KR20210144844A

KR20210144844A - 비-소세포 폐암의 치료에 사용하기 위한 오시머티닙

Info

Publication number: KR20210144844A
Application number: KR1020217035042A
Authority: KR
Inventors: 앤서니 프랜시스 패트릭 내시
Original assignee: 아스트라제네카 아베
Priority date: 2019-03-29
Filing date: 2020-03-27
Publication date: 2021-11-30
Also published as: EP3946346A1; WO2020201097A1; MX2021011810A; CA3133766A1; JP2022526159A; EA202192552A1; US20220175783A1; AU2023233122A1; AU2020250832A1; CN113645976A; MA55508A

Abstract

본 명세서는 국소 진행성 또는 전이성 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 돌연변이-양성 비-소세포 폐암(NSCLC)이 있는 EGFR 티로신 키나제 억제제(TKI)-미경험 환자의 치료에 사용하기 위한 EGFR TKI에 관한 것으로, 여기서 EGFR TKI는 페메트렉시드 및 백금 화학요법과 병용하여 투여된다.

Description

비-소세포 폐암의 치료에 사용하기 위한 오시머티닙

본 명세서에는 국소 진행성 또는 전이성 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 돌연변이-양성 비-소세포 폐암(NSCLC)이 있는 EGFR 티로신 키나제 억제제(TKI)-미경험 환자의 치료에 사용하기 위한 EGFR TKI가 기술된다. 특히, 본 명세서에는 2세대 또는 3세대 EGFR TKI와 페메트렉시드 및 백금 화학요법의 병용이 기술된다.

원발성 폐암은 전 세계적으로 가장 흔한 형태의 암이고(2018년 모든 신규 암 사례의 대략 13.5%), 여전히 전 세계적으로 암 관련 사망의 주요 원인이다(암으로 인한 모든 사망의 25.3%). 비-소세포 폐암(NSCLC)은 모든 폐암의 대략 80% 내지 90%를 차지한다[NSCLC에 대한 2019년 NCCN(National Comprehensive Cancer Network) 지침].

최근 조기 발견의 진전에도 불구하고, 환자의 70% 내지 80%에서, 폐암은 더 이상 외과적 절제가 불가능한 국소 진행 또는 전이 단계에서 진단된다[NCI Surveillance, Epidemiology, and End Results Program. Cancer Stat Facts: lung and bronchus cancer. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/lungb.html에서 이용 가능. 2018년 11월 8일 접속]. 진행성 NSCLC는 불치의 질환이다. 새로운 요법의 개발에도 불구하고, 예후는 여전히 좋지 않은데, EGFR 상태가 알려지지 않은 NSCLC 환자의 평균 5년 생존율은 대략 5%다.

현재 임상 실무에서, 진행성 NSCLC 환자에 대한 치료적 결정은 종양의 분자 하위 유형에 의해 내려진다[NSCLC에 대한 2019년 NCCN 지침]. 바이오마커에 대한 진행성 NSCLC 환자의 분자 프로파일링은 국제 지침에 근거한 표준 임상 실무이며, NSCLC에 대한 예측 및 예후 바이오마커의 존재를 검출하기 위해 수행된다[NSCLC에 대한 2019년 NCCN 지침].

수많은 유전자 돌연변이 또는 변경이 요법 선택에 영향을 미치는 분자 치료 표적으로 확인되었다. 이러한 돌연변이들 중에서, 가장 흔한 것이 Ex19del 및 L858R인 EGFR 활성화 돌연변이의 존재는 EGFR TKI 요법(예를 들어, 엘로티닙(erlotinib), 제피티닙(gefitinib), 아파티닙(afatinib), 오시머티닙(osimertinib) 및 다코미티닙(dacomitinib))에 대한 반응성과 관련이 있다. NSCLC에서 검출되는 다른 유전자 변경에는 역형성 림프종 키나제(ALK)-TKI에 대한 반응성과 관련된 ALK 융합 유전자 재배열; ROS 원종양유전자 1(ROS1)-TKI에 대한 반응성과 관련된 ROS1 유전자 재배열; 일부(V600E)가 B-Raf 원종양유전자(BRAF) 및 MEK의 경구 억제제와의 병용 요법에 반응하는 BRAF 점 돌연변이; 및 불량한 생존 및 EGFR-TKI에 대한 감소된 반응을 나타내는 KRAS 원종양유전자(KRAS) 점 돌연변이가 포함된다. 다른 진화하는 바이오마커에는 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2), MET 엑손 14 돌연변이, 및 RET 및 향신경성 트로포미오신 수용체 키나제 1(NTRK1)과 관련된 융합 유전자가 포함된다(문헌[Annals Oncol. [2018], vol. 29(suppl_4):iv192-iv237]).

진행성 NSCLC 및 1차 전신 요법 이전에 발견된 활성화 EGFR 돌연변이를 지닌 종양이 있는 환자에서 확립된 1차 요법은 하기 EGFR-TKI들 중 하나이다: 오시머티닙(NCCN 패널이 선호하는 것으로 표지됨), 엘로티닙, 아파티닙, 제피티닙, 또는 다코미티닙(NSCLC에 대한 2019년 NCCN 지침). 백금-기반 화학요법을 제공받은 선택되지 않은 환자의 생존(대략 12개월; 문헌[J Clin Oncol. [2012], vol. 30(27), 3417-20])과 대조적으로, EGFR-TKI를 제공받은 진행성 돌연변이-양성 EGFR NSCLC 환자의 전체 생존(OS) 중앙값은 2년 초과이다. 활성화 EGFR 돌연변이가 있는 환자에서, 1차 EGFR-TKI 치료와 관련하여 50% 내지 80%의 반응률(RR)이 보고되었고, 이는 1차 요법으로서 또는 EGFR-TKI를 사용한 1차 치료의 진행 후 2차 요법으로서 백금-이중 화학요법을 제공받은 환자에서의 15% 내지 34%와 비교된다(문헌[N. Engl. J. Med. [2010], vol. 362(25), 2380-8]; 문헌[N. Engl. J. Med. [2017], vol. 376(7), 629-40]; 문헌[Lancet Oncol. [2012], vol. 13(3), 239-46]; 문헌[J. Clin. Oncol. [2013], vol. 31(27), 3327-34]; 문헌[Lancet Oncol. [2015], vol. 16(8), 990-8]; 문헌[Lancet Oncol. [2014], vol. 15, 213-22]). III상 연구에서, 2세대 EGFR TKI인 다코미티닙은 EGFR 돌연변이-양성 NSCLC 환자에서 1차 치료제로 주어진 경우 제피티닙과 비교하여 무진행 생존(PFS)을 연장시켰다(PFS 중앙값 14.7개월(95% 신뢰 구간(CI) 11.1 내지 16.6) 대 9.2개월(9.1 내지 11.0)(위험비(HR) 0.59, 95% CI 0.47 내지 0.74, p<0.0001)(문헌[Lancet Oncol. [2017], vol18(11), 1454-1466])).

