CN108368044B - 作为登革热病毒复制抑制剂的单取代的或二取代的吲哚衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及单取代的或二取代的吲哚化合物、通过使用所述化合物预防或治疗登革热病毒感染的方法，并且还涉及所述化合物用作药物，更优选地用作治疗或预防登革热病毒感染的药物。此外，本发明涉及这些化合物的药物组合物或组合制剂，涉及用作药物、更优选地用于预防或治疗登革热病毒感染的组合物或制剂。本发明还涉及用于制备这些化合物的方法。

Description

作为登革热病毒复制抑制剂的单取代的或二取代的吲哚衍 生物
本发明涉及单取代的或二取代的吲哚衍生物、通过使用这些化合物预防或治疗登革热病毒感染的方法，并且还涉及这些化合物用作药物，更优选地用作治疗或预防登革热病毒感染的药物。此外，本发明涉及这些化合物的药物组合物或组合制剂，涉及用作药物，更优选地用于预防或治疗登革热病毒感染的组合物或制剂。本发明还涉及用于制备这些化合物的方法。
发明背景
通过蚊子或蜱传播的黄病毒在人中引起危及生命的感染，如脑炎和出血热。已知黄病毒登革热的四种不同的但密切相关的血清型，所谓的DENV1、-2、-3和-4。登革热是在全世界大多数热带和亚热带地区地方性的，主要在城市和半城市地区。根据世界卫生组织(WHO)，25亿人(其中10亿儿童)处于DENV感染的风险(WHO，2002)。估计每年在世界范围内发生5000万至1亿登革热[DF]病例、50万严重登革热疾病(即登革出血热[DHF]和登革休克综合征[DSS])病例以及超过20,000例死亡。DHF已经成为流行地区中儿童之中住院和死亡的一个主要原因。总而言之，登革热代表虫媒病毒(arboviral)疾病的最常见原因。由于在位于拉丁美洲、东南亚和西太平洋的国家(包括巴西、波多黎各、委内瑞拉、柬埔寨、印度尼西亚、越南、泰国)中的最近大暴发，登革热病例的数量已经在过去几年急剧上升。随着疾病传播至新的区域，不仅登革热病例的数量在增加，而且暴发倾向于更严重。
为了预防和/或控制与登革热病毒感染相关的疾病，目前仅有的可用方法是灭蚊策略以便控制载体。虽然正在针对登革热的疫苗开发中取得进展，但是遇到许多困难。这些困难包括被称为抗体依赖性增强作用(ADE)的现象的存在。从一种血清型感染中恢复提供针对该血清型的终身免疫，但是仅赋予针对其他三种血清型中的一种的随后感染的部分和短暂保护。在感染另一种血清型之后，预先存在的异源抗体与新感染的登革病毒血清型形成复合物，但是不中和病原体。相反，据信促进病毒进入细胞，从而导致不受控制的病毒复制和更高的峰病毒滴度。在原发感染和继发感染两者中，更高的病毒滴度与更严重的登革热疾病相关。因为母体抗体能够容易地通过母乳喂养传递至婴儿，所以这可能是儿童比成年人更多受严重登革热疾病影响的原因之一。
在具有两种或更多种血清型同时流通的区域(还被称为超流行地区)，严重登革热疾病的风险显著更高，这是由于经历继发性、更严重感染的风险增加。此外，在超流行性的情况下，更强毒株出现的概率增加，这进而增加登革出血热(DHF)或登革休克综合征的概率。
携带登革热的蚊子，包括埃及伊蚊(Aedes aegypti)和白纹伊蚊(Aedesalbopictus)(虎斑蚊(tiger mosquito))在地球上向北方移动。根据美国(US)疾病控制与预防中心(CDC)，两种蚊子当前在得克萨斯州南部普遍存在。携带登革热的蚊子向北传播不限于美国，而且也已在欧洲观察到。
最近(2015年12月)，在墨西哥首次批准了由赛诺菲巴斯德公司(Sanofi Pasteur)生产的登革热疫苗。还已经在巴西、菲律宾和萨尔瓦多批准了该疫苗。在登革热是公共卫生优先事项的其他国家中继续监管审查过程。尽管如此，由于功效有限，尤其是针对DENV-1和DENV-2，在黄病毒初次感染受试者中的功效低和漫长的给药方案，该疫苗留下了相当大的改进余地。
尽管存在这些缺点，该疫苗是流行地区的规则改变者，因为它将为大部分人群提供保护，但是可能不能保护非常小的婴儿，这些婴儿承载着登革热的最大负担。此外，给药方案和在黄病毒初次感染受试者中的功效非常有限使它对于从非流行地区到登革热流行地区的游客而言是不合适的并且可能是不值得的/成本有效的。登革热疫苗的上述缺点是为何需要预暴露预防性登革热抗病毒剂的原因。
此外，当前不可获得用于治疗或预防登革热病毒感染的特异性抗病毒药物。显然，对于用于预防或治疗动物中(更具体地人中)的病毒感染并且尤其是针对由黄病毒(更具体地登革病毒)引起的病毒感染的治疗剂仍然存在巨大未满足的医学需求。高度需要具有良好抗病毒效力、无副作用或低水平的副作用、针对多种登革热病毒血清型的广谱活性、低毒性和/或良好药代动力学或药效-动力学特性的化合物。
本发明现在提供化合物单取代的或二取代的吲哚衍生物，这些化合物显示针对所有四种(4)登革热病毒血清型的高效活性。此外，根据本发明的这些化合物具有良好药代动力学特征，并且出人意料地这些特异性化合物显示改进的手性稳定性。
发明概述
本发明是基于上文提到的问题中的至少一个可以通过本发明的当前化合物来解决的出人意料的发现。
本发明提供化合物，这些化合物已显示具有针对当前已知的所有四种(4)血清型的有效抗病毒活性。此外，本发明证明这些化合物有效地抑制登革热病毒(DENV)的增殖。因此，这些化合物构成可用于治疗和/或预防动物、哺乳动物和人中的病毒感染，更具体地用于治疗和/或预防登革热病毒感染的一类有用的有效化合物。
此外，本发明涉及这类化合物作为药物的用途，并且涉及其用于制造用以治疗和/或预防动物或哺乳动物(更具体地人)中的病毒感染，特别是属于登革热病毒家族的病毒感染的药剂的用途。本发明还涉及用于制备所有这类化合物的方法，并且涉及包含有效量的这些化合物的药物组合物。
本发明还涉及一种通过向有需要的患者给予有效量的一种或多种这类化合物或其药学上可接受的盐任选地与一种或多种其他药物(像另一种抗病毒剂)的组合来治疗或预防人中的登革热病毒感染的方法。
本发明的一个方面是提供具有式(I)的包含单取代的或二取代的吲哚基团的化合物
Figure BDA0001597819220000041
其立体异构形式、药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物；所述化合物选自下组，其中：
R1是H，R2是F或Cl并且R3是H或CH3；
R1是F，R2是F并且R3是H；
R1是CH3，R2是OCH3并且R3是H；
R1是CH3，R2是F并且R3是H；
R1是CH3，R2是H并且R3是F；
R1是Cl，R2是H并且R3是CH3；
R1是OCF3，R2是H或OCH3并且R3是H并且
R1是OCF3，R2是H并且R3是CH3。
具体地说，本发明的化合物或其立体异构形式、其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物选自下组：
Figure BDA0001597819220000051
本发明的一部分还是一种药物组合物，该药物组合物包含一种具有式(I)的化合物或其立体异构形式、药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，连同一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
具有式(I)的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐以及碱盐。合适的酸加成盐是从形成无毒盐的酸形成。合适的碱盐是从形成无毒盐的碱形成。
本发明的化合物还可以按非溶剂化的和溶剂化的形式存在。术语“溶剂化物”在此用以描述包含本发明的化合物以及一种或多种药学上可接受的溶剂分子(例如，乙醇)的分子复合物。
术语“多晶型物”是指本发明的化合物能够以一种以上的形式或晶体结构存在。
可以将本发明的化合物以晶态的或非晶态的产品给予。其可通过如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥等方法以例如固体填料、粉末或膜形式获得。它们可以单独给予或与一种或多种本发明的其他化合物组合给予或与一种或多种其他药物组合给予。通常，它们将作为与一种或多种药学上可接受的赋形剂相结合的配制品给予。术语“赋形剂”在此用以描述除本发明的一种或多种化合物之外的任何成分。赋形剂的选择大体上取决于如具体给予模式、赋形剂对溶解性和稳定性的影响以及剂型的性质等因素。
本发明的化合物或其任何亚群可以被配制成用于给予目的不同药物形式。可引用通常用于全身性投与药物的所有组合物作为适宜组合物。为制备本发明的药物组合物，将有效量的任选地呈加成盐形式的具体化合物作为活性成分与药学上可接受的载剂组合于紧密混合物中，该载剂可采用众多种形式，这取决于给予所希望的制剂形式。令人希望地，这些药物组合物处于适合于例如口服或经直肠给予的单位剂型。例如，在制备处于口服剂型的组合物中，可使用任何常见药物介质，在口服液体制剂(例如悬浮液、糖浆剂、酏剂、乳液以及溶液)的情况中，例如像水，二醇类、油类、醇类以及类似物；或在粉剂、丸剂、胶嚢剂和片剂的情况下，固体载体如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因为其容易给予，片剂和胶囊剂代表最有利的口服单位剂型，在该情况下显然使用固体药物载体。还包括在使用之前不久可以被转变为液体形式的固体形式制剂。
为了便于给予和剂量的均一性，将上述药物组合物配制成单位剂型是特别有利的。如在此所用的单位剂型是指适合作为单位剂量的物理离散单位，各单位包含预定量的活性成分，该预定量的活性成分经计算与所需药物载体相结合而产生所希望的治疗效果。此类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕或包衣的片剂)、胶囊剂、丸剂、粉末包(powderpacket)、糯米纸囊剂(wafer)、栓剂、可注射溶液或悬浮液以及类似剂型，及其分离的多剂量形式(multiples)。
在感染性疾病治疗领域中的普通技术人员将能够从下文所呈现的测试结果来确定有效量。通常，预期每日有效量将为从0.01mg/kg至50mg/kg体重，更优选从0.1mg/kg至10mg/kg体重。可适当地在全天以适宜间隔以两个、三个、四个或更多个子剂量给予所需子剂量。所述子剂量可配制成单位剂型，例如每单位剂型含有1至1000mg，且具体来说5mg至200mg活性成分。
如本领域的普通技术人员所熟知的，给予的精确剂量和频率取决于所使用的具有式(I)的具体化合物、正在被治疗的具体病状、正在被治疗的病状的严重性、具体患者的年龄、体重和总体身体状况以及个体可能服用的其他药物。此外，显而易见的是可根据所治疗受试者的反应和/或根据用本发明化合物开处方的医师的评估来降低或增加有效量。因此，上文所述的有效量范围仅为指导且并不打算在任何程度上限制本发明的范围或使用。
本披露还旨在包括存在于本发明的化合物中的原子的任何同位素。例如，氢的同位素包括氚和氘，并且碳的同位素包括C-13和C-14。
用于本发明中的这些化合物还可以其立体化学异构形式存在，从而定义由相同键序列键合的相同原子组成但具有不可互换的不同三维结构的所有可能的化合物。除非另外提及或指明，化合物的化学命名涵盖所述化合物可以具有的所有可能的立体化学异构形式的混合物。
所述混合物可以包含所述化合物的基本分子结构的所有非对映异构体和/或对映异构体。用于本发明中的处于纯形式的或彼此混合的化合物的所有立体化学异构形式旨在被涵盖于本发明的范围内，包括任何外消旋混合物或外消旋体。
在此提到的化合物和中间体的纯的立体异构形式被定义为基本上不具有所述化合物或中间体的相同基本分子结构的其他对映异构或非对映异构形式的异构体。具体地说，术语‘立体异构纯’涉及具有至少80％立体异构过量(即，最少90％的一种异构体和最大10％的其他可能的异构体)到100％立体异构过量(即，100％的一种异构体并且没有其他异构体)的化合物或中间体，更具体地具有90％至100％立体异构过量，甚至更具体地具有94％至100％立体异构过量并且最具体地具有97％至100％立体异构过量的化合物或中间体。应当以类似的方式理解术语‘对映异构纯’和‘非对映异构纯’，但是讨论中的分别是关于混合物中的对映异构过量以及非对映异构过量。
可以通过领域已知的程序的应用来获得用于本发明中的化合物和中间体的纯的立体异构形式。例如，对映异构体可以通过用光学活性酸或碱使它们的非对映异构盐进行选择性结晶而得以彼此分离。它们的实例是酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯甲酰基酒石酸以及樟脑磺酸。可替代地，可以通过使用手性固定相的层析技术分离对映异构体。所述纯的立体化学异构形式还可以衍生自适当起始材料的相对应的纯的立体化学异构形式，其条件是反应立体特异性地发生。优选地，如果一种具体的立体异构体是所希望的，那么所述化合物将通过立体专一的制备方法得以合成。这些方法将有利地使用对映异构纯的起始材料。
通用合成方法
具有通式I的化合物的合成可以如方案1中所概述来进行。具有通式II的2-(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯基)乙酸衍生物，包含羟基官能团的O-保护基团PG(PG可以是例如O-苄基保护基团)，可以用氯化试剂例如像草酰氯或亚硫酰氯被转化为对应的具有通式III的酰氯衍生物。可以使用路易斯酸(Lewis acid)试剂(例如像Et2AlCl)在适合的溶剂例如像CH2Cl2中并且在典型地涉及冷却的适合反应条件下进行具有通式III的酰氯与具有通式IV的取代的吲哚的弗里德尔-克拉夫茨(Friedel-Crafts)反应以提供具有通式V的3-酰化吲哚。从具有通式V的化合物中去除保护基团PG可以通过例如在合适的溶剂(例如像EtOAc)中的还原性氢解(PG＝苄基)进行，以提供具有通式VI的化合物。在具有通式VI的化合物的羰基部分的α位置中引入苯胺部分可以通过以下反应顺序来完成，该反应顺序涉及例如在适合的溶剂(例如像THF)中用试剂(例如像苯基三甲基三溴化铵)溴化VI以提供具有通式VII的化合物，以及具有通式VII的化合物与3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯胺(VIII)在一种适合的溶剂(例如像CH3CN)中，并且任选地使用碱(例如像TEA或DIPEA)的随后反应以提供作为外消旋混合物的具有通式I的化合物。具有通式I的化合物的手性分离可以通过例如手性层析来进行以提供具有通式I的对映异构体A和B。
Figure BDA0001597819220000091
方案1
可替代地，具有通式V的中间体到具有通式I的化合物的转化还可以通过方案2中概述的反应顺序完成：使用合适的溴化试剂(例如像苯基三甲基三溴化铵)在合适的溶剂(例如像THF)中在具有通式V的中间体的羰基官能团的a位置处的溴化提供了具有通式IX的化合物。具有通式IX的化合物与3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯胺(VIII)在适合的溶剂(例如像CH3CN)中，以及任选地使用碱(例如像TEA或DIPEA)的后续反应提供了具有通式X的化合物。在通过例如在一种合适的溶剂(例如像EtOAc或MeOH)中的还原性氢解(PG＝苄基)从具有通式X的化合物中去除O-保护基团(PG)之后，具有通式I的化合物作为外消旋混合物产生。具有通式I的化合物的手性分离可以通过例如手性层析来进行以提供具有通式I的对映异构体A和B。
Figure BDA0001597819220000101
方案2
实例
LC/MS方法
使用LC泵、二极管阵列(DAD)或UV检测器以及如在对应的方法中所指定的柱进行高效液相层析(HPLC)测量。如果必要的话，包括另外的检测器(参见以下的方法表格)。
将来自柱的流带至配置有大气压离子源的质谱仪(MS)。设置调谐参数(例如扫描范围、停留时间等)以便获得允许鉴别化合物的标称单一同位素分子量(MW)的离子在技术人员的知识内。使用适当的软件进行数据采集。
通过其实验保留时间(Rt)和离子描述化合物。如果未在数据表中不同地指定，那么所报道的分子离子对应于[M+H]+(质子化的分子)和/或[M-H]-(去质子的分子)。在该化合物不是直接可电离的情况下，指定加合物类型(即[M+NH4]+、[M+HCOO]-等)。对于具有多种同位素模式的分子(Br、Cl)来说，所报道的值是针对最低同位素质量获得的值。获得的所有结果具有通常与所使用的方法相关的实验不确定性。
下文中，“SQD”意指单四极检测器，“MSD”质量选择性检测器，“RT”室温，“BEH”桥连乙基硅氧烷/二氧化硅杂化体，“DAD”二极管阵列检测器，“HSS”高强度二氧化硅。
LC/MS方法代码(以mL/分钟来表示流量；以℃表示柱温度(T)；以分钟表示运行时间)
Figure BDA0001597819220000111
Figure BDA0001597819220000121
Figure BDA0001597819220000131
SFC-MS方法
使用分析型超临界流体层析(SFC)***来进行SFC测量，该***由以下构成：用于递送二氧化碳(CO2)和改性剂的二元泵、自动进样器、柱烘箱、配备有经得起400巴的高压流动池的二极管阵列检测器。如果配置有质谱仪(MS)，来自柱的流被带至该(MS)。设置调谐参数(例如扫描范围、停留时间等)以便获得允许鉴别化合物的标称单一同位素分子量(MW)的离子是在技术人员的知识内。使用适当的软件进行数据采集。
分析型SFC/MS方法(以mL/min表示流量；以℃表示柱温度(T)；以分钟表示运行时间，以巴表示背压(BPR))。
Figure BDA0001597819220000132
Figure BDA0001597819220000141
熔点
值是峰值抑或熔融范围，并且所获得的值具有通常与这种分析方法相关的实验不确定性。
DSC823e(指示为DSC)
对于多种化合物，熔点是用DSC823e(梅特勒-托利多(Mettler-Toledo))来确定的。用10℃/分钟的温度梯度对熔点进行测量。最高温度是300℃。
旋光度
在铂金埃尔默(Perkin-Elmer)341旋光计上用钠灯测量旋光度并且记录如下：[α]°(λ，c g/100ml，溶剂，T℃)。
[α]λ T＝(100α)/(l×c)：其中l是以dm计的路径长度并且c是针对在温度T(℃)和波长λ(以nm计)下的样品的以g/100ml计的浓度。如果使用的光波长是589nm(钠D线)，那么可以改为使用符号D。始终应给出旋转符号(+或-)。当使用这一等式时，常常在旋转后的括号中提供浓度和溶剂。使用度报道旋转并且浓度不带单位的给出(将其假定为g/100ml)。
