JP2022500478A - 新規な（イソプロピル−トリアゾリル）ピリジニル置換されたベンゾオキサジノン又はベンゾチアジノン誘導体及びその用途 - Google Patents

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Abstract

本出願は、新規な（イソプロピル−トリアゾリル）ピリジニル置換されたベンゾオキサジノン又はベンゾチアジノン誘導体又はその薬学的に許容される塩、その製造方法、及びそれを有効成分として含む、ＡＳＫ１調節異常により媒介される疾患の予防又は治療用途に関する。

Description

本出願は、新規な（イソプロピル−トリアゾリル）ピリジニル置換されたベンゾオキサジノン又はベンゾチアジノン誘導体又はその薬学的に許容される塩、その製造方法、及びそれを有効成分として含む、ＡＳＫ１調節異常により媒介される疾患の予防又は治療用途に関する。
***促進因子活性化タンパク質キナーゼ（Mitogen-activated protein kinase; MAPK）シグナルカスケードは、様々な細胞内外の待ち行列を、細胞の成長、分化、炎症及びアポトーシスを含む細胞ストレス反応に結びつける。ＭＡＰＫは、ＭＡＰ３Ｋ、ＭＡＰ２Ｋ、ＭＡＰＫとして存在し、ＭＡＰ３Ｋは、環境シグナルに直接反応してＭＡＰ２Ｋをリン酸化し、その結果、特定のＭＡＰＫをリン酸化する。次に、ＭＡＰＫは、遺伝子発現を調節する転写因子を含む細胞基質をリン酸化することにより、適切な細胞反応を媒介する役割を果たす。
***促進因子活性化タンパク質キナーゼキナーゼキナーゼ５（Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 5; MAP3K5）ともいうアポトーシスシグナル調節キナーゼ１（Apoptosis signal regulating kinase 1: ASK1）は、ｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端タンパク質キナーゼ（ＪＮＫ）及びｐ３８ＭＡＰキナーゼを活性化するＭＡＰ ｋｉｎａｓｅ ｋｉｎａｓｅ ｋｉｎａｓｅ（ＭＡＰ３Ｋ）ｆａｍｉｌｙの構成員である。
ＡＳＫ１は、酸化ストレス、活性酸素種（ＲＯＳ）、ＬＰＳ、ＴＮＦ−ａ、ＦａｓＬ、Ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ（ＥＲ）ストレス、細胞内カルシウム流入などの一連の様々な刺激により活性化され、ｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端タンパク質キナーゼ（ＪＮＫ）及びｐ３８ＭＡＰキナーゼを活性化する。
ＡＳＫ１タンパク質のリン酸化は細胞タイプによってアポトーシス又は他の細胞反応を引き起こすことがあり、ＡＳＫ１の活性化が神経変性疾患、心血管疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患などの広範囲の疾患に関与することが知られている。特に、心腎疾患、例えば腎臓疾患、糖尿病性腎臓疾患、慢性腎臓疾患、線維化疾患（肺及び腎臓線維症を含む）、呼吸器疾患（慢性閉鎖性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び急性肺損傷を含む）、急性及び慢性肝疾患などにも重要な役割を果たすことが知られている。
よって、ＡＳＫ１シグナル伝達を抑制する薬物の開発により、前述した広範囲の疾患の予防又は治療を必要とする患者の生活を修正及び改善できるものと期待される。
本出願人は、ＡＳＫ１活性を抑制する新規な化合物を見出すべく鋭意研究した結果、一連の（イソプロピル−トリアゾリル）ピリジニル置換されたベンゾオキサジノン又はベンゾチアジノン誘導体がＡＳＫ１活性を効率的に抑制し、ＡＳＫ１調節異常により媒介される疾患の予防又は治療に有用であることを確認し、本発明を完成するに至った。
本出願は、（イソプロピル−トリアゾリル）ピリジニル置換されたベンゾオキサジノン又はベンゾチアジノン誘導体又はその薬学的に許容される塩を提供することを目的とする。
また、本出願は、前記（イソプロピル−トリアゾリル）ピリジニル置換されたベンゾオキサジノン又はベンゾチアジノン誘導体の製造方法を提供することを目的とする。
さらに、本出願は、前記（イソプロピル−トリアゾリル）ピリジニル置換されたベンゾオキサジノン又はベンゾチアジノン誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、ＡＳＫ１調節異常により媒介される疾患の予防又は治療用薬学的組成物を提供することを目的とする。
さらに、本出願は、前記薬学的組成物を、それを必要とする個体に投与するステップを含む、ＡＳＫ１調節異常により媒介される疾患の予防又は治療方法を提供することを目的とする。
本出願の新規な（イソプロピル−トリアゾリル）ピリジニル置換されたベンゾオキサジノン又はベンゾチアジノン誘導体又はその薬学的に許容される塩は、ＡＳＫ１活性を抑制する効果を発揮するので、ＡＳＫ１調節異常により媒介される疾患の予防又は治療に有用である。
前記目的を達成するための本出願の一態様は、（イソプロピル−トリアゾリル）ピリジニル置換されたベンゾオキサジノン又はベンゾチアジノン誘導体又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本出願の他の態様は、前記（イソプロピル−トリアゾリル）ピリジニル置換されたベンゾオキサジノン又はベンゾチアジノン誘導体の製造方法を提供する。
本出願のさらに他の態様は、前記（イソプロピル−トリアゾリル）ピリジニル置換されたベンゾオキサジノン又はベンゾチアジノン誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、ＡＳＫ１調節異常により媒介される疾患の予防又は治療用薬学的組成物を提供する。
本出願のさらに他の態様は、前記薬学的組成物を、それを必要とする個体に投与するステップを含む、ＡＳＫ１調節異常により媒介される疾患の予防又は治療方法を提供する。
以下、本出願をより詳細に説明する。
本明細書により本出願の化合物を定義する上で、次のように定義した概念を用いる。
これらの定義は、特に断らない限り、本明細書全体にわたって個別に又はより大きな群の一部として用いる用語にも適用される。
「アルキル」とは、直鎖、分枝鎖又は環状の炭化水素ラジカルを意味し、各炭素原子は少なくとも１つの置換基で任意に置換されてもよい。
「アルコキシ」とは、−Ｏ−アルキルを意味し、ここでアルキルは前記定義の通りである。
「アリール」とは、フェニル、ナフチルなどを含む芳香族基を意味するが、少なくとも１つの置換基で任意に置換されてもよい。
「ヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、任意にベンゾ又はシクロアルキルと融合される、飽和もしくは部分的に飽和又は芳香族の形態を意味する。
「ハロ（ゲン）」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードの置換体を意味する。
その他、本明細書において用いる用語及び略語は、特に断らない限り、その本来の意味を有する。
本出願の（イソプロピル−トリアゾリル）ピリジニル置換されたベンゾオキサジノン又はベンゾチアジノン誘導体は、化学式（１）で表される化合物であってもよい。
Figure 2022500478
化学式（１）において、ＸはＯ又はＳであり、Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はハロゲンであり、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールアミノ、Ｃ５−１０ヘテロアリール又はＣ５−１０ヘテロアリールアミノであり、前記アリール又は前記ヘテロアリールは非置換であるか、又はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、アセチルアミノ、ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、モルホリノカルボニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキル−チオ、シアノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ジハロアルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−６ヘテロアルキル及びヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される少なくとも１つで置換される。
例えば、前記式において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は水素又はＣ１−６アルキルであってもよい。
具体的には、前記式において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は水素又はメチルであってもよい。