진행성 돌연변이-양성 EGFR(Ex19del 또는 L858R) NSCLC 환자에게 1차 요법으로서 투여된 오시머티닙 대(vs.) 제피티닙 또는 엘로티닙의 효능 및 안전성을 비교한 III상 FLAURA 연구(문헌[N. Engl. J Med. [2018], vol. 378, 113-25])는 엘로티닙 또는 제피티닙(10.2개월[95% CI: 9.6, 11.1])과 비교하여 오시머티닙 아암(arm)(18.9개월[95% 신뢰 구간[CI]: 15.2, 21.4])에서 유의하게 개선된 무진행 생존(PFS) 중앙값을 나타냈으며, 위험비(HR)는 0.46(95% CI: 0.37, 0.57; p <0.0001)였다. FLAURA 연구 결과에 기초하여, 이러한 환자에서 선호되는 1차 요법으로서 오시머티닙이 NCCN 패널에 의해 권장된다. 주목할 만하게는, FLAURA 연구에서, 시험 진입 시 알려지거나 치료된 중추신경계(CNS) 전이와 관련된 상태와 무관하게, 오시머티닙 그룹의 경우 환자의 6% 및 표준 EGFR TKI 그룹의 경우 15%에서 CNS 진행 사건이 관찰되었다. 더욱이, 기준선 뇌 스캔 상에서 CNS 전이가 있는 환자의 경우, 오시머티닙은 CNS 진행 위험의 52% 감소와 함께 표준 EGFR-TKI에 비해 CNS PFS의 명목상 통계적으로 유의하고 임상적으로 의미있는 개선을 나타냈다(HR 0.48; 95% CI 0.26 내지 0.86 p=0.014; CNS PFS 중앙값에 도달하지 않음(95% CI 16.5,NC(즉, 계산 불가)) 대 13.9개월(95% CI 8.3 내지 NC); 문헌[J Clin Oncol. [2018], vol. 36(33), 3290-7]).

화학요법 및 1세대 EGFR TKI

NSCLC에 대한 2019년 NCCN 지침은 EGFR 돌연변이 양성 NSCLC 환자를 위한 현재 화학요법에 EGFR-TKI를 추가하는 것을 권장하지 않는다. 지침은 흡연 경험이 없거나 과거 소량을 흡연한 진행성 EGFR 돌연변이-양성 NSCLC 환자를 위한 1차 치료로서 엘로티닙 단독 대 엘로티닙과 카보플라틴 + 파클리탁셀을 사용하는 화학요법의 병용을 비교한 무작위 배정 II상 연구 CALGB 30406의 하위 그룹으로부터의 데이터에 기초한다(문헌[J Clin Oncol. [2012], vol. 30(17), 2063-9]). EGFR 돌연변이가 있는 환자의 하위 그룹에서, PFS와 OS는 연구의 두 아암 모두에서 유사했으며, 병용은 엘로티닙 단독요법보다 더 많은 부작용과 관련이 있었다. 이 연구의 화학요법적 요법에는 페메트렉시드가 포함되지 않았다.

그러나, 최근 III상 연구(NEJ009)에서는, 치료되지 않은 진행성 EGFR 돌연변이-양성 NSCLC 환자의 1차 치료로서 제피티닙에 카보플라틴 및 페메트렉시드를 추가함으로써 환자의 무진행 생존(PFS) 및 전체 생존(OS)을 개선시켰으며, 제피티닙 단독요법에 비해 허용 가능한 독성 프로필을 나타냈다(문헌[J. Clin. Oncol. [2018], vol. 36 (15_suppl):abstr 9005]; 문헌[Annals Oncol. [2018], vol. 29(suppl_8):viii493-viii547. 10.1093/annonc/mdy292]). 이러한 데이터는 진행성 EGFR 돌연변이-양성 NSCLC 환자의 1차 치료에서 1세대 EGFR-TKI 요법에 화학요법을 추가하는 개념을 뒷받침한다. 다른 소규모 임상 시험들에서 EGFR 돌연변이-양성 NSCLC에 대한 1차 치료로 화학요법과 병용한 제피티닙 및 엘로티닙과 같은 1세대 EGFR TKI의 사용이 조사되었고, 이들 임상 시험은 화학요법과 병용한 1세대 EGFR TKI 요법에 대한 지지 데이터를 함께 제공한다(문헌[J. Clin. Oncol. [2018], vol. 36 (15_suppl): abstr 9005; Doi:10.1136/esmoopen-2017-000313]; 문헌[Annals Oncol. [2015], vol. 26(5), 888-94]; 문헌[Int. J. Cancer. [2017], vol. 141(6), 1249-56]; 문헌[J. Clin. Oncol. [2016], vol. 34(27), 3258-66]; 문헌[Annals Oncol. [2018], vol. 29 (suppl_8):1381PD]; 문헌[Lung Cancer, [2015], vol. 90(1), 65-70]; 문헌[Lancet Oncol. [2013], vol. 14(8), 777-86]; 문헌[J. Clin. Oncol. [2014], vol. 32 (no.15_suppl):e19076]; 문헌["Is upfront combo therapy better than the sum of its parts?", Medscape, Aug 09, 2018]).

2세대 또는 3세대 EGFR TKI와 화학요법의 병용

이러한 설정에서 2세대 또는 3세대 EGFR TKI(예를 들어, 오시머티닙)와 병용하여 제공되는 화학요법의 역할이 있는지 여부는 아직 명확하지 않다.

위에서 언급한 바와 같이, NEJ009 III상 연구에서는, 치료되지 않은 진행성 EGFR 돌연변이-양성 NSCLC 환자의 1차 치료로서 페메트렉시드 및 백금 화학요법과 제피티닙의 병용이 제피티닙 단독요법에 비해 환자의 PFS 및 OS를 개선한 것으로 나타났다. 그러나, 1세대 TKI 단독요법의 임상적 이익은 2세대 또는 3세대 EGFR TKI 단독요법보다 유의하게 낮을 수 있다. 또한 위에서 언급한 바와 같이, 이는 FLAURA III상 임상 시험에서 입증되었는데, 오시머티닙 아암의 PFS 중앙값은 18.9개월인 반면 엘로티닙/제피티닙 아암의 경우 10.2개월이었다. 본 개시 전에, NEJ009 III상 연구에서 제피티닙에 대해 관찰된 단독요법에 비한 페메트렉시드 및 백금 화학요법 병용의 추가 이익이 2세대 또는 3세대 EGFR TKI에 대해 관찰될 것인지에 관한 정보가 없었다.

이전의 EGFR TKI 요법에도 불구하고 질병이 진행되었고 종양이 표피 성장 인자 수용체 유전자 내에 T790M 돌연변이를 지닌 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 환자에 대한 오시머티닙 단독 대 오시머티닙 + 카보플라틴/페메트렉시드의 II상, 비맹검, 무작위 배정 연구는 현재 진행 중이지만(UMIN000024438), 결과는 아직 알려지지 않았으며 1차 설정(즉, EGFR TKI-미경험 환자)에 직접 적용 가능하지 않을 것이다. 더욱이, EGFR 돌연변이-양성 NSCLC가 있는 EGFR TKI-미경험 환자에서 2세대 또는 3세대 EGFR TKI와 페메트렉시드 및 백금 화학요법의 병용의 결과를 조사한 보고된 시험은 없었다.

근치적 수술 또는 방사선요법이 불가능한 국소 진행성 암 및 전이성 EGFR 돌연변이-양성 NSCLC는 불치의 질환이다. 따라서, 이러한 질환이 있는 환자에 대한 높은 미충족 의학적 요구가 여전히 존재한다.

본 발명자들은 오시머티닙과 페메트렉시드 및 백금 화학요법의 병용 사용이 예후 개선, 예를 들어 개선된 무진행 생존(PFS), 또는 개선된 반응 지속 기간(DoR), 또는 개선된 전체 생존(OS) 중 하나 이상의 개선으로 이어질 수 있음을 발견하였다.

본 명세서에는 국소 진행성 또는 전이성 EGFR 돌연변이-양성 NSCLC가 있는 EGFR TKI-미경험 환자의 치료에 사용하기 위한 EGFR TKI가 기술되며, 여기서 EGFR TKI는 페메트렉시드 및 백금 화학요법과 병용하여 투여되고, EGFR TKI는 2세대 또는 3세대 EGFR TKI이다.

본 명세서에는 그러한 치료가 추가로 기술되며, 치료는 개선된 무진행 생존(PFS); 개선된 반응 지속 기간(DoR); 또는 개선된 전체 생존(OS) 중 하나 이상으로 이어진다.

