TW202329970A - 包含cdk4抑制劑之用於治療癌症之方法及給藥方案 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種治療癌症之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之PF-07220060。本發明亦提供一種治療癌症之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之PF-07220060及內分泌治療劑。
Description
本發明係關於用週期蛋白依賴型激酶(CDK)抑制劑1,5-脫水-3-({5-氯-4-[4-氟-2-(2-羥基丙-2-基)-1-(丙-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]嘧啶-2-基}胺基)-2,3-二去氧基-D-蘇式-戊五醇(下文中為PF-07220060)或其醫藥學上可接受之鹽單獨以單方療法形式或與內分泌治療劑組合來治療性治療癌症。本發明亦係關於相關組合療法、醫藥組合物及醫藥用途。
CDK為重要的細胞酶，該等細胞酶在調節真核細胞***及增殖中執行必要功能。CDK抑制劑可適用於治療增生性病症，包括癌症。
癌症經由不受調控之細胞增殖產生，其藉由細胞週期之未檢查進展、隨後准許不受控制之細胞增殖的檢查點控制之損失來反映。視網膜母細胞瘤蛋白質(Rb1)為整個細胞週期之G1及靜止G0期的關鍵負調節因子，直至且除非由CDK4或CDK6磷酸化。(Weinberg, R.A. The retinoblastoma protein and cell cycle control. Cell, 第81卷, 323-330, 1995)。癌症中之CDK4/6-視網膜母細胞瘤蛋白質軸失調的觀點藉由通常在乳癌中鑑別之基因變異支援，諸如週期蛋白D1 (CCND1)及週期蛋白E1 (CCNE1)基因擴增及內源性CDK4-週期蛋白D1抑制劑p16 (INK4a，由CDKN2A基因編碼)、TP53及PIK3CA基因之變異。(Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive genomic characterization of human breast tumours. Nature, 490, 61-70, 2012)。
CDK4/6抑制已成為用於癌症療法，尤其用於治療內分泌耐受性乳癌BC之有前景的策略。(Rani, A.等人, Endocrine Resistance in Hormone Receptor Positive Breast Cancer-From Mechanism to Therapy. Front Endocrinol (Lausanne) 10:245, 2019)。CDK4/6抑制劑(例如帕柏西利(palbociclib)、阿貝西利(abemaciclib)、利波西利(ribociclib))與內分泌療法組合給與時顯著提高患有HR-陽性/HER2-陰性轉移性乳癌之患者的無進展存活期及/或總存活期。(Spring, L.M.等人, Cyclin-dependent kinase 4 and 6 inhibitors for hormone receptor-positive breast cancer: past, present, and future. Lancet, 395, 817-827, 2020)。
儘管CDK4/6抑制劑增加患有HR+, HER2-乳癌之患者中的反應率且延長疾病控制，但其與劑量限制性血液學毒性(主要嗜中性白血球缺乏症)相關。
PF-07220060為週期蛋白依賴型激酶4 (CDK4)之強效抑制劑。PF-07220060之製備描述於國際專利公開案第WO 2019/207463號及美國專利第10,766,884號中。前述文獻中之每一者的內容均以全文引用之方式併入本文中。PF-07220060與當前審批通過之雙重CDK4/6抑制劑的不同之處在於其呈現CDK4大於CDK6之選擇性。在活體內模型中，PF-07220060減少劑量限制性嗜中性白血球缺乏症且預測可能達成比雙重CDK4/6抑制劑更高的耐受性血漿濃度，因此可能所得腫瘤中CDK4致癌基因之抑制增加。
需要PF-07220060以單一藥劑形式及以組合療法用於治療癌症同時使不良事件降至最低之適當且奏效的給藥方案。
本發明係關於用於治療癌症之單一藥劑及組合療法兩者，其均包含CDK4抑制劑PF-07220060或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，本發明提供一種治療癌症之方法，其包含向有需要之個體經口投與治療有效量之PF-07220060或其醫藥學上可接受之鹽。特定言之，該方法包括向個體投與包含治療有效量之PF-07220060的醫藥組合物，其總日劑量為約200毫克至約1000毫克/天，在某些實施例中約100 mg至約500 mg，每天兩次(BID)。
在某些實施例中，本發明提供一種治療癌症之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之PF-07220060或其醫藥學上可接受之鹽，及內分泌治療劑。在實施例中，內分泌治療劑為芳香酶抑制劑、選擇性***受體降解劑(SERD)或選擇性***受體調節劑(SERM)。在實施例中，內分泌治療劑包括氟維司群(fulvestrant)、他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、阿那曲唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)或來曲唑(letrozole)。
因此，本文中之實施例提供PF-07220060以單一藥劑形式及以組合療法形式用於治療癌症之給藥方案，藉由該給藥方案，使治療期間個體中之副作用最小化。
藉由參考對本發明之態樣及實施例之以下詳細描述以及其中包括之實例，可更容易理解本發明。應理解，本文所用之術語僅用於描述特定實施例且不意欲為限制性的。應進一步理解，除非在本文中加以特定限制，否則本文所用之術語具有其在相關技術中所知的傳統含義。
定義 ：如本文中所使用，除非另外規定，否則單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個提及物。舉例而言，「一」取代基包括一或多個取代基。
當由一般熟習此項技術者考慮時，術語「約」意謂具有屬於可接受之平均值誤差標準內之值。在一些實施例中，術語「約」意謂在指示值之±10%內。舉例而言，應理解，約400 mg之劑量意謂劑量可在360 mg與440 mg之間變化。
在不存在非特定揭示於本文中之任何要素之情況下，可適當地實踐本文所描述之本發明。因此，舉例而言，在本文之各情況下，術語「包含(comprising)」、「基本上由……組成(consisting essentially of)」及「由……組成(consisting of)」中之任一者可經另兩個術語中之任一者置換。
如本文中所使用，「劑量限制毒性」(DLT)係指禁忌劑量進一步增加的PF-07220060劑量。
如本文中所使用，「可量測病灶」係指可在至少一個維度上準確量測之病灶、藉由CT或MRI評估時最長直徑為切片厚度兩倍且為至少10 mm或更大的病灶(切片厚度5至8 mm)、藉由胸部X射線評估時最長直徑為至少20 mm的病灶、藉由測徑規評估時最長直徑為10 mm或更大的淺表病灶，或藉由CT評估時短軸為15 mm或更大的惡性淋巴結。
如本文中所使用，「最大耐受劑量」(MTD)係指不引起不可接受之副作用或不耐受毒性的PF-07220060最高劑量。使用mTPI基於所觀測之DLT率評估MTD，其中目標DLT率為27.5%且等效區間為22.5%至32.5%。
如本文中所使用，術語「醫藥學上可接受之載劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」係指可包括於本文中所描述之組合物中、在生理學上適用於醫藥用途且對個體不引起顯著副作用之組分。
如本文中所使用，「停藥期(rest period)」為自活性劑之一個完整劑量的投與至活性劑之一個完整劑量的下一次投與之間的天數。
如本文中所使用，術語「週(week)」意謂7個連續日。因此，4週時間段係開始於日曆週之任一天的28個連續日。
如本文中所使用，術語「個體」可為哺乳動物，其係指哺乳動物類別之任何動物物種。哺乳動物之實例包括人類；非人類靈長類動物，諸如猴；實驗室動物，諸如大鼠、小鼠、天竺鼠；家畜，諸如貓、狗、兔子、牛、綿羊、山羊、馬及豬；及圈養的野生動物，諸如獅子、老虎及類似者。在一些實施例中，個體為人類。在一些實施例中，個體為女性。在一些實施例中，個體為男性。
如本文中所使用，供使用及/或用於治療個體之片語「治療有效量」係指以單次或多次劑量單獨或與一或多種其他藥劑、治療、方案或治療性方案組合在個體中提供可偵測的任何持續時間(短暫、中等或長期)之反應、所需結果或對個體之具有任何可量測或可偵測程度或持續任何持續時間(例如數小時、數天、數月、數年，處於緩解或治癒)的客觀或主觀益處。此類量典型地有效於在可量測程度上改善疾病、或疾病之一種、多種或所有副作用/症狀、後果或併發症，但認為降低或抑制疾病之進展或惡化或提供疾病之穩定性(亦即，不惡化)狀態亦係令人滿意的結果。術語「治療有效量」亦意謂在向個體投與後有效於產生所需治療作用的活性劑之量，例如阻止癌性腫瘤生長或使得癌性腫瘤縮小。
治療有效量之確定完全在熟習此項技術者之能力範圍內。在各種實施例中，劑量可視所用劑型及所用投藥途徑而在此範圍內變化。在一些實施例中，向個體投與的本文所描述之化合物之治療有效量可視熟習此項技術者已知之因素而定，包括化合物之生物活性及生物可用性(例如化合物在體內之半衰期及穩定性)、化合物之化學特性(例如分子量、疏水性及溶解度)；投與之途徑及頻率及類似者。此外，應理解，包含如本文中所揭示之化合物的醫藥組合物之特定劑量可視多種因素而定，包括個體之身體狀況(例如年齡、性別、體重)及個體之醫療史(例如所服用之藥劑、健康狀況、其他疾病或病症)。向個體投與之醫藥組合物之精確劑量可藉由熟習此項技術者(諸如藥理學家或麻醉師)已知之方法測定。
如本文中所使用，術語「改善」係指特定疾病之症狀或臨床體徵特徵之程度、嚴重度、頻率及/或可能性的任何降低。「症狀」係指疾病或個體病狀之任何主觀跡象。
如本文中所使用，「治療(treat)」或「治療(treating)」癌症及/或癌症相關疾病意謂向患有癌症或經診斷患有癌症之個體、患者或個人投與根據本發明之單方療法或組合療法，以達成至少一種積極的治療效果，諸如癌細胞之數目減少、腫瘤尺寸減小、浸潤至周邊器官之癌細胞的比率下降或腫瘤轉移或腫瘤生長速率下降，逆轉、緩解、抑制此病症或病狀之進展，或預防應用此術語之病症或病狀或此病症或病狀之一或多種症狀。除非另外指示，否則如本文中所用之術語「治療」係指如緊接上文所定義之「治療」般的治療行為。術語「治療」亦包括對個體之輔助治療及新輔助治療。出於本發明之目的，有益或所需臨床結果包括但不限於以下中之一或多者：減小(或毀壞)贅生性或癌細胞之增殖；抑制癌轉移或贅生性細胞；使腫瘤大小縮小或減小；緩解癌症；減少由癌症引起的症狀；提高罹患癌症之彼等患者的生活品質；減少治療癌症所需之其他藥品的劑量；延緩癌症之進展；治癒癌症；克服癌症之一或多種抗性機制；及/或延長癌症患者的存活期。可以多種方式量測癌症之積極治療效果(參見例如W. A. Weber, J. Nucl. Med. 50:1S-10S (2009))。
