残渣を得て、これをprep.HPLC(カラム:Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um、移動相A:水(0.05%HCl)、移動相B:アセトニトリル、流速:25mL/min、勾配条件30%B~60%)により精製した。純粋な分画を回収し、揮発性物質を真空下で除去した。残渣を水(20mL)中で再懸濁し、得られた混合物を凍結乾燥して乾固し、黄色粉末として生成物を得た。この生成物を超臨界流体クロマトグラフィー(分離条件:AD(250mm*30mm、5um));移動相:A:超臨界CO2、B:0.1%NH3H2O IPA、A:B=60:40、60mL/min;カラム温度:38℃;ノズル圧力:100Bar;ノズル温度:60℃;エバポレーター温度:20℃;トリマー温度:25℃;波長:220nm)によりさらに精製した。分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を水(10mL)中で再懸濁し、得られた混合物を凍結乾燥して乾固し、黄色粉末として化合物2(248mg、100%純度、36.1%収率)を得た。
LC-MS(ESI)(ジーンラル(Geenral)手順A、方法2):RT=4.48min,C21H19FN8O2に対する計算質量434.16,m/z実測値435.0[M+H]+.
一般的手順A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(Varian)δ 13.37(s,0.1H),13.12(s,0.9H),12.55(d,J=8.2Hz,0.9H),12.41(d,J=8.6Hz,0.1H),10.94(br.s.,1H),8.88(d,J=5.1Hz,0.2H),8.82(d,J=4.9Hz,1.8H),7.73(s,0.1H),7.69(s,0.9H),7.43(t,J=4.9Hz,1H),7.15(d,J=2.0Hz,0.9H),7.04(d,J=1.8Hz,0.1H),6.75(dd,J=1.9,11.8Hz,0.1H),6.67(dd,J=2.0,12.3Hz,0.9H),6.53-6.38(m,1H),4.03-3.93(m,3H),3.88-3.74(m,3H),1.81-1.66(m,3H).
SFC(方法15):RT=3.02min,ピーク領域:100%.
化合物3の調製
a)中間体15の調製
5-メトキシピリジン-2,3-ジアミン
中間体15を米国特許第5221683号明細書に記載のように合成した。
一般的手順A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(Bruker)δ=7.00(d,J=2.8Hz,1H),6.43(d,J=2.8Hz,1H),4.94(br.s.,2H),4.77(br.s.,2H),3.62(s,3H).
7-クロロ-6-(6-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-4-(4-メトキシベンジル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5(4H)-オン
撹拌バー、中間体5(7-クロロ-4-(4-メトキシベンジル)-2-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-カルバルデヒド)(500mg、1.51mmol)、中間体15(5-メトキシピリジン-2,3-ジアミン)(221mg、95.0%純度、1.51mmol)、塩化鉄(III)(978mg、6.03mmol)及び無水1,4-ジオキサン(8mL)を50mL丸底フラスコに添加した。得られた混合物を110℃で1時間撹拌した。反応混合物を水(40mL)で希釈し、pH=9になるまで固形重炭酸ナトリウムで処理したところ、多くの沈殿が形成された。得られた混合物をろ過し、ジクロロメタン/メタノール=10/1(30mLx3)で洗浄した。ろ液をジクロロメタン(30mL)で抽出した。分離した有機層をブライン(50mLx3)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾固し、粗製生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル:テトラヒドロフラン、1:0~1:1)により精製し、黄色固体として中間体16(130mg、90.0%純度、17.2%収率)を得た。
7-クロロ-6-(6-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-2-メチル-2H-ピラゾロ-[4,3-b]ピリジン-5(4H)-オン
撹拌バー、中間体16(7-クロロ-6-(6-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-4-(4-メトキシベンジル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5(4H)-オン)(345mg、90%純度、0.689mmol)及び2,2,2-トリフルオロ酢酸(5mL)を50mL丸底フラスコに添加した。次に、トリフルオロメタンスルホン酸(311mg、2.07mmol)を混合物に添加した。反応混合物を80℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固し、その後、ジクロロメタン/水(10mL/20mL)で希釈した。固形重炭酸ナトリウムにより混合物を9のpHに調整したところ、褐色沈殿物が形成された。褐色沈殿物をろ過し、水(25mLx2)で洗浄した。回収した固形物をトルエン(15mL)中で懸濁し、濃縮乾固し、この懸濁及び乾燥の手順を反復し、褐色固体として中間体17(208mg、91.6%純度、83.7%収率)を得て、これを次の段階のために直接使用した。
(S)-6-(6-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-2-メチル-7-((1-(ピリミジン-2-イル)-エチル)アミノ)-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5(4H)-オン
撹拌バー、中間体17(7-クロロ-6-(6-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5(4H)-オン)(200mg、91.6%純度、0.554mmol)、中間体9-A((S)-1-(ピリミジン-2-イル)エタンアミン塩酸塩)(88.4mg、0.554mmol)、テトラブチルアンモニウムヨージド(TBAI)(20.5mg、0.0560mmol)、炭酸水素ナトリウム(140mg、1.67mmol)、クロロホルム(12mL)及び水(2mL)を50mL丸底フラスコに添加し、60℃で33時間撹拌した。水(25mL)を反応混合物に添加した。次に、混合物をジクロロメタン(20mLx3)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾固し、粗製生成物を得て、これをprep.薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:テトラヒドロフラン=2:3)により精製し、黄色粉末として化合物3(66.8mg、95.7%純度、27.6%収率)を得た。
LC-MS(ESI)(一般的手順A、方法1):C20H19N9O2に対する計算質量417.17,m/z実測値418.0[M+H]+.
一般的手順A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(Varian)δ=13.32(s,0.3H),13.19(s,0.7H),12.50(d,J=8.2Hz,0.3H),12.38(d,J=8.4Hz,0.7H),11.06(s,0.3H),10.96(s,0.7H),8.88(d,J=4.9Hz,0.6H),8.81(d,J=5.1Hz,1.4H),8.05(d,J=2.9Hz,0.7H),8.00(d,J=2.6Hz,0.3H),7.72(s,0.3H),7.69-7.66(m,1.4H),7.61(d,J=2.2Hz,0.3H),7.43(t,J=4.9Hz,0.3H),7.40(t,J=4.9Hz,0.7H),6.60-6.45(m,1H),3.99(s,0.9H),3.95(s,2.1H),3.90(s,0.9H),3.85(s,2.1H),1.78-1.73(m,3H).
SFC(方法14):RT=1.15min,ピーク領域:99.6%.
化合物4の調製
a)中間体18の調製
メチル4-アミノ-1-エチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート
中間体18を国際公開第201218909A1号パンフレットに記載のように合成した。
メチル1-エチル-4-((4-メトキシベンジル)アミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート
マグネチック撹拌機を備えたビーカー(3L)中で、酢酸エチル(1.2L)中の中間体18(メチル4-アミノ-1-エチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート)(120g、709mmol)、トリフルオロ酢酸(162g、1.42mol)及び4-メトキシベンズアルデヒド(116g、852mmol)の溶液を調製した。温度を30℃未満に維持した氷水浴で水素化ホウ素ナトリウム(21.5g、568mmol)を混合物に分割して添加した。次に、水(1L)を混合物に添加して反応を停止させ、25℃で2時間撹拌した。混合物を分離し、分離した有機層を水(1Lx3)、ブライン(1L)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗製生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(相当する勾配:石油エーテル:酢酸エチル、100:0~1:1)、淡黄色油状物質として中間体19(180g、粗製)を得た。
一般的手順A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(Varian)δ 7.34-7.20(m,3H),6.91-6.76(m,2H),4.16-4.03(m,2H),4.03-3.97(m,2H),3.80-3.68(m,6H),1.37-1.21(m,3H)
メチル2-エチル-7-ヒドロキシ-4-(4-メトキシベンジル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-b]-ピリジン-6-カルボキシレート
乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(600mL)中の中間体19(メチル1-エチル-4-((4-メトキシベンジル)アミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート)(90.0g、121mmol)の溶液を2L三つ口フラスコに添加した。氷水浴で水素化ナトリウム(16.2g、油中60%分散液、405mmol)を混合物に分割して添加した。添加後、混合物を0℃で15分間撹拌し、メチルマロン酸=クロリド(44.6g、327mmol)を混合物に0℃で滴下して添加した。混合物をさらに15分間撹拌し、次いでナトリウムメトキシド(33.6g、622mmol)を一度に混合物に添加し、混合物を110℃で3時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。次に、300mLの水及び酢酸エチル(400mL)中で残渣を懸濁した。分離した水相をHCl(12M)により6~7のpHまで酸性化した。水相をジクロロメタン(400mLx4)で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾固して粗製生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(相当する勾配:石油エーテル:酢酸エチル、10:0~1:9)によって精製して、中間体20(15.0g、85.9%純度、11.6%収率)を黄色の粘着性固体として得た。
LC-MS(ESI)(一般的手順B、方法4):RT=1.76min,C18H19N3O5に対する計算質量357.13,m/z実測値358.1[M+H]+.
メチル7-クロロ-2-エチル-4-(4-メトキシベンジル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ-[4,3-b]ピリジン-6-カルボキシレート
撹拌バー、中間体20(メチル2-エチル-7-ヒドロキシ-4-(4-メトキシベンジル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-カルボキシレート)(25.0g、70.0mmol)及びジクロロメタン(150mL)を500mL丸底フラスコに添加した。塩化オキサリル(8.9mL、104mmol)を0℃で滴下して添加した。次に、N,N-ジメチルホルムアミド(0.26g、3.56mmol)を0℃で添加し、得られた混合物を15℃で撹拌した。16時間後、反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。残渣をジクロロメタン(300mL)中で懸濁し、pH>7になるまで飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化した。混合物を分離し、分離した有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(相当する勾配:石油エーテル:酢酸エチル、1:0~1:2)によって精製して、淡黄色固体として中間体21(7.50g、25.7%収率)を得た。
LC-MS(ESI)(一般的手順C、方法7):RT=2.93min,C18H18ClN3O4に対する計算質量375.10,m/z実測値375.9[M+H]+.
一般的手順A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(Bruker)δ=8.31(s,1H),7.30(d,J=8.5Hz,2H),6.88(d,J=8.8Hz,2H),5.06(s,2H),4.32(q,J=7.3Hz,2H),3.89-3.82(m,3H),3.73-3.70(m,3H),1.44(t,J=7.3Hz,3H)
7-クロロ-2-エチル-4-(4-メトキシベンジル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-カルバルデヒド
撹拌バー、中間体21(メチル7-クロロ-2-エチル-4-(4-メトキシベンジル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-カルボキシレート)(7.50g、20.0mmol)及びジクロロメタン(150mL)を窒素下で500mL三つ口フラスコに添加した。次に、水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL-H)(29.9mL、トルエン中1M、29.9mmol)を-78℃で滴下して添加し、得られた混合物を-78℃で撹拌した。2時間後、反応混合物を-78℃の飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)で反応停止させた。混合物を-78℃で20分間撹拌し、その後、ジクロロメタン(100mL)を添加した。混合物を25℃に温めた後、反応混合物をろ過した。ろ過ケーキをジクロロメタン(300mLx5)で洗浄し、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して粗製生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(相当する勾配:石油エーテル:酢酸エチル、1:0~1:3)によって精製し、生成物を得て、これをprep.HPLC(カラム:Phenomenex luna C18 250*50mm*10μm、移動相A:水(0.1%TFA)、移動相B:アセトニトリル、流速:120mL/min、勾配条件20%B~50%)によりさらに精製した。回収した純粋な分画をpH>7になるまで飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。次に、混合物をジクロロメタン(200mLx3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を蒸発乾固して残渣を得て、これを水(10mL)中で再懸濁し、得られた混合物を凍結乾燥して、淡黄色固体として中間体22(5.50g、90.0%純度、71.7%収率)を得た。
LC-MS(ESI)(一般的手順C、方法9):RT=0.80min,C17H16ClN3O3に対する計算質量345.09,m/z実測値346.0[M+H]+.
一般的手順A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(Varian)δ=10.28(s,1H),8.31(s,1H),7.38-7.30(m,2H),6.91-6.83(m,2H),5.09(s,2H),4.34(q,J=7.3Hz,2H),3.70(s,3H),1.44(t,J=7.3Hz,3H)
7-クロロ-2-エチル-6-(6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-(4-メトキシベンジル)-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5(4H)-オン
撹拌バー、中間体22(7-クロロ-2-エチル-4-(4-メトキシベンジル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-カルバルデヒド)(1.20g、3.47mmol)、中間体6(4-メトキシ-ベンゼン-1,2-ジアミン)(576mg、4.17mmol)及び無水1,4-ジオキサン(8mL)を50mL丸底フラスコに添加した。次に、塩化鉄(III)(1.13g、6.97mmol)を反応混合物に添加し、これを25℃で1時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液によってpH=9.0前後に調整し、ろ過し、次にろ液をジクロロメタン(20mLx3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=10:1)により精製し、黒色粉末として中間体23(660mg、69.8%純度、28.6%収率)を得た。
LC-MS(ESI)(一般的手順C、方法9):RT=0.66min,C24H22ClN5O3に対する計算質量463.14,m/z実測値464.0[M+H]+.
7-クロロ-2-エチル-6-(6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5(4H)-オン
撹拌バー、中間体23(7-クロロ-2-エチル-6-(6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-(4-メトキシベンジル)-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5(4H)-オン)(660mg、0.993mmol)及び2,2,2-トリフルオロ酢酸(6mL)を50mL丸底フラスコに添加した。次に、トリフルオロメタンスルホン酸(0.262mL、2.98mmol)を混合物に滴下して添加し、これを60℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。pH=9になるまで残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液により塩基性化した。混合物をクロロホルム(10mLx3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、黒色粉末として中間体24(1.20g、粗製)を得て、これをさらに精製せずに次の段階に対して使用した。
(S)-2-エチル-6-(6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-7-((1-(ピリミジン-2-イル)エチル)アミノ)-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5(4H)-オン
撹拌バー、中間体24(7-クロロ-2-エチル-6-(6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5(4H)-オン)(400mg、0.582mmol)、中間体9-A((S)-1-(ピリミジン-2-イル)エタンアミン塩酸塩)(140mg、0.877mmol)、重炭酸ナトリウム(147mg、1.75mmol)、テトラブチルアンモニウムヨージド(TBAI)(22.0mg、0.060mmol)、水(0.5mL)及びクロロホルム(3mL)を8mL反応バイアルに添加した。混合物を60℃で12時間撹拌した。混合物をゆっくりと室温に冷却し、ジクロロメタン(20mL)中に入れて希釈し、水(10mLx5)で洗浄した。分離した有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製生成物を得て、これをprep.薄層クロマトグラフィー(DCM:MeOH=10:1)により精製し、生成物を得た。次に、この生成物をprep.HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18 250*50 10u、移動相A:水(10mM NH4HCO3)、移動相B:アセトニトリル、流速:22mL/min、勾配条件:22%B~52%)によりさらに精製した。純粋な分画を回収し、揮発性物質を真空下で除去した。残渣をアセトニトリル(2mL)及び水(10mL)中で懸濁した。次に、混合物を凍結乾燥し、黄色粉末として化合物4(30.5mg、100%純度、12.2%収率)を得た。
LC-MS(ESI)(一般的手順A、方法2):RT=4.02min,C22H22N8O2に対する計算質量430.19,m/z実測値431.0[M+H]+.
一般的手順A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(Varian)δ 12.95(br.s.,0.6H),12.94(br.s.,0.4H),12.64(d,J=7.9Hz,0.4H),12.60(d,J=7.9Hz,0.6H),10.89(s,1H),8.85-8.81(m,2H),7.67(d,J=1.3Hz,1H),7.55(d,J=8.6Hz,0.5H),7.48(d,J=8.8Hz,0.5H),7.39(t,J=4.9Hz,1H),7.27(d,J=2.2Hz,0.6H),7.12(d,J=2.2Hz,0.4H),6.80(t,J=2.0°Hz,0.5H),6.77(t,J=2.0Hz,0.5H),6.44-6.34(m,1H),4.26-4.17(m,2H),3.84-3.76(m,3H),1.78-1.71(m,3H),1.36-1.29(m,3H).
SFC(方法20):RT=4.04min,ピーク領域:98.9%.
化合物5、化合物5A及び化合物5Bの調製
a)化合物5の調製
6-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-エチル-7-((1-(オキサゾール-4-イル)エチル)アミノ)-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5(4H)-オン
撹拌バー、中間体25(7-クロロ-6-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-エチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5(4H)-オン;実施例6に記載のとおり調製)(0.400g、1.07mmol)、1-(オキサゾール-4-イル)エタンアミン塩酸塩(0.191g、1.28mmol)、炭酸水素ナトリウム(0.270g、3.21mmol)及びN,N-ジメチルアセトアミド(5mL)を50mL丸底フラスコに添加した。得られた混合物を80℃で1.5時間撹拌した。混合物をジクロロメタン(20mL)に注ぎ、水(10mLx3)で洗浄した。分離した有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾固し、粗製生成物を得て、これをprep.薄層クロマトグラフィー(THF)により精製し、黄色固体として化合物5(386mg、100%純度、80.3%収率)を得た。
LC-MS(ESI)(一般的手順B、方法5):RT=0.60min,C22H23N7O4に対する計算質量449.18,m/z実測値450.1[M+H]+.