제1 양태에서, 국소 진행성 또는 전이성 EGFR 돌연변이-양성 NSCLC가 있는 EGFR TKI-미경험 환자의 치료에 사용하기 위한 EGFR TKI로서, EGFR TKI는 페메트렉시드 및 백금 화학요법과 병용하여 투여되고, EGFR TKI는 2세대 또는 3세대 EGFR TKI인, EGFR TKI가 제공된다.

추가 양태에서, EGFR TKI-미경험 인간 환자에게 EGFR TKI를 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 국소 진행성 또는 전이성 EGFR 돌연변이-양성 NSCLC를 치료하는 방법으로서, EGFR TKI는 페메트렉시드 및 백금 화학요법과 병용하여 투여되고, EGFR TKI는 2세대 또는 3세대 EGFR TKI인, 방법이 제공된다.

추가 양태에서, 국소 진행성 또는 전이성 EGFR 돌연변이-양성 NSCLC가 있는 EGFR TKI-미경험 환자의 치료를 위한 의약의 제조에서의 EGFR TKI의 용도로서, EGFR TKI는 페메트렉시드 및 백금 화학요법과 병용하여 투여되고, EGFR TKI는 2세대 또는 3세대 EGFR TKI인, 용도가 제공된다.

임의의 주어진 수치를 지칭할 때 본원에 사용된 용어 "약"은 그 값의 ±10% 이내를 의미한다.

EGFR 돌연변이 양성 NSCLC 및 진단 방법

2004년에 EGFR의 엑손 18 내지 21에서의 활성화 돌연변이가 NSCLC에서 EGFR-TKI 요법에 대한 반응과 상관 관계가 있는 것으로 보고되었다(문헌[Science [2004], vol. 304, 1497-1500]; 문헌[New England Journal of Medicine [2004], vol. 350, 2129-2139]). 이러한 돌연변이는 미국 및 유럽의 NSCLC 환자의 대략 10% 내지 16%, 및 아시아의 NSCLC 환자의 대략 30% 내지 50%에 만연해 있는 것으로 추정된다. 가장 유의미한 EGFR 활성화 돌연변이들 중 2가지는 엑손 19 결실 및 엑손 21에서의 미스센스 돌연변이이다. 엑손 19 결실은 알려진 EGFR 돌연변이의 대략 45%를 차지한다. 3개 내지 7개 아미노산의 결실을 초래하는 11가지 상이한 돌연변이가 엑손 19에서 검출되었고, 모두 아미노산 747번 내지 749번에 대한 균일하게 결실된 코돈에 집중되어 있다. 가장 유의미한 엑손 19 결실은 E746-A750이다. 엑손 21에서의 미스센스 돌연변이는 알려진 EGFR 돌연변이의 대략 39% 내지 45%를 차지하며, 그 중 치환 돌연변이 L858R이 엑손 21에서의 총 돌연변이의 대략 39%를 차지한다(문헌[J. Thorac. Oncol. [2010], 1551-1558]). 당업자는 EGFR-TKI 요법에 대한 개선된 반응과 상관 관계가 있는 EGFR의 돌연변이를 알고 있을 것이다.

따라서, 구현예에서, EGFR 돌연변이-양성 NSCLC는 EGFR에서의 활성화 돌연변이를 포함한다. 추가의 구현예에서, EGFR에서의 활성화 돌연변이는 엑손 18 내지 21에서의 활성화 돌연변이를 포함한다. 추가의 구현예에서, EGFR에서의 활성화 돌연변이는 엑손 19 결실 또는 엑손 21에서의 미스센스 돌연변이를 포함한다. 추가의 구현예에서, EGFR에서의 활성화 돌연변이는 엑손 19 결실 또는 L858R 치환 돌연변이를 포함한다.

구현예에서, 국소 진행성 또는 전이성 EGFR 돌연변이-양성 NSCLC는 국소 진행성 EGFR 돌연변이-양성 NSCLC이다.

구현예에서, 국소 진행성 또는 전이성 EGFR 돌연변이-양성 NSCLC는 전이성 EGFR 돌연변이-양성 NSCLC이다.

구현예에서, 국소 진행성 또는 전이성 EGFR 돌연변이-양성 NSCLC는 근치적 수술 또는 방사선요법이 불가능하다.

EGFR 활성화 돌연변이를 검출하는 수많은 방법이 있으며, 당업자는 그 방법들을 알고 있을 것이다. 이러한 방법에 사용하기에 적합한 여러 테스트는 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았다. 이들 방법에는 종양 조직 및 혈장 기반 진단 방법 둘 모두가 포함된다. 일반적으로, EGFR 돌연변이 상태는 먼저 환자로부터 유래된 종양 조직 생검 샘플을 사용하여 평가된다. 종양 샘플이 이용 가능하지 않거나, 종양 샘플이 음성인 경우, EGFR 돌연변이 상태는 혈장 샘플을 사용하여 평가될 수 있다. EGFR 활성화 돌연변이를 검출하고, 특히 엑손 19 결실 또는 L858R 치환 돌연변이를 검출하기에 적합한 진단 테스트의 구체적인 예는, Cobas^TM EGFR Mutation Test v2(Roche Molecular System)이다.

따라서, 구현예에서, EGFR 돌연변이-양성 NSCLC는 EGFR에서의 활성화 돌연변이(예컨대, 엑손 18 내지 21에서의 활성화 돌연변이, 예를 들어 엑손 19 결실 또는 엑손 21에서의 미스센스 돌연변이, 예를 들어 엑손 19 결실 또는 L858R 치환 돌연변이)를 포함하며, 여기서 환자의 EGFR 돌연변이 상태는 적절한 진단 테스트를 이용하여 결정되었다. 추가의 구현예에서, EGFR 돌연변이 상태는 종양 조직 샘플을 사용하여 결정되었다. 추가의 구현예에서, EGFR 돌연변이 상태는 혈장 샘플을 사용하여 결정되었다. 추가의 구현예에서, 진단 방법은 FDA-승인 테스트를 이용한다. 추가의 구현예에서, 진단 방법은 Cobas^TM EGFR Mutation Test(v1 또는 v2)를 이용한다.

EGFR TKI 및 T790M 돌연변이

EGFR TKI는 아래에 제시된 바와 같이 1세대, 2세대 또는 3세대 EGFR TKI로 특징지어질 수 있다.

1세대 EGFR TKI는 T790M 돌연변이를 보유하는 EGFR을 유의하게 억제하지 않는 활성화 돌연변이를 보유하는 EGFR의 가역적 억제제이다. 1세대 TKI의 예에는 제피티닙 및 엘로티닙이 포함된다.

2세대 EGFR TKI는 T790M 돌연변이를 보유하는 EGFR을 유의하게 억제하지 않는 활성화 돌연변이를 보유하는 EGFR의 비가역적 억제제이다. 2세대 TKI의 예에는 아파티닙 및 다코미티닙이 포함된다.

3세대 EGFR TKI는 T790M 돌연변이를 보유하는 EGFR을 유의하게 억제하고 야생형 EGFR을 유의하게 억제하지 않는 활성화 돌연변이를 보유하는 EGFR의 억제제이다. 3세대 TKI의 예에는 오시머티닙, AZD3759, 레이저티닙(lazertinib), 나자티닙(nazartinib), CO1686(로실레티닙(rociletinib)), HM61713, ASP8273, EGF816 및 PF-06747775(마벨러티닙(mavelertinib))이 포함된다.

구현예에서, EGFR TKI는 2세대 EGFR TKI이다. 추가의 구현예에서, 2세대 EGFR TKI는 다코미티닙 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다.

구현예에서, EGFR TKI는 3세대 EGFR TKI이다. 추가의 구현예에서, 3세대 EGFR TKI는 오시머티닙 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, AZD3759 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 레이저티닙 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 구현예에서, 3세대 EGFR TKI는 오시머티닙 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다.