实例1：1-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)乙酮(化合物1)的合成以及手性分离成对映异构体1A和1B。
Figure BDA0001597819220000151
中间体1a的合成：
将2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酸[CAS 886498-61-9](2.15g，11.7mmol)在干燥THF(40mL)中的溶液冷却到0℃。加入草酰氯(2.04mL，23.4mmol)和两滴DMF。将该反应混合物在室温下搅拌30min。在减压下蒸发溶剂。将残余物溶解在乙醇(40mL)中并且将该反应混合物在室温下搅拌1h。将该反应混合物在减压下浓缩。通过使用于庚烷中的EtOAc(5％至50％)的梯度在硅胶上快速层析来纯化残余物以提供作为油状物的2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酸乙酯1a(2.40g)。
中间体1b的合成：
向冷却到-30℃的2-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酸乙酯1a(2.40g，11.3mmol)在CH2Cl2(110mL)中的溶液中逐滴添加在CH2Cl2(22.6mL，22.6mmol)中的1M BBr3溶液，同时保持温度低于-20℃。在用甲醇淬灭之前，将反应混合物在-30℃下搅拌1h。通过添加NaHCO3的饱和水溶液将pH调整到8。分离各相。用二氯甲烷萃取水相。将有机相合并，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过使用于庚烷中的乙酸乙酯(5％至50％)的梯度在硅胶上快速层析来纯化残余物以提供作为油状物的2-(4-氟-2-羟苯基)乙酸乙酯1b(2.10g)。
中间体1c的合成：
向2-(4-氟-2-羟苯基)乙酸乙酯1b[CAS 1261751-44-3](1.24g，6.26mmol)和碳酸铯(4.08g，12.5mmol)在DMF(20mL)的混合物中添加苄基2-溴乙基醚[CAS 1462-37-9](1.61g，7.51mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。添加H2O并且将该反应混合物用EtOAc萃取。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过使用于庚烷中的CH2Cl2(15％至100％)的梯度在硅胶上快速层析来纯化残余物以给出2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯1c(1.55g)。
中间体1d的合成：
向2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氟苯基)乙酸乙酯1c(1.55g，4.66mmol)在EtOH(45mL)和THF(22mL)的混合物中的溶液中添加0.5N NaOH(28mL，14.0mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物在减压下部分浓缩以移除有机溶剂。将该残余物用1N HCl酸化至pH 2-3并且用EtOAc萃取。将有机相经MgSO4干燥、过滤并在减压下浓缩以给出2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氟苯基)乙酸1d(1.41g)。
中间体1e的合成：
向冷却到0℃的于干CH2Cl2(20mL)中的2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氟苯基)乙酸1d(1.41g，4.63mmol)中添加草酰氯(0.811mL，9.27mmol)和DMF(2滴)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物在减压下浓缩以给出2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氟苯基)乙酰氯1e(1.50g)，将其用于下一步骤而无需进一步纯化。
中间体1f的合成：
在0℃下将于己烷(4.72mL，4.72mmol)中的二乙基氯化铝1M逐滴添加至6-氟-1H-吲哚[CAS 399-51-9](0.42g，3.11mmol)于CH2Cl2(6mL)中的溶液中。在0℃下搅拌30min之后，缓慢添加2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氟苯基)乙酰氯1e(1.50g，4.66mmol)于二氯甲烷(6mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌2h。添加1M罗谢尔(Rochelle)盐溶液。将反应混合物在室温下搅拌2h并且用EtOAc萃取两次。合并有机相，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过使用于庚烷中的EtOAc(2％至40％)的梯度在硅胶上快速层析来纯化残余物。通过使用于CH2Cl2中的EtOAc(0％至10％)的梯度在硅胶上快速层析的进一步纯化提供了2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氟苯基)-1-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙酮1f(0.88g)。
中间体1g的合成：
将2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氟苯基)-1-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙酮1f(0.88g，2.09mmol)和10％钯碳(0.088g)在EtOAc(90mL)中的混合物在室温下在H2气氛中搅拌2h。将该反应混合物通过
Figure BDA0001597819220000171
垫过滤，并且将该滤饼用CH2Cl2和MeOH洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩。将残余物通过用CH2Cl2研磨来固化。将固体滤出并且在真空下干燥以给出1-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯基)乙酮1g(0.59g)。
中间体1h的合成：
将苯基三甲基三溴化铵[CAS 4207-56-1](0.70g，1.86mmol)于THF(10mL)中的溶液在0℃下逐滴添加至1-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯基)乙酮1g(0.56g，1.69mmol)于THF(15mL)中的溶液中。将混合物在0℃下搅拌15min，并且在室温下搅拌1h。将沉淀物滤出并且用EtOAc洗涤。将滤液在减压下浓缩以给出2-溴-1-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯基)乙酮1h(0.69g)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。
化合物1的合成以及手性分离成对映异构体1A和1B：
将2-溴-1-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯基)乙酮1h(0.69g，1.69mmol)和3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯胺[CAS 62606-02-4](1.02g，5.07mmol)于CH3CN(10mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用EtOAc稀释并且用1N HCl洗涤。将有机层用饱和NaHCO3水溶液、H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。使用于CH2Cl2中的EtOAc(15％至70％)的梯度通过在硅胶上快速层析来纯化残余物。将含有希望的化合物的级分合并，并且在减压下浓缩。将残余物从EtOAc、Et2O和庚烷的混合物再结晶以提供第一批作为外消旋混合物的1-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)乙酮(化合物1，0.47g)。将滤液在减压下浓缩并且将残余物从EtOAc、Et2O和庚烷的混合物再结晶以给出第二批作为外消旋混合物的化合物1(0.11g)。
使用正相手性分离(固定相：
Figure BDA0001597819220000181
AD 1000A 20μm(Daicel)(600g)，流动相：EtOH/MeOH(1/1))进行化合物1(620mg)的对映异构体的手性分离。合并产物级分且在减压下蒸发以提供作为第一洗脱产物的对映异构体1A和作为第二洗脱产物的对映异构体1B。将这两种对映异构体溶解在水(5ml)+MeOH(20ml)的混合物中。将溶剂在减压下部分蒸发(40℃水浴)至大约5ml的残余量。将所得悬浮液用水(10-15mL)稀释并且剧烈搅拌2天。将固体通过过滤分离并且在真空中在室温下干燥以提供作为白色粉末的对映异构体1A(227mg)和对映异构体1B(251mg)。
化合物1：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.08(s,3H)3.72(s,3H)3.87-4.10(m,2H)4.17(m,2H)5.30(br.s.,1H)6.36(d,J＝7.8Hz,1H)6.57(t,J＝1.6Hz,1H)6.65(s,1H)6.72(td,J＝8.5,2.5Hz,1H)6.92-6.96(m,2H)7.03-7.10(m,2H)7.24(dd,J＝9.6,2.3Hz,1H)7.38(dd,J＝8.6,6.9Hz,1H)8.16(dd,J＝8.8,5.6Hz,1H)8.68(s,1H)12.16(br.s.,1H)
LC/MS(方法LC-D)：Rt 3.43分钟，MH+531
对映异构体1A：
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 3.08(s,3H)3.72(s,3H)3.89-4.07(m,2H)4.18(t,J＝4.7Hz,2H)5.30(br t,J＝5.7Hz,1H)6.35(d,J＝7.8Hz,1H)6.55-6.59(m,1H)6.62-6.67(m,1H)6.71(br td,J＝8.4,2.6Hz,1H)6.91-6.97(m,2H)7.01-7.09(m,2H)7.24(dd,J＝9.6,2.4Hz,1H)7.38(dd,J＝8.6,6.8Hz,1H)8.15(dd,J＝8.9,5.5Hz,1H)8.68(s,1H)12.16(br s,1H)
LC/MS(方法LC-B)：Rt 1.91min，MH+531
[α]D 20：+118.6°(c 0.4335，DMF)
手性SFC(方法SFC-D)：Rt 1.68min，MH+531，手性纯度100％。
对映异构体1B：
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 3.08(s,3H)3.71(s,3H)3.89-4.06(m,2H)4.17(brt,J＝4.8Hz,2H)5.30(br t,J＝5.2Hz,1H)6.35(d,J＝7.7Hz,1H)6.55-6.59(m,1H)6.62-6.67(m,1H)6.71(br td,J＝8.4,2.7Hz,1H)6.90-6.97(m,2H)7.02-7.10(m,2H)7.23(dd,J＝9.6,2.5Hz,1H)7.37(dd,J＝8.6,6.8Hz,1H)8.15(dd,J＝8.8,5.5Hz,1H)8.68(s,1H)12.15(br s,1H)
LC/MS(方法LC-B)：Rt 1.91min，MH+531
[α]D 20：-115.4°(c 0.3985，DMF)
手性SFC(方法SFC-D)：Rt 2.20min，MH+531，手性纯度100％。
实例2：1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)乙酮(化合物2)的合成以及手性分离成对映异构体2A和2B。
Figure BDA0001597819220000201
中间体2a的合成：
在0℃下将于己烷(13.1mL，13.1mmol)中的二乙基氯化铝1M逐滴添加至6-氯-1H-吲哚[CAS 17422-33-2](1.33g，8.76mmol)于CH2Cl2(20mL)中的溶液中。在0℃下30min之后，缓慢添加2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氟苯基)乙酰氯1e(4.24g，13.1mmol，合成：参见实例1)于CH2Cl2(10mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌3h。添加1M罗谢尔盐溶液。在室温下30min后，将反应混合物用CH2Cl2稀释并且用6N HCl洗涤。分离各相。将有机相用盐水洗涤，经相分离过滤器过滤并在减压下浓缩。通过使用于庚烷中的EtOAc(10％至80％)的梯度在硅胶上快速层析来纯化残余物。将含有希望的产物的级分合并，并且在减压下浓缩。将残余物从EtOAc和庚烷的混合物通过沉淀纯化以产生2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氟苯基)-1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酮2a(2.39g)。
中间体2b的合成：
将2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氟苯基)-1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酮2a(2.05g，4.68mmol)和10％钯碳(0.20g)在EtOAc(30mL)中的混合物在室温下在H2气氛中搅拌5h。通过硅藻土过滤该反应混合物并且用THF洗涤。将滤液在减压下浓缩。将残余物用EtOAc研磨。将沉淀物滤出以给出1-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯基)乙酮2b(1.41g)。
中间体2c的合成：
将苯基三甲基三溴化铵[CAS 4207-56-1](1.83g，4.87mmol)于THF(15mL)中的溶液在0℃下逐滴添加至1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯基)乙酮2b(1.54g，4.43mmol)于THF(30mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌1h。将沉淀物滤出并且用THF洗涤。将滤液在减压下浓缩以给出2-溴-1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯基)乙酮2c(1.89g)，将其用于下一步骤中，而无需进一步纯化。
化合物2的合成以及手性分离成对映异构体2A和2B：
将2-溴-1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯基)乙酮2c(1.89g，4.43mmol)和3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯胺[CAS 62606-02-4](2.67g，13.3mmol)于CH3CN(45mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物在减压下浓缩。将残余物分配于EtOAc与1N HCl之间。分离各相。将有机相用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过使用于庚烷中的EtOAc(40％至100％)的梯度在硅胶上快速层析来纯化残余物。将含有希望的产物的级分合并，并且在减压下浓缩。将残余物用Et2O和CH2Cl2的混合物研磨。将沉淀物滤出并且使用于CH2Cl2中的MeOH(1％至10％)的梯度通过在硅胶上快速层析进行纯化，以给出作为一种外消旋混合物的1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)乙酮(化合物2，1.05g)。
经由手性SFC(固定相：
Figure BDA0001597819220000221
IA 5μm 20x 250mm，流动相：50％CO2，50％MeOH)分离化合物2(1.01g)的对映异构体，从而产生460mg的第一洗脱对映异构体和424mg的第二洗脱对映异构体。通过在硅胶上快速层析(15-40μm，12g，CH2Cl2/MeOH 99.5/0.5)再次纯化两个级分。将纯的级分合并并且蒸发至干。通过用Et2O和二异丙醚的混合物研磨来固化残余物。将固体滤出并且干燥以提供353mg的第一洗脱对映异构体和363mg的第二洗脱对映异构体。经由手性SFC(固定相：DEAP(二乙基氨基丙基)5μm 150x 21.2mm，流动相：60％CO2，40％EtOH(+0.3％iPrNH2))进一步纯化第一洗脱对映异构体。将纯的级分合并并且蒸发至干，并且然后通过用MeOH/水研磨来固化。将沉淀物滤出，用二异丙醚冲洗并且干燥以给出对映异构体2A(269mg)。经由手性SFC(固定相：DEAP 5μm 150x 21.2mm，流动相：60％CO2，40％EtOH(+0.3％iPrNH2))进一步纯化第二洗脱对映异构体。将纯的级分合并并且蒸发至干，并且然后通过用MeOH/水研磨来固化。将沉淀物滤出，用二异丙醚冲洗并且干燥以给出对映异构体2B(261mg)。
化合物2：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.10(s,3H)3.74(s,3H)3.86–4.12(m,2H)4.20(m,2H)5.32(br.s.,1H)6.38(d,J＝7.7Hz,1H)6.59(s,1H)6.67(s,1H)6.74(td,J＝8.4,2.2Hz,1H)6.91-7.00(m,2H)7.08(d,J＝7.7Hz,1H)7.24(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H)7.39(t,J＝7.7Hz,1H)7.52(d,J＝1.5Hz,1H)8.18(d,J＝8.5Hz,1H)8.72(s,1H)12.24(br.s.,1H)