(S*)-6-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-エチル-7-((1-(オキサゾール-4-イル)エチル)-アミノ)-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5(4H)-オン
及び
化合物5B
(R*)-6-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-エチル-7-((1-(オキサゾール-4-イル)エチル)-アミノ)-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5(4H)-オン
ラセミ化合物5を超臨界流体クロマトグラフィー(分離条件:AD(250mmx30mm、10um);移動相:A:超臨界CO2、B:0.1%NH3H2O IPA、A:B=50:55、80mL/min;カラム温度:38℃;ノズル圧力:100Bar;ノズル温度:60℃;エバポレーター温度:20℃;トリマー温度:25℃;波長:220nm)により分離した。純粋な分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させた。純粋な残渣を水(10mL)中で再懸濁し、得られた混合物を凍結乾燥して乾固し、黄色固体として化合物5A(96.8mg、97.3%純度、24.4%収率)及び黄色固体として化合物5B(105.3mg、95.0%純度、25.9%収率)を得た。
LC-MS(ESI)(一般的手順A、方法2):RT=4.06min,C22H23N7O4に対する計算質量449.18,m/z実測値450.0[M+H]+.
一般的手順A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(Varian)12.94(s,1H),12.29-12.19(m,1H),10.94(s,1H),8.36(s,1H),7.99(s,1H),7.73(s,1H),7.31(s,1H),7.10(s,1H),6.46-6.36(m,1H),4.33(q,J=7.1Hz,2H),3.83-3.77(m,6H),1.72-1.66(m,3H),1.45(t,J=7.2Hz,3H).
SFC(方法13):RT=0.94min,ピーク領域:99.9%.
LC-MS(ESI)(一般的手順A、方法2):RT=4.06min,C22H23N7O4に対する計算質量449.18,m/z実測値450.0[M+H]+.
一般的手順A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(Varian)12.93(s,1H),12.27-12.21(m,1H),10.94(s,1H),8.36(s,1H),7.99(s,1H),7.74(s,1H),7.31(s,1H),7.10(s,1H),6.45-6.36(m,1H),4.33(q,J=7.1Hz,2H),3.83-3.76(m,6H),1.71-1.66(m,3H),1.45(t,J=7.3Hz,3H).
SFC(方法13):RT=1.35min,ピーク領域:99.7%.
化合物6の調製
a)中間体26の調製
4,5-ジメトキシベンゼン-1,2-ジアミン
中間体26をJournal of Medicinal Chemistry,1993,331に記載のように合成した。
LC-MS(ESI)(G一般的手順B、方法6):RT=0.87min,C8H12N2O2に対する計算質量168.09,m/z実測値169.2[M+H]+.
一般的手順A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(Varian)6.27(s,2H),4.08(br.s.,4H),3.58(s,6H)
7-クロロ-6-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-エチル-4-(4-メトキシベンジル)-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5(4H)-オン
撹拌バー、中間体26(4,5-ジメトキシベンゼン-1,2-ジアミン)(0.560g、2.89mmol)、中間体22(7-クロロ-2-エチル-4-(4-メトキシベンジル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ-[4,3-b]-ピリジン-6-カルバルデヒド)(1.00g、2.89mmol)及びドライ1,4-ジオキサン(5mL)を100mL丸底フラスコに添加した。塩化鉄(III)(0.938g、5.78mmol)を反応混合物に添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、その後、水(10mL)で希釈し、pH=8になるまで固形重炭酸ナトリウムで処理した。得られた混合物をジクロロメタン(30mL)で抽出した。分離した有機抽出物をブライン(10mLx3)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾固し、粗製生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(THF:EtOAc、2:1~1:1)により精製し、黄色固体として中間体27(621mg、100%純度、43.5%収率)を得た。
LC-MS(ESI)(一般的手順C、方法9):RT=0.76min,C25H24ClN5O4に対する計算質量493.15,m/z実測値494.1[M+H]+.
7-クロロ-6-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-エチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]-ピリジン-5(4H)-オン
撹拌バー、中間体27(7-クロロ-6-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-エチル-4-(4-メトキシベンジル)-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5(4H)-オン)(0.570g、1.15mmol)及び2,2,2-トリフルオロ酢酸(5mL)を100mL丸底フラスコに添加した。次に、トリフルオロメタンスルホン酸(0.3mL、3.41mmol)を混合物に添加した。反応混合物を80℃で1時間撹拌し、その後、水(10mL)で希釈し、pH=8になるまで固形重炭酸ナトリウムで処理した。得られた混合物をジクロロメタン(30mLx3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾固し、黄色固体として中間体25(610mg、粗製)を得て、これをさらに精製せずに次の段階のために直接使用した。
LC-MS(ESI)(一般的手順C、方法8):RT=1.42min,C17H16ClN5O3に対する計算質量373.09,m/z実測値374.0[M+H]+.
撹拌バー、中間体25(7-クロロ-6-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-エチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5(4H)-オン)(0.200g、0.535mmol)、中間体9-A((S)-1-(ピリミジン-2-イル)エタンアミン塩酸塩)(0.102g、0.642mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.346g、2.68mmol)及び無水ジクロロメタン(2.5mL)を10mL丸底フラスコに添加した。得られた混合物を40℃で18時間撹拌した。混合物をジクロロメタン(20mL)に注ぎ、水(10mLx3)で洗浄した。分離した有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾固し、粗製生成物を得て、これをprep.薄層クロマトグラフィー(THF)により精製し、黄色固体として表題化合物(163mg、98.2%純度、65.0%収率)を得た。
LC-MS(ESI)(一般的手順B、方法5):RT=0.56min,C23H24N8O3に対する計算質量460.20,m/z実測値461.1[M+H]+.
SFC(方法13):RT=1.10min,ピーク領域:92.2%.
(S)-6-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-エチル-7-((1-(ピリミジン-2-イル)エチル)-アミノ)-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5(4H)-オン
表題化合物を超臨界流体クロマトグラフィー(分離条件:AD(250mmx30mm、10um);移動相:A:超臨界CO2、B:0.1%NH3H2O IPA、A:B=45:45、80mL/min;カラム温度:38℃;ノズル圧力:100Bar;ノズル温度:60℃;エバポレーター温度:20℃;トリマー温度:25℃;波長:220nm)によりさらに精製した。分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を水(10mL)中で懸濁し、得られた混合物を凍結乾燥して乾固し、黄色固体として化合物6(117mg、99.6%純度、71.3%収率)を得た。
LC-MS(ESI)(一般的手順A,方法2):RT=3.69min,C23H24N8O3に対する計算質量460.20,m/z実測値461.0[M+H]+.
一般的手順A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(Varian)12.92(s,1H),12.53(d,J=7.9Hz,1H),10.89(s,1H),8.83(d,J=4.9Hz,2H),7.66(s,1H),7.38(t,J=4.9Hz,1H),7.32(s,1H),7.15(s,1H),6.40(quint,J=7.1Hz,1H),4.21(q,J=7.3Hz,2H),3.85-3.78(m,6H),1.79-1.73(m,3H),1.32(t,J=7.2Hz,3H),
SFC(方法10):RT=0.81min,ピーク:99.6%.
化合物4の調製(代替的合成法)
a)中間体23の調製
7-クロロ-2-エチル-6-(5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-(4-メトキシベンジル)-2,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-オン
ジオキサン(50mL)中の中間体6(4-メトキシベンゼン-1,2-ジアミン)(1.0g、7.24mmol)の混合物に、氷浴下で中間体22(7-クロロ-2-エチル-4-(4-メトキシベンジル)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-カルバルデヒド)(2.50g、7.24mmol)を添加した。FeCl3(2.35g、14.48mmol)を添加し、得られた混合物を室温で15分間撹拌した。飽和NaHCO3で混合物のpHを8に調整した。混合物をCH2Cl2(50mL*2)で抽出した。合わせた有機相をH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=20:1)によって精製し、黄色固体として中間体23(815mg、24.3%収率)を得た。
LC-MS(ESI)(一般的手順A-2、方法2):RT=1.11min,C24H22ClN5O3に対する計算質量463.1,m/z実測値464.3[M+H]+.
7-クロロ-2-エチル-6-(5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ-[4,3-b]ピリジン-5-オン
CF3COOH(15mL)中の中間体23(7-クロロ-2-エチル-6-(5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-(4-メトキシベンジル)-2,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-オン)(1.03g、2.22mmol)の溶液にTfOH(1.00g、6.66mmol)を添加した。混合物を85℃で3時間撹拌した。次に、これを減圧下で濃縮した。飽和NaHCO3で残渣のpHを8に調整した。得られた混合物をCH2Cl2(50mL*2)で抽出した。合わせた有機相をH2O及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、黒色固体として中間体24(641mg、粗製、収率84.0%)を得て、これをさらに精製せずに次の段階で使用した。
LC-MS(ESI)(一般的手順A-2、方法2):RT=0.45min,C16H14ClN5O2に対する計算質量343.1,m/z実測値344.2[M+H]+.
(S)-2-エチル-6-(5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-7-((1-(ピリミジン-2-イル)エチル)アミノ)-2,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-オン
CH2Cl2(15mL)中の中間体24(7-クロロ-2-エチル-6-(5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-オン)(170mg、0.49mmol)の溶液に中間体9-A((S)-1-(ピリミジン-2-イル)エタン-1-アミン塩酸塩)(156mg、0.98mmol)及びDIEA(317mg、2.45mmol)を添加した。混合物を35℃で16時間撹拌した。次に、これを減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配、CH2Cl2:MeOH=100:1~60:1)により精製し、黄色固体として化合物4(106mg、50.0%収率、純度96.4%、ee:94.02%)を得た。
LC-MS(ESI)(一般的手順B-2、方法4):RT=1.41min,C22H22N8O2に対する計算質量430.46,m/z実測値431.2[M+H]+.
一般的手順A-2:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.77-8.76(m,2H),7.50-7.45(m,2H),7.34-7.31(m,1H),7.12(s,1H),6.82(dd,J=8.8Hz,2.4Hz,1H),6.45-6.40(m,1H),4.25-4.17(m,2H),3.85(s,3H),1.85(d,J=6.8Hz,3H),1.39(t,J=7.2Hz,3H).
化合物7の調製
a)中間体29の調製
4-エトキシ-5-メトキシベンゼン-1,2-ジアミン
EtOH(120mL)中の中間体28(1-エトキシ-2-メトキシ-4,5-ジニトロベンゼン)(8.0g、33.06mmol)及びNH2NH2・H2O(16.53、33.06mmol)の混合物に10重量%チャコール担持パラジウム(800mg)を添加した。15psi H2下で反応を実施した。得られた混合物を85℃で30分間撹拌した。次に、これを室温に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をH2Oで希釈し、CH2Cl2(150mL*2)で抽出した。合わせた有機相をH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、灰色固体として中間体29を得た。
LC-MS(ESI)(一般的手順B-2、方法3):RT=0.49min,C9H14N2O2に対する計算質量182.1,m/z実測値183.2[M+H]+.
7-クロロ-6-(6-エトキシ-5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-(4-メトキシベンジル)-2-メチル-2,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-オン
ジオキサン(25mL)中の中間体5(7-クロロ-4-(4-メトキシベンジル)-2-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-カルバルデヒド)(1.5g、4.52mmol)の混合物に、FeCl3(1.47g、9.06mmol)を添加し、続いてジオキサン(10mL)中の中間体29(4-エトキシ-5-メトキシベンゼン-1,2-ジアミン)(824mg、4.52mmol)の溶液を添加した。得られた混合物を室温で15分間撹拌し、次に、これを飽和NaHCO3(50mL)に注ぎ、CH2Cl2(100mL*2)で抽出した。合わせた有機相をH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配、CH2Cl2:EtOAc=1:0~1:1)により精製し、褐色固体として中間体30(750mg、33.6%収率)を得た。
LC-MS(ESI)(一般的手順B-2、方法4):RT=1.02min,C25H24ClN5O4に対する計算質量493.2,m/z実測値494.3[M+H]+.
7-クロロ-6-(6-エトキシ-5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-メチル-2,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-オン
CF3COOH(20mL)中の中間体30(7-クロロ-6-(6-エトキシ-5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-(4-メトキシベンジル)-2-メチル-2,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-オン)(750mg、1.52mmol)の溶液にTfOH(684mg、4.56mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。次に、これを減圧下で濃縮した。飽和NaHCO3で残渣のpHを8に調整した。得られた混合物をCH2Cl2(50mL*2)で抽出した。合わせた有機相をH2O及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、黄色固体として中間体31(630mg、収率>100%)を得て、これをさらに精製せずに次の段階で使用した。
LC-MS(ESI)(一般的手順B-2、方法4):RT=0.85min,C17H16ClN5O3に対する計算質量373.1,m/z実測値374.2[M+H]+.
CHCl3(20mL)中の中間体31(7-クロロ-6-(6-エトキシ-5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-メチル-2,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-オン)(630mg、1.69mmol)の溶液に中間体9-A((S)-1-(ピリミジン-2-イル)エタン-1-アミン塩酸塩)(405mg、2.54mmol)、KHCO3(508mg、5.07mmol)及び18-クラウン-6(671mg、2.54mmol)を添加した。混合物を60℃で16時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をCH2Cl2(50mL*2)で抽出した。合わせた有機相を飽和KHCO3(50mL*3)、H2O及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配、CH2Cl2:EtOAc=1:0~2:1)により精製し、黄色固体として化合物7(95.48mg、12.3%収率、純度96.8%、ee:96.32%)を得た。
LC-MS(ESI)(一般的手順B-2、方法4):RT=1.172min,C23H24N8O3に対する計算質量460.2,m/z実測値461.3[M+H]+.
一般的手順A-2:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.87(d,J=4.0Hz,1H),12.57(d,J=4.0Hz,1H),10.84(s,1H),8.85-8.40(m,2H),7.64(s,1H),7.42-7.11(m,3H),6.47-6.46(m,1H),4.08-3.99(m,2H),3.95(s,3H),3.83-3.79(m,3H),1.73(d,J=6.8Hz,3H),1.38(d,J=6.8Hz,3H).
化合物9
(S*)-2-(2-メチル-7-((2-メチル-1-(ピリミジン-2-イル)プロピル)アミノ)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキサミド
反応が完了した後、混合物を水(10mL)に注ぎ、ジクロロメタン(15mLx3)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾固し、残渣を得て、これをprep.HPLC(カラム:Phenomenex Gemini 150*25mm*10um、移動相A:水(0.05%水酸化アンモニウム)、移動相B:アセトニトリル、流速:25mL/min、勾配条件、31%B~61%)により精製した。純粋な分画を回収し、揮発性物質を真空下で除去した。残渣を水(10mL)中で再懸濁し、得られた混合物を凍結乾燥して乾固し、黄色粉末として化合物9(26.4mg、99.2%純度、9.81%収率)を得た。
LC-MS(ESI)(一般的手順A、方法1):RT=4.02min,C23H23N9O2に対する計算質量457.20,m/z実測値458.0[M+H]+.
一般的手順A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(Bruker)δ 13.22(s,1H),12.63-12.52(m,1H),10.89(s,1H),8.82-8.76(m,2H),8.21-8.17(m,0.4H),8.11(s,0.6H),7.99(s,0.6H),7.88(s,0.4H),7.76-7.71(m,1H),7.71-7.67(m,0.6H),7.65-7.61(m,1H),7.56-7.51(m,0.4H),7.37(t,J=4.9Hz,1H),7.20(s,1H),6.50-6.41(m,1H),3.94-3.86(m,3H),2.70-2.61(m,1H),1.12-1.02(m,6H).
SFC(方法14):RT=2.40min,ピーク領域:100%.
(S*)-N,N-ジメチル-2-(2-メチル-7-((2-メチル-1-(ピリミジン-2-イル)プロピル)アミノ)-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキサミド
反応が完了した後、混合物を水(10mL)に注ぎ、ジクロロメタン(15mLx3)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾固し、これをprep.HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18 250*50 10u、移動相A:水(0.225%FA)、移動相B:アセトニトリル、流速:22mL/min、勾配条件20%B~50%)により精製した。純粋な分画を回収し、揮発性物質を真空下で除去した。残渣を水(10mL)中で再懸濁し、得られた混合物を凍結乾燥して乾固し、黄色粉末として化合物10(65.0mg、97.6%純度、20.2%収率)を得た。
LC-MS(ESI)(一般的手順A、方法1):RT=4.32min,C25H27N9O2に対する計算質量485.23,m/z実測値486.1[M+H]+.
一般的手順A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(Bruker)δ 13.18(d,J=10.5Hz,1H),12.67-12.55(m,1H),10.90(s,1H),8.83-8.75(m,2H),7.77(s,0.5H),7.71(d,J=8.0Hz,0.5H),7.63(s,1H),7.57-7.52(m,1H),7.40-7.33(m,1H),7.21(d,J=8.3Hz,1H),6.48-6.42(m,1H),3.96-3.83(m,3H),3.07-2.93(m,6H),2.70-2.61(m,1H),1.12-1.01(m,6H).
