JP2021193092A - デングウイルス複製阻害剤としての一または二置換インドール誘導体 - Google Patents

Abstract

【課題】一又は二置換インドール化合物、並びに前記化合物を使用することによってデングウイルス感染を予防又は治療する方法を提供する。【解決手段】一または二置換インドール基を含む、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体の形態、薬学的に許容される塩、溶媒和物または多形の使用による。【選択図】なし

Description

本発明は、一または二置換インドール誘導体、これらの化合物を使用することによって
デングウイルス感染を予防または治療する方法に関し、また、薬剤として使用するため、
より好ましくはデングウイルス感染を治療または予防する薬剤として使用するためのこれ
らの化合物に関する。本発明はさらに、その化合物の医薬組成物または配合剤、薬剤とし
て使用するため、より好ましくはデングウイルス感染を予防または治療するための組成物
または配合剤に関する。本発明はまた、これらの化合物の製造方法に関する。

蚊またはダニによって伝播されるフラビウイルスは、脳炎や出血熱などの人の生命を脅
かす感染症を引き起こす。４種のはっきりと区別されるものの、血清型が近似しているフ
ラビウイルスデング、いわゆるＤＥＮＶ−１、ＤＥＮＶ−２、ＤＥＮＶ−３およびＤＥＮ
Ｖ−４が知られている。デングは、世界の殆どの熱帯および亜熱帯地域、主に都市部およ
び準都市部に特有である。世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａ
ｔｉｏｎ）（ＷＨＯ）によれば、２５億人（そのうちの１０億人が小児である）がＤＥＮ
Ｖ感染の危険性がある（ＷＨＯ、２００２）。毎年、世界で、推定５千万〜１億例のデン
グ熱［ＤＦ］、５０万例の重度のデング熱疾患（すなわち、デング出血熱［ＤＨＦ］およ
びデング熱ショック症候群［ＤＳＳ］）、および２０，０００人を超える死者が発生して
いる。ＤＨＦは、流行地における小児の入院および死亡の主な要因となっている。要する
に、デング熱はアルボウイルス病の最大の原因である。ラテンアメリカ、東南アジアおよ
び西太平洋にある国々（ブラジル、プエルトリコ、ベネズエラ、カンボジア、インドネシ
ア、ベトナム、タイなど）における最近の大流行のために、過去数年に亘って、デング熱
の症例数が著しく増加している。この病気が新しい地域に広がっているため、デング熱の
症例数が増加しているだけでなく、発生がより深刻化する傾向が見られる。

デングウイルス感染に関連する疾患の予防および／または制御のために使用可能な方法
は、現在のところ、ベクターを制御する蚊の根絶戦略のみである。デングウイルスに対す
るワクチンの開発が進められているが、多くの困難がある。そのような困難には、抗体依
存性感染増強（ＡＤＥ）と称する現象の存在が含まれる。

１種の血清型による感染からの回復により、その血清型に対して生涯続く免疫が得られる
が、他の３種の血清型の１種によるその後の感染に対しては、部分的で、かつ一時的な保
護を与えるのみである。他の血清型に感染すると、既に存在している異種抗体が、新たに
感染したデングウイルスの血清型と複合体を形成するが、その病原体を中和することはな
い。それどころか、細胞へのウイルスの侵入が促進され、ウイルスの無制御な複製が生じ
、ウイルス力価のピークがより高くなる。一次感染および二次感染ではいずれも、ウイル
ス力価が高くなると、デング熱疾患はより重度となる。母親由来抗体は授乳によって容易
に乳児に伝わるため、これが、重度のデング熱疾患による影響が子供の方が大人より大き
いことの理由の１つであるかもしれない。

２種以上の血清型が同時に広まった地域は、大流行地とも呼称されるが、そこでは、２
次の、より重度の感染の危険性が増大するため、重度のデング熱疾患の危険性が非常に高
くなる。さらに、流行が過度に及んだ状況では、より悪性の高い株が出現する可能性が増
し、これは、次には、デング出血熱（ＤＨＦ）またはデング熱ショック症候群の可能性を
増大させる。

アエデス・アエギプチ（Ａｅｄｅｓ ａｅｇｙｐｔｉ）およびアエデス・アルボピクツ
ス（Ａｅｄｅｓ ａｌｂｏｐｉｃｔｕｓ）（ヒトスジシマカ）などの、デングウイルスを
運ぶ蚊は地球上の北に移動してきている。米国疾病対策センター（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａ
ｔｅｓ（ＵＳ）Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｐ
ｒｅｖｅｎｔｉｏｎ（ＣＤＣ））によれば、それらの蚊はいずれも、現在、テキサス州南
部に偏在している。デングウイルスを運ぶ蚊の北への広がりは、米国に限らず、ヨーロッ
パでも観察されている。

最近（２０１５年、１２月）、ＳａｎｏｆｉＰａｓｔｅｕｒで製造されたデングワクチ
ンが初めてＭｅｘｉｃｏで承認された。ワクチンはまた、Ｂｒａｚｉｌ、ＴｈｅＰｈｉｌ
ｉｐｐｉｎｅｓおよびＥｌＳａｌｖａｄｏｒでも承認された。デング熱が公衆衛生上、優
先される他の国々では、規制当局による審査プロセスが続いている。とは言え、特にＤＥ
ＮＶ−１およびＤＥＮＶ−２に対する効果が限られていること、フラボウイルス未感染患
者における効果が低いこと、ならびに投薬スケジュールが長期に亘ることから、ワクチン
には改善の余地がかなり残されている。

これらの欠点の存在にもかかわらず、ワクチンは人口の大部分を保護するため（しかし
、デング熱の負担が最も大きい乳幼児は保護されないであろう）、流行環境下では大変革
をもたらすものである。また、ワクチンは、投薬スケジュールや、フラボウイルス未感染
患者において効果が非常に限られているために、デング熱の非流行地から流行地へ移動す
る人にとっては、ワクチンは好適なものではなく、価値／費用効率は低いであろう。デン
グワクチンの上記欠点が、予め曝露させる予防性の高デングウイルス剤が要望されている
理由である。

さらに、今日、デング熱ウイルス感染を治療または予防する特定の抗ウイルス薬を入手
することはできない。明らかに、満たされていない、動物、特にヒトにおけるウイルス感
染、特に、フラビウイルス、特にデングウイルスにより引き起こされるウイルス感染を予
防または治療する治療学上の大きな医療ニーズが依然としてある。良好な抗ウイルス力を
有し、副作用がないか、もしくは少なく、複数のデングウイルス血清型に対し広い抗ウイ
ルス活性スペクトルを有し、低毒性で、かつ／または良好な薬物動態特性もしくは薬理特
性を有する化合物が強く求められている。

本発明は、今、デングウイルスの４種の血清型全てに対して高い活性を示す化合物、一
または二置換インドール誘導体を提供するものである。本発明の化合物は、また、良好な
薬物動態学的プロファイルを有し、驚くべきことに、これらの特定の化合物は良好なキラ
ル安定性を示す。

本発明は、本発明の化合物によって上記問題の少なくとも１つを解決することができる
という予期しない発見に基づいている。

本発明は、現在知られている４種の血清型全てに対して高い抗ウイルス活性を有するこ
とが明らかとなった化合物を提供する。本発明はさらに、これらの化合物がデングウイル
ス（ＤＥＮＶ）の増殖を効果的に阻害することを示す。したがって、これらの化合物は、
動物、哺乳動物およびヒトにおけるウイルス感染の治療および／または予防に、特にデン
グウイルス感染の治療および／または予防に使用することができる有用な強力化合物群を
構成する。

本発明はさらに、そのような化合物の医薬としての使用、ならびに、ウイルス感染、特
に、動物または哺乳動物におけるデングウイルスファミリーに属するウイルスによる感染
、より特には、ヒトにおける感染を治療および／または予防する薬剤を製造するための使
用に関する。本発明はまた、そのような化合物の全てを製造する方法、およびそれらを有
効量含む医薬組成物に関する。

本発明はまた、そのような化合物の１種以上、または薬学的に許容されるその塩の有効
量を、任意選択により、１種以上の他の医薬、例えば、他の抗ウイルス剤と併用して、そ
れを必要としている患者に投与することにより、ヒトにおけるデングウイルス感染を治療
または予防する方法に関する。

本発明の一態様は、一または二置換インドール基を含む、式（Ｉ）

によって示される化合物、立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、または多
形体の提供であり、前記化合物は以下の群から選択される：
Ｒ_１はＨであり、Ｒ_２はＦまたはＣｌであり、かつＲ_３はＨまたはＣＨ_３である、
Ｒ_１はＦであり、Ｒ_２はＦであり、かつＲ_３はＨである、
Ｒ_１はＣＨ_３であり、Ｒ_２はＯＣＨ_３であり、かつＲ_３はＨである、
Ｒ_１はＣＨ_３であり、Ｒ_２はＦであり、かつＲ_３はＨである、
Ｒ_１はＣＨ_３であり、Ｒ_２はＨであり、かつＲ_３はＦである、
Ｒ_１はＣｌであり、Ｒ_２はＨであり、かつＲ_３はＣＨ_３である、
Ｒ_１はＯＣＦ_３であり、Ｒ_２はＨまたはＯＣＨ_３であり、かつＲ_３はＨである、ならびに
Ｒ_１はＯＣＦ_３であり、Ｒ_２はＨであり、かつＲ_３はＣＨ_３である。

特に、本発明の化合物もしくはその立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物
、または多形体は、以下の群から選択される：

本発明の一部はまた、１種以上の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と共に
、式（Ｉ）の化合物もしくは立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物または多
形体を含む医薬組成物である。

式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩としては、その酸付加塩および塩基塩が挙げ
られる。好適な酸付加塩は、非毒性塩を生成する酸から生成される。好適な塩基塩は、非
毒性塩を生成する塩基から生成される。

本発明の化合物はまた、非溶媒和形態および溶媒和形態で存在してもよい。本明細書で
は「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物と、１種以上の薬学的に許容される溶媒分
子、例えば、エタノールとを含む分子複合体を表すために用いられる。

「多形体」という用語は、本発明の化合物が２つ以上の形態または結晶構造で存在でき
ることを指す。

本発明の化合物は、結晶質または非晶質生成物として投与され得る。それらは、沈殿、
結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法によって、例えば、固体プラグ
、粉末、またはフィルムとして得ることができる。それらは、単独で、または本発明の１
種以上の他の化合物と組み合わされて、または１種以上の他の薬剤と組み合わされて投与
され得る。一般に、それらは、１種以上の薬学的に許容される賦形剤とともに製剤として
投与されるであろう。本明細書では「賦形剤」という用語は、本発明の化合物以外の任意
の成分を表すために使用される。賦形剤の選択は、具体的な投与形態、溶解性および安定
性に対する賦形剤の影響、および剤形の性質などの要因に大きく左右される。

本発明の化合物またはその任意のサブグループは、投与目的のために様々な医薬品形態
へと製剤化され得る。適切な組成物として、全身投与薬物について通常使用されるあらゆ
る組成物を挙げ得る。本発明の医薬組成物を調製するには、活性成分として、特定の化合
物の有効量を、任意選択により付加塩形態で、薬学的に許容される担体と組み合わせて緊
密な混合物とする。この担体は、投与に所望される製剤の形態に応じて、多種多様な形態
をとり得る。これらの医薬組成物は、例えば、経口または直腸投与に好適な単一の剤形で
あることが望ましい。例えば、経口剤形の組成物を調製する際、懸濁剤、シロップ剤、エ
リキシル剤、乳剤および溶液剤などの経口液体製剤の場合には、例えば、水、グリコール
、油、アルコールなどの通常の医薬媒体のいずれかを使用することができ、また散剤、丸
剤、カプセル剤および錠剤の場合には、デンプン、糖、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合
剤、崩壊剤などの固体担体を使用することができる。投与が容易であるため、錠剤および
カプセル剤は最も有利な経口単位剤形であり、その場合、固体医薬担体が当然使用される
。使用の直前に、液体形態に変換することができる固形製剤もまた含まれる。

投与を容易にし、投与量を均一にするために、前述の医薬組成物を単位剤形に製剤化す
ることはとりわけ有利である。本明細書で使用される単位剤形は、単位投与量として好適
な物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を生
じるように計算された所定量の活性成分を含有する。そのような単位剤形の例は、錠剤（
分割錠またはコーティング錠を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット、ウエハー、坐
剤、注射液または懸濁剤など、およびそれらの分離複合剤である。

感染症の治療の当業者は、本明細書で以下に示される試験結果から有効量を決定するこ
とができるであろう。一般に、有効な日量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重
、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であろうと考えられる。必要な
用量を２、３、４またはそれより多数のサブ用量として、一日の間に適切な間隔を置いて
投与することが適切であり得る。前記サブ用量は、例えば、単位剤形当たり１〜１０００
ｍｇ、特に、５〜２００ｍｇの有効成分を含有する単位剤形として製剤化され得る。

正確な投与量および投与頻度は、当業者によく知られているように、使用する式（Ｉ）
の特定の化合物、治療される特定の病態、治療される病態の重篤度、特定の患者の年齢、
体重および全身的な身体状態、ならびに個体が摂取している可能性のある他の薬剤に応じ
て決まる。さらに、有効量は、治療される対象の応答に応じて、および／または本発明の
化合物を処方する医師の評価に応じて、減少または増加させ得ることは明らかである。し
たがって、上記の有効量の範囲は単に指針に過ぎず、本発明の範囲または使用を、いかな
る程度であれ限定することを意図するものではない。

本開示はまた、本発明の化合物に含まれる原子の同位体を含むことを意図している。例
えば、水素の同位体はトリチウムおよびジュウテリウムを含み、炭素の同位体は、Ｃ−１
３およびＣ−１４を含む。

本発明に使用される本化合物は、また、それらの立体化学的な異性体で存在してもよく、
同じ順序で結合している同じ原子から構成されるが、異なる三次元構造を有し、交換可能
ではない全ての可能な化合物を定義する。他に特記しない限り、化合物の化学名は、前記
化合物が所有し得る全ての可能な立体化学的異性体の混合物を包含する。

前記混合物は、前記化合物の基本分子構造の全てのジアステレオマーおよび／またはエ
ナンチオマーを含み得る。純粋な形態または混合されている、本発明において使用される
化合物の立体化学的異性体は、ラセミ混合物またはラセミ化合物を含め、全て本発明の特
許請求の範囲に包含されることを意図している。

本明細書に記載する化合物および中間体の純粋な立体異性体は、同じ基本分子構造を有
する、前記化合物または中間体の他のエナンチオマーまたはジアステレオマーを実質的に
含まない異性体と定義される。特に、「立体異性体として純粋な」という用語は、立体異
性体過剰率が少なくとも８０％（すなわち最小９０％の１種の異性体および最大１０％の
他の可能な異性体）から立体異性体過剰率が１００％（すなわち１００％の１種の異性体
で他種の異性体を全く含まない）までの化合物または中間体、より特定すると、９０％か
ら１００％までの立体異性体過剰率を有する、さらにより特定すると９４％から１００％
までの立体異性体過剰率を有する、最も特定すると、９７％から１００％までの立体異性
体過剰率を有する化合物または中間体に関する。「エナンチオマーとして純粋な」および
「ジアステレオマーとして純粋な」という用語も同様に理解されるべきであるが、その場
合、それらはそれぞれ、当該混合物のエナンチオマー過剰率、ジアステレオマー過剰率に
関するものとする。

本発明において使用される化合物および中間体の純粋な立体異性体は、この分野で知ら
れている手順を適用することにより得ることができる。例えば、エナンチオマーは、光学
的に活性な酸または塩基を用いてそれらのジアステレオマー塩を選択的に結晶化すること
により互いに分離することができる。光学活性酸の例は、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、
ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸である。あるいは、エナンチオマーは、
キラル固定相を用いたクロマトグラフ法により分離することができる。前記純粋な立体化
学的異性体は、適切な出発原料の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導することもで
きるが、但し、反応は立体特異的に起こるものとする。特定の立体異性体が必要な場合、
前記化合物を立体特異的な製造方法により合成することが好ましいであろう。これらの方
法は、エナンチオマーとして純粋な出発原料を使用するのが有利であろう。

