KR20160086326A - 핵산 바이오마커 및 이의 용도 - Google Patents

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마티아스 슈나이더
자비네 블룸
로버트 앨런 베크먼
다니엘 제이 프리먼
샤오핑 진
레네 진 멘델-헤러리
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다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
우드라이 파마 게엠베하
암젠 인크
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Abstract

본 발명은 인간 대상에서 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현을 평가하고, 그의 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현이 높은 것으로 평가되는 인간 대상에게 항-HER3 항체를 포함하는 치료를 투여하는 것을 포함하는, 종양 또는 기타 질환을 갖는 인간 대상을 확인하고 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 인간 대상에서 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현을 평가하고, 그의 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현이 낮은 것으로 평가되는 인간 대상에게 항-HER2 항체를 포함하는 치료를 보류하는 것을 포함하는, 종양 또는 기타 질환을 갖는 인간 대상을 확인하는 방법에 관한 것이다.

Description

핵산 바이오마커 및 이의 용도 {NUCLEIC ACID BIOMARKER AND USE THEREOF}
본 발명의 분야는 분자 생물학, 종양학, 임상 진단학 및 임상 치료이다.
대부분의 암 약물은 일부 환자에서는 효과적이지만 다른 환자에서는 그렇지 않다. 이는 종양 중에서의 유전적 변이로 인한 것이며, 심지어 동일 환자 내에서의 종양 중에서도 관찰될 수 있다. 가변적 환자 반응은 표적화 치료법에 대해 특히 표명된다. 따라서, 표적화 치료요법의 전체 가능성은 어떤 환자가 어떤 약물로부터 이득을 얻을지를 결정하기 위한 적합한 시험 없이 현실화될 수 없다. 미국 국립 보건원 (National Institutes of Health (NIH)) 에 따르면, 용어 "바이오마커" 는 "치료적 개입에 대한 정상 생물학적 또는 발병 과정 또는 약물학적 반응의 지표로서 객관적으로 측정되고 평가되는 특질" 으로 정의된다 (Biomarkers Definitions Working Group, 2001, Clin. Pharmacol. Ther. 69:89-95)
바이오마커의 발견을 기반으로 한 개선된 진단학의 발달은, 주어진 약물에 대해 임상적 반응을 가장 잘 나타낼 것으로 보이는 이들 환자를 사전에 확인함으로써 신약 발달을 가속화시키는 가능성을 갖는다. 이는 임상 시험의 규모, 기간 및 비용을 상당히 감소시킬 수 있다. 유전체학, 단백질 유전정보학 및 분자 영상화와 같은 기법은 현재 특정 유전자 돌연변이, 특정 유전자의 발현 수준, 및 기타 분자 바이오마커의 신속하고 민감하며 신뢰할만한 검출을 가능하게 한다. 종양의 분자적 분석을 위한 각종 기법의 활용가능성에도 불구하고, 암 바이오마커의 임상적 이용은 소수의 암 바이오마커만이 발견되었기 때문에 크게 실현되지 않은 채로 남아 있다. 예를 들어, 최근 논문은 "바이오마커의 촉진된 발달 및 암의 진단 및 치료를 개선하기 위한 그의 용도에 대한 중요한 필요성이 존재한다" 로 언급하고 있다 (Cho, 2007, Molecular Cancer 6:25). 암 바이오마커에 대한 또 다른 최근 논문은 하기의 언급을 포함한다: "암 바이오마커를 발견하는 것은 도전 과제이다. 분자적으로 표적화된 작용제를 사용하는, 분자적으로 규정된 하위집합의 여러 종양 유형 - 예컨대 만성 골수성 백혈병, 위장관 기질 종양, 폐암 및 다형성 교모세포종 - 을 표적화하는데 있어서의 임상적 성공에도 불구하고, 환자에서의 표적화된 작용제를 평가하기 위한 효율적 전략의 결여로 인해 더 넓은 맥락에서 이러한 성공을 적용하는 능력은 심각하게 제한되어 있다. 문제점은 주로, 이러한 흥미로운 신약을 평가하기 위한 임상 시험에 대해 분자적으로 규정된 암을 갖는 환자를 선별할 수 없다는 것에 있다. 해결책에는, 특정 작용제로부터 가장 이득을 얻을 것으로 보이는 이들 환자를 신뢰할만하게 확인시키는 바이오마커가 필요하다" (Sawyers, 2008, Nature 452:548-552, at 548). 전술한 바와 같은 언급은 임상적으로 유용한 바이오마커 및 이러한 바이오마커를 기반으로 한 진단 방법의 발견에 대한 필요성의 인식을 설명하고 있다.
3 가지 구별되는 유형의 암 바이오마커가 존재한다: (1) 예후 바이오마커, (2) 예측 바이오마커 및 (3) 약력학적 바이오마커. 예후 바이오마커는 공격성에 따라, 즉 성장 및/또는 전이 속도, 및 치료에 대한 굴절도에 따라, 고형 종양과 같은 암을 분류하는데 사용된다. 이는 때때로 "양호한 결과" 종양을 "불량한 결과" 종양과 구별하는 것으로 지칭된다. 예측 바이오마커는 특정 환자가 특정 약물로의 치료로부터 이득을 얻을 확률을 평가하는데 사용된다. 예를 들어, ERBB2 (HER2) 유전자가 증폭되는 유방암을 갖는 환자는 트라스투주맙 (HERCEPTIN®) 으로의 치료로부터 이득을 얻을 가능성이 있는 한편, ERBB2 유전자 증폭이 없는 환자는 트라스투주맙으로의 치료로부터 이득을 얻을 가능성이 적다. 약력학적 바이오마커는 환자가 약물을 취하는 동안 그의 분자 표적에 대한 약물 효과(들) 의 징후이다. 따라서, 약력학적 바이오마커는 신약의 임상 개발의 초기 단계 동안 투여량 수준 및 투여 주기를 안내하는데 종종 사용된다. 암 바이오마커의 토의에 대해서는, 예를 들어 [Sawyers, 2008, Nature 452:548-552] 를 참조한다.
EGFR 또는 HER2 에 의해 유도된 종양은 종종 EGFR 또는 HER2 의 억제제로의 치료에 반응하나, 이러한 종양은 이들 억제제에 대한 저항성을 변함없이 발전시킨다. 항-EGFR 또는 항-HER2 치료에 대한 획득 저항성의 하나 이상의 메커니즘은 HER3 (ERBB3 로도 공지됨) 신호전달의 활성화이다. 예를 들어, Engelman et al, 2006, Clin. Cancer Res. 12:4372; Ritter et al, 2007, Clin. Cancer Res. 13 :4909; Sergina et al, 2007, Nature 445:437 을 참조한다. HER3 은 약물 저항성의 발전에 있어서 중요한 역할을 할 뿐 아니라, EGFR 및 HER2 와의 그의 이종이량체화를 통해 종양 개시 및 유지에 관련된다. 결과적으로, HER3 에는 키나아제 활성이 결여되어 있으므로, HER3 억제제, 특히 항-HER3 항체의 발전에 대한 관심이 존재한다.
다른 유형의 표적화 치료요법에 대해서, 일부 (전부는 아님) 의 종양은 항-HER3 치료요법에 반응한다. 따라서, HER3 억제제 예컨대 항-HER3 항체로의 치료에 반응할 가능성이 있는 (또는 가능성이 적은) 종양을 갖는 환자를 확인하는데 사용할 수 있는 예측 바이오마커를 기반으로 한 진단 방법이 필요하다.
개요
본 발명은 그의 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현이 높은 것으로 평가되는 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 로 진단받은 인간 대상에게 항-HER3 항체를 포함하는 치료를 투여하는 것을 포함하는, 국소 진행성 또는 전이성 비-소세포 폐암 (NSCLC) 종양을 갖는 인간 대상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
일부 구현예는 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 으로 진단받은 인간 대상에서 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현을 평가하고, 그의 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현이 높은 것으로 평가되는 인간 대상에게 항-HER3 항체를 포함하는 치료를 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예는 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 로 진단받은 인간 대상에서 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현 평가를 지시하고, 그의 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현이 높은 것으로 평가되는 인간 대상에게 항-HER3 항체를 포함하는 치료를 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 특정 구현예에서, mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현은, 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 로 진단받은 대상으로부터 채취한 생물학적 샘플로부터 선결 역치 미만인 델타 Ct (dCt) 값이 관찰되는 경우, 높은 것으로 평가된다.
일부 구현예에서, 선결 역치는 위양성 및 위음성의 원치 않는 효과가 최소화되도록 통계적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 선결 역치 dCt 값은 약 2.7 내지 약 4.1 의 범위 내에 있다. 바람직한 구현예에서, 선결 역치 dCt 값은 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9 및 5.0 으로 이루어지는 군에서 선택된다.
일부 구현예에서, 대상은 야생형 EGFR 을 갖는다. 바람직한 구현예에서, 대상이 또한 하나 이상의 사전 전신 치료요법에 대해 진행된다. 보다 바람직한 구현예에서, 이에 대해 또는 이것으로 HRG 유전자 발현을 평가하는 종양 조직 또는 이의 단편은 임의의 (전신) 치료요법 이전에 대상으로부터 제거된다.
일부 구현예는 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 로 진단받은 인간 대상에서 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현을 평가하는 것을 포함하는데, 여기서 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현은 정량적 역전사효소 중합효소 연쇄 반응 (qRT-PCR) 을 사용하여 평가된다.
일부 구현예에서, 생물학적 샘플은 종양 샘플을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-HER3 항체는 파트리투맙, 둘리고투맙 (MEHD-7945A), 세리반투맙 (MM-121), MM-111, LJM716, RG-7116, 삼-특이적 항-EGFR/ERBB3 지바디 (zybody), huHER3-8, 또는 이들 중 임의의 것의 유도체 또는 단편으로 이루어지는 군에서 선택된다.
일부 구현예에서, 치료는 (i) HER 억제제, (ii) 화학요법, (iii) 방사선 및 (iv) 기타 표적화 작용제 중 하나 이상과 조합으로 항-HER3 항체를 포함한다.
예를 들어, 일부 구현예에서 HER 억제제는 트라스투주맙, T-DM1, 라파티닙, 퍼투주맙, 세툭시맙, 파니투무맙 게피티닙, 아파티닙, 다코미티닙, KD-019 및 에를로티닙으로 이루어지는 군에서 선택된다.
일부 구현예에서, 화학요법은 시스플라틴, 카르보플라틴, 겜시타빈, 페메트렉시드, 이리노테칸, 5-플루오르우라실, 파클리탁셀, 도세탁셀 및 카페시타빈으로 이루어지는 군에서 선택된다. 그러나, 다른 화학요법을 적용할 수 있다.
본 발명은 또한 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 로 진단받은 인간 대상에서 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현을 평가하고, 그의 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현이 낮은 것으로 평가되는 인간 대상에게 항-HER3 항체를 포함하는 치료를 보류하는 것을 포함하는, 국소 진행성 또는 전이성 비-소세포 폐암 (NSCLC) 종양을 갖는 인간 대상의 치료 방법에 관한 것이다.
일부 구현예는 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 로 진단받은 인간 대상에서 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현 평가를 지시하고, 그의 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현이 낮은 것으로 평가되는 인간 대상에게 항-HER3 항체를 포함하는 치료를 보류하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현은, 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 로 진단받은 대상으로부터 채취한 생물학적 샘플로부터 선결 역치이거나 선결 역치 초과인 델타 Ct (dCt) 값이 관찰되는 경우, 낮은 것으로 평가된다.
일부 구현예에서, 선결 역치는 위양성 및 위음성의 원치 않는 효과가 최소화되도록 통계적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 선결 역치 dCt 값은 약 2.7 내지 약 4.1 의 범위 내에 있다. 일부 구현예에서, 선결 역치 dCt 값은 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9 및 5.0 으로 이루어지는 군에서 선택된다.
일부 구현예에서, 대상은 야생형 EGFR 을 갖는다. 바람직한 구현예에서, 하나 이상의 사전 전신 치료요법에 대해 종양이 진행된다. 보다 바람직한 구현예에서, 이에 대해 또는 이것으로 HRG 유전자 발현을 평가하는 이의 종양 조직 또는 단편은 임의의 (전신) 치료요법 이전에 대상으로부터 제거된다.
일부 구현예에서, mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현은 정량적 역전사효소 중합효소 연쇄 반응 (qRT-PCR) 을 사용하여 평가된다.
일부 구현예에서, 생물학적 샘플은 종양 샘플을 포함한다.
일부 구현예에서, 보류된 치료는 (i) HER 억제제, (ii) 화학요법, (iii) 방사선 및 (iv) 기타 표적화 작용제 중 하나 이상과 조합으로 항-HER3 항체를 포함한다.
일부 구현예는 그의 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현이 낮은 것으로 평가되는 인간 대상을 트라스투주맙, T-DM1, 라파티닙, 퍼투주맙, 세툭시맙, 파니투무맙 게피티닙, 아파티닙, 다코미티닙, KD-019 및 에를로티닙으로 이루어지는 군에서 선택되는 HER 억제제로 치료하는 것을 포함한다.
일부 구현예는 그의 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현이 낮은 것으로 평가되는 인간 대상을 시스플라틴, 카르보플라틴, 겜시타빈, 페메트렉시드, 이리노테칸, 5-플루오르우라실, 파클리탁셀, 도세탁셀 및 카페시타빈으로 이루어지는 군에서 선택되는 화학요법으로 치료하는 것을 포함한다. 그러나, 다른 화학요법을 적용할 수 있다.
일부 구현예는 그의 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현이 낮거나 높은 것으로 평가되는 인간 대상을 크리조티닙으로 치료하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 크리조티닙으로 치료한 대상은 ALK 유전자 재배열 또는 융합을 갖는다.
본 발명은 또한 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현 평가를 촉진하기 위한 키트에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 로 진단받은 인간 환자로부터 생물학적 샘플을 수득하고, 상기 샘플을 사용하여, 인간 환자에서 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현에 대한 값을 측정하고, 측정한 값을 기록하는 것을 포함하는, 항-HER3 항체를 포함하는 치료로부터 이득을 얻을 가능성이 있는 국소 진행성 또는 전이성 비-소세포 폐암 (NSCLC) 으로 진단받은 인간 환자를 확인하는 방법에 관한 것이다.
일부 구현예는 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 로 진단받은 인간 환자로부터의 생물학적 샘플을 수령하고; 상기 샘플을 사용하여, 인간 대상에서 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현에 대한 값을 측정하고; 임의로는, 측정한 값을 기록하는 것을 포함한다.
일부 구현예는 측정한 값이 선결 역치 값 미만, 선결 역치 값이거나 선결 역치 값 초과인지를 평가하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 선결 역치 dCt 값은 약 2.7 내지 약 4.1 의 범위 내이다. 바람직한 구현예에서, 선결 역치 dCt 값은 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9 및 5.0 으로 이루어지는 군에서 선택된다.
일부 구현예는 측정한 값이 선결 역치 값 미만인 경우 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현이 높은 것으로 분석하는 것을 포함한다.
일부 구현예는 측정한 값이 선결 역치 값이거나 선결 역치 값 초과인 경우 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현이 낮은 것으로 분석하는 것을 포함한다.
일부 구현예는 측정한 값을 담당의 또는 다른 의료 전문가에게 보고하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 샘플은 암 조직 샘플을 포함한다.
일부 구현예에서, 대상은 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 감작 돌연변이를 갖지 않는다. 바람직한 구현예에서, 대상은 야생형 EGFR 을 갖는다. 보다 더 바람직한 구현예에서, 대상이 하나 이상의 사전 전신 치료요법에 대해 진행된다. 보다 바람직한 구현예에서, 이에 대해 또는 이것으로 HRG 유전자 발현을 평가하는 종양 조직 또는 이의 단편은 임의의 (전신) 치료요법 이전에 대상으로부터 제거된다.
일부 구현예에서, 치료는 (i) EGFR 억제제 또는 HER 억제제, (ii) 화학요법, (iii) 방사선 및 (iv) 기타 표적화 작용제 중 하나 이상과 조합으로 항-HER3 항체를 포함한다.
본 발명은 또한 무작위화된 임상 데이터를 기반으로 HRG 유전자 발현을 높은 것으로 평가하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 국소 진행성 또는 전이성 비-소세포 폐암 (NSCLC) 종양에 대한 치료를 받거나 이를 거치거나, 또는 이를 그만두는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 로 진단받은 인간 대상에서 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현 평가를 촉진시키기 위해 자가 조직 샘플을 제공하거나 이를 채취하는데 동의하고; mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현이 높은 것으로 평가되는 경우 항-HER3 항체를 포함하는 치료를 받거나, mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현이 낮은 것으로 평가되는 경우 항-HER3 항체를 포함하는 치료를 그만두는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 국소 진행성 또는 전이성 비-소세포 폐암 (NSCLC) 종양에 대한 치료를 결정하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 로 진단받은 인간 대상에서 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현 평가를 받고; mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현이 낮은 것으로 평가되는 경우 항-HER3 항체를 포함하는 치료를 보류하는 것으로 결정하거나, mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현이 높은 것으로 평가되는 경우 항-HER3 항체를 포함하는 치료를 투여하는 것으로 결정하는 것을 포함한다.
본 발명은 하기 (1) ~ (97) 을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
(1) 하기를 포함하는, 국소 진행성 또는 전이성 비-소세포 폐암 (NSCLC) 종양을 갖는 인간 대상을 치료하는 방법:
국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 로 진단받은 인간 대상에서 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현을 평가하고;
그의 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현이 높은 것으로 평가되는 인간 대상에게 항-HER3 항체를 포함하는 치료를 투여함.
(2) 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 로 진단받은 대상으로부터 채취한 생물학적 샘플로부터 선결 역치 미만인 델타 Ct (dCt) 값이 관찰되는 경우, mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현이 높은 것으로 평가되는 (1) 의 방법.
(3) 선결 역치가, 위양성 및 위음성의 원치 않는 효과가 최소화되도록 통계적으로 선택되는 (2) 의 방법.
(4) 선결 역치 dCt 값이 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9 및 5.0 으로 이루어지는 군에서 선택되는 (2) 의 방법.
(5) 대상이 야생형 EGFR 를 갖는 (1) 의 방법.
(6) 하나 이상의 사전 전신 치료요법에 대해 종양이 진행된 (5) 의 방법.
(7) mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현이 정량적 역전사효소 중합효소 연쇄 반응 (qRT-PCR), RNA 서열분석 또는 ISH 를 사용하여 평가되는 (1) 의 방법.
(8) 생물학적 샘플이 종양 샘플을 포함하는 (2) 의 방법.
(9) 항-HER3 항체가 파트리투맙, 둘리고투맙 (MEHD-7945A), 세리반투맙 (MM-121), MM-111, LJM716, RG-7116, 삼-특이적 항-EGFR/ERBB3 지바디, huHER3-8, 또는 이들 중 임의의 것의 유도체 또는 단편으로 이루어지는 군에서 선택되는 (1) 의 방법.
(10) 치료가 (i) HER 억제제, (ii) 화학요법, (iii) 방사선 및 (iv) 기타 표적화 작용제 중 하나 이상과 조합으로 항-HER3 항체를 포함하는 (1) 의 방법.
(11) HER 억제제가 트라스투주맙, T-DM1, 라파티닙, 퍼투주맙, 세툭시맙, 파니투무맙 게피티닙, 아파티닙, 다코미티닙, KD-019 및 에를로티닙으로 이루어지는 군에서 선택되는 (10) 의 방법.
(12) 화학요법이 시스플라틴, 카르보플라틴, 겜시타빈, 페메트렉시드, 이리노테칸, 5-플루오르우라실, 파클리탁셀, 도세탁셀 및 카페시타빈으로 이루어지는 군에서 선택되는 (10) 의 방법.
(13) 하기를 포함하는, 국소 진행성 또는 전이성 비-소세포 폐암 (NSCLC) 종양을 갖는 인간 대상을 치료하는 방법:
국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 로 진단받은 인간 대상에서 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현을 평가하고;
그의 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현이 낮은 것으로 평가되는 인간 대상에게 항-HER3 항체를 포함하는 치료를 보류함.
(14) 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 로 진단받은 대상으로부터 채취한 생물학적 샘플로부터 선결 역치이거나 선결 역치 초과인 델타 Ct (dCt) 값이 관찰되는 경우, mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현이 낮은 것으로 평가되는 (13) 의 방법.
(15) 선결 역치가, 위양성 및 위음성의 원치 않는 효과가 최소화되도록 통계적으로 선택되는 (14) 의 방법.
(16) 선결 역치 dCt 값이 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9 및 5.0 으로 이루어지는 군에서 선택되는 (14) 의 방법.
(17) 대상이 야생형 EGFR 을 갖는 (13) 의 방법.
(18) 하나 이상의 사전 전신 치료요법에 대해 종양이 진행된 (17) 의 방법.
(19) mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현이 정량적 역전사효소 중합효소 연쇄 반응 (qRT-PCR), RNA 서열분석 또는 ISH 를 사용하여 평가되는 (13) 의 방법.
(20) 생물학적 샘플이 종양 샘플을 포함하는 (14) 의 방법.
(21) 보류된 치료가 (i) HER 억제제, (ii) 화학요법, (iii) 방사선 및 (iv) 기타 표적화 작용제 중 하나 이상과 조합으로 항-HER3 항체를 포함하는 (13) 의 방법.
