JP2021130712A - Tyk2阻害剤およびその使用 - Google Patents
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- C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
Abstract
【課題】TYK2阻害剤およびその使用を提供すること。【解決手段】本発明は、非レセプターチロシン−プロテインキナーゼ2(「TYK2」)(チロシンキナーゼ2としても公知)を阻害するために有用な化合物および方法に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物、および種々の障害の処置においてこれらの組成物を使用する方法を提供する。本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、TYK2キナーゼの阻害剤として有効であることが、ここで見出された。【選択図】なし
Description
発明の技術分野
本発明は、非レセプターチロシン−プロテインキナーゼ2(「TYK2」)(チロシンキナーゼ2としても公知)を阻害するために有用な化合物および方法に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物、および種々の障害の処置においてこれらの組成物を使用する方法を提供する。
本発明は、非レセプターチロシン−プロテインキナーゼ2(「TYK2」)(チロシンキナーゼ2としても公知)を阻害するために有用な化合物および方法に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物、および種々の障害の処置においてこれらの組成物を使用する方法を提供する。
発明の背景
新たな治療剤の探索は、近年、疾患に関連する酵素または他の生体分子の構造のよりよい理解によって、大いに助けられている。広範な研究の主題である酵素の1つの重要なクラスは、プロテインキナーゼファミリーである。
新たな治療剤の探索は、近年、疾患に関連する酵素または他の生体分子の構造のよりよい理解によって、大いに助けられている。広範な研究の主題である酵素の1つの重要なクラスは、プロテインキナーゼファミリーである。
プロテインキナーゼは、細胞内での種々のシグナル伝達プロセスの制御を担う、構造的に関連する酵素の大きなファミリーを構成する。プロテインキナーゼは、これらの構造および触媒機能の保存に起因して、共通の先祖遺伝子から進化したと考えられる。ほぼ全てのキナーゼが、類似の250〜300アミノ酸の触媒ドメインを含む。これらのキナーゼは、これらがリン酸化する基質(例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン/トレオニン、脂質など)によって、ファミリーにカテゴリー化され得る。
一般に、プロテインキナーゼは、ヌクレオシド三リン酸から、シグナル伝達経路に関与するタンパク質アクセプターへの、ホスホリル移動を起こすことによって、細胞内シグナル伝達を媒介する。これらのリン酸化事象は、標的タンパク質の生物学的機能を変調または調節し得る、分子オン/オフスイッチとして働く。これらのリン酸化事象は、最終的に、種々の細胞外刺激および他の刺激に応答して、誘発される。このような刺激の例としては、環境ストレスシグナルおよび化学ストレスシグナル(例えば、浸透圧性ショック、熱ショック、紫外線放射、細菌性内毒素、およびH2O2)、サイトカイン(例えば、インターロイキン−1(IL−1)、インターロイキン−8(IL−8)、および腫瘍壊死因子α(TNF−α))、ならびに増殖因子(例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、および線維芽細胞増殖因子(FGF))が挙げられる。細胞外刺激は、細胞増殖、移動、分化、ホルモンの分泌、転写因子の活性化、筋収縮、グルコース代謝、タンパク質合成の制御、および細胞周期の調節に関連する、1またはそれより多くの細胞応答に影響を与え得る。
多くの疾患が、キナーゼ媒介性事象により誘発される、異常な細胞応答に関連する。これらの疾患としては、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝病、神経学的疾患および神経変性疾患、がん、心臓血管疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病、ならびにホルモン関連疾患が挙げられるが、これらに限定されない。従って、治療剤として有用であるプロテインキナーゼ阻害剤を見出す必要性が残っている。
発明の要旨
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、TYK2キナーゼの阻害剤として有効であることが、ここで見出された。このような化合物は、一般式I:
またはその薬学的に受容可能な塩を有し、一般式Iにおいて、各可変物は、本明細書中で定義および記載されるとおりである。
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、TYK2キナーゼの阻害剤として有効であることが、ここで見出された。このような化合物は、一般式I:
またはその薬学的に受容可能な塩を有し、一般式Iにおいて、各可変物は、本明細書中で定義および記載されるとおりである。
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、TYK2キナーゼが関与するシグナル伝達経路の調節に関連する、種々の疾患、障害または状態を処置するために有用である。このような疾患、障害、または状態としては、本明細書中に記載されるものが挙げられる。
本発明により提供される化合物はまた、生物学的および病理学的現象におけるTYK2酵素の研究;身体組織において起こる細胞内シグナル伝達経路の研究;ならびに新たなTYK2阻害剤またはキナーゼ、シグナル伝達経路、およびサイトカインレベルの他のレギュレーターの、インビトロまたはインビボでの比較評価のために有用である。
特定の実施形態の詳細な説明
1.本発明の特定の実施形態の一般的な説明:
本発明の化合物およびその組成物は、TYK2プロテインキナーゼの阻害剤として有用である。
1.本発明の特定の実施形態の一般的な説明:
本発明の化合物およびその組成物は、TYK2プロテインキナーゼの阻害剤として有用である。
TYK2の結合ポケットは、複数の水和部位を含み、これらの水和部位の各々は、1分子の水によって占有される。これらの水分子の各々は、それに関連する安定性評価(stability rating)を有する。本明細書中で使用される場合、用語「安定性評価」とは、各水分子に関連するエンタルピー値、エントロピー値、および自由エネルギー値を含む数値計算をいう。この安定性評価は、TYK2の結合ポケットにおける水和部位を占有する水分子の相対的安定性の、測定可能な決定を可能にする。