SFC(方法11):RT=1.27min,ピーク領域:100%.
(S*)-6-(6-(ジメチルアミノ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-2-メチル-7-((2-メチル-1-(ピリミジン-2-イル)プロピル)アミノ)-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5(4H)-オン
反応が完了した後、反応混合物をジクロロメタン(10mLx3)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固し、残渣を得て、これをtert-ブチルメチルエーテル(15mL)及び酢酸エチル(3mL)中で懸濁したところ、沈殿物が形成された。沈殿物をろ過し、tert-ブチルメチルエーテル(10mL)で洗浄し、生成物を得た。この生成物を水(10mL)中で再懸濁し、得られた混合物を凍結乾燥し、黄色粉末として化合物11(165mg、96.6%純度、39.8%収率)を得た。
LC-MS(ESI)(一般的手順A、方法2):RT=3.75min,C23H26N10O2に対する計算質量458.23,m/z実測値459.1[M+H]+.
一般的手順A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(Varian)δ 12.96(s,0.2H),12.89(s,0.8H),12.59(d,J=9.0Hz,0.2H),12.43(d,J=9.0Hz,0.8H),10.89(s,0.2H),10.86(s,0.8H),8.84-8.75(m,2H),8.51(s,0.2H),8.40(s,0.8H),7.62(s,1H),7.36(t,J=4.9Hz,1H),6.81(s,0.8H),6.58(s,0.2H),6.47-6.38(m,1H),3.90(s,3H),3.06-2.99(m,6H),2.64-2.56(m,1H),1.08-1.00(m,6H).
SFC(方法12):RT=4.78min,ピーク領域:100%.
(S*)-7-((2-メトキシ-1-(ピリミジン-2-イル)エチル)アミノ)-6-(6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5(4H)-オン
反応が完了した後、混合物をジクロロメタン(10mLx3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を超臨界流体クロマトグラフィー(分離条件:OD(250mmx30mm、5um));移動相:A:超臨界CO2、B:0.1%NH3H2O EtOH、A:B=55:45、50mL/min;カラム温度:38℃;ノズル圧力:100Bar;ノズル温度:60℃;エバポレーター温度:20℃;トリマー温度:25℃;波長:220nm)により分離した。純粋な分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を水(10mL)中で再懸濁し、得られた混合物を凍結乾燥して乾固し、黄色固体として化合物12(81.9mg、92.8%純度、35.9%収率)を得た。
LC-MS(ESI)(一般的手順A、方法2):RT=3.81min,C22H22N8O3に対する計算質量446.18,m/z実測値447.1[M+H]+.
一般的手順A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(Varian)12.96-12.86(m,1H),12.77-12.63(m,1H),10.93-10.84(m,1H),8.90-8.74(m,2H),7.69-7.61(m,1H),7.54(d,J=8.6Hz,0.5H),7.45-7.37(m,1.5H),7.29-7.25(m,0.5H),7.08-7.02(m,0.5H),6.82-6.74(m,1H),6.64-6.55(m,1H),4.17-4.10(m,1H),4.04-3.97(m,1H),3.94-3.88(m,3H),3.83-3.76(m,3H),3.38-3.35(m,3H).
SFC(方法14):RT=3.69min,ピーク:97.6%.
(R*)-7-((2-メトキシ-1-(ピリミジン-2-イル)エチル)アミノ)-6-(6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5(4H)-オン
反応が完了した後、混合物をジクロロメタン(10mLx3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を超臨界流体クロマトグラフィー(分離条件:OD(250mmx30mm、5um));移動相:A:超臨界CO2、B:0.1%NH3H2O EtOH、A:B=55:45、50mL/min;カラム温度:38℃;ノズル圧力:100Bar;ノズル温度:60℃;エバポレーター温度:20℃;トリマー温度:25℃;波長:220nm)により分離した。純粋な分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を水(10mL)中で再懸濁し、得られた混合物を凍結乾燥して乾固し、黄色固体として化合物13(73.4mg、99.5%純度、34.5%収率)を得た。
LC-MS(ESI)(一般的手順A、方法2):RT=3.81min,C22H22N8O3に対する計算質量446.18,m/z実測値447.1[M+H]+.
一般的手順A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(Varian)12.96-12.88(m,1H),12.77-12.64(m,1H),10.93-10.86(m,1H),8.86-8.79(m,2H),7.67-7.62(m,1H),7.54(d,J=8.6Hz,0.5H),7.45-7.37(m,1.5H),7.29-7.25(m,0.5H),7.07-7.03(m,0.5H),6.81-6.75(m,1H),6.65-6.54(m,1H),4.17-4.11(m,1H),4.04-3.97(m,1H),3.93-3.89(m,3H),3.82-3.77(m,3H),3.37-3.35(m,3H).
SFC(方法14):RT=4.55min,ピーク:100%.
(S*)-6-(6-(ジメチルアミノ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-2-メチル-7-((1-(ピリミジン-2-イル)プロピル)アミノ)-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5(4H)-オン
反応が完了した後、混合物をジクロロメタン(20mLx3)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾固し、残渣を得て、これをprep.薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)により精製し、黄色粉末として化合物14(15.1mg、95.9%純度、26.9%収率)を得た。
LC-MS(ESI)(一般的手順A、方法1):RT=4.06min,C22H24N10Oに対する計算質量444.21,m/z実測値445.1[M+H]+.
一般的手順A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(Varian)δ 12.94(s,0.2H),12.87(s,0.8H),12.66(d,J=8.4Hz,0.2H),12.51(d,J=8.6Hz,0.8H),10.91(s,0.2H),10.88(s,0.8H),8.87-8.79(m,2H),8.50(s,0.2H),8.43(s,0.8H),7.65(s,1H),7.44-7.37(m,1H),6.79(s,0.8H),6.63(s,0.2H),6.43-6.32(m,1H),3.97-3.91(m,3H),3.03(s,6H),2.22-2.08(m,2H),1.04-0.93(m,3H).
SFC(方法13):RT=0.97min,ピーク領域:100%.
(S*)-6-(5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-メチル-7-((2-メチル-1-(ピリミジン-2-イル)-プロピル)アミノ)-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5(4H)-オン
反応が完了した後、混合物をジクロロメタン(100mL)で抽出した。分離した有機層を水(50mLx3)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣を得て、これをprep.薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)により精製し、白色固体として化合物15(224mg、99.2%純度、32.9%収率)を得た。
LC-MS(ESI)(一般的手順A、方法2):RT=4.47min,C23H24N8O2に対する計算質量444.20,m/z実測値445.1[M+H]+.
一般的手順A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(Varian)δ=12.98(s,1H),12.63-12.50(m,1H),10.86(s,1H),8.84-8.73(m,2H),7.62(d,J=1.1Hz,1H),7.57(d,J=8.8Hz,0.4H),7.42(d,J=8.6Hz,0.6H),7.39-7.33(m,1H),7.29(d,J=2.2Hz,0.6H),7.04(d,J=1.5°Hz,0.4H),6.84-6.76(m,1H),6.49-6.40(m,1H),3.94-3.87(m,3H),3.84-3.77(m,3H),2.71-2.56(m,1H),1.11-1.00(m,6H).
SFC(方法10):RT=2.92min,ピーク領域:100%.
(S*)-6-(6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-メチル-7-((1-(ピリミジン-2-イル)プロピル)-アミノ)-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5(4H)-オン
反応が完了した後、混合物をジクロロメタン(100mL)で抽出した。分離した有機層を水(50mLx3)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固し、残渣を得て、これをprep.薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)により精製し、白色固体としてラセミ生成物を得た。ラセミ生成物を超臨界流体クロマトグラフィー(分離条件:カラム:OJ(250mm*30mm、5um);移動相:A:超臨界CO2、B:0.1%NH3H2O MeOH、A:B=65:35、50mL/min;カラム温度:38℃;ノズル圧力:100Bar;ノズル温度:60℃;エバポレーター温度:20℃;トリマー温度:25℃;波長:220nm)により分離した。純粋な分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を凍結乾燥し、白色固体として化合物16(31.7mg、97.7%純度、11.9%収率)を得た。
LC-MS(ESI)(一般的手順A、方法2):RT=4.15min,C22H22N8O2に対する計算質量430.19,m/z実測値431.0[M+H]+.
一般的手順A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(Varian)δ=12.95(br.s.,1H),12.69-12.57(m,1H),10.88(br.s.,1H),8.90-8.79(m,2H),7.67-7.63(m,1H),7.55(d,J=8.6Hz,0.4H),7.45(d,J=8.6Hz,0.6H),7.40(dt,J=1.5,4.9Hz,1H),7.27(d,J=2.4Hz,0.6H),7.07(d,J=2.0Hz,0.4H),6.79(dd,J=2.4,8.6Hz,1H),6.45-6.34(m,1H),3.94(s,3H),3.83-3.77(m,3H),2.22-2.09(m,2H),1.00(q,J=7.5Hz,3H).
SFC(方法13):RT=1.50min,ピーク領域:100%.
(R*)-6-(6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-メチル-7-((1-(ピリミジン-2-イル)プロピル)-アミノ)-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5(4H)-オン
反応が完了した後、混合物をジクロロメタン(100mL)で抽出した。分離した有機層を水(50mLx3)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固し、残渣を得て、これをprep.薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)により精製し、白色固体としてラセミ生成物を得た。ラセミ生成物を超臨界流体クロマトグラフィー(分離条件:カラム:OJ(250mm*30mm,5um);移動相:A:超臨界CO2、B:0.1%NH3H2O MeOH、A:B=65:35、50mL/min;カラム温度:38℃;ノズル圧力:100Bar;ノズル温度:60℃;エバポレーター温度:20℃;トリマー温度:25℃;波長:220nm)により分離した。純粋な分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を凍結乾燥し、白色固体として化合物17(27.9mg、95.4%純度、10.2%収率)を得た。
LC-MS(ESI)(一般的手順A、方法2):RT=4.15min,C22H22N8O2に対する計算質量430.19,m/z実測値431.0[M+H]+.
一般的手順A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(Varian)δ=12.99(br.s.,1H),12.65(dd,J=8.4,17.4Hz,1H),10.90(br.s.,1H),8.92-8.78(m,2H),7.67(s,1H),7.57(d,J=8.6Hz,0.4H),7.47(d,J=8.6Hz,0.6H),7.40(dt,J=1.5,4.9Hz,1H),7.29(d,J=2.4Hz,0.6H),7.10(d,J=2.2Hz,0.4H),6.85-6.75(m,1H),6.47-6.36(m,1H),3.95(s,3H),3.89-3.76(m,3H),2.25-2.11(m,2H),1.01(q,J=7.5Hz,3H).
SFC(方法13):RT=2.18min,ピーク領域:96.6%.
(S*)-6-(6-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-2-メチル-7-((2-メチル-1-(ピリミジン-2-イル)-プロピル)アミノ)-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5(4H)-オン
反応が完了した後、混合物をジクロロメタン(20mL)で抽出した。分離した有機層を水(10mLx5)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製生成物を得て、これをprep.薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)により精製し、残渣を得た。残渣をアセトニトリル(2mL)及び水(10mL)中で再懸濁した。混合物を凍結乾燥して乾固し、黄色粉末として化合物18(56.4mg、98.5%純度、13.7%収率)を得た。
LC-MS(ESI)(一般的手順A、方法2):RT=3.63min,C22H23N9O2に対する計算質量445.20,m/z実測値446.1[M+H]+.
一般的手順A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(Varian)δ 13.14(s,0.3H),13.11(s,0.7H),12.58(d,J=8.8Hz,0.3H),12.46(d,J=9.0Hz,0.7H),10.94(br.s.,0.3H),10.93(br.s.,0.7H),8.83-8.78(m,2H),8.52(s,0.3H),8.40(s,0.7H),7.65(s,1H),7.40-7.34(m,1H),7.01(s,0.7H),6.80(s,0.3H),6.49-6.41(m,1H),3.94-3.90(m,3H),3.89-3.86(m,3H),2.66-2.57(m,1H),1.08-1.01(m,6H).
SFC(方法12):RT=2.07min,ピーク領域:100%.
(S*)-7-((2-メトキシ-1-(ピリミジン-2-イル)エチル)アミノ)-6-(6-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-c]-ピリジン-2-イル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5(4H)-オン
反応が完了した後、混合物をジクロロメタン(30mL)で抽出した。分離した有機層を水(8mLx5)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製生成物を得て、これをprep.薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:THF=1:1)により精製し、黄色粉末としてラセミ生成物を得た。次に、ラセミ生成物を超臨界流体クロマトグラフィー(分離条件:カラム:AD(250mm*30mm,10um)、移動相:A:水;B:0.1%NH3H2O MEOH、A:B=45:55、50mL/min;カラム温度:38℃;ノズル圧力:100Bar;ノズル温度:60℃;エバポレーター温度:20℃;トリマー温度:25℃;波長:220nm)によりさらに精製した。純粋な分画を回収し、揮発性物質を真空下で除去した。残渣をアセトニトリル(2mL)及び水(10mL)中で再懸濁した。混合物を凍結乾燥して乾固し、黄色粉末として化合物19(35.3mg、98.4%純度、3.05%収率)を得た。
LC-MS(ESI)(一般的手順A、方法1):RT=3.76min,C21H21N9O3に対する計算質量447.18,m/z実測値448.0[M+H]+.
一般的手順A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(Varian)δ 13.09(s,0.3H),13.05(s,0.7H),12.71(d,J=8.4Hz,0.3H),12.60(d,J=8.2Hz,0.7H),10.95(br.s.,1H),8.85-8.80(m,2H),8.50(s,0.3H),8.42(s,0.7H),7.68-7.65(m,1H),7.43-7.38(m,1H),7.00-6.97(m,0.7H),6.82-6.79(m,0.3H),6.61-6.54(m,1H),4.19-4.11(m,1H),4.03-3.96(m,1H),3.92-3.90(m,3H),3.88-3.85(m,3H),3.36-3.35(m,3H).
SFC(方法14):RT=3.74min,ピーク領域:100%.
(R*)-7-((2-メトキシ-1-(ピリミジン-2-イル)エチル)アミノ)-6-(6-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-c]-ピリジン-2-イル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5(4H)-オン
反応が完了した後、混合物をジクロロメタン(30mL)で抽出した。分離した有機層を水(8mLx5)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製生成物を得て、これをprep.薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:THF=1:1)により精製し、黄色粉末としてラセミ生成物を得た。次に、ラセミ生成物を超臨界流体クロマトグラフィー(分離条件:カラム:AD(250mm*30mm、10um)、移動相:A:水;B:0.1%NH3H2O MEOH、A:B=45:55、50mL/min;カラム温度:38℃;ノズル圧力:100Bar;ノズル温度:60℃;エバポレーター温度:20℃;トリマー温度:25℃;波長:220nm)によりさらに精製した。純粋な分画を回収し、揮発性物質を真空下で除去した。残渣をアセトニトリル(2mL)及び水(10mL)中で再懸濁した。混合物を凍結乾燥して乾固し、黄色粉末として化合物20(29.5mg、98.3%純度、2.56%収率)を得た。
LC-MS(ESI)(一般的手順A、方法1):RT=3.77min,C21H21N9O3に対する計算質量447.18,m/z実測値448.0[M+H]+.
一般的手順A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(Varian)δ 13.09(s,0.3H),13.05(s,0.7H),12.71(d,J=8.4Hz,0.3H),12.60(d,J=8.2Hz,0.7H),10.95(br.s.,1H),8.85-8.80(m,2H),8.50(s,0.3H),8.42(s,0.7H),7.68-7.65(m,1H),7.43-7.38(m,1H),7.00-6.97(s,0.7H),6.82-6.79(s,0.3H),6.61-6.54(m,1H),4.19-4.12(m,1H),4.03-3.97(m,1H),3.92-3.90(m,3H),3.88-3.85(m,3H),3.36-3.35(m,3H)),1.79-1.71(m,3H),1.38-1.28(m,3H)
SFC(方法14):RT=4.73min,ピーク領域:97.8%.
(R)-6-(6-(ジメチルアミノ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-2-メチル-7-((1-(ピリミジン-2-イル)プロピル)アミノ)-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5(4H)-オン
反応が完了した後、混合物をジクロロメタン(10mLx3)により抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾固し、粗製生成物を得て、これをprep.HPLC(カラム:Phenomenex Gemini 150*25mm*10um、移動相A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v)、移動相B:アセトニトリル、流速:25mL/min、勾配条件30%B~60%)により精製し、黄色固体として生成物を得た。この生成物を超臨界流体クロマトグラフィー(分離条件:AD(250mm*30mm,10um);移動相:A:超臨界CO2、B:0.1%NH3H2O MeOH、A:B=45:55、80mL/min;カラム温度:38℃;ノズル圧力:100Bar;ノズル温度:60℃;エバポレーター温度:20℃;トリマー温度:25℃;波長:220nm)によりさらに精製した。純粋な分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を水(10mL)中で再懸濁し、得られた混合物を凍結乾燥して乾固し、黄色固体として化合物21(28.3mg、99.6%純度、11.5%収率)を得た。
LC-MS(ESI)(一般的手順A、方法3):RT=2.52min,C22H24N10Oに対する計算質量444.21,m/z実測値445.0[M+H]+.