오시머티닙 및 그의 약학 조성물

오시머티닙은 하기 화학 구조를 갖는다:

오시머티닙의 유리 염기는 다음과 같은 화학명으로 알려져 있다: N-(2-{2-디메틸아미노 에틸-메틸아미노}-4-메톡시-5-{[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로프-2-엔아미드. 오시머티닙은 WO 2013/014448에 기재되어 있다. 오시머티닙은 AZD9291로도 알려져 있다.

오시머티닙은 다음과 같은 메실레이트 염의 형태로 발견될 수 있다: N-(2-{2-디메틸아미노 에틸-메틸아미노}-4-메톡시-5-{[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로프-2-엔아미드 메실레이트 염. 오시머티닙 메실레이트는 TAGRISSO^TM로도 알려져 있다.

오시머티닙 메실레이트는 현재 전이성 EGFR T790M 돌연변이 양성 NSCLC 환자의 치료를 위해 80 mg(유리 염기로 표현된 것으로, 95.4 mg의 오시머티닙 메실레이트에 상당함) 용량의 경구용 1일 1회 정제 제형으로 승인되어 있다. 용량 변경이 필요한 경우 40 mg 경구용 1일 1회 정제 제형(유리 염기로 표현된 것으로, 47.7 mg의 오시머티닙 메실레이트에 상당함)이 이용 가능하다. 정제 코어는 약학적 희석제(예컨대, 만니톨 및 미정질 셀룰로스), 붕해제(예컨대, 저-치환 하이드록시프로필 셀룰로스) 및 활택제(예컨대, 소듐 스테아릴 푸마레이트)를 포함한다. 정제 제형은 WO 2015/101791에 기재되어 있다.

따라서, 구현예에서, 오시머티닙 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 메실레이트 염, 즉, N-(2-{2-디메틸아미노 에틸-메틸아미노}-4-메톡시-5-{[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로프-2-엔아미드 메실레이트 염의 형태이다.

구현예에서, 오시머티닙 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 1일 1회 투여된다. 추가의 구현예에서, 오시머티닙 메실레이트는 1일 1회 투여된다.

구현예에서, 오시머티닙의 총 1일 용량은 약 80 mg이다. 추가의 구현예에서, 오시머티닙 메실레이트의 총 1일 용량은 약 95.4 mg이다.

구현예에서, 오시머티닙의 총 1일 용량은 약 40 mg이다. 추가의 구현예에서, 오시머티닙 메실레이트의 총 1일 용량은 약 47.7 mg이다.

구현예에서, 오시머티닙 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 정제 형태이다.

구현예에서, 오시머티닙 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물의 형태로 투여된다. 추가의 구현예에서, 조성물은 하나 이상의 약학적 희석제(예컨대, 만니톨 및 미정질 셀룰로스), 하나 이상의 약학적 붕해제(예컨대, 저-치환 하이드록시프로필 셀룰로스) 또는 하나 이상의 약학적 활택제(예컨대, 소듐 스테아릴 푸마레이트)를 포함한다.

구현예에서, 조성물은 정제 형태이고, 여기서 정제 코어는, (a) 오시머티닙 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 2부(part) 내지 70부; (b) 둘 이상의 약학적 희석제 5부 내지 96부; (c) 하나 이상의 약학적 붕해제 2부 내지 15부; 및 (d) 하나 이상의 약학적 활택제 0.5부 내지 3부를 포함하며; 모든 부는 중량 기준이고, 부들의 합인 (a)+(b)+(c)+(d)는 100이다.

구현예에서, 조성물은 정제 형태이고, 여기서 정제 코어는, (a) 오시머티닙 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 7부 내지 25부; (b) 둘 이상의 약학적 희석제 55부 내지 85부(여기서 약학적 희석제는 미정질 셀룰로스 및 만니톨을 포함함); (c) 약학적 붕해제 2부 내지 8부(여기서 약학적 붕해제는 저-치환 하이드록시프로필 셀룰로스를 포함함); (d) 약학적 활택제 1.5부 내지 2.5부(여기서 약학적 활택제는 소듐 스테아릴 푸마레이트를 포함함)를 포함하며; 모든 부는 중량 기준이고, 부들의 합인 (a)+(b)+(c)+(d)는 100이다.

구현예에서, 조성물은 정제 형태이고, 여기서 정제 코어는, (a) 오시머티닙 메실레이트 약 19부; (b) 만니톨 약 59부; (c) 미정질 셀룰로스 약 15부; (d) 저-치환 하이드록시프로필 셀룰로스 약 5부; 및 (e) 소듐 스테아릴 푸마레이트 약 2부를 포함하며; 모든 부는 중량 기준이고, 부들의 합인 (a)+(b)+(c)+(d)+(e)는 100이다.

AZD3759

AZD3759는 하기 화학 구조를 갖는다:

AZD3759의 유리 염기는 다음과 같은 화학명으로 알려져 있다: 4-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시-6-퀴나졸리닐(2R)-2,4-디메틸-1-피페라진카복실레이트. AZD3759는 WO 2014/135876에 기재되어 있다.

구현예에서, AZD3759 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 1일 2회 투여된다. 추가의 구현예에서, AZD3759는 1일 2회 투여된다.

구현예에서, AZD3759의 총 1일 용량은 약 400 mg이다. 추가의 구현예에서는, 약 200 mg의 AZD3759가 1일 2회 투여된다.

레이저티닙

레이저티닙은 하기 화학 구조를 갖는다:

레이저티닙의 유리 염기는 화학명 N-{5-[(4-{4-[(디메틸아미노)메틸]-3-페닐-1H-피라졸-1-일}-2-피리미디닐)아미노]-4-메톡시-2-(4-모폴리닐)페닐}아크릴아미드로 알려져 있다. 레이저티닙은 WO 2016/060443에 기재되어 있다. 레이저티닙은 YH25448 및 GNS-1480이라는 명칭으로도 알려져 있다.

구현예에서, 레이저티닙 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 1일 1회 투여된다. 추가의 구현예에서, 레이저티닙은 1일 1회 투여된다.

구현예에서, 레이저티닙의 총 1일 용량은 약 240 mg이다.

다코미티닙

다코미티닙은 하기 화학 구조를 갖는다:

다코미티닙의 유리 형태는 다음과 같은 화학명으로 알려져 있다: (2E)-N-{4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}-4-(피페리딘-1-일)부트-2-엔아미드. 다코미티닙은 WO 2005/107758에 기재되어 있다. 다코미티닙은 PF-00299804라는 명칭으로도 알려져 있다.

다코미티닙은 다코미티닙 일수화물, 즉, (2E)-N-{4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}-4-(피페리딘-1-일)부트-2-엔아미드 일수화물의 형태로 발견될 수 있다.

구현예에서, 다코미티닙 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 1일 1회 투여된다. 추가의 구현예에서, 다코미티닙 일수화물은 1일 1회 투여된다.

구현예에서, 다코미티닙 일수화물의 총 1일 용량은 약 45 mg이다.

구현예에서, 다코미티닙 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 정제 형태이다.

구현예에서, 다코미티닙 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물의 형태로 투여된다. 추가의 구현예에서, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제는 락토스 일수화물, 미정질 셀룰로스, 소듐 전분 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.

백금-기반 화학요법

구현예에서, 백금 화학요법은 시스플라틴의 투여를 포함한다.

구현예에서, 백금 화학요법은 시스플라틴의 투여로 이루어진다.