具体的には、前記式において、Ｒ３は非置換又は置換されたフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル又はピリミジニルアミノであってもよい。
例えば、本出願の化合物において、アリール又はヘテロアリールは非置換であるか、又はメチル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、エトキシエチル、ジフルオロメチル、シアノシクロプロピル、メチルチオ、メチルスルホニル、テトラヒドロフラニル及びピラゾリルメチルからなる群から選択される少なくとも１つで置換されるが、これらに限定されるものではない。
より具体的には、前記化合物は、１．６−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オン、２．３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オン、３．３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−６−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オン、４．３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−６−（４−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オン、５．３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オン、６．６−（１−（１−エトキシエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オン、７．６−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オン、８．６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オン、９．６−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オン、１０．６−（４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オン、１１．６−（１−イソペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オン、１２．１−（４−（３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−６−イル）フェニル）シクロプロパンカルボニトリル、１３．６−（４−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェニル）−３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オン、１４．６−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オン、１５．６−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オン、１６．３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−７−メチル−６−（ピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オン、１７．３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−７−メチル−６−（２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オン、１８．３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−７−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オン、１９．６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オン、２０．６−（１−（１−エトキシエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オン、２１．６−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］チアジン−４−オン、２２．６−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］チアジン−４−オン、２３．６−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］チアジン−４−オン、２４．６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］チアジン−４−オン、又は２５．３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］チアジン−４−オンであってもよいが、これらに限定されるものではない。
また、本出願の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で存在してもよい。塩としては、薬学的に許容される遊離酸（free acid）により形成された酸付加塩が有用である。本出願における「薬学的に許容される塩」とは、患者に比較的非毒性かつ無害な有効作用を示す濃度において、その塩による副作用が化学式（１）で表される化合物の有利な効能を低下させない前記化合物の任意のあらゆる有機又は無機付加塩を意味する。例えば、前記薬学的に許容される塩には、薬学的に許容される陰イオンを含有する、無毒性酸付加塩を形成する酸、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などの無機酸、酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、アジピン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸などの有機カルボン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などのスルホン酸などにより形成された酸付加塩が挙げられる。本発明による化学式（１）の化合物は、通常の方法によりその塩に変換することができる。
酸付加塩は、通常の方法、例えば化合物を過剰量の酸水溶液に溶解し、その塩を水混和性有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、アセトン又はアセトニトリルを用いて沈殿させて作製する。等モル量の化合物及び水中の酸又はアルコール（例えば、グリコールモノメチルエーテル）を加熱し、次に前記混合物を蒸発させて乾燥させるか、又は析出した塩を吸引濾過してもよい。
また、塩基を用いて薬学的に許容される金属塩を形成することができる。アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩は、例えば化合物を過剰量のアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物溶液に溶解し、溶解しない化合物の塩を濾過して濾液を蒸発、乾燥させて得る。
本出願の化合物の薬学的に許容される塩には、特に断らない限り、化学式（１）の化合物に存在する酸性基又は塩基性基の塩が含まれ、当該技術分野で公知の塩の作製方法で作製することができる。
また、本出願には、化学式（１）の化合物及びその薬学的に許容される塩だけでなく、それから作製できる溶媒和物が含まれる。
さらに、本出願の化合物は、母核及びその置換基にキラル中心を有するので、Ｒ又はＳ異性体、ラセミ体、ジアステレオマー混合物及びそれぞれのジアステレオマーとして存在し、これら全ての異性体及び混合物は本出願に含まれる。すなわち、化学式（１）の構造に不斉炭素が含まれる場合は、方向が別途に記載されていない限り、立体異性体の全てが本出願に含まれるものと理解すべきである。
本出願の化学式（１）で表される化合物は、化学式（２）で表される化合物をＲ３−ボロン酸又はＲ３−ハロゲン化合物と反応させるステップを含む方法により製造することができる。
Figure 2022500478
化学式（２）において、ＸはＯ又はＳであり、Ｙはハロゲン又はアミンであり、Ｒ１〜Ｒ３は前記定義の通りである。
具体的には、前記反応は、パラジウム（０）触媒下で行うカップリング反応（coupling reaction）により達成されてもよいが、これらに限定されるものではない。
前記パラジウム（０）触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）であってもよく、前記反応は、溶媒としてジオキサンと水の混合溶媒を用い、炭酸カリウムの存在下で行うことができるが、これらに限定されるものではない。ここで、反応温度を８０〜１００℃に調節してもよいが、これに限定されるものではない。