一般的手順A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(Varian)12.94(s,0.2H),12.87(s,0.8H),12.67(d,J=8.8Hz,0.2H),12.51(d,J=8.6Hz,0.8H),10.93(s,0.2H),10.90(s,0.8H),8.89-8.79(m,2H),8.51(s,0.3H),8.43(s,0.7H),7.66(s,1H),7.47-7.33(m,1H),6.80(s,0.8H),6.64(s,0.2H),6.46-6.31(m,1H),4.05-3.85(m,3H),3.03(s,6H),2.25-2.03(m,2H),1.07-0.90(m,3H).
SFC(方法14):RT=1.24min,ピーク領域:100%.
(S)-6-(6-(ジメチルアミノ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-2-メチル-7-((1-(ピリミジン-2-イル)-プロピル)アミノ)-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5(4H)-オン
反応が完了した後、混合物をジクロロメタン(10mLx3)により抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾固し、粗製生成物を得て、これをprep.HPLC(カラム:Phenomenex Gemini 150*25mm*10um、移動相A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v)、移動相B:アセトニトリル、流速:25mL/min、勾配条件30%B~60%)により精製し、黄色固体として生成物を得た。この生成物を超臨界流体クロマトグラフィー(分離条件:AD(250mm*30mm,10um);移動相:A:超臨界CO2、B:0.1%NH3H2O MeOH、A:B=45:55、80mL/min;カラム温度:38℃;ノズル圧力:100Bar;ノズル温度:60℃;エバポレーター温度:20℃;トリマー温度:25℃;波長:220nm)によりさらに精製した。純粋な分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を水(10mL)中で再懸濁し、得られた混合物を凍結乾燥して乾固し、黄色固体として化合物22(14.0mg、100%純度、5.70%収率)を得た。
LC-MS(ESI)(一般的手順A、方法3):RT=2.53min,C22H24N10Oに対する計算質量444.21,m/z実測値445.1[M+H]+.
一般的手順A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(Bruker)12.94(s,0.2H),12.87(s,0.8H),12.66(d,J=8.5Hz,0.2H),12.51(d,J=8.5Hz,0.8H),10.92(s,0.2H),10.89(s,0.8H),8.89-8.80(m,2H),8.50(s,0.2H),8.43(s,0.8H),7.66(s,1H),7.45-7.37(m,1H),6.80(s,0.8H),6.63(s,0.2H),6.44-6.31(m,1H),4.01-3.88(m,3H),3.03(s,6H),2.24-2.05(m,2H),1.05-0.90(m,3H).
SFC(方法14):RT=1.82min,ピーク領域:99.5%.
(S*)-6-(6-(ジメチルアミノ)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-2-メチル-7-((2-メチル-1-(ピリミジン-2-イル)プロピル)アミノ)-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5(4H)-オン0.14ホルメート
反応が完了した後、混合物をジクロロメタン(15mLx3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾固し、粗製生成物を得て、これをprep.HPLC(カラム:Phenomenex Gemini 250mm*50mm、10μm、移動相A:水(0.225%FA)、移動相B:アセトニトリル、流速:22mL/min、勾配条件25%B~55%)により精製した。純粋な分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させ、次に、凍結乾燥し、白色粉末として化合物23(37.6mg、100%純度、9.3%収率)を得た。
LC-MS(ESI)(一般的手順A、方法2):RT=3.71min,C23H26N10Oに対する計算質量458.23,m/z実測値459.0[M+H]+.
一般的手順A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(Varian)δ 13.18(s,0.2H),12.98(s,0.8H),12.44-12.36(m,1H),10.98(s,0.2H),10.87(s,0.8H),8.80(d,J=4.9Hz,0.4H),8.77(d,J=4.9Hz,1.6H),8.14(s,0.14H),7.99(d,J=2.6Hz,0.8H),7.95(d,J=2.6Hz,0.2H),7.67(s,0.2H),7.62(s,0.8H),7.42(d,J=2.6Hz,0.8H),7.39-7.32(m,1H),7.24(d,J=2.2°Hz,0.2H),6.50-6.44(m,1H),3.93-3.86(m,3H),2.97-2.92(m,6H),2.66-2.58(m,1H),1.10-1.03(m,6H).
SFC(方法13):RT=0.87min,ピーク領域:100%.
(S*)-6-(1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-2-メチル-7-((2-メチル-1-(ピリミジン-2-イル)プロピル)-アミノ)-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5(4H)-オン
反応が完了した後、混合物をジクロロメタン(15mLx3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾固し、粗製生成物を得て、これをprep.HPLC(カラム:Phenomenex Gemini 150mm*25mm、10μm、移動相A:水(0.05%水酸化アンモニウム)、移動相B:アセトニトリル、流速:25mL/min、勾配条件15%B~45%)により精製した。純粋な分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させ、次に、凍結乾燥し、白色粉末として化合物24(11.3mg、99.2%純度、8.1%収率)を得た。
LC-MS(ESI)(一般的手順A、方法2):RT=3.49min,C21H21N9Oに対する計算質量415.19,m/z実測値416.1[M+H]+.
一般的手順A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(Varian)δ 13.35(s,1H),12.56(d,J=8.8Hz,0.4H),12.49(d,J=8.8Hz,0.6H),10.99-10.89(m,1H),8.96(s,0.4H),8.83(s,0.6H),8.82-8.79(m,2H),8.30-8.23(m,1H),7.69-7.66(m,0.6H),7.65(s,1H),7.54-7.49(m,0.4H),7.40-7.34(m,1H),6.50-6.43(m,1H),3.94-3.90(m,3H),2.65-2.57(m,1H),1.07-1.03(m,6H).
キラルHPLC(方法22):RT=14.6min,ピーク領域:99.8%.
(S*)-6-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-7-((2-メトキシ-1-(ピリミジン-2-イル)-エチル)-アミノ)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5(4H)-オン
反応が完了した後、混合物をジクロロメタン(50mL)で抽出した。分離した有機層を水(20mLx3)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製生成物を得て、これをprep.薄層クロマトグラフィー(DCM:MeOH=10:1)により精製し、生成物を得た。この生成物を超臨界流体クロマトグラフィー(分離条件:IC(250mm*30mm、10um);移動相:A:超臨界CO2、B:0.1%NH3H2O EtOH、A:B=55:45、50mL/min;カラム温度:38℃;ノズル圧力:100Bar;ノズル温度:60℃;エバポレーター温度:20℃;トリマー温度:25℃;波長:220nm)により分離した。純粋な分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を水(50mL)中で再懸濁し、得られた混合物を凍結乾燥して乾固し、黄色固体として化合物25(27.8mg、95.2%純度、12.5%収率)を得た。
LC-MS(ESI)(一般的手順A、方法2):RT=3.40min,C23H24N8O4に対する計算質量476.19,m/z実測値477.0[M+H]+.
一般的手順A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(Varian)12.86(s,1H),12.61(d,J=8.6Hz,1H),10.87(s,1H),8.82(d,J=4.9Hz,2H),7.64(s,1H),7.40(t,J=4.9Hz,1H),7.31(s,1H),7.07(s,1H),6.66-6.57(m,1H),4.15-4.08(m,1H),4.03-3.96(m,1H),3.91(s,3H),3.81(s,3H),3.78(s,3H),3.34-3.33(m,3H).
SFC(方法13):RT=2.11min,ピーク領域:100%.
(R*)-6-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-7-((2-メトキシ-1-(ピリミジン-2-イル)-エチル)アミノ)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5(4H)-オン
反応が完了した後、混合物をジクロロメタン(50mL)で抽出した。分離した有機層を水(20mLx3)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製生成物を得て、これをprep.薄層クロマトグラフィー(DCM:MeOH=10:1)により精製し、生成物を得た。この生成物を超臨界流体クロマトグラフィー(分離条件:IC(250mm*30mm、10um);移動相:A:超臨界CO2、B:0.1%NH3H2O EtOH、A:B=55:45、50mL/min;カラム温度:38℃;ノズル圧力:100Bar;ノズル温度:60℃;エバポレーター温度:20℃;トリマー温度:25℃;波長:220nm)により分離した。純粋な分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を水(50mL)中で再懸濁し、得られた混合物を凍結乾燥して乾固し、黄色固体として化合物26(31.8mg、96.3%純度、14.4%収率)を得た。
LC-MS(ESI)(一般的手順A、方法2):RT=3.50min,C23H24N8O4に対する計算質量476.19,m/z実測値477.0[M+H]+.
一般的手順A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(Varian)12.86(s,1H),12.61(d,J=8.4Hz,1H),10.87(s,1H),8.82(d,J=4.9Hz,2H),7.64(s,1H),7.40(t,J=4.9Hz,1H),7.31(s,1H),7.07(s,1H),6.66-6.57(m,1H),4.15-4.08(m,1H),4.03-3.97(m,1H),3.91(s,3H),3.81(s,3H),3.78(s,3H),3.36-3.35(m,3H).
SFC(方法13):RT=3.06min,ピーク領域:99.285%.
(S*)-6-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-メチル-7-((2-メチル-1-(ピリミジン-2-イル)-プロピル)アミノ)-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5(4H)-オン
反応が完了した後、混合物をジクロロメタン(50mLx2)で抽出した。分離した有機層を減圧下で濃縮し、粗製生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン:メタノール=1:0~10:1)により精製し、黄色固体として化合物27(39.5mg、98.1%純度、18.7%収率)を得た。
LC-MS(ESI)(一般的手順A、方法2):RT=4.11min,C24H26N8O3に対する計算質量474.21,m/z実測値475.0[M+H]+.
一般的手順A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(Varian)12.93(s,1H),12.44(d,J=9.0Hz,1H),10.82(s,1H),8.78(d,J=4.9Hz,2H),7.61(s,1H),7.38-7.31(m,2H),7.05(s,1H),6.47-6.41(m,1H),3.89(s,3H),3.81(s,3H),3.79(m,3H),2.65-2.57(m,1H),1.09-1.02(m,6H).
SFC(方法10):RT=0.92min,ピーク領域:98.5%.
(S)-6-(6-フルオロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-メチル-7-((1-(ピリミジン-2-イル)エチル)アミノ)-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5(4H)-オン
反応が完了した後、混合物を真空中で濃縮し、残渣を得て、これをprep.薄層クロマトグラフィー(DCM:MeOH=10:1)により精製し、淡黄色固体として化合物28(1.0mg、99.5%純度、49.7%)を得た。
LC-MS(ESI)(一般的手順A、方法1):RT=4.68min,C20H17FN8Oに対する計算質量404.15,m/z実測値405.0[M+H]+.
一般的手順A:1H NMR(400MHz,メタノール-d4)(Varian)8.78(dd,J=2.9,4.9°Hz,2H),7.57(dd,J=4.9,8.6Hz,0.5H),7.51(s,1H),7.47(dd,J=4.7,8.7Hz,0.5H),7.35(dt,J=1.8,4.9Hz,1H),7.33-7.23(m,1H),7.04-6.82(m,1H),6.55-6.40(m,1H),3.96(s,3H),1.82(d,J=6.8Hz,3H).
SFC(方法11):RT=1.49min,ピーク領域:99.2%.
(S)-6-(4,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-メチル-7-((1-(ピリミジン-2-イル)エチル)-アミノ)-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5(4H)-オン
反応が完了した後、混合物をジクロロメタン(20mL)で抽出した。分離した有機層を水(10mLx3)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾固した。残渣をprep.薄層クロマトグラフィー(THF:EtOAc=1:0)により精製し、黄色固体として生成物を得て、これを超臨界流体クロマトグラフィー(分離条件:AD(250mmx30mm,10um);移動相:A:超臨界CO2、B:0.1%NH3H2O EtOH、A:B=45:55、80mL/min;カラム温度:38℃;ノズル圧力:100Bar;ノズル温度:60℃;エバポレーター温度:20℃;トリマー温度:25℃;波長:220nm)によりさらに精製した。所望の分画を回収し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を水(10mL)中で再懸濁し、得られた混合物を凍結乾燥して乾固し、黄色固体として化合物29(104mg、99.7%純度、53.7%収率)を得た。
LC-MS(ESI)(一般的手順A、方法2):RT=3.94min,C22H22N8O3に対する計算質量446.18,m/z実測値447.0[M+H]+.
一般的手順A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(Varian)13.10-12.90(m,1H),12.53-12.44(m,1H),11.07-10.81(m,1H),8.88-8.77(m,2H),7.71-7.63(m,1H),7.44-7.39(m,1H),6.89-6.85(m,0.7H),6.77-6.75(m,0.3H),6.52-6.43(m,1H),6.43-6.40(m,0.3H),6.32-6.30(m,0.7H),4.03(s,2H),3.96(s,1H),3.95(s,2H),3.93(s,1H),3.82(s,1H),3.76(s,2H),1.75-1.68(m,3H).
SFC(方法14):RT=1.40min,ピーク:99.1%.
(S)-6-(6-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-2-メチル-7-((1-(ピリミジン-2-イル)エチル)-アミノ)-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5(4H)-オン
反応が完了した後、混合物を水(10mLx5)で抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させた。ろ過し、減圧下で濃縮し、粗製生成物を得て、これをprep.薄層クロマトグラフィー(DCM:MeOH=10:1)により精製し、生成物を得た。この生成物を超臨界流体クロマトグラフィー(分離条件:C2 250mm*30mm、10um;移動相:A:超臨界CO2、B:0.1%NH3H2O MeOH、A:B=45:55、50mL/min;カラム温度:38℃;ノズル圧力:100Bar;ノズル温度:60℃;エバポレーター温度:20℃;トリマー温度:25℃;波長:220nm)によりさらに精製した。純粋な分画を回収し、揮発性物質を真空下で除去した。残渣をアセトニトリル(2mL)及び水(10mL)中で懸濁した。混合物を凍結乾燥して乾固し、黄色粉末として化合物30(14.8mg、97.5%純度、5.72%収率)を得た。
LC-MS(ESI)(一般的手順A、方法1):RT=3.91min,C20H19N9O2に対する計算質量417.17,m/z実測値418.0[M+H]+.
一般的手順A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(Varian)δ 13.26(br.s.,0.3H),13.16(br.s.,0.7H),12.72-12.55(m,1H),10.96(br.s.,1H),8.88(d,J=4.9Hz,2H),8.54(s,0.1H),8.47(s,0.9H),7.69(s,1H),7.43(t,J=4.9Hz,1H),6.97(br.s.,0.8H),6.87(br.s.,0.2H),6.51-6.40(m,1H),3.99(s,3H),3.87(s,3H),1.75-1.70(m,3H).
キラルHPLC(方法22):RT=14.9min,ピーク領域:100%.
(S)-6-(4,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-エチル-7-((1-(ピリミジン-2-イル)エチル)-アミノ)-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5(4H)-オン
反応が完了した後、混合物をジクロロメタン(20mLx3)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮乾固し、残渣を得て、これをprep.薄層クロマトグラフィー(DCM:MeOH=10:1)により精製し、黄色固体として化合物31(129mg、99.2%純度、45.9%収率)を得た。
LC-MS(ESI)(一般的手順A、方法2):RT=4.17min,C24H24N8O3に対する計算質量460.20,m/z実測値461.1[M+H]+.
一般的手順A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(Varian)δ 13.07(s,0.3H),12.92(s,0.7H),12.46(d,J=7.9Hz,0.7H),12.40(d,J=7.7Hz,0.3H),11.02(s,0.3H),10.87(s,.0.7H),8.86-8.75(m,2H),7.69(s,0.3H),7.66(s,0.7H),7.39(t,J=4.9Hz,1H),6.88(d,J=2.0Hz,0.7H),6.77(d,J=1.5Hz,0.3H),6.46-6.30(m,2H),4.26-4.17(m,2H),4.05-3.91(m,3H),3.86-3.76(m,3H),1.80-1.68(m,3H),1.36-1.28(m,3H).
SFC(方法14):RT=1.04min,ピーク領域:99.7%.
(S)-2-エチル-6-(4-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-7-((1-(ピリミジン-2-イル)エチル)アミノ)-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5(4H)-オン
反応が完了した後、混合物をジクロロメタン(20mL)で抽出した。分離した有機層を水(10mLx5)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗製生成物を得て、これをprep.薄層クロマトグラフィー(DCM:THF=1:1)により精製し、生成物を得た。この生成物をprep.HPLC(カラム:Agela DuraShell 150mm_25mm_5um、移動相A:水(10mM NH4HCO3)移動相B:アセトニトリル、流速:25mL/min、勾配条件:38%B~68%)によりさらに精製した。純粋な分画を回収し、揮発性物質を真空下で除去した。残渣をアセトニトリル(2mL)及び水(10mL)中で懸濁した。混合物を凍結乾燥して乾固し、黄色粉末として化合物32(56.6mg、99.9%純度、11.3%収率)を得た。
LC-MS(ESI)(一般的手順A、方法2):RT=4.19min,C22H22N8O2に対する計算質量430.19,m/z実測値431.0[M+H]+.