LC/MS(方法LC-F)：Rt 1.25min，MH+547
对映异构体2A：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 3.08(s,3H)3.72(s,3H)3.89-4.07(m,2H)4.18(brt,J＝4.3Hz,2H)5.31(br s,1H)6.36(d,J＝7.9Hz,1H)6.57(s,1H)6.65(br s,1H)6.72(td,J＝8.4,2.0Hz,1H)6.90-6.98(m,2H)7.06(br d,J＝7.9Hz,1H)7.22(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H)7.37(t,J＝7.7Hz,1H)7.50(d,J＝1.3Hz,1H)8.16(d,J＝8.5Hz,1H)8.70(s,1H)12.21(brs,1H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.94min，MH+547
[α]D 20：+127.6°(c 0.25，DMF)
手性SFC(方法SFC-A)：Rt 2.02min，MH+547，手性纯度98.22％。
熔点：118℃
对映异构体2B：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 3.08(s,3H)3.72(s,3H)3.89-4.07(m,2H)4.15-4.20(m,2H)5.31(br s,1H)6.36(d,J＝7.6Hz,1H)6.57(s,1H)6.65(br s,1H)6.72(td,J＝8.4,2.0Hz,1H)6.89-6.99(m,2H)7.06(br d,J＝7.6Hz,1H)7.22(dd,J＝8.5,1.3Hz,1H)7.37(t,J＝7.7Hz,1H)7.50(d,J＝1.3Hz,1H)8.16(d,J＝8.5Hz,1H)8.70(s,1H)12.21(brs,1H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.94min，MH+547
[α]D 20：-125.6°(c 0.2555，DMF)
手性SFC(方法SFC-A)：Rt 2.40min，MH+547，手性纯度100％。
熔点：117℃
实例3：2-(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯基)-1-(6-氟-7-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)乙酮(化合物3)的合成以及手性分离成对映异构体3A和3B。
Figure BDA0001597819220000231
中间体3a的合成：
在0℃下将于己烷(13.2mL，13.2mmol)中的二乙基氯化铝1M逐滴添加至6-氟-7-甲基-1H-吲哚[CAS 57817-10-4](1.3g，8.71mmol)于CH2Cl2(17mL)中的溶液中。在0℃下30min之后，缓慢添加2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氟苯基)乙酰氯1e(4.22g，13.1mmol，合成：参见实例1)于二氯甲烷(17mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌2h。添加1M罗谢尔盐溶液。将反应混合物在室温下搅拌2h并且用EtOAc萃取两次。合并有机相，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物用最少的CH2Cl2吸收。将沉淀物滤出，用CH2Cl2洗涤并且在真空下干燥以给出第一批的2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氟苯基)-1-(6-氟-7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮3a(1.2g)。将滤液在减压下浓缩。通过使用于庚烷中的EtOAc(5％至50％)的梯度在硅胶上快速层析来纯化残余物。将含有产物的级分合并，并且在减压下浓缩。将残余物用CH3CN研磨。将固体滤出，用CH2Cl2洗涤并且在真空下干燥以给出第二批的2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氟苯基)-1-(6-氟-7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮3a(0.88g)。将滤液部分浓缩。将所形成的固体滤出，用CH2Cl2洗涤并且在真空下干燥以给出第三批的2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氟苯基)-1-(6-氟-7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮3a(0.17g)。
中间体3b的合成：
将2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氟苯基)-1-(6-氟-7-甲基-1H-吲哚-3基)乙酮3a(1.95g，4.48mmol)和10％钯碳(0.2g)在EtOAc(120mL)中的混合物在室温下在H2气氛中搅拌3h。将反应混合物通过
Figure BDA0001597819220000241
垫过滤。将滤液在减压下浓缩。将残余物用最少的CH2Cl2吸收。将沉淀物滤出并在真空下干燥以给出2-(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯基)-1-(6-氟-7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮3b(1.27g)。
中间体3c的合成：
在0℃下，将苯基三甲基三溴化铵[CAS 4207-56-1](1.77g，4.71-mmol)于THF(28mL)中的溶液逐滴添加至2-(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯基)-1-(6-氟-7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮3b(1.48g，4.29mmol)于THF(40mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌15min，并且在室温下搅拌2h。将沉淀物滤出并且用EtOAc洗涤。将滤液在减压下浓缩以给出2-溴-2-(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯基)-1-(6-氟-7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮3c(1.82g)，将其用于下一步骤中，而无需进一步纯化。
化合物3的合成以及手性分离成对映异构体3A和3B：
将2-溴-2-(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯基)-1-(6-氟-7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮3c(1.16g，2.63mmol)和3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯胺[CAS 62606-02-4](1.59g，7.90mmol)于CH3CN(6mL)和THF(6mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用EtOAc稀释并且用1N HCl洗涤。分离各相。将有机相用1N HCl、饱和NaHCO3水溶液、H2O和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。使用于CH2Cl2中的EtOAc(15％至100％)的梯度通过在硅胶上快速层析来纯化残余物。将含有希望的化合物的级分合并，并且在减压下浓缩。将残余物用最少的CH2Cl2吸收。将沉淀物滤出并且在真空下干燥以给出第一批的作为外消旋混合物的2-(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯基)-1-(6-氟-7-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)乙酮(化合物3，0.73g)。将滤液在减压下浓缩。将残余物用CH2Cl2和CH3CN研磨。将固体滤出并且在减压下干燥以提供第二批的作为一种外消旋混合物的化合物3(0.23g)。将滤液在减压下浓缩。使用于CH2Cl2中的EtOAc(15％至100％)的梯度通过在硅胶上快速层析来纯化残余物。将含有化合物3的级分合并，并且在减压下浓缩。将残余物用CH2Cl2研磨。将固体滤出并且在减压下干燥以提供第三批的作为一种外消旋混合物的化合物3(0.20g)。
使用正相手性分离(固定相：AS 20μm，流动相：100％MeOH)进行化合物3(1.15g)的对映异构体的手性分离。合并产物级分且蒸发以提供作为第一洗脱产物的对映异构体3A和作为第二洗脱产物的对映异构体3B。将对映异构体3A通过快速层析(固定相：Grace
Figure BDA0001597819220000261
二氧化硅40g，流动相：庚烷/EtOAc/EtOH梯度100/0/0至40/45/15)来纯化。将含有产物的级分合并并且蒸发，并且与MeOH共蒸发。将泡沫残余物在H2O(8mL)中搅拌并且逐滴添加MeOH(2.5mL)。在搅拌15分钟之后，将沉淀物滤出，用H2O/MeOH 3/1(4x 1.5mL)洗涤，并且在真空下在50℃下干燥以提供对映异构体3A(0.341g)。将对映异构体3B通过快速层析(固定相：Grace
Figure BDA0001597819220000262
二氧化硅40g，流动相：庚烷/EtOAc/EtOH梯度100/0/0至40/45/15)来纯化。将含有产物的级分合并，并且蒸发。将油状残余物在H2O(8mL)中搅拌并且逐滴添加MeOH(17.5mL)。在搅拌15分钟之后，将沉淀物滤出，用MeOH/H2O 1/1(4x 1.5mL)洗涤，并且在真空下在50℃下干燥以提供对映异构体3B(0.266g)。
化合物3：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.39(s,3H)3.08(s,3H)3.72(s,3H)3.90–4.11(m,2H)4.17(m,2H)5.32(br.s.,1H)6.39(d,J＝7.7Hz,1H)6.57(s,1H)6.66(s,1H)6.71(td,J＝8.5,2.3Hz,1H)6.89-7.10(m,4H)7.37(t,J＝7.1Hz,1H)7.99(dd,J＝8.7,5.5Hz,1H)8.63(s,1H)12.22(br.s.,1H)
LC/MS(方法LC-E)：Rt 1.07分钟，MH+545
对映异构体3A：
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 2.35-2.43(m,3H)3.08(s,3H)3.72(s,3H)3.89-4.10(m,2H)4.17(t,J＝4.8Hz,2H)5.32(t,J＝5.7Hz,1H)6.39(d,J＝7.7Hz,1H)6.56-6.58(m,1H)6.65-6.68(m,1H)6.71(td,J＝8.5,2.4Hz,1H)6.91-6.98(m,2H)6.98-7.07(m,2H)7.37(dd,J＝8.6,6.8Hz,1H)7.99(dd,J＝8.7,5.2Hz,1H)8.63(d,J＝3.2Hz,1H)12.22(d,J＝3.2Hz,1H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.08min，MH+545
[α]D 20：+110.0°(c 0.46，DMF)
手性SFC(方法SFC-E)：Rt 3.30min，MH+545，手性纯度100％。
熔点：212℃
对映异构体3B：
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 2.35-2.42(m,3H)3.08(s,3H)3.72(s,3H)3.90-4.10(m,2H)4.18(t,J＝4.8Hz,2H)5.32(t,J＝5.7Hz,1H)6.39(d,J＝7.7Hz,1H)6.55-6.59(m,1H)6.66-6.68(m,1H)6.71(td,J＝8.5,2.4Hz,1H)6.91-6.97(m,2H)6.98-7.07(m,2H)7.37(dd,J＝8.6,6.8Hz,1H)7.99(dd,J＝8.7,5.2Hz,1H)8.64(d,J＝3.2Hz,1H)12.22(d,J＝3.2Hz,1H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.08min，MH+545
[α]D 20：-107.3°(c 0.4985，DMF)
手性SFC(方法SFC-E)：Rt 3.74min，MH+545，手性纯度100％。
熔点：214℃
实例4：1-(6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)乙酮(化合物4)的合成以及手性分离成对映异构体4A和4B。
Figure BDA0001597819220000271
中间体4a的合成：
在0℃下将于己烷(13.5mL，13.5mmol)中的二乙基氯化铝1M逐滴添加至6-氯-7-甲基-1H-吲哚[CAS 57817-09-1](1.49g，9mmol)于CH2Cl2(70mL)中的溶液中。在0℃下30min之后，在0℃下缓慢添加于CH2Cl2(20mL)中的2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氟苯基)乙酰氯1e(8.5g，26.3mmol)。将反应在0℃下搅拌3h。添加冰水并且将该反应混合物用CH2Cl2萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空下蒸发溶剂。将粗产物通过在硅胶上快速层析(15-40μm，120g，CH2Cl2/CH3OH 99.5/0.5)进行纯化。将纯的级分合并并且蒸发至干以给出2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氟苯基)-1-(6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮4a(1.86g)。
中间体4b的合成：
将2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氟苯基)-1-(6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮4a(1.76g，3.9mmol)于CH3OH(40mL)和THF(40mL)中的混合物用Pd/C(10％)(170mg，0.16mmol)作为催化剂在H2大气压力下氢化2h。将混合物通过
Figure BDA0001597819220000281
垫过滤并用EtOAc/THF70/30洗涤。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过用CH3CN/二异丙醚研磨来固化。将沉淀物滤出并且干燥以提供作为白色粉末的1-(6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯基)乙酮4b(800mg)。
化合物4的合成以及对映异构体4A和4B的手性分离：
在0℃下在N2流下，将苯基三甲基三溴化铵[CAS 4207-56-1](0.89g，2.38mmol)于THF(40mL)中的溶液逐滴添加至1-(6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯基)乙酮4b(0.86g，2.38mmol)于THF(20mL)中的溶液中。将该混合物在0℃下搅拌1h，移除冷却浴并继续在室温下搅拌3h。逐滴添加于CH3CN(20mL)中的3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯胺[CAS 62606-02-4](1.43g，7.13mmol)并且将得到的混合物在室温下搅拌48h。在减压下浓缩该混合物。将残余物用EtOAc吸收并且用HCl 1N洗涤(两次)，经MgSO4干燥，过滤，并且将溶剂在减压下蒸发。将粗产物从CH3CN/二异丙醚结晶以给出作为一种外消旋混合物的1-(6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)乙酮(化合物4，1.07g)。
经由手性SFC(固定相：
Figure BDA0001597819220000291
OD-H 5μm 250x 30mm，流动相：60％CO2，40％EtOH(+0.3％iPrNH2))分离化合物4(837mg)的对映异构体，从而产生326mg的第一洗脱对映异构体和350mg的第二洗脱对映异构体。将第一洗脱对映异构体通过用CH3CN/二异丙醚研磨来固化。将沉淀物滤出并且干燥以给出298mg的对映异构体4A。从CH3CN/二异丙醚中结晶第二洗脱对映异构体。将沉淀物滤出并且干燥以给出267mg的对映异构体4B。
化合物4：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 3.09(s,3H)3.72(s,3H)3.92-4.08(m,2H)4.13-4.21(m,2H)5.32(br s,1H)6.40(d,J＝7.6Hz,1H)6.57(s,1H)6.67(br s,1H)6.71(td,J＝8.4,2.0Hz,1H)6.92-6.98(m,2H)7.05(br d,J＝7.6Hz,1H)7.23(d,J＝8.5Hz,1H)7.37(t,J＝7.7Hz,1H)8.00(d,J＝8.5Hz,1H)8.64(s,1H)12.28(br s,1H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.07min，MH+561