(22) 그의 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현이 낮은 것으로 평가되는 인간 대상을 트라스투주맙, T-DM1, 라파티닙, 퍼투주맙, 세툭시맙, 파니투무맙 게피티닙, 아파티닙, 다코미티닙, KD-019 및 에를로티닙으로 이루어지는 군에서 선택되는 HER 억제제로 치료하는 것을 추가로 포함하는 (13) 의 방법.
(23) 그의 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현이 낮은 것으로 평가되는 인간 대상을 시스플라틴, 카르보플라틴, 겜시타빈, 페메트렉시드, 이리노테칸, 5-플루오르우라실, 파클리탁셀, 도세탁셀 및 카페시타빈으로 이루어지는 군에서 선택되는 화학요법으로 치료하는 것을 추가로 포함하는 (13) 의 방법.
(24) mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현 평가를 촉진시키기 위한 키트.
(25) 하기를 포함하는, 항-HER3 항체를 포함하는 치료로부터 이득을 얻을 가능성이 있는 국소 진행성 또는 전이성 비-소세포 폐암 (NSCLC) 종양으로 진단받은 인간 환자를 확인하는 방법:
국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 로 진단받은 인간 환자로부터 생물학적 샘플을 수득하고;
상기 샘플을 사용하여, 인간 환자에서 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현에 대한 값을 측정하고;
측정한 값을 기록함.
(26) 측정한 값이 선결 역치 값 미만, 선결 역치 값, 또는 선결 역치 값 초과인지를 평가하는 것을 추가로 포함하는 (25) 의 방법.
(27) 선결 역치 dCt 값이 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9 및 5.0 으로 이루어지는 군에서 선택되는 (26) 의 방법.
(28) 측정된 값이 선결 역치 값 미만인 경우 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현이 높은 것으로 분석하는 것을 추가로 포함하는 (26) 의 방법.
(29) 측정된 값이 선결 역치 값이거나 선결 역치 값 초과인 경우 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현이 낮은 것으로 분석하는 것을 추가로 포함하는 (26) 의 방법.
(30) 측정한 값을 담당의 또는 다른 의료 전문가에게 보고하는 것을 추가로 포함하는 (25) 의 방법.
(31) 샘플이 암 조직 샘플을 포함하는 (25) 의 방법.
(32) 대상이 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 감작 돌연변이를 갖지 않는 (25) 의 방법.
(33) 대상이 야생형 EGFR 을 갖는 (25) 의 방법.
(34) 하나 이상의 사전 전신 치료요법에 대해 종양이 진행된 (33) 의 방법.
(35) 치료가 (i) HER 억제제, (ii) 화학요법, (iii) 방사선 및 (iv) 기타 표적화 작용제 중 하나 이상과 조합으로 항-HER3 항체를 포함하는 (25) 의 방법.
(36) HRG 유전자 발현이 무작위화된 임상 데이터를 기반으로 높은 것으로 평가되는 (1) 내지 (35) 중 어느 하나의 방법.
(37) 선결 역치 dCt 값이 약 2.7 내지 약 4.1 의 범위 내인 (1) 의 방법.
(38) 선결 역치 dCt 값이 약 2.7 내지 약 4.1 범위 내인 (13) 의 방법.
(39) 선결 역치 dCt 값이 약 2.7 내지 약 4.1 범위 내인 (26) 의 방법.
(40) 하기를 포함하는, 국소 진행성 또는 전이성 비-소세포 폐암 (NSCLC) 종양에 대한 치료를 받거나 거치거나, 또는 이를 그만두는 방법:
국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 로 진단받은 인간 대상에서 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현 평가를 촉진시키기 위해 자가 조직 샘플을 제공하거나 이를 채취하는 것에 동의하고;
mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현이 높은 것으로 평가되는 경우 항-HER3 항체를 포함하는 치료를 받거나 거치거나, 또는
mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현이 낮은 것으로 평가되는 경우 항-HER3 항체를 포함하는 치료를 그만둠.
(41) 하기를 포함하는, 국소 진행성 또는 전이성 비-소세포 폐암 (NSCLC) 종양에 대한 치료를 결정하는 방법:
국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 로 진단받은 인간 대상에서 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현 평가를 받거나 거치고;
mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현이 낮은 것으로 평가되는 경우 항-HER3 항체를 포함하는 치료를 보류하거나 그만두는 것으로 결정하거나,
mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현이 높은 것으로 평가되는 경우 항-HER3 항체를 포함하는 치료를 받거나 거치는 것으로 결정함.
(42) 하기를 포함하는, 항-HER3 항체를 포함하는 치료로부터 이득을 얻을 가능성이 있는 국소 진행성 또는 전이성 비-소세포 폐암 (NSCLC) 종양으로 진단받은 인간 환자를 확인하는 방법:
국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 로 진단받은 인간 환자로부터 생물학적 샘플을 수령받고;
상기 샘플을 사용하여, 인간 대상에서 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현에 대한 값을 측정하고;
임의로는, 측정한 값을 기록함.
(43) 하기를 포함하는, 국소 진행성 또는 전이성 비-소세포 폐암 (NSCLC) 종양을 갖는 인간 대상의 치료 방법:
국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 로 진단받은 인간 대상에서 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현 평가를 지시하고;
그의 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현이 높은 것으로 평가되는 인간 대상에게 항-HER3 항체를 포함하는 치료를 투여함.
(44) 하기를 포함하는, 국소 진행성 또는 전이성 비-소세포 폐암 (NSCLC) 종양을 갖는 인간 대상의 치료를 보류하는 방법:
국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 로 진단받은 인간 대상에서 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현 평가를 지시하고;
그의 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현이 낮은 것으로 평가되는 인간 대상에게 항-HER3 항체를 포함하는 치료를 보류함.
(45) 그의 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현이 높은 것으로 평가되는 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 로 진단받은 인간 대상에게 항-HER3 항체를 포함하는 치료를 투여하는 것을 포함하는, 국소 진행성 또는 전이성 비-소세포 폐암 (NSCLC) 종양을 갖는 인간 대상의 치료 방법.
(46) 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 로 진단받은 대상으로부터 채취한 생물학적 샘플로부터 선결 역치 미만인 델타 Ct (dCt) 값이 관찰되는 경우, mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현이 높은 것으로 평가되는 (45) 의 방법.
(47) 선결 역치가 위양성 및 위음성의 원치 않는 효과가 최소화되도록 통계적으로 선택되는 (46) 의 방법.
(48) 선결 역치 dCt 값이 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9 및 5.0 으로 이루어지는 군에서 선택되는 (46) 의 방법.
(49) 대상이 야생형 EGFR 을 갖는 (45) 의 방법.
(50) 하나 이상의 사전 전신 치료요법에 대해 종양이 진행된 (49) 의 방법.
(51) 정량적 역전사효소 중합효소 연쇄 반응 (qRT-PCR), RNA 서열분석 또는 ISH 를 사용하여 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현을 평가하는, 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 로 진단받은 인간 대상에서 mRNA 수준으로의 유전자 발현을 평가하는 것을 추가로 포함하는 (45) 의 방법.
(52) 생물학적 샘플이 종양 샘플을 포함하는 (46) 의 방법.
(53) 항-HER3 항체가 파트리투맙, 둘리고투맙 (MEHD-7945A), 세리반투맙 (MM-121), MM-111, LJM716, RG-7116, 삼-특이적 항-EGFR/ERBB3 지바디, huHER3-8, 또는 이들 중 임의의 것의 유도체 또는 단편으로 이루어지는 군에서 선택되는 (45) 의 방법.
(54) 치료가 (i) HER 억제제, (ii) 화학요법, (iii) 방사선 및 (iv) 기타 표적화 작용제 중 하나 이상과 조합으로 항-HER3 항체를 투여하는 것을 포함하는 (45) 의 방법.
(55) HER 억제제가 트라스투주맙, T-DM1, 라파티닙, 퍼투주맙, 세툭시맙, 파니투무맙 게피티닙, 아파티닙, 다코미티닙, KD-019 및 에를로티닙으로 이루어지는 군에서 선택되는 (54) 의 방법.
(56) 화학요법이 시스플라틴, 카르보플라틴, 겜시타빈, 페메트렉시드, 이리노테칸, 5-플루오르우라실, 파클리탁셀, 도세탁셀 및 카페시타빈으로 이루어지는 군에서 선택되는 (55) 의 방법.
(57) 하기를 포함하는, 국소 진행성 또는 전이성 비-소세포 폐암 (NSCLC) 종양을 갖는 인간 대상의 치료 방법:
그의 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현이 낮은 것으로 평가되는 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 로 진단받은 인간 대상에게 항-HER3 항체를 포함하는 치료를 보류함.
(58) 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 로 진단받은 대상으로부터 채취한 생물학적 샘플로부터 선결 역치이거나 선결 역치 초과인 델타 Ct (dCt) 값이 관찰되는 경우, mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현이 낮은 것으로 평가되는 (57) 의 방법.
(59) 선결 역치가 위양성 및 위음성의 원치 않는 효과가 최소화되도록 통계적으로 선택되는 (58) 의 방법.
(60) 선결 역치 dCt 값이 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9 및 5.0 으로 이루어지는 군에서 선택되는 (58) 의 방법.
(61) 대상이 야생형 EGFR 을 갖는 (57) 의 방법.
(62) 하나 이상의 사전 전신 치료요법에 대해 종양이 진행된 (61) 의 방법.
(63) 정량적 역전사효소 중합효소 연쇄 반응 (qRT-PCR), RNA 서열분석 또는 ISH 를 사용하여 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현을 평가하는, 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 로 진단받은 인간 대상에서 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현을 평가하는 것을 추가로 포함하는 (57) 의 방법.
(64) 생물학적 샘플이 종양 샘플을 포함하는 (58) 의 방법.
(65) 보류된 치료가 (i) HER 억제제, (ii) 화학요법, (iii) 방사선 및 (iv) 기타 표적화 작용제 중 하나 이상과 조합으로 항-HER3 항체를 포함하는 (57) 의 방법.
(66) 그의 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현이 낮은 것으로 평가되는 인간 대상을 트라스투주맙, T-DM1, 라파티닙, 퍼투주맙, 세툭시맙, 파니투무맙 게피티닙, 아파티닙, 다코미티닙, KD-019 및 에를로티닙으로 이루어지는 군에서 선택되는 HER 억제제로 치료하는 것을 추가로 포함하는 (57) 의 방법.
(67) 그의 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현이 낮은 것으로 평가되는 인간 대상을 시스플라틴, 카르보플라틴, 겜시타빈, 페메트렉시드, 이리노테칸, 5-플루오르우라실, 파클리탁셀, 도세탁셀 및 카페시타빈으로 이루어지는 군에서 선택되는 화학요법으로 치료하는 것을 추가로 포함하는 (57) 의 방법.
(68) mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현 평가를 촉진시키기 위한 키트.
(69) 하기를 포함하는, 항-HER3 항체를 포함하는 치료로부터 이득을 얻을 가능성이 있는 국소 진행성 또는 전이성 비-소세포 폐암 (NSCLC) 종양으로 진단받은 인간 환자를 확인하는 방법:
국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 로 진단받은 인간 환자로부터 채취한 생물학적 샘플을 수득하고;
상기 샘플을 사용하여, 인간 환자에서 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현에 대한 값을 측정하고;
임의로는, 측정한 값을 기록함.
(70) 측정한 값이 선결 역치 값 미만, 선결 역치 값, 또는 선결 역치 값 초과인지를 평가하는 것을 추가로 포함하는 (69) 의 방법.
(71) 선결 역치 dCt 값이 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9 및 5.0 으로 이루어지는 군에서 선택되는 (70) 의 방법.
(72) 측정한 값이 선결 역치 값 미만인 경우 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현이 높은 것으로 분석하는 것을 추가로 포함하는 (70) 의 방법.
(73) 측정한 값이 선결 역치 값이거나 선결 역치 값 초과인 경우 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현이 낮은 것으로 분석하는 것을 추가로 포함하는 (70) 의 방법.
(74) 측정한 값을 담당의 또는 다른 의료 전문가에게 보고하는 것을 추가로 포함하는 (69) 의 방법.
(75) 샘플이 암 조직 샘플을 포함하는 (69) 의 방법.
(76) 대상이 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 감작 돌연변이를 갖지 않는 (69) 의 방법.
(77) 대상이 야생형 EGFR 을 갖는 (69) 의 방법.
(78) 하나 이상의 사전 전신 치료요법에 대해 종양이 진행된 (77) 의 방법.
(79) 치료가 (i) HER 억제제, (ii) 화학요법, (iii) 방사선 및 (iv) 기타 표적화 작용제 중 하나 이상과 조합으로 항-HER3 항체를 포함하는 (69) 의 방법.
(80) HRG 유전자 발현이 무작위화된 임상 데이터를 기반으로 높은 것으로 평가되는 (1) 내지 (79) 중 어느 하나의 방법.
(81) 선결 역치 dCt 값이 약 2.7 내지 약 4.1 의 범위 내인 (46) 의 방법.
(82) 선결 역치 dCt 값이 약 2.7 내지 약 4.1 의 범위 내인 (58) 의 방법.
(83) 선결 역치 dCt 값이 약 2.7 내지 약 4.1 의 범위 내인 (70) 의 방법.
(84) HRG 유전자 발현이 규제 기관-승인 시험을 사용하여 평가되는 전술한 것들 중 임의의 방법.
(85) 규제 기관-승인 시험이 FDA (미국 식품의약국)-승인, EMA (유럽 의약품 기구)-승인 또는 PMDA (일본 식약청)-승인 시험인 (84) 의 방법.
(86) 선결 역치 dCt 값이 5.0, 4.9, 4.8, 4.7, 4.6, 4.5, 4.4, 4.3, 4.2, 4.1, 4.0, 3.9, 3.8, 3.7, 3.6, 3.5, 3.4, 3.3, 3.2, 3.1, 3.0, 2.9, 2.8, 2.7, 2.6, 2.5, 2.4, 2.3, 2.2, 2.1, 2.0, 1.9, 1.8, 1.7, 1.6, 1.5, 1.4, 1.3, 1.2, 1.1, 1.0. 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1, 0, -0.1, -0.2, -0.3, -0.4, -0.5, -0.6, -0.7, -0.8, -0.9, -1.0, -1.1, -1.2, -1.3, -1.4, -1.5, -1.6, -1.7, -1.8, -1.9, -2.0, -2.1, -2.2, -2.3, -2.4, -2.5, -2.6, -2.7, -2.8, -2.9, -3.0, -3.1, -3.2, -3.3, -3.4, -3.5, -3.6, -3.7, -3.8, -3.9, -4.0, -4.1, -4.2, -4.3, -4.4, -4.5, -4.6, -4.7, -4.8, -4.9, -5.0, -5.1, -5.2, -5.3, -5.4, -5.5, -5.6, -5.7, -5.8, -5.9, -6.0, -6.1, -6.2, -6.3, -6.4, -6.5, -6.6, -6.7, -6.8, -6.9, -7.0, -7.1, -7.2 및 -7.3 으로 이루어지는 군에서 선택되는 (2) 의 방법.
(87) 선결 역치 dCt 값이 5.0, 4.9, 4.8, 4.7, 4.6, 4.5, 4.4, 4.3, 4.2, 4.1, 4.0, 3.9, 3.8, 3.7, 3.6, 3.5, 3.4, 3.3, 3.2, 3.1, 3.0, 2.9, 2.8, 2.7, 2.6, 2.5, 2.4, 2.3, 2.2, 2.1, 2.0, 1.9, 1.8, 1.7, 1.6, 1.5, 1.4, 1.3, 1.2, 1.1, 1.0. 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1, 0, -0.1, -0.2, -0.3, -0.4, -0.5, -0.6, -0.7, -0.8, -0.9, -1.0, -1.1, -1.2, -1.3, -1.4, -1.5, -1.6, -1.7, -1.8, -1.9, -2.0, -2.1, -2.2, -2.3, -2.4, -2.5, -2.6, -2.7, -2.8, -2.9, -3.0, -3.1, -3.2, -3.3, -3.4, -3.5, -3.6, -3.7, -3.8, -3.9, -4.0, -4.1, -4.2, -4.3, -4.4, -4.5, -4.6, -4.7, -4.8, -4.9, -5.0, -5.1, -5.2, -5.3, -5.4, -5.5, -5.6, -5.7, -5.8, -5.9, -6.0, -6.1, -6.2, -6.3, -6.4, -6.5, -6.6, -6.7, -6.8, -6.9, -7.0, -7.1, -7.2 및 -7.3 으로 이루어지는 군에서 선택되는 (14) 의 방법.
(88) 선결 역치 dCt 값이 5.0, 4.9, 4.8, 4.7, 4.6, 4.5, 4.4, 4.3, 4.2, 4.1, 4.0, 3.9, 3.8, 3.7, 3.6, 3.5, 3.4, 3.3, 3.2, 3.1, 3.0, 2.9, 2.8, 2.7, 2.6, 2.5, 2.4, 2.3, 2.2, 2.1, 2.0, 1.9, 1.8, 1.7, 1.6, 1.5, 1.4, 1.3, 1.2, 1.1, 1.0. 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1, 0, -0.1, -0.2, -0.3, -0.4, -0.5, -0.6, -0.7, -0.8, -0.9, -1.0, -1.1, -1.2, -1.3, -1.4, -1.5, -1.6, -1.7, -1.8, -1.9, -2.0, -2.1, -2.2, -2.3, -2.4, -2.5, -2.6, -2.7, -2.8, -2.9, -3.0, -3.1, -3.2, -3.3, -3.4, -3.5, -3.6, -3.7, -3.8, -3.9, -4.0, -4.1, -4.2, -4.3, -4.4, -4.5, -4.6, -4.7, -4.8, -4.9, -5.0, -5.1, -5.2, -5.3, -5.4, -5.5, -5.6, -5.7, -5.8, -5.9, -6.0, -6.1, -6.2, -6.3, -6.4, -6.5, -6.6, -6.7, -6.8, -6.9, -7.0, -7.1, -7.2 및 -7.3 으로 이루어지는 군에서 선택되는 (26) 의 방법.
(89) 이에 대해 또는 이것으로 HRG 유전자 발현을 평가하는 종양 조직 또는 이의 단편이 임의의 치료요법 이전에 대상으로부터 제거되는 (6) 의 방법.
(90) 이에 대해 또는 이것으로 HRG 유전자 발현을 평가하는 종양 조직 또는 이의 단편이 임의의 치료요법 이전에 대상으로부터 제거되는 (18) 의 방법.
(91) 이에 대해 또는 이것으로 HRG 유전자 발현을 평가하는 종양 조직 또는 이의 단편이 임의의 치료요법 이전에 대상으로부터 제거되는 (34) 의 방법.
(92) 선결 역치 dCt 값이 약 -7.3 내지 약 5.0 의 범위 내인 (2) 의 방법.
(93) 선결 역치 dCt 값이 약 -7.3 내지 약 5.0 의 범위 내인 (14) 의 방법.
(94) 선결 역치 dCt 값이 약 -7.3 내지 약 5.0 의 범위 내인 (26) 의 방법.
(95) 이에 대해 또는 이것으로 HRG 유전자 발현을 평가하는 종양 조직 또는 이의 단편이 임의의 치료요법 이전에 대상으로부터 제거되는 (50) 의 방법.
(96) 이에 대해 또는 이것으로 HRG 유전자 발현을 평가하는 종양 조직 또는 이의 단편이 임의의 치료요법 이전에 대상으로부터 제거되는 (62) 의 방법.
(97) 이에 대해 또는 이것으로 HRG 유전자 발현을 평가하는 종양 조직 또는 이의 단편이 임의의 치료요법 이전에 대상으로부터 제거되는 (78) 의 방법.
도 1 은 실시예 2 에서의 연구로부터의 모든 대상에 대한 무진행 생존율 (고- 및 저-용량 파트리투맙 + 에를로티닙 대 위약 + 에를리토닙 표시) 을 나타낸다.
도 2 는 실시예 2 에서의 연구로부터의 모든 대상에 대한 전체 생존율 (고- 및 저-용량 파트리투맙 + 에를로티닙 대 위약 + 에를리토닙 표시) 을 나타낸다.
도 3 은 mRNA 수준으로의 높은 HRG 유전자 발현을 갖는 것으로 평가된 실시예 3 에서의 연구로부터의 대상에 대한 무진행 생존율 (고- 및 저-용량 파트리투맙 + 에를로티닙 대 위약 + 에를리토닙 표시) 을 나타낸다.
도 4 는 mRNA 수준으로의 높은 HRG 유전자 발현을 갖는 것으로 평가된 실시예 3 에서의 연구로부터의 대상에 대한 무진행 생존율 (풀링한 파트리투맙 + 에를로티닙 대 위약 + 에를리토닙 표시) 을 나타낸다.
도 5 는 mRNA 수준으로의 높은 HRG 유전자 발현을 갖는 것으로 평가된 실시예 4 에서의 연구로부터의 대상에 대한 전체 생존율 (고- 및 저-용량 파트리투맙 + 에를로티닙 대 위약 + 에를리토닙 표시) 을 나타낸다.