「腫瘤」在應用於經診斷患有或疑似患有癌症之個體時係指任何尺寸之惡性或潛在惡性贅瘤或組織塊狀物，且包括原發性腫瘤及繼發性贅瘤。實體腫瘤為通常不含囊腫或液體區域之組織之異常生長或塊狀物。實體腫瘤之實例為肉瘤、癌瘤及淋巴瘤。白血病(血液癌症)一般不形成實體腫瘤(國家癌症學會(National Cancer Institute)，癌症術語詞典(Dictionary of Cancer Terms))。
如本文中所使用，術語「組合」或「組合療法」係指單獨或以醫藥組合物或藥物形式投與組合療法之兩種或更多種治療劑。組合療法可依序地、並行地或同時投與。
當投與兩種或更多種藥劑之組合療法時，該等藥劑可在同一治療週期或使用不同週期投與。在一較佳實施例中，PF-07220060係以28天週期持續投與。類似地，來曲唑通常係以28天治療週期持續投與。帕柏西利通常使用間斷的28天週期進行投與，其包含投與藥物21天，在各週期之間具有7天停藥期。氟維司群通常在第一個治療週期的第1天、第15天、第29天肌內投與且之後每月一次。
本文所描述之方法及組合療法之各治療劑可單獨或以包含治療劑及一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑的藥物(在本文中亦稱為醫藥組合物)形式根據醫藥實踐進行投與。
術語「依序(sequential)」或「依序(sequentially)」係指單獨或在藥物中相繼投與組合療法之各治療劑，其中各治療劑可以任何次序進行投與。依序投與可尤其適用於當組合療法中之治療劑呈不同劑型(例如一種藥劑為錠劑且另一藥劑為無菌液體)時，且/或藥劑係根據不同給藥排程進行投與，例如一種藥劑每日投與，且第二藥劑以更低頻率(諸如每週)投與。
術語「並行地」係指單獨或以單獨的藥劑形式投與組合療法中之各治療劑，其中第二治療劑緊接在第一治療劑之後投與，但治療劑可以任何次序進行投與。在一較佳實施例中，治療劑並行地進行投與。
術語「同時」係指在同一藥劑中，例如以在單一劑型中包含兩種或更多種藥物之固定劑量組合的形式投與組合療法之各治療劑。
「給藥方案」係指投與一或多種藥物、化合物或組合物之時段，其包含一或多個治療週期，其中各治療週期可包括以不同時間、頻率或量使用相同或不同的投與途徑來投與一或多種藥劑。可視需要進行投與或給藥方案之重複或投與或給藥方案之調整以達成所需治療作用。
PF-07220060 (PfizerInc.)為選擇性CDK4抑制劑，其當前處於用於治療癌症之I/Ib期臨床試驗，且具有以下式(I)之結構。
。
因此，本發明之某些實施例提供包含向個體投與治療有效量之PF-07220060的治療劑量及給藥方案。
PF-07220060可存在於包括醫藥學上可接受之載劑之醫藥組合物中。醫藥組合物中之PF-07220060之治療有效量可為約200 mg至約1000mg，或本文中揭示之治療有效量中之任一者。
在某些實施例中，PF-07220060之治療有效量為每天約200 mg至約1000 mg (亦即，總日劑量)，例如每天約200 mg至約500 mg、約200 mg至約450 mg、約200 mg至約400 mg、約200 mg至約350 mg、約200 mg至約300 mg、約400 mg至約950 mg、約400 mg至約900 mg、約400 mg至約850 mg、約400 mg至約800 mg、約500 mg至約950 mg、約500 mg至約900 mg、約500 mg至約850 mg、約500 mg至約800 mg、約600 mg至約950 mg、約600 mg至約900 mg、約600 mg至約850 mg或約600 mg至約800 mg。
在某些實施例中，PF-07220060係以約200 mg至約1000 mg一天一次(QD)之劑量投與，例如約200 mg至約500 mg QD、約200 mg至約450 mg QD、約200 mg至約400 mg QD、約200 mg至約350 mg QD、約200 mg至約300 mg QD、約400 mg至約950 mg QD、約400 mg至約900 mg QD、約400 mg至約850 mg QD、約400 mg至約800 mg QD、約500 mg至約950 mg QD、約500 mg至約900 mg QD、約500 mg至約850 mg QD、約500 mg至約800 mg QD、約600 mg至約950 mg QD、約600 mg至約900 mg QD、約600 mg至約850 mg QD或約600 mg至約800 mg QD。
在某些實施例中，PF-07220060之治療有效量為約100 mg至約500 mg一天兩次(BID)，例如約200 mg至約500 mg BID、約250 mg至約500 mg BID、約300 mg至約500 mg BID、約350 mg至約500 mg BID、約400 mg至約500 mg BID、約100 mg至約450 mg BID、約150 mg至約450 mg BID、約200 mg至約450 mg BID、約250 mg至約450 mg BID、約300 mg至約450 mg BID、約350 mg至約450 mg BID、約400 mg至約450 mg BID、約100 mg至約400 mg BID、約150 mg至約400 mg BID、約200 mg至約400 mg BID、約250 mg至約400 mg BID、約300 mg至約400 mg BID、約350 mg至約400 mg BID。
在一些實施例中，以本文中揭示之任一治療有效量的劑量向個體投與PF-07220060。
包含本文所描述之治療有效量之PF-07220060的醫藥組合物可投與一天一次(QD)或一天兩次(BID)。
在一些實施例中，以每天約200 mg至約1000 mg之劑量，例如以約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg或1000 mg之日劑量向個體投與PF-07220060。
在一些實施例中，PF-07220060係按以下劑量投與：約200 mg QD、約300 mg QD、約400 mg QD、約500 mg QD、約600 mg QD、約700 mg QD、約800 mg QD、約900 mg QD或1000 mg QD。
在一些實施例中，PF-07220060係按以下劑量投與：約100 mg BID、約200 mg BID、約300 mg BID、約400 mg BID或約500 mg BID。
可基於個體之體重、年齡、健康狀況、性別或醫學病況增加或減少投與之PF-07220060的量。熟習此項技術者將能夠基於本發明測定用於個體之恰當劑量。
PF-07220060可以治療週期投與，各治療週期之間具有或不具有停藥期。治療週期可為約7天、約14天、約21天、約28天、約35天等或其間的任何天的持續時間。停藥期可為一天、幾天(例如1天、2天、3天、4天、5天、6天等)、一週、幾週(例如2週、3週等)，或其間的任何天(例如，1週及3天)。在一些實施例中，PF-07220060係連續投與，其間不具有任何停藥期(亦即，持續治療直至終止)。在一些實施例中，在具有或不具有停藥期的情況下投與PF-07220060持續一個治療週期(例如約28天)。在一些實施例中，在具有約一週停藥期的情況下投與PF-07220060持續約28天。PF-07220060可投與至少約7天、約14天、約21天、約28天、約2個月、約3個月、約12個月、約24個月及更久。
醫藥組合物可與或不與食物一起投與。
醫藥組合物可藉由熟悉此項結束者認為適當之一或多個途徑且基於劑型來投與。藥物之調配物論述於Remington's Pharmaceutical Sciences, 第18版, (1995) Mack Publishing Co., Easton, Pa中。藥物調配物之其他實例可見於Liberman, H. A.及Lachman, L.,編, Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, 第3卷, 第2版, New York, N.Y.中。若化合物經口投與，其可用醫藥學上可接受之載劑、助滑劑或賦形劑調配成丸劑、膠囊、錠劑等。
醫藥組合物可呈一或多種劑型(例如膠囊、液體、錠劑、散劑)。
在一些實施例中，醫藥組合物可以立即釋放調配物或調節釋放調配物形式投與。
「立即釋放」或「IR」廣泛地意謂經調配以在經口投與之後立即釋放的口服劑型。在IR調配物中，未進行刻意努力以改變藥物釋放速率。
治療方法及用途在某些實施例中，本發明提供一種用於治療有需要之個體之癌症之方法，其包括向該個體投與治療有效量之如本文所描述之PF-07220060。
在某些實施例中，本發明亦提供一種用於治療個體之癌症之方法，其包括向該個體投與治療有效量之如本文所描述之PF-07220060及內分泌治療劑。
在某些實施例中，本發明提供PF-07220060在製造用以治療有需要之個體之癌症之藥物中的用途，其中該藥物以治療有效的單位劑量的如本文所描述之PF-07220060投與。
在某些實施例中，本發明提供PF-07220060與內分泌療法一起在製造用以治療有需要之個體之癌症之藥物中的用途，其中該藥物以治療有效的單位劑量的如本文所描述之PF-07220060投與。
在某些實施例中，本發明提供一種包含治療有效量之如本文所描述之PF-07220060的藥物，其用於治療有需要之個體之癌症。
在實施例中，本發明提供包含治療有效量之如本文所描述之PF-07220060及內分泌治療劑的藥物，其用於治療有需要之個體之癌症。
在本文所描述之各方法、藥物、組合及用途的某些實施例中，持續地(亦即，每天)投與PF-07220060。
在某些實施例中，本文所揭示之方法包括向罹患由CDK4介導之癌症之個體投與PF-07220060。在一些實施例中，癌症之特徵在於CDK4及/或CCND1之擴增或過度表現。在一個實施例中，癌症之特徵在於CDK4之擴增或過度表現。在一個實施例中，癌症之特徵在於CCND1基因之擴增或週期蛋白D1之過度表現。
在某些實施例中，本文所揭示之方法包括向罹患癌症之個體投與PF-07220060，該癌症係選自乳癌、卵巢癌、輸卵管癌、原發性腹膜癌(PPC)、膀胱癌、子宮癌、***癌、肺癌(包括非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、鱗狀細胞癌或腺癌)、食道癌、頭頸癌(包括頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、大腸直腸癌(CRC)、腎癌(包括腎細胞癌(RCC))、肝癌(包括肝細胞癌(HCC))、胰臟癌、胃(亦即，胃)癌、子宮內膜癌、脂肪肉瘤及甲狀腺癌。在本文所提供之方法之其他實施例中，癌症係選自由以下組成之群：乳癌、卵巢癌、膀胱癌、子宮癌、***癌、肺癌、食道癌、肝癌、胰臟癌、胃癌或其組合。
在一些實施例中，癌症為晚期或轉移性實體腫瘤。
在一些實施例中，癌症為NSCLC。在一些實施例中，癌症為NSCLC腺癌。在一些實施例中，癌症為***癌。在一些實施例中，癌症為大腸直腸癌。在一些實施例中，癌症為脂肪肉瘤。