对映异构体4A：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 3.08(s,3H)3.72(s,3H)3.91-4.07(m,2H)4.17(t,J＝4.6Hz,2H)5.31(br s,1H)6.39(d,J＝7.9Hz,1H)6.57(t,J＝1.7Hz,1H)6.66(br s,1H)6.71(td,J＝8.5,2.5Hz,1H)6.91-6.98(m,2H)7.04(d,J＝7.6Hz,1H)7.22(d,J＝8.5Hz,1H)7.37(dd,J＝8.5,6.9Hz,1H)8.00(d,J＝8.5Hz,1H)8.64(s,1H)12.28(br s,1H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.07min，MH+561
[α]D 20：-110.2°(c 0.256，DMF)
手性SFC(方法SFC-B)：Rt 3.52min，手性纯度100％。
对映异构体4B：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 3.08(s,3H)3.72(s,3H)3.92-4.07(m,2H)4.17(t,J＝4.6Hz,2H)5.32(br s,1H)6.39(d,J＝7.6Hz,1H)6.57(t,J＝1.7Hz,1H)6.66(s,1H)6.71(td,J＝8.4,2.4Hz,1H)6.91-6.97(m,2H)7.04(d,J＝7.9Hz,1H)7.22(d,J＝8.5Hz,1H)7.37(dd,J＝8.8,6.9Hz,1H)8.00(d,J＝8.5Hz,1H)8.64(s,1H)12.19(br s,1H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 3.07min，MH+561
[α]D 20：+112.8°(c 0.257，DMF)
手性SFC(方法SFC-B)：Rt 4.69min，手性纯度100％。
熔点：162℃
实例5：1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)乙酮(化合物5)的合成以及手性分离成对映异构体5A和5B。
Figure BDA0001597819220000301
中间体5a的合成：
在0℃下将于己烷(9.5mL，9.50mmol)中的二乙基氯化铝1M逐滴添加至5,6-二氟-1H-吲哚[CAS 169674-01-5](0.73g，4.73mmol)于CH2Cl2(20mL)中的溶液中。在0℃下30min之后，缓慢添加2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氟苯基)乙酰氯1e(2.29g，7.10mmol，合成：参见实例1)于二氯甲烷(12mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌3h。添加1M罗谢尔盐溶液。在室温下搅拌2h之后，将反应混合物用1N HCl酸化并且用EtOAc萃取两次。合并有机相，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物使用于庚烷中的EtOAc(0％至50％)的梯度通过在硅胶上快速层析来纯化以提供2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氟苯基)-1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)乙酮5a(0.66g)。
中间体5b的合成：
将2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氟苯基)-1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)乙酮5a(0.66g，1.50mmol)和10％钯碳(0.07g)在EtOAc(15mL)中的混合物在室温下在H2气氛中搅拌1h。将反应混合物通过
Figure BDA0001597819220000311
进行过滤。将滤液在减压下浓缩。将残余物使用于庚烷中的EtOAc(30％至85％)的梯度通过在硅胶上快速层析来纯化以给出1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯基)乙酮5b(0.28g)。
中间体5c的合成：
将苯基三甲基三溴化铵[CAS 4207-56-1](0.93g，2.47mmol)于THF(10mL)中的溶液在0℃下逐滴添加至1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯基)乙酮5b(0.79g，2.29mmol)于THF(15mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌15min，并且在室温下搅拌2.5h。将沉淀物滤出并且用EtOAc洗涤。将滤液在减压下浓缩以给出2-溴-1-5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯基)乙酮5c(0.98g)，将其用于下一步骤中，而无需进一步纯化。
化合物5的合成以及手性分离成对映异构体5A和5B：
将2-溴-1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯基)乙酮5c(0.98g，2.28mmol)和3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯胺[CAS 62606-02-4](1.36g，6.78mmol)于CH3CN(6mL)和THF(6mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物在减压下浓缩。将残余物分配于EtOAc与1N HCl之间。分离各相。将水相用EtOAc萃取两次。合并有机相，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。使用于CH2Cl2中的EtOAc(15％至70％)的梯度通过在硅胶上快速层析来纯化残余物。将含有希望的化合物的级分合并，并且在减压下浓缩。将残余物用EtOAc研磨。将固体滤出并且在真空下干燥以给出作为一种外消旋混合物的1-(5,6-二氟-1H-吲哚-3-基)-2(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)乙酮(化合物5，0.53g)。
使用正相手性分离(固定相：AS 20μm，流动相：100％MeOH)进行化合物5(482mg)的对映异构体的手性分离。合并产物级分且在减压下蒸发以提供作为第一洗脱产物的对映异构体5A和作为第二洗脱产物的对映异构体5B。将对映异构体5A通过快速层析(固定相：Grace
Figure BDA0001597819220000321
二氧化硅12g，流动相：庚烷/EtOAc/EtOH梯度100/0/0至40/45/15)来纯化。将含有产物的级分合并、在减压下蒸发并且从CH3CN共蒸发。将残余物从CH3CN(3mL)与水(3mL)的混合物中冻干并且在真空下在50℃下干燥以提供对映异构体5A(0.147g)。将对映异构体5B通过快速层析(固定相：Grace
Figure BDA0001597819220000322
二氧化硅12g，流动相：庚烷/EtOAc/EtOH梯度100/0/0至40/45/15)来纯化。将含有产物的级分合并、在减压下蒸发并且从CH3CN共蒸发。将残余物从CH3CN(3mL)与水(3mL)的混合物中冻干并且在真空下在50℃下干燥以提供对映异构体5B(0.107g)。
化合物5：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.08(s,3H)3.72(s,3H)3.89–4.09(m,2H)4.18(m,2H)5.30(t,J＝5.3Hz,1H)6.36(d,J＝7.8Hz,1H)6.58(s,1H)6.65(s,1H)6.71(td,J＝8.5,2.3Hz,1H)6.90–6.99(m,2H)7.07(d,J＝7.8Hz,1H)7.37(t,J＝7.1Hz,1H)7.50(dd,J＝10.7,7.0Hz,1H)8.01(dd,J＝11.2,8.2Hz,1H)8.72(s,1H)12.29(br.s.,1H)
LC/MS(方法LC-F)：Rt 1.10min，MH+549
对映异构体5A：
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 3.08(s,3H)3.72(s,3H)3.86-4.07(m,2H)4.17(t,J＝4.8Hz,2H)5.30(t,J＝5.5Hz,1H)6.35(d,J＝7.8Hz,1H)6.57(t,J＝1.9Hz,1H)6.63-6.67(m,1H)6.72(td,J＝8.5,2.4Hz,1H)6.91-6.97(m,2H)7.07(d,J＝7.8Hz,1H)7.37(dd,J＝8.6,6.8Hz,1H)7.50(dd,J＝10.7,7.0Hz,1H)8.01(dd,J＝11.1,8.1Hz,1H)8.72(s,1H)12.29(br s,1H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.03min，MH+549
[α]D 20：+122.7°(c 0.49，DMF)
手性SFC(方法SFC-E)：Rt 3.28min，MH+549，手性纯度100％。
对映异构体5B：
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 3.08(s,3H)3.72(s,3H)3.86-4.07(m,2H)4.18(brt,J＝4.8Hz,2H)5.30(t,J＝5.5Hz,1H)6.36(d,J＝7.8Hz,1H)6.58(t,J＝1.8Hz,1H)6.63-6.67(m,1H)6.73(td,J＝8.5,2.5Hz,1H)6.91-6.97(m,2H)7.07(d,J＝7.8Hz,1H)7.38(dd,J＝8.6,6.8Hz,1H)7.50(dd,J＝10.7,6.9Hz,1H)8.02(dd,J＝11.1,8.1Hz,1H)8.72(s,1H)12.29(br s,1H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.04min，MH+549
[α]D 20：-123.3°(c 0.48，DMF)
手性SFC(方法SFC-E)：Rt 3.74min，MH+549，手性纯度100％。
实例6：2-(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1-(6-甲氧基-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物6)的合成以及手性分离成对映异构体6A和6B。
Figure BDA0001597819220000341
中间体6a的合成：
在0℃下将于己烷(35.8mL，35.8mmol)中的二乙基氯化铝1M逐滴添加至6-甲氧基-5-甲基-1H-吲哚[CAS 1071973-95-9](3.85g，23.9mmol)于CH2Cl2(50mL)中的溶液中。在0℃下30min之后，在0℃下缓慢添加于CH2Cl2(50mL)中的2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氟苯基)乙酰氯1e(8.5g，26.3mmol)。将反应在0℃下搅拌3h。添加冰水并且将该反应混合物用CH2Cl2/CH3OH 90/10萃取。将有机层用饱和罗谢尔盐溶液并且然后用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发溶剂。将残余物用最小量的CH2Cl2吸收，将沉淀物滤出并干燥以提供2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氟苯基)-1-(6-甲氧基-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮6a(6.6g)。
中间体6b的合成：
将2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氟苯基)-1-(6-甲氧基-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮6a(5.2g，11.6mmol)于CH3OH(200mL)和THF(100mL)中的混合物用20％Pd(OH)2/C(2.45g，3.49mmol)在H2大气压力下氢化15min。将混合物通过
Figure BDA0001597819220000342
垫过滤并用EtOAc/THF70/30洗涤。将滤液在减压下浓缩。将化合物用Et2O研磨，将沉淀物滤出并且干燥以提供作为白色粉末的2-(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯基)-1-(6-甲氧基-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮6b(2.54g)。
化合物6的合成以及对映异构体6A和6B的手性分离：
在0℃下在N2流下，将苯基三甲基三溴化铵[CAS 4207-56-1](2.4g，6.38mmol)于THF(15mL)中的溶液逐滴添加至2-(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯基)-1-(6-甲氧基-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮6b(2.28g，6.38mmol)于THF(100mL)中的溶液中。将该混合物在0℃下搅拌1h，移除冷却浴并继续在室温下搅拌3h。逐滴添加于CH3CN(45mL)中的3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯胺[CAS62606-02-4](3.85g，19.1mmol)并且将得到的混合物在室温下搅拌72h。在减压下浓缩该混合物。将残余物用EtOAc吸收并且用HCl 1N洗涤(两次)，经MgSO4干燥，过滤，并且将溶剂在减压下蒸发。将粗残余物(4g)与另一种级分(1g)合并并且通过在硅胶上快速层析(15-40μm，120g，CH2Cl2/CH3OH 99/1)进行纯化。将纯的级分合并并且蒸发至干以给出作为外消旋混合物的2-(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1-(6-甲氧基-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物6，1.3g)。
经由手性SFC(固定相：
Figure BDA0001597819220000351
OD-H 5μm 250x 30mm，流动相：60％CO2，40％EtOH(+0.3％iPrNH2))分离化合物6(1.55g)的对映异构体，从而产生590mg的第一洗脱对映异构体和613mg的第二洗脱对映异构体。从Et2O结晶第一洗脱对映异构体。将沉淀物滤出并且干燥以给出529mg的对映异构体6A。从Et2O结晶第二洗脱对映异构体。将沉淀物滤出并且干燥以给出517mg的对映异构体6B。
化合物6：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 2.21(s,3H)3.08(s,3H)3.71(s,3H)3.79(s,3H)3.90-3.97(m,1H)3.98-4.06(m,1H)4.17(t,J＝4.6Hz,2H)5.29(br t,J＝4.9Hz,1H)6.31(d,J＝7.6Hz,1H)6.56(t,J＝1.7Hz,1H)6.64(s,1H)6.71(td,J＝8.4,2.4Hz,1H)6.89(s,1H)6.91-6.95(m,2H)6.99(d,J＝7.9Hz,1H)7.37(dd,J＝8.5,6.9Hz,1H)7.91(s,1H)8.48(s,1H)11.82(s,1H)
LC/MS(方法LC-G)：Rt 2.67min，MH+557
对映异构体6A：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 2.21(s,3H)3.08(s,3H)3.71(s,3H)3.79(s,3H)3.94(dq,J＝8.2,4.1Hz,1H)4.03(dq,J＝11.7,5.6Hz,1H)4.17(t,J＝4.6Hz,2H)5.29(t,J＝5.5Hz,1H)6.32(d,J＝7.9Hz,1H)6.56(m,1H)6.64(br s,1H)6.71(td,J＝8.5,2.2Hz,1H)6.89(s,1H)6.91-6.96(m,2H)6.99(d,J＝7.9Hz,1H)7.37(dd,J＝8.5,6.9Hz,1H)7.91(s,1H)8.48(s,1H)11.82(br s,1H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.87min，MH+557
[α]D 20：+125.5°(c 0.2527，DMF)
手性SFC(方法SFC-C)：Rt 2.52min，MH+557，手性纯度100％。
熔点：232℃
对映异构体6B：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 2.21(s,3H)3.08(s,3H)3.71(s,3H)3.79(s,3H)3.90-3.97(m,1H)3.99-4.07(m,1H)4.17(t,J＝4.6Hz,2H)5.29(br s,1H)6.32(d,J＝7.9Hz,1H)6.56(m,1H)6.64(br s,1H)6.71(td,J＝8.4,2.4Hz,1H)6.89(s,1H)6.91-6.96(m,2H)6.99(d,J＝7.6Hz,1H)7.37(dd,J＝8.4,7.1Hz,1H)7.91(s,1H)8.48(s,1H)11.82(brs,1H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.87min，MH+557
[α]D 20：-127.1°(c 0.2455，DMF)
手性SFC(方法SFC-C)：Rt 4.14min，MH+557，手性纯度100％。