一般的手順A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(Varian)δ 13.19(s,0.4H),13.03(s,0.6H),12.58(d,J=7.9Hz,0.6H),12.49(d,J=7.7Hz,0.4H),11.05(s,0.4H),10.90(s,0.6H),8.84(d,J=4.9Hz,0.8H),8.80(d,J=4.9Hz,1.2H),7.71(s,0.4H),7.67(s,0.6H),7.42-7.37(m,1H),7.30-7.24(m,1H),7.13(t,J=7.9Hz,0.4H),7.05(t,J=7.9Hz,0.6H),6.79(d,J=7.9Hz,0.4H),6.69(d,J=7.9Hz,0.6H),6.44-6.35(m,1H),4.27-4.17(m,2H),4.06-3.95(m,3H),1.79-1.71(m,3H),1.38-1.28(m,3H).
SFC(方法13):RT=0.79min,ピーク領域:100%.
(S*)-2-エチル-6-(6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-7-((1-(オキサゾール-4-イル)エチル)アミノ)-2H-ピラゾロ[4,3-b]125イリジン(125yridine)-5(4H)-オン
、及び
化合物34
(R*)-2-エチル-6-(6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-7-((1-(オキサゾール-4-イル)エチル)アミノ)-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5(4H)-オン
反応が完了した後、混合物をジクロロメタン(30mL)で抽出した。分離した有機層を水(10mLx5)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗製生成物を得て、これをprep.薄層クロマトグラフィー(DCM:MeOH=10:1)により精製し、生成物を得た。この生成物をprep.HPLC(カラム:Phenomenex Gemini 150*25mm*10um、移動相A:水(0.05%水酸化アンモニウムv/v)、移動相B:アセトニトリル、流速:22mL/min、勾配条件35%B~65%)によりさらに精製した。純粋な分画を回収し、揮発性物質を真空下で除去した。残渣をアセトニトリル(2mL)及び水(10mL)中で懸濁した。混合物を凍結乾燥して乾固し、黄色粉末としてラセミ化合物(200mg、93.6%純度、38.4%収率)を得た。次に、このラセミ生成物を超臨界流体クロマトグラフィー(分離条件:AD(250mm*30mm、10um);移動相:A:超臨界CO2、B:0.1%NH3H2O IPA、A:B=45:55、50mL/min;カラム温度:38℃;ノズル圧力:100Bar;ノズル温度:60℃;エバポレーター温度:20℃;トリマー温度:25℃;波長:220nm)で精製した。純粋な分画を回収し、揮発性物質を真空下で除去した。残渣をアセトニトリル(2mL)及び水(10mL)中で懸濁した。混合物を凍結乾燥して乾固し、黄色粉末として化合物33(24.8mg、97.2%純度、12.1%収率)及び黄色粉末として化合物34(32.2mg、95.1%純度、15.3%収率)を得た。
LC-MS(ESI)(一般的手順A、方法2):RT=4.50min,C21H21N7O3に対する計算質量419.17,m/z実測値420.0[M+H]+.
一般的手順A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(Varian)δ 12.96(s,1H),12.36(d,J=8.6Hz,0.4H),12.30(d,J=8.6Hz,0.6H),10.95(s,1H),8.37-8.35(m,1H),8.03-7.99(m,1H),7.74(s,1H),7.54(d,J=8.6Hz,0.5H),7.41(d,J=8.8Hz,0.5H),7.26(d,J=2.4Hz,0.6H),7.06(d,J=2.4Hz,0.4H),6.78(d,J=2.4Hz,0.5H),6.76(d,J=2.4Hz,0.5H),6.45-6.33(m,1H),4.38-4.29(m,2H),3.79(d,J=9.7Hz,3H),1.71-1.65(m,3H),1.48-1.41(m,3H).
SFC(方法13):RT=1.38min,ピーク領域:100%.
LC-MS(ESI)(一般的手順A、方法2):RT=4.49min,C21H21N7O3に対する計算質量419.17,m/z実測値420.0[M+H]+.
一般的手順A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(Varian)δ 12.96(s,1H),12.36(d,J=8.6Hz,0.4H),12.31(d,J=8.6Hz,0.6H),10.96(br.s.,1H),8.36(s,1H),8.03-7.99(m,1H),7.74(s,1H),7.54(d,J=8.6Hz,0.5H),7.41(d,J=8.8Hz,0.5H),7.26(d,J=2.2Hz,0.6H),7.06(d,J=2.2Hz,0.4H),6.78(d,J=2.4Hz,0.5H),6.76(d,J=2.4Hz,0.5H),6.45-6.34(m,1H),4.38-4.29(m,2H),3.79(d,J=9.7Hz,3H),1.72-1.65(m,3H),1.49-1.41(m,3H).
SFC(方法13):RT=2.37min,ピーク領域:99.8%.
(R*)-6-(5-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-メチル-7-((2-メチル-1-(ピリミジン-2-イル)プロピル)アミノ)-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5(4H)-オン
及び
化合物36
(S*)-6-(5-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-メチル-7-((2-メチル-1-(ピリミジン-2-イル)プロピル)アミノ)-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5(4H)-オン
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配、CH2Cl2:MeOH=150:1~50:1)により精製し、黄色固体として粗製生成物(497mg、84.2%収率)を得た。粗製生成物をprep.SFC(分離条件:機器:SFC80(Waters);カラム:AD 2.5*25cm、10um;移動相A:超臨界CO2、移動相B:MeOH/ACN/DEA=60/40/0.2;A:B=50:50、80mL/min;カラム温度:25℃;背圧:100bar)によりさらに精製し、化合物35(125.00mg、25.2%収率、純度96.9%、ee:>99%)及び化合物36(99.33mg、20.0%収率、純度98.3%、ee:>99%)を得た。
LC-MS(ESI)(一般的手順A-2、方法2):RT=1.39min,C26H30N8O4に対する計算質量518.57,m/z実測値519.4[M+H]+.
一般的手順A-2:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.93(d,J=3.6Hz,1H),12.45(d,J=8.8Hz,1H),10.81(s,1H),8.79-8.78(m,2H),7.61(s,1H),7.37-7.33(m,2H),7.07(d,J=6.0Hz,1H),6.45-6.43(m,1H),4.13-4.08(m,2H),3.90(s,3H),3.82-3.80(m,3H),3.71-3.68(m,2H),3.34(s,3H),2.62-2.60(m,1H),1.06(d,J=6.8Hz,6H).
LC-MS(ESI)(一般的手順A-2、方法2):RT=1.39min,C26H30N8O4に対する計算質量518.57,m/z実測値519.4[M+H]+.
一般的手順A-2:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.93(d,J=3.6Hz,1H),12.45(d,J=8.8Hz,1H),10.81(s,1H),8.79-8.78(m,2H),7.61(s,1H),7.37-7.33(m,2H),7.07(d,J=6.0Hz,1H),6.45-6.43(m,1H),4.13-4.08(m,2H),3.90(s,3H),3.82-3.80(m,3H),3.71-3.68(m,2H),3.34(s,3H),2.62-2.60(m,1H),1.06(d,J=6.8Hz,6H).
(S)-6-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-エチル-7-((1-(ピリミジン-2-イル)エチル)-アミノ)-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5(4H)-オン
残渣をprep-TLC(CH2Cl2:MeOH=10:1)により精製し、黄色固体として化合物37(91.07mg、49.0%収率、純度99.4%、ee:>99%)を得た。
LC-MS(ESI)(一般的手順A-2、方法2):RT=1.27min,C23H24N8O3に対する計算質量460.20,m/z実測値461.4[M+H]+.
一般的手順A-2:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.90(s,1H),12.51(d,J=7.6°Hz,1H),10.86(s,1H),8.82(d,J=4.8Hz,2H),7.65(s,1H),7.38(t,J=4.8Hz,1H),7.32(s,1H),7.15(s,1H),6.42~6.38(m,1H),4.24-4.18(m,2H),3.83(s,3H),3.79(s,3H),1.75(d,J=6.8Hz,3H),1.32(t,J=7.2Hz,3H).
(S)-2-エチル-6-(5-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-7-((1-(ピリミジン-2-イル)エチル)アミノ)-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5(4H)-オン
残渣をprep-TLC(CH2Cl2:MeOH=10:1)により精製し、黄色固体として化合物38(100.87mg、55.0%収率、純度96.0%、ee:96.12%)を得た。
LC-MS(ESI)(一般的手順A-2、方法2):RT=1.32min,C25H28N8O4に対する計算質量504.22,m/z実測値505.4[M+H]+.
一般的手順A-2:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.90(s,1H),12.51-12.49(m,1H),10.85(s,1H),8.82(d,J=4.8Hz,2H),7.65(s,1H),7.39-7.15(m,3H),6.43~6.36(m,1H),4.23-4.18(m,2H),4.12-4.10(m,2H),3.82(s,3H),3.71-3.69(m,2H),3.30(s,3H),1.75(d,J=6.8Hz,3H),1.32(t,J=7.2Hz,3H).
(R*)-6-(6-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-2-メチル-7-((2-メチル-1-(ピリミジン-2-イル)プロピル)アミノ)-2,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-オン
及び化合物40
(S*)-6-(6-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-2-メチル-7-((2-メチル-1-(ピリミジン-2-イル)プロピル)アミノ)-2,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-オン
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配、CH2Cl2:MeOH=100:1)により精製し、黄色固体として生成物(70mg、収率14.8%)を得た。粗製生成物をprep.SFC(分離条件:機器:SFC80(Waters);カラム:AD2.5*25cm、10um;移動相A:超臨界CO2、移動相B:IPA/ACN/DEA=60/40/0.2、A:B=50/50、80mL/min、カラム温度:25℃、背圧:100bar)によりさらに精製し、化合物39(9.96mg、14.23%収率、純度94.4%、ee:98.42%)及び化合物40(13.56mg、19.37%収率、純度90.8%、ee:93.34%)を得た。
LC-MS(ESI)(一般的手順A-2、方法2):RT=1.24min,C22H23N9O2に対する計算質量445.5,m/z実測値446.4[M+H]+.
一般的手順A-2:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.36-13.18(m,1H),12.39-12.33(m,1H),11.00-10.89(m,1H),8.82-8.76(m,2H),8.05-7.35(m,4H),6.50-6.47(m,1H),3.89(t,J=16.0Hz,6H),1.24-1.22(m,1H),1.09-1.04(m,6H).
LC-MS(ESI)(一般的手順A-2、方法2):RT=1.24min,C22H23N9O2に対する計算質量445.5,m/z実測値446.4[M+H]+.
一般的手順A-2:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.36-13.18(m,1H),12.39-12.33(m,1H),11.00-10.89(m,1H),8.82-8.76(m,2H),8.05-7.35(m,4H),6.50-6.47(m,1H),3.89(t,J=16.0Hz,6H),1.24-1.22(m,1H),1.09-1.04(m,6H).
(S)-2-エチル-6-(4-フルオロ-5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-7-((1-(ピリミジン-2-イル)-エチル)アミノ)-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5(4H)-オン
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配、CH2Cl2:MeOH=80:1~50:1)により精製し、白色固体として化合物41(133mg、54.0%収率、純度99.4%、ee:>99%)を得た。
LC-MS(ESI)(一般的手順A-2、方法4):RT=1.38min,C23H23FN8O3に対する計算質量478.48,m/z実測値479.3[M+H]+.
一般的手順A-2:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.79-8.78(m,2H),7.52(s,1H),7.36-7.34(m,1H),7.01(s,1H),6.41~6.38(m,1H),4.25-4.20(m,2H),3.92(s,3H),3.90(s,2H),1.84(d,J=7.2Hz,3H),1.41(t,J=7.2Hz,3H).
(S*)-6-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-メチル-7-((1-(ピリミジン-2-イル)-プロピル)アミノ)-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5(4H)-オン
及び化合物43
(R*)-6-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-メチル-7-((1-(ピリミジン-2-イル)-プロピル)アミノ)-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5(4H)-オン
反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=100:1)により精製し、黄色固体として粗製生成物(70mg、収率14.8%)を得た。粗製生成物をprep.SFC(分離条件:機器:SFC80(Waters);カラム:OD2.5*25cm、10um;移動相A:超臨界CO2、移動相B:MeOH/ACN/DEA=60/40/0.2、A:B=70/30、70mL/min、カラム温度:25℃、背圧:100bar)によりさらに精製し、化合物42(32.23mg、46.0%収率、純度98.3%、ee:>99%)及び化合物43(33.88mg、48.4%収率、純度98.4%、ee:98.76%)を得た。
LC-MS(ESI)(一般的手順C-2、方法2):RT=1.51min,C23H24N8O3に対する計算質量460.49,m/z実測値461.2[M+H]+.
一般的手順A-2:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.91(s,1H),12.52-12.50(m,1H),10.84(s,1H),8.83(d,J=5.2Hz,2H),7.64(s,1H),7.41-7.32(m,2H),7.10(s,1H),6.40(d,J=8.0Hz,1H),3.94(s,3H),3.83(s,3H),3.80(s,3H),2.17-2.15(m,2H),1.01(t,J=7.6Hz,3H).
LC-MS(ESI)(一般的手順C-2、方法2):RT=1.52min,C23H24N8O3に対する計算質量460.49,m/z実測値461.2[M+H]+.
一般的手順A-2:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.02(s,1H),12.40(s,1H),10.84(s,1H),8.83(d,J=4.8Hz,2H),7.63(s,1H),7.40-7.20(m,3H),6.40-6.38(m,1H),3.93(s,3H),3.81(s,6H),2.16-2.14(m,2H),1.00(t,J=7.2Hz,3H).
(S*)-6-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-エチル-7-((1-(ピリミジン-2-イル)プロピル)-アミノ)-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5(4H)-オン
及び化合物45
(R*)-6-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-エチル-7-((1-(ピリミジン-2-イル)プロピル)-アミノ)-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5(4H)-オン
残渣をprep-TLC(CH2Cl2:MeOH=10:1)により精製し、黄色固体として粗製生成物(112mg、59.1%収率、純度>99%)を得た。粗製生成物をprep.SFC(分離条件:機器:SFC80(Waters);カラム:IC 2.5*25cm、10um;移動相A:超臨界CO2、移動相B:MeOH/DEA=100/0.2、A:B=50/50、60mL/min、カラム温度:25℃、背圧:100bar)によりさらに精製し、化合物44(41.93mg、37.2%収率、純度98.7%、ee:>99%)及び化合物45(40.76mg、36.4%収率、純度99.1%、ee:>99%)を得た。
LC-MS(ESI)(一般的手順A-2、方法2):RT=1.35min,C24H26N8O3に対する計算質量474.21,m/z実測値475.4[M+H]+.
一般的手順A-2:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.91(s,1H),12.48(d,J=8.0°Hz,1H),10.84(s,1H),8.81(d,J=5.2Hz,2H),7.64(s,1H),7.37(t,J=5.2Hz,1H),7.32(s,1H),7.10(s,1H),6.34-6.29(m,1H),4.22-4.17(m,2H),3.83(s,3H),3.79(s,3H),2.21-2.12(m,2H),1.31(t,J=7.2Hz,3H),1.04(t,J=7.2Hz,3H).
LC-MS(ESI)(一般的手順A-2、方法2):RT=1.35min,C24H26N8O3に対する計算質量474.21,m/z実測値475.4[M+H]+.
一般的手順A-2:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.91(s,1H),12.48(d,J=8.1Hz,1H),10.84(s,1H),8.81(d,J=4.8Hz,2H),7.64(s,1H),7.39-7.33(m,2H),7.10(s,1H),6.34-6.29(m,1H),4.22-4.17(m,2H),3.83(s,3H),3.79(s,3H),2.21-2.08(m,2H),1.31(t,J=7.2Hz,3H),1.04(t,J=7.4Hz,3H).
(S*)-7-((シクロプロピル(ピリミジン-2-イル)メチル)アミノ)-6-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]-イミダゾール-2-イル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5(4H)-オン
及び化合物47
(R*)-7-((シクロプロピル(ピリミジン-2-イル)メチル)アミノ)-6-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]-イミダゾール-2-イル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5(4H)-オン
反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=100:1)により精製し、黄色固体として粗製生成物(70mg、収率14.8%)を得た。粗製生成物をprep.SFC(分離条件:機器:SFC80(Waters);カラム:OD 2.5*25cm、10um;移動相A:超臨界CO2、移動相B:MeOH/ACN/DEA=60/40/0.2、A:B=60/40、70mL/min、カラム温度:25℃、背圧:100bar)によりさらに精製し、化合物46(40.32mg、76.2%収率、純度98.5%、ee:>99%)及び化合物47(42.66mg、76.1%収率、純度98.1%、ee:97.4%)を得た。
LC-MS(ESI)(一般的手順C-2、方法2):RT=1.58min,C24H24N8O3に対する計算質量472.50,m/z実測値473.3[M+H]+.
一般的手順A-2:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.92(s,1H),12.51-12.49(m,1H),10.85(s,1H),8.83-8.82(m,2H),7.63(s,1H),7.40-7.33(m,3H),6.28-6.24(m,1H),3.94(s,3H),3.84(s,3H),3.80(s,3H),1.56-1.55(m,1H),0.56-0.51(m,4H).
LC-MS(ESI)(一般的手順c-2、方法2):RT=1.58min,C24H24N8O3に対する計算質量472.50,m/z実測値473.3[M+H]+.