在一些實施例中，癌症為乳癌。在一些實施例中，乳癌為晚期或轉移性乳癌。在一些實施例中，乳癌為局部晚期。在一些實施例中，乳癌為轉移性乳癌。在一些實施例中，乳癌為激素受體陽性(HR+)，亦即乳癌為***受體陽性(ER+)及/或孕酮受體陽性(PR+)。在一些實施例中，乳癌為激素受體陰性(HR-)，亦即乳癌為***受體陰性(ER-)及孕酮受體陰性(PR-)。在一些實施例中，乳癌為人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)。在一些實施例中，乳癌為人類表皮生長因子受體2陽性(HER2+)。在一些實施例中，乳癌為HR+/HER2-乳癌。在一些實施例中，乳癌為HR-/HER2+乳癌。在一些實施例中，乳癌為ER+/HR+。在一些實施例中，乳癌為ER+/HER2-。在一些實施例中，乳癌為三陰性乳癌(TNBC)，亦即，乳癌為ER-、PR-及HER2-。
在一些實施例中，乳癌為內分泌耐受性乳癌、曲妥珠單抗(trastuzumab)或帕妥株單抗(pertuzumab)耐受性乳癌或表明對CDK4/CDK6抑制有原發性或獲得性耐受性之乳癌。在一些實施例中，乳癌對用醫療標準藥劑治療具有抗性；例如，乳癌可表明對內分泌療法、HER2靶向劑(例如他莫昔芬、曲妥珠單抗恩他新(emtansine)、fam-曲妥珠單抗德魯替康(deruxtecan)、帕妥株單抗、拉帕替尼(lapatinib)、來那替尼(neratinib)或圖卡替尼(tucatinib))或CDK4/6抑制劑具有原發性或獲得性抗性。在一些實施例中，個體難以用內分泌療法治療。
在一些實施例中，乳癌難以用抗腫瘤化學治療劑(諸如鉑劑、紫杉烷、蒽環黴素或抗代謝物)治療或對其治療具有抗性，或在其治療上已演進。
在一些實施例中，乳癌在用芳香酶抑制劑治療期間或在完成用芳香酶抑制劑之輔助療法的12個月內已演進。在一些實施例中，乳癌在用他莫昔芬治療期間或在完成用他莫昔芬之輔助療法的12個月內已演進。
在一些實施例中，PF-07220060作為第一線療法投與。在其他實施例中，PF-07220060作為第二(或後續)線療法投與。在一些實施例中，PF-07220060係在用內分泌治療劑及/或CDK4/CDK6抑制劑治療後作為第二(或後續)線療法投與。在一些實施例中，在用內分泌治療劑(諸如芳香酶抑制劑；選擇性***受體調節劑(SERM)，例如他莫昔芬；或選擇性***降解劑/下調劑(SERD))治療後，PF-07220060作為第二(或後續)線療法投與。在一些實施例中，PF-07220060在用一或多種化學治療方案治療後作為第二(或後續)線療法投與。在一些實施例中，PF-07220060在HER2靶向劑治療後作為第二(或後續)線療法投與。
在某些實施例中，本文所揭示之方法進一步包括向個體投與治療有效量之PF-07220060及內分泌治療劑。「內分泌治療劑」為適用於治療癌症之生物(大分子)或化學(小分子)化合物，與作用機制無關。
在一些實施例中，內分泌治療劑為芳香酶抑制劑、雄激素受體抑制劑、選擇性***受體降解劑(SERD)或選擇性***受體調節劑(SERM)。在一些實施例中，內分泌治療劑為雄激素受體抑制劑。在一些實施例中，內分泌治療劑為芳香酶抑制劑。在一些此類實施例中，芳香酶抑制劑係選自由以下組成之群：來曲唑、阿那曲唑及依西美坦。在一個實施例中，芳香酶抑制劑為來曲唑。在一些實施例中，內分泌治療劑為SERD。在一些此類實施例中，SERD係選自由以下組成之群：氟維司群、艾拉司群(RAD-1901，Radius Health/Menarini)、艾克司群(SAR439859，Sanofi)、吉雷司群(GDC9545，Roche)、RG6171 (Roche)、卡米司群(AZD9833，AstraZeneca)、AZD9496 (AstraZeneca)、瑞特司群(G1 Therapeutics)、ZN-c5 (Zentalis)、LSZ102 (Novartis)、D-0502 (Inventisbio)、LY3484356 (Eli Lilly)及SHR9549 (Jiansu Hengrui Medicine)。在一些實施例中，SERD為氟維司群。在一些實施例中，內分泌治療劑為SERM。在一些此類實施例中，SERM係選自由以下組成之群：他莫昔芬、雷諾昔芬、托瑞米芬、拉索昔芬、巴多昔芬及阿非昔芬。在一些此類實施例中，SERM為他莫昔芬或雷諾昔芬。在較佳實施例中，內分泌治療劑為來曲唑或氟維司群。
內分泌治療劑可根據每個藥品說明書之醫療標準投與或由健康照護專業人士提供。術語「藥品說明書」係指通常包括於治療性產品之商業包裝中的說明書，其含有關於適應症、用法、劑量、投與、禁忌及/或與使用此治療性產品相關之警告的資訊。
在某些實施例中，在用PF-07220060治療的過程期間向個體投與內分泌治療劑。在某些實施例中，在投與第一劑量之PF-07220060之前投與第一劑量之內分泌治療劑。在某些實施例中，在投與第一劑量之PF-07220060的同一天投與第一劑量之內分泌治療劑。在某些實施例中，在開始用PF-07220060治療後投與第一劑量之內分泌治療劑。
在某些實施例中，在向個體投與PF-07220060之前，個體先前已用一或多個內分泌療法線治療。
在某些實施例中，在向個體投與PF-07220060之前，個體先前已用化學療法、放射療法及/或手術切除治療。
在某些實施例中，在向個體投與PF-07220060之前，個體先前已用CDK4/6抑制劑治療。
在一些實施例中，本發明治療在個體中引起完全反應(CR)、部分反應(PR)或穩定疾病(SD)。
治療結果及腫瘤反應評估本發明療法可在患者中引起完全反應(CR)、部分反應(PR)、進行性疾病(PD)或穩定疾病(SD)。生物成像可用於評估對療法之反應水準。亦可視需要使用細胞學及組織學(例如以定位任何殘餘病灶)。在一些實施例中，各種反應水準可根據下
表 1進行評估。
表 1 . 目標疾病之評估
| 反應分類 | 標準 |
| 完全反應(CR) | 除結節疾病之外，所有目標病灶完全消失。所有目標結節之短軸必須減少至＜10 mm。 |
| 部分反應(PR) | 採用直徑總和之基線作為參考，所有目標可量測病灶之直徑總和減小至少30%。短直徑用於目標結節之總和中，而最長直徑用於所有其他目標病灶之總和中。 |
| 進行性疾病(PD) | 可量測目標病灶之直徑總和比觀測之最小總和增加20% (若在治療期間未觀測到總和減小，則與基線相比)，其中最小的絕對增加為5 mm。 |
| 穩定疾病(SD) | 研究時採用最小直徑總和作為參考，既不充分萎縮以符合PR，亦不充分增加以符合PD。僅在總和自最低點增加小於20%，但足以使得不再保持先前記載之減小30%的罕見情況下，PR之後可為穩定的。 |
| 非CR/非PD | 任何非目標病灶及/或腫瘤標記物含量持續高於正常限值(＜10 mm短軸) |
| 不可評估(NE) | 尚未記載進展且發生以下中之一或多者：(1)一或多個可量測的目標病灶尚未評估；(2)一或多個目標病灶無法準確地量測(例如，除非因為太小而無法量測，否則不充分可見)；或一或多個目標病灶經切除或輻射。 |
本發明提供多個例示性實施例。本發明之非限制性例示性實施例展示如下。
實施例1.一種治療癌症之方法，其包含向有需要之個體經口投與治療有效量之PF-07220060或其醫藥學上可接受之鹽，其中該治療有效量為約100 mg至約500 mg，每天兩次(BID)。
實施例2.如實施例1之方法，其中該治療有效量為約300 mg至約500 mg BID。
實施例3.如實施例1或2之方法，其中該治療有效量為約300 mg BID。
實施例4.如實施例1或2之方法，其中該治療有效量為約400 mg BID。
實施例5.如實施例1至4中任一項之方法，其中PF-07220060係連續地投與。
實施例6. 如實施例1至5中任一項之方法，其中PF-07220060係以錠劑或膠囊形式投與。
實施例7. 一種治療癌症之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之包含PF-07220060及內分泌治療劑的醫藥組合物，其中PF-07220060之治療有效量為約100 mg至約500 mg BID。
實施例8. 如實施例7之方法，其中該內分泌治療劑為芳香酶抑制劑、雄激素受體抑制劑、選擇性***受體降解劑(SERD)或選擇性***受體調節劑(SERM)。
實施例9. 如實施例7之方法，其中該內分泌治療劑係選自由以下組成之群：來曲唑、阿那曲唑、依西美坦、氟維司群、艾拉司群、艾克司群、吉雷司群、RG6171、卡米司群、AZD9496、瑞特司群、ZN-c5、LSZ102、D-0502、LY3484356、SHR9549、他莫昔芬、雷諾昔芬、托瑞米芬、拉索昔芬、巴多昔芬及阿非昔芬。
實施例10. 如實施例7之方法，其中該內分泌治療劑為來曲唑或氟維司群。
實施例11. 如實施例7至10中任一項之方法，其中向該個體投與該內分泌治療劑且隨後投與PF-07220060。
實施例12. 如實施例1或7之方法，其中該個體先前已用化學療法、放射療法及/或手術切除治療。
實施例13. 如實施例1或7之方法，其中該個體先前已用CDK4/6抑制劑治療。
實施例14. 如實施例1或7之方法，其中該個體先前已用內分泌治療劑治療。
實施例15. 如實施例1至13中任一項之方法，其中該個體為哺乳動物。
實施例16. 如實施例1至15中任一項之方法，其中該個體罹患乳癌、卵巢癌、輸卵管癌、原發性腹膜癌、膀胱癌、子宮癌、***癌、肺癌、食道癌、頭頸癌、大腸直腸癌、腎癌、肝癌、胰臟癌、胃癌及甲狀腺癌。
實施例17. 如實施例1至16中任一項之方法，其中該癌症為乳癌，其選自以下中之任一者或多者：激素受體陽性(HR+)、激素受體陰性(HR-)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、人類表皮生長因子受體2陽性(HER2+)、HR+/HER2-、ER-/HR+、ER+/HER2-及三陰性乳癌(TNBC)。
實施例18. 如實施例1至16中任一項之方法，其中該癌症為NSCLC、***癌、大腸直腸癌、脂肪肉瘤或特徵在於CDK4及/或CCND1之擴增或過度表現之腫瘤。
實施例19. 一種PF-07220060之用途，其用於製造用以治療有需要之個體之癌症之藥劑，該藥劑係以約100 mg至約500 mg BID之量的PF-07220060之治療有效單位劑量投與。
實施例20. 一種PF-07220060及內分泌治療劑之用途，其用於製造用以治療有需要之個體之癌症之藥劑，該藥劑係以約100 mg至約500 mg BID之量的PF-07220060之治療有效單位劑量投與。
實施例21. 一種用於治療有需要之個體之癌症的藥劑，其包含治療有效量之PF-07220060，其中該治療有效量為約100 mg至約500 mg BID。
實施例22. 一種用於治療有需要之個體之癌症的藥劑，其包含治療有效量之PF-07220060及內分泌治療劑，其中該治療有效量為約100 mg至約500 mg BID。
實例以下實例僅說明本發明且不應視為以任何方式限制本發明之範疇，因為此等實例及其他等效例依據本發明及隨附申請專利範圍對於熟習此項技術者將變得顯而易見。
實例 1 藉由單一藥劑 PF-07220060 及與氟維司群組合之多細胞腫瘤球體生長抑制此實例之目的為評估PF-07220060及內分泌療法在多細胞腫瘤球體生長抑制(spheroid growth inhibition；SGI)中之組合效應。
為使人類腫瘤之特徵及細胞行為模型化，在HR+乳癌及AR+***癌之三維MCTS模型中，在PF-07220060作為單一藥劑及與氟維司群組合進行治療之後評估PF-07220060之活性。