2.5kcal/molより大きい安定性評価を有する、TYK2の結合ポケットにおける水和部位を占有する水分子は、「不安定な水」と呼ばれる。
いずれの特定の理論によっても束縛されることを望まないが、不安定な水分子(すなわち、2.5kcal/molより大きい安定性評価を有する水分子)の移動または破壊、あるいは安定な水(すなわち、1kcal/mol未満の安定性評価を有する水分子)の阻害剤による置き換えは、この阻害剤のより固い結合をもたらすと考えられる。従って、1個またはそれより多くの不安定な水分子(すなわち、いずれの公知の阻害剤によっても移動させられない不安定な水分子)を移動させるように設計された阻害剤は、より固い結合剤であり、従って、不安定な水分子を移動させない阻害剤と比較して、より強力な阻害剤である。
驚くべきことに、提供される化合物は、1個またはそれより多くの不安定な水分子を移動させるかまたは破壊することが見出された。いくつかの実施形態において、提供される
化合物は、少なくとも2個の不安定な水分子を移動させるかまたは破壊する。
化合物は、少なくとも2個の不安定な水分子を移動させるかまたは破壊する。
特定の実施形態において、本発明は、式I:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Iにおいて:
XおよびYの各々は独立して、=C(R6)−または=N−であり;
環Aは、フェニル;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の部分不飽和単環式複素環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する6員〜12員の部分不飽和二環式複素環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環;または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される2個〜4個のヘテロ原子を有する7員〜12員の二環式ヘテロアリール環であり;
R1およびR1’の各々は独立して、水素、−R2、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR、−SR、−NR2、−S(O)2R、−S(O)2NR2、−S(O)R、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−C(O)N(R)OR、−OC(O)R、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)NR2、または−N(R)S(O)2Rであるか;あるいは
R1とR1’とは、これらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0個〜2個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された3員〜7員のスピロ縮合環を形成し;
各R2は独立して、C1〜6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリール環からなる群より選択される、必要に応じて置換された基であり;
R3は、C2〜6脂肪族またはCy1であり;ここでR3は、n個の例のR8で置換されており;
R5は、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR、−SR、−NR2、−S(O)2R、−S(O)2NR2、−S(O)R、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−C(O)N(R)OR、−OC(O)R、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、およびCy2であり;ここでR5は、p個の例のR9で置換されているか;または
環Aが二環式もしくは部分不飽和である場合、L1R5は一緒になって、存在しないことも可能であり;
Cy1およびCy2の各々は独立して、フェニル;3員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環;6員〜12員の二環式炭素環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する3員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する6員〜12員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環;または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の
ヘテロアリール環であり;
R6の各例は独立して、水素、−R2、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR、−SR、−NR2、−S(O)2R、−S(O)2NR2、−S(O)R、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−C(O)N(R)OR、−OC(O)R、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)NR2、または−N(R)S(O)2Rであり;
R7およびR8の各例は独立して、オキソ、−R2、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR、−SR、−NR2、−S(O)2R、−S(O)2NR2、−S(O)R、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−C(O)N(R)OR、−OC(O)R、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)NR2、または−N(R)S(O)2Rであり;
R9の各例は独立して、オキソ、C1〜6ヒドロキシ脂肪族、−R2、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR、−SR、−NR2、−S(O)2R、−S(O)2NR2、−S(O)R、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−C(O)N(R)OR、−OC(O)R、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)NR2、または−N(R)S(O)2Rであり;