一般的手順A-2:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.91(s,1H),12.33(s,1H),10.86(s,1H),8.84-8.82(m,2H),7.63(s,1H),7.41-7.24(m,3H),6.25-6.22(m,1H),3.94(s,3H),3.82(s,3H),3.80(s,3H),1.57-1.54(m,1H),0.56-0.51(m,4H).
(S*)-6-(6-(2-メトキシエトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-メチル-7-((1-(ピリミジン-2-イル)-プロピル)アミノ)-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5(4H)-オン
及び化合物49
(R*)-6-(6-(2-メトキシエトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-メチル-7-((1-(ピリミジン-2-イル)-プロピル)アミノ)-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5(4H)-オン
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配、CH2Cl2:MeOH=20:1~10:1)により精製し、黄色固体として粗製生成物(40mg、20%収率)を得た。粗製生成物をprep.SFC(分離条件:機器:SFC80(Waters);カラム:OD 2.5*25cm、10um;移動相A:超臨界CO2、移動相B:EtOH/ACN/DEA=85/15/0.2、A:B=70/30、80mL/min、カラム温度:25℃、背圧:100bar)によりさらに精製し、化合物48(7.24mg、18.1%収率、純度97.6%、ee:>99%)及び化合物49(17.57mg、44.0%収率、純度98.2%、ee:95.98%)を得た。
LC-MS(ESI)(一般的手順A-2、方法2):RT=0.95min,C24H26N8O3に対する計算質量474.21,m/z実測値475.4[M+H]+.
一般的手順A-2:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.78-8.71(m,2H),7.50-7.46(m,2H),7.36-7.34(m,1H),7.16(s,1H),6.89-6.87(m,1H),6.40-6.37(m,1H),4.18-4.17(m,2H),3.95(s,3H),3.79-3.77(m,2H),3.45(s,3H),2.28-2.22(m,2H),1.13(t,J=7.2Hz,3H).
LC-MS(ESI)(一般的手順A-2、方法2):RT=0.96min,C24H26N8O3に対する計算質量474.21,m/z実測値475.4[M+H]+.
一般的手順A-2:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.78(d,J=8.0Hz,2H),7.50(m,2H),7.47(d,J=8.4Hz,1H),7.36-7.33(m,1H),7.16(s,1H),6.88-6.86(m,1H),6.39-6.37(m,1H),4.18-4.16(m,2H),3.95(s,3H),3.79-3.77(m,2H),3.45(s,3H),2.26-2.24(m,2H),1.13(t,J=6.8Hz,3H).
(S)-6-(6-エトキシ-5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-エチル-7-((1-(ピリミジン-2-イル)-エチル)アミノ)-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5(4H)-オン
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配、CH2Cl2:EtOAc=1:0~2:1)により精製し、黄色固体として化合物8(100.37mg、14%収率、純度95.3%、ee:96.4%)を得た。
LC-MS(ESI)(一般的手順B-2、方法4):RT=1.285min,C24H26N8O3に対する計算質量474.21,m/z実測値475.4[M+H]+.
一般的手順A-2:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.87(d,J=7.6Hz,1H),12.53(d,J=6.8Hz,1H),10.84(s,1H),8.82(d,J=8.4Hz,2H),7.64(s,1H),7.39-7.37(m,1H),7.30(d,J=5.6Hz 1H),7.13(d,J=4.4Hz,1H),6.40-6.38(m,1H),4.24-4.18(m,2H),4.08-4.01(m,2H),3.83-3.79(m,3H),1.75(d,J=6.8Hz,3H),1.40-1.30(m,6H).
(S)-6-(6-エトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-エチル-7-((1-(ピリミジン-2-イル)エチル)アミノ)-2,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-オン
反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=25:1)により精製し、黄色固体として粗製生成物(110mg、収率35.0%)を得た。粗製生成物をprep.SFC(分離条件:機器:SFC80(Waters);カラム:OD 2.5*25cm、10um;移動相A:超臨界CO2、移動相B:MeOH/ACN/DEA=60/40/0.2、A:B=60/40、80mL/min、カラム温度:25℃、背圧:100bar)によりさらに精製し、黄色固体として化合物50(59.57mg、54.2%収率、純度99.8%、ee:>99%)を得た。
LC-MS(ESI)(一般的手順B-2、方法2):RT=1.70min,C23H24N8O2に対する計算質量444.20,m/z実測値445.4[M+H]+.
一般的手順A-2:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.92(s,1H),12.65-12.59(m,1H),10.87(s,1H),8.84-8.83(m,2H),7.66-7.09(m,4H),6.79-6.76(m,1H),6.41~6.37(m,1H),4.25-4.19(m,2H),4.11~4.02(m,2H),1.77-1.73(m,3H),1.39-1.31(m,6H).
(S)-6-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-エチル-7-((1-(ピリジン-2-イル)エチル)-アミノ)-2,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-オン
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=100:1)により精製し、黄色固体として化合物51(328.25mg、収率53.5%、純度99.1%、ee:>99%)を得た。
LC-MS(ESI)(一般的手順B-2、方法2):RT=1.377min,C24H25N7O3に対する計算質量459.5,m/z実測値460.4[M+H]+.
一般的手順A-2:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.53(d,J=4.0Hz,1H),7.76-7.70(m,1H),7.49(d,J=8.0Hz,2H),7.23-7.18(m,3H),6.47-6.38(m,1H),4.27-4.16(m,2H),3.90(s,6H),1.82(d,J=6.8Hz,3H),1.37(t,J=6.8Hz,3H).
(S)-6-(5,6-ジエトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-エチル-7-((1-(ピリミジン-2-イル)エチル)-アミノ)-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5(4H)-オン
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配、CH2Cl2:MeOH=150:1~50:1)により精製し、黄色固体として粗製生成物(260mg、34.0%収率)を得た。粗製生成物をprep.SFC(分離条件:機器:SFC80(Waters);カラム:OD 2.5*25cm、10um;移動相A:超臨界CO2、移動相B:MeOH/ACN/DEA=60/40/0.2、A:B=50/50、80mL/min、カラム温度:25℃、背圧:100bar)によりさらに精製し、黄色固体として化合物52(129.11mg、49.6%収率、純度98.9%、ee:>99%)を得た。
LC-MS(ESI)(一般的手順A-2、方法2):RT=1.44min,C25H28N8O3に対する計算質量488.54,m/z実測値489.4[M+H]+.
一般的手順A-2:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.87(s,1H),12.53(d,J=8.0°Hz,1H),10.85(s,1H),8.82(d,J=5.6Hz,2H),7.65(s,1H),7.38(t,J=4.8Hz,1H),7.30(s,1H),7.13(s,1H),6.41~6.37(m,1H),4.23-4.00(m,6H),1.75(d,J=6.8Hz,3H),1.38-1.30(m,9H).
(S)-6-(5,6-ジエトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-メチル-7-((1-(ピリミジン-2-イル)エチル)-アミノ)-2,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-オン
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH=100:1)により精製し、黄色固体として粗製生成物(200mg、収率42.1%)を得た。粗製生成物をprep.SFC(分離条件:機器:SFC80(Waters);カラム:OD 2.5*25cm、10um;移動相A:超臨界CO2、移動相B:IPA/ACN/DEA=60/40/0.2、A:B=50/50、70mL/min、カラム温度:25℃、背圧:100bar)によりさらに精製し、化合物53(71.44mg、35.7%収率、純度98.4%、ee:>99%)を得た。
LC-MS(ESI)(一般的手順A-2、方法2):RT=1.37min,C24H26N8O3に対する計算質量474.5,m/z実測値475.4[M+H]+.
一般的手順A-2:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.78(d,J=4.0Hz,2H),7.49(s,1H),7.34(t,J=4.0Hz,1H),7.19(s,2H),6.49-6.48(m,1H),4.14-4.12(m,4H),3.95(s,3H),1.83(d,J=6.9Hz,3H),1.44(t,J=7.0Hz,6H).
(S)-2-エチル-6-(6-(2-メトキシエトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-7-((1-(ピリミジン-2-イル)-エチル)アミノ)-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5(4H)-オン
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配、CH2Cl2:MeOH=20:1~10:1)により精製し、黄色固体として粗製生成物(350mg、収率70.6%)を得た。粗製生成物をprep.SFC(分離条件:機器:SFC80(Waters);カラム:AD 2.5*25cm、10um;移動相A:超臨界CO2、移動相B:MeOH/ACN/DEA=60/40/0.2、A:B=50/50、60mL/min、カラム温度:25℃、背圧:100bar)によりさらに精製し、黄色固体として化合物54(114.25mg、32.6%収率、純度99.0%、ee:>99%)を得た。
LC-MS(ESI)(一般的手順B-2、方法3):RT=1.50min,C24H26N8O3に対する計算質量474.21,m/z実測値475.4[M+H]+.
一般的手順A-2:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.78-8.76(m,2H),7.51-7.15(m,4H),6.88-6.85(m,1H),6.46-6.43(m,1H),4.25-4.16(m,4H),3.79-3.76(m,2H),3.45(s,3H),1.88-1.84(m,3H),1.39(t,J=7.6Hz,3H).
(S)-6-(4-フルオロ-5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-メチル-7-((1-(ピリミジン-2-イル)-エチル)アミノ)-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5(4H)-オン
残渣をpre-TLC(CH2Cl2:MeOH=15:1)により精製し、褐色固体として化合物55(48.11mg、15.0%収率、純度96.2%、ee:97.94%)を得た。
LC-MS(ESI)(一般的手順B-2、方法4):RT=1.44min,C22H21FN8O3に対する計算質量464.45,m/z実測値465.4[M+H]+.
一般的手順A-2:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.80-8.79(m,2H),7.51(s,1H),7.37-7.35(m,1H),7.01(s,1H),6.44-6.42(m,1H),3.97(s,3H),3.92(s,2H),3.90(s,3H),1.82(d,J=6.8Hz,3H).
(S)-6-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-メチル-7-((1-(ピリジン-2-イル)エチル)-アミノ)-2H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5(4H)-オン
残渣をprep-TLC(CH2Cl2:MeOH=10:1)により精製し、黄色固体として化合物56(124.58mg,33.5%収率、純度98.5%,ee:>99%)を得た。
LC-MS(ESI)(一般的手順A-2、方法2):RT=1.20min,C23H23N7O3に対する計算質量445.19,m/z実測値446.4[M+H]+.
一般的手順A-2:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.93(s,1H),12.48(d,J=8.8Hz,1H),10.87(s,1H),8.61(d,J=4.0Hz,1H),7.78-7.75(m,1H),7.66(s,1H),7.47(d,J=8.0Hz,1H),7.32(s,1H),7.26-7.25(m,1H),7.14(s,1H),6.53~6.45(m,1H),3.99(s,3H),3.82(s,3H),3.79(s,3H),1.71(d,J=6.8Hz,3H).
LCMS
一般的手順A
脱気装置、バイナリポンプ、オートサンプラー、カラムヒーター、ダイオードアレイ検出器(DAD)、及び下記の各方法で明記するカラムを備えたAgilent 1200 HPLCシステムを使用して、LC測定を実施した。DADからの流れを分割して、MSスペクトロメーター(Agilent 6110又は6140)及びELSDに送った。MS検出器はエレクトロスプレーイオン源を備えるものであった。ネブライザーガスとして窒素を使用した。乾燥ガス温度は、350℃で維持した。キャピラリー電圧は、正イオン化モードでは2.5V及び負イオン化モードでは3.0Vとした。質量スペクトルは、ステップサイズ0.1で100~1000を走査することにより取得した。サイクルタイムは、0.89秒/サイクルである。データ取得は、Chemstation B.04.03で行った。
一般的手順Aに加えて:0.8mL/分の流速で、Waters XBridge Shield RP18カラム(50×2.1mm 5μm)で、逆相HPLCを実施した。2つの移動相(移動相A:0.05%NH3・H2Oを有する水;移動相B:アセトニトリル)を使用した。まず、100%Aを1分間保持した。次いで、40%A及び60%Bを4分間、次いで5%A及び95%Bを2.5分間で勾配を適用した。最後に、100%Aを2分間に戻し、0.5分間保持した。ポストタイムは0.5分である。オーブン温度は40℃であった。注入量は2uLである。(MS極性:正)
一般的手順Aに加えて:0.8mL/分の流速で、Phenomenex Luna-C18カラム(5μm、2.0×50mm)で、逆相HPLCを実施した。2つの移動相(移動相A:0.1%TFAを有する水;移動相B:0.05%TFAを有するアセトニトリル)を使用した。100%Aを1分間保持し、100%Aから40%Aへの勾配を4分で適用し、2.5分で40%Aから15%Aへ低下させた。ついで、100%Aを2分間に戻し、0.5分間保持した。ポストタイムは0.5分である。オーブン温度は50℃であった。注入量は2uLである。(MS極性:正)
一般的手順Aに加えて:0.8mL/minの流速で、Phenomenex Luna-C18カラム(5μm、2.0x50mm)で逆相HPLCを実施した。2つの移動相(移動相A:0.1%TFAを有する水;移動相B:0.05%TFAを有するアセトニトリル)を使用した。最初に、90%Aを0.8分間保持した。次に、3.7分で20%A及び80%Bへの勾配を適用し、3分間保持した。そして、次に、2分で90%Aに戻し、0.5分間保持した。ポスト時間は0.5minである。オーブン温度は50℃であった。注入量は2uLである。(MS極性:正)
脱気装置付きのクォータナリポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン(特に指示がない限り、50℃に設定)、ダイオードアレイ検出器(DAD)及び下記の各方法で明記するカラムを備えたAgilent1200シリーズシステムを使用して、LCMS測定を実施した。カラムからの流れを分割して、MSスペクトロメーターに送った。MS検出器はエレクトロスプレーイオン源を備えるものであった。質量スペクトルは、0.52秒のサイクル時間を使用して、100~1000を走査することにより取得した。キャピラリーニードル電圧は2.5kVであり、イオン源温度を350℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。LC/MSD ChemStationデータシステムを用いてデータ取得を行った。
一般的手順Bに加えて:1.2mL/minの流速で、Xtimate C18カラム(2.1*30mm、3um)で、逆相HPLCを実施した。2つの移動相(移動相A:水(4L)+TFA(1.5mL);移動相B:アセトニトリル(4L)+TFA(0.75mL))を用いて、0.9分で100%A~40%A、60%Bへの勾配条件を適用し、これらの条件で0.6分間保持し、0.01分で40%A及び60%Bにして、40%Aで0.49分間再平衡化した。0.1~20μLの注入量を使用した。コーン電圧は、正イオン化モードの場合70Vであった。
一般的手順Bに加えて:1.2mL/minの流速で、MERCK C18カラム(RP-18e 25-2mm)で逆相HPLCを実施した。2つの移動相(移動相A:水(4L)+TFA(1.5mL);移動相B:アセトニトリル(4L)+TFA(0.75mL))を用いて、0.7分で95%A~5%A、95%Bへの勾配条件を適用し、これらの条件で0.4分間保持し、0.01分で95%A及び5%Bにして、95%Aで0.49分間再平衡化した。0.1~20μLの注入量を使用した。コーン電圧は、正イオン化モードの場合70Vであった。
一般的手順Bに加えて:1.0mL/minの流速で、Xbridge Shield RP-18カラム(5um、2.1*50 mm)で、逆相HPLCを実施した。2つの移動相(移動相A:水(1L)+NH3H2O(0.5mL);移動相B:アセトニトリル)を用いて、2分で90%A~20%A、80%Bへの勾配条件を適用し、これらの条件で0.48分間保持し、0.01分で90%A及び10%Bにして、90%Aで0.11分間再平衡化した。0.1~20μLの注入量を使用した。コーン電圧は、正イオン化モードの場合70Vであった。