1)在HR+, HER2- T47D乳癌球體中,
2)在HR+, HER2+ BT474乳癌球體中，
3)在BT474球體中，及
4)在AR+***癌細胞株(LNCaP)***癌球體中。
球體用遞增濃度100、300或1000 nM PF-07220060處理且與臨床上相關濃度30 nM之帕柏西利進行比較。單一藥劑PF-07220060以劑量依賴性方式抑制球體生長，其中T47D BC球體模型中展示最高功效(相對於用1000 nM處理之持續時間，86% SGI) (
表 1)。相較於僅單一藥劑(100 nM PF-07220060下為57%至67% SGI，或氟維司群下為79% SGI)，100 nM PF-07220060與1 nM氟維司群組合在T47D細胞中將SGI增加至96% (
表 1)。BT474球體對於PF-07220060相對不太敏感，在1000 nM下得到52% SGI。
PF-07220060展示對LNCaP***癌球體生長之劑量依賴性抑制，在1000 nM下達至53% SGI (
表 1)。
總體而言，此等資料支持在HR+、HER2-乳癌中使用PF-07220060與內分泌療法之組合。PF-07220060組合在多個腫瘤類型中存在加成或協同益處。當用作單一藥劑時，PF-07220060以劑量依賴性方式抑制球體生長，其中在HR+, HER2-乳癌球體模型見到最高活性。
表 1 ：藉由PF-07220060單一藥劑及與氟維司群組合之多細胞腫瘤球體生長抑制
SGI = (1-AUC處理/AUC DMSO)×100%。在媒劑(0.01% DMSO)處理之球體達至其最大直徑時的時間點得到所有處理組之SGI
| 單一藥劑PF-07220060 | 組合處理 | |||
| 處理 | SGI (%) | 處理 | SGI (%) | |
| T47D HR+, HER2- *** | 100 nM PF-07220060 300 nM PF-07220060 1000 nM PF-07220060 30 nM帕柏西利 1 nM氟維司群 | 57; 67 74 86 38;49 79 | 300 nM PF-07220060 + 1 nM氟維司群 30 nM帕柏西利 + 1 nM氟維司群 | 96 96 |
| BT474 HR+, HER2- *** | 100 nM PF-07220060 300 nM PF-07220060 1000 nM PF-07220060 30 nM帕柏西利 100 nM氟維司群 | 9 16;26;20 52 0;5;1 10 | ||
| LNCaP AR+ *** | 100 nM PF-07220060 300 nM PF-07220060 1000 nM PF-07220060 30 nM帕柏西利 100 nM帕柏西利 | 27 38;38 53 5 24 |
實例 2 ： 臨床試驗方案持續開放標記、非隨機化的1/1b期劑量探索研究探討PF-07220060呈單一藥劑形式投與及與內分泌療法組合投與時之安全性、耐受性、PK及PD。
研究設計在部分1A中，單獨的PF-07220060之單一遞增劑量將以100 mg BID劑量開始，在連續的基礎上投與，以測定最大耐受劑量(MTD)及/或選擇PF-07220060作為單方療法之建議2期劑量(RP2D)。
在部分1B及部分1C中，PF-07220060將與內分泌療法(來曲唑或氟維司群)組合投與，以鑑別PF-07220060與各內分泌劑之MTD及/或選擇RP2D。
部分1D將評估食物對處於或低於單方療法MTD之PF-07220060之PK的影響。在部分1D中，參與者將在第-7天及隨後在第1天開始，在連續的基礎上接受處於或低於單方療法MTD之呈單一藥劑形式的PF-07220060，以評估食物影響。
部分1E將評估部分1A中建立的以處於或低於單方療法MTD給與之PF-07220060與咪達唑侖(midazolam)之間的潛在藥物-藥物相互作用(DDI)。
部分2B為患有HR-陽性/HER2-陰性晚期或轉移性乳癌(mBC)之患者中PF-07220060與來曲唑之組合療法的擴增組，該等患者未接受過任何針對其晚期疾病之先前全身性抗癌療法。
部分2C為患有HR-陽性/HER2-陰性晚期或mBC之患者中PF-07220060與氟維司群(具有或不具有戈舍瑞林(goserelin))之組合療法的擴增組，該等患者之疾病在先前療法上已演進。
進入研究之定義為給藥之第1天。所有週期之長度均為28天。可在劑量遞增過程期間或在測定BID方案之MTD/RP2D之後，基於新出現的及可得到的初步臨床資料(包括安全性/耐受性、實驗室、PK及PD研究結果)考慮評估替代性給藥方案(例如QD)。若有指示，亦可基於新出現的臨床資料評估間歇投與之PF-07220060給藥排程(例如3週給藥、1週停藥)。
可藉由劑量調整或中斷治療來管理經歷包括DLT之毒性的參與者。可在研究期間基於新出現的安全性及PK資料改變所提出的劑量、排程及PK時間點。
研究時間可根據所觀測之毒性及個別參與者獲得之潛在益處而變化。據估計，各參與者可保持治療大約6至8個週期，使得總研究持續時間為約24至32週。若參與者自研究治療中獲得益處，則實際持續時間可更長。
基於在部分1A中評估之演進PK、PD及安全概況，部分1B及部分1C中之PF-07220060之起始劑量可在MTD處或在達至MTD之前以藉由貝葉斯邏輯回歸模型(Bayesian Logistic Regression Model；BLRM)測定為安全的劑量開始，從而滿足部分1A中之過量控制(EWOC)準則下的遞增。(Rogatko, A.等人, Translation of Innovative Designs Into Phase Trials, J. Clin. Oncol., 25(31), 4982-6, 2007)。使用EWOC原理限制以高於MTD之劑量治療參與者的風險。另外，可在部分1B及部分1C中研究PF-07220060之超過一種給藥方案(例如不同劑量、給藥頻率)。
研究群體設計適用性準則以選擇認為適於參與研究之參與者。用於患者選擇之納入準則包括以下：
所有參與者-在組織學或細胞學上經證實之局部晚期或轉移性實體腫瘤，其係不可觀測的且不可進行治癒意圖之輻射。
對於部分 1 之疾病要求部分1B及部分1C：
■ 難治性HR-陽性/HER2-陰性(2L+，在先前CDK4/6下)乳癌。
部分1A、部分1D及部分1E：
■ 難治性HR-陽性/HER2-陽性乳癌。
■ 除乳癌以外之腫瘤：NSCLC、***、CRC、脂肪肉瘤或根據當地標準測試具有先前證實之CDK4或CCND1擴增的腫瘤。
對於部分 2 之疾病要求部分2B及部分2C：
■ HR-陽性/HER2-陰性乳癌
■ 以下參與者：
藉由以下準則中之至少一者定義之停經後女性：
■ 年齡≥60歲；
■ 年齡＜60歲且在無替代性病理學或生理學病因的情況下停止規律月經至少12個連續月；且血清***及促卵泡激素(FSH)含量在停經後女性之實驗室參考範圍內；
■ 經記載雙側卵巢切除；
■ 醫學上確認卵巢衰竭。
或
對於部分2C：停經前/停經期，亦即不滿足停經後之準則。
■ 若能夠用促黃體素釋放激素(LHRH)促效劑戈舍瑞林治療，則停經前/停經期女性可入選。參與者在入選之前至少4週必須開始用戈舍瑞林或替代性LHRH促效劑治療。若參與者在進入研究之前已接受替代性LHRH促效劑，則較佳切換成戈舍瑞林以用於試驗期間。然而，其他LHRH拮抗劑(諸如亮丙立德(leuprolide)亦係可接受的。
病灶要求：
■ 對於部分1：參與者必須具有可評估之病灶(僅包括皮膚或骨病灶)。
■ 對於部分2B及部分2C：參與者必須具有如根據RECIST (實體腫瘤之反應評估準則)版本1.1 (Eisenhauer等人, European Journal of Cancer, 2009, 45(2):228-47)所定義之可量測疾病。若清楚地記載在完成療法後在治療位點已演進，則先前輻射或經歷局部治療之腫瘤病灶將僅視為可量測。
先前全身性治療：
對於部分1：
HR-陽性/HER2-陰性乳癌(部分1A/部分1B/部分1C/部分1D/部分1E)。參與者應已接受：
■ 至少1線醫療標準(SOC)，包括用於晚期或轉移性疾病之CDK4/6抑制劑療法，或在CDK4/6抑制劑可用但在研究人員看來不適合時，可在研究人員提供有力的臨床基本原理且由試驗委託者批准的情況下入選參與者；或
■ 在無CDK4/6抑制劑批准或賠償之國家中，至少1線抗內分泌療法用於晚期或轉移性疾病。
在兩種情況下允許用於晚期疾病背景之先前化學療法。
■ HR-陽性/HER2-陽性乳癌(部分1A/部分1D)：參與者應已接受至少一種經批准之HER2靶向療法之先前治療。
■ 除乳癌以外的腫瘤(部分1A/部分1D)：對用於晚期或復發性疾病之至少2線標準全身性療法具有抗性或無標準療法可用的腫瘤。
對於部分2：
部分2B：尚未接受用於晚期/轉移性乳癌之任何先前全身性抗癌療法的參與者。
部分2C：
■ 在治療期間或在完成用芳香酶抑制劑(在停經後時)或他莫昔芬(在停經前或停經期時)之輔助療法12個月內已演進，或
■ 在結束用於晚期/轉移性乳癌之先前芳香酶抑制劑療法(在停經後)或用於晚期/轉移性乳癌之先前內分泌治療(在停經前或停經期)之後的1個月或1個月內已演進。
■ 除了內分泌療法，允許一種用於晚期/轉移性疾病之前述化學療法線。
納入準則研究之兩個部分之納入準則如下：
1. 部分1及部分2兩者(除部分2B以外)中之參與者必須難以用已知的針對其病狀提供臨床益處之現有療法治療或對其不耐受。
2. 參與者≥18歲。
3. 美國東岸癌症臨床研究合作組織(Eastern Cooperative Oncology Group；ECOG)體能狀態為0或1。
4. 充足的骨髓功能，如藉由以下證明：
a. ANC ≥1,500/mm
3或≥1.5 × 10
9/L；
b. 血小板≥100,000/mm
3或≥100 × 10
9/L；
c. 血紅素≥9 g/dL。在與實驗委託者之醫學監測者進行討論之後，允許到達此值之有限輸血。在近期(約3個月)不應對輸血存在長期需求。
5. 充足的腎功能，定義為：如使用機構之方法標準所計算，對於部分1估計之肌酐清除率≥50 mL/min。在模棱兩可的情況下，24小時尿液收集測試可用於更精確地估計肌酐清除率。
6. 充足的肝功能，如藉由以下證明：
a. 總血清膽紅素≤1.5 × ULN，除非參與者記載有吉爾伯特症候群(Gilbert syndrome) (在此情況下，將允許至多的總血清膽紅素≤3.0 ×ULN)。
b. AST及ALT ≤2.5 × ULN；在腫瘤存在肝臟受累時≤5.0 × ULN；
c. ALKP≤2.5 × ULN (在骨或肝臟轉移之情況下，≤5.0 × ULN)。
排除準則若參與者適於以下任何準則，則排除在研究之外：
1. 對於部分1D：具有胃切除術或具有膳食或排除10小時隔夜禁食(允許水)或消耗高脂、高卡路里餐食之其他限制的參與者。
2. 對於部分2B：在完成治療之12個月或12個月內疾病復發的情況下用非類固醇芳香酶抑制劑(亦即，阿那曲唑或來曲唑)進行先前新輔助或佐劑治療，或用任何CDK4/6抑制劑進行先前治療。
3. 對於部分2C：用任何CDK抑制劑或氟維司群或依維莫司(everolimus)或其作用機制為抑制PI3K-mTOR路徑之任何藥劑進行先前治療。
4. 已知活性不受控制或有症狀的CNS癌轉移、癌性腦膜炎或如藉由臨床症狀所指示之軟腦膜疾病，腦水腫及/或進行性生長。若具有CNS癌轉移或臍帶壓迫之參與者已經明確治療(例如放射療法、立體定向手術)且在入選之前在停止抗驚厥劑及類固醇時在臨床上穩定至少4週且在研究入選時無進展跡象，則其符合條件。