시스플라틴의 총 1일 용량은 일반적으로 신체 표면적(Body Surface Area, BSA)을 참조하여 계산되고, 1일 용량은 전형적으로 약 50 mg/m²내지 약 120 mg/m²의 범위이다. 따라서, 구현예에서, 시스플라틴의 최대 1일 용량은 최대 약 150 mg/m², 예컨대 최대 약 120 mg/m², 예컨대 최대 약 100 mg/m², 예컨대 최대 약 90 mg/m², 예컨대 최대 약 80 mg/m², 예컨대 최대 약 70 mg/m², 예컨대 최대 약 60 mg/m², 예컨대 최대 약 50 mg/m²이다. 구현예에서, 시스플라틴의 총 1일 용량은 약 75 mg/m²이다.

시스플라틴을 사용하는 화학요법을 제공받는 환자는 일반적으로 매일 시스플라틴을 제공받지는 않으며, 시스플라틴은 일반적으로 치료 주기로 투여된다. 구현예에서, 치료 주기는 최대 42일, 예컨대 최대 35일, 예컨대 최대 28일, 예컨대 최대 21일이다. 구현예에서, 시스플라틴은 각 치료 주기의 1일차에 투여된다. 구현예에서, 시스플라틴은 21일 지속되는 치료 주기의 1일차에만 투여된다.

대안적으로, 환자는 5일 기간에 걸쳐 시스플라틴을 제공받을 수 있다. 이러한 환자는 전형적으로 연이어 5일 동안 약 15 mg/m²내지 약 20 mg/m²의 최대 1일 용량을 제공받는다. 구현예에서, 치료 주기는 최대 42일, 예컨대 최대 35일, 예컨대 최대 28일, 예컨대 최대 21일이다. 구현예에서, 시스플라틴은 각 치료 주기의 1일차 내지 5일차에만 투여된다. 구현예에서, 시스플라틴은 21일 지속되는 치료 주기의 1일차 내지 5일차에만 투여된다.

구현예에서, 백금 화학요법은 카보플라틴의 투여를 포함한다.

구현예에서, 백금 화학요법은 카보플라틴의 투여로 이루어진다.

카보플라틴의 총 1일 용량은 일반적으로 당업자에게 알려진 공식(예컨대, Calvert 공식)을 사용하여, 주어진 환자에 대한 곡선 하 면적(AUC)을 참조하여 계산된다. 전형적인 1일 용량은 AUC 2 내지 AUC 7의 범위이다. 구현예에서, 카보플라틴의 최대 1일 용량은 최대 AUC 7, 예컨대 최대 AUC 6, 예컨대 최대 AUC 5, 예컨대 최대 AUC 4, 예컨대 최대 AUC 3, 예컨대 최대 AUC 2이다. 구현예에서, 카보플라틴의 총 용량은 약 AUC 5 이다.

카보플라틴을 사용하여 화학요법을 제공받는 환자는 일반적으로 매일 카보플라틴을 제공받지는 않으며, 카보플라틴은 일반적으로 치료 주기에 따라 투여된다. 구현예에서, 치료 주기는 최대 21일, 예컨대 최대 14일, 예컨대 최대 7일이다. 구현예에서, 카보플라틴은 각 치료 주기의 1일차에 투여된다. 구현예에서, 카보플라틴은 21일 지속되는 치료 주기의 1일차에만 투여된다.

페메트렉시드

구현예에서, 페메트렉시드의 총 1일 용량은 최대 약 500 mg/m², 예컨대 약 500 mg/m²이다. 추가의 구현예에서, 페메트렉시드는 21일 지속되는 치료 주기의 1일차에 투여된다.

구현예에서, 페메트렉시드는 비타민 보충, 예컨대 비타민 B12 및 엽산 보충과 함께 투여된다.

구현예에서, 21일 주기가 존재하며, 여기서 페메트렉시드(약 500 mg/m²의 총 1일 용량, 선택적으로 비타민 보충이 동반됨) + 시스플라틴(약 75 mg/m²의 총 1일 용량) 또는 카보플라틴(약 AUC 5 또는 약 AUC 6의 총 1일 용량)은 21일 주기 중 1일차에만 투여된다. 추가의 구현예에서, 4회의 순차적 21일 주기가 존재한다. 다른 추가의 구현예에서, 4회의 순차적 21일 주기에 이어 페메트렉시드 유지 요법이 뒤따르며, 여기서 페메트렉시드 유지 요법은 질병 진행 시 또는 허용 불가능한 독성이 나타날 때까지 21일마다 1회의 페메트렉시드(약 500 mg/m²의 총 1일 용량, 선택적으로 비타민 보충이 동반됨)의 투여를 포함한다.

임상 결과

본 명세서에 따라 EGFR TKI를 제공받는 국소 진행성 또는 전이성 EGFR 돌연변이-양성 NSCLC 환자는 기존 표준 치료에 비해 개선된 예후로부터 이익을 얻을 수 있다. 특히, 이러한 환자는 개선된 무진행 생존(PFS); 증가된 객관적 응답률; 개선된 반응 지속 기간(DoR); 또는 개선된 전체 생존(OS) 중 하나 이상으로부터 이익을 얻을 수 있다.

따라서, 구현예에서, 환자는 적어도 16개월, 예컨대 적어도 18개월, 예컨대 적어도 20개월, 예컨대 적어도 22개월, 예컨대 적어도 24개월, 예컨대 적어도 26개월, 예컨대 적어도 28개월, 예컨대 적어도 30개월, 예컨대 적어도 32개월, 예컨대 적어도 34개월, 예컨대 적어도 36개월의 무진행 생존으로부터 이익을 얻는다. 추가의 구현예에서, 환자는 적어도 14개월, 예컨대 적어도 16개월, 예컨대 적어도 18개월, 예컨대 적어도 20개월, 예컨대 적어도 25개월, 예컨대 적어도 30개월, 예컨대 적어도 35개월의 반응 지속 기간으로부터 이익을 얻는다. 추가의 구현예에서, 환자는 적어도 30개월, 예컨대 적어도 35개월, 예컨대 적어도 40개월, 예컨대 적어도 45개월, 예컨대 적어도 50개월, 예컨대 적어도 55개월, 예컨대 적어도 60개월, 예컨대 적어도 65개월, 예컨대 적어도 70개월의 전체 생존으로부터 이익을 얻는다.

본 명세서에 따라 EGFR TKI를 제공받는 기준선 뇌 스캔 상에서 CNS 전이가 있는 진행성 또는 전이성 EGFR 돌연변이-양성 NSCLC 환자는 기존 표준 치료에 비해 개선된 예후로부터 특히 이익을 얻을 수 있다.

따라서, 구현예에서, 기준선 뇌 스캔 상에서 CNS 전이가 있는 환자는 적어도 12개월, 예컨대 적어도 14개월, 예컨대 적어도 16개월, 예컨대 적어도 18개월, 예컨대 적어도 20개월, 예컨대 적어도 22개월, 예컨대 적어도 24개월, 예컨대 적어도 26개월, 예컨대 적어도 28개월, 예컨대 적어도 30개월, 예컨대 적어도 32개월, 예컨대 적어도 34개월, 예컨대 적어도 36개월의 무진행 생존으로부터 이익을 얻는다.

본 개시 내에서, 중추신경계 무진행 생존(CNS PFS)은 연구 치료의 시작부터 기존 CNS 병변 및/또는 새로운 CNS 병변의 진행 또는 CNS 진행이 없는 사망까지의 시간을 의미한다.

본 명세서에 따라 EGFR TKI를 제공받는 기준선 뇌 스캔 상에서 CNS 전이가 있는 진행성 또는 전이성 EGFR 돌연변이-양성 NSCLC 환자는, (i) 새로운 중추신경계 전이, 특히 뇌 전이의 발생 예방/지연 및/또는 (ii) 이미 존재하는 CNS 전이, 특히 뇌 전이의 진행 예방/지연 및/또는 (iii) CNS 진행이 없는 사망의 예방/지연을 통한 CNS 무진행 생존의 개선에 기초하여 기존 표준 치료에 비해 개선된 예후로부터 특히 이익을 얻을 수 있다.