より具体的には、本出願の化学式（１）の化合物は、反応式１に従って製造することができる。
［反応式１］
Figure 2022500478
例えば、化学式（２）において、ＸがＯであれば、化学式（２）の化合物は、６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンを２−（ベンジルオキシ）−３−Ｒ１−４−Ｒ２−５−Ｙ−安息香酸と反応させて化学式（３）の化合物を得るａ−１）ステップ、及び前ステップで得た化合物をパラホルムアルデヒドと反応させて環化することにより化学式（２）で表されるオキサジン誘導体化合物を得るａ−２）ステップにより準備することができる。
Figure 2022500478
化学式（３）において、Ｙはハロゲン又はニトロであり、Ｒ１及びＲ２は前記定義の通りである。
具体的には、ａ−１）ステップは、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）及び塩基の存在下で行い、ａ−２）ステップは、パラホルムアルデヒドとの環形成反応により行ってもよいが、これらに限定されるものではない。
より具体的には、Ｙがニトロであれば、前記反応は、ａ−２）ステップの後に、還元反応によりニトロ基をアミノ基に変換するａ−３）ステップをさらに含んでもよい。
ａ−２）ステップで用いる塩基はＮ−メチルモルホリンであってもよいが、これに限定されるものではない。また、ａ−１）ステップはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ａ−２）ステップはトリフルオロ酢酸を溶媒として用いて行ってもよいが、これらに限定されるものではない。さらに、反応温度を、ａ−１）ステップでは８０〜１００℃、ａ−２）ステップでは９０〜１１０℃に調節してもよいが、これらに限定されるものではない。
より具体的には、本出願の化学式（１）の化合物の製造方法において、ＸがＯであれば、化学式（２）の化合物は、反応式２に従って準備することができる。
［反応式２］
Figure 2022500478
例えば、化学式（２）において、ＸがＳであれば、化学式（２）の化合物は、メチル６−ハロピコリネートをヒドラジンと反応させて６−ハロピコリノヒドラジドを得るｂ−１）ステップ、前記６−ブロモピコリノヒドラジドをジメチルホルムアミド−ジメチルアセタールと反応させてＮ’−（６−ハロピコリノイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルモヒドラゾンアミドを得るｂ−２）ステップ、前記Ｎ’−（６−ハロピコリノイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルモヒドラゾンアミドをイソプロピルアミンと反応させて２−ハロ−６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジンを得るｂ−３）ステップ、及び前記２−ハロ−６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジンを６−ハロ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアジン−４−オンと反応させて化学式（２）で表されるチアジン誘導体化合物を得るｂ−４）ステップにより準備することができる。
具体的には、ｂ−１）ステップはヒドラジン一水和物を用いてエタノール溶媒下で７０〜１１０℃にて行い、ｂ−２）ステップはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒下で８０〜１２０℃にて行い、ｂ−３）ステップは酢酸とアセトニトリルの混合溶媒下で６０〜８０℃にて行い、ｂ−４）ステップはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒においてパラジウム（０）触媒、炭酸セシウム及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンチンの存在下で８０〜１００℃にて行ってもよいが、これらに限定されるものではない。
より具体的には、本出願の化学式（１）の化合物の製造方法において、ＸがＳであれば、化学式（２）の化合物は、反応式３に従って準備することができる。
［反応式３］
Figure 2022500478
例えば、前述した各反応の終了後に、反応の効率を向上させたり、生成物の純度を高めるために、分離及び／又は精製する過程をさらに含んでもよい。前記分離及び精製する過程は、当該技術分野で公知の方法を制限なく用いて行うことができる。
なお、前述した一連の反応式は、本発明の化合物の製造方法の例にすぎず、本発明の化合物の製造方法がこれらに限定されるものではなく、当該技術分野で公知の方法を用いることもでき、適宜変更して用いることもできる。
また、本出願は、化学式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、ＡＳＫ１調節異常により媒介される疾患の予防又は治療用薬学的組成物を提供する。
さらに、本出願は、前記薬学的組成物を、それを必要とする個体に投与するステップを含む、ＡＳＫ１調節異常により媒介される疾患の予防又は治療方法を提供する。
具体的には、本出願の化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＡＳＫ１活性を抑制することを特徴とする。
本出願における「予防」とは、前記薬学的組成物の投与によりＡＳＫ１調節異常により媒介される疾患の発生、拡散及び再発を抑制又は遅延させるあらゆる行為を意味し、「治療」とは、前記薬学的組成物の投与により前記疾患の症状を好転又は有利に変化させるあらゆる行為を意味する。
例えば、本出願による薬学的組成物は、有効成分として化学式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を組成物の総重量に対して０．１〜７５重量％、具体的には１〜５０重量％含有してもよい。
本出願による化学式（１）の化合物を含む薬学的組成物を投与して予防又は治療することのできる、ＡＳＫ１調節異常により媒介される疾患は、糖尿病、糖尿病性腎症、腎臓疾患、腎臓線維症、肺線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、肝線維症、肺高血圧症、慢性閉鎖性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性肺損傷、非アルコール性脂肪肝炎、肝疾患、アルコール性肝疾患、アルコール性肝炎、炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、移植拒絶、軟骨代謝障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形又はＩＬ６の過剰産生に関する疾患であるが、これらに限定されるものではない。
本出願の具体的な実施例において、本出願による化学式（１）の化合物を投与してＡＳＫ１活性を効率的に抑制できることが確認された。よって、本出願による化学式（１）の化合物は、ＡＳＫ１の活性化により誘発される疾患の予防又は治療に用いることができる。
本出願における「個体」とは、前記ＡＳＫ１調節異常により媒介される疾患が発症したか、発症するリスクのある、ヒトをはじめとして、サル、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモットを含むあらゆる動物を意味し、本出願の薬学的組成物を個体に投与することにより、前記疾患を効果的に予防又は治療することができる。本出願の薬学的組成物は、従来の治療剤と並行して投与してもよい。
本出願における「投与」とは、任意の適切な方法で患者に所定の物質を提供することを意味し、本出願の組成物の投与経路は、標的組織に送達できるものであれば、いかなる一般的な経路で投与してもよい。腹腔内投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、皮内投与、経口投与、局所投与、鼻腔内投与、肺内投与、直腸内投与が挙げられるが、これらに限定されるものではない。また、本出願の薬学的組成物は、活性物質を標的細胞に送達することのできる任意の装置により投与することができる。
本出願による薬学的組成物は、有効成分として化学式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含有してもよく、また薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤をさらに含んでもよい。本出願における「薬学的に許容される担体又は希釈剤」とは、有機体を刺激することなく、投与される化合物の生物学的活性及び性質を損なわない担体又は希釈剤を意味する。また、本出願における「薬学的に許容される賦形剤」とは、本発明の化学式（１）の化合物の投与を容易にするために薬学的組成物に添加される不活性物質を意味する。このような賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々なタイプの糖及びデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物性油並びにポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されるものではない。また、各使用目的に応じて、通常の方法で散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁剤、エマルジョン、シロップ、エアゾールなどの経口剤形、滅菌注射溶液の注射剤など、様々な形態に剤形化して用いることができる。