5. 具有晚期/轉移性、症狀性、內臟擴散之參與者，其處於短期內危及生命之併發症的風險下(包括具有大量不受控積液[胸膜、心包、腹膜]、肺***炎及超過50%肝臟受累之參與者)。
6. 在入選之前3年內患有任何其他活動性惡性疾病，除了經充分治療之基細胞或鱗狀細胞皮膚癌或原位癌以外。
7. 在進入研究前4週內進行過大手術。
8. 在進入研究之前4週內具有治療意圖之輻射療法。任何姑息性輻射療法必須在研究干預投藥第1天之前的7天內完成。
9. 最後一次抗癌治療在2週(或5個半衰期，以較短者為凖)內，除非最後一次即時抗癌治療含有(經批准或研究性的)基於抗體之藥劑，否則在接受研究干預之前需要間隔4週(或5個半衰期，以較短者為凖)。
10. 對於部分1C，接受氟維司群作為最後一次先前療法之部分的參與者為符合條件的。
11. 需要幹細胞救援之前述高劑量化學療法。
12. 活性及臨床上顯著的細菌性、真菌或病毒感染，包括但不限於HBV、HCV、已知的HIV或AIDS相關疾病。
13. 基線12導聯ECG證實有可能會影響參與者安全性或研究結果解譯的臨床相關異常(例如，基線QTc間期＞ 470毫秒、完全性LBBB、急性或年齡不詳的心肌梗塞之病徵、暗示活動性心肌缺血之ST-T間隔變化、二級或三級AV阻滯或嚴重的心律失常或快速性心律失常)。若基線未校正QT間隔＞470毫秒，則此間隔應使用費氏法(Fridericia method)進行速率校正且所得QTcF應用於作決策及報告。若QTc超過470毫秒或QRS超過120毫秒，則應再重複ECG 2次且應使用3個QTc或QRS值之平均值來判定參與者之合格性。在排除參與者之前，電腦解譯之ECG應由有解讀ECG經驗之醫師來進行重讀。個例必須與試驗委託者之醫學監測者一起詳細地討論以判斷合格性。
14. 先前6個月內具有以下中之任一者：心肌梗塞、先天性長QT症候群、尖端扭轉型室性心動過速(Torsades de pointes)、心律不整(包括持續性心室快速心律失常及心室纖顫)、嚴重傳導系統異常(例如，雙分支阻滯(定義為右束支及左前或後半支阻滯)，3級AV阻滯)、不穩定心絞痛、冠狀動脈/周邊動脈旁路接枝、症狀性CHF、紐約心臟協會III級或IV級、腦血管意外病變、暫時性缺血性發作或症狀性肺栓塞；深靜脈血栓形成；動脈閉塞疾病；NCI CTCAE級別≥2之持續性心臟節律不整、不受控制的任何級別之心房震顫，或在篩選時QTcF間隔＞470毫秒。
15. 不可控制的血壓(≥150/100 mmHg，儘管係最佳醫學療法)。
16. 禁用抗凝劑治療之治療劑量(允許抗凝血劑之預防劑量)。
17. 已知的凝血異常，諸如出血素質。
18. 已知或懷疑對PF-07220060、來曲唑、氟維司群、恩雜魯胺及/或戈舍瑞林(或誘導化學閉經/化學去勢之等效藥劑)之活性成分/賦形劑具有超敏反應。
19. 活動性發炎性GI病、已知的憩室疾病或先前的胃切除或束帶手術。GI功能或GI疾病之損傷可明顯改變PF-07220060之吸收，諸如GI手術病史，其可引起腸道盲環及臨床上明顯的胃輕癱、短腸侯症群、未消退的噁心、嘔吐、活動性發炎性腸病或CTCAE級別＞1之腹瀉。
20. 當前使用具有QTc延長風險之藥物。
21. 在研究干預之第一劑量之前，用強效且適當的CYP3A4/5或UGT2B7抑制劑治療，包括其在CYP3A4/5或UGT2B7抑制劑之5個半衰期內(以較長者為凖)投與。
22. 在研究干預之第一劑量之前的7天內用質子泵抑制劑(例如右蘭索拉唑(dexlansoprazole)、埃索美拉唑(esmerpraole)、蘭索拉唑(lansoprazole)、奧美拉唑(omeprazole)、泮托拉唑(pantoprazole)、雷貝拉唑(rabeprazole))治療。
23. 其他醫學或精神病狀，包括近期(在過去一年內)或活躍的自殺念頭/行為或實驗室異常，其可能增加研究參與風險或根據研究人員之判斷，使參與者不適合參與研究。
24. 妊娠或哺乳。
實例 3 ： 臨床試驗結果1/1b期PF-07220060臨床試驗正在進行中。截至2022年9月2日，在部分1A、部分1B、部分1C及部分1D中，總計66名參與者(43名女性及23名男性)已用PF-07220060治療。平均年齡為61.4歲(範圍36至82歲)且群體包括患有HR+ HER2-晚期或mBC及以CDK4依賴性方式潛在生長之其他腫瘤(包括NSCLC腺癌、***癌、CRC、脂肪肉瘤及根據當地標準測試具有先前證實之CDK4或CCND1擴增的腫瘤)之參與者。此等66名參與者之人口統計提供於
表 2中。
表 2 ：由治療組歸類之人口統計特徵
N=參與者數目。
| 部分 1A | 部分 1B | 部分 1C | 部分 1D | 總計 (N=66) | |||||||
| 100 mg BID (N = 3) | 200 mg BID (N = 8) | 300 mg BID (N = 10) | 400 mg BID (N=9) | 500 mg BID (N = 4) | 300 mg BID + 來曲唑 (N = 6) | 400 mg BID + 來曲唑 (N = 7) | 300 mg BID + 氟維司群 (N = 6) | 400 mg BID + 氟維司群 (N = 7) | 400 mg BID (N=6) | ||
| 年齡 ( 歲 ), N (%) | |||||||||||
| ＜18 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 18-44 | 0 | 1 (12.5%) | 0 | 1 (11.1%) | 0 | 1 (16.7%) | 0 | 2 (33.3%) | 0 | 1 (16.7%) | 6 (9.1%) |
| 45-64 | 1 (33.3%) | 2 (25.0%) | 4 (40.0%) | 4 (44.4%) | 1 (25.0%) | 3 (50.0%) | 5 (71.4%) | 2 (33.3%) | 3 (42.9%) | 4 (66.7%) | 29 (43.9%) |
| ≥65 | 2 (66.7%) | 5 (62.5%) | 6 (60.0%) | 4 (44.4%) | 3 (75.0%) | 2 (33.3%) | 2 (28.6%) | 2 (33.3%) | 4 (57.1%) | 1 (16.7%) | 31 (47.0%) |
| 平均值(SD) | 66.7 (8.74) | 63.0 (13.37) | 62.1 (8.72) | 59.1 (12.10) | 66.5 (5.07) | 62.0 (10.95) | 60.0 (12.60) | 56.7 (12.61) | 66.0 (6.19) | 56.2 (10.05) | 61.4 (10.48) |
| 中值(範圍) | 69.0 (57, 74) | 67.0 (36, 78) | 65.0 (48, 74) | 63.0 (41, 75) | 68.5 (59, 70) | 62.5 (44, 75) | 55.0 (47, 82) | 61.0 (41, 70) | 68.0 (58, 73) | 58.0 (41, 69) | 62.5 (36, 82) |
| 性別 | |||||||||||
| 男性 | 2 (66.7%) | 4 (50.0%) | 7 (70%) | 3 (33.3%) | 3 (75%) | 0 | 0 | 0 | 0 | 4 (66.7%) | 23 (34.8%) |
| 女性 | 1 (33.3%) | 4 (50.0%) | 3 (30%) | 6 (66.7%) | 1 (25%) | 6 (100%) | 7 (100%) | 6 (100%) | 7 (100%) | 2 (33.3%) | 43 (65.2%) |
| 種族 | |||||||||||
| 白種人 | 3 (100%) | 3 (37.5%) | 8 (80%) | 9 (100%) | 3 (75%) | 6 (100%) | 2 (28.6%) | 4 (66.7%) | 3 (42.9%) | 2 (33.3%) | 43 (65.2%) |
| 黑人或非裔美國黑人 | 0 | 1 (12.5%) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 (14.3%) | 0 | 2 (3.0%) |
| 亞洲人 | 0 | 3 (37.5%) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 (16.7%) | 0 | 0 | 4 (6.1%) |
| 未報告 | 0 | 1 (12.5%) | 2 (20%) | 0 | 1 (25%) | 0 | 5 (71.4%) | 1 (16.7%) | 3 (42.9%) | 4 (66.7%) | 17 (25.8%) |
| 民族 | |||||||||||
| 西班牙裔或拉丁裔 | 0 | 1 (12.5%) | 1 (10%) | 1 (11.1%) | 1 (25%) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 4 (6.1%) |
| 非美籍西班牙人或拉丁美洲人 | 3 (100%) | 6 (75.0%) | 7 (70%) | 8 (88.9%) | 2 (50%) | 6 (100%) | 2 (28.6%) | 5 (83.3%) | 3 (42.9%) | 1 (16.7%) | 43 (65.2%) |
| 未報告 | 0 | 1 (12.5%) | 2 (20%) | 0 | 1 (25%) | 0 | 5 (71.4%) | 1 (16.7%) | 4 (57.1%) | 5 (83.3%) | 19 (28.8%) |
| 腫瘤類型 | |||||||||||
| 乳癌 | 1 (33.3%) | 1 (12.5%) | 1 (10%) | 3 (33.3%) | 1 (25%) | 6 (100%) | 7 (100%) | 6 (100%) | 7 (100%) | 1 (16.7%) | 34 (51.5%) |
| 大腸直腸癌 | 0 | 1 (12.5%) | 2 (20%) | 1 (11.1%) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 4 (6.1%) |
| 子宮內膜癌 | 0 | 0 | 1 (10%) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 (1.5%) |
| HNSCC | 0 | 0 | 1 (10%) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 (1.5%) |
| 脂肪肉瘤 | 0 | 1 (12.5%) | 0 | 1 (11.1%) | 1 (25%) | 0 | 0 | 0 | 0 | 2 (33.3%) | 5 (7.6%) |
| 黑色素瘤 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 (16.7%) | 1 (1.5%) |