도 6 은 mRNA 수준으로의 높은 HRG 유전자 발현을 갖는 것으로 평가된 실시예 4 에서의 연구로부터의 대상에 대한 전체 생존율 (풀링한 파트리투맙 + 에를로티닙 대 위약 + 에를리토닙 표시) 을 나타낸다.
도 7 은 mRNA 수준으로의 낮은 HRG 유전자 발현을 갖는 것으로 평가된 실시예 6 에서의 연구로부터의 대상에 대한 무진행 생존율 (고- 및 저-용량 파트리투맙 + 에를로티닙 대 위약 + 에를리토닙 표시) 을 나타낸다.
도 8 은 mRNA 수준으로의 낮은 HRG 유전자 발현을 갖는 것으로 평가된 실시예 6 에서의 연구로부터의 대상에 대한 무진행 생존율 (풀링한 파트리투맙 + 에를로티닙 대 위약 + 에를리토닙 표시) 을 나타낸다.
도 9 는 mRNA 수준으로의 낮은 HRG 유전자 발현을 갖는 것으로 평가된 실시예 6 에서의 연구로부터의 대상에 대한 전체 생존율 (고- 및 저-용량 파트리투맙 + 에를로티닙 대 위약 + 에를리토닙 표시) 을 나타낸다.
도 10 은 mRNA 수준으로의 낮은 HRG 유전자 발현을 갖는 것으로 평가된 실시예 6 에서의 연구로부터의 대상에 대한 전체 생존율 (풀링한 파트리투맙 + 에를로티닙 대 위약 + 에를리토닙 표시) 을 나타낸다.
도 11 은 mRNA 수준으로의 높은 HRG 유전자 발현을 갖는 것으로 평가된 실시예 7 에서의 연구로부터의 대상 및 mRNA 수준으로의 낮은 HRG 유전자 발현을 갖는 것으로 평가된 대상에 대한 무진행 생존율 (고- 및 저-용량 파트리투맙 + 에를로티닙 대 위약 + 에를리토닙 표시) 을 나타낸다.
도 12 는 높은 HRG 및 저 HRG 군에 대한 최적화된 절삭값을 나타낸다.
도 13 은 EGFR 야생형 및 mRNA 수준으로의 높은 HRG 유전자 발현을 갖는 것으로 평가된 실시예 8 에서의 연구로부터의 대상에 대한 무진행 생존율을 나타낸다.
도 14 는 웨스턴 블롯팅에 의해 포스포-HER3 및 포스포-AKT 수준의 감소를 측정하여 시험관내 측정한 효능을 나타낸다.
도 15 는 U3-1287 이 리간드-의존적 기초 HER3 인산화를 차단할 수 있다는 것을 보여주는 웨스턴 블롯팅을 나타낸다.
상세한 설명
정의
본원에서 사용한 바와 같이, 다르게 표현하지 않는 한, 수치를 나타낼 때, 용어 "약" 은 열거한 값의 + 또는 - 10% 를 의미한다.
본원에서 사용한 바와 같이, "암" 및 "종양" 은 상호교환가능하다.
본원에서 사용한 바와 같이, "치료" 는 대상 또는 환자에게 주어질 수 있는 의료적 관리, 또는 의약 용량의 투여를 의미한다. 일부 구현예에서, "치료" 는 항-HER3 항체와 같은 HER 억제제를 포함할 수 있는 "약학 조성물", "약제" 또는 "작용제" 일 수 있다. 일부 구현예에서, "치료" 는 "화학요법", "면역 치료요법", "면역요법" 또는 "방사선요법" 일 수 있다.
본원에서 사용한 바와 같이, "EGFR 돌연변이" 는 EGFR 유전자에서의 임의의 돌연변이를 의미한다. "EGFR 돌연변이" 는 예를 들어, EGFR 엑손 19 결실 및/또는 엑손 21 (L858R) 치환 돌연변이일 수 있다. 그러나, "EGFR 돌연변이" 는 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용한 바와 같이, "HER" 은 HER1 (EGFR), HER2, HER3 및 HER4 로 이루어지는 군에서 선택되는 것이다.
본원에서 사용한 바와 같이, "HER3" 은 Entrez Gene ID 번호 2065 에 의해 확인된 유전자, 및 이의 대립형질 돌연변이체에 의해 인코딩된 인간 단백질을 의미한다.
본원에서 사용한 바와 같이, "HER 억제제" 는 HER 의 생물학적 활성의 적어도 일부를 억제하고, 중화시키고, 방지하거나 제거하는 분자 (소분자 또는 거대분자, 예를 들어, 이의 항체 또는 항원 결합 단편) 를 의미한다. 바람직하게는, HER 억제제는 HER 에 결합한다. 그러나, "HER 억제제" 는 상기 분자가 HER 의 생물학적 활성의 적어도 일부를 억제하고, 중화시키고, 방지하거나 제거하는 것이면, HER 에 직접 결합하지 않는 분자일 수 있다. HER1 억제제 (EGFR 억제제) 의 예는 라파티닙, 에를로티닙, 세툭시맙, 게피티닙, 아파티닙, 다코미티닙, 파니투무맙 및 KD-019 의 예를 포함한다. HER2 억제제의 예는 트라스투주맙, 퍼투주맙 및 트라스투주맙 엠탄신 (T-DM1) 을 포함한다.
본원에서 사용한 바와 같이, "HER3 억제제" 는 HER3 의 생물학적 활성의 적어도 일부를 억제하고, 중화시키고, 방지하거나 제거하는 분자 (소분자 또는 거대분자, 예를 들어 이의 항체 또는 항원 결합 단편) 를 의미한다. 바람직하게는, HER3 억제제는 HER3 에 결합한다. 그러나, "HER3 억제제" 는 상기 분자가 HER3 의 생물학적 활성의 적어도 일부를 억제하고, 중화시키고, 방지하거나 제거하는 것이면, HER3 에 직접 결합하지 않는 분자일 수 있다. "생물학적 활성" 에 대한 영향은 직접적이거나 간접적일 수 있다 (예를 들어 다운스트림 신호 전달 및 EGFR, HER2 및 HER4 와 같은 다른 HER 패밀리 분자와의 이종이량체화). 예를 들어, HER3 억제제는 EGFR/HER3, HER2/HER3 또는 HER4/HER3 이종이량체화의 억제제, 또는 이러한 이종이량체화 중 임의의 것에서 유래한 신호 전달의 억제제일 수 있다. 이러한 맥락에서, "HER3 억제제" 는 예를 들어 퍼투주맙, 니모투주맙, MM-111 및 세툭시맙을 포함할 수 있다. 또한 이론에 속박됨이 없이, HER 은 비-HER 수용체, 예컨대 MET (c-MET) 와 이종이량체를 형성한다고 여겨진다. 따라서 일부 구현예에서 "HER3 억제제" 는 예를 들어 MET 억제제 예컨대 오나투주맙 및/또는 티반티닙을 포함할 수 있다.
본원에서 사용한 바와 같이, "HRG" (뉴레귤린-1, NRG1, 헤레귤린 및 HRG1 로도 공지되어 있음) 는 Entrez Gene ID 번호 3084 에 의해 확인된 유전자, 및 이의 대립형질 돌연변이체에 의해 인코딩된 인간 단백질을 의미한다.
본원에서 사용한 바와 같이, "비-소세포 폐암" 및 "비-소세포 폐암종" 은 상호교환가능하다.
본원에서 사용한 바와 같이, "선결 역치 (값)" 는 선별기가 위음성 및 위양성 (의 값) 사이의 원하는 평형을 제공하는 역치 수치를 의미한다.
바람직하게는, "선결 역치 (값)" 는 (환자 또는 대상의) 전체 집단을 2 개 (또는 그 이상) 의 하위군으로 분화시킴으로써, 역치보다 더 낮은 (HRG) 유전자 발현을 갖는 환자 (본원에서 "저 HRG" 하위군으로 사용) 에 비해 역치 또는 더 높은 (HRG) 유전자 발현을 갖는 환자 (본원에서 "고 HRG" 하위군으로 사용) 에게 임상적 이득을 유도할 수 있는, 가능한 역치 수치를 의미한다.
역치 값이 dCt 인 경우, 바람직하게는, "선결 역치 (값)" 는 (환자 또는 대상의) 전체 집단을 2 개 (또는 그 이상) 의 하위군으로 분화시킴으로써, 역치보다 더 높은 (HRG) 유전자 발현을 갖는 환자 (본원에서 "저 HRG" 하위군으로 사용) 에 비해 역치 또는 더 낮은 (HRG) 유전자 발현을 갖는 환자 (본원에서 "고 HRG" 하위군으로 사용) 에게 임상적 이득을 유도할 수 있는, 가능한 역치 수치를 의미한다.
일부 구현예에서, "선결 역치" 는 위양성 및 위음성의 원치 않는 효과가 최소화되도록 임상 연구 및 이의 결과 (집합적으로, "임상 데이터") 의 분석 및/또는 임상전 또는 비-임상 연구 (접합적으로, "비-임상 데이터") 를 통해, 이에 대해, 또는 이를 기반으로 통계적으로 (및 임상적으로) 측정, 개선, 조정 및/또는 확인된다.
일부 구현예에서, "선결 역치" 는 치료로부터 이득을 얻는 모든 환자가 HRG 고 하위군에 포함되는 것이 보장되도록 임상 데이터 (및 임의로는 비-임상 데이터), 보다 더 바람직하게는 무작위화된 임상 데이터 (및 임의로는 비-임상 데이터) 에 대해, 또는 이를 기반으로 통계적으로 (및 임상적으로) 측정, 개선, 조정 및/또는 확인된다.
보다 바람직하게는, "선결 역치" 는 "저 HRG" 하위군에 비해 "고 HRG" 하위군으로부터의 임상적 이득이 최대화되도록 약물학적 특징 (즉, 작용 메커니즘), 임상전 또는 비-임상 연구 데이터, 임상 연구 데이터, 및 외부 회사에서 구매한 시판 샘플 데이터 등을 통해, 이에 대해, 또는 이를 기반으로 측정, 개선, 조정 및/또는 확인된다. 일부 통계적 방법 예컨대 적응 바이오마커 역치 설계 (Adaptive Biomarker Threshold Design) (즉, 최대 가능성 접근법), Jiang W, Freidlin B, Simon R. Biomarker-Adaptive Threshold Design: A Procedure for Evaluating Treatment With Possible Biomarker-Defined Subset Effect, J Natl Cancer Inst. 2007;99(13):1036-43 등은, (치료로부터 이득을 얻는 모든 환자가 HRG 고 하위군에 포함된다는 것이 보장되도록) 임상전/비-임상 연구, 임상 연구, 시판 샘플 등의 모든 이용가능 데이터를 사용하여 역치를 측정, 개선, 조정 및/또는 확인하는데 사용된다. 일부 구현예에서, "선결 역치" 는 고 HRG 하위군이 더 크거나 치료로부터 이득이 유도되는 모든 환자를 포함할 수 있도록 결정된다.
본원에서 사용한 바와 같이, "대상", "인간 대상" 및 "환자" 는 상호교환가능하다.
본원에서 사용한 바와 같이, "암을 앓고 있는 대상" 및 "암을 갖는 대상" 은 상호교환가능하다.
일부 바람직한 구현예에서, 암을 앓고 있는 환자군을 추가 약제와 함께 또는 추가 약제 없이 HER3 억제제 또는 위약을 투여하여 치료하고, 상기 군이 선결 역치를 사용하여 "고 HRG" 하위군 및 "저 HRG" 하위군으로 나뉘는 경우, 투여한 HER3 억제제의 평균 항암 효능은 "고 HRG" 하위군에서 임상(적으로) (중요한) 이득을 갖는 대조군 (예를 들어 위약) 의 경우보다 더 양호한 한편, 투여한 HER3 억제제의 평균 항암 효능은 "저 HRG" 하위군에서 임상(적으로) (중요한) 이득을 갖지 않는 대조군 (예를 들어 위약) 의 경우보다 약간 양호하거나 양호하지 않다. 보다 바람직한 구현예에서, 투여한 HER3 억제제의 평균 항암 효능은 "고 HRG" 하위군에서 임상(적으로) (중요한) 이득을 갖는 대조군 (예를 들어 위약) 의 경우보다 통계적으로 유의하게 더 양호한 한편, 투여한 HER3 억제제의 평균 항암 효능은 "저 HRG" 하위군에서 임상(적으로) (중요한) 이득을 갖지 않는 대조군 (예를 들어 위약) 의 경우보다 통계적으로 유의하게 더 양호하지 않다.
다른 바람직한 구현예에서, 암을 앓고 있는 환자군이 선결 역치를 사용하여 "고 HRG" 하위군 및 "저 HRG" 하위군으로 나뉘고, 각각의 군을 추가 약제와 함께 또는 추가 약제 없이 HER3 억제제 또는 위약을 투여하여 치료하는 경우, 투여한 HER3 억제제의 평균 항암 효능은 "고 HRG" 하위군에서 임상(적으로) (중요한) 이득을 갖는 대조군 (예를 들어 위약) 의 경우보다 더 양호한 한편, 투여한 HER3 억제제의 평균 항암 효능은 "저 HRG" 하위군에서 임상(적으로) (중요한) 이득을 갖지 않는 대조군 (예를 들어 위약) 의 경우보다 약간 더 양호하거나 더 양호하지 않다. 보다 바람직한 구현예에서, 투여한 HER3 억제제의 평균 항암 효능은 "고 HRG" 하위군에서 임상(적으로) (중요한) 이득을 갖는 대조군 (예를 들어 위약) 의 경우보다 통계적으로 유의하게 더 양호한 한편, 투여한 HER3 억제제의 평균 항암 효능은 "저 HRG" 하위군에서 임상(적으로) (중요한) 이득을 갖지 않는 대조군 (예를 들어 위약) 의 경우보다 통계적으로 유의하게 더 양호하지 않다.
다른 구현예에서, "선결 역치" 는 예를 들어 그의 HRG 수준이 측정가능 (측정될 수 있음) 하거나 검출가능한, 암을 앓고 있는 환자군으로 임상전/비-임상 연구, 임상 연구 및/또는 시판 샘플에서 측정한 HRG 수준의 중간값일 수 있다. 다른 바람직한 구현예에서, 비-소세포 폐암 (NSCLC) 과 같은 암을 앓고 있는 환자군을 추가 약제와 함께 또는 추가 약제 없이 HER3 억제제 또는 위약을 투여하여 치료하고 상기 군이 선결 역치와 같은 환자의 중간 HRG 수준을 사용하여 고 HRG 하위군 및 저 HRG 하위군으로 나뉘는 경우, 투여한 HER3 억제제의 평균 항암 효능은 "고 HRG" 하위군에서 임상(적으로) (중요한) 이득을 갖는 대조군 (예를 들어 위약) 의 경우보다 더 양호한 한편, 투여한 HER3 억제의 평균 항암 효능은 "저 HRG" 하위군에서 임상(적으로) (중요한) 이득을 갖지 않는 대조군 (예를 들어 위약) 의 경우보다 약간 더 양호하거나 더 양호하지 않다. 보다 바람직한 구현예에서, 투여한 HER3 억제제의 평균 항암 효능은 "고 HRG" 하위군에서 임상(적으로) (중요한) 이득을 갖는 대조군 (예를 들어 위약) 의 경우보다 통계적으로 유의하게 더 양호한 한편, 투여한 HER3 억제제의 평균 항암 효능은 "저 HRG" 하위군에서 임상(적으로) (중요한) 이득을 갖지 않는 대조군 (예를 들어 위약) 의 경우보다 통계적으로 유의하게 더 양호하지 않다. 일부 구현예에서, 선결 역치는 암을 앓고 있는 환자군의 중간 HRG 수준이고, 상기 역치는 개선되거나 조정될 수 있다 (치료로부터 이득을 얻는 모든 환자가 HRG 고 하위군에 포함된다는 것을 보장하기 위함).
다른 바람직한 구현예에서, 암을 앓고 있는 환자군이 선결 역치를 사용하여 "고 HRG" 하위군 및 "저 HRG" 하위군으로 나뉘고 "고 HRG" 하위군을 추가 약제와 함께 또는 추가 약제 없이 HER3 억제제 또는 위약을 투여하여 치료하는 경우, 투여한 HER3 억제제의 평균 항암 효능은 "고 HRG" 하위군에서 임상(적으로) (중요한) 이득을 갖는 대조군 (예를 들어 위약) 의 경우보다 더 양호하다. 보다 바람직한 구현예에서, 투여한 HER3 억제제의 평균 항암 효능은 "고 HRG" 하위군에서 임상(적으로) (중요한) 이득을 갖는 대조군 (예를 들어 위약) 의 경우보다 통계적으로 유의하게 더 양호하다.
다른 바람직한 구현예에서, 암을 앓고 있는 "고 HRG" 환자가 선결 역치를 사용하여 확인되고 환자를 추가 약제와 함께 또는 추가 약제 없이 HER3 억제제 또는 위약을 투여하여 치료하는 경우, 투여한 HER3 억제제의 평균 항암 효능은 임상(적으로) (중요한) 이득을 갖는 대조군 (예를 들어 위약) 의 경우보다 더 양호하다. 보다 바람직한 구현예에서, 투여한 HER3 억제제의 평균 항암 효능은 임상(적으로) (중요한) 이득을 갖는 대조군 (예를 들어 위약) 의 경우보다 통계적으로 유의하게 더 양호하다.
본원에서 사용한 바와 같이, "추가 약제" 는 상기 분자와 조합으로 사용되는 HER3 억제제 외의 임의의 치료 또는 예방 분자를 의미한다. 일부 구현예에서, "추가 약제" 는 HER 억제제, 화학요법, 또는 방사선요법 중 하나 이상이다.
일부 구현예에서, "항암 효능" 의 지표 (지수) 는 무진행 생존율 (PFS) 또는 전체 생존율 (OS) 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 지표는 HER3 억제제의 항암 효능의 임의의 대리 마커일 수 있다.
본원에서 사용한 바와 같이, "고 HRG" 는 선결 역치이거나 선결 역치 초과의 HRG 유전자 발현 수준을 나타내고 있거나 나타낸 수치이다. 본 발명에서, "고 HRG", "고 HRG (하위)군" 및 "고 HRG 환자 (또는 대상)" 는 각각, (선결) 역치이거나 (선결) 역치 초과의 HRG 유전자 발현 수준, (선결) 역치이거나 (선결) 역치 초과의 HRG 유전자 발현 수준(들) 을 갖는 (하위)군, 및 (선결) 역치이거나 (선결) 역치 초과의 HRG 유전자 발현 수준을 갖는 환자 (또는 대상) 을 의미한다. HRG 분류는 예를 들어 RNA 수준에서의 HRG 유전자 발현을 기반으로 할 수 있다.
본원에서 사용한 바와 같이, "저 HRG" 는 선결 역치이거나 선결 역치 미만의 HRG 유전자 발현 수준을 나타내고 있거나 나타낸 수치이다. 본 발명에서, "저 HRG", "저 HRG (하위)군" 및 "저 HRG 환자 (또는 대상)" 는 각각, (선결) 역치이거나 (선결) 역치 미만의 HRG 유전자 발현 수준, (선결) 역치이거나 (선결) 역치 미만의 HRG 유전자 발현 수준(들) 을 갖는 (하위)군, 및 (선결) 역치이거나 (선결) 역치 미만의 HRG 유전자 발현 수준을 갖는 환자 (또는 대상) 를 의미한다. HRG 분류는 예를 들어 RNA 수준에서의 HRG 유전자 발현을 기반으로 할 수 있다.
본원에서 사용한 바와 같이, 치료에 대해 "반응하다" 또는 "반응하고 있는" 은 치료한 종양에 대해, 종양이 (a) 성장 둔화, (b) 성장 중단 또는 (c) 퇴행을 나타낸다는 것을 의미한다.
본원에서 개시된 방법은 종양 또는 암 세포를 갖거나 이를 갖는 것으로 진단받은 대상, 예를 들어 인간 대상을 확인하는데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 대상은 HER3 경로에 의해 유도될 수 있거나, HER3 경로에 의해 매개되는 다른 치료요법에 대해 저항성이 있을 수 있는 고형 또는 액상 종양을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상은 폐암, 대장암, 두경부암, 유방암, 소화관암, 췌장암, 전립선암, 난소암, 자궁내막암, 침샘암, 신장암, 결장암, 위장암 (위암), 갑상선암, 방광암, 신경교종, 흑색종, 전이성 유방암, 표피 암종, 식도암, 자궁경부암, 편평상피 세포 암종, 소-세포 폐암 또는 비-소세포 폐암을 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 국소 진행성 또는 전이성 종양, 예컨대 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC (종양) 또는 국소 진행성 또는 전이성 두경부암을 갖는 대상을 확인하는데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 대상, 예컨대 저분자량의 항-HER3 항체 또는 HER3 억제제를 포함하는 치료로부터 이득을 얻을 가능성이 있는 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC (종양) 를 갖는 대상을 확인하는데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 대상은 병기 III, 예를 들어, 병기 IIIb, 또는 병기 IV 종양을 갖는다. 대상을 확인하는 방법은 예를 들어, 종양 또는 암으로 진단받은 인간 대상에서 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현을 평가하는 것을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 저분자량의 항-HER3 항체 또는 HER3 억제제를 포함 (투여) 하는 치료로부터 이득을 얻을 가능성이 있는 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC (종양) 를 갖는 대상을 확인하는데 사용될 수 있으며, 단, ALK 유전자 융합 또는 재배열을 갖는 임의의 대상은 방법을 적용하는 대상들에서 제외된다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 종양 또는 암 세포를 갖는 것으로 확인된 대상을 치료하는데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC (종양) 를 갖는 인간 대상을 확인 또는 치료하는 방법은 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 로 진단받은 인간 대상에서 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현을 평가하는 것을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 대상은 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 감작 돌연변이를 갖지 않는다. 일부 구현예에서, 대상은 야생형 EGFR 을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상은 ALK 유전자 융합 또는 재배열을 갖지 않는다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 사전 전신 치료요법, 예컨대 화학요법에 대해 질환 또는 종양이 진행된다. 일부 구현예는 그의 mRNA 에서의 HRG 유전자 발현이 높은 것으로 평가되는 인간 대상에게 항-HER3 항체를 포함하는 치료를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 치료는 HER3 외의 HER 패밀리 수용체를 억제하는 하나 이상의 작용제와 조합으로 항-HER3 항체를 (투여하는 것을) 포함한다. 일부 구현예에서, 치료는 비-HER 패밀리 티로신 키나아제 수용체를 억제하는 하나 이상의 작용제와 조합으로 항-HER3 항체를 (투여하는 것을) 포함한다. 일부 구현예에서, 항-HER3 항체는 비-특이적 화학요법과 조합으로 투여된다.