따라서, 구현예에서, 기준선 뇌 스캔 상에서 CNS 전이가 있는 환자는, 예컨대 적어도 14개월, 예컨대 적어도 16개월, 예컨대 적어도 18개월, 예컨대 적어도 20개월, 예컨대 적어도 22개월, 예컨대 적어도 24개월, 예컨대 적어도 26개월, 예컨대 적어도 28개월, 예컨대 적어도 30개월, 예컨대 적어도 32개월, 예컨대 적어도 34개월, 예컨대 적어도 36개월의 CNS 무진행 생존으로부터 이익을 얻는다.

따라서, 구현예에서, 본 명세서에 따라 제공된 EGFR TKI는 기준선 뇌 스캔 상에서 CNS 전이가 있는 환자에서 반응 지속 기간(DoR) 및 전체 생존(OS) 중 하나 또는 둘 모두를 개선하는 데 사용하기 위한 것이다.

실시예

국소 진행성 또는 전이성 EGFR 돌연변이-양성 NSCLC 환자를 위한 1차 치료로서 오시머티닙과 화학요법의 병용에 관한 III상, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조, 다기관, 국제 연구.

연구 제목은 "A Phase III, Open-label, Randomized Study of Osimertinib with or without Platinum Plus Pemetrexed Chemotherapy, as First-line Treatment in Patients with Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Mutation-Positive, Locally Advanced or Metastatic Non-small Cell Lung Cancer"이다.

하기 연구는 국소 진행성 또는 전이성 EGFR 돌연변이-양성 NSCLC 환자의 치료에서 오시머티닙, 페메트렉시드 및 백금 화학요법의 병용의 이익을 확인하기 위해 수행된다.

연구 설계의 개요

이 연구는 진행성 질병에 대해 어떠한 선행 요법도 제공받은 적이 없고 0 또는 1의 세계 보건 기구(WHO) 활동도(performance status, PS)를 갖는 국소 진행성 또는 전이성 EGFR 돌연변이-양성(Ex19del 및/또는 L858R) NSCLC 환자에서 수행되는 전 세계적 III상, 비맹검, 무작위 배정 연구일 것이다. 대략 556명의 환자가 대략 24개국에서 등록할 것이다. 연구에는 대략 60%의 아시아인 환자와 40%의 비아시아인 환자가 등록할 것이다.

연구의 III상 무작위 배정 부분의 시작 전에, 오시머티닙과 백금 화학요법(카보플라틴 또는 시스플라틴) 및 페메트렉시드의 병용의 안전성과 내약성을 평가하기 위해 비-무작위 배정 안전성 런인(run-in) 단계에 최대 30명의 환자를 등록할 것이다.

제안된 연구는 다음 중 하나를 갖는 EGFR 돌연변이-양성 NSCLC 환자의 등록만을 허용할 것이다: (1) CLIA(Clinical Laboratory Improvement Amendments)-인증 지역 실험실(미국 현지의 경우) 또는 인가된 지역 실험실(미국 이외의 현지의 경우)로부터 얻은 기존 조직 테스트가 양성(Ex19del 또는 L858R)이거나; (2) 중앙 실험실에서 전향적으로 수행된 COBAS^TM EGFR Mutation Test v2에 기초한 조직 Ex19del 또는 L858R EGFR 돌연변이 테스트가 양성임.

연구의 안전성 런인 부분 동안, 2개의 환자 코호트(오시머티닙 + 시스플라틴/페메트렉시드 및 오시머티닙 + 카보플라틴/페메트렉시드)가 비-무작위 배정 방식으로 연구될 것이다. 코호트당 최대 15명의 환자가, 오시머티닙 80 mg을 시스플라틴(75 mg/m²) 또는 카보플라틴(AUC 5), 및 페메트렉시드(500 mg/m²)와 병용하여(둘 모두 4회 주기 동안 Q3W로 투여됨) 1일 1회 투여받고, 이어서 RECIST v1.1에 정의된 진행 시까지 또는 다른 중단 기준이 충족될 때까지 1일 1회의 오시머티닙 80 mg + Q3W의 페메트렉시드 유지(500 mg/m²)를 제공받을 것이다.

안전성 런인의 각 코호트에 대해, 적어도 3회 주기의 오시머티닙과 병용한 백금/페메트렉시드 이중 요법을 완료한 적어도 12명의 평가 가능한 환자로부터의 안전성 데이터는 SMC(Safety Review Committee)에 의해 검토될 것이다. SRC는 데이터가 연구의 무작위 배정 부분의 개시를 뒷받침하는지 여부를 권고할 것이다.

안전성 런인에 등록된 환자는 프로토콜당 할당된 치료를 계속할 것이다. 연구의 안전성 런인 부분으로부터의 안전성 및 내약성 데이터는 적어도 1회 용량의 오시머티닙을 복용하고 화학요법 주기를 시작한 모든 환자에서 검토될 것이다. 데이터는 SRC에 의해 평가될 것이다. 연구의 안전성 런인 컴포넌트(component)에 포함된 환자는 III상 무작위 배정 컴포넌트의 분석에서 제외될 것이다.

안전성 런인의 완료 후, SRC와의 논의를 거치며, 새로운 환자들은 오시머티닙을 단독으로, 또는 페메트렉시드 및 시스플라틴 또는 카보플라틴과 병용하여 제공받도록 1:1 비로 무작위 배정될 것이다. 환자는 인종(중국인/아시아인 대 비-중국인/아시아인 대 비-아시아인, 총 대략 60%의 아시아인 및 40%의 비아시아인), 세계 보건 기구(WHO) 활동도(PS)(0 또는 1), 및 조직 테스트 방법(중앙(central) 대 지엽(local))에 따라 무작위 배정 전에 계층화될 것이다. 연구자는 무작위 배정 전에, 환자가 오시머티닙 + 화학요법 아암에 할당된 경우 환자가 어떤 화학요법적 요법(카보플라틴/페메트렉시드 또는 시스플라틴/페메트렉시드)을 제공받을지 결정할 것이다.

두 치료 요법은 다음과 같을 것이다;

a) 1일 1회의 오시머티닙 80 mg; 또는

b) 1일 1회의 오시머티닙 80 mg과 페메트렉시드(500 mg/m²)(비타민 보충이 동반됨) + 시스플라틴(75 mg/m²) 또는 카보플라틴(AUC5)(모두 4회 주기 동안 21일 주기의 1일차에 투여됨)의 병용에 이은 Q3W의 페메트렉시드 유지(500 mg/m²).

무작위 배정 치료는 RECIST v1.1에 정의된 진행 시까지 또는 다른 중단 기준이 충족될 때까지 계속될 것이다.

치료 중단 후, 후속 요법은 연구자의 재량에 따를 것이다. 환자는 지역 실무에 따라 정의된 후속 치료 상의 2차 진행 및 생존에 대해 추적될 것이다.

연구의 무작위 배정 단계의 안전성 및 내약성의 관리는 완전히 독립적인 구성원들로 이루어진 IDMC(Independent Data Monitoring Committee)에 의해서만 제공될 것이다.

1차 종점은 RECIST v1.1을 사용한 연구자 평가에 기초한 PFS일 것이다. 무작위 배정된 모든 환자로부터의 효능 데이터의 BICR(blinded independent central review)에 기초한 민감도 분석도 수행될 것이다. 2차 종점에는 OS, 랜드마크(Landmark) OS, PFS2, ORR, 반응 지속 기간(DoR), DCR, 안전성 및 내약성(AE, 실험실 테스트[임상 화학, 혈액학, 요분석], 활력 징후[맥박 및 혈압], 신체 검사, 체중, 심전도[ECG] 파라미터, 좌심실 박출률에 기초함), 약동학, 및 환자가 보고한 결과가 포함될 것이다.