| 非小細胞性肺癌 | 0 | 0 | 0 | 1 (11.1%) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 (1.5%) |
| ***癌 | 2 (66.7%) | 3 (37.5%) | 5 (50%) | 3 (33.3%) | 2 (50%) | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 (16.7%) | 16 (24.2%) |
| 小腸癌 | 0 | 1 (12.5%) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 (1.5%) |
| 肺鱗狀細胞癌 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 (16.7%) | 1 (1.5%) |
| 未報告 | 0 | 1 (12.5%) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 (1.5%) |
患者群體研究之各部分中之患者群體之概述描述於
表 3中：
表 3. 用於 登記之疾病類型及先前治療之概述
| 部分1A/ 部分1D/ 部分1E | 部分1B 及部分1C | 部分2B | 部分2C |
| 癌症類型 | |||
| 乳癌、NSCLC、***癌、CRC、脂肪肉瘤或具有先前證實之 CDK4或 CCND1擴增的腫瘤 | HR-陽性/HER2-陰性乳癌 | HR-陽性/HER2-陰性乳癌 | HR-陽性/HER2-陰性乳癌 |
| 先前全身性治療 | |||
| 對於HR-陽性/HER2-陰性BC：至少1線SOC，包括CDK4/6抑制劑療法，或在無CDK4/6抑制劑批准之國家中，至少1線抗ET。 對於HR-陽性HER2-陽性BC：至少1種經批准之HER2靶向療法之先前治療。 對於除BC以外之腫瘤：對至少2線標準全身性療法具有抗性。 | 至少1線SOC，包括用於晚期或轉移性疾病之CDK4/6抑制劑療法，或在CDK4/6抑制劑可用但在研究人員看來不適合時，可在研究人員提供有力的臨床基本原理且由試驗委託者批准的情況下入選參與者；或在無CDK4/6抑制劑批准之國家中，至少1線抗ET。 | 無用於晚期或轉移性乳癌之先前全身性抗癌療法。 若參與者在完成治療之12個月或12個月內伴有疾病復發，則不允許用非類固醇芳香酶抑制劑進行先前新輔助或佐劑治療。 無先前CDK4/6抑制劑。 | 在治療期間或在完成用芳香酶抑制劑(在停經後)或他莫昔芬(在停經前或停經期)之輔助療法的12個月內已演進，或在結束用於晚期或轉移性乳癌之先前芳香酶抑制劑療法(在停經後)或用於晚期/轉移性乳癌之先前內分泌治療(在停經前或停經期)後的1個月或1個月內已演進。 無先前氟維司群、CDK4/6、mTOR或PI3K抑制劑。 |
部分 1A - PF-07220060 單一藥劑劑量遞增部分1A之目的係在任何停經狀態之女性及患有HR陽性HER2陰性或HR陽性HER2陽性的晚期或mBC之男性(其在至少一種醫療標準治療之後(亦即，2L及之後)已演進)及患有其他實體腫瘤(諸如NSCLC腺癌、***癌、大腸直腸癌、脂肪肉瘤及根據當地標準測試具有先前證實之CDK4或CCND1擴增的腫瘤)之參與者的依序遞增劑量群組中，取得PF-07220060作為單一藥劑之遞增劑量之安全性及耐受性。患有晚期或轉移性HR陽性mBC之患者在某些準則下可在PF-07220060單方療法之至少兩個週期之後，接受增加內分泌療法(來曲唑或氟維司群)。
在部分1A中，單獨的PF-07220060之單一遞增劑量在連續的基礎上，以100 mg BID劑量開始投與，以確定PF-07220060作為單方療法之MTD及/或選擇RP2D。將在依序劑量遞增群組中繼續給藥，直至可估計MTD/RP2D。
在部分1A (五個劑量群組)中以100 mg (n=3)、200 mg (n=8)、300 mg (n=10)、400 mg (n=9)及500 mg (n=4) BID單一藥劑PF-07220060處理三十四名參與者(n=34)。
部分 1B 及部分 1C - PF-07220060 劑量探索與內分泌療法部分1B及部分1C之目的係在任何停經狀態之女性及患有HR陽性HER2陰性晚期或mBC之男性中，在2L+背景下測定PF-07220060分別與來曲唑(部分1B)或氟維司群(部分1C)組合給與時之MTD/RP2D。
在部分1B中，參與者接受與PF-07220060一起連續服用的2.5 mg QD之批准劑量的來曲唑。在部分1B (兩個劑量群組)中以300 mg (n=6)及400 mg (n=7) BID PF-07220060與來曲唑組合來處理十三名參與者(n=13)。
在部分1C中，參與者在經口接受PF-07220060之前，先以兩次肌內(IM)注射(各自250 mg)形式接受氟維司群。在第1週期第1天及第15天，以及各後續28天週期之第1天(根據週期數，±1至5天)由合格的醫務人員現場投與氟維司群。在部分1B (2個劑量群組)中以300 mg (n=6)及400 mg (n=7) BID PF-07220060與氟維司群組合來處理十三名參與者(n=13)。
部分 1D - PF-07220060 食物影響部分1D之目的係評估對參與者中單獨的PF-07220060之單劑量之藥物動力學(PK)的食物影響。
第1週期第-7天在「進食條件」下及在第1週期第1天在「禁食」條件下在上午用400 mg BID單一藥劑PF-07220060處理六名參與者(n=6)。為評估食物影響，在第1週期第-7天至第1週期第1天比較參與者之PF-07220060血漿濃度-時間資料。使用變異數分析模型及處理作為固定效應來分析自然對數轉化之AUC及C
max值。自該模型獲得平均差(進食-禁食)及對應90% CI之估計值。將平均差及該等差之90% CI指數化，得到幾何平均之比率(進食/禁食)及該等比率之90% CI的估計值。
部分 1E - 咪達唑侖藥物 - 藥物相互作用部分1E之目的係評估以單方療法MTD重複投與PF-07220060對患有晚期實體腫瘤之參與者中經口咪達唑侖之PK的影響。在部分1E中，咪達唑侖2 mg在第1週期第(-1)天單獨的且在第1週期第15天與PF-07220060一起向參與者經口投與。將僅給與兩個劑量之咪達唑侖。
部分 2B 及部分 2C - PF-07220060 劑量擴增與內分泌療法部分2B之目的係評估PF-07220060與來曲唑組合之耐受性、安全性及初步抗腫瘤活性。部分2B為PF-07220060與來曲唑組合以在部分1B中在患有HR陽性/HER2陰性晚期/轉移性乳癌之參與者(其尚未接受針對其晚期疾病之任何先前全身性抗癌療法)中鑑別之劑量的劑量擴增。在部分2B中，參與者接受與PF-07220060一起連續服用的2.5 mg QD之批准劑量的來曲唑。
部分2C之目的係評估PF-07220060與氟維司群組合之耐受性、安全性及初步抗腫瘤活性。部分2C為PF-07220060與氟維司群組合以在部分1C中在患有HR陽性/HER2陰性晚期/轉移性乳癌之參與者(其疾病在先前療法上已演進)中鑑別之劑量的劑量擴增。不包括先前用CDK4/6抑制劑氟維司群、依維莫司及其MOA抑制PI3k-mTOR路徑之任何藥劑治療的參與者。在部分2C中，參與者在經口接受PF-07220060之前以兩次IM注射(各自250 mg)形式接受氟維司群。
為實現鑑別之PF-07220060與來曲唑或氟維司群組合之最佳給藥方案(例如不同起始劑量或不同排程)，在部分1B及部分1C中藉由BLRM確定為安全的額外給藥方案可在部分2B及部分2C中進行探究。
投與方法 ： PF-07220060經口PF-07220060在空腹(除了在部分1D中在第-7天的食物影響評估期以外)下與至少8 oz (240 mL)水一起投與。在BID給藥之整個研究期間，在各劑量之前2小時及之後1小時不消耗食物或除水以外的液體。在QD給藥之整個研究期間，在各劑量之前2小時及之後2小時不消耗食物或除水以外的液體。
PF-07220060以用於經口投與之錠劑形式，以5 mg、25 mg、100 mg、125 mg及200 mg立即釋放錠劑形式提供。
僅對於部分1D，在第1週期第-7天及第1週期第1天隔夜禁食至少10小時之後投與PF-07220060。在第1週期第-7天(進食狀態)，提供測試早餐餐食(描述於下文)且必須在30分鐘內食用。在開始用餐之後30分鐘，將PF-07220060與約8 oz水一起投與。不允許額外食物直至給藥後至少4個小時。在第1週期第1天，參與者在隔夜禁食至少10個小時之後的禁食條件下接受PF-07220060之另一單一口服劑量。PF-07220060與8 oz水一起投與。在給藥後4小時不允許食物。對於任一處理日，除在藥物投與之前1小時及之後1小時以外，允許隨意飲水。自第1週期第1天開始，PF-07220060在空腹下與至少8 oz水一起投與，在給藥前2小時及給藥後2小時不允許食物或除水以外的液體。
待食用之測試早餐餐食為高脂肪(餐食之總含熱量之約50%)及高卡路里(約800至1000卡路里)餐食。此測試餐食分別自蛋白質、碳水化合物及脂肪中得到約150、250及500至600卡路里。
氟維司群氟維司群(Faslodex
®)可以兩個5-mL透明中性玻璃(1型)針筒獲得，各自含有用於肌內注射之250 mg/5 mL之氟維司群溶液且裝有防開啟的密封件。注射器呈現於帶有聚苯乙烯柱塞桿及用於連接至針筒之安全針(SafetyGlideTM)的托架中。
氟維司群注射係在PF-07220060投與之前完成。在第1週期第1天及第15天以及各後續28天週期之第1天(±3天)，根據Faslodex
®標記中提供之投與說明書，在臀部區域以兩次5 mL注射緩慢地(1至2分鐘/注射)肌內投與氟維司群。
部分1C中接受氟維司群作為最後一個先前療法之部分的參與者將僅需要在第1週期進行第1天給藥(亦即，不需要第15天給藥)。第1週期第1天距離最後一次投與氟維司群為約28天。
來曲唑來曲唑(Femara
®)可以2.5 mg錠劑形式獲得。
來曲唑與PF-07220060一起連續經口投與，每天一次(2.5 mg QD)。來曲唑不需要與PF-07220060同時給與。
咪達唑侖咪達唑侖係臨床上用於清醒鎮靜之苯并二氮呯。其藉由CYP3A特異性代謝且廣泛用作CYP3A活性之活體內探針。使用咪達唑侖之口服調配物以評估對GI道及肝臟中之CYP3A活性的影響。所得資訊將用於判定伴隨藥品之任何限制或劑量調整在未來研究中是否為適當的。
參與者在咪達唑侖給藥之前2小時及給藥後1h避免服用食物及除水以外的液體。在第-1天及第1週期第15天，2 mg咪達唑侖劑量將與8 oz (240mL)水一起向參與者經口投與以用於DDI評估。僅給與兩個劑量之咪達唑侖。
I. 藥物動力學 (pk) 研究在進行中的1/1b期研究中,截至2022年8月30日，PF-07220060以單方療法形式(部分1A)及與內分泌療法組合(部分1B及部分1C)的初步PK資料係獲自患有晚期實體腫瘤之60名參與者。PF-07220060以單一藥劑形式以100至500 mg BID範圍內的劑量，且以300至400 mg BID與來曲唑或氟維司群組合經口投與。使用非房室方法分析PF-07220060之可獲得血漿濃度-時間資料。
初步非房室PK分析係基於自研究中之參與者收集之可獲得樣本進行。
圖 1展示在第1天在經口BID投與之後，PF-07220060之血漿濃度-時間概況。
圖 2展示在第15天在經口BID投與之後，PF-07220060之血漿濃度-時間概況。