一般合成方法
一般式Ｉの化合物の合成は、スキーム１に概説したように行うことができる。ヒドロキ
シル官能基のＯ−保護基ＰＧ（ＰＧは、例えば、Ｏ−ベンジル保護基であり得る）を含有
する一般式ＩＩの２−（４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）酢酸
誘導体は、塩素化試薬、例えば、塩化オキサリルまたは塩化チオニルで、一般式ＩＩＩの
対応する酸塩化物誘導体へと変換することができる。一般式ＩＩＩの酸塩化物と一般式Ｉ
Ｖの置換インドールとのフリーデルクラフツ反応は、適切な溶媒、例えば、ＣＨ_２Ｃｌ_２
中での、典型的には、冷却が関与する適切な反応条件下で、ルイス酸試薬、例えば、Ｅｔ
_２ＡｌＣｌを使用して行い、一般式Ｖの３−アシル化インドールを得ることができる。一
般式Ｖの化合物からの保護基ＰＧの除去は、適切な溶媒、例えば、ＥｔＯＡｃ中での、例
えば、還元的水素化分解（ＰＧ＝ベンジル）によって行って、一般式ＶＩの化合物を得る
ことができる。一般式ＶＩで示される化合物のカルボニル部分へのアルファ位のアニリン
部分の導入は、例えば、ＴＨＦなどの好適な溶媒中での、例えば、フェニルトリメチルア
ンモニウムトリブロミドなどの試薬によるＶＩの臭素化を例えば含む一連の反応によって
行うことができ、一般式ＶＩＩで示される化合物を得ることができ、その後、一般式ＶＩ
Ｉで示される化合物を、例えば、ＣＨ_３ＣＮなどの好適な溶媒中で、３−メトキシ−５−
（メチルスルホニル）アニリン（ＶＩＩＩ）と、任意選択により、例えば、ＴＥＡまたは
ＤＩＰＥＡなどの塩基を使用して反応させることにより、一般式Ｉで示される化合物をラ
セミ混合物として得ることができる。一般式Ｉで示される化合物のキラル分離は、例えば
、キラルクロマトグラフィーによって行うことができ、一般式ＩのエナンチオマーＡおよ
びＢを得ることができる。

代わりに、一般式Ｉの化合物への一般式Ｖの中間体の変換はまた、スキーム２に概説し
た反応順序によって達成することができる。適切な溶媒、例えば、ＴＨＦ中での、適切な
臭素化試薬、例えば、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミドによる、一般式Ｖの
中間体のカルボニル官能基のアルファ位における臭素化によって、一般式ＩＸの化合物が
得られる。適切な溶媒、例えば、ＣＨ_３ＣＮ中での、塩基、例えば、ＴＥＡまたはＤＩＰ
ＥＡを任意選択で使用した、３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）アニリン（ＶＩＩ
Ｉ）との一般式ＩＸの化合物のそれに続く反応によって、一般式Ｘの化合物が得られる。
適切な溶媒、例えば、ＥｔＯＡｃまたはＭｅＯＨ中での、例えば、還元的水素化分解（Ｐ
Ｇ＝ベンジル）による、一般式Ｘの化合物からのＯ−保護基（ＰＧ）の除去の後、一般式
Ｉの化合物がラセミ混合物として生じる。一般式Ｉの化合物のキラル分離は、例えば、キ
ラルクロマトグラフィーによって行われ、一般式ＩのエナンチオマーＡおよびＢを得るこ
とができる。

ＬＣ／ＭＳ法
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定は、それぞれの方法に明記されるような
ＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）検出器またはＵＶ検出器、およびカラムを使用
して行った。必要ならば、追加の検出器を含めた（下の方法の表を参照）。

カラムからの流れを、大気圧イオン源を配置した質量分析計（ＭＳ）に導入した。化合
物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調
整パラメータ（例えば、走査範囲、データ取込時間など）を設定することは当業者の知識
の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った。

化合物は、それらの実測保持時間（Ｒ_ｔ）およびイオンで表される。データの表に別に
明示されていなければ、報告される分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］^＋（プロトン化分子）及び
／又は［Ｍ＋Ｈ］⁻（脱プロトン化分子）に相当する。化合物を直接イオン化できなかっ
た場合、付加物の種類を記載する（すなわち、［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］⁻な
ど）。複数の同位体パターンを有する分子（Ｂｒ、Ｃｌ）では、報告する値は最も低い同
位体質量について得られた値である。得られた全ての結果には、使用した方法に通常付随
する実験による不確かさを伴った。

以下、「ＳＱＤ」はシングル四重極検出器を意味し、「ＭＳＤ」は質量選択検出器を意
味し、「ＲＴ」は室温を意味し、「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッ
ドを意味し、「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器を意味し、「ＨＳＳ」は高強度シリカ
を意味する。

ＬＣ／ＭＳ法コード（流速はｍＬ／分で表し、カラム温度（Ｔ）は℃で表し、分析時間は
分で表す）

ＳＦＣ／ＭＳ法
ＳＦＣ測定は、二酸化炭素（ＣＯ２）を送るバイナリポンプおよび修飾剤、オートサン
プラ、カラムオーブン、４００ｂａｒまでの高圧に耐える高圧フローセルを備えたダイオ
ードアレイ検出器で構成される分析超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）システムを
使用して行った。質量分析計（ＭＳ）が配置されている場合、カラムからの流れを（ＭＳ
）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオ
ンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、データ取込時間など）を設定する
ことは当業者の知識の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った
。

分析ＳＦＣ／ＭＳ法（流速はｍＬ／分で表し、カラム温度（Ｔ）は℃で表し、分析時間は
分で表し、背圧（ＢＰＲ）はｂａｒで表す。

融点
値はピーク値または融解範囲のいずれかであり、この分析方法に通常付随する実験上の
不確実性を伴って得られる。

ＤＳＣ８２３ｅ（ＤＳＣとして示す）
多くの化合物について、ＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）で融点を測
定した。融点は、１０℃／分の温度勾配で測定した。最高温度は３００℃であった。

旋光度
旋光度は、ナトリウムランプを備えたＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ３４１旋光計で測定
し、次のように報告した：［α］°（λ、ｃｇ／１００ｍｌ、溶媒、Ｔ℃）。
［α］_λ ^Ｔ＝（１００α）／（ｌ×ｃ）：式中、ｌは経路長（単位：ｄｍ）であり、ｃは
温度Ｔ（℃）および波長λ（単位：ｎｍ）における試料の濃度（単位：ｇ／１００ｍｌ）
である。使用した光の波長が５８９ｎｍ（ナトリウムＤ線）である場合、代わりに記号Ｄ
を使用することができる。旋光度の符号（＋または−）は常に記載されるべきである。こ
の式を用いる場合、濃度および溶媒を旋光度の後の括弧内に常に記載する。旋光度は度を
用いて報告し、濃度の単位は記載しない（それはｇ／１００ｍｌであるとしている）。

実施例１：１−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−
２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチルスル
ホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物１）の合成、ならびにエナンチオマー１Ａ
および１Ｂへのキラル分離。

中間体１ａの合成：
２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）酢酸［ＣＡＳ８８６４９８−６１−９］
（２．１５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を０℃で冷却した。塩
化オキサリル（２．０４ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）および２滴のＤＭＦを添加した。反応
混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をエタノール（４
０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した
。ヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配（５％〜５０％）を使用したシリカゲル上のフラッシュ
クロマトグラフィーによって、残留物を精製し、エチル２−（４−フルオロ−２−メトキ
シフェニル）アセテート１ａ（２．４０ｇ）を油として得た。

中間体１ｂの合成：
−３０℃にて冷却したエチル２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）アセテート
１ａ（２．４０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１１０ｍＬ）溶液に、温度を−
２０℃未満に維持する一方でＣＨ_２Ｃｌ_２中の１ＭのＢＢｒ_３溶液（２２．６ｍＬ、２２
．６ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。反応混合物を−３０℃で１時間撹拌し、その後、メタ
ノールでクエンチした。ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液を添加することによって、ｐＨを８へ
と調節した。相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ_２
ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘプタン中の酢酸エチルの勾配（５％
〜５０％）を使用したシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精
製し、エチル２−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）アセテート１ｂ（２．１０
ｇ）を油として得た。

中間体１ｃの合成：
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のエチル２−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）アセテ
ート１ｂ［ＣＡＳ１２６１７５１−４４−３］（１．２４ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）および
炭酸セシウム（４．０８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ベンジル２−ブロモエチル
エーテル［ＣＡＳ１４６２−３７−９］（１．６１ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）を添加した。
反応混合物を室温で一晩撹拌した。Ｈ_２Ｏを添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した
。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘプタン中のＣＨ_２
Ｃｌ_２の勾配（１５％〜１００％）を使用したシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ
ィーによって残留物を精製し、エチル２−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−
４−フルオロフェニル）アセテート１ｃ（１．５５ｇ）を得た。

中間体１ｄの合成：
エチル２−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−４−フルオロフェニル）アセ
テート１ｃ（１．５５ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４５ｍＬ）およびＴＨＦ（２
２ｍＬ）の混合物溶液に、０．５ＮのＮａＯＨ（２８ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を添加し
た。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で部分的に濃縮し、有機溶媒
を除去した。残留物を１ＮのＨＣｌでｐＨ２〜３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有
機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、２−（２−（２−（ベンジル
オキシ）エトキシ）−４−フルオロフェニル）酢酸１ｄ（１．４１ｇ）を得た。

中間体１ｅの合成：
０℃で冷却した２−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−４−フルオロフェニ
ル）酢酸１ｄ（１．４１ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）溶液に
、塩化オキサリル（０．８１１ｍＬ、９．２７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２滴）を添加し
た。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、２−（２−（２−
（ベンジルオキシ）エトキシ）−４−フルオロフェニル）アセチルクロリド１ｅ（１．５
０ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。

中間体１ｆの合成：
ヘキサン中のジエチルアルミニウムクロリド１Ｍ（４．７２ｍＬ、４．７２ｍｍｏｌ）
を、６−フルオロ−１Ｈ−インドール［ＣＡＳ３９９−５１−９］（０．４２ｇ、３．１
１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍＬ）溶液に０℃で滴下で添加した。３０分間０℃撹拌
した後、２−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−４−フルオロフェニル）アセ
チルクロリド１ｅ（１．５０ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液を
ゆっくりと添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。１Ｍのロッシェル塩溶液を添
加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を合わせ
、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘプタン中
のＥｔＯＡｃの勾配（２％〜４０％）を使用したシリカゲル上のフラッシュクロマトグラ
フィーによって、残留物を精製した。ＣＨ_２Ｃｌ_２中のＥｔＯＡｃの勾配（０％〜１０％
）を使用したシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる追加の精製によって、
２−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−４−フルオロフェニル）−１−（６−
フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン１ｆ（０．８８ｇ）を得た。

中間体１ｇの合成：
ＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ）中の２−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−４−フ
ルオロフェニル）−１−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン１ｆ（
０．８８ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム担持カーボン（０．０８８ｇ）
の混合物を、Ｈ_２雰囲気下で室温で２時間撹拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商
標）のパッドで濾過し、濾過ケーキをＣＨ_２Ｃｌ_２およびＭｅＯＨで洗浄した。合わせた
濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２との混合によって固形化した。固体を
濾別し、真空下で乾燥させ、１−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−
（４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）エタノン１ｇ（０．５９ｇ
）を得た。

中間体１ｈの合成：
フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ４２０７−５６−１］（０．７
０ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、１−（６−フルオロ−１Ｈ−イ
ンドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル
）エタノン１ｇ（０．５６ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に０℃で滴
下で添加した。混合物を０℃で１５分間および室温で１時間撹拌した。沈殿物を濾別し、
ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、２−ブロモ−１−（６−フルオロ−１Ｈ
−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェ
ニル）エタノン１ｈ（０．６９ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使
用した。

化合物１の合成、ならびにエナンチオマー１Ａおよび１Ｂへのキラル分離：
ＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３
−イル）−２−（４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）エタノン１
ｈ（０．６９ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）および３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）ア
ニリン［ＣＡＳ６２６０６−０２−４］（１．０２ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、
室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌで洗浄した。有機
層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、Ｈ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥さ
せ、濾過し、減圧下で濃縮した。ＣＨ_２Ｃｌ_２中のＥｔＯＡｃの勾配（１５％〜７０％）
を使用したシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製した。
所望の化合物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ、Ｅｔ_２
Ｏおよびヘプタンの混合物から再結晶化し、１−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３
−イル）−２−（４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−２−（（
３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノンの第１のバッチ（
化合物１、０．４７ｇ）をラセミ混合物として得た。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をＥ
ｔＯＡｃ、Ｅｔ_２Ｏおよびヘプタンの混合物から再結晶化し、化合物１の第２のバッチ（
０．１１ｇ）をラセミ混合物として得た。

化合物１のエナンチオマー（６２０ｍｇ）のキラル分離は、順相キラル分離（固定相：
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ、１０００Ａ、２０μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）（６００
ｇ）、移動相：ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ（１／１））を使用して行った。生成物画分を合わせ
、減圧下で蒸発させ、エナンチオマー１Ａを第１の溶出生成物として、およびエナンチオ
マー１Ｂを第２の溶出生成物として得た。両方のエナンチオマーを水（５ｍｌ）＋ＭｅＯ
Ｈ（２０ｍｌ）の混合物に溶解した。溶媒を、残留する量の概ね５ｍｌまで減圧下で部分
的に蒸発させた（４０℃水浴）。このように得られた懸濁液を水（１０〜１５ｍＬ）で希
釈し、２日間激しく撹拌した。固体を濾過によって単離し、真空下で室温で乾燥させ、エ
ナンチオマー１Ａ（２２７ｍｇ）およびエナンチオマー１Ｂ（２５１ｍｇ）を白色の粉末
として得た。

化合物１：
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０８（ｓ，３Ｈ）３．
７２（ｓ，３Ｈ）３．８７−４．１０（ｍ，２Ｈ）４．１７（ｍ，２Ｈ）５．３０（ｂｒ
．ｓ．，１Ｈ）６．３６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，
１Ｈ）６．６５（ｓ，１Ｈ）６．７２（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）６．９２
−６．９６（ｍ，２Ｈ）７．０３−７．１０（ｍ，２Ｈ）７．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，
２．３Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．９Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｄｄ，
Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ）８．６８（ｓ，１Ｈ）１２．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｄ）：Ｒ_ｔ ３．４３ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５３１

エナンチオマー１Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０８（ｓ，３Ｈ）３．
７２（ｓ，３Ｈ）３．８９−４．０７（ｍ，２Ｈ）４．１８（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ
）５．３０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）６．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）
６．５５−６．５９（ｍ，１Ｈ）６．６２−６．６７（ｍ，１Ｈ）６．７１（ｂｒ ｔｄ
，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ）６．９１−６．９７（ｍ，２Ｈ）７．０１−７．０９
（ｍ，２Ｈ）７．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８
．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ）８．６８（
ｓ，１Ｈ）１２．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｂ）：Ｒ_ｔ １．９１ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５３１
［α］_Ｄ ^２０：＋１１８．６°（ｃ ０．^４３３５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｄ）：Ｒ_ｔ １．６８ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５３１，キラル純度
１００％．

エナンチオマー１Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０８（ｓ，３Ｈ）３．
７１（ｓ，３Ｈ）３．８９−４．０６（ｍ，２Ｈ）４．１７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ
，２Ｈ）５．３０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）６．３５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，
１Ｈ）６．５５−６．５９（ｍ，１Ｈ）６．６２−６．６７（ｍ，１Ｈ）６．７１（ｂｒ
ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ）６．９０−６．９７（ｍ，２Ｈ）７．０２−７
．１０（ｍ，２Ｈ）７．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，
Ｊ＝８．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ）８．
６８（ｓ，１Ｈ）１２．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｂ）：Ｒ_ｔ １．９１ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５３１
［α］_Ｄ ^２０：−１１５．４°（ｃ ０．３９８５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｄ）：Ｒ_ｔ ２．２０ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５３１，キラル純度
１００％．