L1は、共有結合、またはC1〜6の二価の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の1個もしくは2個のメチレン単位は、必要に応じて独立して、−N(R)−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)S(O)2−、−S(O)2N(R)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−S(O)−もしくは−S(O)2−によって置き換えられており;
mは、0〜2であり;
nは、0〜4であり;
pは、0〜3であり;そして
各Rは独立して、水素であるか、またはC1〜6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であるか、あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらの介在する原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和、部分不飽和、もしくはヘテロアリールの環を形成する。
2.化合物および定義:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Iにおいて:
XおよびYの各々は独立して、=C(R6)−または=N−であり;
環Aは、フェニル;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の部分不飽和単環式複素環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する6員〜12員の部分不飽和二環式複素環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環;または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される2個〜4個のヘテロ原子を有する7員〜12員の二環式ヘテロアリール環であり;
R1およびR1’の各々は独立して、水素、−R2、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR、−SR、−NR2、−S(O)2R、−S(O)2NR2、−S(O)R、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−C(O)N(R)OR、−OC(O)R、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)NR2、または−N(R)S(O)2Rであるか;あるいは
R1とR1’とは、これらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0個〜2個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された3員〜7員のスピロ縮合環を形成し;
各R2は独立して、C1〜6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリール環からなる群より選択される、必要に応じて置換された基であり;
R3は、C2〜6脂肪族またはCy1であり;ここでR3は、n個の例のR8で置換されており;
R5は、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR、−SR、−NR2、−S(O)2R、−S(O)2NR2、−S(O)R、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−C(O)N(R)OR、−OC(O)R、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、およびCy2であり;ここでR5は、p個の例のR9で置換されているか;または
環Aが二環式もしくは部分不飽和である場合、L1R5は一緒になって、存在しないことも可能であり;
Cy1およびCy2の各々は独立して、フェニル;3員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環;6員〜12員の二環式炭素環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する3員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する6員〜12員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環;または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の
ヘテロアリール環であり;
R6の各例は独立して、水素、−R2、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR、−SR、−NR2、−S(O)2R、−S(O)2NR2、−S(O)R、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−C(O)N(R)OR、−OC(O)R、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)NR2、または−N(R)S(O)2Rであり;
R7およびR8の各例は独立して、オキソ、−R2、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR、−SR、−NR2、−S(O)2R、−S(O)2NR2、−S(O)R、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−C(O)N(R)OR、−OC(O)R、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)NR2、または−N(R)S(O)2Rであり;
R9の各例は独立して、オキソ、C1〜6ヒドロキシ脂肪族、−R2、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR、−SR、−NR2、−S(O)2R、−S(O)2NR2、−S(O)R、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−C(O)N(R)OR、−OC(O)R、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)NR2、または−N(R)S(O)2Rであり;
L1は、共有結合、またはC1〜6の二価の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の1個もしくは2個のメチレン単位は、必要に応じて独立して、−N(R)−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)S(O)2−、−S(O)2N(R)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−S(O)−もしくは−S(O)2−によって置き換えられており;