表 4展示PF-07220060以單方療法形式，及與來曲唑或氟維司群組合之PK參數的概述。
表 4：PF-07220060以單方療法形式及與來曲唑或氟維司群組合之BID口服劑量投與之後，PF-07220060之初步血漿藥物動力學參數。
an=1;
bn=2
縮寫：CV =變化係數；N =處理組中可評估PK參數之參與者數目；ND =未測定；n =AUC
tau、R
ac、t
1/2、CL/F經測定之參與者數目；PK =藥物動力學；SD =標準差。
注意：除了T
max為中值(min-max)且T
1/2及R
ac為算術平均值(SD)以外，所有參數為幾何平均值(幾何%CV)；當具有可獲得參數之個體數目＜3時，未報導SD及%CV；ND=未測定。
| 部分 | PF-07220060 Dose (mg, BID) | 第一劑量之後(C1D1) | 多次劑量之後(C1D15) | ||||||||||
| N | C max (ng/mL) | T max (hr) | AUC 12 (ng•hr/mL) | N | C max (ng/mL) | T max (hr) | AUC tau (ng•hr/mL) | C min (ng/mL) | t 1/2 (hr) | CL/F (L/hr) | R ac, AUC | ||
| 1A | 100 | 3 | 280.2 (30) | 2.0 (1.9 - 2.0) | 1784 (22) | 3 | 616.8 (11) | 1.0 (0.02 - 1.9) | 4063 (3095, 5336) b | 231.4 (40) | ND | 24.61 (18.74, 32.32) b | 2.15 (1.97, 2.33) b |
| 200 | 8 | 454.4 (77) | 3.9 (1.1 - 10.2) | 2329 (77) | 6 | 1010 (77) | 2.5 (1.0 - 5.6) | 6368 (70) | 440 (100) | 5.1 | 31.41 (70) | 2.21 (0.28) | |
| 300 | 10 | 740.7 (24) | 3.8 (1.9 - 4.1) | 4564 (24) | 9 | 1169 (35) | 2.1 (0.5 - 3.6) | 8095 (40) | 470.4 (45) | ND | 37.06 (40) | 2.09 (0.98) | |
| 400 | 9 | 765.8 (33) | 2.1 (1.0 - 6.1) | 5113 (35) | 8 | 948.9 (40) | 1.0 (0.5 - 5.4) | 8003 (47) | 450.3 (45) | 6.6 (6.2, 7.0) b | 49.98 (47) | 1.88 (0.90) | |
| 500 | 4 | 637 (59) | 1.9 (1.0 - 4.0) | 4172 (80) | 4 | 1758 (36) | 4.0 (2.1 - 4.0) | 12470 a | 848.8 (31) | ND | 40.1 a | 2.99 a | |
| 1B | 300 + 來曲唑 | 6 | 988.6 (38) | 3.0 (1.0 - 4.0) | 6439 (45) | 6 | 1525 (33) | 1.0 (0.5 - 2.0) | 10360 (27) | 487.1 (25) | 4.1 (0.8) | 28.95 (27) | 1.67 (1.35, 2.0) b |
| 400 + 來曲唑 | 7 | 950.3 (41) | 2.2 (1.0 - 4.0) | 7108 (45) | 6 | 1425 (35) | 1.6 (1.0 - 2.0) | 11460 (28) | 728.3 (26) | ND | 34.9 (28) | 1.87 (0.94) | |
| 1C | 300 + 氟維司群 | 6 | 849.4 (20) | 2.0 (1.0 - 4.0) | 6129 (9) | 6 | 1189 (42) | 1.0 (1.0 - 2.1) | 7891 (27) | 347.4 (51) | 5.7 (1.0) | 38.02 (27) | 1.36 (0.36) |
| 400 + 氟維司群 | 7 | 730.5 (45) | 2.2 (1.0 - 4.2) | 4843 (33) | 7 | 1384 (24) | 1.1 (1.0 - 6.2) | 9556 (15) | 563.3 (38) | 6.6 | 41.86 (15) | 2.29 (0.84) |
初步PK結果顯示，PF-07220060在口服劑量投與之後經快速吸收，其中中值T
max值為1至4小時。對於第1週期第1天及第1週期第15天，PF-07220060之暴露參數(包括C
max、AUC及C
min)通常隨著劑量自100至300 mg BID而增加。在高於300 mg BID之劑量下未觀測到暴露參數之進一步增加。在重複BID給藥之後觀測到AUC之適度累積。一般而言，PF-07220060在暴露參數中展現出適度的個體間可變性。PF-07220060以單方療法及與來曲唑或氟維司群組合之PK通常相當。
II. 安全性 劑量限制毒性 (DLT)截至2022年9月2日，在55名可評估參與者中，4名(7.3%)參與者經歷DLT。在單一藥劑500 mg BID PF-07220060群組中，兩名參與者經歷3級血小板減少症的DLT。在單一藥劑200 mg BID PF-07220060群組中，一名參與者經歷3級嗜中性白血球缺乏症的DLT，且在400 mg BID PF-07220060與氟維司群組合群組中，一名參與者經歷3級嗜中性白血球缺乏症≥5天的DLT。
不良事件使用美國國家癌症研究院不良事件通用術語準則(NCI CTCAE)版本4.03評估1/1b期臨床試驗中給與PF-07220060之患者之不良事件。截至2022年9月2日，獲得以下不良事件資料。
全因果治療引發不良事件 (TEAE)在部分1A、部分1B、部分1C及部分1D中給與PF-07220060之66名參與者中有59 (89.4%)名報導總共375種全因果TEAE。
在部分1A (單一藥劑PF-07220060)中，34名參與者中總共32 (94.1%)報導全因果TEAE。所有劑量水準下最常報導的(≥20%)全因果TEAE為嗜中性白血球缺乏症(41.2%)、貧血、腹瀉、白血球減少症(各自35.3%)、噁心(29.4%)、天冬胺酸胺基轉移酶增加及嘔吐(各自20.6%)。在所有劑量水準下，報導總共15種3級或更高的全因果TEAE。最常報導的(≥5%) 3級或更高的全因果TEAE為嗜中性白血球缺乏症(14.7%)、貧血、天冬胺酸胺基轉移酶增加、COVID-19、腹瀉、白血球減少症、血小板減少症及暈厥(各自5.9%)。未報導4級TEAE。400 mg BID群組中之一名參與者經歷5級全因果TEAE (呼吸衰竭；與研究藥物PF-07220060不相關)。
在部分1B (PF-07220060與來曲唑組合)中，13名參與者中之10名(76.9%)報導全因果TEAE。最常報導的(≥20%)全因果TEAE為腹瀉(38.5%)、疲勞(30.8%)及噁心、嗜中性白血球缺乏症及鼻竇炎(各自23.1%)。在所有劑量水準下，一名參與者(7.7%)報導3級全因果TEAE，包括貧血、白血球減少症及嗜中性白血球缺乏症(各自7.7%)。未報導4級及5級全因果TEAE。
在部分1C (PF-07220060與氟維司群組合)中，13/13名(100%)參與者經歷至少1種全因果TEAE。最常報導的(≥20%)全因果TEAE為嗜中性白血球缺乏症(53.8%)、腹瀉、白血球減少症及噁心(各自46.2%)、血小板減少症及高血糖症(各自30.8%)、貧血、疲勞及嘔吐(各自23.1%)。在所有劑量水準下，報導總共7種3級全因果TEAE，其包括嗜中性白血球缺乏症(23.1%)、白血球減少症(15.4%)，及貧血、噁心及膽道感染(各自7.7%)。未報導4或5級TEAE。
在部分1D (單一藥劑PF-07220060，400 mg BID食物群組)中，6名參與者中總共4名(66.7%)報導TEAE。最常報導的(≥20%)全因果TEAE為腹瀉、白血球減少症及嗜中性白血球缺乏症(各自50.0%)。未報導3或5級TEAE。一名參與者報導4級全因果TEAE (呼吸衰竭)。
治療相關之治療引發不良事件在部分1劑量遞增中一單一藥劑形式給與PF-07220060的66名參與者中，54名(81.8%)參與者報導任何治療相關之TEAE。總體而言，最常報導的(≥20%)治療相關之TEAE為嗜中性白血球缺乏症(40.9%)、腹瀉(33.3%)、白血球減少症(30.3%)、噁心(27.3%)及貧血症(21.2%)。
在部分1A (單一藥劑PF-07220060)中，34名參與者中有27名(79.4%)參與者經歷至少一種治療相關之TEAE。
所有劑量水準下最常報導的(≥10%)治療相關之TEAE為嗜中性白血球缺乏症(41.2%)、貧血症及白血球減少症(各自29.4%)、噁心(26.5%)、腹瀉(23.5%)、血小板減少症(20.6%)、嘔吐(14.7%)及疲勞(11.8%)。總共9名(26.5%)參與者具有3級治療相關之TEAE。最常報導的(≥5%) 3級治療相關之TEAE為嗜中性白血球缺乏症(14.7%)、貧血、腹瀉、白血球減少症及血小板減少症(各自5.9%)。未報導4級及5級治療相關之TEAE。
在部分1B (PF-07220060與來曲唑組合)中，13名參與者中總共10名(76.9%)報導治療相關之TEAE。最常報告的(≥20%)治療相關之TEAE為腹瀉(38.5%)、疲勞(30.8%)、噁心及嗜中性白血球缺乏症(各自23.1%)。群組中之一名參與者(7.7%)報導3級治療相關之TEAE，包括貧血、白血球減少症及嗜中性白血球缺乏症(各自7.7%)。未報導4級及5級TEAE。
在部分1C (PF-07220060與氟維司群組合)中，全部13名參與者(100%)經歷至少一種治療相關之TEAE。最常報導的(≥20%)治療相關之TEAE為嗜中性白血球缺乏症(53.8%)、腹瀉及白血球減少症(各自46.2%)、噁心(38.5%)、高血糖症(各自30.8%)、貧血、疲勞、嘔吐及血小板減少症(各自23.1%)。總共6/13名(46.2%)參與者具有3級治療相關之TEAE。所報導的3級治療相關之TEAE為嗜中性白血球缺乏症(23.1%)、白血球減少症(15.4%)及貧血及噁心(各自7.7%)。未報導4或5級TEAE。
在部分1D (單一藥劑PF-07220060，400 mg BID食物群組)中，6名參與者中總共4名(66.7%)報導治療相關之TEAE。最常報導的(≥20%)治療相關之TEAE為腹瀉、白血球減少症及嗜中性白血球缺乏症(各自50.0%)。未報導3級、4級或5級治療相關之TEAE。
安全性總結：可獲得的安全性結果支持進行中的PF-07220060用於治療HR+, HER2-晚期或mBC及以CDK4依賴性方式潛在生長之其他腫瘤(包括NSCLC腺癌、***癌、CRC、脂肪肉瘤及根據當地標準測試具有先前證實之CDK4或CCND1擴增的腫瘤)的臨床研發。
III. 功效自70名可評估患者獲得功效資料。截至2022年10月15日，PF-06873600在所有群組中之可評估患者中展現65.7%之疾病控制率(n=65.7/100)。此包括一名經證實完全反應之參與者，及六名經證實部分反應之參與者。在根據RECIST版本1.1評估之可評估患者中(