일부 바람직한 구현예에서, 본원에서 개시된 방법이 적용될 수 있는 환자는 하나 이상의 사전 전신 치료요법에 대해 진행된 국소 진행성 또는 전이성 비-소세포 폐암을 갖는 고 헤레귤린, EGFR 야생형 대상이다. 일부 구현예에서, 환자는 HER 억제제-무치료경험 (naive) 인 환자이다. 바람직한 구현예에서, 이에 대해 또는 이것으로 HRG 유전자 발현을 평가하는 종양 조직 또는 이의 단편을 임의의 (전신) 치료요법 이전에 대상 또는 환자부터 제거한다.
일부 바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 방법이 적용될 수 있는 환자는 세툭시맙, 시스플라틴, 파니투무맙, 5-플루오르우라실, 방사선요법 및 방사선요법 (국소 진행성만) 중 하나 이상으로 동시에 치료할 제 1 선 전이성 또는 국소 진행성 두경부암을 갖는 환자를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법이 적용될 수 있는 환자는 도세탁셀 (docataxel) 로 동시에 치료할 제 2 선 전이성 NSCLC 또는 기타 암을 갖는 대상을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법이 적용될 수 있는 환자는 면역 치료요법으로 동시에 치료할 NSCLC 또는 기타 암을 갖는 대상을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법이 적용될 수 있는 환자는 PI3K 경로 억제제로 동시에 치료할 제 3 선, HER2 양성, (전이성) 유방암을 갖는 대상을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법이 적용될 수 있는 환자는 호르몬 요법 또는 PI3K 경로 억제제로 동시에 치료할 HER2 음성 (전이성) 유방암을 갖는 대상을 포함한다.
본 발명에서, PI3K 경로 억제제는 PI3K 억제제, mTOR 억제제 및 AKT 억제제를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법이 적용될 수 있는 환자는 에를로티닙, 게피티닙 및 아피티닙 중 하나 이상으로 동시에 치료할 NSCLC 또는 기타 암에 대해 양성인 제 1 선 전이성 EGFR-감작 돌연변이체를 갖는 대상을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법이 적용될 수 있는 환자는 백금-기반 화학요법으로 동시에 치료할 제 1 선 전이성 NSCLC 또는 기타 암을 갖는 환자를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법이 적용될 수 있는 환자는 세툭시맙, 파니투무맙 및 화학요법 중 하나 이상으로 동시에 치료할 RAS 야생형 대장암을 갖는 대상을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법이 적용될 수 있는 환자는 트라스투주맙, 파클리탁셀, 도세탁셀 (docataxel), T-DM1 및 퍼투주맙 중 하나 이상으로 동시에 치료할 HER2 양성 제 1 선 전이성 유방암 또는 기타 암을 갖는 대상을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법이 적용될 수 있는 환자는 라파티닙, 카페시타빈, 트라스투주맙 및 파클리탁셀 중 하나 이상으로 동시에 치료할 HER2 양성 제 2 선 또는 후속선 (later line) 전이성 유방암 또는 기타 암을 갖는 대상을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법이 적용될 수 있는 환자는 초기선의 치료요법으로 실패하지 않는다. 일부 구현예에서, 본원에서 개시된 방법이 적용될 수 있는 환자는 초기선의 치료요법으로 실패하지 않으며 상기 환자는 "고 HRG" 로 분류된다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 HER 억제제와 조합된 파트리투맙의 치료로부터 이득을 얻을 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 를 갖는 고 HRG, EGFR 야생형 대상을 확인하고/하거나 치료하는데 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 화학요법과 조합된 파트리투맙의 치료로부터 이득을 얻을 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 를 갖는 고 HRG, EGFR 야생형 대상을 확인하고/하거나 치료하는데 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 고 HRG, EGFR 돌연변이된 대상, 예를 들어 HER 억제제와 조합된 파트리투맙의 치료로부터 이득을 얻을 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 를 갖는 대상을 확인하고/하거나 치료하는데 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 화학요법과 조합된 파트리투맙을로부터 이득을 얻을 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 를 갖는 고 HRG, EGFR 돌연변이된 대상을 확인하고/하거나 치료하는데 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 면역 치료요법 또는 면역요법과 조합된 파트리투맙의 치료로부터 이득을 얻을 암을 앓고 있는 "고 HRG" 환자를 확인하고/하거나 치료하는데 사용될 수 있다. 이러한 암은 NSCLC 를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 호르몬 요법 또는 PI3K (포스포이노시티드 3-키나아제) 경로 억제제와 조합된 파트리투맙의 치료로부터 이득을 얻을 암을 앓고 있는 "고 HRG" 환자를 확인하고/하거나 치료하는데 사용될 수 있다. 이러한 암은 유방암, 바람직하게는, HER2-음성 유방암을 포함한다. 이러한 PI3K 경로 억제제는 PI3K 억제제, AKT 억제제 및 mTOR (라파마이신의 포유류 표적 (mammalian Target Of Rapamycin)) 억제제를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 PI3K 억제제와 조합된 파트리투맙의 치료로부터 이득을 얻을 암을 앓고 있는 "고 HRG" 환자를 확인하고/하거나 치료하는데 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 ALK 억제제와 조합된 파트리투맙의 치료로부터 이득을 얻을 암을 앓고 있는 "고 HRG" 환자를 확인하고/하거나 치료하는데 사용될 수 있다. 이러한 암은 NSCLC 를 포함한다. 이러한 ALK 는 역형성 (anaplastic) 림프종 키나아제) 억제제는 크리조티닙 (잘코리 (Xalkori)) 를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 급성 호흡 곤란 증후군, 폐 섬유증, 조현병, 심장병, 죽상동맥경화증 및 뒤시엔느 근위축증을 확인하고/하거나 치료하는데 사용될 수 있다.
HER3 항체
치료에 적합한 항체는 특히 제한되지 않으며, HER3 에 결합할 수 있는 임의의 단백질 또는 리간드일 수 있다. 일부 구현예에서, 항체는 HER3 에 결합하는 결합 단백질 또는 이의 단편일 수 있다. 일부 바람직한 구현예에서, 항체는 HER3 의 생물학적 활성의 적어도 일부를 억제하고, 중화시키고, 방지하거나 제거할 수 있다.
HER3 항체는 예를 들어, 파트리투맙, 둘리고투맙 (MEHD-7945A), 세리반투맙 (MM-121), MM-111, LJM716, RG-7116 (당조작된 항-HER3 단일클론 항체), 삼-특이적 항-EGFR/ERBB3 지바디, huHER3-8, 또는 HER3 에 결합할 수 있는 이들 중 임의의 것의 유도체 또는 단편 중 하나 이상일 수 있다.
항체 단편은 예를 들어, Fab 단편, Fab' 단편, F(ab')2 단편, Fv 단편, 디아바디 (Hollinger et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90:6444-6448), 단일 사슬 항체 분자 (Plueckthun in: The Pharmacology of Monoclonal Antibodies 113, Rosenburg and Moore, eds., Springer Verlag, N.Y. (1994), 269-315), scFv 단편, 및 HER3 을 억제할 수 있는 기타 단편을 포함한다.
항체 또는 항체 단편의 유도체는 예를 들어 이중특이적 항체, 다중특이적 항체, biscFv 단편, 디아마디, 나노바디, 항체-약물 접합체, 면역독소, 및/또는 면역사이토카인을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
적합한 항체의 추가예는 예를 들어, 그 전체가 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 제 7,705,130 호에서 발견될 수 있다.
본 발명에 따라서, HER3 에 결합할 수 있는 단리된 결합 단백질은 HER3 의 세포외 부분에서 하나 이상의 에피토프와 상호작용한다. 에피토프는 바람직하게는 아미노 말단 도메인인 도메인 L1, 2 개의 시스테인-풍부 도메인인 도메인 S1 및 S2, 또는 2 개의 시스테인-풍부 도메인에 측면 위치하는 도메인 L2 에 위치한다. 에피토프는 또한 L1 및 S1 의 부분에 의해 포함되는 에피토프에 제한되지 않는 것과 같은 도메인의 조합에 위치할 수 있다.
생물학적 샘플
국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 로 진단받은 대상과 같은 대상으로부터 채취한 생물학적 샘플은 RNA 의 공급원으로서 사용될 수 있어, 샘플 중 RNA 수준에서의 HRG 유전자 발현 수준을 측정할 수 있다. 생물학적 샘플은 예를 들어, 엑소좀, 조직, 세포 및/또는 혈중 종양 세포를 포함하는 전혈 또는 혈액 유도체와 같은 혈액을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 생물학적 샘플은 종양으로부터 채취될 수 있다.
생물학적 샘플은 임의의 공지된 방법에 의해, 예컨대 정맥천자 또는 종래의 종양 생검 기구 및 절차로 수득될 수 있다. 내시경 생검, 절제 생검, 절개 생검, 미세바늘 생검, 펀치 생검, 면도 생검 및 피부 생검은 종양 샘플을 수득하기 위해 당업자에 의해 사용될 수 있는 인지된 의료 절차의 예이다. 생물학적 샘플은 HRG 유전자 발현 측정을 위한 충분한 RNA 또는 박편을 제공하기에 충분히 커야 한다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 예를 들어, 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 로 진단받은 인간 대상에서 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현 평가를 촉진시키기 위해 자가 조직 샘플을 제공하거나 자가 조직 샘플의 채취에 동의하는 것을 포함한다.
생물학적 샘플은 HRG 발현 또는 함량을 측정할 수 있는 임의의 형태일 수 있다. 즉, 샘플은 박편의 RNA 추출 또는 제조에 충분해야만 한다. 따라서, 샘플은 적합한 극저온 기법을 통해 보존된, 또는 비-극저온 기법을 통해 보존된 신선한 것일 수 있다. 예를 들어, 임상 생검 표본을 취급하기 위한 표준 방법은 포르말린에 조직 샘플을 고정시킨 후 이를 파라핀에 포매하는 것이다. 이러한 형태의 샘플은 포르말린-고정, 파라핀-포매 (FFPE) 조직으로서 통상 공지되어 있다. 후속 분석을 위한 조직 제조의 적합한 기법은 당업자에게 널리 공지되어 있다.
HRG 유전자 발현
본원에 기재된 바와 같이, 생물학적 샘플에서의 HRG 유전자 발현 수준을 결정 또는 측정하는 것은 임의의 적합한 방법에 의해 수행될 수 있다. 이러한 여러 방법은 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, HRG 유전자 발현을 결정하는 것은 샘플에서의 HRG RNA, 예를 들어 mRNA 의 수준 또는 양을 측정하여 수행될 수 있다.
HRG 유전자 발현은 임의의 공지된 방법에 의해 검출될 수 있다. 예를 들어, 프라이머는 HRG 동형의 EGF-유사 도메인 및/또는 뉴레귤린 도메인이 커버되도록 설계될 수 있다. 이러한 프라이머는 예를 들어, HRG-α, HRG-β1, HRG-β1b, HRG-β1c, HRG-β1d, HRG-β2, HRG-β2b, ndf43, ndf43b 및/또는 ndf43c 의 mRNA 에서 통상 발견된 서열을 기반으로 할 수 있다.
예를 들어, 유전자 발현은 GenBank 접근 번호 NM_013964.3 에서 총 72 개 뉴클레오티드로 이루어지는 뉴클레오티드 서열을 증폭하고 검출하기 위해 TaqMan 프로브 (Life Technologies Corporation; 코드 Hs01101537_m1) 를 사용하여 측정될 수 있다. 증폭된 뉴클레오티드 서열의 중심 (center)/중간 (middle) 은 NM_013964.3 의 1318 번째 뉴클레오티드에 위치할 수 있다. 증폭된 서열은 HRG-α, HRG-β1, HRG-β1b, HRG-β1c, HRG-β1d, HRG-β2, HRG-β2b, ndf43, ndf43b 및/또는 ndf43c 의 mRNA 에서 통상 발견되는 것일 수 있다.
뉴클레오티드 서열은 HRG 돌연변이체의 mRNA 에서 통상 발견되는 NM_013964.3 의 뉴클레오티드 번호 1221 ~ 1780 으로 이루어질 수 있다. 따라서, HRG 검출용 프라이머 및/또는 프로브는 NM_013964.3 의 뉴클레오티드 번호 1221 ~ 1780 의 전체 길이 또는 임의의 부분 서열을 증폭하기 위해 설계될 수 있다.
PCR 또는 마이크로어레이용 프라이머
및/또는 프로브는, 이론에 속박됨이 없이, RNA 단리 또는 cDNA 합성과 같은 실험적 절차를 통해 더 높은 보존 (안정성) 을 초래하는 것으로 여겨지기 때문에, mRNA 의 3' 말단에 대해 설계될 수 있다. 일부 구현예에서, 프로브는 전사체 돌연변이체의 특정 형태가 검출되도록 관심 서열을 기반으로 설계될 수 있다.
적합한 검출 방법의 비제한적 예를 하기에 기재한다.
RNA 분석
종래의 마이크로어레이 분석 및 정량적 중합효소 연쇄 반응 (PCR) 은 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현 수준을 측정하는 방법의 예이다. 일부 구현예에서, RNA 는 표준 프로토콜을 사용하여 관심 세포, 종양 또는 조직으로부터 추출된다. 다른 구현예에서, RNA 단리를 필요로 하지 않는 기법을 사용하여 RNA 분석을 수행한다.
조직 샘플로부터 진핵생물 mRNA, 즉 폴리(a) RNA 를 신속하고 효율적으로 추출하는 방법은 널리 확립되어 있으며 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, [Ausubel et al, 1997, Current Protocols of Molecular Biology, John Wiley & Sons] 를 참조한다. 조직 샘플은 신선한, 동결 또는 고정된 파라핀-포매 (FFPE) 샘플, 예컨대 임상 연구 종양 표본일 수 있다. 일반적으로, 신선한 또는 동결된 조직 샘플로부터 단리된 RNA 는 FFPE 샘플로부터의 RNA 보다 덜 단편화되는 경향이 있다. 그러나 종양 물질의 FFPE 샘플은 보다 용이하게 이용가능하며, FFPE 샘플은 본 발명의 방법에서 사용하기 위한 RNA 의 적합한 공급원이다. RT-PCR 에 의한 유전자 발현 분석용 RNA 의 공급원으로서 FFPE 샘플을 검토하기 위해서는, 예를 들어 [Clark-Langone et al, 2001, BMC Genomics 8:279] 를 참조한다. 또한, [De Andres et al, 1995, Biotechniques 18:42044]; 및 [Baker et al.], 미국 특허 출원 공개 번호 2005/0095634 를 참조한다.
RNA 추출 및 제조를 위한 판매사의 지시사항을 갖는 시판 키트의 사용은 보편화되어 있으며 통상적이다. 다양한 RNA 단리 제품 및 완전한 키트의 상업적 판매사는 Qiagen (Valencia, CA), Invitrogen (Carlsbad, CA), Ambion (Austin, TX) 및 Exiqon (Woburn, MA) 을 포함한다.
일반적으로, RNA 단리는 조직/세포 파괴로 시작한다. 조직/세포 파괴 동안, RNase 에 의한 RNA 분해를 최소화하는 것이 바람직하다. RNA 단리 과정 동안 RNase 활성을 제한하는 한 가지 접근 방식은, 세포가 파괴되자마자 변성제가 세포 내용물과 접촉하는 것을 확실히 하는 것이다. 또 다른 통상적 실행은 RNA 단리 과정에서 하나 이상의 프로테아제를 포함시키는 것이다. 임의로는, 신선한 조직 샘플은 이들이 수집되자마자 실온에서 RNA 안정화 용액 중에 함침된다. 안정화 용액은 세포에 빠르게 침투하여, 후속 단리를 위한 4℃ 에서의 보관을 위해 RNA 를 안정화시킨다. 이러한 안정화 용액은 RNAlater® (Ambion, Austin, TX) 으로서 시판된다.
일부 프로토콜에서, 총 RNA 는 염화세슘 밀도 구배 원심분리에 의해 파괴된 종양 물질로부터 단리된다. 일반적으로, mRNA 는 총 세포 RNA 의 대략 1% 내지 5% 를 형성한다. 고정화 올리고(dT), 예를 들어 올리고(dT) 셀룰로오스는 리보솜 RNA 및 트랜스퍼 RNA 로부터 mRNA 를 분리하는데 흔히 사용된다. 단리 후 저장한 경우, RNA 는 RNase-불포함 조건 하에 저장되어야 한다. 단리된 RNA 의 안정한 저장 방법은 당해 기술 분야에 공지되어 있다. RNA 의 안정한 저장을 위한 각종 시판 제품이 이용가능하다.
마이크로어레이
HRG 의 mRNA 발현 수준은 종래의 DNA 마이크로어레이 발현 분석 기법을 사용하여 측정될 수 있다. DNA 마이크로어레이는 어레이 내에서 공지된 위치를 점유하고 있는 각각의 특정 DNA 부분을 갖는, 유리, 플라스틱 또는 실리콘과 같은 고체 표면 또는 물질에 붙여진 특정 DNA 부분 또는 프로브의 수집물이다. 통상 엄격한 하이브리드화 조건 하의 표지된 RNA 샘플과의 하이브리드화는 어레이 내에서 각각의 프로브에 상응하는 RNA 분자의 검출 및 정량을 가능하게 한다. 비-특이적으로 결합한 샘플 물질이 제거되도록 엄격히 세척한 후, 공초점 레이저 현미경 또는 임의의 다른 적합한 검출법에 의해 마이크로어레이를 스캔한다. DNA 칩으로 종종 공지되어 있는 현대 시판 DNA 마이크로어레이는 전형적으로 수만 개의 프로브를 함유하며, 따라서 수만개의 유전자의 발현을 동시에 측정할 수 있다. 이러한 마이크로어레이는 본 발명을 실행하는데 사용될 수 있다. 대안적으로는, HRG 측정에 필요한 만큼의 소수 프로브 + 필요한 대조군 또는 표준물 (예를 들어 데이터 정규화를 위함) 을 함유하는 주문식 칩을 사용하여, 개시된 방법을 실행할 수 있다.
데이터 정규화를 촉진하기 위해, 2-색 마이크로어레이 판독기를 사용할 수 있다. 2-색 (2-채널) 시스템에서, 샘플을 제 1 파장에서 방사하는 제 1 형광발색단으로 표지하는 한편, RNA 또는 cDNA 표준물을 상이한 파장에서 방사하는 제 2 형광발색단으로 표지한다. 예를 들어, Cy3 (570 nm) 및 Cy5 (670 nm) 는 종종 2-색 마이크로어레이 시스템에서 함께 이용된다.
DNA 마이크로어레이 기법은 잘 발달되어 있고, 시판되며, 광범위하게 이용되고 있다. 따라서, 개시된 방법 수행에 있어서 당업자는 과도한 실험 없이, 바이오마커 단백질을 인코딩하는 유전자의 발현 수준이 측정되도록 마이크로어레이 기법을 사용할 수 있다. DNA 마이크로어레이 칩, 시약 (예컨대 RNA 또는 cDNA 제조, RNA 또는 cDNA 표지, 하이브리드화 및 세척 용액용 시약), 기구 (예컨대 마이크로어레이 판독기) 및 프로토콜은 당업자에게 널리 공지되어 있으며 여러 상업적 공급원으로부터 이용가능하다. 마이크로어레이 시스템의 상업적 판매사는 Agilent Technologies (Santa Clara, CA) 및 Affymetrix (Santa Clara, CA) 를 포함하나, 다른 어레이 시스템을 사용할 수 있다.