（実施例２）
１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（２−ヒ
ドロキシエトキシ）フェニル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェ
ニル）アミノ）エタノン（化合物２）の合成、ならびにエナンチオマー２Ａおよび２Ｂへ
のキラル分離。

中間体２ａの合成：
ヘキサン中のジエチルアルミニウムクロリド１Ｍ（１３．１ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）
を、６−クロロ−１Ｈ−インドール［ＣＡＳ１７４２２−３３−２］（１．３３ｇ、８．
７６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）溶液に０℃で滴下で添加した。０℃で３０分
後、２−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−４−フルオロフェニル）アセチル
クロリド１ｅ（４．２４ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、合成：実施例１を参照されたい）のＣＨ
_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。
１Ｍのロッシェル塩溶液を添加した。３０分後室温で、反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈
し、６ＮのＨＣｌで洗浄した。相を分離した。有機相をブラインで洗浄し、相分離器フィ
ルターで濾過し、減圧下で濃縮した。ヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配（１０％〜８０％）
を使用したシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製した。
所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃおよびヘ
プタンの混合物からの沈殿によって精製し、２−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキ
シ）−４−フルオロフェニル）−１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタ
ノン２ａ（２．３９ｇ）を得た。

中間体２ｂの合成：
ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の混合物２−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−
４−フルオロフェニル）−１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン２
ａ（２．０５ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム担持カーボン（０．２０ｇ
）を、Ｈ_２雰囲気下で室温で５時間撹拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、ＴＨＦで洗
浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと混合した。沈殿物を濾別し、１
−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（２−ヒド
ロキシエトキシ）フェニル）エタノン２ｂ（１．４１ｇ）を得た。

中間体２ｃの合成：
フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ４２０７−５６−１］（１．８
３ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を、１−（６−クロロ−１Ｈ−イン
ドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）
エタノン２ｂ（１．５４ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に０℃で滴下
で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿物を濾別し、ＴＨＦで洗浄した。濾液
を減圧下で濃縮し、２−ブロモ−１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２
−（４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）エタノン２ｃ（１．８９
ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。

化合物２の合成、ならびにエナンチオマー２Ａおよび２Ｂへのキラル分離：
ＣＨ_３ＣＮ（４５ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−
イル）−２−（４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）エタノン２ｃ
（１．８９ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）および３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）アニ
リン［ＣＡＳ６２６０６−０２−４］（２．６７ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の混合物を室温
で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃおよび１ＮのＨＣ
ｌに分配した。相を分離した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄し
、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配
（４０％〜１００％）を使用したシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって
、残留物を精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残留物
をＥｔ_２ＯおよびＣＨ_２Ｃｌ_２の混合物と混合した。沈殿物を濾別し、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の
ＭｅＯＨの勾配（１％〜１０％）を使用したシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ
ーによって精製し、１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フル
オロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチ
ルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物２、１．０５ｇ）をラセミ混合物と
して得た。

化合物２のエナンチオマー（１．０１ｇ）をキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａ
ｋ（登録商標）ＩＡ、５μｍ、２０×２５０ｍｍ、移動相：５０％ＣＯ_２、５０％ＭｅＯ
Ｈ）によって分離し、４６０ｍｇの第１の溶出エナンチオマーおよび４２４ｍｇの第２の
溶出エナンチオマーを得た。２つの画分を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ
ー（１５〜４０μｍ、１２ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９９．５／０．５）によって再び
精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固させた。残留物を、Ｅｔ_２Ｏおよびジイソプロ
ピルエーテルの混合物との混合によって固形化した。固体を濾別し、乾燥させ、３５３ｍ
ｇの第１の溶出エナンチオマーおよび３６３ｍｇの第２の溶出エナンチオマーを得た。第
１の溶出エナンチオマーをアキラルＳＦＣ（固定相：ＤＥＡＰ（ジエチルアミノプロピル
）５μｍ、１５０×２１．２ｍｍ、移動相：６０％ＣＯ_２、４０％ＥｔＯＨ（＋０．３％
ｉＰｒＮＨ_２））によってさらに精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固させ、次いで
、ＭｅＯＨ／水との混合によって固形化した。沈殿物を濾別し、ジイソプロピルエーテル
ですすぎ、乾燥させ、エナンチオマー２Ａ（２６９ｍｇ）を得た。第２の溶出エナンチオ
マーをアキラルＳＦＣ（固定相：ＤＥＡＰ、５μｍ、１５０×２１．２ｍｍ、移動相：６
０％ＣＯ_２、４０％ＥｔＯＨ（＋０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によってさらに精製した。純
粋な画分を合わせ、蒸発乾固させ、次いで、ＭｅＯＨ／水との混合によって固形化した。
沈殿物を濾別し、ジイソプロピルエーテルですすぎ、乾燥させ、エナンチオマー２Ｂ（２
６１ｍｇ）を得た。

化合物２：
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．１０（ｓ，３Ｈ）３．
７４（ｓ，３Ｈ）３．８６−４．１２（ｍ，２Ｈ）４．２０（ｍ，２Ｈ）５．３２（ｂｒ
．ｓ．，１Ｈ）６．３８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．５９（ｓ，１Ｈ）６．６７（
ｓ，１Ｈ）６．７４（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ）６．９１−７．００（ｍ，
２Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ
，１Ｈ）７．３９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）
８．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）８．７２（ｓ，１Ｈ）１２．２４（ｂｒ．ｓ．，
１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｆ）：Ｒ_ｔ １．２５ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５４７

エナンチオマー２Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０８（ｓ，３Ｈ）３．
７２（ｓ，３Ｈ）３．８９−４．０７（ｍ，２Ｈ）４．１８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ
，２Ｈ）５．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．３６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（
ｓ，１Ｈ）６．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．７２（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ
）６．９０−６．９８（ｍ，２Ｈ）７．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．２
２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．
５０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）８．７０（ｓ
，１Ｈ）１２．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ ２．９４ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５４７
［α］_Ｄ ^２０：＋１２７．６°（ｃ ０．２５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ ２．０２ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５４７，キラル純度
９８．２２％．
融点：１１８℃

エナンチオマー２Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０８（ｓ，３Ｈ）３．
７２（ｓ，３Ｈ）３．８９−４．０７（ｍ，２Ｈ）４．１５−４．２０（ｍ，２Ｈ）５．
３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｓ，１Ｈ）６
．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．７２（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）６．８９−
６．９９（ｍ，２Ｈ）７．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｄｄ，Ｊ
＝８．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ
＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）８．７０（ｓ，１Ｈ）１２
．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ ２．９４ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５４７
［α］_Ｄ ^２０：−１２５．６°（ｃ ０．２５５５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ ２．４０ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５４７，キラル純度
１００％．
融点：１１７℃

（実施例３）
２−（４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−１−（６−フルオロ
−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチルス
ルホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物３）の合成、ならびにエナンチオマー３
Ａおよび３Ｂへのキラル分離。

中間体３ａの合成：
ヘキサン中のジエチルアルミニウムクロリド１Ｍ（１３．２ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）
を、６−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール［ＣＡＳ５７８１７−１０−４］（１
．３ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１７ｍＬ）溶液に０℃で滴下で添加した。
３０分後０℃で、２−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−４−フルオロフェニ
ル）アセチルクロリド１ｅ（４．２２ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、合成：実施例１を参照され
たい）のジクロロメタン（１７ｍＬ）溶液を、ゆっくりと添加した。反応混合物を０℃で
２時間撹拌した。１Ｍのロッシェル塩溶液を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し
、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥
させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を最小限のＣＨ_２Ｃｌ_２で溶解した。沈殿物を
濾別し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し、真空下で乾燥させ、２−（２−（２−（ベンジルオキシ
）エトキシ）−４−フルオロフェニル）−１−（６−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−イン
ドール−３−イル）エタノン３ａの第１のバッチ（１．２ｇ）を得た。濾液を減圧下で濃
縮した。ヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配（５％〜５０％）を使用したシリカゲル上のフラ
ッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製した。生成物を含有する画分を合わせ
、減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ_３ＣＮと混合した。固体を濾別し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗
浄し、真空下で乾燥させ、２−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−４−フルオ
ロフェニル）−１−（６−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノ
ン３ａの第２のバッチ（０．８８ｇ）を得た。濾液を部分的に濃縮した。形成された固体
を濾別し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し、真空下で乾燥させ、２−（２−（２−（ベンジルオキ
シ）エトキシ）−４−フルオロフェニル）−１−（６−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−イ
ンドール−３−イル）エタノン３ａの第３のバッチ（０．１７ｇ）を得た。

中間体３ｂの合成：
ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）中の混合物２−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）
−４−フルオロフェニル）−１−（６−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−
イル）エタノン３ａ（１．９５ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム担持カー
ボン（０．２ｇ）を、Ｈ_２雰囲気下で室温で３時間撹拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅ
（登録商標）のパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を最小限のＣＨ_２Ｃ
ｌ_２で溶解した。沈殿物を濾別し、真空下で乾燥させ、２−（４−フルオロ−２−（２−
ヒドロキシエトキシ）フェニル）−１−（６−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール
−３−イル）エタノン３ｂ（１．２７ｇ）を得た。

中間体３ｃの合成：
フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ４２０７−５６−１］（１．７
７ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２８ｍＬ）溶液を、２−（４−フルオロ−２−（２
−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−１−（６−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドー
ル−３−イル）エタノン３ｂ（１．４８ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶
液に０℃で滴下で添加した。反応混合物を０℃で１５分間および室温で２時間撹拌した。
沈殿物を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、２−ブロモ−２−（４
−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−１−（６−フルオロ−７−メ
チル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン３ｃ（１．８２ｇ）を得て、これをさらに
精製することなく次の工程で使用した。

化合物３の合成、ならびにエナンチオマー３Ａおよび３Ｂへのキラル分離：
ＣＨ_３ＣＮ（６ｍＬ）およびＴＨＦ（６ｍＬ）中の２−ブロモ−２−（４−フルオロ−
２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−１−（６−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−
インドール−３−イル）エタノン３ｃ（１．１６ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）および３−メト
キシ−５−（メチルスルホニル）アニリン［ＣＡＳ６２６０６−０２−４］（１．５９ｇ
、７．９０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈
し、１ＮのＨＣｌで洗浄した。相を分離した。有機相を１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３
水溶液、Ｈ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃
縮した。ＣＨ_２Ｃｌ_２中のＥｔＯＡｃの勾配（１５％〜１００％）を使用したシリカゲル
上のフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製した。所望の化合物を含有す
る画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残留物を最小限のＣＨ_２Ｃｌ_２で溶解した。沈殿物
を濾別し、真空下で乾燥させ、２−（４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フ
ェニル）−１−（６−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（（
３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノンの第１のバッチ（
化合物３、０．７３ｇ）をラセミ混合物として得た。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を
ＣＨ_２Ｃｌ_２およびＣＨ_３ＣＮと混合した。固体を濾別し、減圧下乾燥させ、化合物３の
第２のバッチ（０．２３ｇ）をラセミ混合物として得た。濾液を減圧下で濃縮した。ＣＨ
_２Ｃｌ_２中のＥｔＯＡｃの勾配（１５％〜１００％）を使用したシリカゲル上のフラッシ
ュクロマトグラフィーによって、残留物を精製した。化合物３を含有する画分を合わせ、
減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２と混合した。固体を濾別し、減圧下乾燥させ、
化合物３の第３のバッチ（０．２０ｇ）をラセミ混合物として得た。

化合物３のエナンチオマー（１．１５ｇ）のキラル分離は、順相キラル分離（固定相：
ＡＳ、２０μｍ、移動相：１００％ＭｅＯＨ）を使用して行った。生成物画分を合わせ、
蒸発させ、エナンチオマー３Ａを第１の溶出生成物として、およびエナンチオマー３Ｂを
第２の溶出生成物として得た。エナンチオマー３Ａをフラッシュクロマトグラフィー（固
定相：Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シリカ４０ｇ、移動相：ヘプタン／
ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ、勾配１００／０／０〜４０／４５／１５）によって精製した。生
成物を含有する画分を合わせ、蒸発させ、ＭｅＯＨと共蒸発させた。残留発泡体をＨ_２Ｏ
（８ｍＬ）中で撹拌し、ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）を滴下で添加した。１５分間の撹拌後、
沈殿物を濾別し、Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ３／１（４×１．５ｍＬ）で洗浄し、５０℃で真空下
で乾燥させ、エナンチオマー３Ａ（０．３４１ｇ）を得た。エナンチオマー３Ｂをフラッ
シュクロマトグラフィー（固定相：Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シリカ
４０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ、勾配１００／０／０〜４０／４５／
１５）によって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させた。油性残留物をＨ
_２Ｏ（８ｍＬ）中で撹拌し、ＭｅＯＨ（１７．５ｍＬ）を滴下で添加した。１５分間の撹
拌後、沈殿物を濾別し、ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ１／１（４×１．５ｍＬ）で洗浄し、５０℃で
真空下で乾燥させ、エナンチオマー３Ｂ（０．２６６ｇ）を得た。

化合物３：
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．３９（ｓ，３Ｈ）３．
０８（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．９０−４．１１（ｍ，２Ｈ）４．１７（ｍ，
２Ｈ）５．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．３９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（
ｓ，１Ｈ）６．６６（ｓ，１Ｈ）６．７１（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ）６．
８９−７．１０（ｍ，４Ｈ）７．３７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄｄ，Ｊ
＝８．７，５．５Ｈｚ，１Ｈ）８．６３（ｓ，１Ｈ）１２．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｅ）：Ｒ_ｔ １．０７ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５４５

エナンチオマー３Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．３５−２．４３（ｍ，
３Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．８９−４．１０（ｍ，２Ｈ）４．
１７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）５．３２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）６．３９（ｄ
，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．５６−６．５８（ｍ，１Ｈ）６．６５−６．６８（ｍ，１
Ｈ）６．７１（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９１−６．９８（ｍ，２Ｈ）
６．９８−７．０７（ｍ，２Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ）７．
９９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．２Ｈｚ，１Ｈ）８．６３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）１
２．２２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ １．０８ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５４５
［α］_Ｄ ^２０：＋１１０．０°（ｃ ０．４６，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｅ）：Ｒ_ｔ ３．３０ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５４５，キラル純度
１００％．
融点：２１２℃

エナンチオマー３Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．３５−２．４２（ｍ，
３Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．９０−４．１０（ｍ，２Ｈ）４．
１８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）５．３２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）６．３９（ｄ
，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．５５−６．５９（ｍ，１Ｈ）６．６６−６．６８（ｍ，１
Ｈ）６．７１（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９１−６．９７（ｍ，２Ｈ）
６．９８−７．０７（ｍ，２Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ）７．
９９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．２Ｈｚ，１Ｈ）８．６４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）１
２．２２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ １．０８ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５４５
［α］_Ｄ ^２０：−１０７．３°（ｃ ０．４９８５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｅ）：Ｒ_ｔ ３．７４ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５４５，キラル純度
１００％．
融点：２１４℃

（実施例４）
１−（６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−
２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチルスル
ホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物４）の合成、ならびにエナンチオマー４Ａ
および４Ｂへのキラル分離。

中間体４ａの合成：
ヘキサン中のジエチルアルミニウムクロリド１Ｍ（１３．５ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）
を、６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール［ＣＡＳ５７８１７−０９−１］（１．
４９ｇ、９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（７０ｍＬ）溶液に０℃で滴下で添加した。３０分
後０℃で、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中の２−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ
）−４−フルオロフェニル）アセチルクロリド１ｅ（８．５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を０
℃でゆっくりと添加した。反応物を０℃で３時間撹拌した。氷水を添加し、反応混合物を
ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸
発させた。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、
１２０ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ９９．５／０．５）によって精製した。純粋な画分
を合わせ、蒸発乾固させ、２−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−４−フルオ
ロフェニル）−１−（６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン
４ａ（１．８６ｇ）を得た。