表 5)，疾病控制率在單一藥劑PF-07220060組(總部分1A)中為57.9% (n=22/38)、在組合群組PF-07220060 + 內分泌療法(部分1B + 部分1C)中為80.8% (n=21/26)。
表 5：最佳總體反應
n = 參與者之數目
| PF-07220060 單一藥劑 | PF-07220060 + 來曲唑 | PF-07220060 + 氟維司群 | PF-07220060 與內分泌療法組合 | 對處於或低於單方療法MTD 之PF-07220060 之PK 的 食物影響 | 總計 | |
| 總部分1A (n=38) | 總部分1B (n=13) | 總部分1C (n=13) | 總部分1B + 部分1C (n=26) | 部分1D (n=6) | (n=70) | |
| 經證實之最佳總體反應 ，n (%) | ||||||
| 完全反應(CR) | 0 | 1 (7.7) | 0 | 1 (3.8) | 0 ( | 1 (1.4) |
| 部分反應(PR) | 0 | 2 (15.4) | 3 (23.1) | 5 (19.2) | 1 (16.7) | 6 (8.6) |
| 穩定反應(SD) | 18 (47.4) | 5 (38.5) | 7 (53.8) | 12 (46.2) | 1 (16.7) | 31 (44.3) |
| 進行性疾病(PD) | 6 (15.8) | 3 (23.1) | 2 (15.4) | 5 (19.2) | 2 (33.3) | 13 (18.6) |
| 非CR/非PD | 4 (10.5) | 2 (15.4) | 1 (7.7) | 3 (11.5) | 1 (16.7) | 8 (11.4) |
| 不可評估(NE) | 9 (23.7) | 0 | 0 | 0 | 1 (16.7) | 10 (14.3) |
| 針對NE 之原因，n (%) | ||||||
| 無充分的基線評估 | 1 (2.6) | 0 | 0 | 0 | 1 (16.7) | 2 (2.9) |
| 由於其他原因，無基線後評估 | 7 (18.4) | 0 | 0 | 0 | 0) | 7 (10.0) |
| SD過早[治療開始日之後＜7週] | 1 (2.6) | 0) | 0 | 0( | 0( | 1 (1.4) |
| 客觀反應(CR+PR), n (%) | 0 | 3 (23.1) | 3 (23.1) | 6 (23.1) | 1 (16.7) | 7 (10.0) |
| 95% CI | 0.0, 9.3 | 5.0, 53.8 | 5.0, 53.8 | 9.0, 43.6 | 0.4, 64.1 | 4.1, 19.5 |
| 不患有乳癌之患者數目 | 30 | 0 | 0 ( | 00 | 5 (000.0) | 35 (0.0) |
| 不患有乳癌之患者的客觀反應(CR+PR)，n (%) | 0 | 0 | 0 | 0( | 1 (20.0) | 1 (2.9) |
| 95% CI | 0.0, 11.6 | NE, NE | NE, NE | NE, NE | 0.5, 71.6 | 0.1, 14.9 |
| 患有乳癌 之 患者數目 | 8. | 13) | 13 | 26 | 1 | 35 |
| 患有乳癌之患者的客觀反應(CR+PR)，n (%) | 0 | 3 (23.1) | 3 (23.1) | 6 (23.1) | 0 | 6 (17.1) |
| 95% CI | 0.0, 36.9 | 5.0, 53.8 | 5.0, 53.8 | 9.0, 43.6 | 0.0, 97.5 | 6.6, 33.6 |
| 臨床有益反應，n (%) | 2 (25.0) | 4 (30.8) | 8 (61.5) | 12 (46.2) | 0 | 14 (40.0) |
| 95% CI | 3.2, 65.1 | 9.1, 61.4 | 31.6, 86.1 | 26.6, 66.6 | 0.0, 97.5 | 23.9, 57.9 |
| 患有乳癌( 在基線患有可量測疾病) 之患者數目 | 5 | 10) | 11 | 21( | 1 | 27 |
| 患有乳癌(在基線患有可量測疾病)之患者的客觀反應(CR+PR)，n (%) | 0 | 3 (30.0) | 3 (27.3) | 6 (28.6) | 0 | 6 (22.2) |
| 95% CI | 0.0, 52.2 | 6.7, 65.2 | 6.0, 61.0 | 11.3, 52.2 | 0.0, 97.5 | 8.6, 42.3 |
| 臨床有益反應，n (%) | 2 (40.0) | 3 (30.0) | 8 (72.7) | 11 (52.4) | 00) | 13 (48.1) |
| 95% CI | 5.3, 85.3 | 6.7, 65.2 | 39.0, 94.0 | 29.8, 74.3 | 0.0, 97.5 | 28.7, 68.1 |
| 先前具有CDK4/6 抑制劑( 在基線患有可量測疾病) 之 患者數目 | 6 | 9. | 11 | 20 | 1 | 27 0) |
| 先前具有CDK4/6抑制劑(在基線患有可量測疾病)之患者的客觀反應(CR+PR)n (%) | 0 | 3 (33.3) | 3 (27.3) | 6 (30.0) | 0 | 6 (22.2) |
| 95% CI | 0.0, 45.9 | 7.5, 70.1 | 6.0, 61.0 | 11.9, 54.3 | 0.0, 97.5 | 8.6, 42.3 |
| 疾病控制(CR+PR+SD+ 非CR/ 非PD), n (%) | 22 (57.9) | 10 (76.9) | 11 (84.6) | 21 (80.8) | 3 (50.0) | 46 (65.7) |
| 95% CI | 40.8, 73.7 | 46.2, 95.0 | 54.6, 98.1 | 60.6, 93.4 | 11.8, 88.2 | 53.4, 76.7 |
| 臨床有益反應，n (%) | 10 (26.3) | 4 (30.8) | 8 (61.5) | 12 (46.2) | 2 (33.3) | 24 (34.3) |
| 95% CI | 13.4, 43.1 | 9.1, 61.4 | 31.6, 86.1 | 26.6, 66.6 | 4.3, 77.7 | 23.3, 46.6 |
PF-07220060顯示HR+/Her2-轉移性乳癌患者群中抗腫瘤活性與內分泌療法組合之早期跡象。正在進行在RDE下與氟維司群及來曲唑組合之劑量擴增群組中的功效評估。
圖 1展示在第1週期第1天在PF-07220060以單方療法形式或與來曲唑或氟維司群組合之口服劑量投與之後的PF-07220060血漿濃度對比標稱時間概況。
圖 2展示在第1週期第15天在PF-07220060以單方療法形式或與來曲唑或氟維司群組合之重複BID口服劑量投與之後的PF-07220060血漿濃度對比標稱時間概況。
Claims (22)
- 一種治療癌症之方法，其包含向有需要之個體經口投與治療有效量之PF-07220060或其醫藥學上可接受之鹽，其中該治療有效量為約100 mg至約500 mg，每天兩次(BID)。
- 如請求項1之方法，其中該治療有效量為約300 mg至約500 mg BID。
- 如請求項1或2之方法，其中該治療有效量為約300 mg BID。
- 如請求項1或2之方法，其中該治療有效量為約400 mg BID。
- 如請求項1至4中任一項之方法，其中PF-07220060係連續地投與。
- 如請求項1至5中任一項之方法，其中PF-07220060係以錠劑或膠囊形式投與。
- 一種治療癌症之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量的包含PF-07220060及內分泌治療劑之醫藥組合物，其中PF-07220060之該治療有效量為約100 mg至約500 mg BID。
- 如請求項7之方法，其中該內分泌治療劑為芳香酶抑制劑、雄激素受體抑制劑、選擇性***受體降解劑(SERD)或選擇性***受體調節劑(SERM)。
- 如請求項7之方法，其中該內分泌治療劑係選自由以下組成之群：來曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)、氟維司群(fulvestrant)、艾拉司群(elacestrant)、艾克司群(amcenestrant)、吉雷司群(giredestrant)、RG6171、卡米司群(camizestrant)、AZD9496、瑞特司群(rintodestrant)、ZN-c5、LSZ102、D-0502、LY3484356、SHR9549、他莫昔芬(tamoxifen)、雷諾昔芬(raloxifene)、托瑞米芬(toremifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)、巴多昔芬(bazedoxifene)及阿非昔芬(afimoxifene)。
- 如請求項7之方法，其中該內分泌治療劑為來曲唑或氟維司群。
- 如請求項7至10中任一項之方法，其中向該個體投與該內分泌治療劑且隨後投與PF-07220060。
- 如請求項1或7之方法，其中該個體先前已用化學療法、放射療法及/或手術切除治療。
- 如請求項1或7之方法，其中該個體先前已用CDK4/6抑制劑治療。
- 如請求項1或7之方法，其中該個體先前已用內分泌治療劑治療。
- 如請求項1或13之方法，其中該個體為哺乳動物。
- 如請求項1至15中任一項之方法，其中該個體罹患乳癌、卵巢癌、輸卵管癌、原發性腹膜癌、膀胱癌、子宮癌、***癌、肺癌、食道癌、頭頸癌、大腸直腸癌、腎癌、肝癌、胰臟癌、胃癌及甲狀腺癌。
- 如請求項1至16中任一項之方法，其中該癌症為選自以下中之任一者或多者的乳癌：激素受體陽性(HR+)、激素受體陰性(HR-)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、人類表皮生長因子受體2陽性(HER2+)、HR+/HER2-、ER-/HR+、ER+/HER2-及三陰性乳癌(TNBC)。
- 如請求項1至16中任一項之方法，其中該癌症為NSCLC、***癌、大腸直腸癌、脂肪肉瘤或特徵在於CDK4及/或CCND1之擴增或過度表現之腫瘤。
- 一種PF-07220060之用途，其用於製造用以治療有需要之個體之癌症之藥劑，該藥劑係以約100 mg至約500 mg BID之量的PF-07220060之治療有效單位劑量投與。
- 一種PF-07220060及內分泌治療劑之用途，其用於製造用以治療有需要之個體之癌症之藥劑，該藥劑係以約100 mg至約500 mg BID之量的PF-07220060之治療有效單位劑量投與。
- 一種用於治療有需要之個體之癌症的藥劑，其包含治療有效量之PF-07220060，其中該治療有效量為約100 mg至約500 mg BID。
- 一種用於治療有需要之個體之癌症的藥劑，其包含治療有效量之PF-07220060及內分泌治療劑，其中該治療有效量為約100 mg至約500 mg BID。
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