정량적 PCR
HRG 를 인코딩하는 mRNA 의 수준은 종래의 정량적 역전사효소 중합효소 연쇄 반응 (qRT-PCR) 기법을 사용하여 측정될 수 있다. qRT-PCR 의 이점은 민감성, 유연성, 양적 정확도, 및 밀접히 관련된 mRNA 사이를 구별하는 능력을 포함한다. 정량적 PCR 에 대한 조직 샘플의 처리에 관한 안내는 qRT-PCR 용 시판 기구 및 시약의 제조사 및 판매사 (예를 들어, Qiagen (Valencia, CA) 및 Ambion (Austin, TX)) 를 포함하는 다양한 공급원으로부터 이용가능하다. qRT-PCR 의 자동화 실행을 위한 기구 및 시스템은 시판되며 많은 연구실에서 일상적으로 사용되고 있다. 널리 공지된 상업적 시스템의 예는 Applied Biosystems 7900HT Fast Real-Time PCR System (Applied Biosystems, Foster City, CA) 이다.
mRNA 가 단리되고 나면, RT-PCR 에 의한 유전자 발현 측정에서의 제 1 단계는 mRNA 주형을 cDNA 로 역전사하는 것이며, cDNA 는 그런 다음 PCR 반응에서 지수 증폭된다. 2 가지의 흔히 사용하는 역전사효소는 조류 골수아세포증 바이러스 역전사효소 (AMV-RT) 및 몰로니 (Moloney) 설치류 백혈병 바이러스 역전사효소 (MMLV-RT) 이다. 역전사 반응은 통상 특이적 프라이머, 무작위 6량체 또는 올리고(dT) 프라이머로 준비된다. 적합한 프라이머는 시판되며, 예를 들어 GeneAmp® RNA PCR 키트 (Perkin Elmer, Waltham, MA) 이다. 생성된 cDNA 생성물은 후속 중합효소 연쇄 반응에서 주형으로서 사용될 수 있다.
PCR 단계는 내열성 DNA-의존적 DNA 중합효소를 사용하여 실행된다. PCR 시스템에서 가장 흔하게 사용되는 중합효소는 테르무스 아쿠아티쿠스 (Thermus aquaticus) (Taq) 중합효소이다. PCR 의 선택성은 증폭을 위해 표적화된 DNA 부위, 즉 관심 단백질 인코딩 유전자로부터 역전사된 cDNA 의 부위에 상보적인 프라이머의 사용으로 인한 것이다. 따라서, qRT-PCR 을 본 발명에서 이용하는 경우, 각각의 마커 유전자에 특이적인 프라이머는 유전자의 cDNA 서열을 기반으로 한다. SYBR® green 또는 TaqMan® (Applied Biosystems, Foster City, CA) 과 같은 상업적 기법을 판매사의 지시사항에 따라 사용할 수 있다. 메신저 RNA 수준은 베타-액틴 또는 GAPDH 와 같은 하우스키핑 (housekeeping) 유전자의 수준을 비교함으로써, 샘플들 중에서 로딩에 있어서의 차이에 대해 정규화될 수 있다. mRNA 발현 수준은 정상, 비-종양 조직 또는 세포로부터의 mRNA 와 같은 임의의 단일 대조군 샘플에 대해 표현될 수 있다. 대안적으로, 이는 종양 세포주, 또는 종양 샘플의 풀 (pool), 또는 대조군 mRNA 의 시판 세트로부터의 mRNA 에 대해 표현될 수 있다.
HRG 유전자 발현의 PCR 분석을 위한 적합한 프라이머 세트는 과도한 실험 없이 당업자에 의해 설계되고 합성될 수 있다.
대안적으로, 본 발명을 실행하기 위한 PCR 프라이머 세트는 상업적 공급원, 예를 들어 Applied Biosystems 로부터 구입할 수 있다. PCR 프라이머는 바람직하게는 약 17 내지 25 개 뉴클레오티드 길이이다. 프라이머는 종래의 Tm 추정용 알고리즘을 사용하여 특정 용융 온도 (Tm) 를 갖도록 설계될 수 있다. 프라이머 설계 및 Tm 추정을 위한 소프트웨어는 시판되며, 예를 들어 Primer ExpressTM (Applied Biosystems) 가 있고, 또한 인터넷 상에서 이용가능하며, 예를 들어 Primer3 (Massachusetts Institute of Technology) 가 있다. PCR 프라이머 설계의 확립된 원칙을 적용하여, 다수의 상이한 프라이머를 HRG 를 포함하는 임의의 주어진 유전자의 발현 수준을 측정하는데 사용할 수 있다.
qNPATM
일부 구현예에서, RNA 추출 또는 단리를 포함하지 않는 기법을 사용하여 RNA 분석을 수행한다. 한 가지 이러한 기법은 상품명 qNPATM (High Throughput Genomics, Inc., Tucson, AZ) 하에 시판되는 정량적 뉴클레아제 보호 검정이다. 이러한 기법은 분석할 종양 조직 샘플이 FFPE 물질의 형태인 경우 유리할 수 있다. 예를 들어, [Roberts et al, 2007, Laboratory Investigation 87:979-997] 을 참조한다.
나노스트링 (Nanostring)
일부 구현예에서, 나노스트링 기법을 사용하여 RNA 분석을 수행한다. 나노스트링 방법은, 개별 표적 분자와 결합할 수 있는 표지된 리포터 분자 (표지된 "나노리포터" 로 지칭) 를 사용한다. 나노리포터의 표지 코드를 통해, 나노리포터의 표적 분자에 대한 결합은 표적 분자의 확인을 초래한다. 나노스트링 방법은 미국 특허 제 7,473,767 호에 기재되어 있다.
HRG 유전자 발현 평가
HRG 유전자 발현은 인간 환자로부터의 생물학적 샘플, 예컨대 인간 환자로부터 수득한, 채취한, 또는 수령한 생물학적 샘플에서 평가될 수 있다. 일부 구현예는 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현 평가를 지시하거나 받는 것을 포함한다. 일부 구현예는 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현에 대한 값을 측정하고, 임의로는 측정한 값을 기록하는 것을 포함한다.
HRG 유전자 발현 수준은 선결 역치에 대하여 설명될 수 있다. 역치 스코어와 동일하거나 더 높은 HRG 유전자 발현 수준은 대상이 HER3 억제제, 예를 들어 항-HER3 항체로의 치료에 반응할 수 있는 가능성의 예측으로서 설명될 수 있다. 일부 구현예에서, 역치 스코어 미만의 HRG 유전자 발현 수준은 종양이 HER3 억제제로의 치료에 대해 저항성 (비-반응성) 이 있는 것의 예측으로서 설명될 수 있다.
일부 구현예에서, HRG 유전자 발현은 생물학적 샘플에서의 HRG 유전자 발현 수준을 나타내는 수치를 기반으로 "고 HRG" 또는 "저 HRG" 로서 평가될 수 있다. 대상은 예를 들어 mRNA 수준으로의 HRG 발현을 기반으로 고 HRG 또는 저 HRG 로서 평가될 수 있다.
상기 기재한 것들과 같은 임의의 공지된 방법에 의해 발현 수준을 평가할 수 있다. 예를 들어, HRG 평가는 qRT-PCR 검정으로부터의 Ct 값을 기반으로 할 수 있다. 일부 구현예에서, HRG 평가는 예를 들어 데이터 정규화를 위해 대조군 또는 표준물로서 역할하거나 다르게는 유익할 수 있는 추가적 유전자의 발현을 기반으로 할 수 있다.
일부 구현예에서, mRNA 수준으로의 HRG 발현은 규제 기관-승인 시험을 사용하여 평가된다. 일부 구현예에서, 규제 기관-승인 시험은 FDA-승인 시험, EMA-승인 시험, 또는 JPMA-승인 시험이다.
Ct 값 및 HRG 유전자 발현은 반비례 관계에 있다. 따라서, Ct 값이 낮을수록 HRG 유전자 발현이 높다. 일부 구현예에서, HRG 발현은 선결 역치 미만인 델타 Ct (dCt) 값이 관찰되는 경우, 높은 것으로 평가된다. 선결 역치는 위양성 및 위음성의 원치 않는 효과가 최소화되도록 통계적으로 선택될 수 있으며, 예를 들어, 약 20 초과, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10.0, 9.9, 9.8, 9.7, 9.6, 9.5, 9.4, 9.3, 9.2, 9.1, 9.0, 8.9, 8.8, 8.7, 8.6, 8.5, 8.4, 8.3, 8.2, 8.1, 8.0, 7.9, 7.8, 7.7, 7.6, 7.5, 7.4, 7.3, 7.2, 7.1, 7.0, 6.9, 6.8, 6.7, 6.6, 6.5, 6.4, 6.3, 6.2, 6.1, 6.0, 5.9, 5.8, 5.7, 5.6, 5.5, 5.4, 5.3, 5.2, 5.1, 5.0, 4.9, 4.8, 4.7, 4.6, 4.5, 4.4, 4.3, 4.2, 4.1, 4.0, 3.9, 3.8, 3.7, 3.6, 3.5, 3.4, 3.3, 3.2, 3.1, 3.0, 2.9, 2.8, 2.7, 2.6, 2.5, 2.4, 2.3, 2.2, 2.1, 2.0, 1.9, 1.8, 1.7, 1.6, 1.5, 1.4, 1.3, 1.2, 1.1, 1.0. 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1, 0, -0.1, -0.2, -0.3, -0.4, -0.5, -0.6, -0.7, -0.8, -0.9, -1.0, -1.1, -1.2, -1.3, -1.4, -1.5, -1.6, -1.7, -1.8, -1.9, -2.0, -2.1, -2.2, -2.3, -2.4, -2.5, -2.6, -2.7, -2.8, -2.9, -3.0, -3.1, -3.2, -3.3, -3.4, -3.5, -3.6, -3.7, -3.8, -3.9, -4.0, -4.1, -4.2, -4.3, -4.4, -4.5, -4.6, -4.7, -4.8, -4.9, -5.0, -5.1, -5.2, -5.3, -5.4, -5.5, -5.6, -5.7, -5.8, -5.9, -6.0, -6.1, -6.2, -6.3, -6.4, -6.5, -6.6, -6.7, -6.8, -6.9, -7.0, -7.1, -7.2, -7.3, -7.4, -7.5, -7.6, -7.7, -7.8, -7.9, -8.0, -8.1, -8.2, -8.3, -8.4, -8.5, -8.6, -8.7, -8.8, -8.9, -9.0, -9.1, -9.2, -9.3, -9.4, -9.5, -9.6, -9.7, -9.8, -9.9, -10.0, -11, -12. -13, -14, -15, -16, -17, -18, -19, -20, -21, -22, -23, -24, -25, -26, -27, -28, -29, -30, -35, -40, -45, -50, -60, -70, -80, -90, -100 이하일 수 있다. 일부 구현예에서, HRG 발현은 dCt 값이 약 5.0, 4.9, 4.8, 4.7, 4.6, 4.5, 4.4, 4.3, 4.2, 4.1, 4.0, 3.9, 3.8, 3.7, 3.6, 3.5, 3.4, 3.3, 3.2, 3.1, 3.0, 2.9, 2.8, 2.7, 2.6, 2.5, 2.4, 2.3, 2.2, 2.1, 2.0, 1.9, 1.8, 1.7, 1.6, 1.5, 1.4, 1.3, 1.2, 1.1, 1.0. 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1, 0, -0.1, -0.2, -0.3, -0.4, -0.5, -0.6, -0.7, -0.8, -0.9, -1.0, -1.1, -1.2, -1.3, -1.4, -1.5, -1.6, -1.7, -1.8, -1.9, -2.0, -2.1, -2.2, -2.3, -2.4, -2.5, -2.6, -2.7, -2.8, -2.9, -3.0, -3.1, -3.2, -3.3, -3.4, -3.5, -3.6, -3.7, -3.8, -3.9, -4.0, -4.1, -4.2, -4.3, -4.4, -4.5, -4.6, -4.7, -4.8, -4.9, -5.0, -5.1, -5.2, -5.3, -5.4, -5.5, -5.6, -5.7, -5.8, -5.9, -6.0, -6.1, -6.2, -6.3, -6.4, -6.5, -6.6, -6.7, -6.8, -6.9, -7.0, -7.1, -7.2 또는 -7.3 미만인 경우, "고 HRG" 로서 평가될 수 있다. 일부 구현예에서, HRG 발현은 dCt 값이 약 5.0, 4.9, 4.8, 4.7, 4.6, 4.5, 4.4, 4.3, 4.2, 4.1, 4.0, 3.9, 3.8, 3.7, 3.6, 3.5, 3.4, 3.3, 3.2, 3.1, 3.0, 2.9, 2.8, 2.7, 2.6, 2.5, 2.4, 2.3, 2.2, 2.1, 2.0, 1.9, 1.8, 1.7, 1.6, 1.5, 1.4, 1.3, 1.2, 1.1, 1.0. 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1, 0, -0.1, -0.2, -0.3, -0.4, -0.5, -0.6, -0.7, -0.8, -0.9, -1.0, -1.1, -1.2, -1.3, -1.4, -1.5, -1.6, -1.7, -1.8, -1.9, -2.0, -2.1, -2.2, -2.3, -2.4, -2.5, -2.6, -2.7, -2.8, -2.9, -3.0, -3.1, -3.2, -3.3, -3.4, -3.5, -3.6, -3.7, -3.8, -3.9, -4.0, -4.1, -4.2, -4.3, -4.4, -4.5, -4.6, -4.7, -4.8, -4.9, -5.0, -5.1, -5.2, -5.3, -5.4, -5.5, -5.6, -5.7, -5.8, -5.9, -6.0, -6.1, -6.2, -6.3, -6.4, -6.5, -6.6, -6.7, -6.8, -6.9, -7.0, -7.1, -7.2 또는 -7.3 이상인 경우, "저 HRG" 로서 평가된다. 일부 구현예에서, 선결 역치는 약 -20 내지 약 20, 약 -10 내지 약 10, 약 -7.3 내지 약 7.3, 약 -7.3 내지 5.0, 약 2.0 내지 약 5.0, 약 2.7 내지 약 4.1, 약 3.0 내지 약 4.1, 약 3.0 내지 약 4.0, 약 3.0 내지 약 3.9, 약 3.4 내지 약 4.1, 약 3.5 내지 약 4.0, 약 3.5 내지 약 3.9, 약 3.6 내지 약 3.9, 약 3.5 내지 약 4.2, 약 3.5 내지 약 4.5, 약 3.6 내지 약 4.4, 또는 약 3.5 내지 약 5.0 이다. 일부 구현예에서, 선결 역치는 연속체일 수 있다.
일부 구현예에서, 선결 역치는 예를 들어 3.9 에서 설정되어, 환자 집단의 50% 가 "고 HRG" 이다. 일부 구현예에서, 선결 역치는 예를 들어 3.7 에서 설정되어, 환자 집단의 48% 가 "고 HRG" 이다. 일부 구현예에서, 선결 역치는 예를 들어 3.5 에서 설정되어, 환자 집단의 45% 가 "고 HRG" 이다. 일부 구현예에서, 선결 역치는 예를 들어 3.3 에서 설정되어, 환자 집단의 40% 가 "고 HRG" 이다. 일부 구현예에서, 선결 역치는 예를 들어 3.0 에서 설정되어, 환자 집단의 33% 가 "고 HRG" 이다. 일부 구현예에서, 선결 역치는 예를 들어 2.7 에서 설정되어, 환자 집단의 25% 가 "고 HRG" 이다.
일부 구현예에서, 더 높은 HRG 유전자 발현은 더 양호한 위험 비율 및 p-값과 상관관계가 있다.
치료
일부 구현예에서, 대상은 HRG 유전자 발현이 높은 것으로 평가된 암 또는 기타 질환을 앓고 있는 대상에게 항-HER3 항체를 포함하는 치료를 투여함으로써 치료될 수 있다. 일부 구현예에서, 대상은 HRG 유전자 발현이 낮은 것으로 평가된 암 또는 기타 질환을 앓고 있는 대상에게 항-HER3 항체를 포함하는 치료를 보류함으로써 치료될 수 있다.
일부 구현예에서, 대상은 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현이 높은 것으로 평가되는 경우 항-HER3 항체를 포함하는 치료를 받거나 거침으로써, 또는 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현이 낮은 것으로 평가되는 경우 항-HER3 항체를 포함하는 치료를 그만둠으로써 치료될 수 있다.
일부 구현예에서, 대상은 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현이 낮은 것으로 평가되는 경우 항-HER3 항체를 포함하는 치료를 보류하거나 그만두는 것으로 결정함으로써, 또는 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현이 높은 것으로 평가되는 경우 항-HER3 항체를 포함하는 치료를 투여하는 것으로 결정함으로써 치료될 수 있다.
항-HER3 항체는 상기 토의한 것들과 같은, HER3 에 결합할 수 있는 임의의 단백질 또는 리간드일 수 있다. 일부 구현예에서, 항-HER3 항체는 파트리투맙 (U3-1287), 둘리고투맙 (MEHD-7945H), MM-111, LJM716, RG-7116, 삼-특이적 항-EGFR/ERBB3 지바디, huHER3-8 및 세리반투맙 (MM-121) 중 하나 이상이다.
항-HER3 항체는 임의의 적합한 용량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 항체는 약 9 mg/kg 이상, 약 12 mg/kg 이상, 약 15 mg/kg 이상, 또는 약 18 mg/kg 이상으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항체는 약 9 mg/kg 이하, 약 12 mg/kg 이하, 약 15 mg/kg 이하, 또는 약 18 mg/kg 이하로 투여될 수 있다.
항-HER3 항체는 임의의 적합한 방법에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서 항체는 정맥내 투여된다. 그러나, 투여 경로는 정맥내로 제한되지 않으며, 임의의 기타 적합한 경로일 수 있다.
일부 구현예에서, 항-HER3 항체는 매주 또는 더 자주, 또는 2 주 마다, 또는 3 주 마다, 또는 덜 자주, 1 또는 2 회 투여된다.
일부 구현예에서, 치료는 티로신 키나아제 억제제 또는 HER 억제제, 예컨대 표피 성장 인자 수용체 억제제와 조합으로 항-HER3 항체를 투여하는 것을 포함한다. 치료는 예를 들어 트라스투주맙, T-DM1, 라파티닙, 퍼투주맙, 세툭시맙, 파니투무맙 게피티닙, 아파티닙, 다코미티닙, KD-019 및 에를로티닙 중 하나 이상과 조합으로 항-HER3 항체를 투여하는 것을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 치료는 화학요법과 조합으로 항-HER3 항체를 투여하는 것을 포함한다. 치료는 예를 들어 시스플라틴, 5-플루오르우라실, 파클리탁셀, 카페시타빈 및 기타 화학요법 중 하나 이상과 조합으로 항-HER3 항체를 투여하는 것을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 치료는 티로신 키나아제 억제제 또는 HER 억제제 및 화학요법 모두와 조합으로 항-HER3 항체를 투여하는 것을 포함한다. 치료는 예를 들어, 트라스투주맙, T-DM1, 라파티닙, 퍼투주맙, 세툭시맙, 파니투무맙, 게피티닙, 다코미티닙, KD-019, 아파티닙, 다코미티닙, KD-019 및 에를로티닙 중 하나 이상, 및 시스플라틴, 카르보플라틴, 겜시타빈, 페메트렉세드, 이리노테칸, 5-플루오르우라실, 파클리탁셀, 도세탁셀, 카페시타빈 및 기타 화학요법 중 하나 이상과 조합으로 항-HER3 항체를 투여하는 것을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 치료는 방사선요법과 조합으로 항-HER3 항체를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 치료는 방사선요법 및 티로신 키나아제 억제제, HER 억제제 및 화학요법 중 하나 이상과 조합으로 항-HER3 항체를 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-HER3 항체는 전이성 또는 국소 진행성 두경부암에 대한 제 1 선 치료, 예컨대 방사선요법 또는 방사선요법, 세툭시맙, 시스플라틴 및/또는 5-플루오르우라실과 조합으로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 항-HER3 항체는 NSCLC 에 대한 제 1 선 치료, 예컨대 에를로티닙 또는 백금-기반 화학요법과 조합으로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 항-HER3 항체는 NSCLC 에 대한 제 2 선 치료, 예컨대 도세탁셀과 조합으로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 항-HER3 항체는 RAS 야생형 암 대장암 및 기타 암에 대한 치료, 예컨대 세툭시맙, 파니투무맙 및/또는 화학요법과 조합으로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 항-HER3 항체는 방사선, 시스플라틴, 세툭시맙, 5-플루오르우라실 및/또는 기타 HER 억제제 또는 화학요법과 조합으로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 항-HER3 항체는 트라스투주맙, 파클리탁셀, 라파티닙, 카페시타빈 및/또는 기타 HER 억제제 중 하나 이상 또는 화학요법과 조합으로 투여될 수 있다.
시험 키트
본 발명의 방법을 수행하기 위한 특정 성분을 포함하는 진단 시험 키트가 또한 개시된다. 진단 시험 키트는 진단 검정 성능에 있어서 편리함, 속도 및 재현성을 증진시킨다. 예를 들어, 예시적인 qRT-PCR-기반 구현예에서, 기본 진단 시험 키트는 HRG 발현 분석을 위한 PCR 프라이머를 포함한다. 다른 구현예에서, 보다 정교한 시험 키트는 PCR 프라이머 뿐 아니라 완충액, 시약 및 PCR 기법을 사용하는 HRG 발현 수준 측정에 대한 상세한 지시사항을 포함한다. 일부 구현예에서, 키트는 RNA 샘플(들) 을 제외하고는 시험에 필요한 모든 소모성 성분 및 시험 프로토콜을 포함한다.