mは、0〜2であり;
nは、0〜4であり;
pは、0〜3であり;そして
各Rは独立して、水素であるか、またはC1〜6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であるか、あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらの介在する原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和、部分不飽和、もしくはヘテロアリールの環を形成する。
2.化合物および定義:
本発明の化合物は、本明細書中に一般的に記載された化合物を含み、そして本明細書中に開示されるクラス、サブクラス、および種によってさらに説明される。本明細書中で使用される場合、以下の定義が、他に示されない限り適用される。本発明の目的で、化学元素は、Periodic Table of the Elements,CAS,Handbook of Chemistry and Physics,第75版に従って同定される。さらに、有機化学の一般原理は、「Organic Chemistry」,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999、ならびに「March’s Advanced Organic Chemistry」,第5版,編者:Smith,M.B.およびMarch,J.,John Wiley & Sons,New York:2001に記載されており、その全内容は、本明細書中に参考として援用される。
用語「脂肪族」または「脂肪族基」とは、本明細書中で使用される場合、直鎖(すなわち、非分枝)または分枝鎖の、置換または非置換の、完全飽和であるかまたは1個もしくはそれより多くの不飽和単位を含む炭化水素鎖、または完全飽和であるかまたは1個もし
くはそれより多くの不飽和単位を含むが、芳香族ではない単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素(本明細書中で「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも称される)であって、分子の残部への1つの結合点を有するものを意味する。他に特定されない限り、脂肪族基は、1個〜6個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、1個〜5個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は、1個〜4個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、脂肪族基は、1個〜3個の脂肪族炭素原子を含み、そしてなお他の実施形態において、脂肪族基は、1個〜2個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、「脂環式」(または「炭素環」または「シクロアルキル」)とは、完全飽和であるかまたは1個もしくはそれより多くの不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、分子の残部への1つの結合点を有する、単環式C3〜C6炭化水素をいう。適切な脂肪族基としては、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびこれらのハイブリッド(例えば、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキルまたは(シクロアルキル)アルケニル)が挙げられるが、これらに限定されない。
くはそれより多くの不飽和単位を含むが、芳香族ではない単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素(本明細書中で「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも称される)であって、分子の残部への1つの結合点を有するものを意味する。他に特定されない限り、脂肪族基は、1個〜6個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、1個〜5個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は、1個〜4個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、脂肪族基は、1個〜3個の脂肪族炭素原子を含み、そしてなお他の実施形態において、脂肪族基は、1個〜2個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、「脂環式」(または「炭素環」または「シクロアルキル」)とは、完全飽和であるかまたは1個もしくはそれより多くの不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、分子の残部への1つの結合点を有する、単環式C3〜C6炭化水素をいう。適切な脂肪族基としては、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびこれらのハイブリッド(例えば、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキルまたは(シクロアルキル)アルケニル)が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用される場合、用語「有橋二環式」とは、飽和または部分不飽和の、少なくとも1つの橋を有する、任意の二環式環系(すなわち、炭素環式または複素環式)をいう。IUPACにより定義されるように、「橋」とは、2つの橋頭を接続する複数原子の非分枝鎖、または1つの原子、または原子価結合であり、ここで「橋頭」とは、3つ以上の骨格原子(水素以外)に結合している、その環系の任意の骨格原子である。いくつかの実施形態において、有橋二環式基は、7個〜12個の環員、および独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する。このような有橋二環式基は当該分野において周知であり、そして各基が任意の適切な炭素原子または窒素原子において分子の残部に結合する、以下に記載される基が挙げられる。他に特定されない限り、有橋二環式基は、脂肪族基について記載されたような1つ以上の置換基で、必要に応じて置換される。さらに、または代替的に、有橋二環式基の任意の置換可能な窒素は、必要に応じて置換される。例示的な有橋二環式としては:
が挙げられる。
が挙げられる。