中間体４ｂの合成：
ＣＨ_３ＯＨ（４０ｍＬ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２−（２−（２−（ベンジルオ
キシ）エトキシ）−４−フルオロフェニル）−１−（６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−イ
ンドール−３−イル）エタノン４ａ（１．７６ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の混合物を、触媒と
してＰｄ／Ｃ（１０％）（１７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）によりＨ_２の大気圧下で２時
間水素付加した。混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃ／Ｔ
ＨＦ７０／３０で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＣＨ_３ＣＮ／ジイソプ
ロピルエーテルとの混合によって固形化した。沈殿物を濾別し、乾燥させ、１−（６−ク
ロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（２−ヒ
ドロキシエトキシ）フェニル）エタノン４ｂを白色の粉末（８００ｍｇ）として得た。

化合物４の合成、ならびにエナンチオマー４Ａおよび４Ｂのキラル分離：
０℃でＮ_２フロー下、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ４２０７
−５６−１］（０．８９ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を、１−（６
−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（２
−ヒドロキシエトキシ）フェニル）エタノン４ｂ（０．８６ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ（２０ｍＬ）溶液に滴下で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、冷却槽を除去し
、撹拌を室温で３時間続けた。ＣＨ_３ＣＮ（２０ｍＬ）中の３−メトキシ−５−（メチル
スルホニル）アニリン［ＣＡＳ６２６０６−０２−４］（１．４３ｇ、７．１３ｍｍｏｌ
）を滴下で添加した、このように得られた混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物を減
圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで溶解し、１ＮのＨＣｌ（２回）で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をＣＨ_３ＣＮ／ジイソ
プロピルエーテルから結晶化し、１−（６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３
−イル）−２−（４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−２−（（
３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物４、１．
０７ｇ）をラセミ混合物として得た。

化合物４のエナンチオマー（８３７ｍｇ）をキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅ
ｌ（登録商標）ＯＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×３０ｍｍ、移動相：６０％ＣＯ_２、４０％Ｅ
ｔＯＨ（＋０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によって分離し、３２６ｍｇの第１の溶出エナンチ
オマーおよび３５０ｍｇの第２の溶出エナンチオマーを得た。第１の溶出エナンチオマー
を、ＣＨ_３ＣＮ／ジイソプロピルエーテルとの混合によって固形化した。沈殿物を濾別し
、乾燥させ、２９８ｍｇのエナンチオマー４Ａを得た。第２の溶出エナンチオマーをＣＨ
_３ＣＮ／ジイソプロピルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾別し、乾燥させ、２６７ｍ
ｇのエナンチオマー４Ｂを得た。

化合物４：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０９（ｓ，３Ｈ）３．
７２（ｓ，３Ｈ）３．９２−４．０８（ｍ，２Ｈ）４．１３−４．２１（ｍ，２Ｈ）５．
３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．４０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｓ，１Ｈ）６
．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．７１（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）６．９２−
６．９８（ｍ，２Ｈ）７．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ，１Ｈ）８．６４（ｓ，１Ｈ）１２．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ ３．０７ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５６１

エナンチオマー４Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０８（ｓ，３Ｈ）３．
７２（ｓ，３Ｈ）３．９１−４．０７（ｍ，２Ｈ）４．１７（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ
）５．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．３９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｔ，Ｊ
＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）６．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．７１（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．５
Ｈｚ，１Ｈ）６．９１−６．９８（ｍ，２Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７
．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．９Ｈｚ，１Ｈ）
８．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）８．６４（ｓ，１Ｈ）１２．２８（ｂｒ ｓ，１
Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ ３．０７ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５６１
［α］_Ｄ ^２０：−１１０．２°（ｃ ０．２５６，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｂ）：Ｒ_ｔ ３．５２ｍｉｎ，キラル純度１００％．

エナンチオマー４Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０８（ｓ，３Ｈ）３．
７２（ｓ，３Ｈ）３．９２−４．０７（ｍ，２Ｈ）４．１７（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ
）５．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．３９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｔ，Ｊ
＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）６．６６（ｓ，１Ｈ）６．７１（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，
１Ｈ）６．９１−６．９７（ｍ，２Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．２２
（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．９Ｈｚ，１Ｈ）８．０
０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）８．６４（ｓ，１Ｈ）１２．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ ３．０７ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５６１
［α］_Ｄ ^２０：＋１１２．８°（ｃ ０．２５７，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｂ）：Ｒ_ｔ ４．６９ｍｉｎ，キラル純度１００％．
融点：１６２℃

（実施例５）
１−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−
（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチルスルホニ
ル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物５）の合成、ならびにエナンチオマー５Ａおよ
び５Ｂへのキラル分離。

中間体５ａの合成：
ヘキサン中のジエチルアルミニウムクロリド１Ｍ（９．５ｍＬ、９．５０ｍｍｏｌ）を
、５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール［ＣＡＳ１６９６７４−０１−５］（０．７３
ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）溶液に０℃で滴下で添加した。３０
分後０℃で、２−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−４−フルオロフェニル）
アセチルクロリド１ｅ（２．２９ｇ、７．１０ｍｍｏｌ、合成：実施例１を参照されたい
）のジクロロメタン（１２ｍＬ）溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を０℃で３時間
撹拌した。１Ｍのロッシェル塩溶液を添加した。室温での２時間の撹拌後、反応混合物を
１ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄
し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾
配（０％〜５０％）を使用したシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって、
残留物を精製し、２−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−４−フルオロフェニ
ル）−１−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン５ａ（０．６
６ｇ）を得た。

中間体５ｂの合成：
ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中の混合物２−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−
４−フルオロフェニル）−１−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エ
タノン５ａ（０．６６ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム担持カーボン（０
．０７ｇ）を、Ｈ_２雰囲気下で室温で１時間撹拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録
商標）で濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。ヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配（３０％〜
８５％）を使用したシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精
製し、１−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ
−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）エタノン５ｂ（０．２８ｇ）を得た。

中間体５ｃの合成：
フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ４２０７−５６−１］（０．９
３ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、１−（５，６−ジフルオロ−１
Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）−
フェニル）エタノン５ｂ（０．７９ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に
０℃で滴下で添加した。反応混合物を０℃で１５分間および室温で２．５時間撹拌した。
沈殿物を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、２−ブロモ−１−５，
６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（２−ヒド
ロキシエトキシ）フェニル）エタノン５ｃ（０．９８ｇ）を得て、これをさらに精製する
ことなく次の工程で使用した。

化合物５の合成、ならびにエナンチオマー５Ａおよび５Ｂへのキラル分離：
ＣＨ_３ＣＮ（６ｍＬ）およびＴＨＦ（６ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（５，６−ジフル
オロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエト
キシ）フェニル）エタノン５ｃ（０．９８ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）および３−メトキシ−
５−（メチルスルホニル）アニリン［ＣＡＳ６２６０６−０２−４］（１．３６ｇ、６．
７８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留
物をＥｔＯＡｃおよび１ＮのＨＣｌに分配した。相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで２回
抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧
下で濃縮した。ＣＨ_２Ｃｌ_２中のＥｔＯＡｃの勾配（１５％〜７０％）を使用したシリカ
ゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって、残留物を精製した。所望の化合物を含
有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと混合した。固体を濾別し
、真空下で乾燥させ、１−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−
（４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−２−（（３−メトキシ−
５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物５、０．５３ｇ）をラセ
ミ混合物として得た。

化合物５のエナンチオマー（４８２ｍｇ）のキラル分離は、順相キラル分離（固定相：
ＡＳ、２０μｍ、移動相：１００％ＭｅＯＨ）を使用して行った。生成物画分を合わせ、
減圧下で蒸発させ、エナンチオマー５Ａを第１の溶出生成物として、およびエナンチオマ
ー５Ｂを第２の溶出生成物として得た。エナンチオマー５Ａをフラッシュクロマトグラフ
ィー（固定相：Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シリカ１２ｇ、移動相：ヘ
プタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ、勾配１００／０／０〜４０／４５／１５）によって精製
した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧蒸発させ、ＣＨ_３ＣＮから共蒸発させた。残
留物をＣＨ_３ＣＮ（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）の混合物から凍結乾燥し、５０℃で真空
下で乾燥させ、エナンチオマー５Ａ（０．１４７ｇ）を得た。エナンチオマー５Ｂを、フ
ラッシュクロマトグラフィー（固定相：Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シ
リカ１２ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ、勾配１００／０／０〜４０／４
５／１５）によって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧蒸発させ、ＣＨ_３Ｃ
Ｎから共蒸発させた。残留物をＣＨ_３ＣＮ（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）の混合物から凍
結乾燥し、５０℃で真空下で乾燥させ、エナンチオマー５Ｂ（０．１０７ｇ）を得た。

化合物５：
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０８（ｓ，３Ｈ）３．
７２（ｓ，３Ｈ）３．８９−４．０９（ｍ，２Ｈ）４．１８（ｍ，２Ｈ）５．３０（ｔ，
Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）６．３６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｓ，１Ｈ）６
．６５（ｓ，１Ｈ）６．７１（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ）６．９０−６．９
９（ｍ，２Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，
１Ｈ）７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，７．０Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄｄ，Ｊ＝１１．
２，８．２Ｈｚ，１Ｈ）８．７２（ｓ，１Ｈ）１２．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｆ）：Ｒｔ １．１０ｍｉｎ，ＭＨ＋ ５４９

エナンチオマー５Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０８（ｓ，３Ｈ）３．
７２（ｓ，３Ｈ）３．８６−４．０７（ｍ，２Ｈ）４．１７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ
）５．３０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）６．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）６．５
７（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）６．６３−６．６７（ｍ，１Ｈ）６．７２（ｔｄ，Ｊ＝
８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９１−６．９７（ｍ，２Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝７．８
Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１
０．７，７．０Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ）８．７
２（ｓ，１Ｈ）１２．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ １．０３ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５４９
［α］_Ｄ ^２０：＋１２２．７°（ｃ ０．４９，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｅ）：Ｒ_ｔ ３．２８ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５４９，キラル純度
１００％．

エナンチオマー５Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０８（ｓ，３Ｈ）３．
７２（ｓ，３Ｈ）３．８６−４．０７（ｍ，２Ｈ）４．１８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ
，２Ｈ）５．３０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）６．３６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）
６．５８（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）６．６３−６．６７（ｍ，１Ｈ）６．７３（ｔｄ
，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）６．９１−６．９７（ｍ，２Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄｄ，
Ｊ＝１０．７，６．９Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ）
８．７２（ｓ，１Ｈ）１２．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ １．０４ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５４９
［α］_Ｄ ^２０：−１２３．３°（ｃ ０．４８，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｅ）：Ｒ_ｔ ３．７４ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５４９，キラル純度
１００％．

（実施例６）
２−（４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−２−（（３−メトキ
シ−５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１−（６−メトキシ−５−メチル−
１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（化合物６）の合成、ならびにエナンチオマー６
Ａおよび６Ｂへのキラル分離。

中間体６ａの合成：
ヘキサン中のジエチルアルミニウムクロリド１Ｍ（３５．８ｍＬ、３５．８ｍｍｏｌ）
を、６−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−インドール［ＣＡＳ１０７１９７３−９５−９］
（３．８５ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）溶液に０℃で滴下で添加
した。３０分後０℃で、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中の２−（２−（２−（ベンジルオキ
シ）エトキシ）−４−フルオロフェニル）アセチルクロリド１ｅ（８．５ｇ、２６．３ｍ
ｍｏｌ）を、０℃でゆっくりと添加した。反応物を０℃で３時間撹拌した。氷水を添加し
、反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ９０／１０で抽出した。有機層を飽和ロッシェ
ル塩溶液、次いで、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下
で蒸発させた。残留物を最小量のＣＨ_２Ｃｌ_２で溶解し、沈殿物を濾別し、乾燥させ、２
−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−４−フルオロフェニル）−１−（６−メ
トキシ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン６ａ（６．６ｇ）を得た。

中間体６ｂの合成：
ＣＨ_３ＯＨ（２００ｍＬ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−（２−（２−（ベンジ
ルオキシ）エトキシ）−４−フルオロフェニル）−１−（６−メトキシ−５−メチル−１
Ｈ−インドール−３−イル）エタノン６ａ（５．２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の混合物を、
２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２．４５ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）によりＨ_２の大気圧下で１
５分間水素付加した。混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃ
／ＴＨＦ７０／３０で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。化合物をＥｔ_２Ｏと混合し、
沈殿物を濾別し、乾燥させ、２−（４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェ
ニル）−１−（６−メトキシ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン６ｂ
を白色の粉末（２．５４ｇ）として得た。

化合物６の合成、ならびにエナンチオマー６Ａおよび６Ｂのキラル分離：
Ｎ_２フロー下０℃で、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ４２０７
−５６−１］（２．４ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を、２−（４−
フルオロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−１−（６−メトキシ−５−メチ
ル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン６ｂ（２．２８ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ（１００ｍＬ）溶液に滴下で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、冷却槽を除去
し、撹拌を室温で３時間続けた。ＣＨ_３ＣＮ（４５ｍＬ）中の３−メトキシ−５−（メチ
ルスルホニル）アニリン［ＣＡＳ６２６０６−０２−４］（３．８５ｇ、１９．１ｍｍｏ
ｌ）を滴下で添加し、このように得られた混合物を室温で７２時間撹拌した。混合物を減
圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで溶解し、１ＮのＨＣｌで洗浄し（２回）、ＭｇＳ
Ｏ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗残留物（４ｇ）を別の画分（
１ｇ）と合わせ、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、１２
０ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ９９／１）によって精製した。純粋な画分を合わせ、蒸
発乾固させ、２−（４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−２−（
（３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１−（６−メトキシ−
５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（化合物６、１．３ｇ）をラセミ混
合物として得た。

化合物６のエナンチオマー（１．５５ｇ）をキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅ
ｌ（登録商標）ＯＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×３０ｍｍ、移動相：６０％ＣＯ_２、４０％Ｅ
ｔＯＨ（＋０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によって分離し、５９０ｍｇの第１の溶出エナンチ
オマーおよび６１３ｍｇの第２の溶出エナンチオマーを得た。第１の溶出エナンチオマー
をＥｔ_２Ｏから結晶化した。沈殿物を濾別し、乾燥させ、５２９ｍｇのエナンチオマー６
Ａを得た。第２の溶出エナンチオマーをＥｔ_２Ｏから結晶化した。沈殿物を濾別し、乾燥
させ、５１７ｍｇのエナンチオマー６Ｂを得た。

化合物６：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．２１（ｓ，３Ｈ）３．
０８（ｓ，３Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）３．９０−３．９７（ｍ，
１Ｈ）３．９８−４．０６（ｍ，１Ｈ）４．１７（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）５．２９
（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）６．３１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．５６（
ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｓ，１Ｈ）６．７１（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．４
Ｈｚ，１Ｈ）６．８９（ｓ，１Ｈ）６．９１−６．９５（ｍ，２Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝
７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．９Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｓ，１
Ｈ）８．４８（ｓ，１Ｈ）１１．８２（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｇ）：Ｒ_ｔ ２．６７ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５５７

エナンチオマー６Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．２１（ｓ，３Ｈ）３．
０８（ｓ，３Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）３．９４（ｄｑ，Ｊ＝８．
２，４．１Ｈｚ，１Ｈ）４．０３（ｄｑ，Ｊ＝１１．７，５．６Ｈｚ，１Ｈ）４．１７（
ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）５．２９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）６．３２（ｄ，Ｊ＝
７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．５６（ｍ，１Ｈ）６．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．７１（ｔｄ，
Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ）６．８９（ｓ，１Ｈ）６．９１−６．９６（ｍ，２Ｈ）
６．９９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．９Ｈｚ，１Ｈ
）７．９１（ｓ，１Ｈ）８．４８（ｓ，１Ｈ）１１．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ ２．８７ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５５７
［α］_Ｄ ^２０：＋１２５．５°（ｃ ０．２５２７，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ ２．５２ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５５７，キラル純度
１００％．
融点：２３２℃