예시적인 DNA 마이크로어레이-기반 구현예에서, 시험 키트는 특정 기구와 사용하도록 설계된 마이크로 유체 (micro fluidic) 카드 (어레이) 를 포함한다. 임의로는, 마이크로 유체 카드는 HRG 측정을 위해 특이적으로 설계된 주문 제작 장치이다. 이러한 주문식 마이크로 유체 카드는 시판된다. 예를 들어, TaqMan 어레이는 Applied Biosystems 7900HT Fast Real Time PCR System (Applied Biosystems, Foster City, CA) 과 사용하도록 설계된 384-웰 마이크로 유체 카드 (어레이) 이다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 TaqMan 프로브 (Life Technologies Corporation; 코드 Hs01101537_m1) 를 사용하여, GenBank 접근 번호 NM_013964.3 에서 72 개 뉴클레오티드로 이루어지는 뉴클레오티드 서열을 증폭하고 검출할 수 있다. 증폭된 뉴클레오티드 서열의 중심/중간은 NM_013964.3 의　1318 번째 뉴클레오티드에 위치한다. 증폭된 서열은 HRG-α, HRG-β1, HRG-β1b, HRG-β1c, HRG-β1d, HRG-β2, HRG-β2b, ndf43, ndf43b 및 ndf43c 의 mRNA 에서 흔히 발견된다.
NM_013964.3 의 뉴클레오티드 번호 1221 ~ 1780 으로 이루어지는 뉴클레오티드 서열은 많은 HRG 돌연변이체의 mRNA 에서 흔히 발견된다. 따라서, HRG 검출용 프라이머 및/또는 프로브는 NM_013964.3 의 뉴클레오티드 번호 1221 ~ 1780 의 전체 길이 또는 임의의 부분 서열이 증폭되도록 설계될 수 있다.
PCR 또는 마이크로어레이의 프로브는 mRNA 의 3' 말단에 대해 설계될 수 있거나 전사체 돌연변이체의 특정 형태가 검출되도록 관심 서열에 대해 설계될 수 있다.
실시예
본 발명을 하기 실시예에 의해 추가로 설명한다. 실시예는 단지 설명의 목적으로 제공되며, 어떠한 식으로도 본 발명의 범주 또는 내용을 제한하는 것으로 이해되지 않는다.
약어: AE - 부작용; CI - 신뢰 구간; CR - 완전 반응; DLT - 용량 제한 독성; FAS - 전체 분석 집합; FFPE - 포르말린-고정, 파라핀-포매; HR - 위험 비율; IN - 정맥내; ITT - 치료 의도 (intent to treat); MTD - 최대 허용 용량 (maximum tolerated dose); NE - 미평가; OS - 전체 생존율; PD - 진행성 질환; PFS - 무진행 생존율; PH - 비례 위험 (proportional hazard); PO - 경구; PR - 부분 반응; SD - 안정 질환 (stable disease).
실시예 1 - 병기 1b/2 임상 시험
이 실시예 및 다른 실시예는 하나 이상의 사전 화학요법 섭생 이후에 진행된 병기 IIIb/IV NSCLC 를 갖는 EGFR-억제제 치료-무경험 대상에서 에를로티닙과 조합된 파트리주맙의 안전성 및 효능을 평가하기 위해 설계된 무작위화, 위약-제어, 이중맹검 병기 1b/2 연구의 결과를 제공한다. 연구로부터의 비맹검 데이터를 별지 A 에서 나타낸다.
연구는 에를로티닙과 조합된 파트리투맙의 안전성 및 내약성 (tolerability) 을 평가하기 위해, 그리고 병기 2 부분에 대한 투약량을 결정하기 위해 병기 1b 공개 실험 (open-label), 단일군 (single-arm) 부분, 이후 에를로티닙 + 위약에 관한 병용 치료요법의 효능 및 안전성을 평가하기 위해 무작위화, 위약-제어 병기 2 부분을 포함하였다. 최대 허용 용량에 도달하지 않은 병기 1 연구 결과를 기반으로, 실험 동물 모델에서 최대 효능 및 약력학을 나타내는 수준을 넘어서는 혈중 수준이 달성되도록, 예비 인간 약력학 프로필은 3 주에 1 회 9 mg/kg 이상에서 정맥내 파트리투맙 투여를 지지하였다. 18　mg/kg 의 높은 유지 용량 수준이 또한 포함되어, 동물 모델에 관한 임상 설정에서의 감소된 종양 조직 침투의 가능한 효과를 제공하였다. 단일치료요법 병기 1 연구에서의 용량 제한 독성의 결여로 인해, 병기 1b 는 용량-단계적 축소 (dose-de-escalation) 연구로서 설계되었으며, 이때 150 mg 의 에를로티닙은 1 일 1 회 경구 투여되고 18 mg/kg 파트리투맙은 3 주 마다 IV 투여되며, MTD 를 초과하는 경우 최대 용량으로부터 용량-단계적 축소가 있다. 이러한 병기 1b 코호트에서 DLT 가 관찰되지 않았으므로, 상기 수준 및 그 밑에서의 용량이 병기 2 부분에서 허용되었다.
연구의 모든 두 부분에서, 대상은 150 mg 의 에를로티닙을 1 일 1 회 경구 투여받았다. 3 주 마다의 치료 주기 시작시, 대상은 파트리투맙 또는 위약의 IV 투입을 받았다 (병기 2 부분에서). 3 가지 치료 양생법을 평가하였다: 150 mg 에를로티닙 (매일) 및 18 mg/kg 파트리투맙 (3 주 마다) 의 조합 ("고용량"); 150 mg 에를로티닙 (매일) 및 9 mg/kg 파트리투맙 유지와 함께 18 mg/kg 파트리투맙 로딩 (3 주 마다) 의 조합 ("저용량"); 및 150 mg 에를로티닙 (매일) 및 위약 (3 주 마다) 의 조합 ("위약"). 종양을 연구의 첫 24 주까지 6 주 마다 (± 3 일), 이후 치료 주기에 독립적으로 12 주 마다 (± 7 일) 평가하였다.
치료군 및 임상 결과에 대한 맹검 샘플을 기반으로, "고 HRG" 대상을 델타 Ct 값이 3.9 미만인 (샘플 집합의 중간값) 대상으로서 정의하였다. 델타 Ct 값을 3 개 참조 유전자에 대한 Ct 값의 평균을 사용하여 계산하고, HRG 의 발현 수준을 HRG 에 대한 평균 Ct 값과 참조 유전자에 대한 평균 Ct 값 사이의 차이를 기반으로 측정하였다. 모든 샘플을 삼반복물로 검정하였다.
HRG mRNA 발현을, MolecularMD 에 의해 개발된 qRT-PCR 검증된 검정에 의해 측정하였다. Qiagen RNeasy FFPE 를 사용하여 FFPE 로부터 총 mRNA 를 먼저 추출하고, RT-PCR 반응을 사용하여 cDNA 를 수득하였다. HRG 및 3 개 참조 유전자 (HMBS, EIF2B1 및 IPO8) 를 포함하는 4 개 PCR 반응에서 cDNA 를 사용하였다. 평균 PCR 효율 및 선형도는 각각 90 내지 110% 및 ≥ 0.99 였다. FFPE 샘플로부터의 mRNA 추출에서 시작하여, 6 개 상이한 FFPE 샘플 중에서 검정내 및 검정간 정밀도를 안내하였다.
검정내 정밀도 평가 동안, RNA 를 FFPE 샘플로부터 1 회 추출하고 RT-PCR 반응에서 시작하는 하나의 실행물에서 6 개 반복물을 실행하였다. PCR 반응 동안, 이반복 웰을 각각의 cDNA 에 대해 실행하였다. 검정내 정밀도에 있어서의 델타 Ct 의 표준 편차는 0.11 내지 0.89 범위였다. 0.89 의 표준 편차 델타 Ct 를 갖는 샘플은 그의 6 개 데이터 지점 중에서 가외치를 포함하는 것으로 나타났다.
검정간 정밀도 평가 동안, 총 6 개 FFPE 샘플에 대한 각 샘플에 대해 5 회의 개별 RNA 추출을 수행하였다 (총 30 회 RNA 추출). 30 개 RNA 샘플을 5 개 상이한 배치 (batch) 에서 수행하였다. 각각의 RNA 를 RT-PCR 반응, 이후 PCR 반응으로 진행시켰다. 이반복 웰을 각각의 RNA 샘플에 대해 PCR 반응에서 실행하였다. 델타 Ct 의 표준 편차는 0.06 내지 0.58 범위였다.
연구에서, 188 개 조직 샘플을 215 명의 무작위화된 대상으로부터 수집하고; 이들 샘플로부터, 보고가능한 HRG qRT-PCR 데이터를 102 명의 대상에 대해 수득하였다. 남아있는 86 명의 대상은 보고가능하지 않은 HRG qRT-PCR 결과를 가졌고: 42 개 샘플은 충분한 종양/조직 물질이 결여되었으며, 38 개 샘플은 충분한 RNA 가 결여되었고, 6 개 샘플은 보고가능하지 않은 Ct 값을 산출하였다.
병기 2 부분에 대한 샘플 크기를, 1 방향 알파=0.1 의 유의 수준에서의 대조군과 비교하여 임의의 파트리투맙 부문 사이의 3.3 개월 대 2.2 개월의 중간 PFS 에서 50% 개선 (즉, 0.667 의 HR) 을 검출하기 위한 80% 파워를 갖는 1 방향 로그 순위 시험을 기반으로 계산하였다.
이 연구에 대한 1 차 분석은, 162 개 PFS 이벤트 (및 파트리투맙 18　mg/kg + 에를로티닙 및 대조군 부문, 및 파트리투맙 9　mg/kg + 에를로티닙 및 대조군 부문의 비교 당 110 개 PFS 이벤트) 가 관찰되는 경우 이루어졌다. 1 차 분석시, 모든 대상에 대한 치료 배정을, 데이터를 조정하고 정리한 후 분석을 위한 지명 연구 인원에 대해 비맹검 처리하고, 정리한 데이터베이스의 스냅샷을 생성시켰다. 잠재적 편향을 최소화하기 위해, 연구 종료 때까지 대상 또는 조사자에 대해 치료 지정을 알리지 않았다.
모든 효능 분석을, 무작위화된 연구 약물의 하나 이상의 용량을 받은 무작위화된 분석 내에 모든 대상을 포함하는 전체 분석 집합에 대해 수행하였다. 1 차 효능 종말점은 PFS 였다. PFS 는 무작위화 일자로부터 임의의 원인으로 인한 방사선 질환 진행 또는 사망의 첫 번째 객관적 기록의 더 이른 일자까지의 시간으로 정의된다. 데이터 절삭 일자에 의한 (방사선) 질환 진행의 객관적 기록이 없는 생존 대상을, 마지막으로 평가할 수 있는 종양 평가의 일자에 검열하였다. 핵심 2 차 효능 종말점, 전체 생존율을, 무작위화일에서 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시간으로 정의하고, 1 차 효능 종말점 PFS 와 동일한 방식으로 분석하였다.
PFS 에 대한 1 차 분석에, 용량-반응 관계에 대한 계층화 로그-순위 선형 경향 시험을 사용한 후, 무작위화에서의 계층화 인자: 조직학 (선암 대 비-선암) 및 사전 치료요법에 대한 최고 반응 (CR/PR 대 SD 대 PD) 을 설명하는, 계층화 로그-순위 시험을 사용하여 각각의 파트리투맙 부문 및 대조군의 쌍 비교를 사용하였다. 카플란-마이어 (Kaplan-Meier) 곡선을 PFS 에 대해 생성시키고, 각각의 치료군에 대한 중간값 및 95% CI 를 계산하는데 사용하였다. 95% CI 와 함께 각각의 파트리투맙 부문 및 대조군 사이의 HR 의 추정치를, 계층화된 콕스 (Cox) 비례 위험 모델을 사용하여 계산하였다.
FAS 에서 고-HRG 군에서의 PFS 에 대한 1 차 분석에는 각각의 파트리투맙 부문 및 대조군의 비교와, 조합된 파트리투맙 부문 및 대조군의 비교를 위한 계층화 로그-순위 시험을 사용하였다. 계층화 인자는 조직학 (선암 대 비-선암) 및 사전 치료요법에 대한 최고 반응 (CR/PR/SD 대 PD) 을 포함하였다. 95% CI 와 함께, 각각의 파트리투맙 부문과 대조군 사이, 및 조합된 파트리투맙 부문과 대조군 사이의 HR 추정치를, 계층화 로그-순위 시험에 사용한 동일한 계층화 인자를 갖는 계층화 콕스 비례 위험 모델을 사용하여 계산하였다.
다르게 나타내지 않는 한, PFS 및 OS 에 대한 HR 및 로그-순위 p-값은 상기 기재한 바와 같은 무작위화에서 계층화 인자에 대해 조정된 1 차 분석을 기반으로 하였다.
시험의 병기 1b 부분에 7 명의 대상 (4 명의 남성; 중간 연령 [범위], 68 세 [48-78]) 을 등록시키고, 이들 모두에게 매일 150 mg 에를로티닙 및 3 주 마다 18 mg/kg 파트리투맙을 투여하였다. 3 이상의 AE 등급이 2 명의 대상에서 발생하였다: 하나의 등급 3 가지 경우에 각각 통증, 피로, 두통, 탈수, 설사 및 혈중 크레아틴이 증가하며; 파트리투맙에 관련된 것은 없었다. 3 명의 대상은 4 가지의 심각한 AE 를 가졌다: 등급 3 통증 (연구 치료와 무관), 등급 3 탈수 (에를로티닙-관련), 및 등급 1 식욕 감소 (에를로티닙- 및 파트리투맙-관련) 및 등급 1 발열 (무관) (1 명의 대상에서). 대부분의 보고된 AE 는 등급 1 또는 2 였으며 에를로티닙-관련된 것으로 간주되었다. 2 명 이상의 대상에서 보고된 유일한 파트리투맙-관련 AE 는 식욕 감소였다 (2 명 대상).
반응이 기록되지 않았으며 안정 질환이 4 명의 대상에서 나타났다 (83, 87, 90 및 117 일). 모든 7 명 대상은 질환 진행으로 인해 연구 치료를 중단하였고; 6 명의 대상은 사망할 때까지 후속 조치되었으며, 1 명의 대상은 후속 조치에 대해 승낙을 철회하였다.
병기 1b 연구 동안 DLT 는 보고되지 않았다. 따라서, 병기 2 용량 양생법은 파트리투맙 18 mg/kg 로딩 용량, 이후 9 mg/kg 파트리투맙 또는 18 mg/kg 파트리투맙 유지 용량을 3 주 마다 투여하는 것이었다. 병기 2 임상 동안, 대상에 또한 1 일 당 150 mg 에를로티닙을 투여하였다.
병기 2 부분에 대해, 3 명의 대상을 무작위화하였으나 치료하지 않았고, 따라서 FAS 및 안전성 분석 집합에서 212 명의 대상이 존재하였다. 하기 나타낸 분석 결과는 잠금처리된 데이터베이스 (데이터 절삭일 2012 년 10 월 30 일 부터) 로부터 효능 데이터 (OS 제외) 의 1 차 분석을 기반으로 한다. OS 데이터는 1 차 분석시 아직 발달되어 있지 않았으며, 2013 년 4 월 19 일의 데이터 절삭일을 기반으로 한 업데이트된 OS 분석으로부터의 예비 결과를 하기에 나타낸다.
연구의 무작위화된 병기 2 부분에 등록된 215 명의 대상의 배치를 표 1 에 요약한다. 전체 분석 집합에 대한 인구통계학 정보를 표 2 에 요약한다. 인구통계학 특징에 대하여, 치료군 중에는 의미있는 차이가 없었다.
표 1: 병기 2 대상 배치
Figure pct00001
주의: 백분율은 등록/무작위화 분석 집합에서의 대상의 수를 기반으로 한다. [a]: 연구중 사망 = Y, 사망일이 최초 약물 투여일 또는 이후 및 AE 수집 기간 내 (파트리주맙의 마지막 투여 후 53 일까지 또는 에를로티닙의 마지막 투여 후 30 일 초과, 이중 더 늦은 쪽) 에 발생한 경우.
표 2: 인구통계학 및 기초선 특징 (전체 분석 집합)
Figure pct00002
주의: 우세 백분율은 FAS 에서의 대상의 수이다. [a]: 연령 (세) 은 사전 동의일 및 출생일을 사용하여 계산한다.
NSCLC 이력 및 사전 치료요법에 대한 대상 기초선 특징을 표 3 에 나타낸다. 대상은 일반적으로 치료군 중에서 잘 균형을 이루고 있는 것으로 나타났다.
표 3: 기초선 예후 및 질환 특징 (전체 분석 집합)
Figure pct00003
주의: 백분율은 전체 분석 집합 (FAS) 에서의 대상의 비율을 반영한다. 기초선 = 연구 치료의 초기 투여 전의 마지막 미-결측치. [a]: 대상이 2 개 선의 사전 화학요법 양생법을 갖는 경우, 가장 최근의 화학요법 양생법 ('해당 없음' 제외) 에 대한 최고 반응을 사용하였다.
FAS 에 대한 가능한 예측/예후 바이오마커 데이터를 표 4 에 나타낸다. 치료군은 HER3 및 HRG 및 EGFR 돌연변이 상태의 발현 수준에 대하여 균형을 이루고 있는 것으로 나타났다.
표 4: 기초선 가능한 예측/예후 바이오마커 (전체 분석 집합)
Figure pct00004
주의: 우세 백분율은 전체 분석 집합 (FAS) 에서의 대상의 수이다. 기초선 값을 연구 치료의 초기 투여 전 마지막 미-결측치로서 정의한다. [a]: HER3 양성을 멤브레인 염색 H-스코어 > 0 으로서 정의하고; HER3 음성을 멤브레인 염색 H-스코어 = 0 으로서 정의하며; HER3 극도 과발현을 멤브레인 염색 H-스코어 > 100 으로서 정의한다. [b]: 고 HRG 를 델타 Ct 값 <　3.9 으로서 정의하고; 저 HRG 를 델타 Ct 값 ≥　3.9 로서 정의한다.
고 HRG 수준을 발현하는 종양을 갖는 대상에 대한 인구통계학 정보를 표 5 에 요약한다. 인구통계학 특징에 대하여 치료군 중에서 의미있는 차이는 없었으나; 저용량 군에서 16 명의 대상 중 3 명이 흡연 미경험자였고, 고용량 군에서 17 명의 대상 중 한명이 흡연 미경험자였고, 위약군에서 19 명의 대상 중 흡연 미경험자는 아무도 없었다. 흡연 미경험자를 제거하는 수행 분석은 하기 언급한 결과를 바꾸지 않았다.
표 5: 고 헤레귤린 (HRG) 수준을 발현하는 종양을 갖는 대상에서의 인구통계학 및 기초선 특징
Figure pct00005
주의: 우세 백분율은 전체 분석 집합에서 고 HRG 발현 종양을 갖는 대상의 수이다. 고 HRG 발현을 델타 Ct 값 < 3.9 로서 정의한다. [a]: 연령 (세) 은 사전 동의일 및 출생일을 사용하여 계산한다.
NSCLC 이력 및 사전 치료요법에 대한 대상 기초선 특징을 표 6 에 나타낸다. 대상은 일반적으로 기초선 특징에 대하여 치료군 중에서 잘 균형을 이루고 있는 것으로 나타났으나; 저용량 군에서는 3 명 (18.8%) 의 대상, 고용량 군에서는 대상 무존재, 그리고 위약군에서는 6 명 (31.6%) 의 대상이 CR/PR 인 가장 최근의 사전 치료요법에 대한 최고 반응을 가졌다. 2 가지 사전 치료요법을 갖는 대상에 대해, 저용량 군에서는 8 명 (50%) 의 대상, 고용량 군에서는 4 명 (23.5%) 의 대상, 그리고 위약군에서는 5 명 (26.3%) 의 대상이 존재하였다.
표 6: 고 헤레귤린 (HRG) 수준을 발현하는 종양을 갖는 대상에서의 기초선 예후 및 질환 특징
Figure pct00006
주의: 우세 백분율은 전체 분석 집합에서의 고 HRG-발현 종양을 갖는 대상의 수이다. 고 HRG 발현을 델타 Ct 값 < 3.9 로서 정의한다. [a]: 대상이 2 개 선의 사전 화학요법 양생법을 갖는 경우, 가장 최근의 화학요법 양생법 ('해당 없음' 제외) 에 대한 최고 반응을 사용할 것이다.
높은 수준의 HRG 를 발현하는 종양을 갖는 대상에 대한 가능한 예측/예후 바이오마커 값을 표 7 에 요약한다. 치료군은 HER3 의 발현 수준에 대하여 균형을 이루고 있는 것으로 나타났다. 저용량 군에서의 단일 대상, 위약군에서의 단일 대상은 공지된 EGFR 돌연변이를 가졌으며 고용량 군에서는 공지된 EGFR 돌연변이를 가진 대상은 없었다. 위약군 및 저용량 군에서와 비교하여 고용량 군에서 약간 많은 비율의 대상이 공지되지 않은 EGFR 돌연변이 상태를 가졌다.