本出願による薬学的組成物は、薬学的に有効な量又は治療学的に有効な量で投与する。本出願における「薬学的に有効な量」とは、医学的治療に適用できる合理的な利益／リスク比で疾患を治療するのに十分であり、副作用を起こさない程度の量を意味し、有効用量レベルは、患者の健康状態、疾患の種類、重症度、薬物の活性、薬物に対する感受性、投与方法、投与時間、投与経路及び排出率、治療期間、配合又は同時に用いられる薬物が含まれる要素、並びにその他医学分野で公知の要素により決定される。前記要素を全て考慮して副作用なく最小限の量で最大限の効果が得られる量を投与することが重要であり、これは当業者により容易に決定される。化学式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の１日投与量は、具体的には１ｍｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇであってもよく、必要に応じて１日１回又は数回に分けて投与してもよい。
以下、本出願の理解を助けるために好ましい実施例を示す。しかし、これらの実施例は本出願の理解を容易にするためのものにすぎず、本出願がこれらに限定されるものではない。
本出願の化合物を合成するための出発物質の様々な合成法が知られており、前記出発物質が市販されている場合は供給元から購入して用いてもよい。試薬供給元としては、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ＴＣＩ、Ｗａｋｏ、Ｋａｎｔｏ、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ、Ａｃｒｏｓ、Ａｌｆａ、Ｆｌｕｋａ、Ｄａｅ−Ｊｕｎｇ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓなどの会社が挙げられるが、これらに限定されるものではない。また、他の式で規定される場合を除いて、市販されている全ての物質はさらに精製することなく用いた。
まず、以下の実施例で合成に用いられる化合物を下記製造例の通り製造した。下記製造例は前述した反応式１の化学式（１）で表される化合物の例であり、製造する実施例の構造に応じて適宜変更することができる。
製造例１：６−ブロモ−３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オンの製造
ステップ１−１）２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンゾアミドの作製
Figure 2022500478
６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン（２４０ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍＬに溶解し、２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ安息香酸（４３５ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（８９７ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（２３９ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）を投入して９０℃で１２時間攪拌した。それに蒸留水１０ｍＬと酢酸エチル１０ｍＬを投入して抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液２０ｍＬで２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過及び減圧濃縮した。残余物をｍＰＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で分離して生成物２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンゾアミド２２０ｍｇを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.87 (br s, 1H), 8.43 (d, J=8.8 Hz 1H), 8.30 (s, 1H), 7.93 (t, 3H), 7.82 (d, J=7.6 Hz 1H), 7.54-7.57 (m, 1H), 7.23-38 (m, 5H), 6.97 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 5.18-5.26 (m, 1H), 1.39 (d, J=6.8 Hz, 6H).
ステップ１−２）６−ブロモ−３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オンの作製
Figure 2022500478
ステップ１−１）で得た２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンゾアミド（２．２０ｇ，４．４６ｍｍｏｌ）とパラホルムアルデヒド（４０４ｍｇ，１３．３８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸４４ｍＬに溶解し、１００℃で２４時間攪拌した。常温に冷却し、その後減圧濃縮した。残余物をｍＰＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で分離して表題化合物６−ブロモ−３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オン６２０ｍｇを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 8.11-8.03 (m, 4H), 7.80-7.83 (m, 2H), 7.20 (d, J=8.8 Hz 1H), 6.04 (s, 2H), 5.26-5.31 (m, 1H), 1.49 (d, J=6.8 Hz, 6H).
ステップ１−３）６−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オンの作製
Figure 2022500478
ステップ１−２）で得た６−ブロモ−３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オン（１００ｍｇ，０．２４１ｍｍｏｌ）にジオキサン３ｍＬと蒸留水１ｍＬを投入した。それに（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸（６０ｍｇ，０．３６２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２７．８ｍｇ，０．０２４１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６６．７ｍｇ，０．４８２ｍｍｏｌ）を投入して９０℃で１２時間攪拌した。常温に冷却し、その後蒸留水１０ｍＬとジクロロメタン２０ｍＬを投入して抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液２０ｍＬで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過及び減圧濃縮した。残余物をｍＰＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で分離して表題化合物６−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オン７０ｍｇを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.01-8.11 (m, 4H), 7.86 (s, 1H), 7.84-7.85 (m, 1H), 7.52 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.33-5.40 (m, 1H), 4.00 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 1.50 (br d, J=6.8 Hz, 6H), 1.20-0.35 (m, 1H), 0.54-0.55 (m, 1H), 0.39-0.40 (m, 1H);
MS(ESI+) m/z 456 (M+H)+.