熔点：235℃
实例7：2-(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯基)-1-(6-氟-5-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)乙酮(化合物7)的合成以及手性分离成对映异构体7A和7B。
Figure BDA0001597819220000371
中间体7a的合成：
在0℃下并且在N2流中将于己烷(25.1mL，25.1mmol)中的二乙基氯化铝1M逐滴添加至6-氟-5-甲基-1H-吲哚[CAS 162100-95-0](2.5g，16.8mmol)于CH2Cl2(135mL)中的溶液中。在0℃下10min之后，在45min的时间内在0℃下逐滴添加2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氟苯基)乙酰氯1e(8.11g，25.1mmol)于CH2Cl2(50mL)中的溶液，同时保持反应温度在5℃以下。将反应在0℃下搅拌2h，并且在10℃下搅拌2h。将反应混合物冷却到0℃，并且逐滴添加罗谢尔盐[6100-16-9](9.46g，33.5mmol)于水(10mL)中的溶液。添加后，将该反应混合物在0℃下搅拌10分钟，并且然后允许加温至室温。添加THF(150mL)和Na2SO4(40g)，并将混合物搅拌18h。将混合物经
Figure BDA0001597819220000372
过滤并且用大量THF洗涤。将合并的滤液在减压下蒸发，并且与甲苯共蒸发。将残余物从CH3CN(10mL)结晶，滤出，用CH3CN(2x)洗涤，并且在真空下在40℃下干燥以提供2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氟苯基)-1-(6-氟-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮7a的第一级分(1.86g)。将滤液在减压下蒸发。将残余物(7.7g)通过快速层析(固定相：Grace
Figure BDA0001597819220000373
二氧化硅120g，流动相：庚烷/EtOAc梯度100/0至0/100)来纯化。将含有产物的级分合并并且在开口的容器中静置以允许溶剂的蒸发和产物的结晶。将沉淀物通过过滤分离，用庚烷/EtOAc(1/1)洗涤3x并且在真空中在40℃下干燥以提供中间体7a的第二(1.51g)和第三(0.75g)级分。
中间体7b的合成：
将2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氟苯基)-1-(6-氟-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮7a(1.86g，4.27mmol)于甲醇(80mL)中的混合物用10％Pd/C(0.5g)在H2大气压力下氢化90min。将混合物通过
Figure BDA0001597819220000381
垫过滤并用MeOH洗涤。将滤液在减压下浓缩。将固体残余物在二异丙醚(10mL)中搅拌。将沉淀物滤出，用DIPE(4x 1.5mL)洗涤并且在真空下在50℃下干燥以提供2-(4-氟-2-(2-(羟基乙氧基)苯基)-1-(6-氟-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮7b(330mg)。
化合物7的合成以及对映异构体7A和7B的手性分离：
在0℃下在N2流下，将苯基三甲基三溴化铵[CAS 4207-56-1](447mg，1.24mmol)于THF(25mL)中的溶液逐滴添加至2-(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯基)-1-(6-氟-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮7b(390mg，1.13mmol)于THF(25mL)中的溶液中。将混合物在0℃下搅拌2h，并且在室温下搅拌1h。将含有粗2-溴-2-(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯基)-1-(6-氟-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮7c的反应混合物与3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯胺[CAS 62606-02-4](579mg，2.88mmol)和二异丙基乙胺(165μL，0.96mmol)于CH3CN(100mL)中的溶液混合并将该反应混合物在N2-气氛中在室温下搅拌过夜。将反应温度随后增加至50℃持续4h并且增加至60℃持续24h。在减压下蒸发溶剂。将残余物溶解于DCM(100mL)中并且用1N HCl(100mL)洗涤。将有机层用水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将残余物经由柱层析(固定相：Grace
Figure BDA0001597819220000382
120g，洗脱液：EtOAc/EtOH(3:1)/庚烷梯度0/100至50/50)来纯化。将含有产物的级分合并，并且在减压下蒸发。将固体残余物从MeOH/水中结晶。将沉淀物通过过滤分离，用MeOH/水1/1(4mL)洗涤并且在真空下在50℃下干燥以提供外消旋的2-(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯基)-1-(6-氟-5-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)乙酮(化合物7，205mg)。
经由制备型SFC(固定相：
Figure BDA0001597819220000391
Diacel AS 20x 250mm，流动相：CO2，EtOH+0.4％iPrNH2)进行化合物7的对映异构体的手性分离。将含有产物的级分合并且蒸发以提供作为第一洗脱产物的对映异构体7A和作为第二洗脱产物的对映异构体7B。将这两种对映异构体在MeOH/水1/1(10mL)中搅拌并且搅拌1h。将固体滤出并且在真空中在40℃下干燥以提供作为白色粉末的对映异构体7A(8mg)和对映异构体7B(32mg)。
对映异构体7A：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.30(d,J＝1.1Hz,3H)3.07(s,3H)3.72(s,3H)3.89-4.07(m,2H)4.18(t,J＝4.5Hz,2H)5.28(br s,1H)6.33(d,J＝7.7Hz,1H)6.57(t,J＝1.7Hz,1H)6.64(t,J＝2.3Hz,1H)6.71(td,J＝8.5,2.4Hz,1H)6.89-6.96(m,2H)6.99(d,J＝7.9Hz,1H)7.19(d,J＝10.1Hz,1H)7.37(dd,J＝8.6,7.0Hz,1H)8.03(d,J＝7.7Hz,1H)8.61(s,1H)11.89(br s,1H)
LC/MS(方法LC-B)：Rt 1.95min，MH+545
[α]D 20：+141.4°(c 0.43，DMF)
手性SFC(方法SFC-E)：Rt 3.36min，MH+545，手性纯度98.9％。
对映异构体7B：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.30(d,J＝1.3Hz,3H)3.07(s,3H)3.72(s,3H)3.88-4.05(m,2H)4.18(t,J＝4.6Hz,2H)5.34(br s,1H)6.32(d,J＝7.7Hz,1H)6.56(t,J＝1.8Hz,1H)6.64(t,J＝2.1Hz,1H)6.70(td,J＝8.4,2.3Hz,1H)6.89-6.95(m,2H)6.98(d,J＝7.7Hz,1H)7.19(d,J＝10.1Hz,1H)7.37(dd,J＝8.6,6.8Hz,1H)8.02(d,J＝7.7Hz,1H)8.62(s,1H)
LC/MS(方法LC-B)：Rt 1.95min，MH+545
[α]D 20：-144.7°(c 0.465，DMF)
手性SFC(方法SFC-E)：Rt 3.77min，MH+545，手性纯度100％。
实例8：2-(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯基)-1-(7-氟-5-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)乙酮(化合物8)的合成以及手性分离成对映异构体8A和8B。
Figure BDA0001597819220000401
中间体8a的合成：
在0℃下并且在N2流中将于己烷(18.6mL，18.6mmol)中的二乙基氯化铝1M逐滴添加至7-氟-5-甲基-1H-吲哚[CAS 442910-91-0](1.85g，12.4mmol)于CH2Cl2(100mL)中的溶液中。在0℃下5min之后，在50min的时间内在0℃下逐滴添加2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氟苯基)乙酰氯1e(6.0g，18.6mmol)于CH2Cl2(35mL)中的溶液，同时保持反应温度在6℃以下。将反应在0℃下搅拌90min，并且在10℃下搅拌1h。将反应混合物冷却到0℃，并且逐滴添加罗谢尔盐[6100-16-9](7.0g，24.8mol)于水(7.5mL)中的溶液。添加后，将该反应混合物在0℃下搅拌10分钟，并且然后允许加温至室温。添加THF(125mL)和Na2SO4(30g)，并将混合物搅拌18h。将混合物经
Figure BDA0001597819220000402
过滤，用大量THF洗涤并且将合并的滤液在减压下蒸发。将残余物在40℃下在CH3CN(7.5mL)中搅拌1h。将沉淀物滤出，用CH3CN(2x)洗涤并且在真空下在40℃下干燥以提供2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氟苯基)-1-(7-氟-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮8a(两批：0.55g和1.86g)。
中间体8b的合成：
将2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氟苯基)-1-(7-氟-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮8a(2.4g，5.51mmol)于EtOAc(80mL)和THF(10mL)中的混合物用10％Pd/C(0.5g)在H2大气压力下氢化15min。将混合物通过
Figure BDA0001597819220000411
垫过滤并且将滤饼用EtOAc和THF洗涤。将滤液在减压下浓缩。将固体残余物在二异丙醚/二***1/1(30mL)中搅拌。将沉淀物滤出，用DIPE/Et2O 1/1(3x)洗涤并且在真空下在50℃下干燥以提供2-(4-氟-2-(2-(羟基乙氧基)苯基)-1-(7-氟-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮8b(1.47g)。
中间体8c的合成：
将2-(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯基)-1-(7-氟-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮8b(1.47g，4.26mmol)于THF(40mL)中的溶液在N2流下冷却到0℃。以多个部分添加苯基三甲基三溴化铵[CAS 4207-56-1](1.68g，4.47mmol)并且将反应混合物在0℃下搅拌2h，并且在室温下搅拌2h。将沉淀物滤出，用THF洗涤并且将合并的滤液在减压下蒸发以给出2-溴-2-(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯基)-1-(7-氟-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮8c(1.81g)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。
化合物8的合成以及对映异构体8A和8B的手性分离：
将2-溴-2-(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯基)-1-(7-氟-5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮8c(1.81g，4.26mmol)、3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯胺[CAS 62606-02-4](1.71g，8.51mmol)和二异丙基乙胺(1.47mL，8.51mmol)溶解在CH3CN(60mL)和THF(40mL)中并且将反应混合物在N2气氛中在60℃下搅拌18h。允许反应混合物达到室温，并且倒入水(400mL)中。将产物用Et2O(2x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将残余物(3.4g)通过快速层析(固定相：Grace
Figure BDA0001597819220000421
二氧化硅80g，流动相：庚烷/EtOAc/EtOH梯度100/0/0至40/45/15)来纯化。将所希望的级分合并且在减压下蒸发。将产物经由制备型HPLC(固定相：
Figure BDA0001597819220000422
C18ODB–10μm，200g，5cm，流动相：于水中的0.25％NH4HCO3溶液，CH3CN)进一步纯化。将希望的级分合并并且将有机挥发物在减压下在旋转蒸发器上非常缓慢地蒸发(浴温40℃)，允许产物的沉淀。将固体滤出，用水(4x)洗涤，并且在真空下在50℃下干燥以提供外消旋的2-(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯基)-1-(7-氟-5-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)乙酮(化合物8，1.26g)。
经由正相手性分离(固定相：AS 20μm，流动相：100％甲醇)进行化合物8的对映异构体的手性分离。将含有产物的级分合并且蒸发以提供作为第一洗脱产物的对映异构体8A和作为第二洗脱产物的对映异构体8B。将这两种残余物在水(3mL)和MeOH(2mL)中搅拌，滤出，用MeOH/水(1/2)洗涤(3x)，并且在真空下在45℃干燥以提供对映异构体8A(416mg)和对映异构体8B(399mg)。
化合物8：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.39(s,3H)3.08(s,3H)3.72(s,3H)3.90-4.03(m,2H)4.16(t,J＝4.7Hz,2H)5.22(t,J＝5.6Hz,1H)6.37(d,J＝7.7Hz,1H)6.57(t,J＝1.8Hz,1H)6.65(t,J＝2.3Hz,1H)6.71(td,J＝8.5,2.4Hz,1H)6.87-6.96(m,3H)6.99(d,J＝7.7Hz,1H)7.38(dd,J＝8.6,6.8Hz,1H)7.80(br s,1H)8.60(s,1H)12.50(s,1H)
LC/MS(方法LC-B)：Rt 1.97min，MH+545
对映异构体8A：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.39(s,3H)3.08(s,3H)3.72(s,3H)3.89-4.03(m,2H)4.16(t,J＝4.6Hz,2H)5.22(t,J＝5.5Hz,1H)6.37(d,J＝7.9Hz,1H)6.57(t,J＝1.9Hz,1H)6.65(t,J＝2.3Hz,1H)6.71(td,J＝8.5,2.4Hz,1H)6.87-6.96(m,3H)6.99(d,J＝7.9Hz,1H)7.38(dd,J＝8.6,6.8Hz,1H)7.80(s,1H)8.60(s,1H)12.50(br s,1H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.05min，MH+545
[α]D 20：+146.7°(c 0.54，DMF)
手性SFC(方法SFC-E)：Rt 3.18min，MH+545，手性纯度100％。
对映异构体8B：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.39(s,3H)3.08(s,3H)3.72(s,3H)3.89-4.03(m,2H)4.16(t,J＝4.6Hz,2H)5.22(br t,J＝5.3Hz,1H)6.36(d,J＝7.7Hz,1H)6.57(t,J＝1.8Hz,1H)6.65(t,J＝2.1Hz,1H)6.71(td,J＝8.5,2.4Hz,1H)6.86-6.96(m,3H)6.99(d,J＝7.7Hz,1H)7.37(dd,J＝8.6,6.8Hz,1H)7.80(s,1H)8.60(s,1H)12.50(br s,1H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.05min，MH+545
[α]D 20：-144.5°(c 0.53，DMF)
手性SFC(方法SFC-E)：Rt 3.59min，MH+545，手性纯度99.3％。
实例9：1-(5-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)乙酮(化合物9)的合成以及手性分离成对映异构体9A和9B。
Figure BDA0001597819220000431
中间体9a的合成：