주요 포함 기준

a) 병리학적으로 확인된 비편평 NSCLC

b) 근치적 수술 또는 방사선요법이 불가능한 새로 진단된 국소 진행성(임상 단계 IIIB, IIIC) 또는 전이성 NSCLC(임상 단계 IVA 또는 IVB) 또는 재발성 NSCLC([IASLC(International Association for the Study of Lung Cancer)] 흉부 종양학 병기분류 매뉴얼의 버전 8에 따름).

c) 종양이 EGFR-TKI 민감도와 관련된 것으로 알려진 2개의 통상적인 활성화 EGFR 돌연변이(Ex19del 또는 L858R) 중 1개를 단독으로 지니거나 CLIA-인증 지역 실험실(미국 현지) 또는 인가된 지역 실험실(미국 이외의 현지)에 의해 또는 중앙 전향적 테스트에 의해 평가된 다른 EGFR 돌연변이와 함께 지님.

d) EGFR 돌연변이 상태의 중앙 확인을 가능하게 하기에 충분한 양의 기준선 혈장 샘플 및 염색되지 않은 보관 종양 조직 샘플의 필수 제공. 자세한 내용에 대해서는 실험실 매뉴얼을 참조한다.

e) 환자는 근치적 수술 또는 방사선요법이 불가능한 치료되지 않은 진행성 NSCLC를 가지고 있어야 함. 재발성 질병이 발병하기 적어도 12개월 전에 치료가 완료되었다면 선행 애주번트 및 네오-애주번트 요법(화학요법, 방사선요법, 면역요법, 생물학적 제제 요법, 임상시험용 제제), 또는 면역요법, 생물학적 제제 요법, 임상시험용 제제를 포함한 요법을 동반하거나 동반하지 않는 확정적(definitive) 방사선/화학방사선조사가 허용됨.

f) 지난 2주 내에 임상적으로 유의한 악화 없이 스크리닝 시 WHO PS가 0 내지 1임.

g) CT 또는 MRI로 기준선에서 가장 긴 직경이 10 mm 이상으로 정확하게 측정될 수 있으며(단축이 15 mm 이상이어야 하는 림프절은 제외함) 정확한 반복 측정에 적합한, 이전에 조사(irradiate)되지 않은 적어도 1개의 병변. 측정 가능한 병변이 1개만 존재하는 경우, 이전에 조사된 적이 없고 병변의 생검 후 14일 이내에 기준선 종양 평가 스캔이 수행되지 않는 한, 이 병변을 (표적 병변으로) 사용하는 것이 허용될 수 있음.

주요 제외 기준

a) 척수 압박; 확정적 요법을 완료했거나, 스테로이드를 사용하지 않거나, 확정적 요법 및 스테로이드의 완료 후 적어도 2주 동안 안정적인 신경학적 상태를 갖는 환자를 제외한, 증후성 및 불안정한 뇌 전이. 무증상 뇌 전이가 있는 환자는 연구자의 의견에 따라 즉각적인 확정적 치료가 권고되지 않은 경우 등록할 수 있음.

b) ILD, 약물-유발 ILD, 스테로이드 치료를 필요로 한 방사선 폐렴의 과거 병력, 또는 임상적 활성 ILD의 임의의 증거.

c) 연구자의 의견에 따라 환자가 시험에 참여하는 것을 바람직하지 않게 하거나 프로토콜 준수를 위태롭게 할, 제어되지 않는 고혈압 및 활동성 출혈 체질을 포함한 중증 또는 제어되지 않는 전신 질병, 또는 B형 간염, C형 간염 및 인간 면역결핍 바이러스(HIV)를 포함한 활성 감염의 임의의 증거. 만성 질환에 대한 스크리닝은 필요하지 않음

d) 하기 심장 기준 중 임의의 것:

● 스크리닝 클리닉 ECG 기계-유래 QTcF 값을 사용하여 3회의 심전도(ECG)로부터 얻은, 470 msec 초과의 평균 휴지 보정 QT 간격(QTc);

● 휴지 ECG의 리듬, 전도, 또는 형태의 임상적으로 중요한 이상, 예를 들어, 완전 좌각 차단, 3도 방실 차단, 2도 방실 차단;

● QTc 연장의 위험 또는 부정맥 사건의 위험을 증가시키는 임의의 요인, 예컨대 정상 하한(LLN) 미만의 혈청/혈장 칼륨*, 마그네슘* 및 칼슘*을 포함한 전해질 이상, 심부전, 선천성 긴 QT 증후군, 긴 QT 증후군의 가족력, 또는 40세 미만 직계 가족의 설명되지 않는 급사, 또는 QT 간격을 연장하고 다형성 심실 빈맥(Torsades de Pointes)을 유발하는 것으로 알려진 임의의 동반 약제.

* 정상 범위 이내로의 전해질 이상의 교정은 스크리닝 중에 수행될 수 있음.

e) 하기 실험실 값들 중 임의의 것에 의해 입증되는 바와 같은 부적절한 골수 예비력 또는 장기 기능:

● 정상 하한 미만(<LLN)의 절대 호중구 수*

● LLN 미만의 혈소판 수*

● 90 g/L 미만의 헤모글로빈*

* 이러한 기준을 충족하기 위한 과립구 집락 자극 인자 지원, 혈소판 수혈 및 혈액 수혈의 사용은 허용되지 않음.

● 입증 가능한 간 전이가 없는 경우 정상 상한(ULN)의 2.5배를 초과하거나 간 전이의 존재 시 ULN의 5배를 초과하는 ALT.

● 입증 가능한 간 전이가 없는 경우 ULN의 2.5배를 초과하거나 간 전이의 존재 시 ULN의 5배를 초과하는 AST.

● 간 전이가 없는 경우 ULN의 1.5배를 초과하거나 문서로 기록된 길버트 증후군(비접합 고빌리루빈혈증) 또는 간 전이의 존재 시 ULN의 3배를 초과하는 총 빌리루빈.

● Cockcroft-Gault 방정식에 의해 계산된 60 mL/분 미만의 크레아티닌 청소율.

f) 화학요법, 생물학적 제제 요법, 면역요법, 또는 임의의 임상시험용 약물을 포함한 근치적 수술 또는 방사선이 불가능한 진행성 NSCLC에 대한 임의의 전신 항암 요법을 이용한 선행 치료. 재발성 질병이 발병하기 적어도 12개월 전에 치료가 완료되었다면 선행 애주번트 및 네오-애주번트 요법(화학요법, 방사선요법, 면역요법, 생물학적 제제 요법, 임상시험용 제제), 또는 면역요법, 생물학적 제제 요법, 임상시험용 제제를 포함한 요법을 동반하거나 동반하지 않는 확정적 방사선/화학방사선조사가 허용됨.

g) EGFR-TKI를 사용한 선행 치료.

분석

연구의 III상 컴포넌트는 연구의 안전성 런인 컴포넌트에 포함된 최대 30명의 환자로부터의 데이터를 검토한 후에만 시작될 것이다. 최대 15명(최소 12명임)이 적어도 3회 주기 동안 두 화학요법 각각과 병용하여 오시머티닙으로 처리될 것이다.

연구의 안전성 런인 부분으로부터의 안전성 및 내약성 데이터는 적어도 1회 용량의 오시머티닙을 복용하고 화학요법 주기를 시작한 모든 환자에서 검토될 것이다. 데이터는 SRC에 의해 평가될 것이며, 이는 안전성 런인의 경우에만 가동될 것이다.

연구의 안전성 런인 컴포넌트에 포함된 환자는 III상 무작위 배정 컴포넌트의 분석에서 제외될 것이다.