脱気装置付きのクォータナリポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン(特に指示がない限り、50℃に設定)、ダイオードアレイ検出器(DAD)及び下記の各方法で明記するカラムを備えたShimadzu LCMS-2010 EVシリーズシステムを使用して、LCMS測定を実施した。カラムからの流れを分割して、MSスペクトロメーターに送った。MS検出器はエレクトロスプレーイオン源を備えるものであった。質量スペクトルは、0.25秒のサイクル時間を使用して、100~1000を走査することにより取得した。検出器電圧は1.6kVであり、イオン源温度を250℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。LCMSソリューションデータシステムを用いてデータ取得を行った。
一般的手順Cに加えて:1.2mL/minの流速で、Xtimate C18カラム(2.1*30mm、3 um)で逆相HPLCを実施した。2つの移動相(移動相A:水(4L)+TFA(1.5mL);移動相B:アセトニトリル(4L)+TFA(0.75mL))を用いて、6分で100%A~40%A、60%Bへの勾配条件を適用し、これらの条件で0.5分間保持し、0.01分で40%A及び60%Bにして、40%Aで0.49分間再平衡化した。0.1~20μLの注入量を使用した。コーン電圧は、正イオン化モードの場合70Vであった。
一般的手順Cに加えて:0.8mL/minの流速で、Xtimate C18カラム(2.1*30mm、3um)で逆相HPLCを実施した。2つの移動相(移動相A:水(4L)+TFA(1.5mL);移動相B:アセトニトリル(4L)+TFA(0.75mL))を用いて、6分で90%A~20%A、80%Bへの勾配条件を適用し、これらの条件で0.5分間保持し、0.01分で90%A及び10%Bにして、90%Aで0.49分間再平衡化した。0.1~20μLの注入量を使用した。コーン電圧は、正イオン化モードの場合70Vであった。
一般的手順Cに加えて:1.2mL/minの流速で、MERCK C18カラム(RP-18e 25-2mm)で逆相HPLCを実施した。2つの移動相(移動相A:水(4L)+TFA(1.5mL);移動相B:アセトニトリル(4L)+TFA(0.75mL))を用いて、0.7分で95%A~5%A、95%Bへの勾配条件を適用し、これらの条件で0.4分間保持し、0.01分で95%A及び5%Bにして、95%Aで0.49分間再平衡化した。0.1~20μLの注入量を使用した。コーン電圧は、正イオン化モードの場合70Vであった。
クォータナリポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン(特に指示がない限り、50℃に設定)、フォトダイオードアレイ(PDA)検出器及び下記の各方法で明記するカラムを備えたWaters UPLC-QDaシステムを使用してLCMS測定を実施した。カラムからの流れを分割して、MSスペクトロメーターに送った。MS検出器は、QDa検出器であり、エレクトロスプレーイオン源を備えるものであった。質量スペクトルは、100~1000を走査することにより取得した。キャピラリーニードル電圧は0.8kVであり、イオン源温度を120℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。Waters-Micromass MassLynx-Openlynxデータシステムを用いてデータ取得を行った。
一般的手順A-2に加えて:0.6mL/minの流速で、ACQUITY UPLC BEH C18カラム(1.7μm 2.1x50mm)で逆相HPLCを実施した。2つの移動相(移動相C:水中0.1%ギ酸;移動相D:アセトニトリル中0.1%ギ酸)を用いて、90%C及び10%Dを1.2分間保持し、次に5%C及び95%Dを0.8分間保持した。0.3~5μLの注入量は、サンプル濃度に依存した。コーン電圧は、正イオン化モードの場合15Vであった。
一般的手順A-2に加えて:0.6mL/minの流速でACQUITY UPLC BEH C18カラム(1.7μm 2.1x50mm)で逆相HPLCを実施した。2つの移動相(移動相C:水中0.1%ギ酸;移動相D:アセトニトリル中0.1%ギ酸)を使用して、70%C及び30%Dを1.2分間保持し、次に5%C及び95%Dを0.8分間保持した。0.3~5μLの注入量は、サンプル濃度に依存した。コーン電圧は、正イオン化モードの場合15Vであった。
脱気装置(DGU-20A3)付きのポンプ(LC-20AD)、オートサンプラー(SIL-20AHT)、カラムオーブン(CTO-20A)(特に指示がない限り、40℃に設定)、フォトダイオードアレイ(PDA)(SPD-M20A)検出器、蒸発性光散乱(ELSD)(Alltech 3300ELSD)検出器、及び下記の各方法で明記するカラムを備えたShimadzu LC-MS2020システムを使用して、LCMS測定を実施した。カラムからの流れを分割して、MSスペクトロメーターに送った。MS検出器はエレクトロスプレーイオン源を備えるものであった。質量スペクトルは、80~1000を走査することにより取得した。ネブライザーガスとして窒素を使用した。データ取得は、Labsolutionデータシステムで行った。
一般的手順B-2に加えて:2.0mL/分の流速で、Shimadzu SunFire C18(5μm 50*4.6mm)で逆相UPLCを実施した。2つの移動相(移動相A:水中0.1%ギ酸;移動相B:アセトニトリル中0.1%ギ酸)を用いて、90%A及び10%Bを1.6分間保持し、次いで5%A及び95%Bを1.0分間保持した。0.3~5μLの注入量は、サンプル濃度に依存した。コーン電圧は、正イオン化モード及び負イオン化モードで20Vとした。質量スペクトルは、0.1秒の走査間遅延を使用して、100~1000の走査を0.2秒で行うことにより取得した。
一般的手順B-2に加えて:2.0mL/minの流速で、Shimadzu SunFire C18(5μm 50*4.6mm)で逆相UPLCを実施した。2つの移動相(移動相A:水中0.1%ギ酸;移動相B:アセトニトリル中0.1%ギ酸)を使用して、80%A及び20%Bを1.6分間保持し、次に5%A及び95%Bを1.0分間保持した。0.3~5μLの注入量はサンプル濃度に依存した。コーン電圧は、正及び負のイオン化モードの場合20Vであった。質量スペクトルは、0.1秒の走査間遅延を使用して、100~1000の走査を0.2秒で行うことにより取得した。
一般的手順B-2に加えて:2.0mL/分の流速で、Shimadzu SunFire C18(5μm 50*4.6mm)で、逆相UPLCを実施した。2つの移動相(移動相A:水中0.1%ギ酸;移動相B:アセトニトリル中0.1%ギ酸)を用いて、70%A及び30%Bを1.6分間保持し、次いで5%A及び95%Bを1.0分間保持した。0.3~5μLの注入量は、サンプル濃度に依存した。コーン電圧は、正イオン化モード及び負イオン化モードで20Vとした。質量スペクトルは、0.1秒の走査間遅延を使用して、100~1000の走査を0.2秒で行うことにより取得した。
クォータナリポンプ(G1311A)、オートサンプラー(CTC Analytic HTS)、カラムオーブン(G1316A TCC、特に指示がない限り、40℃に設定)、DAD(G1315B)検出器及び下記の各方法で明記するカラムを備えたABシステムを使用して、LCMS測定を実施した。カラムからの流れを分割して、MSスペクトロメーターに送った。MS(API3000)は、エレクトロスプレーイオン化ソースを備えるものであった。質量スペクトルは、80~1000を走査することにより取得した。窒素をネブライザーガスとして使用した。
一般的手順C-2に加えて:1.0mL/minの流速で、SunFire C18(5μm 50*4.6mm)で、逆相UPLCを実施した。2つの移動相(移動相C:水中0.1%NH3 H2O;移動相D:アセトニトリル中0.1%NH3 H2O)を使用して、95%C及び5%Dを3分間保持し、次いで5%C及び95%Dを1分間保持した。注入量はサンプル濃度に依存した。
NMRのための一般的手順A
以下のNMR実験は、周囲温度で、内部重水素ロックを使用し、Bruker Avance III 400については、BBO 400 MHzプローブヘッドを装備して、Varian 400については、Varian 400 ASW PFG 4nuc(1H、13C、19F、31P)プローブヘッドを装備した、Bruker Avance III 400及びVarian 400分光計を使用して実施した。化学シフト(δ)は、百万分率(ppm)で報告される。
以下のNMR実験は、周囲温度で、内部重水素ロックを使用し、5mm PABBO(1H、13C、31P、19F)プローブヘッドを装備した、Bruker Avance III 400分光計を使用して実施した。化学シフト(δ)は、百万分率(ppm)で報告する。
一般的手順D
バイナリポンプ、オートサンプラー、カラムヒーター、ダイオードアレイ検出器(DAD)、6-位置カラム切替バルブ、溶媒切替バルブ及び背圧制御装置(BPR)を備えたBerger SFCシステムを使用してSFC-MS試験を実施した。一般的には、各々40C及び100barでカラム温度及びBPRを設定した。DADからの流れを分割してMS分光計(Agilent 6110)に送った。MS検出器は、大気圧化学イオン源を備えるものであった。窒素をネブライザーガスとして使用した。乾燥ガス温度を250℃に維持した。キャピラリー電圧は、正イオン化モードの場合は3000Vであり、負イオン化モードの場合は3000Vであった。質量スペクトルは、段階サイズ0.1で100~1000の走査を行うことによって取得した。サイクル時間は1.06sec/サイクルである。Chemstation B.04.03でデータ取得を行った。
4mL/minの流速で、Chiralpak AD-3 50*4.6mm I.D.、3umカラムでSFCを実施した。2つの移動相(移動相:A:CO2 B:イソプロパノール(0.05%DEA))。勾配は、40%を保持した。カラム温度は40℃であった。(MS極性:正)
4mL/minの流速で、Chiralcel OJ-3 50*4.6mm I.D.,3umカラムでSFCを実施した。2つの移動相(移動相:A:CO2 B:エタノール(0.05%DEA))。勾配は、5分で5%~40%Bであり、40%を2.5分、次に5%Bを2.5分間保持した。カラム温度は40℃であった。(MS極性:正)
4mL/minの流速で、Chiralcel OD-3 50*4.6mm I.D.,5umカラムでSFCを実施した。2つの移動相(移動相:A:CO2 B:エタノール(0.05%DEA))。勾配は、5分で5%~40%Bであり、40%を2.5分間、次に5%Bを2.5分間保持した。カラム温度は40℃であった。(MS極性:正)
4mL/minの流速で、Chiralpak AD-3 50*4.6mm I.D.、3umカラムでSFCを実施した。2つの移動相(移動相:A:CO2 B:エタノール(0.05%DEA))。勾配は40%を保持した。カラム温度は40℃であった。(MS極性:正)
4mL/minの流速で、Chiralpak AD-3 50*4.6mm I.D.、3umカラムでSFCを実施した。2つの移動相(移動相:A:CO2 B:メタノール(0.05%DEA))。勾配は40%を保持した。カラム温度は40℃であった。(MS極性:正)
4L/minの流速で、Chiralpak AD-3 50*4.6mm I.D.,3umカラムでSFCを実施した。2つの移動相(移動相:A:CO2 B:イソプロパノール(0.1%エタノールアミン)。勾配は、CO2中40%イソプロパノール(0.1%エタノールアミン)であった。カラム温度は40℃であった。(MS極性:正)
脱気装置、バイナリポンプ、オートサンプラー、カラムヒーター、ダイオードアレイ検出器(DAD)、6位置カラム切替バルブ、溶媒切替バルブ及び背圧制御装置(BPR)を備えたWaters UPC^2システムを使用して、SFC試験を実施した。一般的にはカラム温度及びBPRを各々35C及び1500psiに設定した。
2.5mL/minの流速でChiralpak AS-3 150x4.6mm I.D.、3umカラムでSFCを実施した。2つの移動相(移動相:A:CO2 B:イソプロパノール(0.05%DEA))。勾配は40%を保持した。カラム温度は40℃であった。(MS極性:正)
脱気装置、バイナリポンプ、オートサンプラー、カラムヒーター、6-位置カラム切替バルブ及びダイオードアレイ検出器(DAD)を備えるShimadzu LC-20ABシステムを使用して、キラルHPLC試験を実施した。一般的に、カラム温度は30℃に設定した。
0.8mL/minの流速で、CD-PH 250*4.6mm I.D.,5umカラムで、キラルHPLCを実施した。2つの移動相(移動相:A:0.069%TFAを有する水、B:アセトニトリル)。勾配は、15分で10%~80%B、2分で80%~10%Bであり、10%を13分間保持した。カラム温度は30℃であった。
生物学的アッセイ
FGFR3野生型移動度シフトアッセイ(酵素アッセイ)
25μLの最終反応体積で、0.04ng/μLのヒトFGFR3野生型酵素(カルナバイオサイエンス(Carna Biosciences)からの細胞質ドメイン)を、75μM ATP、1μM FL-ペプチド30基質、及び250nLの試験用化合物(1%DMSO最終)とともにアッセイバッファー(100mM HEPES pH7.4、10mM MgCl2、0.003%Brij35、1mMDTT)中でインキュベートした。30℃で50分間のインキュベーションの後に、10μLの0.5M EDTA pH8.0で反応を停止し、次いで25μLの反応混合物を、リーディングプレートに移し、キャリパーEZ reader IIで測定した。基質-生成物変換率は、正規化の生データとして使用され、濃度反応曲線(10μMから始まる4倍連続希釈での10用量点)を、Prismを使用してプロットし、IC50(M)、pIC50(-logIC50)、及びHillSlope値を計算した。
25μLの最終反応体積で、0.04ng/μLのヒトFGFR3 V555M酵素(カルナバイオサイエンス(Carna Biosciences)からの、V555M変異を保有する細胞質ドメイン)を、30μM ATP、1μM FL-ペプチド30基質、及び250nLの試験用化合物(1%DMSO最終)とともにアッセイバッファー(100mM HEPES pH7.4、10mM MgCl2、0.003%Brij35、1mMDTT)中でインキュベートした。30℃で45分間のインキュベーションの後に、10μLの0.5M EDTA pH8.0で反応を停止し、次いで25μLの反応混合物を、リーディングプレートに移し、キャリパーEZ reader IIで測定した。基質-生成物変換率は、正規化の生データとして使用され、濃度反応曲線(10μMから始まる4倍連続希釈での10用量点)を、Prismを使用してプロットし、IC50(M)、pIC50(-logIC50)、及びHillSlope値を計算した。
25μLの最終反応体積で、0.04ng/μLのヒトFGFR3 V555L酵素(カルナバイオサイエンス(Carna Biosciences)からの、V555L変異を保有する細胞質ドメイン)を、40μM ATP、1μM FL-ペプチド30基質、及び250nLの試験用化合物(1%DMSO最終)とともにアッセイバッファー(100mM HEPES pH7.4、10mM MgCl2、0.003%Brij35、1mMDTT)中でインキュベートした。30℃で50分間のインキュベーションの後に、10μLの0.5M EDTA pH8.0で反応を停止し、次いで25μLの反応混合物を、リーディングプレートに移し、キャリパーEZ reader IIで測定した。基質-生成物変換率は、正規化の生データとして使用され、濃度反応曲線(10μMから始まる4倍連続希釈での10用量点)を、Prismを使用してプロットし、IC50(M)、pIC50(-logIC50)、及びHillSlope値を計算した。
1日目に、90μLの細胞懸濁液(NIH/3T3細胞過剰発現FGFR3 WT-TACC3融合タンパク質)(増殖培地(1%Glutamax、10%FBS、及び1%Pen/Strepを含有するDMEM)中の1ウェル当たり合計30,000細胞)を、96ウェルプレートに播き、次いで37℃及び5%CO2で一晩インキュベートした。2日目に、試験用化合物の10倍原液を含有する10μLの増殖培地を、細胞培養(10μMから始まる4倍連続希釈での9用量点、0.1%DMSO最終)中に添加した。37℃及び5%CO2で72時間インキュベーションした後、5日目に、体積50μLのCellTiter Glo(CTG)試薬を、細胞を入れた96-ウェルプレート中に添加し、プレートを室温で10分間インキュベートした後、発光検出モジュールを有するマイクロプレートリーダーで、RLU(相対発光量)を測定した。RLU値を生存%まで正規化し、濃度反応曲線を、Prismを使用してプロットし、IC50(M)、pIC50(-logIC50)、及びHillSlope値を計算した。
1日目に、90μLの細胞懸濁液(NIH/3T3細胞過剰発現FGFR3 V555M-TACC3融合タンパク質)(増殖培地(1%Glutamax、10%FBS、及び1%Pen/Strepを含有するDMEM)中の1ウェル当たり合計30,000細胞)を、96ウェルプレートに播き、次いで37℃及び5%CO2で一晩インキュベートした。2日目に、試験用化合物の10倍原液を含有する10μLの増殖培地を、細胞培養(10μMから始まる4倍連続希釈での9用量点、0.1%DMSO最終)中に添加した。37℃及び5%CO2で72時間インキュベーションした後、5日目に、体積50μLのCellTiter Glo(CTG)試薬を、細胞を入れた96-ウェルプレート中に添加し、プレートを室温で10分間インキュベートした後、発光検出モジュールを有するマイクロプレートリーダーで、RLU(相対発光量)を測定した。RLU値を生存%まで正規化し、濃度反応曲線を、Prismを使用してプロットし、IC50(M)、pIC50(-logIC50)、及びHillSlope値を計算した。
1日目に、90μLの細胞懸濁液(上記の2つの増殖アッセイと同じコントロールベクターをトランスフェクトしたNIH/3T3細胞)(増殖培地(1%Glutamax、10%FBS、及び1%Pen/Strepを含有するDMEM)中の1ウェル当たり合計30,000細胞)を、96ウェルプレートに播き、次いで37℃及び5%CO2で一晩インキュベートした。2日目に、試験用化合物の10倍原液を含有する10μLの増殖培地を、細胞培養(30μMから始まる3倍連続希釈での9用量点、0.3%DMSO最終)中に添加した。37℃及び5%CO2で72時間インキュベーションした後、5日目に、体積50μLのCellTiter Glo(CTG)試薬を、細胞を入れた96-ウェルプレート中に添加し、プレートを室温で10分間インキュベートした後、発光検出モジュールを有するマイクロプレートリーダーで、RLU(相対発光量)を測定した。RLU値を生存%まで正規化し、濃度反応曲線を、Prismを使用してプロットし、IC50(M)、pIC50(-logIC50)、及びHillSlope値を計算した。このアッセイは、NIH/3T3 FGFR WT/VM-TACC3細胞増殖アッセイに関するカウンターアッセイとして機能し、オフターゲット効果によって引き起こされる試験用化合物の一般的な毒性を示す。
50μLの細胞懸濁液(NIH/3T3細胞過剰発現FGFR3 WT-TACC3融合タンパク質)(増殖培地(1%Glutamax、10%FBS、及び1%Pen/Strepを含有するDMEM)中の1ウェル当たり合計10,000細胞)を、384ウェルプレートに播いた。37℃及び5%CO2で一晩インキュベーションした後、10倍の試験用化合物を含有する5.5μLの増殖培地を、細胞培養(10μMから始まる4倍連続希釈での10用量点、0.1%DMSO最終)中に添加した。37℃及び5%CO2で1時間インキュベーションした後、培地は使い果たされ、AlphaLISA SureFire Ultra p-ERK1/2(Thr202/Tyr204)アッセイキット(PerkinElmerから)を、キット説明書に従って、phospho-ERKレベル検出について適用した。RFU(相対蛍光単位)をEnVisionマイクロプレートリーダー(ex.680nm,em.615nm)で測定し、濃度反応曲線を、Prismを使用してプロットし、IC50(M)、pIC50(-logIC50)、及びHillSlope値を計算した。