在0℃下并且在N2流中将于己烷(28.1mL，28.1mmol)中的二乙基氯化铝1M逐滴添加至5-氯-7-甲基-1H-吲哚[CAS 15936-77-3](3.1g，18.7mmol)于CH2Cl2(175mL)中的溶液中。在0℃下搅拌15min之后，在75min的时间内在0℃下逐滴添加2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氟苯基)乙酰氯1e(9.06g，28.1mmol)于CH2Cl2(75mL)中的溶液，同时保持反应温度在4℃以下。将反应在0℃下搅拌4h。将反应混合物冷却到0℃，并且逐滴添加罗谢尔盐[6100-16-9](10.6g，37.4mol)于水(11mL)中的溶液。添加后，将该反应混合物在0℃下搅拌10分钟，并且然后允许加温至室温。添加THF(200mL)和Na2SO4(45g)，并将混合物搅拌18h。将混合物经
Figure BDA0001597819220000441
过滤，用大量THF洗涤并且将合并的滤液在减压下蒸发。将残余物在40℃下在CH3CN(15mL)中搅拌。将沉淀物滤出，用CH3CN(2x)洗涤并且在真空下在40℃下干燥以提供2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氟苯基)-1-(5-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮9a(4.0g)。
中间体9b的合成：
将2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氟苯基)-1-(5-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮9a(4.0g，8.85mmol)于EtOAc(80mL)和THF(50mL)中的混合物用10％Pd/C(0.5g)在H2大气压力下氢化15min。将混合物通过
Figure BDA0001597819220000442
垫过滤并且将滤饼用THF洗涤。将滤液在减压下浓缩。将固体残余物在二异丙醚/二***1/1(40mL)中搅拌。将沉淀物滤出，用DIPE/Et2O 1/1(3x)洗涤并且在真空下在45℃下干燥以提供1-(5-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯基)乙酮9b(2.88g)。
中间体9c的合成：
将1-(5-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯基)乙酮9b(1.5g，4.15mmol)于THF(40mL)中的溶液在N2流下冷却到0℃。以多个部分添加苯基三甲基三溴化铵[CAS 4207-56-1](1.64g，4.35mmol)并且将反应混合物在0℃下搅拌90min，并且在室温下搅拌1h。将沉淀物滤出，用THF(3x)洗涤并且将合并的滤液在减压下蒸发以给出2-溴-1-(5-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯基)乙酮9c(1.83g)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。
化合物9的合成以及对映异构体9A和9B的手性分离：
将2-溴-1-(5-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯基)乙酮9c(1.83g，4.15mmol)、3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯胺[CAS 62606-02-4](1.67g，8.29mmol)和二异丙基乙胺(1.43mL，8.29mmol)溶解在CH3CN(60mL)和THF(40mL)中并且将反应混合物在N2气氛中在55℃下搅拌20h。允许反应混合物达到室温，并且倒入水(400mL)中。将产物用Et2O(2x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将残余物在CH2Cl2(7.5mL)中搅拌。将固体滤出，用CH2Cl2洗涤(2x)，并且在真空下在45℃下干燥以提供外消旋的1-(5-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)乙酮(化合物9，1.08g)。
经由正相手性分离(固定相：AS 20μm，流动相：100％甲醇)进行化合物9的对映异构体的手性分离。将含有产物的级分合并且蒸发以提供作为第一洗脱产物的对映异构体9A和作为第二洗脱产物的对映异构体9B。将这两种对映异构体从CH2Cl2(4mL)中结晶，滤出，用CH2Cl2洗涤(3x)，并且在真空下在45℃干燥以提供对映异构体9A(256mg)和对映异构体9B(183mg)。
对映异构体9A：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.47(s,3H)3.08(s,3H)3.72(s,3H)3.90-4.07(m,2H)4.18(t,J＝4.6Hz,2H)5.28(t,J＝5.7Hz,1H)6.38(d,J＝7.7Hz,1H)6.58(t,J＝1.8Hz,1H)6.67(t,J＝2.2Hz,1H)6.71(td,J＝8.5,2.4Hz,1H)6.89-6.97(m,2H)7.01(d,J＝7.7Hz,1H)7.07(d,J＝1.1Hz,1H)7.37(dd,J＝8.6,6.8Hz,1H)7.99(d,J＝1.8Hz,1H)8.64(s,1H)12.29(br s,1H)
LC/MS(方法LC-B)：Rt 2.06min，MH+561
[α]D 20：+145.3°(c 0.45，DMF)
手性SFC(方法SFC-E)：Rt 3.63min，MH+561，手性纯度100％。
对映异构体9B：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.47(s,3H)3.08(s,3H)3.72(s,3H)3.90-4.07(m,2H)4.17(t,J＝4.7Hz,2H)5.28(t,J＝5.7Hz,1H)6.38(d,J＝7.9Hz,1H)6.57(t,J＝1.8Hz,1H)6.66(t,J＝2.1Hz,1H)6.71(td,J＝8.5,2.4Hz,1H)6.90-6.97(m,2H)7.01(d,J＝7.7Hz,1H)7.06-7.09(m,1H)7.37(dd,J＝8.6,7.0Hz,1H)7.99(d,J＝1.8Hz,1H)8.64(d,J＝3.3Hz,1H)12.29(d,J＝2.9Hz,1H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.13min，MH+561
[α]D 20：-144.6°(c 0.605，DMF)
手性SFC(方法SFC-E)：Rt 4.14min，MH+561，手性纯度100％。
实例10：2-(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1-(5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物10)的合成以及手性分离成对映异构体10A和10B。
Figure BDA0001597819220000461
中间体10a的合成：
在0℃下并且在N2流中将于己烷(18.6mL，18.6mmol)中的二乙基氯化铝1M逐滴添加至5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚[CAS 262593-63-5](2.5g，12.4mmol)于CH2Cl2(150mL)中的溶液中。在0℃下搅拌15min之后，在0℃下逐滴添加2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氟苯基)乙酰氯1e(6.02g，18.6mmol)于CH2Cl2(100mL)中的溶液，同时保持反应温度在7℃以下。将反应在0℃下搅拌1.5小时，并且在室温下搅拌2小时。将反应混合物冷却到0℃，并且逐滴添加罗谢尔盐[6100-16-9](7.02g，24.9mmol)于水(7mL)中的溶液。将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟，并且然后允许加温至室温。添加THF(150mL)和Na2SO4(25g)，并将混合物搅拌1.5h。将混合物经
Figure BDA0001597819220000471
过滤。将滤饼用THF(4x150mL)洗涤并且将合并的滤液在减压下蒸发并且与CH3CN共蒸发。经静置过夜，固化残余的油。将产物在CH3CN(5mL)中搅拌。将沉淀物滤出，用CH3CN(3x 1mL)洗涤并且在真空下在50℃下干燥以提供2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氟苯基)-1-(5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮10a的第一级分(1.3g)。在减压下蒸发合并的滤液。通过快速层析(固定相：
Figure BDA0001597819220000472
SNAP Ultra二氧化硅100g，流动相：庚烷/EtOAc/EtOH梯度100/0/0至40/45/15)来纯化残余物(7g)。将希望的级分合并，在减压下蒸发，并且与CH3CN和甲苯共蒸发。将剩余的油用甲苯/庚烷1/1的混合物(30mL)研磨。将固体滤出，用甲苯/庚烷1/1洗涤2x，并且在真空下在50℃下干燥以提供中间体10a的第二级分(1.97g)。
中间体10b的合成：
将2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氟苯基)-1-(5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮10a(1.97g，4.04mmol)于EtOAc(75mL)和THF(10mL)中的混合物经10％Pd/C(0.5g)在H2大气压力下在室温下氢化20min。将混合物通过
Figure BDA0001597819220000473
垫过滤并用THF洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩。将固体残余物在CH2Cl2(3.5mL)中搅拌。将沉淀物滤出，用CH2Cl2(3x 1mL)洗涤并且在真空下在45℃下干燥以提供2-(4-氟-2-(2-(羟基乙氧基)苯基)-1-(5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮10b(1.49g)。
中间体10c的合成：
将2-(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯基)-1-(5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮10b(1.49g，3.75mmol)于THF(60mL)中的溶液在N2流下冷却到0℃。添加苯基三甲基三溴化铵[CAS 4207-56-1](1.48g，3.94mmol)并且将反应混合物在0℃下搅拌1h，并且在室温下搅拌30min。将沉淀物滤出，用THF(2x)洗涤并且将合并的滤液在减压下蒸发以给出2-溴-2-(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯基)-1-(5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮10c(1.79g)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。
化合物10的合成以及对映异构体10A和10B的手性分离：
将2-溴-2-(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯基)-1-(5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮10c(1.79g，3.76mmol)、3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯胺[CAS 62606-02-4](3.41g，17.0mmol)和二异丙基乙胺(2.92mL，17.0mmol)溶解在CH3CN(90mL)中并且将反应混合物在N2气氛中在55℃下搅拌18h。将固体级分通过过滤移除，用THF(2x)洗涤并且丢弃(未反应的起始材料3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯胺)。将水添加到合并的滤液中并将产物用Et2O萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将残余物通过柱层析(固定相：Grace
Figure BDA0001597819220000481
二氧化硅80g，流动相：EtOAc:EtOH(3:1)/庚烷梯度0/100至40/60)来纯化。将产物级分合并且在减压下蒸发。将残余物经由制备型HPLC(固定相：RP
Figure BDA0001597819220000482
制备型C18OBD-10μm，50x 150mm；流动相：于水中的0.25％NH4HCO3溶液，CH3CN)进一步纯化。将含有产物的级分合并，在减压下蒸发并且与MeOH共蒸发以给出外消旋2-(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1-(5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物10，861mg)。
经由正相手性分离(固定相：Whelk-O1(R,R)，流动相：80％庚烷，20％乙醇)进行化合物10(810mg)的对映异构体的手性分离。将含有产物的级分合并且蒸发以提供作为第一洗脱产物的对映异构体10A和作为第二洗脱产物的对映异构体10B。将这两种对映异构体通过柱层析(Grace
Figure BDA0001597819220000491
二氧化硅12g，洗脱液：EtOAc:EtOH(3:1)/庚烷梯度0/100至40/60)进一步纯化。将产物级分合并，在减压下蒸发，并且与MeOH共蒸发。将残余物从MeOH和水的溶剂混合物中通过沉淀固化，滤出并且在50℃下在真空下干燥以提供对映异构体10A(119mg)和对映异构体10B(78mg)。
对映异构体10A：
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 3.08(s,3H)3.72(s,3H)3.85-4.08(m,2H)4.14-4.21(m,2H)5.32(t,J＝5.5Hz,1H)6.37(d,J＝7.7Hz,1H)6.57(t,J＝1.8Hz,1H)6.64(br s,1H)6.69-6.78(m,1H)6.90-6.99(m,2H)7.08(d,J＝7.3Hz,1H)7.21(br d,J＝9.1Hz,1H)7.38(dd,J＝8.8,7.0Hz,1H)7.56(d,J＝8.4Hz,1H)8.07(d,J＝1.5Hz,1H)8.78(s,1H)12.37(br s,1H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.11min，MH+597
[α]D 20：-112.2°(c 0.565，DMF)
手性SFC(方法SFC-E)：Rt 2.95min，MH+597，手性纯度99.8％。
对映异构体10B：
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 3.08(s,3H)3.72(s,3H)3.88-4.07(m,2H)4.14-4.21(m,2H)5.32(t,J＝5.5Hz,1H)6.37(d,J＝7.7Hz,1H)6.56-6.59(m,1H)6.65(t,J＝2.2Hz,1H)6.73(td,J＝8.4,2.6Hz,1H)6.91-6.98(m,2H)7.08(d,J＝7.7Hz,1H)7.21(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H)7.38(dd,J＝8.8,7.0Hz,1H)7.56(d,J＝8.8Hz,1H)8.08(d,J＝1.5Hz,1H)8.78(s,1H)12.38(br s,1H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.11min，MH+597
[α]D 20：+112.1°(c 0.527，DMF)
手性SFC(方法SFC-E)：Rt 2.65min，MH+597，手性纯度98.2％。
实例11：2-(4-氯-2-(2-羟基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1-(6-甲氧基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物11)的合成以及手性分离成对映异构体11A和11B
Figure BDA0001597819220000501
中间体11a的合成：
向3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯甲醛[CAS 853771-90-1](50g，230mmol)和叠氮乙酸乙酯(89g，690mmol)于EtOH(400mL)中的冷却(-15℃)溶液中经2h的时间逐滴添加NaOEt(0.69mol，制备自15.9g Na和700mL的EtOH)的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。在冰浴上冷却之后，用饱和NH4Cl溶液(1.2L)淬灭反应，并且搅拌10min。将沉淀物滤出，用水洗涤，并且干燥以给出作为浅黄色固体的(Z)-乙基2-叠氮基-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酸酯11a(32g)。
中间体11b的合成：
在回流下，将(Z)-乙基2-叠氮基-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酸酯11a(3g，10mmol)于二甲苯(40mL)中的溶液加热过夜。在冷却至室温之后，蒸发溶剂至干燥。用己烷(50mL)研磨残余物，并且滤出沉淀物以提供作为黄色固体的6-甲氧基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸甲基酯11b(产量：1.4-1.6g)。
中间体11c的合成：