製造例２：６−ブロモ−３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］チアジン−４−オンの製造
ステップ２−１）６−ブロモピコリノヒドラジドの作製
Figure 2022500478
メチル６−ブロモピコリネート（２０ｇ，９２．６０ｍｍｏｌ）をエタノール２０ｍＬに溶解し、ヒドラジン一水和物８．９９ｍＬを投入して９０℃で１２時間還流した。常温に冷却し、その後減圧濃縮した。残余物にその１０倍の体積のエタノールを投入して攪拌し、その後濾過及び乾燥して生成物６−ブロモピコリノヒドラジド１９．３３ｇを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (br s, 1H), 7.86-8.02 (m, 2H), 7.82 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.60 (br d, J=4.0 Hz, 2H).
ステップ２−２）（Ｅ）−Ｎ’−（６−ブロモピコリノイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルモヒドラゾンアミドの作製
Figure 2022500478
ステップ２−１）で得た６−ブロモピコリノヒドラジド（１９．３３ｇ，５．２４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５７ｍＬに溶解し、ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール７８ｍＬを投入して１００℃で１２時間攪拌した。常温に冷却し、その後減圧濃縮した。残余物にその１０倍の体積のメチルタートブチルエーテル、その５倍の体積の酢酸エチルを入れて攪拌し、その後濾過した。メチルタートブチルエーテル：酢酸エチル＝２：１の混合溶液で洗浄及び乾燥して生成物（Ｅ）−Ｎ’−（６−ブロモピコリノイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルモヒドラゾンアミド１３．４５ｇを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.95-8.02 (m, 1H), 7.91 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J=7.3 Hz, 1H), 2.83 (s, 6H).
ステップ２−３）２−ブロモ−６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジンの作製
Figure 2022500478
ステップ２−２）で得た（Ｅ）−Ｎ’−（６−ブロモピコリノイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルモヒドラゾンアミド（１３．４５ｇ，４９．６１ｍｍｏｌ）を酢酸１７ｍＬとアセトニトリル６８ｍＬに溶解し、イソプロピルアミンを投入して８０℃で１２時間還流した。常温に冷却し、その後１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８に調整して濾過した。蒸留水で洗浄及び乾燥して生成物２−ブロモ−６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン８ｇを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (s, 1H), 8.15 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.95 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.21-5.41 (m, 1H), 1.49 (d, J=6.6 Hz, 5H).
ステップ２−４）６−ブロモ−３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］チアジン−４−オンの作製
Figure 2022500478
ステップ２−３）で得た２−ブロモ−６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン（１ｇ，３．８ｍｍｏｌ）をトルエン１０ｍＬに溶解し、６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアジン−４−オン（１．４ｇ，５．７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．４ｇ，０．４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．２ｇ，６．７ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンチン（０．４ｇ，０．６ｍｍｏｌ）を投入して９０℃で１２時間還流した。常温に冷却し、その後蒸留水とジクロロメタンを投入して抽出し、得られた有機層を減圧濃縮した。残余物にその５倍の体積のアセトニトリルを入れて攪拌し、その後濾過及び乾燥して表題化合物６−ブロモ−３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］チアジン−４−オン８００ｍｇを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88-8.98 (m, 1H), 8.18 (br d, J=2.2 Hz, 1H), 8.03-8.11 (m, 1H), 7.99 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.86-7.94 (m, 1H), 7.71-7.80 (m, 1H), 7.52 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 5.42-5.62 (m, 2H), 5.24-5.42 (m, 1H), 1.49 (br d, J=6.8 Hz, 6H).
ステップ２−５）６−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］チアジン−４−オンの作製
Figure 2022500478
ステップ２−４）で得た６−ブロモ−３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］チアジン−４−オン（１００ｍｇ，０．２３２ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド：蒸留水＝４：１の混合溶液２ｍＬを投入した。それに（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸（５８ｍｇ，０．３４９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２７ｍｇ，０．０２３２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４８ｍｇ，０．３４９ｍｍｏｌ）を投入して９０℃で１２時間攪拌した。常温に冷却し、その後蒸留水５ｍＬとジクロロメタン１０ｍＬを投入して抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍＬで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過及び減圧濃縮した。残余物をｐＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）で分離して表題化合物６−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］チアジン−４−オン４０ｍｇを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.07 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.89-8.02 (m, 3H), 7.75-7.81 (m, 1H), 7.52 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.33 (br d, J=6.6 Hz, 1H), 3.99 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 1.50 (br d, J=6.4 Hz, 6H), 0.50-0.58 (m, 2H), 0.40 (br d, J=3.7 Hz, 2H);
MS(ESI+) m/z 472 (M+H)+.
６−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オンの製造
Figure 2022500478
製造例１の方法で前記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.01-8.11 (m, 4H), 7.86 (s, 1H), 7.84-7.85 (m, 1H), 7.52 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.33-5.40 (m, 1H), 4.00 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 1.50 (br d, J=6.8 Hz, 6H), 1.20-0.35 (m, 1H), 0.54-0.55 (m, 1H), 0.39-0.40 (m, 1H);
MS(ESI+) m/z 456 (M+H)+.
３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オンの製造
Figure 2022500478
製造例１の方法で前記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (s, 1H), 8.30 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.98-8.13 (m, 8H), 7.37 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.10 (s, 2H), 5.26-5.37 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 1.51 (d, J=6.8 Hz, 6H);
MS(ESI+) m/z 490 (M+H)+.
３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−６−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オンの製造
Figure 2022500478
製造例１の方法で前記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (s, 1H), 8.66 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.10-8.15 (m, 2H), 7.95-8.00 (m, 2H), 7.76(d, J=5.6 Hz 1H), 7.36 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.09 (s, 2H), 5.28-5.35 (m, 1H), 1.50 (d, J=6.6 Hz, 6H);
MS(ESI+) m/z 413 (M+H)+.
３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−６−（４−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オンの製造
Figure 2022500478
製造例１の方法で前記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 8.28-8.34 (m, 2H), 8.10-8.15 (m, 2H), 7.94 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.08 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J=5.1 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 5.38-5.46 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.60 (d, J=1.0 Hz, 6H);
MS(ESI+) m/z 443 (M+H)+.