エナンチオマー６Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．２１（ｓ，３Ｈ）３．
０８（ｓ，３Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）３．９０−３．９７（ｍ，
１Ｈ）３．９９−４．０７（ｍ，１Ｈ）４．１７（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）５．２９
（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．３２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．５６（ｍ，１Ｈ）６．６
４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．７１（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．８９（ｓ，
１Ｈ）６．９１−６．９６（ｍ，２Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３７
（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．１Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）８．４８（ｓ，１Ｈ）１
１．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ ２．８７ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５５７
［α］_Ｄ ^２０：−１２７．１°（ｃ ０．２４５５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ ４．１４ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５５７，キラル純度
１００％．
融点：２３５℃

（実施例７）
２−（４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−１−（６−フルオロ
−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチルス
ルホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物７）の合成、ならびにエナンチオマー７
Ａおよび７Ｂへのキラル分離。

中間体７ａの合成：
ヘキサン中のジエチルアルミニウムクロリド１Ｍ（２５．１ｍＬ、２５．１ｍｍｏｌ）
を、６−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドール［ＣＡＳ１６２１００−９５−０］（
２．５ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１３５ｍＬ）溶液に０℃およびＮ_２フロ
ー下で滴下で添加した。１０分後０℃で、２−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ
）−４−フルオロフェニル）アセチルクロリド１ｅ（８．１１ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）の
ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）溶液を、反応温度を５℃未満に保持しながら０℃で４５分の期
間に亘り滴下で添加した。反応物を０℃で２時間および１０℃で２時間撹拌した。反応混
合物を０℃に冷却し、ロッシェル塩［６１００−１６−９］（９．４６ｇ、３３．５ｍｍ
ｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を滴下で添加した。添加の後、反応混合物を０℃で１０分間
撹拌し、次いで、室温へと温めた。ＴＨＦ（１５０ｍＬ）およびＮａ_２ＳＯ_４（４０ｇ）
を添加し、混合物を１８時間撹拌した。混合物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し
、多量のＴＨＦで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で蒸発させ、トルエンと共蒸発させた
。残留物をＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）から結晶化し、濾別し、ＣＨ_３ＣＮで洗浄し（２×）
、４０℃で真空下で乾燥させ、２−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−４−フ
ルオロフェニル）−１−（６−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エ
タノン７ａの第１の画分（１．８６ｇ）を得た。濾液を減圧下で蒸発させた。残留物（７
．７ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（固定相：Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（
登録商標）シリカ１２０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配１００／０〜０／１０
０）によって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、開放されたレシピエント中で静
置し、溶媒の蒸発および生成物の結晶化を可能とした。沈殿物を濾過によって単離し、ヘ
プタン／ＥｔＯＡｃ（１／１）で３回洗浄し、４０℃で真空下で乾燥させ、中間体７ａの
第２（１．５１ｇ）および第３（０．７５ｇ）の画分を得た。

中間体７ｂの合成：
メタノール（８０ｍＬ）中の２−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−４−フ
ルオロフェニル）−１−（６−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エ
タノン７ａ（１．８６ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）
によりＨ_２の大気圧下で９０分間水素付加した。混合物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）
のパッドで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。固体残留物をジイソ
プロピルエーテル（１０ｍＬ）中で撹拌した。沈殿物を濾別し、ＤＩＰＥ（４×１．５ｍ
Ｌ）で洗浄し、真空下で５０℃で乾燥させ、２−（４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシ
エトキシ）フェニル）−１−（６−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル
）エタノン７ｂ（３３０ｍｇ）を得た。

化合物７の合成、ならびにエナンチオマー７Ａおよび７Ｂのキラル分離：
Ｎ_２フロー下０℃で、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ４２０７
−５６−１］（４４７ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を、２−（４
−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−１−（６−フルオロ−５−メ
チル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン７ｂ（３９０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に滴下で添加した。混合物を０℃で２時間および室温で１時間撹
拌した。粗２−ブロモ−２−（４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル
）−１−（６−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン７ｃを含
有する反応混合物を、３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）アニリン［ＣＡＳ６２６
０６−０２−４］（５７９ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン
（１６５μＬ、０．９６ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１００ｍＬ）溶液と混合し、反応混合
物をＮ_２雰囲気下で室温で一晩撹拌した。それに続いて、反応温度を５０℃へと４時間お
よび６０℃へと２４時間上昇させた。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をＤＣＭ（１０
０ｍＬ）に溶解し、１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を水（１００ｍＬ）
で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をカラムクロ
マトグラフィー（固定相：Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）１２０ｇ、溶離
液：ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン勾配０／１００〜５０／５０）によって
精製した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で蒸発させた。固体残留物をＭｅＯＨ
／水から結晶化した。沈殿物を濾過によって単離し、ＭｅＯＨ／水１／１（４ｍＬ）で洗
浄し、真空下で５０℃で乾燥させ、ラセミの２−（４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシ
エトキシ）フェニル）−１−（６−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル
）−２−（（３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化
合物７、２０５ｍｇ）を得た。

化合物７のエナンチオマーのキラル分離は、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ
（登録商標）Ｄｉａｃｅｌ ＡＳ、２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ_２、ＥｔＯＨ＋０．
４％ｉＰｒＮＨ_２）によって行った。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させ、エナン
チオマー７Ａを第１の溶出生成物として、およびエナンチオマー７Ｂを第２の溶出生成物
として得た。両方のエナンチオマーをＭｅＯＨ／水１／１（１０ｍＬ）中で撹拌し、１時
間撹拌した。固体を濾別し、４０℃で真空下で乾燥させ、エナンチオマー７Ａ（８ｍｇ）
およびエナンチオマー７Ｂ（３２ｍｇ）を白色の粉末として得た。

エナンチオマー７Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．３０（ｄ，Ｊ＝１．１
Ｈｚ，３Ｈ）３．０７（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．８９−４．０７（ｍ，２Ｈ
）４．１８（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）５．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．３３（ｄ，Ｊ
＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｔ，Ｊ＝２．３
Ｈｚ，１Ｈ）６．７１（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．８９−６．９６（ｍ
，２Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ
）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．０Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１
Ｈ）８．６１（ｓ，１Ｈ）１１．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｂ）：Ｒ_ｔ １．９５ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５４５
［α］_Ｄ ^２０：＋１４１．４°（ｃ ０．４３，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｅ）：Ｒ_ｔ ３．３６ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５４５，キラル純度
９８．９％．

エナンチオマー７Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．３０（ｄ，Ｊ＝１．３
Ｈｚ，３Ｈ）３．０７（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．８８−４．０５（ｍ，２Ｈ
）４．１８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）５．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．３２（ｄ，Ｊ
＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．５６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｔ，Ｊ＝２．１
Ｈｚ，１Ｈ）６．７０（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ）６．８９−６．９５（ｍ
，２Ｈ）６．９８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ
）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１
Ｈ）８．６２（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｂ）：Ｒ_ｔ １．９５ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５４５
［α］_Ｄ ^２０：−１４４．７°（ｃ ０．４６５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｅ）：Ｒ_ｔ ３．７７ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５４５，キラル純度
１００％．

（実施例８）
２−（４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−１−（７−フルオロ
−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチルス
ルホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物８）の合成、ならびにエナンチオマー８
Ａおよび８Ｂへのキラル分離。

中間体８ａの合成：
ヘキサン中のジエチルアルミニウムクロリド１Ｍ（１８．６ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）
を、７−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドール［ＣＡＳ４４２９１０−９１−０］（
１．８５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）溶液に０℃およびＮ_２フ
ロー下で滴下で添加した。５分後０℃で、２−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ
）−４−フルオロフェニル）アセチルクロリド１ｅ（６．０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）のＣ
Ｈ_２Ｃｌ_２（３５ｍＬ）溶液を、反応温度を６℃未満に保持しながら５０分の期間に亘り
０℃で滴下で添加した。反応物を０℃で９０分間および１０℃で１時間撹拌した。反応混
合物を０℃に冷却し、ロッシェル塩［６１００−１６−９］（７．０ｇ、２４．８ｍｏｌ
）の水（７．５ｍＬ）溶液を滴下で添加した。添加の後、反応混合物を０℃で１０分間撹
拌し、次いで、室温にまで温めた。ＴＨＦ（１２５ｍＬ）およびＮａ_２ＳＯ_４（３０ｇ）
を添加し、混合物を１８時間撹拌した。混合物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し
、多量のＴＨＦで洗浄し、合わせた濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をＣＨ_３ＣＮ（７
．５ｍＬ）中で４０℃で１時間撹拌した。沈殿物を濾別し、ＣＨ_３ＣＮで洗浄し（２×）
、４０℃で真空下で乾燥させ、２−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−４−フ
ルオロフェニル）−１−（７−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エ
タノン８ａ（２クロップ：０．５５ｇおよび１．８６ｇ）を得た。

中間体８ｂの合成：
ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（２−（２−（ベンジルオ
キシ）エトキシ）−４−フルオロフェニル）−１−（７−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−
インドール−３−イル）エタノン８ａ（２．４ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、１０
％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）によりＨ_２の大気圧下で１５分間水素付加した。混合物をｄｉｃ
ａｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃおよびＴＨＦで洗浄
した。濾液を減圧下で濃縮した。固体残留物をジイソプロピルエーテル／ジエチルエーテ
ル１／１（３０ｍＬ）中で撹拌した。沈殿物を濾別し、ＤＩＰＥ／Ｅｔ_２Ｏ１／１で洗浄
し（３×）、５０℃で真空下で乾燥させ、２−（４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエ
トキシ）フェニル）−１−（７−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）
エタノン８ｂ（１．４７ｇ）を得た。

中間体８ｃの合成：
２−（４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−１−（７−フルオ
ロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン８ｂ（１．４７ｇ、４．２６ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を、Ｎ_２フロー下で０℃に冷却した。フェニルトリメ
チルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ４２０７−５６−１］（１．６８ｇ、４．４７ｍ
ｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応混合物を０℃で２時間および室温で２時間撹拌した。沈
殿物を濾別し、ＴＨＦで洗浄し、合わせた濾液を減圧下で蒸発させ、２−ブロモ−２−（
４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−１−（７−フルオロ−５−
メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン８ｃ（１．８１ｇ）を得て、これをさら
に精製することなく次の工程で使用した。

化合物８の合成、ならびにエナンチオマー８Ａおよび８Ｂのキラル分離：
２−ブロモ−２−（４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−１−
（７−フルオロ−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン８ｃ（１．８１ｇ
、４．２６ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）アニリン［ＣＡＳ６２
６０６−０２−４］（１．７１ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミ
ン（１．４７ｍＬ、８．５１ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（６０ｍＬ）およびＴＨＦ（４０ｍ
Ｌ）に溶解し、反応混合物をＮ_２雰囲気下で６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室
温にまで温め、水（４００ｍＬ）中に注いだ。生成物をＥｔ_２Ｏで抽出した（２×）。合
わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ
た。残留物（３．４ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（固定相：Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖ
ｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シリカ８０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ、勾
配１００／０／０〜４０／４５／１５）によって精製した。所望の画分を合わせ、減圧下
で蒸発させた。生成物を分取ＨＰＬＣ（固定相：Ｕｐｔｉｓｐｈｅｒｅ（登録商標）Ｃ１
８ＯＤＢ−１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ、移動相：０．２５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液、Ｃ
Ｈ_３ＣＮ）によってさらに精製した。所望の画分を合わせ、有機揮発性物質をロータリー
エバポレーター上で減圧下非常にゆっくりと蒸発させ（浴温度４０℃）、生成物の沈殿を
可能とした。固体を濾別し、水で洗浄し（４×）、真空下で５０℃で乾燥させ、ラセミの
２−（４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−１−（７−フルオロ
−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチルス
ルホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物８、１．２６ｇ）を得た。

化合物８のエナンチオマーのキラル分離は、順相キラル分離（固定相：ＡＳ、２０μｍ
、移動相：１００％メタノール）によって行った。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発
させ、エナンチオマー８Ａを第１の溶出生成物として、およびエナンチオマー８Ｂを第２
の溶出生成物として得た。両方の残留物を水（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中で撹
拌し、濾別し、ＭｅＯＨ／水（１／２）で洗浄し（３×）、真空下で４５℃で乾燥させ、
エナンチオマー８Ａ（４１６ｍｇ）およびエナンチオマー８Ｂ（３９９ｍｇ）を得た。

化合物８：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．３９（ｓ，３Ｈ）３．
０８（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．９０−４．０３（ｍ，２Ｈ）４．１６（ｔ，
Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）５．２２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）６．３７（ｄ，Ｊ＝７．
７Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）６．６５（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，
１Ｈ）６．７１（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．８７−６．９６（ｍ，３Ｈ
）６．９９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．８Ｈｚ，１
Ｈ）７．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．６０（ｓ，１Ｈ）１２．５０（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｂ）：Ｒ_ｔ １．９７ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５４５

エナンチオマー８Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．３９（ｓ，３Ｈ）３．
０８（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．８９−４．０３（ｍ，２Ｈ）４．１６（ｔ，
Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）５．２２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）６．３７（ｄ，Ｊ＝７．
９Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）６．６５（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，
１Ｈ）６．７１（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．８７−６．９６（ｍ，３Ｈ
）６．９９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．８Ｈｚ，１
Ｈ）７．８０（ｓ，１Ｈ）８．６０（ｓ，１Ｈ）１２．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ １．０５ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５４５
［α］_Ｄ ^２０：＋１４６．７°（ｃ ０．５４，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｅ）：Ｒ_ｔ ３．１８ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５４５，キラル純度
１００％．

エナンチオマー８Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．３９（ｓ，３Ｈ）３．
０８（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．８９−４．０３（ｍ，２Ｈ）４．１６（ｔ，
Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）５．２２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）６．３６（ｄ，Ｊ
＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）６．６５（ｔ，Ｊ＝２．１
Ｈｚ，１Ｈ）６．７１（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．８６−６．９６（ｍ
，３Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．８Ｈ
ｚ，１Ｈ）７．８０（ｓ，１Ｈ）８．６０（ｓ，１Ｈ）１２．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ １．０５ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５４５
［α］_Ｄ ^２０：−１４４．５°（ｃ ０．５３，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｅ）：Ｒ_ｔ ３．５９ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５４５，キラル純度
９９．３％．

（実施例９）
１−（５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−
２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチルスル
ホニル）フェニル）アミノ）エタノン（化合物９）の合成、ならびにエナンチオマー９Ａ
および９Ｂへのキラル分離。

中間体９ａの合成：
ヘキサン中のジエチルアルミニウムクロリド１Ｍ（２８．１ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ）
を、０℃およびＮ_２フロー下で、５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール［ＣＡＳ１
５９３６−７７−３］（３．１ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１７５ｍＬ）溶
液に滴下で添加した。１５分間の撹拌後０℃で、２−（２−（２−（ベンジルオキシ）エ
トキシ）−４−フルオロフェニル）アセチルクロリド１ｅ（９．０６ｇ、２８．１ｍｍｏ
ｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（７５ｍＬ）溶液を、反応温度を４℃未満に保持しながら７５分の期
間に亘り０℃で滴下で添加した。反応物を０℃で４時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷
却し、ロッシェル塩［６１００−１６−９］（１０．６ｇ、３７．４ｍｏｌ）の水（１１
ｍＬ）溶液を滴下で添加した。添加の後、反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、
室温にまで温めた。ＴＨＦ（２００ｍＬ）およびＮａ_２ＳＯ_４（４５ｇ）を添加し、混合
物を１８時間撹拌した。混合物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、多量のＴＨＦ
で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をＣＨ_３ＣＮ（１５ｍＬ）中で４
０℃で撹拌した。沈殿物を濾別し、ＣＨ_３ＣＮで洗浄し（２×）、真空下で４０℃で乾燥
させ、２−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−４−フルオロフェニル）−１−
（５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン９ａ（４．０ｇ）を
得た。

中間体９ｂの合成：
ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−（２−（２−（ベンジルオ
キシ）エトキシ）−４−フルオロフェニル）−１−（５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−イ
ンドール−３−イル）エタノン９ａ（４．０ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）の混合物を、１０％
Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）によりＨ_２の大気圧下で１５分間水素付加した。混合物をｄｉｃａ
ｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、濾過ケーキをＴＨＦで洗浄した。濾液を減圧下
で濃縮した。固体残留物をジイソプロピルエーテル／ジエチルエーテル１／１（４０ｍＬ
）中で撹拌した。沈殿物を濾別し、ＤＩＰＥ／Ｅｔ_２Ｏ１／１で洗浄し（３×）、真空下
で４５℃で乾燥させ、１−（５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−
２−（４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）エタノン９ｂ（２．８
８ｇ）を得た。