向6-甲氧基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸甲基酯11b(25g，87mmol)于MeOH/H2O(2/1，300mL)中的混合物中添加NaOH(7g，175mmol)，并且在回流下加热混合物直至获得澄清溶液。在冷却至室温之后，在减压下去除大部分甲醇，并且用浓HCl酸化剩余水溶液至pH 3-4。用EtOAc(2x 250mL)萃取产物。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥，并且在减压下蒸发以给出作为灰色固体的6-甲氧基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸11c(22.7g)。
中间体11d的合成：
在惰性气氛下，将6-甲氧基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸11c(7.5g，27mmol)和Cu(1.22g，0.7当量)于喹啉(150mL)中的悬浮液加热至220℃-230℃持续12h。在冷却至室温之后，用甲基叔丁基醚(MTBE，400mL)稀释混合物，并且用饱和NaHSO4水溶液(2x 500mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，通过硅胶的短垫过滤，并且在减压下蒸发。通过柱层析纯化残余物，以提供作为黄色固体的6-甲氧基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚11d(3.75g)。
中间体11e的合成：
在0℃下将于己烷(7.8mL，7.8mmol)中的二乙基氯化铝1M逐滴添加至6-甲氧基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚(1.2g，5.19mmol)于CH2Cl2(25mL)中的溶液中。在0℃下30min之后，逐滴添加于CH2Cl2(25mL)中的2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氟苯基)乙酰氯1e(1.94g，6.0mmol)。将反应在0℃下搅拌3h。将反应在0℃下用冰并且然后用水小心地淬灭。将各层分离并将水层用CH2Cl2萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发溶剂。通过在硅胶上快速层析(15-40μm，80g，洗脱液：CH2Cl2)来纯化残余物。将纯的级分合并并且蒸发至干以提供2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氟苯基)-1-(6-甲氧基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮11e(1.6g)。
中间体11f的合成：
在0℃下在N2流下，将三甲基苯基三溴化铵(1.1g，2.9mmol)于THF(40mL)中的溶液逐滴添加至2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氟苯基)-1-(6-甲氧基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮11e(1.5g，2.9mmol)于THF(40mL)中的溶液中。将该混合物在0℃下搅拌1h，移除冷却浴并继续在室温下搅拌3h。添加于CH3CN(40mL)中的3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯胺[CAS 62606-02-04](1.75g，8.7mmol)并且将得到的混合物在50℃下搅拌48h。在减压下浓缩该混合物。将残余物用EtOAc吸收，用水、1N HCl(3x)、并且然后用水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并在减压下蒸发溶剂。通过在硅胶上快速层析(15-40μm，80g，洗脱液：CH2Cl2)来纯化残余物。将纯的级分合并并且蒸发至干，从而产生2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氟苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)-苯基)氨基)-1-(6-甲氧基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮11f(1g)。
化合物11的合成以及手性分离成对映异构体11A和11B：
将2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氟苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1-(6-甲氧基-5-(三氟甲氧基)1H-吲哚-3-基)乙酮11f(1g，1.39mmol)于CH3OH(30mL)中的混合物使用Pd/C 10％(300mg，0.28mmol)作为催化剂在H2大气压力下氢化1h。将反应用CH2Cl2稀释并通过
Figure BDA0001597819220000521
垫过滤。将滤液在减压下蒸发。将残余物通过在硅胶上快速层析(15-40μm，40g，洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 99/1)来纯化。经由反相HPLC(固定相：
Figure BDA0001597819220000522
-C18 10μM，30x 150mm，流动相：从50％NH4HCO3(0.2％)/50％MeOH至0％NH4HCO3(0.2％)/100％MeOH的梯度)进行第二纯化。将纯的级分合并并且蒸发至干以提供(在二异丙醚中固化之后)，作为一种外消旋混合物的2-(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1-(6-甲氧基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物11，170mg)。经由手性SFC(固定相：
Figure BDA0001597819220000531
AD-H 5μm 250x 20mm，流动相：70％CO2，30％iPrOH(+0.3％iPrNH2))分离化合物11(150mg)的对映异构体，从而产生67mg的第一洗脱对映异构体和70mg的第二洗脱对映异构体。将第一洗脱对映异构体从二异丙醚/石油醚中固化以给出58mg的对映异构体11A。将第二洗脱对映异构体从二异丙醚/石油醚中固化以给出58mg的对映异构体11B。
化合物11：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.07(s,3H)3.71(s,3H)3.86(s,3H)3.88-4.06(m,2H)4.17(t,J＝4.5Hz,2H)5.26(br s,1H)6.33(d,J＝8.1Hz,1H)6.57(d,J＝1.5Hz,1H)6.63(s,1H)6.72(td,J＝8.6,2.5Hz,1H)6.89-6.97(m,2H)7.01(d,J＝7.6Hz,1H)7.17(s,1H)7.38(dd,J＝8.6,7.1Hz,1H)8.03(d,J＝1.0Hz,1H)8.61(s,1H)12.14(br s,1H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.99min，MH+627
化合物11A：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 3.08(s,3H)3.72(s,3H)3.87(s,3H)3.89-4.08(m,2H)4.16-4.19(m,2H)5.30(br s,1H)6.34(d,J＝7.6Hz,1H)6.57(s,1H)6.63(br s,1H)6.72(td,J＝8.4,1.9Hz,1H)6.90-6.98(m,2H)7.05(br d,J＝7.9Hz,1H)7.17(s,1H)7.38(t,J＝7.7Hz,1H)8.04(s,1H)8.63(s,1H)12.14(br s,1H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.99min，MH+627
[α]D 20：-90.3°(c 0.29，DMF)
手性SFC(方法SFC-F)：Rt 2.31min，MH+627，手性纯度100％。
化合物11B：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 3.08(s,3H)3.72(s,3H)3.87(s,3H)3.89-4.08(m,2H)4.14-4.20(m,2H)5.30(br s,1H)6.34(d,J＝7.6Hz,1H)6.57(s,1H)6.63(br s,1H)6.72(td,J＝8.4,2.0Hz,1H)6.90-6.99(m,2H)7.05(d,J＝7.6Hz,1H)7.17(s,1H)7.38(t,J＝7.6Hz,1H)8.04(s,1H)8.63(s,1H)12.10(br s,1H)
LC/MS(方法LC-C)：Rt 2.99min，MH+627
[α]D 20：+95.4°(c 0.26，DMF)
手性SFC(方法SFC-F)：Rt 3.29min，MH+627，手性纯度100％。
实例12：2-(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1-(7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物12)的合成以及手性分离成对映异构体12A和12B
Figure BDA0001597819220000541
中间体12a的合成：
在N2气氛下，用CH2Cl2(20mL)稀释于CH2Cl2(25.5mL，25.5mmol)中的氯化硼(III)1M和氯化铝(III)(3.40g，25.5mmol)的混合物并且在冰浴上冷却。逐滴添加2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯胺[CAS 86256-59-9](4.88g，25.5mmol)和氯乙腈(3.24mL，51.0mmol)于CH2Cl2(7.5mL)中的溶液。添加之后，移除冰浴，并且在回流下加热混合物8h。将混合物使用冰浴再次冷却至0℃。逐滴添加2N HCl(75mL)，引起严重沉淀。将所得悬浮液在回流下加热90min并冷却至室温。通过过滤去除固体。用CH2Cl2(4x)洗涤滤饼。合并滤液并且分离各相。分离有机层，用NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。通过快速层析(固定相：
Figure BDA0001597819220000551
SNAP Ultra二氧化硅100g，流动相：庚烷/CH2Cl2梯度100/0至0/100)来纯化残余物。将希望的级分合并，并且浓缩至30mL的残余体积。将沉淀物滤出，用庚烷和CH2Cl2洗涤，并且在真空下在50℃下干燥以提供1-(2-氨基-3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯基)-2-氯乙酮12a(1.37g)。将滤液在减压下浓缩。在庚烷(20mL)和二异丙醚(3mL)的混合物中搅拌固体残余物，滤出，用庚烷(3x)洗涤并且在真空下在50℃下干燥以提供12a的第二级分(0.24g)。
中间体12b的合成：
将硼氢化钠(326mg，8.61mmol)添加至1-(2-氨基-3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯基)-2-氯乙酮12a(1.92g，7.17mmol)于叔丁醇(50mL)和水(5mL)的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌30min并且在90℃下搅拌2.5h。添加水(50mL)，并且用二***(2x)萃取产物。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。通过快速层析(固定相：
Figure BDA0001597819220000552
SNAP Ultra二氧化硅25g，流动相：庚烷/EtOAc梯度100/0至20/80)来纯化残余物。将希望的级分合并，在减压下浓缩，与庚烷共蒸发，并且在真空下在50℃下干燥，以提供7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚12b(1.2g)。
中间体12c的合成：
在0℃下将于己烷(16.5mL，16.5mmol)中的二乙基氯化铝1M逐滴添加至7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚12b(2.36g，11.0mmol)于CH2Cl2(150mL)中的溶液中。在0℃下搅拌25min之后，逐滴添加2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氟苯基)乙酰氯1e(5.3g，16.4mmol)于CH2Cl2(75mL)中的溶液，同时保持反应温度低于5℃。将反应在0℃下搅拌1h，并且在室温下搅拌2.5h。将反应冷却到0℃并且逐滴添加罗谢尔盐(6.20g，22.0mmol)于水(6mL)中的溶液。在0℃下，将反应混合物搅拌30min。移除冰浴并且允许该混合物达到室温。添加THF(200mL)和Na2SO4(25g)并将混合物搅拌过夜。将反应混合物经
Figure BDA0001597819220000561
过滤并且用THF(4x150mL)洗涤滤饼。合并滤液并在减压下蒸发。将固体残余物在DIPE(25mL)和EtOAc(2mL)的溶剂混合物中搅拌。将固体滤出，用DIPE(3x)洗涤，并且在50℃下在真空下干燥以给出2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氟苯基)-1-(7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮12c(4.3g)。中间体12d的合成：
在0℃下在N2流下，将苯基三甲基三溴化铵(3.39g，9.0mmol)添加至2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氟苯基)-1-(7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮12c(4.3g，8.6mmol)于THF(40mL)中的搅拌溶液中。将混合物在0℃下搅拌1h，并且在室温下搅拌2h。将固体通过过滤去除，并且用THF(2x)冲洗过滤器。在减压下蒸发合并的滤液以给出2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氟苯基)-2-溴-1-(7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮12d(6.9g)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。
中间体12e的合成：
在N2气氛中，将2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氟苯基)-2-溴-1-(7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮12d(6.73g，11.6mmol)、3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯胺[CAS62606-02-04](4.67g，23.2mmol)和二异丙基乙胺(4.00mL，23.2mmol)于CH3CN(90mL)中的混合物在55℃下搅拌48h。添加水(125mL)，并且用Et2O(2x)萃取产物。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发溶剂。将残余物在CH2Cl2中搅拌，导致未反应的起始材料3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯胺的沉淀。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下蒸发。将残余物通过快速层析(固定相：Grace
Figure BDA0001597819220000571
二氧化硅80g，流动相：庚烷/EtOAc/EtOH梯度100/0/0至40/45/15)来纯化。将纯的产物级分合并并且蒸发至干，从而产生2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氟苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1-(7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮12e(4.37g)。
化合物12的合成以及手性分离成对映异构体12A和12B：
将2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)-4-氟苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1-(7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮12e(4.37g，5.11mmol)于EtOAc中的混合物使用Pd/C 10％(500mg)作为催化剂在H2大气压力下在室温下氢化3h。将该反应通过
Figure BDA0001597819220000572
垫过滤，并且将该滤饼用大量THF洗涤。在减压下蒸发挥发物。将残余物在30min期间在CH2Cl2/EtOAc(90/10)中搅拌。将固体滤出并在真空下在50℃下干燥过夜以给出外消旋的2-(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯基)-2-((3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1-(7-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物12，2.02g，通过LC/MS的纯度：95％)。将化合物12的级分(505mg)通过制备型HPLC(固定相：RP
Figure BDA0001597819220000573