표 7: 고 헤레귤린 (HRG) 수준을 발현하는 종양을 갖는 대상에서의 기초선 가능 예측/예후 바이오마커
Figure pct00007
주의: 우세 백분율은 전체 분석 집합에서 고 HRG-발현 종양을 갖는 대상의 수이다. 고 HRG 발현을 델타 Ct 값 < 3.9 로서 정의한다. [a]: 고 HER3 발현을 멤브레인 염색 H-스코어 > 0 로서 정의하고; 저 HER3 발현을 멤브레인 염색 H-스코어 = 0 로서 정의하고; HER3 극도 과발현을 멤브레인 염색 H-스코어 > 100 으로서 정의한다.
실시예 2 - 전체 분석 집합에서의 무진행 생존율 및 전체 생존율
FAS 에 대한 PFS 의 1 차 분석을 표 8 에 나타낸다. FAS 에서의 무진행 생존율의 카플란-마이어 추정치를 도 1 에 나타낸다 (고- 및 저-용량 파트리투맙 + 에를로티닙 대 위약 + 에를리토닙 표시). 미선택된 FAS 에서의 전체 생존율 (OS) 결과를 표 9 및 도 2 에 나타낸다 (고- 및 저-용량 파트리투맙 + 에를로티닙 대 위약 + 에를리토닙 표시). 전체 분석 집합에서 에를로티닙 + 위약에 비해 파트리투맙과 에를로티닙의 조합에 대한 OS 또는 PFS 에서의 유의한 개선은 없었으며, 연구는 미선택된 ITT 집단에 대해서 음성인 것으로 간주되었다.
저- 및 고-용량 파트리투맙 치료군에서 CR/PR 인 반응을 갖는 대상의 수는 각각 9 명 (12.9%) 및 5 명 (7.1%) 대 위약 4 명 (5.6%) 이었다.
표 8: 전체 분석 집합에서의 무진행 생존율의 분석
Figure pct00008
주의: PFS 를 무작위화 일자로부터 임의의 원인으로 인한 질환 진행 또는 사망 (이중 먼저 도래하는 일자) 의 첫 번째 객관적 기록일까지의 시간으로 정의한다. [a]: 카플란-마이어 추정치. 브룩마이어-크라울리 (Brookmeyer-Crowley) 방법을 사용하여 중간값에 대한 CI 를 계산하였다. [b]: 계층화 로그-순위 및 계층화 콕스 PH 를 사전 치료요법에 대한 최고 반응 및 조직학 하위유형 (선암 대 비-선암) 에 의해 계층화하였다.
표 9: 전체 분석 집합에서의 전체 생존율의 분석
Figure pct00009
주의: OS 를 무작위화 일자로부터 사망일까지의 시간으로 정의한다. [a]: 카플란-마이어 추정치. 브룩마이어-크라울리 방법을 사용하여 중간값에 대한 CI 를 계산하였다. [b]: 계층화 로그-순위 및 계층화 콕스 PH 를 사전 치료요법에 대한 최고 반응 및 조직학 하위유형 (선암 대 비-선암) 에 의해 계층화하였다.
실시예 3 - 고 HRG 수준을 발현하는 종양을 갖는 대상에서의 무진행 생존율
높은 수준의 HRG 를 발현하는 종양을 갖는 대상의 예상 하위집단에 대한 PFS 의 2 차 분석을 표 10 및 표 11 에 나타낸다. mRNA 수준으로의 고 HRG 를 발현하는 (dCt < 3.9 로서 정의) 종양을 갖는 대상에서의 무진행 생존율의 카플란-마이어 추정치를 도 3 (고- 및 저-용량 파트리투맙 + 에를로티닙 대 위약 + 에를리토닙 표시) 및 도 4 (풀링한 파트리투맙 + 에를로티닙 대 위약 + 에를로티닙 표시) 에 나타낸다.
표 10: 고 HRG 수준을 발현하는 종양을 갖는 대상에서의 무진행 생존율의 분석
Figure pct00010
주의: PFS 를 무작위화 일자로부터 임의의 원인으로 인한 질환 진행 또는 사망 (이중 먼저 도래하는 일자) 의 첫 번째 객관적 기록일까지의 시간으로 정의한다. [a]: 카플란-마이어 추정치. 브룩마이어-크라울리 방법을 사용하여 중간값에 대한 CI 를 계산하였다. [b]: 계층화 로그-순위 및 계층화 콕스 PH 를 사전 치료요법에 대한 최고 반응 (CR, PR, SD 대 PD) 및 조직학 하위유형 (선암 대 비-선암) 에 의해 계층화하였다.
표 11: 고 HRG 수준을 발현하는 종양을 갖는 대상에서의 무진행 생존율의 지지 분석
Figure pct00011
주의: PFS 를 무작위화 일자로부터 임의의 원인으로 인한 질환 진행 또는 사망 (이중 먼저 도래하는 일자) 의 첫 번째 객관적 기록일까지의 시간으로 정의한다. [a]: 계층화 로그-순위 및 계층화 콕스 PH 를 사전 치료요법에 대한 최고 반응 (CR, PR, SD 대 PD) 및 조직학 하위유형 (편평상피 대 비-편평상피) 에 의해 계층화하였다. [b]: 모델에는 치료 및 계층화 인자 (사전 치료요법에 대한 최고 반응 [CR, PR, SD 대 PD] 및 조직학 하위유형 [선암 대 비-선암]) 가 공변으로서 포함되었다. [c]: 모델에는 치료 및 계층화 인자 (사전 치료요법에 대한 최고 반응 [CR, PR, SD 대 PD] 및 조직학 하위유형 [편평상피 대 비-편평상피]) 가 공변으로서 포함되었다.
실시예 4 - 고 HRG 수준을 발현하는 종양을 갖는 대상에서의 전체 생존율
mRNA 수준으로의 높은 수준의 HRG 를 발현하는 (dCt < 3.9 로서 정의) 종양을 갖는 대상의 하위집합에서의 예비 OS 결과를 표 12 및 표 13, 및 도 5 (고- 및 저-용량 파트리투맙 + 에를로티닙 대 위약 + 에를리토닙 표시) 및 도 6 (풀링한 파트리투맙 + 에를로티닙 대 위약 + 에를리토닙 표시) 에 나타낸다.
표 12: 고 HRG 수준을 발현하는 종양을 갖는 대상에서의 전체 생존율의 분석
Figure pct00012
주의: OS 를 무작위화 일자로부터 사망일까지의 시간으로 정의한다. [a]: 카플란-마이어 추정치. 브룩마이어-크라울리 방법을 사용하여 중간값에 대한 CI 를 계산하였다. [b]: 계층화 로그-순위 및 계층화 콕스 PH 를 사전 치료요법에 대한 최고 반응 (CR, PR, SD 대 PD) 및 조직학 하위유형 (선암 대 비-선암) 에 의해 계층화하였다.
표 13: 고 HRG 수준을 발현하는 종양을 갖는 대상에서의 전체 생존율의 지지 분석
Figure pct00013
주의: OS 를 무작위화 일자로부터 사망일까지의 시간으로 정의한다. [a]: 계층화 로그-순위 및 계층화 콕스 PH 를 사전 치료요법에 대한 최고 반응 (CR, PR, SD 대 PD) 및 조직학 하위유형 (편평상피 대 비-편평상피) 에 의해 계층화하였다. [b]: 모델에는 치료 및 계층화 인자 (사전 치료요법에 대한 최고 반응 [CR, PR, SD 대 PD] 및 조직학 하위유형 [선암 대 비-선암]) 가 공변으로서 포함되었다. [c]: 모델에는 치료 및 계층화 인자 (사전 치료요법에 대한 최고 반응 [CR, PR, SD 대 PD] 및 조직학 하위유형 [편평상피 대 비-편평상피]) 가 공변으로서 포함되었다.
실시예 5 - 고 HRG 수준을 발현하는 종양을 갖는 대상에서의 객관적 반응률 (Objective Response Rate (ORR)) 및 질환 조절율 (Disease Control Rate (DCR))
저용량 파트리투맙 + 에를로티닙 군에서 높은 수준의 HRG 를 발현하는 종양을 갖는 대상은 위약에 대한 객관적 반응에 있어서 개선이 이루어지는 경향이 있었고: 위약군에서의 1 명 (5.6%) 의 대상과 비교하여, 저용량 군에서는 4 명 (25.0%) 의 대상이 반응하였다. 고용량 군에서 고 HRG 수준을 발현하는 종양을 갖는 대상에서는, CR 또는 PR 을 달성한 대상은 없었다. 매우 적은 수를 감안하면, 도출될 수 있는 결론은 없다.
높은 수준의 HRG 를 발현하는 종양을 갖는 대상 중에서, 에를로티닙 + 위약 군에 관하여 파트리투맙 + 에를로티닙 군 모두에서 질환 조절율에 있어서의 유의한 치료 차이가 있었다. 질환 조절은 9　mg/kg 파트리투맙 + 에를로티닙 및 18　mg/kg 파트리투맙 + 에를로티닙 군에서 각각 10 명 (62.5%; p=0.0068) 의 대상 및 9 명 (52.9%; p=0.0129) 의 대상과 비교하여, 위약 + 에를로티닙 군에서 4 명 (22.2%) 의 대상에서 달성되었다.
실시예 6 - 저 HRG 수준을 발현하는 종양을 갖는 대상에서의 효능
높은 수준의 HRG 를 발현하는 종양을 갖는 대상과 반대로, 낮은 수준의 HRG 를 발현하는 종양을 갖는 대상은 PFS 및 OS 에 있어서 명백한 치료 차이를 나타내지 않았다. mRNA 수준으로의 저 HRG 수준을 발현하는 (dCt > 3.9 로서 정의) 종양을 갖는 대상에 대한 PFS 및 OS 의 Ad-hoc 하위군 분석을 표 14 및 표 15 에 나타낸다. 저 HRG 수준을 발현하는 종양을 갖는 대상에서의 PFS 의 카플란-마이어 추정치를 도 7 (고- 및 저-용량 파트리투맙 + 에를로티닙 대 위약 + 에를리토닙 표시) 및 도 8 (풀링한 파트리투맙 + 에를로티닙 대 위약 + 에를리토닙 표시) 에 나타낸다. 저 HRG 수준을 발현하는 종양을 갖는 대상에서의 OS 의 카플란-마이어 추정치를 도 9 (고- 및 저-용량 파트리투맙 + 에를로티닙 대 위약 + 에를리토닙 표시) 및 도 10 (풀링한 파트리투맙 + 에를로티닙 대 위약 + 에를리토닙 표시) 에 나타낸다.
표 14: 저 HRG 수준을 발현하는 종양을 갖는 대상에서의 무진행 생존율의 분석
Figure pct00014
주의: PFS 를 무작위화 일자로부터 임의의 원인으로 인한 질환 진행 또는 사망 (이중 먼저 도래하는 일자) 의 첫 번째 객관적 기록일까지의 시간으로 정의한다. [a]: 카플란-마이어 추정치. 브룩마이어-크라울리 방법을 사용하여 중간값에 대한 CI 를 계산하였다. [b]: 계층화 로그-순위 및 계층화 콕스 PH 를 사전 치료요법에 대한 최고 반응 (CR, PR, SD 대 PD) 및 조직학 하위유형 (선암 대 비-선암) 에 의해 계층화하였다.
표 15: 저 HRG 수준을 발현하는 종양을 갖는 대상에서의 전체 생존율의 분석
Figure pct00015
주의: OS 를 무작위화 일자로부터 사망일까지의 시간으로 정의한다. [a]: 카플란-마이어 추정치. 브룩마이어-크라울리 방법을 사용하여 중간값에 대한 CI 를 계산하였다. [b]: 계층화 로그-순위 및 계층화 콕스 PH 를 사전 치료요법에 대한 최고 반응 (CR, PR, SD 대 PD) 및 조직학 하위유형 (선암 대 비-선암) 에 의해 계층화하였다.
실시예 7A - HRG 는 예후 및 예측 바이오마커 모두임
PFS 에 의해 평가되는 치료 효과의 탐색적 분석을 고 및 저 HRG 군 대 그의 비교용 위약군에 대해 수행하였다. 도 11 에서 나타낸 바와 같이, 분석은 고 HRG 가 단일 작용제 에를로티닙 치료에 대한 부정적 예후 인자이며 파트리투맙 첨가로 인한 임상적 이득에 대한 긍정적 예측 인자라는 것을 제시하였다.
치료군 및 임상 결과에 관한 맹검 샘플을 기반으로, 고 HRG 대상을 델타 Ct 값 < 3.9 (중간값) 인, 종양에서의 HRG 의 mRNA 발현을 갖는 대상으로서 정의하였고, 이러한 사전-명시된 정의를 기반으로 하여 고 HRG 군에 대해 핵심 효능 분석을 수행하였다. HRG 발현에 대한 절삭값을 결정하기 위해 추가적인 ad-hoc 탐색적 분석을 수행하였다.
사후 (post-hoc) 분석에는 PFS 기반 절삭값에 대한 로그 가능도 접근법을 사용하였다. 다양한 가능 HRG 절삭값을 기반으로 고 및 저 HRG 군 모두에 대해 계층화 콕스 비례 위험 모델에 대한 로그 부분 가능도를 계산하였다.
실시예 7B - HRG mRNA 발현에 대한 최적 절삭값의 결정
음의 로그 부분 가능도의 합계 대 절삭값의 플롯을 기반으로, 최적화된 최대 가능도 절삭값은 도 12 에서 나타낸 바와 같이 3.5 내지 4.0 의 범위 내에 포함되었다.
또한, 델타 Ct 에 대한 여러 가능성 있는 절삭값을 기반으로 풀링한 용량의 파트리투맙과 위약 사이의 위험 비율을 계산하는데 데이터를 사용하였다. 이러한 위험 비율을 표 16 에 나타낸다. 더 낮은 dCt 값은 더 높은 HRG mRNA 발현을 나타낸다. 더 높은 HRG 발현이 PFS 측면에서 더 큰 임상 이득과 연관된 것으로 나타난다. 절삭값을 3.9 에서 3.0 로 낮추는 것은, 고 HRG 집단의 크기의 극적 감소 없이 위험 비율에 의해 평가된 바와 같이 평균 이득에 있어서 추가적 개선을 초래한다.
표 16: 절삭값의 함수로서 고 HRG 군에서의 PFS 에 대한 위험 비율 및 p-값
Figure pct00016
실시예 8 - EGFR 야생형 및 고 HRG 수준을 발현하는 종양을 갖는 대상에서의 치료 효능
고 HRG 군에서, 감작 돌연변이를 갖는 2 명의 대상 (위약에서 1 명, 저용량에서 1 명); 야생형을 갖는 21 명의 대상 (위약에서 9 명, 저용량에서 7 명, 및 고용량에서 5 명) 및 미상/미규정 돌연변이 상태를 갖는 28 명의 대상 (위약에서 8 명, 저용량에서 12 명, 및 고용량에서 8 명) 이 존재하였다 (표 17).
EGFR 야생형 및 고 HRG 수준을 발현하는 종양을 갖는 대상에 대한 PFS 의 Ad-hoc 하위군 분석을 비-계층화 분석을 기반으로 표 17 에 나타내고, PFS 의 카플란-마이어 추정치를 도 13 (풀링한 파트리투맙 + 에를로티닙 대 위약 + 에를로티닙) 에 나타낸다. 고 HRG, EGFR 야생형 대상의 분석은, 비-계층화 분석을 기반으로 풀링 용량 대 위약: HR 0.24 (95% CI: 0.08, 0.74; P-값=0.008) 로 PFS 에 대한 임상 이득이 유지되었다는 것을 나타내었다.
표 17: EGFR 야생형 및 고 HRG 수준을 발현하는 종양을 갖는 대상에서의 무진행 생존율의 분석
Figure pct00017
주의: PFS 를 무작위화 일자로부터 임의의 원인으로 인한 질환 진행 또는 사망 (이중 먼저 도래하는 일자) 의 첫 번째 객관적 기록일까지의 시간으로 정의한다. [a]: 카플란-마이어 추정치. 브룩마이어-크라울리 방법을 사용하여 중간값에 대한 CI 를 계산하였다.
실시예 9 - 바이오마커 확인
각종 인간 암 이종이식편에 대한 항-HER3 항체 U3-1287 의 항-종양 활성의 생체내 분석 및 이러한 세포주의 HRG 발현의 시험관내 분석에 의해 HRG 바이오마커를 확인하였다. 다양한 징후의 인간 종양 세포주를 마우스에서 이종이식편으로 성장시키고, 수 주 동안 항-HER3 항체 U3-1287 로 치료하였다. 대조군 마우스 및 U3-1287 로 치료한 마우스의 종양 부피를 비교하여 종양 성장의 억제를 분석하였다. 인간 종양 세포주를 시험관내 성장시키고 PCR 에 의해 HRG RNA 발현을 분석하였다. 이러한 분석의 결과를 표 18 에 나타낸다. 웨스턴 블롯팅에 의해 측정한 바와 같은 HER3 의 기초 활성은 대부분 FISH 양성 유방암 모델에서 U3-1287 의 생체내 효능과 상관관계가 없었다. 반대로, HRG 의 발현은 분석한 17 개 모델 중 15 개에서 관찰된 바와 같이, U3-1287 의 생체내 효능과 매우 상관관계가 있었다.
표 18: 생체내 이종이식편에 사용한 세포주의 소급적 시험관내 분석
Figure pct00018
포스포-HER3 및 포스포-AKT 수준의 감소를 측정함으로써 U3-1287 효능을 시험관내 측정하였다. 기초 HER3 인산화는 헤레귤린 (A549) 을 내생적으로 발현하는 세포주에서 뿐 아니라 기초 HER3 활성화는 갖지 않으나 외생성 헤레귤린 (CaOV3) 으로 자극된 세포에서 차단될 수 있었다. U3-1287 효능 결과를 도 14 에 나타낸다.
예기치 않게, 기초 HER3 인간화를 갖지만 헤레귤린을 발현하지 않는 세포는 U3-1287 치료시 효능을 나타내지 않았고 (BT474 기초), 보다 놀랍게도, 도 15 에서 나타낸 바와 같이, 이는 외생적으로 첨가된 헤레귤린 (BT474 + HRG) 에 의해 극복될 수 있었다.
문헌의 원용
본원에 인용된 특허 문헌 및 과학 논문 각각의 전체 개시물이 모든 목적에 대하여 참조로 포함된다.
첨부 A
하기 표 (표 A1) 는 실시예 1 로부터의 맹검처리하지 않은 데이터를 나타낸다. 표에서, U3-1287 은 파트리투맙에 상응한다.
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026

Claims (96)

  1. 하기를 포함하는, 국소 진행성 또는 전이성 비-소세포 폐암 (NSCLC) 종양을 갖는 인간 대상을 치료하는 방법:
    국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 로 진단받은 인간 대상에서 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현을 평가하고;
    그의 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현이 높은 것으로 평가되는 인간 대상에게 항-HER3 항체를 포함하는 치료를 투여함.
  2. 제 1 항에 있어서, 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 로 진단받은 대상으로부터 채취한 생물학적 샘플로부터 선결 역치 미만인 델타 Ct (dCt) 값이 관찰되는 경우, mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현이 높은 것으로 평가되는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 선결 역치가 위양성 및 위음성의 원치 않는 효과가 최소화되도록 통계적으로 선택되는 방법.
  4. 제 2 항에 있어서, 선결 역치 dCt 값이 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9 및 5.0 으로 이루어지는 군에서 선택되는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 대상이 야생형 EGFR 을 갖는 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 하나 이상의 사전 전신 치료요법에 대해 종양이 진행된 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현이 정량적 역전사효소 중합효소 연쇄 반응 (qRT-PCR), RNA 서열분석 또는 ISH 를 사용하여 평가되는 방법.
  8. 제 2 항에 있어서, 생물학적 샘플이 종양 샘플을 포함하는 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 항-HER3 항체가 파트리투맙, 둘리고투맙 (MEHD-7945A), 세리반투맙 (MM-121), MM-111, LJM716, RG-7116, 삼-특이적 항-EGFR/ERBB3 지바디 (zybody), huHER3-8, 또는 이들 중 임의의 것의 유도체 또는 단편으로 이루어지는 군에서 선택되는 방법.
  10. 제 1 항에 있어서, 치료가 (i) HER 억제제, (ii) 화학요법, (iii) 방사선 및 (iv) 기타 표적화 작용제 중 하나 이상과 조합으로 항-HER3 항체를 포함하는 방법.
  11. 제 10 항에 있어서, HER 억제제가 트라스투주맙, T-DM1, 라파티닙, 퍼투주맙, 세툭시맙, 파니투무맙 게피티닙, 아파티닙, 다코미티닙, KD-019 및 에를로티닙으로 이루어지는 군에서 선택되는 방법.
  12. 제 10 항에 있어서, 화학요법이 시스플라틴, 카르보플라틴, 겜시타빈, 페메트렉시드, 이리노테칸, 5-플루오르우라실, 파클리탁셀, 도세탁셀 및 카페시타빈으로 이루어지는 군에서 선택되는 방법.
  13. 하기를 포함하는, 국소 진행성 또는 전이성 비-소세포 폐암 (NSCLC) 종양을 갖는 인간 대상을 치료하는 방법:
    국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 로 진단받은 인간 대상에서 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현을 평가하고;
    그의 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현이 낮은 것으로 평가되는 인간 대상에게 항-HER3 항체를 포함하는 치료를 보류함.