中間体９ｃの合成：
１−（５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ
−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）エタノン９ｂ（１．５ｇ、４．１５ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を、Ｎ_２フロー下で０℃に冷却した。フェニルトリメチル
アンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ４２０７−５６−１］（１．６４ｇ、４．３５ｍｍｏ
ｌ）を少しずつ添加し、反応混合物を０℃で９０分間および室温で１時間撹拌した。沈殿
物を濾別し、ＴＨＦで洗浄し（３×）、合わせた濾液を減圧下で蒸発させ、２−ブロモ−
１−（５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−
２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）エタノン９ｃ（１．８３ｇ）を得て、これを
さらに精製することなく次の工程で使用した。

化合物９の合成、ならびにエナンチオマー９Ａおよび９Ｂのキラル分離：
２−ブロモ−１−（５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（
４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）エタノン９ｃ（１．８３ｇ、
４．１５ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）アニリン［ＣＡＳ６２６
０６−０２−４］（１．６７ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン
（１．４３ｍＬ、８．２９ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（６０ｍＬ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ
）に溶解し、反応混合物をＮ_２雰囲気下で５５℃で２０時間撹拌した。反応混合物を室温
にまで温め、水（４００ｍＬ）中に注いだ。生成物をＥｔ_２Ｏで抽出した（２×）。合わ
せた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた
。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（７．５ｍＬ）中で撹拌した。固体を濾別し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗
浄し（２×）、真空下で４５℃で乾燥させ、ラセミの１−（５−クロロ−７−メチル−１
Ｈ−インドール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フ
ェニル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）エタノ
ン（化合物９、１．０８ｇ）を得た。

化合物９のエナンチオマーのキラル分離は、順相キラル分離（固定相：ＡＳ、２０μｍ
、移動相：１００％メタノール）によって行った。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発
させ、エナンチオマー９Ａを第１の溶出生成物として、およびエナンチオマー９Ｂを第２
の溶出生成物として得た。両方のエナンチオマーをＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）から結晶化し
、濾別し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し（３×）、真空下で４５℃で乾燥させ、エナンチオマー
９Ａ（２５６ｍｇ）およびエナンチオマー９Ｂ（１８３ｍｇ）を得た。

エナンチオマー９Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．４７（ｓ，３Ｈ）３．
０８（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．９０−４．０７（ｍ，２Ｈ）４．１８（ｔ，
Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）５．２８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）６．３８（ｄ，Ｊ＝７．
７Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）６．６７（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，
１Ｈ）６．７１（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．８９−６．９７（ｍ，２Ｈ
）７．０１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３
７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）８．
６４（ｓ，１Ｈ）１２．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｂ）：Ｒ_ｔ ２．０６ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５６１
［α］_Ｄ ^２０：＋１４５．３°（ｃ ０．４５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｅ）：Ｒｔ ３．６３ｍｉｎ，ＭＨ＋ ５６１，キラル純度
１００％．

エナンチオマー９Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．４７（ｓ，３Ｈ）３．
０８（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．９０−４．０７（ｍ，２Ｈ）４．１７（ｔ，
Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）５．２８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）６．３８（ｄ，Ｊ＝７．
９Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）６．６６（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，
１Ｈ）６．７１（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９０−６．９７（ｍ，２Ｈ
）７．０１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．０６−７．０９（ｍ，１Ｈ）７．３７（ｄ
ｄ，Ｊ＝８．６，７．０Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）８．６４（
ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）１２．２９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ １．１３ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５６１
［α］_Ｄ ^２０：−１４４．６°（ｃ ０．６０５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｅ）：Ｒ_ｔ ４．１４ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５６１，キラル純度
１００％．

（実施例１０）
２−（４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−２−（（３−メトキ
シ−５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１−（５−（トリフルオロメトキシ
）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（化合物１０）の合成、ならびにエナンチオ
マー１０Ａおよび１０Ｂへのキラル分離。

中間体１０ａの合成：
ヘキサン中のジエチルアルミニウムクロリド１Ｍ（１８．６ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）
を、５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール［ＣＡＳ２６２５９３−６３−５
］（２．５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）溶液に０℃およびＮ_２
フロー下で滴下で添加した。０℃での１５分間の撹拌後、２−（２−（２−（ベンジルオ
キシ）エトキシ）−４−フルオロフェニル）アセチルクロリド１ｅ（６．０２ｇ、１８．
６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）溶液を、反応温度を７℃未満に保持しながら
０℃で滴下で添加した。反応物を０℃で１．５時間および室温で２時間撹拌した。反応混
合物を０℃に冷却し、ロッシェル塩［６１００−１６−９］（７．０２ｇ、２４．９ｍｍ
ｏｌ）の水（７ｍＬ）溶液を滴下で添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次い
で、室温にまで温めた。ＴＨＦ（１５０ｍＬ）およびＮａ_２ＳＯ_４（２５ｇ）を添加し、
混合物を１．５時間撹拌した。混合物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。濾過
ケーキをＴＨＦ（４×１５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧蒸発させ、ＣＨ_３ＣＮ
と共蒸発させた。残留油を一晩静置することによって固形化した。生成物をＣＨ_３ＣＮ（
５ｍＬ）中で撹拌した。沈殿物を濾別し、ＣＨ_３ＣＮ（３×１ｍＬ）で洗浄し、真空下で
５０℃で乾燥させ、２−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−４−フルオロフェ
ニル）−１−（５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン
１０ａの第１の画分（１．３ｇ）を得た。合わせた濾液を減圧下で蒸発させた。残留物（
７ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（固定相：Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ
Ｕｌｔｒａシリカ１００ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ、勾配１００／
０／０〜４０／４５／１５）によって精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で蒸発させ
、ＣＨ_３ＣＮおよびトルエンと共蒸発させた。残存する油を、トルエン／ヘプタン１／１
の混合物（３０ｍＬ）と混合した。固体を濾別し、トルエン／ヘプタン１／１で２回洗浄
し、５０℃で真空下で乾燥させ、中間体１０ａの第２の画分（１．９７ｇ）を得た。

中間体１０ｂの合成：
ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（２−（２−（ベンジルオ
キシ）エトキシ）−４−フルオロフェニル）−１−（５−（トリフルオロメトキシ）−１
Ｈ−インドール−３−イル）エタノン１０ａ（１．９７ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）の混合物
を、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）上で室温でＨ_２の大気圧で２０分間水素付加した。混合
物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、ＴＨＦで洗浄した。合わせた濾液
を減圧下で濃縮した。固体残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３．５ｍＬ）中で撹拌した。沈殿物を
濾別し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１ｍＬ）で洗浄し、４５℃で真空下で乾燥させ、２−（４−
フルオロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−１−（５−（トリフルオロメト
キシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン１０ｂ（１．４９ｇ）を得た。

中間体１０ｃの合成：
２−（４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−１−（５−（トリ
フルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン１０ｂ（１．４９ｇ、３．
７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液を、Ｎ_２フロー下で０℃に冷却した。フェニル
トリメチルアンモニウムトリブロミド［ＣＡＳ４２０７−５６−１］（１．４８ｇ、３．
９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で１時間および室温で３０分間撹拌した。沈
殿物を濾別し、ＴＨＦで洗浄し（２×）、合わせた濾液を減圧下で蒸発させ、２−ブロモ
−２−（４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−１−（５−（トリ
フルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン１０ｃ（１．７９ｇ）を得
て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。

化合物１０の合成、ならびにエナンチオマー１０Ａおよび１０Ｂのキラル分離：
２−ブロモ−２−（４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−１−
（５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン１０ｃ（１．
７９ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）アニリン［ＣＡ
Ｓ６２６０６−０２−４］（３．４１ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチ
ルアミン（２．９２ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（９０ｍＬ）に溶解し、反応
混合物をＮ_２雰囲気下で５５℃で１８時間撹拌した。固体画分を濾過によって除去し、Ｔ
ＨＦで洗浄し（２×）、廃棄した（未反応の出発材料３−メトキシ−５−（メチルスルホ
ニル）アニリン）。水を合わせた濾液に添加し、生成物をＥｔ_２Ｏで抽出した。合わせた
有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残
留物をカラムクロマトグラフィー（固定相：Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標
）シリカ８０ｇ、移動相：ＥｔＡＯｃ：ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン勾配０／１００〜
４０／６０）によって精製した。生成物画分を合わせ、減圧下で蒸発させた。残留物を分
取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１
０μｍ、５０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液、ＣＨ_３ＣＮ）に
よってさらに精製した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧蒸発させ、ＭｅＯＨと共蒸
発させ、ラセミの２−（４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−２
−（（３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１−（５−（トリ
フルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（化合物１０、８６１ｍｇ
）を得た。

化合物１０のエナンチオマー（８１０ｍｇ）のキラル分離は、順相キラル分離（固定相
：Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（Ｒ，Ｒ）、移動相：８０％ヘプタン、２０％エタノール）によって
行った。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させ、エナンチオマー１０Ａを第１の溶出
生成物として、およびエナンチオマー１０Ｂを第２の溶出生成物として得た。両方のエナ
ンチオマーを、カラムクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標
）シリカ１２ｇ、溶離液：ＥｔＡＯｃ：ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン勾配０／１００〜
４０／６０）によってさらに精製した。生成物画分を合わせ、減圧蒸発させ、ＭｅＯＨと
共蒸発させた。残留物をＭｅＯＨおよび水の溶媒混合物からの沈殿によって固形化し、濾
別し、５０℃で真空下で乾燥させ、エナンチオマー１０Ａ（１１９ｍｇ）およびエナンチ
オマー１０Ｂ（７８ｍｇ）を得た。

エナンチオマー１０Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０８（ｓ，３Ｈ）３．
７２（ｓ，３Ｈ）３．８５−４．０８（ｍ，２Ｈ）４．１４−４．２１（ｍ，２Ｈ）５．
３２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）６．３７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｔ
，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．６９−６．７８（ｍ，１Ｈ）
６．９０−６．９９（ｍ，２Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｂｒ
ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ）７．５
６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）８．７８（ｓ，
１Ｈ）１２．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ １．１１ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５９７
［α］_Ｄ ^２０：−１１２．２°（ｃ ０．５６５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｅ）：Ｒ_ｔ ２．９５ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５９７，キラル純度
９９．８％．

エナンチオマー１０Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０８（ｓ，３Ｈ）３．
７２（ｓ，３Ｈ）３．８８−４．０７（ｍ，２Ｈ）４．１４−４．２１（ｍ，２Ｈ）５．
３２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）６．３７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．５６−６
．５９（ｍ，１Ｈ）６．６５（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）６．７３（ｔｄ，Ｊ＝８．４
，２．６Ｈｚ，１Ｈ）６．９１−６．９８（ｍ，２Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，
１Ｈ）７．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，
７．０Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈ
ｚ，１Ｈ）８．７８（ｓ，１Ｈ）１２．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ １．１１ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５９７
［α］_Ｄ ^２０：＋１１２．１°（ｃ ０．５２７，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｅ）：Ｒ_ｔ ２．６５ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ５９７，キラル純度
９８．２％．

（実施例１１）
２−（４−クロロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−２−（（３−メトキシ
−５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１−（６−メトキシ−５−（トリフル
オロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（化合物１１）の合成、ならび
にエナンチオマー１１Ａおよび１１Ｂへのキラル分離

中間体１１ａの合成：
冷却した（−１５℃）、３−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒ
ド［ＣＡＳ８５３７７１−９０−１］（５０ｇ、２３０ｍｍｏｌ）およびアジドギ酸エチ
ル（８９ｇ、６９０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４００ｍＬ）溶液に、ＮａＯＥｔ溶液（０．
６９ｍｏｌ、Ｎａ １５．９ｇおよびＥｔＯＨ ７００ｍＬから生成）を２時間かけて滴
下した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。氷浴で冷却した後、ＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液
（１．２Ｌ）で反応を停止させ、１０分間撹拌した。沈澱物をろ別し、水で洗浄し、乾燥
させて、（Ｚ）−エチル２−アジド−３−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ
）フェニル）アクリレート１１ａ（３２ｇ）を黄色の固形物として得た。

中間体１１ｂの合成：
（Ｚ）−エチル２−アジド−３−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）フェ
ニル）アクリレート１１ａ（３ｇ、１０ｍｍｏｌ）のキシレン（４０ｍＬ）溶液を終夜加
熱還流した。室温にまで冷却した後、溶媒を蒸発乾固させた。残留物をヘキサン（５０ｍ
Ｌ）と混合し、沈殿物をろ別してメチル６−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−
１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート１１ｂ（収量：１．４〜１．６ｇ）を黄色の固
形物として得た。

中間体１１ｃの合成：
メチル６−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボ
キシレート１１ｂ（２５ｇ、８７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（２／１、３００ｍＬ）
との混合物に、ＮａＯＨ（７ｇ、１７５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、透明な溶液
が得られるまで、加熱還流した。室温にまで冷却した後、メタノールの大部分を減圧除去
し、残りの水溶液を濃ＨＣＬでｐＨ３〜４まで酸性化した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×２
５０ｍＬ）で抽出した。有機層をまとめて塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて
、６−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸１
１ｃ（２２．７ｇ）を灰色の固形物として得た。

中間体１１ｄの合成：
６−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸１
０ｃ（７．５ｇ、２７ｍｍｏｌ）およびＣｕ（１．２２ｇ、０．７当量）のキノリン（１
５０ｍＬ）懸濁液を、不活性雰囲気下で１２時間、２２０〜２３０℃に加熱した。室温に
まで冷却した後、この混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、４００ｍＬ
）で希釈し、ＮａＨＳＯ_４飽和水溶液で洗浄した（２×５００ｍＬ）。有機層をＭｇＳＯ
_４で乾燥させ、シリカゲルのショートパッドでろ過し、減圧下で蒸発させた。残留物をカ
ラムクロマトグラフィーにより精製して、６−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）
−１Ｈ−インドール１１ｄ（３．７５ｇ）を黄色の固形物として得た。

中間体１１ｅの合成：
ヘキサン中のジエチルアルミニウムクロリド（ＩＩＩ）１Ｍ（７．８ｍＬ、７．８ｍｍ
ｏｌ）を、６−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール（１．２ｇ
、５．１９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）溶液に０℃で滴下で添加した。３０分
後０℃で、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）中の２−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ
）−４−フルオロフェニル）アセチルクロリド１ｅ（１．９４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を滴
下で添加した。反応物を０℃で３時間撹拌した。反応物を、氷で、次いで、水で、０℃で
注意深くクエンチした。層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層を
ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上の
フラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、８０ｇ、溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２）によ
って精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固させ、２−（２−（２−（ベンジルオキシ
）エトキシ）−４−フルオロフェニル）−１−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメト
キシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン１１ｅ（１．６ｇ）を得た。

中間体１１ｆの合成：
Ｎ_２フロー下０℃で、トリメチルフェニルアンモニウムトリブロミド（１．１ｇ、２．
９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を、２−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキ
シ）−４−フルオロフェニル）−１−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−
１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン１１ｅ（１．５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（
４０ｍＬ）溶液に滴下で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、冷却槽を除去し、撹拌
を室温で３時間続けた。ＣＨ_３ＣＮ（４０ｍＬ）中の３−メトキシ−５−（メチルスルホ
ニル）アニリン［ＣＡＳ６２６０６−０２−０４］（１．７５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を添
加し、このように得られた混合物を５０℃で４８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し
た。残留物をＥｔＯＡｃで溶解し、水、１ＮのＨＣｌ（３×）、次いで、水で洗浄した。
有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカ
ゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μｍ、８０ｇ、溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ
_２）によって精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固させ、２−（２−（２−（ベンジ
ルオキシ）エトキシ）−４−フルオロフェニル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチル
スルホニル）フェニル）アミノ）−１−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）
−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン１１ｆ（１ｇ）を得た。