III상 컴포넌트의 경우, 대략 556명의 환자가 이 연구에 1:1 비로 전 세계적으로 무작위 배정될 것이다. 연구의 1차 종점은 (RECIST v1.1에 따른) 연구자 평가에 기초한 PFS이다.

무진행 생존은, 환자가 무작위 배정된 요법을 철회하거나 진행 전에 다른 항암 요법을 제공받는지 여부에 관계없이 무작위 배정으로부터 객관적인 질병 진행일 또는 (진행의 부재 시 임의의 원인에 의한) 사망일까지의 시간으로 정의될 것이다. 분석 시 진행되지 않았거나 사망하지 않은 환자는 그의 마지막 평가 가능한 RECIST 평가로부터의 가장 늦은 평가일에 검열될 것이다.

(RECIST 1.1에 따른) 연구자 평가에 기초한 PFS의 1차 분석은 556명의 무작위 배정된 환자에서 대략 278개의 PFS 사건이 관찰되었을 때(대략 50% 성숙도) 일어날 것이다. 이는 (가정된 15개월의 지수적 동원(exponential recruitment) 하에서) 첫 번째 환자가 무작위 배정된 지 대략 33개월 후에 일어날 것으로 예상된다. 오시머티닙과 화학요법 대 오시머티닙 단독요법의 비교에 대한 실제 PFS HR이 0.68인 경우, 280개의 진행 사건은 5% 양측 유의 수준에서 PFS의 통계적으로 유의한 차이를 입증하는 90% 검정력을 제공할 것이다. 이는 지수 분포 및 비례 위험을 가정할 때 19개월에서 28개월로의, 대략적인 PFS 중앙값의 개선으로 해석된다. 최소 임계 HR은 0.79이며, 이는 대략 19개월에서 24개월로의, PFS 중앙값의 대략적 개선으로 해석된다.

관계 취급을 위한 Breslow 접근법을 이용하여 인종(중국인/아시아인 대 비-중국인/아시아인 대 비-아시아인), WHO PS(0 대 1), 및 p-값의 생성을 위한 조직 테스트 방법(중앙 대 지엽)에 의해 계층화된 로그 순위 검정을 이용하여 무진행 생존이 분석될 것이다. 비례성의 가정이 평가될 것이다. PFS의 민감도 분석은 모든 환자에 대한 BICR(blinded independent central review)에 의해 평가된 데이터에 기초하여 수행될 것이다. 연구에 대한 적격성을 위해 사용되거나 소급적으로 적격성이 지역에서 인가된 테스트에 따른 것인지에 대해 사용되는 COBAS^TM조직 또는 COBAS^TM혈장 테스트에 의해 중앙에서 확인된 EGFR 돌연변이 상태를 갖는 환자에서 사전 지정된 하위 그룹 분석이 수행될 것이다.

OS의 주요 2차 종점은 PFS 분석 시, 및 OS 데이터가 대략 60% 성숙할 때(두 아암 모두에 걸친 대략 334건의 사망 사건)인 1차 PFS 분석 후에, 계층적 절차로 테스트될 것이다. 알파(alpha)는 2가지 OS 분석에 걸쳐, 즉, 1차 PFS 분석 시 및 최종 OS 분석 시에 제어될 것이며, 전체 1형 에러는 오브라이언(O'Brien) 및 플레밍(Fleming) 소비 규칙 하의 OS 테스트의 경우 5%(양측)에서 강력하게 제어된다. 오시머티닙 단독요법 및 오시머티닙과 화학요법 각각에 대한 40개월 및 52개월의 가정된 중앙값(HR = 0.77) 하에서, 0.0034의 양측 알파를 갖는 1차 PFS 분석 시 170건의 관찰된 사건(0.51의 정보 비율(information fraction))이 예상되며, 잔여 알파는 최종 OS 분석에 할당된다(0.0490).

ORR, 및 2차 진행 또는 사망까지의 시간(PFS2)과 같은 추가 유효성 종점이 포함될 것이다.

연구자는 환자가 무작위 배정 전에 병용 아암으로 무작위 배정된 경우, 사용될 화학요법적 요법(시스플라틴/페메트렉시드 또는 카보플라틴/페메트렉시드)을 확인할 것이다. 화학요법적 요법의 선택은 환자 수준에서 이루어질 것이다. 진행 후, 후속 요법의 선택은 연구자의 선택에 의할 것이다.

완전히 독립적인 구성원으로 이루어진 IDMC는 안전성 데이터를 검토하기 위해 소집되어 주기적으로 만날 것이며, 조사 결과에 기초하여 연구를 지속할 것인지, 수정할 것인지, 또는 중단할 것인지를 권고할 것이다.

심각한 AE, AE, 및 다른 안전성 데이터가 검토될 것이며, 개별 및 집계된 안전성 데이터가 IDMC에 의해 평가될 것이다.

Claims

국소 진행성 또는 전이성 EGFR 돌연변이-양성 NSCLC가 있는 EGFR TKI-미경험 환자의 치료에 사용하기 위한 EGFR TKI로서, 상기 EGFR TKI는 페메트렉시드 및 백금 화학요법과 병용하여 투여되고, 상기 EGFR TKI는 2세대 또는 3세대 EGFR TKI인, EGFR TKI.
제1항에 있어서, 상기 백금 화학요법은 시스플라틴 또는 카보플라틴으로부터 선택되는 백금-기반 제제를 포함하는, EGFR TKI.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 페메트렉시드 및 백금 화학요법은 21일 지속되는 치료 주기의 1일차에만 시행되는, EGFR TKI.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 페메트렉시드 및 백금 화학요법은 4회의 순차적 주기 동안 21일 지속되는 치료 주기의 1일차에만 시행되고, 이어서 질병 진행 시 또는 허용 불가능한 독성이 나타날 때까지 21일마다 1회의 페메트렉시드가 투여되는, EGFR TKI.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 EGFR 돌연변이-양성 NSCLC는 엑손 19 결실 또는 L858R 치환 돌연변이로부터 선택되는 EGFR에서의 활성화 돌연변이를 포함하는, EGFR TKI.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 국소 진행성 또는 전이성 EGFR 돌연변이-양성 NSCLC는 전이성 EGFR 돌연변이-양성 NSCLC인, EGFR TKI.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 EGFR TKI는 2세대 EGFR TKI인, EGFR TKI.
제7항에 있어서, 상기 2세대 EGFR TKI는 다코미티닙(dacomitinib) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인, EGFR TKI.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 EGFR TKI는 3세대 EGFR TKI인, EGFR TKI.
제9항에 있어서, 상기 3세대 EGFR TKI는 오시머티닙(osimertinib) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, AZD3759 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 레이저티닙(lazertinib) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, EGFR TKI.
제10항에 있어서, 상기 3세대 EGFR TKI는 오시머티닙 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인, EGFR TKI.
제11항에 있어서, 상기 오시머티닙 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 1일 1회 투여되는, EGFR TKI.
제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 오시머티닙 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 정제 형태로 투여되는, EGFR TKI.
제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 오시머티닙 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 오시머티닙 메실레이트 염인, EGFR TKI.
EGFR TKI-미경험 인간 환자에게 EGFR TKI를 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 국소 진행성 또는 전이성 EGFR 돌연변이-양성 NSCLC를 치료하는 방법으로서, 상기 EGFR TKI는 페메트렉시드 및 백금 화학요법과 병용하여 투여되고, 상기 EGFR TKI는 2세대 또는 3세대 EGFR TKI인, 방법.
국소 진행성 또는 전이성 EGFR 돌연변이-양성 NSCLC가 있는 EGFR TKI-미경험 환자의 치료를 위한 의약의 제조에서의 EGFR TKI의 용도로서, 상기 EGFR TKI는 페메트렉시드 및 백금 화학요법과 병용하여 투여되고, 상기 EGFR TKI는 2세대 또는 3세대 EGFR TKI인, 용도.