制备型C18OBD-10μm，30x150mm；流动相：于水中的0.25％NH4HCO3溶液，MeOH)进一步纯化。将产物级分合并，在减压下蒸发，并且与MeOH共蒸发。将残余物通过缓慢添加水从MeOH的溶液中固化。将沉淀物滤出并在50℃下在真空下干燥以提供纯化合物12(300mg)。
经由手性SFC(固定相：Daicel
Figure BDA0001597819220000574
IA流动相：等度的75％CO2，20％二氯甲烷+0.2％异丙胺，5％甲醇+0.2％异丙胺)分离化合物12的对映异构体(1569mg)。将产物级分合并且在减压下蒸发。通过快速层析(固定相：Grace
Figure BDA0001597819220000575
二氧化硅40g，流动相：庚烷/EtOAc/EtOH梯度100/0/0至40/45/15)进一步纯化第一洗脱对映异构体。将希望的级分合并，并且浓缩至约15mL的残余体积。将该混合物静置30分钟。将固体滤出，用庚烷/EtOAC4/1洗涤3x并且在真空下在45℃下干燥以提供对映异构体12A(324mg)。通过快速层析(固定相：Grace
Figure BDA0001597819220000581
二氧化硅40g，流动相：庚烷/EtOAc/EtOH梯度100/0/0至40/45/15)进一步纯化第二洗脱对映异构体。将希望的级分合并，并且浓缩至约10mL的残余体积。将该混合物静置18h。将固体滤出，用庚烷/EtOAc 4/1洗涤3x并且在真空下在50℃下干燥以提供对映异构体12B(295mg)。
化合物12：
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.52(s,3H)3.06(s,3H)3.74(s,3H)3.93-4.05(m,2H)4.19(t,J＝4.8Hz,2H)5.07(br t,J＝5.3Hz,1H)6.37(d,J＝7.8Hz,1H)6.59(t,J＝1.8Hz,1H)6.65(t,J＝2.1Hz,1H)6.70(td,J＝8.4,2.4Hz,1H)6.89(d,J＝7.8Hz,1H)6.90-6.95(m,2H)7.01(br s,1H)7.40(dd,J＝8.7,6.9Hz,1H)7.93(br s,1H)8.63(s,1H)12.10-12.32(m,1H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.17min，MH+611
化合物12A：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.51(s,3H)3.08(s,3H)3.73(s,3H)3.91-4.08(m,2H)4.18(t,J＝4.6Hz,2H)5.29(t,J＝5.7Hz,1H)6.40(d,J＝7.7Hz,1H)6.58(t,J＝1.9Hz,1H)6.66(t,J＝2.3Hz,1H)6.72(td,J＝8.5,2.4Hz,1H)6.91-6.98(m,2H)7.00-7.06(m,2H)7.38(dd,J＝8.6,6.8Hz,1H)7.92(br s,1H)8.70(d,J＝3.3Hz,1H)12.37(d,J＝2.9Hz,1H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.16min，MH+611
[α]D 20：+77.9°(c 0.425，DMF)
手性SFC(方法SFC-E)：Rt 2.65min，MH+611，手性纯度91.1％。
化合物12B：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.51(s,3H)3.08(s,3H)3.72(s,3H)3.90-4.07(m,2H)4.18(t,J＝4.6Hz,2H)5.29(t,J＝5.7Hz,1H)6.40(d,J＝7.7Hz,1H)6.58(t,J＝1.9Hz,1H)6.66(t,J＝2.1Hz,1H)6.72(td,J＝8.5,2.4Hz,1H)6.89-6.98(m,2H)6.99-7.08(m,2H)7.38(dd,J＝8.6,6.8Hz,1H)7.92(br s,1H)8.70(s,1H)12.37(br s,1H)
LC/MS(方法LC-A)：Rt 1.15min，MH+611
[α]D 20：-81.4°(c 0.435，DMF)
手性SFC(方法SFC-E)：Rt 3.01min，MH+611，手性纯度92.5％。
本发明的化合物的抗病毒活性
DENV-2抗病毒测定
本发明的所有化合物的抗病毒活性针对DENV-2 16681株进行测试，该菌株用增强型绿色荧光蛋白标记(eGPF)。培养基由补充有2％热灭活的胎牛血清、0.04％庆大霉素(50mg/mL)以及2mM L-谷氨酰胺的最低必需培养基组成。将获自ECACC的Vero细胞悬浮于培养基中，并且将25μL添加至384孔板(2500个细胞/孔)，这些板已经含有抗病毒化合物。通常，这些板含有测试化合物的9个稀释步骤的5倍连续稀释液，在于100％DMSO(200nL)中的最终浓度的200倍下。此外，一式四份地测试每一化合物浓度(对于多数活性化合物而言，最终浓度范围：25μM–0.000064μM或2.5μM–0.0000064μM)。最后，每个板包含被指定为病毒对照(在不存在化合物的情况下包含细胞和病毒)、细胞对照(在不存在病毒和化合物的情况下包含细胞)和培养基对照(在不存在细胞、病毒和化合物的情况下包含培养基)的孔。向被指定为培养基对照的这些孔添加25μL的培养基而不是Vero细胞。一旦细胞被添加到这些板，就将这些板在室温下孵育30分钟以便允许这些细胞在这些孔内均匀地分布。接着，将这些板在一个完全润湿的孵育箱(37℃，5％CO2)中孵育直到第二天。然后，以0.5的感染复数(MOI)添加用eGFP标记的DENV-2株16681。因此，将15μL的病毒悬浮液添加至所有包含测试化合物的孔中并且添加至被指定为病毒对照的孔中。并行地，将15μL的培养基添加至培养基对照和细胞对照。接着，将这些板在完全润湿的孵育箱(37℃，5％CO2)中孵育3天。在读出当天，使用自动化荧光显微镜在488nm(蓝色激光)下测量eGFP荧光。使用内部LIMS***，计算每种化合物的抑制剂量反应曲线并且测定半最大有效浓度(EC50)。因此，使用以下公式来计算每一测试浓度的抑制百分比(I)：I＝100*(ST-SCC)/(SVC-SCC)；ST、SCC和SVC分别是测试化合物孔、细胞对照孔和病毒对照孔中的eGFP信号的量。EC50表示如通过相较于病毒对照的eGFP荧光强度的50％降低所测量，病毒复制被抑制50％的化合物的浓度。使用线性内插法计算EC50(表1)。
并行地，在相同板上评定这些化合物的毒性。一旦进行eGFP信号的读出，就将40μL的ATPlite(一种细胞存活力染色剂)添加至384孔板的所有孔。ATP存在于所有代谢活性细胞中，并且当细胞经历坏死或凋亡时，浓度下降非常迅速。ATPLite测定***是基于通过ATP与添加的荧光素酶和萤虫素反应引起的光的产生。将这些板在室温下孵育10分钟。接着，在ViewLux上测量这些板。还测定了半最大细胞毒性浓度(CC50)，其被定义为使发光信号相较于细胞对照孔的发光信号降低50％所需的浓度。最后，测定这些化合物的选择性指数(SI)，该指数如下计算：SI＝CC50/EC50。
表1：在DENV-2抗病毒测定中本发明的化合物的EC50、CC50和SI
Figure BDA0001597819220000601
Figure BDA0001597819220000611
四价逆转录酶定量-PCR(RT-qPCR)测定：方案A。
在RT-qPCR测定中针对DENV-1株TC974#666(NCPV)、DENV-2株16681、DENV-3株H87(NCPV)以及DENV-4株H241(NCPV)和EDEN(SG/06K2270DK1/2005；GenBank登录号QG398256)测试本发明的这些化合物的抗病毒活性。因此，在存在或不存在测试化合物的情况下用DENV-1抑或-2抑或-3抑或-4感染Vero细胞。在感染后第3天，将细胞溶解并且细胞溶解产物用于制备一种病毒靶标(DENV的3’UTR；表2)和细胞参考基因(β-肌动蛋白，表2)两者的cDNA。随后，在Lightcycler480仪上进行双重实时PCR。所生成的Cp值与这些靶标的RNA表达的量成反比。通过一种测试化合物抑制DENV复制导致3’UTR基因的Cp的移位。另一方面，如果测试化合物对这些细胞来说是具有毒性的，那么将观察到对β-肌动蛋白表达的类似作用。对比ΔΔCp方法用于计算EC50，该方法是基于用细胞管家基因(β-肌动蛋白)标准化的靶基因(3’UTR)的相对基因表达。此外，CC50值是基于针对管家基因β-肌动蛋白获取的Cp值。表2：用于实时定量RT-PCR的引物和探针。
Figure BDA0001597819220000621
a报道染料(FAM，HEX)和淬灭剂(ZEN和IABkFQ)元素以粗体和斜体指示。
b这些引物和探针的核苷酸序列选自登革热病毒基因组的3’UTR区中的保守区，其是基于保藏在Genbank的四种登革热血清型的300个核苷酸序列的比对(宫(Gong)等人，2013，分子生物学方法(Methods Mol Biol)，第16章)。
培养基由补充有2％热灭活的胎牛血清、0.04％庆大霉素(50mg/mL)以及2mM L-谷氨酰胺的最低必需培养基组成。将获自ECACC的Vero细胞悬浮于培养基中，并且将75μL/孔添加在96孔板(10000个细胞/孔)中，这些板已经含有抗病毒化合物。通常，这些板包含测试化合物的9个稀释步骤的5倍连续稀释液，在于100％DMSO中的最终浓度的200倍下(500nL；对于多数活性化合物而言，最终浓度范围：25μM-0.000064μM或2.5μM-0.0000064μM)。此外，每个板包含被指定为病毒对照(在不存在化合物的情况下包含细胞和病毒)和细胞对照(在不存在病毒和化合物的情况下包含细胞)的孔。一旦将这些细胞添加在这些板中，就将这些板在完全润湿的孵育箱(37℃，5％CO2)中孵育直到第二天。稀释登革热病毒血清型1、2、3和4，以便在测定中获得约22-24的Cp。因此，将25μL的病毒悬浮液添加至所有包含测试化合物的孔中并且添加至被指定为病毒对照的孔中。并行地，将25μL的培养基添加至细胞对照。接着，将这些板在完全润湿的孵育箱(37℃，5％CO2)中孵育3天。在3天之后，将上清液从这些孔中除去并且将这些细胞用冰冷PBS(约100μL)洗涤两次。将这些96-孔板内的细胞沉淀储存在-80℃下持续至少1天。接着，根据制造商的指导(生命技术公司(Life Technologies))使用Cells-to-CTTM溶解试剂盒提取RNA。这些细胞溶解产物可以储存在-80℃下或立即用于逆转录步骤中。
在逆转录步骤的准备中，制备混合物A(表3A)并且将7.57μL/孔分配在96孔板中。在添加5μL的细胞溶解产物之后，进行在75℃下的五分钟变性步骤(表3B)。之后，添加7.43μL的混合物B(表3C)并且起始逆转录步骤(表3D)以产生cDNA。
最后，制备RT-qPCR混合物，混合物C(表4A)，并且将该混合物(22.02μL/孔)分配在96孔LightCycler qPCR板中，向这些板添加3μL的cDNA，并且根据表4B中的条件在LightCycler 480上进行qPCR。
使用LightCycler软件和内部LIMS***，计算每种化合物的剂量反应曲线，并且测定半最大有效浓度(EC50)和半最大细胞毒性浓度(CC50)(表5-8)。
表3：使用混合物A、变性、混合物B和逆转录进行cDNA合成。
混合物A
Figure BDA0001597819220000631
B变性步骤：
Figure BDA0001597819220000632
Figure BDA0001597819220000641
C混合物B
Figure BDA0001597819220000642
D方案cDNA合成
步骤 温度 时间
逆转录 42℃ 30'
变性 99℃ 5'
保持 4℃ 保持
表4：qPCR混合物和方案。
A混合物C
Figure BDA0001597819220000643
Figure BDA0001597819220000651
B方案qPCR3
Figure BDA0001597819220000652
表5：在RT-qPCR测定中化合物针对血清型1的EC50、CC50和SI
Figure BDA0001597819220000653
N＝对这些化合物进行测试的独立实验的数目。
表6：在RT-qPCR测定中化合物针对血清型2的EC50、CC50和SI
Figure BDA0001597819220000654
Figure BDA0001597819220000661
N＝对这些化合物进行测试的独立实验的数目。
表7：在RT-qPCR测定中化合物针对血清型3的EC50、CC50和SI
Figure BDA0001597819220000662
N＝对这些化合物进行测试的独立实验的数目。
表8：在RT-qPCR测定中化合物针对血清型4的EC50、CC50和SI。
Figure BDA0001597819220000663
Figure BDA0001597819220000671
Figure BDA0001597819220000672
N＝对这些化合物进行测试的独立实验的数目。
序列表
<110> 杨森制药公司（Janssen Pharmaceuticals, Inc）
天主教鲁汶大学（Katholieke Universiteit Leuven）
<120> 作为登革热病毒复制抑制剂的单取代或二取代吲哚衍生物
<130> TIP 333 PCT
<150> EP16163465.4
<151> 2016-04-01
<150> EP15185522.8
<151> 2015-09-16
<160> 6
<170> BiSSAP 1.3.6
<210> 1
<211> 19
<212> DNA
<213> 登革热病毒
<400> 1
cggttagagg agacccctc 19
<210> 2
<211> 21
<212> DNA
<213> 登革热病毒
<400> 2
gagacagcag gatctctggt c 21
<210> 3
<211> 28
<212> DNA
<213> 登革热病毒
<400> 3
aaggactaga ggttagagga gacccccc 28
<210> 4
<211> 18
<212> DNA
<213> 登革热病毒
<400> 4
ggccaggtca tcaccatt 18
<210> 5
<211> 21
<212> DNA
<213> 登革热病毒
<400> 5
atgtccacgt cacacttcat g 21
<210> 6
<211> 21
<212> DNA
<213> 登革热病毒
<400> 6
ttccgctgcc ctgaggctct c 21

Claims (7)

1.化合物或其立体异构形式或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自下组：
Figure FDF0000011775550000011
2.一种药物组合物，该药物组合物包含根据权利要求1所述的化合物或其立体异构形式或药学上可接受的盐，连同一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
3.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构形式或药学上可接受的盐，或根据权利要求2所述的药物组合物，用于制备药剂的用途。
4.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构形式或药学上可接受的盐，或根据权利要求2所述的药物组合物，用于制备用于治疗登革热的药物的用途。
5.化合物或其立体异构形式或药学上可接受的盐在制备用于抑制生物样品或患者中的一种或多种登革热病毒的复制的药物中的用途；其中所述化合物选自
Figure FDF0000011775550000021
6.用于合成根据权利要求1所述的化合物的方法，其包括以下步骤：
a)用氯化试剂将具有通式(II)的2-(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯基)乙酸衍生物转化为具有通式(III)的酰氯衍生物，其中PG是保护基团；
b)使用路易斯酸试剂在适合的溶剂中并且在适合反应条件下进行具有通式(III)的酰氯与具有通式(IV)的取代的吲哚的弗里德尔-克拉夫茨反应以提供具有通式(V)的3-酰化吲哚，其中R1、R2和R3各自对应于权利要求1化合物的不同取代基，
c)从具有通式(V)的化合物中去除保护基团PG，以提供具有通式(VI)的化合物，
d)在适合的溶剂中用试剂溴化(VI)以提供具有通式(VII)的化合物，
e)使具有通式(VII)的化合物与3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯胺(VIII)在适合的溶剂中并且任选地使用碱进行反应，以提供作为外消旋混合物的具有通式I的化合物；
(f)手性分离具有通式I的化合物，以提供具有通式I的对映异构体A和B
Figure FDF0000011775550000031
7.用于合成根据权利要求1所述的化合物的方法，其包括以下步骤：
i)用氯化试剂将具有通式(II)的2-(4-氟-2-(2-羟基乙氧基)苯基)乙酸衍生物转化为具有通式(III)的酰氯衍生物，其中PG是保护基团；
ii)使用路易斯酸试剂在适合的溶剂中并且在适合反应条件下进行具有通式(III)的酰氯与具有通式(IV)的取代的吲哚的弗里德尔-克拉夫茨反应以提供具有通式(V)的3-酰化吲哚，其中R1、R2和R3各自对应于权利要求1化合物的不同取代基，
iii)使用合适的溴化试剂在合适的溶剂中在具有通式(V)的中间体的羰基官能团的α位置处溴化以提供了具有通式(IX)的化合物；
iv)在适合的溶剂中以及任选地使用碱使具有通式(IX)的化合物与3-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯胺(VIII)反应以提供具有通式(X)的化合物；
v)在合适的溶剂中从具有通式(X)的化合物中去除O-保护基团以产生具有通式I的化合物作为外消旋混合物；
vi)手性分离具有通式I的化合物以提供具有通式I的对映异构体A和B
Figure FDF0000011775550000041
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