化合物１１の合成、ならびにエナンチオマー１１Ａおよび１１Ｂへのキラル分離：
ＣＨ_３ＯＨ（３０ｍＬ）中の２−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−４−フ
ルオロフェニル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ
）−１−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル
）エタノン１１ｆ（１ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｈ_２の大気圧下で触媒として
Ｐｄ／Ｃ１０％（３００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を使用して１時間水素付加した。反応
物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した。濾液を減圧
下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５〜４０μ
ｍ、４０ｇ、溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ９９／１）によって精製した。第２の精
製は、逆相ＨＰＬＣ（固定相：ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）−Ｃ１８、１０μＭ、３０×
１５０ｍｍ、移動相：５０％ＮＨ_４ＨＣＯ_３（０．２％）／５０％ＭｅＯＨから０％ＮＨ
_４ＨＣＯ_３（０．２％）／１００％ＭｅＯＨへの勾配）によって行った。純粋な画分を合
わせ、蒸発乾固させ、ジイソプロピルエーテル中での固形化の後、２−（４−フルオロ−
２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチルスル
ホニル）フェニル）アミノ）−１−（６−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−１
Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（化合物１１、１７０ｍｇ）をラセミ混合物として
得た。化合物１１のエナンチオマー（１５０ｍｇ）をキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａ
ｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ、移動相：７０％ＣＯ_２、３
０％ｉＰｒＯＨ（＋０．３％ｉＰｒＮＨ_２））によって分離し、６７ｍｇの第１の溶出エ
ナンチオマーおよび７０ｍｇの第２の溶出エナンチオマーを得た。第１の溶出エナンチオ
マーをジイソプロピルエーテル／石油エーテルから固形化し、５８ｍｇのエナンチオマー
１１Ａを得た。第２の溶出エナンチオマーをジイソプロピルエーテル／石油エーテルから
固形化し、５８ｍｇのエナンチオマー１１Ｂを得た。

化合物１１：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０７（ｓ，３Ｈ）３．
７１（ｓ，３Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）３．８８−４．０６（ｍ，２Ｈ）４．１７（ｔ，
Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）５．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１
Ｈ）６．５７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）６．６３（ｓ，１Ｈ）６．７２（ｔｄ，Ｊ＝
８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ）６．８９−６．９７（ｍ，２Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝７．６
Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｓ，１Ｈ）７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．１Ｈｚ，１Ｈ）８
．０３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）８．６１（ｓ，１Ｈ）１２．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ
）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ ２．９９ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ６２７

化合物１１Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０８（ｓ，３Ｈ）３．
７２（ｓ，３Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）３．８９−４．０８（ｍ，２Ｈ）４．１６−４．
１９（ｍ，２Ｈ）５．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６
．５７（ｓ，１Ｈ）６．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．７２（ｔｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈ
ｚ，１Ｈ）６．９０−６．９８（ｍ，２Ｈ）７．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ
）７．１７（ｓ，１Ｈ）７．３８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）８
．６３（ｓ，１Ｈ）１２．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ ２．９９ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ６２７
［α］_Ｄ ^２０：−９０．３°（ｃ ０．２９，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｆ）：Ｒｔ ２．３１ｍｉｎ，ＭＨ＋ ６２７，キラル純度
１００％．

化合物１１Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ３．０８（ｓ，３Ｈ）３．
７２（ｓ，３Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）３．８９−４．０８（ｍ，２Ｈ）４．１４−４．
２０（ｍ，２Ｈ）５．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６
．５７（ｓ，１Ｈ）６．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．７２（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈ
ｚ，１Ｈ）６．９０−６．９９（ｍ，２Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．
１７（ｓ，１Ｈ）７．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）８．６３
（ｓ，１Ｈ）１２．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ｃ）：Ｒ_ｔ ２．９９ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ６２７
［α］_Ｄ ^２０：＋９５．４°（ｃ ０．２６，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｆ）：Ｒ_ｔ ３．２９ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ６２７，キラル純度
１００％．

（実施例１２）
２−（４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−２−（（３−メトキ
シ−５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１−（７−メチル−５−（トリフル
オロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（化合物１２）の合成、ならび
にエナンチオマー１２Ａおよび１２Ｂへのキラル分離

中間体１２ａの合成：
塩化ホウ素（ＩＩＩ）の１ＭＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（２５．５ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）と
、塩化アルミニウム（ＩＩＩ）（３．４０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）との混合物を、ＣＨ_２
Ｃｌ_２（２０ｍＬ）で希釈し、Ｎ_２−雰囲気下、氷浴で冷却した。２−メチル−４−（ト
リフルオロメトキシ）アニリン［ＣＡＳ８６２５６−５９−９］（４．８８ｇ、２５．５
ｍｍｏｌ）およびクロロアセトニトリル（３．２４ｍＬ、５１．０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃ
ｌ_２（７．５ｍＬ）溶液を滴下した。添加後、氷浴を取り去り、混合物を８時間加熱還流
した。この混合物を氷浴により０℃にまで再び冷却した。２ＮＨＣｌ（７５ｍＬ）を滴下
し、重い沈殿物を生じさせた。得られた懸濁液を９０分間加熱還流し、室温に冷却した。
固体をろ過によって除去した。ろ過ケーキをＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した（４×）。ろ液をま
とめ、相分離させた。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥
させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（固定相：
Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ Ｓｉｌｉｃａ １００ｇ、移動相：
ヘプタン／ＣＨ_２Ｃｌ_２ 勾配１００／０〜０／１００）により精製した。所望の画分を
まとめ、残留量３０ｍＬにまで濃縮した。沈殿物をろ別し、ヘプタンおよびＣＨ_２Ｃｌ_２
で洗浄し、真空下、５０℃乾燥させて、１−（２−アミノ−３−メチル−５−（トリフル
オロメトキシ）フェニル）−２−クロロエタノン１２ａ（１．３７ｇ）をえた。ろ液を減
圧濃縮した。固形残留物をヘプタン（２０ｍＬ）およびジイソプロピルエーテル（３ｍＬ
）の混合物中で、撹拌し、ヘプタンで洗浄し（３×）、真空下５０℃で乾燥して、１２ａ
の第２の画分（０．２４ｇ）を得た。

中間体１２ｂの合成：
１−（２−アミノ−３−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−クロ
ロエタノン１２ａ（１．９２ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（５０ｍＬ
）および水（５ｍＬ）の溶液を撹拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム（３２６ｍｇ、８
．６１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で３０分間、さらに９０℃で２．５
時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、生成物をジエチルエーテルで抽出した（２×）。
有機層をまとめて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させた。
残留物をフラッシュクロマトグラフィー（固定相：Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ
Ｕｌｔｒａ Ｓｉｌｉｃａ ２５ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ 勾配１００／０
〜２０／８０）により精製した。所望の画分をまとめて減圧濃縮し、ヘプタンと共蒸発さ
せ、真空下、５０℃で乾燥させて、７−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−
インドール１２ｂ（１．２ｇ）を得た。

中間体１２ｃの合成：
ヘキサン中のジエチルアルミニウムクロリド（ＩＩＩ）１Ｍ（１６．５ｍＬ、１６．５
ｍｍｏｌ）を、７−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール１２ｂ（
２．３６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）溶液に０℃で滴下で添加
した。０℃での２５分間の撹拌後、反応温度を５℃未満に保持しながら２−（２−（２−
（ベンジルオキシ）エトキシ）−４−フルオロフェニル）アセチルクロリド１ｅ（５．３
ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（７５ｍＬ）溶液を滴下で添加した。反応物を０
℃で１時間および室温で２．５時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、ロッシェル塩（６
．２０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）の水（６ｍＬ）溶液を滴下で添加した。反応混合物を０℃
で３０分間撹拌した。氷浴を除去し、混合物を室温にまで温めた。ＴＨＦ（２００ｍＬ）
およびＮａ_２ＳＯ_４（２５ｇ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。反応混合物をｄｉｃａ
ｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾過ケーキをＴＨＦ（４×１５０ｍＬ）で洗浄した。濾
液を合わせ、減圧下で蒸発させた。固体残留物をＤＩＰＥ（２５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ
（２ｍＬ）の溶媒混合物中で撹拌した。固体を濾別し、ＤＩＰＥで洗浄し（３×）、５０
℃で真空下で乾燥させ、２−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−４−フルオロ
フェニル）−１−（７−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３
−イル）エタノン１２ｃ（４．３ｇ）を得た。

中間体１２ｄの合成：
Ｎ_２フロー下０℃で、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド（３．３９ｇ、９
．０ｍｍｏｌ）を、撹拌した２−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−４−フル
オロフェニル）−１−（７−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール
−３−イル）エタノン１２ｃ（４．３ｇ、８．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に
添加した。混合物を０℃で１時間および室温で２時間撹拌した。固体を濾過によって除去
し、フィルターをＴＨＦですすいだ（２×）。合わせた濾液を減圧下で蒸発させ、２−（
２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−４−フルオロフェニル）−２−ブロモ−１−
（７−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン
１２ｄ（６．９ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。

中間体１２ｅの合成：
Ｎ_２雰囲気下で、ＣＨ_３ＣＮ（９０ｍＬ）中の２−（２−（２−（ベンジルオキシ）エ
トキシ）−４−フルオロフェニル）−２−ブロモ−１−（７−メチル−５−（トリフルオ
ロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン１２ｄ（６．７３ｇ、１１．６ｍ
ｍｏｌ）、３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）アニリン［ＣＡＳ６２６０６−０２
−０４］（４．６７ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピエチルアミン（４．００
ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ）の混合物を、５５℃で４８時間撹拌した。水（１２５ｍＬ）を
添加し、生成物をＥｔ_２Ｏで抽出した（２×）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２中で
撹拌し、未反応の出発材料３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）アニリンの沈殿がも
たらされた。固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシ
ュクロマトグラフィー（固定相：Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シリカ８
０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ、勾配１００／０／０〜４０／４５／１
５）によって精製した。純粋な生成物画分を合わせ、蒸発乾固させ、２−（２−（２−（
ベンジルオキシ）エトキシ）−４−フルオロフェニル）−２−（（３−メトキシ−５−（
メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１−（７−メチル−５−（トリフルオロメトキ
シ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン１２ｅ（４．３７ｇ）を得た。

化合物１２の合成、ならびにエナンチオマー１２Ａおよび１２Ｂへのキラル分離：
ＥｔＯＡｃ中の２−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−４−フルオロフェニ
ル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１−（７
−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン１２
ｅ（４．３７ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、触媒としてＰｄ／Ｃ１０％（５００ｍ
ｇ）を使用して室温でＨ_２の大気圧で３時間水素付加した。反応物をｄｉｃａｌｉｔｅ（
登録商標）のパッドで濾過し、濾過ケーキを多量のＴＨＦで洗浄した。揮発性物質を減圧
下で蒸発させた。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ（９０／１０）中で３０分間撹拌し
た。固体を濾別し、５０℃で一晩真空下で乾燥させ、ラセミの２−（４−フルオロ−２−
（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−２−（（３−メトキシ−５−（メチルスルホニ
ル）フェニル）アミノ）−１−（７−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−イ
ンドール−３−イル）エタノン（化合物１２、２．０２ｇ、ＬＣ／ＭＳによる純度：９５
％）を得た。化合物１２の画分（５０５ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒ
ｉｄｇｅ（登録商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相
：０．２５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液、ＭｅＯＨ）によってさらに精製した。生成物画分を
合わせ、減圧蒸発させ、ＭｅＯＨと共蒸発させた。残留物を、水のゆっくりとした添加に
よってＭｅＯＨの溶液から固形化した。沈殿物を濾別し、５０℃で真空下で乾燥させ、純
粋な化合物１２（３００ｍｇ）を得た。

化合物１２のエナンチオマー（１５６９ｍｇ）をキラルＳＦＣ（固定相：Ｄａｉｃｅｌ
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＡ、移動相：均一濃度、７５％ＣＯ_２、２０％ジク
ロオルメタアン＋０．２％イソプロピルアミン、５％メタノール＋０．２％イソプロピル
アミン）によって分離した。生成物画分を合わせ、減圧下で蒸発させた。第１の溶出エナ
ンチオマーを、フラッシュクロマトグラフィー（固定相：Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉ
ｓ（登録商標）シリカ４０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ、勾配１００／
０／０〜４０／４５／１５）によってさらに精製した。所望の画分を合わせ、約１５ｍＬ
の残留量に濃縮した。混合物を３０分間静置した。固体を濾別し、ヘプタン／ＥｔＯＡＣ
４／１で３回洗浄し、４５℃で真空下で乾燥させ、エナンチオマー１２Ａ（３２４ｍｇ）
を得た。第２の溶出エナンチオマーを、フラッシュクロマトグラフィー（固定相：Ｇｒａ
ｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シリカ４０ｇ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／
ＥｔＯＨ、勾配１００／０／０〜４０／４５／１５）によってさらに精製した。所望の画
分を合わせ、約１０ｍＬの残留量に濃縮した。混合物を１８時間静置した。固体を濾別し
、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ４／１で３回洗浄し、５０℃で真空下で乾燥させ、エナンチオマ
ー１２Ｂ（２９５ｍｇ）を得た。

化合物１２：
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．５２（ｓ，３Ｈ）３．
０６（ｓ，３Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）３．９３ − ４．０５（ｍ，２Ｈ）４．１９（
ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）５．０７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）６．３７（ｄ
，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）６．５９（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）６．６５（ｔ，Ｊ＝２
．１Ｈｚ，１Ｈ）６．７０（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．８９（ｄ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ，１Ｈ）６．９０−６．９５（ｍ，２Ｈ）７．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．４
０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．９Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．６３（ｓ，
１Ｈ）１２．１０−１２．３２（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ １．１７ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ６１１

化合物１２Ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．５１（ｓ，３Ｈ）３．
０８（ｓ，３Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）３．９１−４．０８（ｍ，２Ｈ）４．１８（ｔ，
Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）５．２９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）６．４０（ｄ，Ｊ＝７．
７Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）６．６６（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，
１Ｈ）６．７２（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．９１−６．９８（ｍ，２Ｈ
）７．００−７．０６（ｍ，２Ｈ）７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ）７
．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．７０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）１２．３７（ｄ，Ｊ＝
２．９Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ １．１６ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ６１１
［α］_Ｄ ^２０：＋７７．９°（ｃ ０．４２５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｅ）：Ｒ_ｔ ２．６５ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ６１１，キラル純度
９１．１％．

化合物１２Ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．５１（ｓ，３Ｈ）３．
０８（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．９０−４．０７（ｍ，２Ｈ）４．１８（ｔ，
Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）５．２９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）６．４０（ｄ，Ｊ＝７．
７Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）６．６６（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，
１Ｈ）６．７２（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）６．８９−６．９８（ｍ，２Ｈ
）６．９９−７．０８（ｍ，２Ｈ）７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ）７
．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．７０（ｓ，１Ｈ）１２．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ−Ａ）：Ｒ_ｔ １．１５ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ６１１
［α］_Ｄ ^２０：−８１．４°（ｃ ０．４３５，ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（方法ＳＦＣ−Ｅ）：Ｒ_ｔ ３．０１ｍｉｎ，ＭＨ^＋ ６１１，キラル純度
９２．５％．