  14. 제 13 항에 있어서, 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 로 진단받은 대상으로부터 채취한 생물학적 샘플로부터 선결 역치이거나 선결 역치 초과인 델타 Ct (dCt) 값이 관찰되는 경우, mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현이 낮은 것으로 평가되는 방법.
  15. 제 14 항에 있어서, 선결 역치가 위양성 및 위음성의 원치 않는 효과가 최소화되도록 통계적으로 선택되는 방법.
  16. 제 14 항에 있어서, 선결 역치 dCt 값이 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9 및 5.0 으로 이루어지는 군에서 선택되는 방법.
  17. 제 13 항에 있어서, 대상이 야생형 EGFR 을 갖는 방법.
  18. 제 17 항에 있어서, 하나 이상의 사전 전신 치료요법에 대해 종양이 진행된 방법.
  19. 제 13 항에 있어서, mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현이 정량적 역전사효소 중합효소 연쇄 반응 (qRT-PCR), RNA 서열분석 또는 ISH 를 사용하여 평가되는 방법.
  20. 제 14 항에 있어서, 생물학적 샘플이 종양 샘플을 포함하는 방법.
  21. 제 13 항에 있어서, 보류된 치료가 (i) HER 억제제, (ii) 화학요법, (iii) 방사선 및 (iv) 기타 표적화 작용제 중 하나 이상과 조합으로 항-HER3 항체를 포함하는 방법.
  22. 제 13 항에 있어서, 그의 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현이 낮은 것으로 평가되는 인간 대상을 트라스투주맙, T-DM1, 라파티닙, 퍼투주맙, 세툭시맙, 파니투무맙 게피티닙, 아파티닙, 다코미티닙, KD-019 및 에를로티닙으로 이루어지는 군에서 선택되는 HER 억제제로 치료하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  23. 제 13 항에 있어서, 그의 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현이 낮은 것으로 평가되는 인간 대상을 시스플라틴, 카르보플라틴, 겜시타빈, 페메트렉시드, 이리노테칸, 5-플루오르우라실, 파클리탁셀, 도세탁셀 및 카페시타빈으로 이루어지는 군에서 선택되는 화학요법으로 치료하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  24. mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현 평가를 촉진하기 위한 키트.
  25. 하기를 포함하는, 항-HER3 항체를 포함하는 치료로부터 이득을 얻을 가능성이 있는 국소 진행성 또는 전이성 비-소세포 폐암 (NSCLC) 종양으로 진단받은 인간 환자를 확인하는 방법:
    국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 로 진단받은 인간 환자로부터 생물학적 샘플을 수득하고;
    상기 샘플을 사용하여, 인간 환자에서 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현에 대한 값을 측정하고;
    측정한 값을 기록함.
  26. 제 25 항에 있어서, 측정한 값이 선결 역치 값 미만, 선결 역치 값, 또는 선결 역치 값 초과인지를 평가하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  27. 제 26 항에 있어서, 선결 역치 dCt 값이 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9 및 5.0 으로 이루어지는 군에서 선택되는 방법.
  28. 제 26 항에 있어서, 측정된 값이 선결 역치 값 미만인 경우 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현이 높은 것으로 분석하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  29. 제 26 항에 있어서, 측정된 값이 선결 역치 값이거나 선결 역치 값 초과인 경우 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현이 낮은 것으로 분석하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  30. 제 25 항에 있어서, 측정한 값을 담당의 또는 다른 의료 전문가에게 보고하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  31. 제 25 항에 있어서, 샘플이 암 조직 샘플을 포함하는 방법.
  32. 제 25 항에 있어서, 대상이 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 감작 돌연변이를 갖지 않는 방법.
  33. 제 25 항에 있어서, 대상이 야생형 EGFR 을 갖는 방법.
  34. 제 33 항에 있어서, 하나 이상의 사전 전신 치료요법에 대해 종양이 진행된 방법.
  35. 제 25 항에 있어서, 치료가 (i) HER 억제제, (ii) 화학요법, (iii) 방사선 및 (iv) 기타 표적화 작용제 중 하나 이상과 조합으로 항-HER3 항체를 포함하는 방법.
  36. 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서, HRG 유전자 발현이 무작위화된 임상 데이터를 기반으로 높은 것으로 평가되는 방법.
  37. 제 1 항에 있어서, 선결 역치 dCt 값이 약 2.7 내지 약 4.1 의 범위 내인 방법.
  38. 제 13 항에 있어서, 선결 역치 dCt 값이 약 2.7 내지 약 4.1 의 범위 내인 방법.
  39. 제 26 항에 있어서, 선결 역치 dCt 값이 약 2.7 내지 약 4.1 의 범위 내인 방법.
  40. 하기를 포함하는, 국소 진행성 또는 전이성 비-소세포 폐암 (NSCLC) 종양에 대한 치료를 받거나 거치거나, 또는 이를 그만두는 방법:
    국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 로 진단받은 인간 대상에서 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현 평가를 촉진시키기 위해 자가 조직 샘플을 제공하거나 이를 채취하는 것에 동의하고;
    mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현이 높은 것으로 평가되는 경우 항-HER3 항체를 포함하는 치료를 받거나 거치거나, 또는
    mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현이 낮은 것으로 평가되는 경우 항-HER3 항체를 포함하는 치료를 그만둠.
  41. 하기를 포함하는, 국소 진행성 또는 전이성 비-소세포 폐암 (NSCLC) 종양에 대한 치료를 결정하는 방법:
    국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 로 진단받은 인간 대상에서 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현 평가를 받거나 거치고;
    mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현이 낮은 것으로 평가되는 경우 항-HER3 항체를 포함하는 치료를 보류하거나 그만두는 것으로 결정하거나,
    mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현이 높은 것으로 평가되는 경우 항-HER3 항체를 포함하는 치료를 받거나 거치는 것으로 결정함.
  42. 하기를 포함하는, 항-HER3 항체를 포함하는 치료로부터 이득을 얻을 가능성이 있는 국소 진행성 또는 전이성 비-소세포 폐암 (NSCLC) 종양으로 진단받은 인간 환자를 확인하는 방법:
    국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 로 진단받은 인간 환자로부터 생물학적 샘플을 수령받고;
    상기 샘플을 사용하여, 인간 대상에서 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현에 대한 값을 측정하고;
    임의로는, 측정한 값을 기록함.
  43. 하기를 포함하는, 국소 진행성 또는 전이성 비-소세포 폐암 (NSCLC) 종양을 갖는 인간 대상의 치료 방법:
    국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 로 진단받은 인간 대상에서 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현 평가를 지시하고;
    그의 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현이 높은 것으로 평가되는 인간 대상에게 항-HER3 항체를 포함하는 치료를 투여함.
  44. 하기를 포함하는, 국소 진행성 또는 전이성 비-소세포 폐암 (NSCLC) 종양을 갖는 인간 대상의 치료를 보류하는 방법:
    국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 로 진단받은 인간 대상에서 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현 평가를 지시하고;
    그의 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현이 낮은 것으로 평가되는 인간 대상에게 항-HER3 항체를 포함하는 치료를 보류함.
  45. 그의 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현이 높은 것으로 평가되는 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 로 진단받은 인간 대상에게 항-HER3 항체를 포함하는 치료를 투여하는 것을 포함하는, 국소 진행성 또는 전이성 비-소세포 폐암 (NSCLC) 종양을 갖는 인간 대상의 치료 방법.
  46. 제 45 항에 있어서, 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 로 진단받은 대상으로부터 채취한 생물학적 샘플로부터 선결 역치 미만인 델타 Ct (dCt) 값이 관찰되는 경우, mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현이 높은 것으로 평가되는 방법.
  47. 제 46 항에 있어서, 선결 역치가 위양성 및 위음성의 원치 않는 효과가 최소화되도록 통계적으로 선택되는 방법.
  48. 제 46 항에 있어서, 선결 역치 dCt 값이 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9 및 5.0 으로 이루어지는 군에서 선택되는 방법.
  49. 제 45 항에 있어서, 대상이 야생형 EGFR 을 갖는 방법.
  50. 제 49 항에 있어서, 하나 이상의 사전 전신 치료요법에 대해 종양이 진행된 방법.
  51. 제 45 항에 있어서, 정량적 역전사효소 중합효소 연쇄 반응 (qRT-PCR), RNA 서열분석 또는 ISH 를 사용하여 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현을 평가하는, 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 로 진단받은 인간 대상에서 mRNA 수준으로의 유전자 발현을 평가하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  52. 제 46 항에 있어서, 생물학적 샘플이 종양 샘플을 포함하는 방법.
  53. 제 45 항에 있어서, 항-HER3 항체가 파트리투맙, 둘리고투맙 (MEHD-7945A), 세리반투맙 (MM-121), MM-111, LJM716, RG-7116, 삼-특이적 항-EGFR/ERBB3 지바디, huHER3-8, 또는 이들 중 임의의 것의 유도체 또는 단편으로 이루어지는 군에서 선택되는 방법.
  54. 제 45 항에 있어서, 치료가 (i) HER 억제제, (ii) 화학요법, (iii) 방사선 및 (iv) 기타 표적화 작용제 중 하나 이상과 조합으로 항-HER3 항체를 투여하는 것을 포함하는 방법.
  55. 제 54 항에 있어서, HER 억제제가 트라스투주맙, T-DM1, 라파티닙, 퍼투주맙, 세툭시맙, 파니투무맙 게피티닙, 아파티닙, 다코미티닙, KD-019 및 에를로티닙으로 이루어지는 군에서 선택되는 방법.
  56. 제 55 항에 있어서, 화학요법이 시스플라틴, 카르보플라틴, 겜시타빈, 페메트렉시드, 이리노테칸, 5-플루오르우라실, 파클리탁셀, 도세탁셀 및 카페시타빈으로 이루어지는 군에서 선택되는 방법.
  57. 하기를 포함하는, 국소 진행성 또는 전이성 비-소세포 폐암 (NSCLC) 종양을 갖는 인간 대상의 치료 방법:
    그의 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현이 낮은 것으로 평가되는 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 로 진단받은 인간 대상에게 항-HER3 항체를 포함하는 치료를 보류함.
  58. 제 57 항에 있어서, 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 로 진단받은 대상으로부터 채취한 생물학적 샘플로부터 선결 역치이거나 선결 역치 초과인 델타 Ct (dCt) 값이 관찰되는 경우, mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현이 낮은 것으로 평가되는 방법.
  59. 제 58 항에 있어서, 선결 역치가 위양성 및 위음성의 원치 않는 효과가 최소화되도록 통계적으로 선택되는 방법.
  60. 제 58 항에 있어서, 선결 역치 dCt 값이 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9 및 5.0 으로 이루어지는 군에서 선택되는 방법.
  61. 제 57 항에 있어서, 대상이 야생형 EGFR 을 갖는 방법.
  62. 제 61 항에 있어서, 하나 이상의 사전 전신 치료요법에 대해 종양이 진행된 방법.
  63. 제 57 항에 있어서, 정량적 역전사효소 중합효소 연쇄 반응 (qRT-PCR), RNA 서열분석 또는 ISH 를 사용하여 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현을 평가하는, 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 로 진단받은 인간 대상에서 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현을 평가하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  64. 제 58 항에 있어서, 생물학적 샘플이 종양 샘플을 포함하는 방법.
  65. 제 57 항에 있어서, 보류된 치료가 (i) HER 억제제, (ii) 화학요법, (iii) 방사선 및 (iv) 기타 표적화 작용제 중 하나 이상과 조합으로 항-HER3 항체를 포함하는 방법.
  66. 제 57 항에 있어서, 그의 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현이 낮은 것으로 평가되는 인간 대상을 트라스투주맙, T-DM1, 라파티닙, 퍼투주맙, 세툭시맙, 파니투무맙 게피티닙, 아파티닙, 다코미티닙, KD-019 및 에를로티닙으로 이루어지는 군에서 선택되는 HER 억제제로 치료하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  67. 제 57 항에 있어서, 그의 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현이 낮은 것으로 평가되는 인간 대상을 시스플라틴, 카르보플라틴, 겜시타빈, 페메트렉시드, 이리노테칸, 5-플루오르우라실, 파클리탁셀, 도세탁셀 및 카페시타빈으로 이루어지는 군에서 선택되는 화학요법으로 치료하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  68. 하기를 포함하는, 항-HER3 항체를 포함하는 치료로부터 이득을 얻을 가능성이 있는 국소 진행성 또는 전이성 비-소세포 폐암 (NSCLC) 종양으로 진단받은 인간 환자를 확인하는 방법:
    국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 로 진단받은 인간 환자로부터 채취한 생물학적 샘플을 수득하고;
    상기 샘플을 사용하여, 인간 환자에서 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현에 대한 값을 측정하고;
    임의로는, 측정한 값을 기록함.
  69. 제 68 항에 있어서, 측정한 값이 선결 역치 값 미만, 선결 역치 값, 또는 선결 역치 값 초과인지를 평가하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  70. 제 69 항에 있어서, 선결 역치 dCt 값이 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9 및 5.0 으로 이루어지는 군에서 선택되는 방법.
  71. 제 69 항에 있어서, 측정한 값이 선결 역치 값 미만인 경우 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현이 높은 것으로 분석하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  72. 제 69 항에 있어서, 측정한 값이 선결 역치 값이거나 선결 역치 값 초과인 경우 mRNA 수준으로의 HRG 유전자 발현이 낮은 것으로 분석하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  73. 제 68 항에 있어서, 측정한 값을 담당의 또는 다른 의료 전문가에게 보고하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  74. 제 68 항에 있어서, 샘플이 암 조직 샘플을 포함하는 방법.
  75. 제 68 항에 있어서, 대상이 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 감작 돌연변이를 갖지 않는 방법.
  76. 제 68 항에 있어서, 대상이 야생형 EGFR 을 갖는 방법.
  77. 제 76 항에 있어서, 하나 이상의 사전 전신 치료요법에 대해 종양이 진행된 방법.
  78. 제 68 항에 있어서, 치료가 (i) HER 억제제, (ii) 화학요법, (iii) 방사선 및 (iv) 기타 표적화 작용제 중 하나 이상과 조합으로 항-HER3 항체를 포함하는 방법.
  79. 제 1 항 내지 제 78 항 중 어느 한 항에 있어서, HRG 유전자 발현이 무작위화된 임상 데이터를 기반으로 높은 것으로 평가되는 방법.
  80. 제 46 항에 있어서, 선결 역치 dCt 값이 약 2.7 내지 약 4.1 의 범위 내인 방법.
  81. 제 58 항에 있어서, 선결 역치 dCt 값이 약 2.7 내지 약 4.1 의 범위 내인 방법.
  82. 제 69 항에 있어서, 선결 역치 dCt 값이 약 2.7 내지 약 4.1 의 범위 내인 방법.
  83. 제 1 항 내지 제 82 항 중 어느 한 항에 있어서, HRG 유전자 발현이 규제 기관-승인 시험을 사용하여 평가되는 방법.
  84. 제 83 항에 있어서, 규제 기관-승인 시험이 FDA-승인, EMA-승인 또는 PMDA-승인 시험인 방법.
  85. 제 2 항에 있어서, 선결 역치 dCt 값이 5.0, 4.9, 4.8, 4.7, 4.6, 4.5, 4.4, 4.3, 4.2, 4.1, 4.0, 3.9, 3.8, 3.7, 3.6, 3.5, 3.4, 3.3, 3.2, 3.1, 3.0, 2.9, 2.8, 2.7, 2.6, 2.5, 2.4, 2.3, 2.2, 2.1, 2.0, 1.9, 1.8, 1.7, 1.6, 1.5, 1.4, 1.3, 1.2, 1.1, 1.0. 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1, 0, -0.1, -0.2, -0.3, -0.4, -0.5, -0.6, -0.7, -0.8, -0.9, -1.0, -1.1, -1.2, -1.3, -1.4, -1.5, -1.6, -1.7, -1.8, -1.9, -2.0, -2.1, -2.2, -2.3, -2.4, -2.5, -2.6, -2.7, -2.8, -2.9, -3.0, -3.1, -3.2, -3.3, -3.4, -3.5, -3.6, -3.7, -3.8, -3.9, -4.0, -4.1, -4.2, -4.3, -4.4, -4.5, -4.6, -4.7, -4.8, -4.9, -5.0, -5.1, -5.2, -5.3, -5.4, -5.5, -5.6, -5.7, -5.8, -5.9, -6.0, -6.1, -6.2, -6.3, -6.4, -6.5, -6.6, -6.7, -6.8, -6.9, -7.0, -7.1, -7.2 및 -7.3 으로 이루어지는 군에서 선택되는 방법.
  86. 제 14 항에 있어서, 선결 역치 dCt 값이 5.0, 4.9, 4.8, 4.7, 4.6, 4.5, 4.4, 4.3, 4.2, 4.1, 4.0, 3.9, 3.8, 3.7, 3.6, 3.5, 3.4, 3.3, 3.2, 3.1, 3.0, 2.9, 2.8, 2.7, 2.6, 2.5, 2.4, 2.3, 2.2, 2.1, 2.0, 1.9, 1.8, 1.7, 1.6, 1.5, 1.4, 1.3, 1.2, 1.1, 1.0. 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1, 0, -0.1, -0.2, -0.3, -0.4, -0.5, -0.6, -0.7, -0.8, -0.9, -1.0, -1.1, -1.2, -1.3, -1.4, -1.5, -1.6, -1.7, -1.8, -1.9, -2.0, -2.1, -2.2, -2.3, -2.4, -2.5, -2.6, -2.7, -2.8, -2.9, -3.0, -3.1, -3.2, -3.3, -3.4, -3.5, -3.6, -3.7, -3.8, -3.9, -4.0, -4.1, -4.2, -4.3, -4.4, -4.5, -4.6, -4.7, -4.8, -4.9, -5.0, -5.1, -5.2, -5.3, -5.4, -5.5, -5.6, -5.7, -5.8, -5.9, -6.0, -6.1, -6.2, -6.3, -6.4, -6.5, -6.6, -6.7, -6.8, -6.9, -7.0, -7.1, -7.2 및 -7.3 으로 이루어지는 군에서 선택되는 방법.
  87. 제 26 항에 있어서, 선결 역치 dCt 값이 5.0, 4.9, 4.8, 4.7, 4.6, 4.5, 4.4, 4.3, 4.2, 4.1, 4.0, 3.9, 3.8, 3.7, 3.6, 3.5, 3.4, 3.3, 3.2, 3.1, 3.0, 2.9, 2.8, 2.7, 2.6, 2.5, 2.4, 2.3, 2.2, 2.1, 2.0, 1.9, 1.8, 1.7, 1.6, 1.5, 1.4, 1.3, 1.2, 1.1, 1.0. 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1, 0, -0.1, -0.2, -0.3, -0.4, -0.5, -0.6, -0.7, -0.8, -0.9, -1.0, -1.1, -1.2, -1.3, -1.4, -1.5, -1.6, -1.7, -1.8, -1.9, -2.0, -2.1, -2.2, -2.3, -2.4, -2.5, -2.6, -2.7, -2.8, -2.9, -3.0, -3.1, -3.2, -3.3, -3.4, -3.5, -3.6, -3.7, -3.8, -3.9, -4.0, -4.1, -4.2, -4.3, -4.4, -4.5, -4.6, -4.7, -4.8, -4.9, -5.0, -5.1, -5.2, -5.3, -5.4, -5.5, -5.6, -5.7, -5.8, -5.9, -6.0, -6.1, -6.2, -6.3, -6.4, -6.5, -6.6, -6.7, -6.8, -6.9, -7.0, -7.1, -7.2 및 -7.3 으로 이루어지는 군에서 선택되는 방법.
  88. 제 6 항에 있어서, 이에 대해 또는 이것으로 HRG 유전자 발현을 평가하는 종양 조직 또는 이의 단편이 임의의 치료요법 이전에 대상으로부터 제거되는 방법.
  89. 제 18 항에 있어서, 이에 대해 또는 이것으로 HRG 유전자 발현을 평가하는 종양 조직 또는 이의 단편이 임의의 치료요법 이전에 대상으로부터 제거되는 방법.
  90. 제 34 항에 있어서, 이에 대해 또는 이것으로 HRG 유전자 발현을 평가하는 종양 조직 또는 이의 단편이 임의의 치료요법 이전에 대상으로부터 제거되는 방법.
  91. 제 2 항에 있어서, 선결 역치 dCt 값이 약 -7.3 내지 약 5.0 의 범위 내인 방법.
  92. 제 14 항에 있어서, 선결 역치 dCt 값이 약 -7.3 내지 약 5.0 의 범위 내인 방법.
  93. 제 26 항에 있어서, 선결 역치 dCt 값이 약 -7.3 내지 약 5.0 의 범위 내인 방법.
  94. 제 50 항에 있어서, 이에 대해 또는 이것으로 HRG 유전자 발현을 평가하는 종양 조직 또는 이의 단편이 임의의 치료요법 이전에 대상으로부터 제거되는 방법.
  95. 제 62 항에 있어서, 이에 대해 또는 이것으로 HRG 유전자 발현을 평가하는 종양 조직 또는 이의 단편이 임의의 치료요법 이전에 대상으로부터 제거되는 방법.
  96. 제 77 항에 있어서, 이에 대해 또는 이것으로 HRG 유전자 발현을 평가하는 종양 조직 또는 이의 단편이 임의의 치료요법 이전에 대상으로부터 제거되는 방법.
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