３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オンの製造
Figure 2022500478
製造例１の方法で前記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 8.19 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.12 (dd, J=7.7, 4.4 Hz, 2H), 7.91-7.98 (m, 1H), 7.81 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.67 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 5.36-5.46 (m, 1H), 4.99-5.08 (m, 1H), 4.14-4.23 (m, 2H), 4.04-4.12 (m, 1H), 3.93-4.02 (m, 1H), 2.47-2.60 (m, 1H), 2.31-2.38 (m, 1H), 1.60 (br d, J=6.8 Hz, 6H);
MS(ESI+) m/z 472 (M+H)+.
６−（１−（１−エトキシエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オンの製造
Figure 2022500478
製造例１の方法で前記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 8.22 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.08-8.17 (m, 2H), 7.92-7.99 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.69 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 5.56 (q, J=6.0 Hz, 1H), 5.36-5.48 (m, 1H), 3.37-3.56 (m, 2H), 1.73 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.60 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.19 (t, J=7.0 Hz, 3H);
MS(ESI+) m/z 474 (M+H)+.
６−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オンの製造
Figure 2022500478
製造例１の方法で前記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (s, 1H), 8.23-8.26 (m, 1H), 8.09-8.14 (m, 3H), 7.93-7.98 (m, 2H), 7.67-7.72 (m, 1H), 7.11-7.17 (m, 1H), 5.96 (s, 2H), 5.36-5.44 (m, 1H), 1.59 (d, J=1.0 Hz, 6H);
MS(ESI+) m/z 452 (M+H)+.
６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オンの製造
Figure 2022500478
製造例１の方法で前記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.93 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.04-8.13 (m, 2H), 7.99 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.86 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.17-7.23 (m, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.26-5.37 (m, 1H), 3.70-3.79 (m, 1H), 1.50 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.05-1.12 (m, 2H), 0.94-1.01 (m, 2H);
MS(ESI+) m/z 442 (M+H)+.
６−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オンの製造
Figure 2022500478
製造例１の方法で前記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 8.19 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.12 (dd, J=8.1, 3.5 Hz, 2H), 7.96 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.64-7.72 (m, 2H), 7.09 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 5.36-5.49 (m, 1H), 3.97 (d, J=7.3 Hz, 2H), 2.26 (m, 1H), 1.60 (d, J=6.8 Hz, 6H), 0.96 (d, J=6.6 Hz, 6H);
MS(ESI+) m/z 458 (M+H)+.
６−（４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オンの製造
Figure 2022500478
製造例１の方法で前記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.30 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.13 (dd, J=7.5, 2.7 Hz, 2H), 7.95 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J=4.9 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 5.29-5.47 (m, 1H), 1.61 (d, J=7.0 Hz, 6H);
MS(ESI+) m/z 479 (M+H)+.
６−（１−イソペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オンの製造
Figure 2022500478
製造例１の方法で前記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 8.15-8.20 (m, 1H), 8.08-8.15 (m, 2H), 7.87-8.03 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.63-7.72 (m, 2H), 7.08 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 5.36-5.48 (m, 1H), 4.19 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.82 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.60 (br d, J=6.6 Hz, 6H), 0.98 (d, J=6.6 Hz, 6H);
MS(ESI+) m/z 472 (M+H)+.
１−（４−（３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−６−イル）フェニル）シクロプロパンカルボニトリルの製造
Figure 2022500478
製造例１の方法で前記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 8.28-8.36 (m, 1H), 8.13 (br dd, J=7.6, 4.1 Hz, 2H), 7.96 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.56-7.66 (m, J=8.2 Hz, 2H), 7.34-7.45 (m, J=8.2 Hz, 2H), 7.10-7.26 (m, 1H), 5.98 (s, 2H), 5.36-5.47 (m, 1H), 1.77-1.83 (m, 2H), 1.61 (br d, J=6.8 Hz, 6H), 1.45-1.51 (m, 2H);
MS(ESI+) m/z 477 (M+H)+.
６−（４−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェニル）−３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オンの製造
Figure 2022500478
製造例１の方法で前記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 8.32 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.10-8.17 (m, 2H), 7.93-7.98 (m, 1H), 7.76 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.59-7.61 (m, 3H), 7.46 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.16 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.32-6.34 (m, 1H), 5.98 (s, 2H), 5.39-5.46 (m, 3H), 1.60 (d, J=1.0 Hz, 6H);
MS(ESI+) m/z 492 (M+H)+.
６−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オンの製造
Figure 2022500478
製造例１の方法で前記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38-8.40 (m, 1H), 8.08-8.12 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.90-7.95 (m, 1H), 7.65 (d, J=2.2 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 5.93 (s, 2H), 5.37-5.50 (m, 2H), 4.06 (d, J=7.1 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.59 (d, J=6.6 Hz, 6H), 0.68-0.74 (m, 2H), 0.43 (d, J=5.7 Hz, 2H);
MS(ESI+) m/z 470 (M+H)+.
６−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オンの製造
Figure 2022500478
製造例１の方法で前記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37-8.41 (m, 1H), 8.07-8.12 (m, 2H), 7.98-8.04 (m, 1H), 7.90-7.96 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.93 (s, 2H), 5.36-5.51 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.57-1.61 (m, 12H);
MS(ESI+) m/z 458 (M+H)+.
３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−７−メチル−６−（ピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オンの製造
Figure 2022500478
製造例１の方法で前記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.09 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.89-7.97 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.34-5.43 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.59 (d, J=6.8 Hz, 6H);
MS(ESI+) m/z 428 (M+H)+.
３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−７−メチル−６−（２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オンの製造
Figure 2022500478
製造例１の方法で前記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 2H), 8.36-8.44 (m, 1H), 8.06-8.17 (m, 2H), 7.91-7.97 (m, 2H), 7.03-7.10 (m, 1H), 5.96 (s, 2H), 5.33-5.44 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.60 (br d, J=6.6 Hz, 6H);
MS(ESI+) m/z 474 (M+H)+.