本発明の化合物の抗ウイルス活性
ＤＥＮＶ−２抗ウイルスアッセイ
本発明の全ての化合物について、高感度緑色蛍光タンパク質で標識したＤＥＮＶ−２
１６６８１株に対する抗ウイルス活性を試験した（ｅＧＰＦ）。培地は、最小必須培地に
、２％の熱失活させたウシ胎仔血清、０．０４％のゲンタマイシン（５０ｍｇ／ｍＬ）お
よび２ｍＭのＬ−グルタミンを加えたもので構成する。ＥＣＡＣＣから得たベロ細胞を培
地に懸濁し、２５μＬを、既に抗ウイルス化合物を含む３８４ウェルプレートに加えた（
２５００細胞／ウェル）。通常、これらのプレートには、５倍段階希釈で９回の希釈工程
を行った、１００％ＤＭＳＯ中の最終濃度の２００倍の試験化合物が含まれる（２００ｎ
Ｌ）。さらに、各化合物濃度について４回試験する（最終濃度範囲：最も活性の高い化合
物で、２５μＭ〜０．００００６４μＭまたは２．５μＭ〜０．０００００６４μＭ）。
最終的に、各プレートには、ウイルス対照（化合物を含まず、細胞およびウイルスを含む
）、細胞対照（ウイルスおよび化合物を含まず、細胞を含む）および培地対照（細胞、ウ
イルスおよび化合物を含まず、培地を含む）として割り当てられたウェルが含まれる。培
地対照として割り当てられたウェルには、ベロ細胞に代えて、培地２５μＬを加えた。細
胞をプレートに加えてすぐに、プレートを室温で３０分間インキュベートして、細胞をウ
ェル内に均一に分布させた。次いで、プレートを、十分に加湿したインキュベータ（３７
℃、５％ＣＯ_２）で、翌日までインキュベートした。その後、ｅＧＦＰで標識したＤＥＮ
Ｖ−２株１６６８１を感染多重度（ＭＯＩ）０．５で加えた。したがって、１５μＬのウ
イルス懸濁液を、試験化合物を含むウェルの全てと、ウイルス対照として割り当てられた
ウェルとに加えた。並行して、１５μＬの培地を、培地対照および細胞対照に加えた。次
いで、プレートを、十分に加湿したインキュベータ（３７℃、５％ＣＯ_２）で３日間イン
キュベートした。読み出し日に、自動蛍光顕微鏡を用いて、４８８ｎｍ（青レーザー）で
、ｅＧＦＰの蛍光を測定した。社内ＬＩＭＳシステムを使用して、各化合物の阻害用量反
応曲線を算出し、半数効果濃度（ＥＣ_５０）を決定した。したがって、全ての試験濃度の
阻害パーセント（Ｉ）を次式により計算する。Ｉ＝１００×（Ｓ_Ｔ−Ｓ_ＣＣ）／（Ｓ_ＶＣ
−Ｓ_ＣＣ）；Ｓ_Ｔ、Ｓ_ＣＣおよびＳ_ＶＣはそれぞれ、試験化合物、細胞対照およびウイル
ス対照のウェル中のｅＧＦＰシグナル量である。ＥＣ_５０は、ｅＧＦＰ蛍光強度がウイル
ス対照と比較して５０％低下したことによって測定される、ウイルスの複製が５０％阻害
される化合物の濃度を示す。ＥＣ_５０は、線形補間によって算出される（表１）。

並行して、化合物の毒性を同じプレートで評価した。ｅＧＦＰシグナルの読み出しが終
わった時点で、生存細胞染色剤ＡＴＰｌｉｔｅ４０μＬを、３８４ウェルプレートの全ウ
ェルに加えた。ＡＴＰは代謝活性のある全ての細胞に存在し、その濃度は細胞がネクロー
シスまたはアポトーシスを起こしたときに非常に急速に減少する。ＡＴＰＬｉｔｅアッセ
イシステムは、添加されたルシフェラーゼおよびＤ−ルシフェリンとＡＴＰの反応に起因
する光の発生に基づいている。プレートを室温で１０分間インキュベートした。次に、プ
レートをＶｉｅｗＬｕｘで測定した。蛍光シグナルを細胞対照ウェルと比較して５０％低
下させるのに必要な濃度と定義される、半数細胞毒性（ＣＣ_５０）もまた測定した。最終
的に、化合物の選択指数（ＳＩ）を求めた。それは次のように計算した：ＳＩ＝ＣＣ_５０
／ＥＣ_５０。

四価逆転写酵素定量ＰＣＲ（ＲＴ−ｑＰＣＲ）アッセイ：プロトコルＡ。
ＲＴ−ｑＰＣＲアッセイでは、本発明の化合物の、ＤＥＮＶ−１株 ＴＣ９７４♯６６６
（ＮＣＰＶ）、ＤＥＮＶ−２株 １６６８１、ＤＥＮＶ−３株 Ｈ８７（ＮＣＰＶ）、な
らびにＤＥＮＶ−４株 Ｈ２４１（ＮＣＰＶ）およびＥＤＥＮ（ＳＧ／０６Ｋ２２７０Ｄ
Ｋ１／２００５；ＧｅｎＢａｎｋ登録番号 ＱＧ３９８２５６）に対する抗ウイルス活性
を試験した。したがって、試験化合物の存在下または非存在下で、ベロ細胞にＤＥＮＶ−
１、ＤＥＮＶ−２、ＤＥＮＶ−３またはＤＥＮＶ−４を感染させた。感染３日後に、細胞
を溶解し、細胞溶解物を、ウイルスターゲット（ＤＥＮＶの３’ＵＴＲ；表２）および細
胞の参照遺伝子（β−アクチン、表２）の両方のｃＤＮＡの製造に使用した。その後、デ
ュプレックスリアルタイムＰＣＲをＬｉｇｈｔｃｙｃｌｅｒ４８０インスツルメントによ
り行った。生成Ｃｐ値は、これらのターゲットのＲＮＡ発現量に反比例する。試験化合物
によるＤＥＮＶ複製の阻害は、３’ＵＴＲ遺伝子のＣｐ値のシフトをもたらす。他方、試
験化合物が細胞に毒性を有する場合、β−アクチン発現に同様の効果が観察されよう。比
較ΔΔＣｐ法を使用して、ＥＣ_５０を算出する。これは、細胞のハウスキーピング遺伝子
（β−アクチン）で正規化したターゲット遺伝子（３’ＵＴＲ）の相対的遺伝子発現に基
づいている。さらに、ＣＣ_５０値は、ハウスキーピング遺伝子β−アクチンについて取得
したＣｐ値に基づいて決定する。

培地は、最小必須培地に、２％の熱失活させたウシ胎仔血清、０．０４％のゲンタマイ
シン（５０ｍｇ／ｍＬ）および２ｍＭのＬ−グルタミンを加えたもので構成した。ＥＣＡ
ＣＣから得たベロ細胞を培地に懸濁し、７５μＬ／ウェルを、既に抗ウイルス化合物を含
む９６ウェルプレートに加えた（１００００細胞／ウェル）。通常、これらのプレートに
は、５倍段階希釈で９回の希釈工程を行った、１００％ＤＭＳＯ中の最終濃度の２００倍
の試験化合物が含まれる（５００ｎＬ；最終濃度範囲：最も活性の高い化合物で、２５μ
Ｍ〜０．００００６４μＭまたは２．５μＭ〜０．０００００６４μＭ）。さらに、各プ
レートには、ウイルス対照（化合物を含まず、細胞およびウイルスを含む）および細胞対
照（ウイルスおよび化合物を含まず、細胞を含む）として割り当てられたウェルが含まれ
る。細胞をプレートに加えてすぐに、プレートを、十分に加湿したインキュベータ（３７
℃、５％ＣＯ_２）で、翌日までインキュベートした。アッセイで約２２〜２４のＣｐ値を
得るために、デングウイルス血清型の１型、２型、３型および４型を希釈した。したがっ
て、２５μＬのウイルス懸濁液を、試験化合物を含むウェルの全てと、ウイルス対照とし
て割り当てられたウェルとに加えた。並行して、２５μＬの培地を、細胞対照に加えた。
次いで、プレートを、十分に加湿したインキュベータ（３７℃、５％ＣＯ_２）で３日間イ
ンキュベートした。３日後に、上清をウェルから除去し、氷のように冷却したＰＢＳ（約
１００μＬ）で細胞を２回洗浄した。９６ウェルプレート内の細胞ペレットを少なくとも
１日間、−８０℃で保管した。次いで、Ｃｅｌｌｓ−ｔｏ−ＣＴ^ＴＭ溶解キットを使用し
、製造会社のガイドラインにしたがってＲＮＡを抽出した（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏ
ｇｉｅｓ）。細胞溶解物は−８０℃で貯蔵するか、または、すぐに逆転写工程に使用する
ことができる。

逆転写工程の準備として、ミックスＡ（表３Ａ）を調製し、９６ウェルプレートに７．
５７μＬ／ウェルで分注した。細胞溶解物５μＬを添加した後、７５℃で５分間の変性工
程を行った（表３Ｂ）。その後、ミックスＢを７．４３μＬ添加し（表３Ｃ）、逆転写工
程を開始して（表３Ｄ）ｃＤＮＡを生成した。

最後に、ＲＴ−ｑＰＣＲミックスであるミックスＣ（表４Ａ）を調製し、９６ウェルＬ
ｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒｑＰＣＲプレートに２２．０２μＬ／ウェルで分注し、それに３μ
ＬのｃＤＮＡを加え、ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ ４８０により、表４Ｂの条件にしたがっ
てｑＰＣＲを行った。

ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒソフトウェアおよび社内ＬＩＭＳシステムを使用して、各化合
物の用量反応曲線を算出し、半数効果濃度（ＥＣ_５０）および半数細胞毒性濃度（ＣＣ_５
０）を決定した（表５〜８）。

以下の態様を包含し得る。
［１］ 一または二置換インドール基を含む、式（Ｉ）

の化合物、その立体異性体の形態、薬学的に許容される塩、溶媒和物または多形であって、前記化合物は、以下の群：
Ｒ _１ はＨであり、Ｒ _２ はＦまたはＣｌであり、かつＲ _３ はＨまたはＣＨ _３ である、
Ｒ _１ はＦであり、Ｒ _２ はＦであり、かつＲ _３ はＨである、
Ｒ _１ はＣＨ _３ であり、Ｒ _２ はＯＣＨ _３ であり、かつＲ _３ はＨである、
Ｒ _１ はＣＨ _３ であり、Ｒ _２ はＦであり、かつＲ _３ はＨである、
Ｒ _１ はＣＨ _３ であり、Ｒ _２ はＨであり、かつＲ _３ はＦである、
Ｒ _１ はＣｌであり、Ｒ _２ はＨであり、かつＲ _３ はＣＨ _３ である、
Ｒ _１ はＯＣＦ _３ であり、Ｒ _２ はＨまたはＯＣＨ _３ であり、かつＲ _３ はＨである、ならびに
Ｒ _１ はＯＣＦ _３ であり、Ｒ _２ はＨであり、かつＲ _３ はＣＨ _３ である、
から選択される、化合物、その立体異性体の形態、薬学的に許容される塩、溶媒和物または多形。
［２］ 前記化合物が、以下の群

から選択される、上記［１］に記載の化合物、またはその立体異性体の形態、その薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形。
［３］ 上記［１］または［２］に記載の、式（Ｉ）の化合物もしくは立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物または多形体を、１種以上の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
［４］ 薬剤として使用するための、上記［１］に記載の、式（Ｉ）の化合物もしくは立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物または多形体、あるいは上記［３］に記載の医薬組成物。
［５］ デング熱の治療に使用するための、上記［１］に記載の、式（Ｉ）の化合物もしくは立体異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物または多形体、あるいは上記［３］に記載の医薬組成物。
［６］ 生体試料または患者におけるデングウイルスの複製を阻害するための、一または二置換インドール基を含む、下記の構造式（Ｉ）

によって表される化合物、その立体異性体の形態、薬学的に許容される塩、溶媒和物または多形の使用であって、前記化合物は、以下の群：
Ｒ _１ はＨであり、Ｒ _２ はＦまたはＣｌであり、かつＲ _３ はＨまたはＣＨ _３ である、
Ｒ _１ はＦであり、Ｒ _２ はＦであり、かつＲ _３ はＨである、
Ｒ _１ はＣＨ _３ であり、Ｒ _２ はＯＣＨ _３ であり、かつＲ _３ はＨである、
Ｒ _１ はＣＨ _３ であり、Ｒ _２ はＦであり、かつＲ _３ はＨである、
Ｒ _１ はＣＨ _３ であり、Ｒ _２ はＨであり、かつＲ _３ はＦである、
Ｒ _１ はＣｌであり、Ｒ _２ はＨであり、かつＲ _３ はＣＨ _３ である、
Ｒ _１ はＯＣＦ _３ であり、Ｒ _２ はＨまたはＯＣＨ _３ であり、かつＲ _３ はＨである、ならびに
Ｒ _１ はＯＣＦ _３ であり、Ｒ _２ はＨであり、かつＲ _３ はＣＨ _３ である、
から選択される、使用。
［７］ 追加の治療剤を同時投与することをさらに含む、上記［６］に記載の化合物の使用。
［８］ 前記追加の治療剤が、別の抗ウイルス剤である、上記［７］に記載の使用。

Claims (8)

1. 一または二置換インドール基を含む、式（Ｉ）
   

   

   
   の化合物、その立体異性体の形態、薬学的に許容される塩、溶媒和物または多形であって
   、前記化合物は、以下の群：
   Ｒ_１はＨであり、Ｒ_２はＦまたはＣｌであり、かつＲ_３はＨまたはＣＨ_３である、
   Ｒ_１はＦであり、Ｒ_２はＦであり、かつＲ_３はＨである、
   Ｒ_１はＣＨ_３であり、Ｒ_２はＯＣＨ_３であり、かつＲ_３はＨである、
   Ｒ_１はＣＨ_３であり、Ｒ_２はＦであり、かつＲ_３はＨである、
   Ｒ_１はＣＨ_３であり、Ｒ_２はＨであり、かつＲ_３はＦである、
   Ｒ_１はＣｌであり、Ｒ_２はＨであり、かつＲ_３はＣＨ_３である、
   Ｒ_１はＯＣＦ_３であり、Ｒ_２はＨまたはＯＣＨ_３であり、かつＲ_３はＨである、ならびに
   Ｒ_１はＯＣＦ_３であり、Ｒ_２はＨであり、かつＲ_３はＣＨ_３である、
   から選択される、化合物、その立体異性体の形態、薬学的に許容される塩、溶媒和物また
   は多形。
2. 前記化合物が、以下の群
   

   

   
   から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体の形態、その薬学的に
   許容される塩、溶媒和物もしくは多形。
3. 請求項１または２に記載の、式（Ｉ）の化合物もしくは立体異性体、薬学的に許容され
   るその塩、溶媒和物または多形体を、１種以上の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤また
   は担体と共に含む医薬組成物。
4. 薬剤として使用するための、請求項１に記載の、式（Ｉ）の化合物もしくは立体異性体
   、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物または多形体、あるいは請求項３に記載の医薬組
   成物。
5. デング熱の治療に使用するための、請求項１に記載の、式（Ｉ）の化合物もしくは立体
   異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物または多形体、あるいは請求項３に記載の
   医薬組成物。
6. 生体試料または患者におけるデングウイルスの複製を阻害するための、一または二置換
   インドール基を含む、下記の構造式（Ｉ）
   

   

   
   によって表される化合物、その立体異性体の形態、薬学的に許容される塩、溶媒和物また
   は多形の使用であって、前記化合物は、以下の群：
   Ｒ_１はＨであり、Ｒ_２はＦまたはＣｌであり、かつＲ_３はＨまたはＣＨ_３である、
   Ｒ_１はＦであり、Ｒ_２はＦであり、かつＲ_３はＨである、
   Ｒ_１はＣＨ_３であり、Ｒ_２はＯＣＨ_３であり、かつＲ_３はＨである、
   Ｒ_１はＣＨ_３であり、Ｒ_２はＦであり、かつＲ_３はＨである、
   Ｒ_１はＣＨ_３であり、Ｒ_２はＨであり、かつＲ_３はＦである、
   Ｒ_１はＣｌであり、Ｒ_２はＨであり、かつＲ_３はＣＨ_３である、
   Ｒ_１はＯＣＦ_３であり、Ｒ_２はＨまたはＯＣＨ_３であり、かつＲ_３はＨである、ならびに
   Ｒ_１はＯＣＦ_３であり、Ｒ_２はＨであり、かつＲ_３はＣＨ_３である、
   から選択される、使用。
7. 追加の治療剤を同時投与することをさらに含む、請求項６に記載の化合物の使用。
8. 前記追加の治療剤が、別の抗ウイルス剤である、請求項７に記載の使用。