50μLの細胞懸濁液(NIH/3T3細胞過剰発現FGFR3 V555M-TACC3融合タンパク質)(増殖培地(1%Glutamax、10%FBS、及び1%Pen/Strepを含有するDMEM)中の1ウェル当たり合計10,000細胞)を、384ウェルプレートに播いた。37℃及び5%CO2で一晩インキュベーションした後、10倍の試験用化合物を含有する5.5μLの増殖培地を、細胞培養(10μMから始まる4倍連続希釈での10用量点、0.1%DMSO最終)中に添加した。37℃及び5%CO2で1時間インキュベーションした後、培地は使い果たされ、AlphaLISA SureFire Ultra p-ERK1/2(Thr202/Tyr204)アッセイキット(PerkinElmerから)を、キット説明書に従って、phospho-ERKレベル検出について適用した。RFU(相対蛍光単位)をEnVisionマイクロプレートリーダー(ex.680nm,em.615nm)で測定し、濃度反応曲線を、Prismを使用してプロットし、IC50(M)、pIC50(-logIC50)、及びHillSlope値を計算した。
本発明は、以下の態様を提供しうる。
[1]
任意の互変異性体形態及び立体異性体形態を含む式(I)
[式中、
A 1 、A 2 、A 3 及びA 4 はそれぞれ独立して、CH、CR a1 、CR a2 又はNを表し;但しA 1 、A 2 、A 3 及びA 4 のうち1つ以上が置換炭素原子を表し、前記置換炭素原子のうち少なくとも1つがCR a1 を表し、但し、A 1 、A 2 、A 3 及びA 4 のうち最大3つがCR a1 又はCR a2 を表し得;
C1は、水素又はC 1~4 アルキルであり;
C2は、水素、C 1~4 アルキル、ヒドロキシル又はC 1~4 アルコキシであるか;
又はC1及びC2は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共にC 3~6 シクロアルキルを形成し;
各R a1 は独立して、ハロ、C 1~6 アルキル、ハロC 1~6 アルキル、シアノ、-OR c 、-N(R c ) 2 、-C(=O)-N(R c ) 2 、-S(=O)-C 1~6 アルキル、-S(=O) 2 -C 1~6 アルキル又はC 3~6 シクロアルキルであり;
各R a2 は独立して、C 1~6 アルキル、ハロC 1~6 アルキル、ハロ、C 1~6 アルコキシ、カルボキシル、C 1~6 アルキルオキシ-カルボニル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、シアノ、シアノC 1~6 アルキル、ヒドロキシC 1~6 アルキル、-C(=O)-NH 2 、-C(=O)-NH(C 1~4 アルキル)、-C(=O)-N(C 1~4 アルキル) 2 又はN、O若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3~6員の単環式飽和ヘテロシクリルであり;
R c は、水素、C 1~4 アルキル又はC 1~4 アルキルオキシC 1~4 アルキルであり;
R b は、水素、C 1~6 アルキル、ハロC 1~6 アルキル、C 1~6 アルコキシ、C 1~6 アルキルオキシカルボニル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、シアノC 1~6 アルキル、ヒドロキシC 1~6 アルキル、-C(=O)-NH 2 、-C(=O)-NH(C 1~4 アルキル)、-C(=O)-N(C 1~4 アルキル) 2 、C 3~6 シクロアルキル、フェニル、N、O若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3~6員の単環式ヘテロシクリル又は、C 3~6 シクロアルキルで、又はフェニルで、又はN、O若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3~6員の単環式ヘテロシクリルで置換されるC 1~6 アルキルであり;
Bは、3~12員のカルボシクリル又はN、O若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3~12員のヘテロシクリルであり、前記カルボシクリル及びヘテロシクリルは、各々任意選択により1~5個のR置換基で置換されており;
各Rは、独立して、C 1~6 アルキル、シアノ、ハロ、C 1~6 アルコキシ、ハロC 1~6 アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシC 1~6 アルキル、ハロC 1~6 アルキル、オキソ、-SO 2 -NH 2 、-SO 2 -NH(C 1~4 アルキル)、-SO 2 -N(C 1~4 アルキル) 2 、-NH-C(=O)-C 2~6 アルケニル、-C(=O)-C 1~6 アルキル、-C(=O)-C 2~6 アルケニル、C 1~6 アルキル-O-C(=O)-、C 3~6 シクロアルキル、フェニル又はN、O若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3~6員の単環式ヘテロシクリルである]
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはその溶媒和物。
[2]
次の式(I-a):
[3]
各R a1 が独立して、ハロ、-OR c 、-N(R c ) 2 、-C(=O)-N(R c ) 2 であり、特に各R a1 が独立して、-OR c 、-N(R c ) 2 、-C(=O)-N(R c ) 2 である、上記[1]~[2]のいずれかに記載の化合物。
[4]
次の式(I-A)又は(I-A-a)
[式中、nは、0、1又は2と等しい整数を表す]
を有する、上記[1]~[3]のいずれかに記載の化合物。
[5]
次の式(I-B)又は(I-B-a)
[式中、nは、0、1又は2と等しい整数を表す]
を有する、上記[1]~[3]のいずれかに記載の化合物。
[6]
次の式(I-C)又は(I-C-a)
[式中、nは、0、1又は2と等しい整数を表す]
を有する、上記[1]~[3]のいずれかに記載の化合物。
[7]
次の式(I-D)又は(I-D-a)
[式中、nは、0、1又は2と等しい整数を表す]
を有する、上記[1]~[3]のいずれかに記載の化合物。
[8]
各R a2 が独立して、ハロ又はC 1~6 アルコキシである、上記[1]~[7]のいずれかに記載の化合物。
[9]
次の式(I-E)又は(I-E-a)
[10]
C 1 が水素であり、C 2 がC 1~4 アルキルである、上記[1]~[9]のいずれかに記載の化合物。
[11]
C 1 及びC 2 が水素である、上記[1]~[9]のいずれかに記載の化合物。
[12]
C 1 及びC 2 がC 1~4 アルキルである、上記[1]~[9]のいずれかに記載の化合物。
[13]
R b がC 1~6 アルキルである、上記[1]~[12]のいずれかに記載の化合物。
[14]
Bが、N、O若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する5又は6員のヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルが1~5個のR置換基で任意選択により置換される、上記[1]~[13]のいずれかに記載の化合物。
[15]
Bが芳香族ヘテロシクリルである、上記[14]に記載の化合物。
[16]
A 1 、A 2 、A 3 及びA 4 がそれぞれ独立して、CH、CR a1 、CR a2 を表すか;又はA 1 、A 2 、A 3 及びA 4 のうち1つがNを表し、残りのA置換基がそれぞれ独立して、CH、CR a1 又はCR a2 を表し;
C1が、水素又はC 1~4 アルキル、特に水素又はメチルであり;
C2が、水素又はC 1~4 アルキル又はC 1~4 アルコキシ、特に水素、メチル又はメトキシであるか;
又はC1及びC2は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共にC 3~6 シクロアルキル、特にシクロプロピルを形成し;
各R a1 が独立して、ハロ(例えばフルオロ)、-OR c 、-N(R c ) 2 又は-C(=O)-N(R c ) 2 ;特にハロ、-O-C 1~4 アルキル、-O-C 1~4 アルキルオキシC 1~4 アルキル、-NH 2 、-N(C 1~4 アルキル) 2 、-C(=O)-NH 2 又は-C(=O)-N(C 1~4 アルキル) 2 であり;
各R a2 が独立して、ハロ(例えばフルオロ)又はC 1~6 アルコキシ、特にハロ又はC 1~4 アルコキシであり;
R b が、C 1~6 アルキル、特にC 1~4 アルキルであり;
Bが、N、O若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する5若しくは6員の芳香族単環式ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルが、1個のR置換基で任意選択により置換され;特にBは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリルであり、とりわけBは、ピリジル、ピリミジニル又はオキサゾリルであるか;又は
Bが、N、O若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する未置換の5若しくは6員の芳香族単環式ヘテロシクリルであり;特にBが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリルであり、とりわけBが、ピリジル、ピリミジニル又はオキサゾリルである、
上記[1]又は[2]に記載の化合物。
[17]
から選択される、上記[1]に記載の化合物、薬学的に許容されるその塩若しくはその溶媒和物。
[18]
[19]
[20]
[21]
[22]
[23]
上記[1]~[22]のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む医薬組成物。
[24]
治療での使用のための、上記[1]~[22]のいずれかに記載の化合物。
[25]
FGFRキナーゼが介在する病状又は病態の予防又は治療での使用のための、上記[1]~[22]のいずれかに記載の化合物。
[26]
癌の予防又は治療に使用するための、上記[1]~[22]のいずれかに記載の化合物。
[27]
癌の治療における使用のための、上記[26]に記載の使用のための化合物。
[28]
前記癌がFGFR3 V555Mを持つ癌である、上記[27]に記載の使用のための化合物。
[29]
FGFRキナーゼにより媒介される病状又は病態の予防又は治療のための医薬品の製造のための、上記[1]~[22]のいずれかに定義の化合物の使用。
[30]
癌の予防又は治療のための医薬品の製造のための、上記[1]~[22]のいずれかに定義の化合物の使用。
[31]
癌の治療のための上記[30]に記載の化合物の使用。
[32]
前記癌がFGFR3 V555Mを持つ癌である、上記[31]に記載の化合物の使用。
[33]
FGFRキナーゼにより媒介される病状又は病態の予防又は治療の方法であって、それを必要とする対象に、上記[1]~[22]のいずれかに定義の化合物を投与することを含む方法。
Claims (34)
- 任意の互変異性体形態及び立体異性体形態を含む式(I)
[式中、
A1、A2 はそれぞれ独立して、CH、CRa1、CRa2又はNを表し;
A 3 は、CH、CR a1 又はCR a2 を表し;
A 4 は、CHを表し;
但しA1、A2 及びA 3 のうち1つ以上が置換炭素原子を表すとき、前記置換炭素原子のうち少なくとも1つがCRa1を表し;
C1は、水素又はC1~4アルキルであり;
C2は、水素、C1~4アルキル、ヒドロキシル又はC1~4アルコキシであるか;
又はC1及びC2は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共にC3~6シクロアルキルを形成し;
各Ra1は独立して、ハロ、-ORc、-N(Rc)2、又は-C(=O)-N(Rc) 2 であり;
各Ra2は独立して、ハロ、C1~6アルコキシ、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1~4アルキル)、又は-C(=O)-N(C1~4アルキル) 2 であり;
Rcは、水素、C1~4アルキル又はC1~4アルキルオキシC1~4アルキルであり;
Rbは、C 1~6アルキルであり;
Bは、N又はOから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する5又は6員のヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、任意選択により1~5個のR置換基で置換されており;
各Rは、独立して、C1~6アルキル、シアノ、ハロ、C1~6アルコキシ、ハロC1~6アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシC1~6アルキル、ハロC1~6アルキル、オキソ、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1~4アルキル)、-SO2-N(C1~4アルキル)2、-NH-C(=O)-C2~6アルケニル、-C(=O)-C1~6アルキル、-C(=O)-C2~6アルケニル、C1~6アルキル-O-C(=O)-、C3~6シクロアルキル、フェニル又はN、O若しくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3~6員の単環式ヘテロシクリルである]
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはその溶媒和物。 - 次の式(I-a):
を有する、請求項1に記載の化合物。 - 各Ra1が独立して、-ORc、-N(Rc)2、又は-C(=O)-N(Rc)2である、請求項1または2に記載の化合物。
- 次の式(I-A)又は(I-A-a)
[式中、nは、0、1又は2と等しい整数を表す]
を有する、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。 - 次の式(I-B)又は(I-B-a)
[式中、nは、0又は1と等しい整数を表す]
を有する、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。 - 次の式(I-C)又は(I-C-a)
[式中、nは、0、又は1と等しい整数を表す]
を有する、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。 - 次の式(I-D)又は(I-D-a)
[式中、nは、0、1又は2と等しい整数を表す]
を有する、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。 - 各Ra2が独立して、ハロ又はC1~6アルコキシである、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物。
- 次の式(I-E)又は(I-E-a)
を有する、請求項1又は2に記載の化合物。 - C1が水素であり、C2がC1~4アルキルである、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物。
- C1及びC2が水素である、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物。
- C1及びC2がC1~4アルキルである、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物。
- Bが芳香族ヘテロシクリルである、請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物。
- A1、A 2 及びA 3 がそれぞれ独立して、CH、CRa1、CRa2を表すか;又は
A 1 及びA 2 のうち1つがNを表し、A 1 、A 2 及びA 3 のうちの残りがCH、CRa1 若しくはCRa2を表し;
C1が、水素又はC1~4アルキルであり;
C2が、水素、C1~4アルキル又はC1~4アルコキシであるか;
又はC1及びC2は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共にC3~6シクロアルキルを形成し;
各Ra1が独立して、ハロ、-ORc、-N(Rc)2又は-C(=O)-N(Rc) 2 であり;
各Ra2が独立して、ハロ又はC1~6アルコキシであり;
Bが、N若しくはOから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する5若しくは6員の芳香族単環式ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルが、1個のR置換基で任意選択により置換される;又はN若しくはOから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する未置換の5若しくは6員の芳香族単環式ヘテロシクリルである、
請求項1又は2に記載の化合物。 - 前記C1が、水素若しくはメチルであり;
前記C2が、水素、メチル若しくはメトキシであるか;又は
前記C1及びC2は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共にシクロプロピルを形成している;
前記R a1 におけるハロが、フルオロである;
前記R a1 における-OR c が、-O-C 1~4 アルキル若しくは-O-C 1~4 アルキルオキシC 1~4 アルキルである;
前記R a1 における-N(R c ) 2 が、-NH 2 若しくは-N(C 1~4 アルキル) 2 である;
前記R a1 における-C(=O)-N(R c ) 2 が、-C(=O)-NH 2 若しくは-C(=O)-N(C 1~4 アルキル) 2 である;
前記Ra 2 におけるハロが、フルオロである;
前記Ra 2 におけるC 1~6 アルコキシがC 1~4 アルコキシである;
前記R b がC 1~4 アルキルである;又は
前記Bが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、又はオキサゾリルである;
請求項14に記載の化合物。 - 前記Bが、ピリジル、ピリミジニル又はオキサゾリルである、請求項15に記載の化合物。
-
から選択される化合物、薬学的に許容されるその塩若しくはその溶媒和物である、請求項1に記載の化合物。 -
、薬学的に許容されるその塩若しくはその溶媒和物である、請求項17に記載の化合物。 -
、薬学的に許容されるその塩若しくはその溶媒和物である、請求項17に記載の化合物。 -
、薬学的に許容されるその塩若しくはその溶媒和物である、請求項17に記載の化合物。 -
、薬学的に許容されるその塩若しくはその溶媒和物である、請求項17に記載の化合物。 -
、薬学的に許容されるその塩若しくはその溶媒和物である、請求項17に記載の化合物。 - 以下から選択される化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくはその溶媒和物である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1~23のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む医薬組成物。
- 治療での使用のための、請求項1~23のいずれか一項に記載の化合物。
- FGFRキナーゼにより媒介される病状又は病態の予防又は治療での使用のための、請求項1~23のいずれか一項に記載の化合物。
- 癌の予防又は治療に使用するための、請求項1~23のいずれか一項に記載の化合物。
- 癌の治療における使用のための、請求項27に記載の使用のための化合物。
- 前記癌がFGFR3 V555Mを持つ癌である、請求項28に記載の使用のための化合物。
- FGFRキナーゼにより媒介される病状又は病態の予防又は治療のための医薬品の製造のための、請求項1~23のいずれか一項に定義の化合物の使用。
- 癌の予防又は治療のための医薬品の製造のための、請求項1~23のいずれか一項に定義の化合物の使用。
- 癌を治療する方法に使用するための、請求項1~23のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 前記癌がFGFR3 V555Mを持つ癌である、請求項32に記載の医薬組成物。
- FGFRキナーゼにより媒介される病状又は病態の予防又は治療に使用するための医薬組成物であって、請求項1~23のいずれか一項に記載の化合物を含み、
前記方法は、それを必要とする対象に、前記化合物を投与することを含む、医薬組成物。
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