３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−７−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オンの製造
Figure 2022500478
製造例１の方法で前記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (s, 1H), 8.06-8.13 (m, 2H), 7.99-8.04 (m, 1H), 7.90-7.96 (m, 1H), 7.63 (d, J=16.1 Hz, 2H), 6.92-6.99 (m, 1H), 5.92 (s, 2H), 5.36-5.45 (m, 1H), 5.00-5.10 (m, 1H), 4.14-4.22 (m, 2H), 4.07-4.13 (m, 1H), 3.92-4.01 (m, 1H), 2.49-2.58 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.36-2.42 (m, 1H), 1.59 (d, J=6.6 Hz, 6H);
MS(ESI+) m/z 486 (M+H)+.
６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オンの製造
Figure 2022500478
製造例１の方法で前記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 7.93-8.12 (m, 4H), 7.76 (s, 1H), 7.57-7.61(dd, J=2.8 Hz, J=2.8 Hz, 1H), 7.21-7.23 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.12-5.40 (m, 1H), 1.76-1.97 (m, 1H), 1.61 (d, J=6.6 Hz, 6H), 0.90-0.95 (m, 2H), 0.75-0.80 (m, 2H);
MS(ESI+) m/z 442 (M+H)+.
６−（１−（１−エトキシエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オンの製造
Figure 2022500478
製造例１の方法で前記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38-8.41 (m, 1H), 8.10 (dd, J=8.0, 1.7 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.93 (s, 2H), 5.57 (q, J=6.0 Hz, 1H), 5.39-5.43 (m, 1H), 3.48-3.57 (m, 1H), 3.36-3.46 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.74 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.60 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.19 (t, J=7.0 Hz, 3H);
MS(ESI+) m/z 488 (M+H)+.
６−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］チアジン−４−オンの製造
Figure 2022500478
製造例２の方法で前記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.07 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.89-8.02 (m, 3H), 7.75-7.81 (m, 1H), 7.52 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.33 (br d, J=6.6 Hz, 1H), 3.99 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 1.50 (br d, J=6.4 Hz, 6H), 0.50-0.58 (m, 2H), 0.40 (br d, J=3.7 Hz, 2H);
MS(ESI+) m/z 472 (M+H)+.
６−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］チアジン−４−オンの製造
Figure 2022500478
製造例２の方法で前記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.07 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.89-8.02 (m, 3H), 7.75-7.81 (m, 1H), 7.52 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.33 (br d, J=6.6 Hz, 1H), 3.99 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 1.50 (br d, J=6.4 Hz, 6H), 0.50-0.58 (m, 2H), 0.40 (br d, J=3.7 Hz, 2H);
MS(ESI+) m/z 472 (M+H)+.
６−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］チアジン−４−オンの製造
Figure 2022500478
製造例２の方法で前記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 2H), 8.93 (s, 1H), 8.38-8.41 (m, 1H), 8.06-8.11 (m, 1H), 7.98-8.02 (m, 1H), 7.89-7.96 (m, 2H), 7.69 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.29-5.40 (m, 1H), 2.21-2.30 (m, 1H), 1.50 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.04-1.12 (m, 4H);
MS(ESI+) m/z 470 (M+H)+.
６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］チアジン−４−オンの製造
Figure 2022500478
製造例２の方法で前記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.26 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.07 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.77 (dd, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.16-7.20 (m, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.31-5.37 (m, 1H), 3.76 (br dd, J=7.5, 3.5 Hz, 1H), 1.50 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.09 (br d, J=3.7 Hz, 2H), 0.98-1.00 (m, 2H);
MS(ESI+) m/z 458 (M+H)+.
３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］チアジン−４−オンの製造
Figure 2022500478
製造例２の方法で前記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.41-8.44 (m, 1H), 8.06-8.11 (m, 1H), 7.97-8.01 (m, 1H), 7.91-7.96 (m, 1H), 7.68-7.72 (m, 1H), 7.33-7.38 (m, 1H), 7.15-7.20 (m, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.31-5.37 (m, 1H), 2.68-2.75 (m, 3H), 1.51 (br d, J=6.8 Hz, 6H);
MS(ESI+) m/z 444 (M+H)+.
実験例１：ＡＳＫ１酵素活性抑制能試験（ADP-GloTM kinase assay）
実施例１〜２５の化合物のＡＳＫ１酵素活性抑制能を評価するために、ＡＤＰ−ＧｌｏＴＭ（Promega, Cat. No. V9101）を用いて、次のように試験を行った。各化合物を０．３２、１．６、８、４０、２００、１０００ｎＭの濃度溶液になるようにキナーゼ緩衝液（４０ｍＭ Ｔｒｉｓ，２０ｍＭ ＭｇＣｌ２，０．１ｍｇ／ｍＬ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ ａｌｂｕｍｉｎ ｉｎ Ｈ２Ｏ）中で作製し、その後２５０μＭのＡＴＰ（Promega, Cat. No. V915A）と０．５μｇ／μＬのＭＢＰ基質（Signal Chem, Cat. No. 42-51N）を入れ、１５ｎｇのＡＳＫ１酵素（Signal Chem, Cat. No.M13-11G-10）と共に３０℃で４０分間反応させた。その後、ＡＤＰ−ＧｌｏＴＭ試薬及びキナーゼ検出試薬（kinase detection reagent）を順次添加して室温でそれぞれ４０分間及び１０分間反応させた。反応終了後に、ＳｙｎｅｒｇｙＴＭ ＮＥＯマイクロプレートリーダー（BioTEK, NEOB-1311189）により発光（luminescence）を測定した。
測定したＲＬＵ値でデータを分析し、実施例１〜２５の化合物のＡＳＫ１酵素活性抑制能を検証した。具体的には、化合物で処理していない試料のＲＬＵ値を１００％の対照群とし、試験対象の濃度の化合物で処理した試料におけるＡＳＫ１酵素の残留活性％によりＡＳＫ１酵素活性抑制能を確認した。対照群の５０％のＡＳＫ１酵素活性抑制が起こる化合物の濃度をＡＳＫ１抑制剤のＩＣ５０値として決定した。その結果を表１に示す。表１に示すように、本出願の実施例１〜２５の全ての化合物は、ＩＣ５０値が１００ｎＭ以下であり、優れたＡＳＫ１抑制活性を示す。
Figure 2022500478

Claims (16)

  1. 下記化学式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2022500478
    前記化学式（１）において、
    ＸはＯ又はＳであり、
    Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はハロゲンであり、
    Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールアミノ、Ｃ５−１０ヘテロアリール又はＣ５−１０ヘテロアリールアミノであり、
    前記アリール又は前記ヘテロアリールは、非置換であるか、又はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、アセチルアミノ、ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、モルホリノカルボニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキル−チオ、シアノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ジハロアルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−６ヘテロアルキル及びヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される少なくとも１つで置換される。
  2. Ｒ１は水素であり、Ｒ２は水素又はＣ１−６アルキルである請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ１は水素であり、Ｒ２は水素又はメチルである請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ３は非置換又は置換されたフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル又はピリミジニルアミノである請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. アリール又はヘテロアリールは非置換であるか、又はメチル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、エトキシエチル、ジフルオロメチル、シアノシクロプロピル、メチルチオ、メチルスルホニル、テトラヒドロフラニル及びピラゾリルメチルからなる群から選択される少なくとも１つで置換されたものである請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. 前記化合物は、
    １．６−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オン、
    ２．３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オン、
    ３．３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−６−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オン、
    ４．３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−６−（４−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オン、
    ５．３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オン、
    ６．６−（１−（１−エトキシエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オン、
    ７．６−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オン、
    ８．６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オン、
    ９．６−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オン、
    １０．６−（４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オン、
    １１．６−（１−イソペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オン、
    １２．１−（４−（３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−６−イル）フェニル）シクロプロパンカルボニトリル、
    １３．６−（４−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）フェニル）−３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オン、
    １４．６−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オン、
    １５．６−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オン、
    １６．３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−７−メチル−６−（ピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オン、
    １７．３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−７−メチル−６−（２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オン、
    １８．３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−７−メチル−６−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オン、
    １９．６−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オン、
    ２０．６−（１−（１−エトキシエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−オン、
    ２１．６−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］チアジン−４−オン、
    ２２．６−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］チアジン−４−オン、
    ２３．６−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］チアジン−４−オン、
    ２４．６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］チアジン−４−オン、又は
    ２５．３−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］チアジン−４−オンである請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. 下記化学式（２）で表される化合物をＲ３−ボロン酸又はＲ３−ハロゲン化合物と反応させるステップを含む、
    請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物の製造方法。
    Figure 2022500478
    前記化学式（２）において、
    ＸはＯ又はＳであり、
    Ｙはハロゲン又はアミンであり、
    Ｒ１〜Ｒ３は請求項１における定義の通りである。
  8. 前記方法は、パラジウム（０）触媒下で行うカップリング反応（coupling reaction）により達成されるものである請求項７に記載の製造方法。
  9. ＸがＯであれば、化学式（２）の化合物は、６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミンを２−（ベンジルオキシ）−３−Ｒ１−４−Ｒ２−５−Ｙ−安息香酸と反応させて下記化学式（３）の化合物を得るａ−１）ステップ、及び前ステップで得た化合物をパラホルムアルデヒドと反応させて環化することにより化学式（２）で表されるオキサジン誘導体化合物を得るａ−２）ステップにより準備するものである請求項７に記載の製造方法。
    Figure 2022500478
    前記化学式（３）において、
    Ｙはハロゲン又はニトロであり、
    Ｒ１及びＲ２は請求項１における定義の通りである。
  10. ａ−１）ステップは、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）及び塩基の存在下で行い、ａ−２）ステップは、パラホルムアルデヒドとの環形成反応により行うものである請求項９に記載の製造方法。
  11. Ｙがニトロであれば、ａ−２）ステップの後に、還元反応によりニトロ基をアミノ基に変換するａ−３）ステップをさらに含む請求項９に記載の製造方法。
  12. ＸがＳであれば、化学式（２）の化合物は、メチル６−ハロピコリネートをヒドラジンと反応させて６−ハロピコリノヒドラジドを得るｂ−１）ステップ、前記６−ブロモピコリノヒドラジドをジメチルホルムアミド−ジメチルアセタールと反応させてＮ’−（６−ハロピコリノイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルモヒドラゾンアミドを得るｂ−２）ステップ、前記Ｎ’−（６−ハロピコリノイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルモヒドラゾンアミドをイソプロピルアミンと反応させて２−ハロ−６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジンを得るｂ−３）ステップ、及び前記２−ハロ−６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジンを６−ハロ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアジン−４−オンと反応させて化学式（２）で表されるチアジン誘導体化合物を得るｂ−４）ステップにより準備するものである請求項７に記載の製造方法。
  13. ｂ−１）ステップはヒドラジン一水和物を用いてエタノール溶媒下で７０〜１１０℃にて行い、ｂ−２）ステップはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒下で８０〜１２０℃にて行い、ｂ−３）ステップは酢酸とアセトニトリルの混合溶媒下で６０〜８０℃にて行い、ｂ−４）ステップはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒においてパラジウム（０）触媒、炭酸セシウム及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンチンの存在下で８０〜１００℃にて行うものである請求項１２に記載の製造方法。
  14. 請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、ＡＳＫ１調節異常により媒介される疾患の予防又は治療用薬学的組成物。
  15. 前記組成物は、ＡＳＫ１活性を抑制することを特徴とする請求項１４に記載の薬学的組成物。
  16. 前記ＡＳＫ１調節異常により媒介される疾患は、糖尿病、糖尿病性腎症、腎臓疾患、腎臓線維症、肺線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、肝線維症、肺高血圧症、慢性閉鎖性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性肺損傷、非アルコール性脂肪肝炎、肝疾患、アルコール性肝疾患、アルコール性肝炎、炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、移植拒絶、軟骨代謝障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、ＩＬ６の過剰産生に関する疾患及びそれらの組み合わせからなる群から選択される疾患である請求項１４に記載の薬学的組成物。
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