用語「低級アルキル」とは、C1〜4の直鎖または分枝鎖のアルキル基をいう。例示的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびtert−ブチルである。
用語「低級ハロアルキル」とは、1個またはそれより多くのハロゲン原子で置換されている、C1〜4の直鎖または分枝鎖のアルキル基をいう。
用語「ヘテロ原子」とは、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素(窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態;任意の塩基性窒素の第四級化形態;あるいは複素環式環の置換可能な窒素(例えば、N(3,4−ジヒドロ−2H−ピロリルにおいてのような)、NH(ピロリジニルにおいてのような)またはNR+(N−置換ピロリジニルにおいてのような))を含めて)のうちの1つまたはそれより多くを意味する。
用語「不飽和」とは、本明細書中で使用される場合、1個またはそれより多くの不飽和単位を有する部分を意味する。
本明細書中で使用される場合、用語「二価のC1〜8(もしくはC1〜6)の飽和または不飽和の、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖」とは、本明細書中で定義されるような、直鎖または分枝鎖の、二価のアルキレン鎖、アルケニレン鎖、およびアルキニレン鎖をいう。
用語「アルキレン」とは、二価のアルキル基をいう。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、−(CH2)n−であり、ここでnは、正の整数、好ましくは、1〜6、1〜4、1〜3、1〜2、または2〜3である。置換アルキレン鎖は、1個またはそれより多くのメチレン水素が置換基で置き換えられている、ポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。
用語「アルケニレン」とは、二価のアルケニル基をいう。置換アルケニレン鎖は、少なくとも1個の二重結合を含み、1個またはそれより多くの水素原子が置換基で置き換えられている、ポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。
用語「ハロゲン」とは、F、Cl、Br、またはIを意味する。
単独でか、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」においてのようにより大きい部分の一部として使用される、用語「アリール」とは、合計5個〜14個の環員を有し、その系内の少なくとも1個の環が芳香族であり、そしてその系内の各環が3個〜7個の環員を含む、単環式または二環式の環系をいう。用語「アリール」は、用語「アリール環」交換可能に使用され得る。本発明の特定の実施形態において、「アリール」とは、芳香環系をいい、これには、フェニル、ビフェニル、ナフチル、およびアントラシルなどが挙げられるが、これらに限定されず、これらは、1個または
それより多くの置換基を有してもよい。用語「用語」が本明細書中で使用される場合、またその範囲に含まれるものは、芳香環が1個またはそれより多くの非芳香環に縮合している基(例えば、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチルなど)である。
それより多くの置換基を有してもよい。用語「用語」が本明細書中で使用される場合、またその範囲に含まれるものは、芳香環が1個またはそれより多くの非芳香環に縮合している基(例えば、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチルなど)である。
単独でかまたはより大きい部分(例えば、「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアラルコキシ」)の一部として使用される、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−」とは、5個〜10個の環原子、好ましくは5個、6個、または9個の環原子を有し;環状配置で共有された6個、10個、または14個のπ電子を有し;そして炭素原子に加えて1個〜5個のヘテロ原子を有する基をいう。用語「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素、または硫黄をいい、そして窒素または硫黄の任意の酸化形態、および塩基性窒素の任意の第四級化形態を含む。ヘテロアリール基としては、限定されないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが挙げられる。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−」はまた、本明細書中で使用される場合、複素芳香族環が1個またはそれより多くのアリール環、脂環式環、または複素環式環に縮合しており、そのラジカルまたは結合点がその複素芳香族環上にある、基を包含する。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、4H−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド[2,3−b]−1,4−オキサジン−3(4H)−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式であっても二環式であってもよい。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「複素芳香族」と交換可能に使用され得、これらの用語の任意のものは、必要に応じて置換されている環を含む。用語「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリールによって置換されたアルキル基をいい、ここでアルキル部分およびヘテロアリール部分は独立して、必要に応じて置換されている。
本明細書中で使用される場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、および「複素環式環」は、交換可能に使用され、そして安定な5員〜7員の単環式、または7員〜10員の二環式の、複素環式部分であって、飽和または部分不飽和のいずれかであり、そして炭素原子に加えて、1個またはそれより多く、好ましくは1個〜4個の、上で定義されたようなヘテロ原子を有するものをいう。複素環の環原子に関して使用される場合、用語「窒素」は、置換された窒素を包含する。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する、飽和または部分不飽和の環において、この窒素は、N(3,4−ジヒドロ−2H−ピロリルにおいてのように)であっても、NH(ピロリジニルにおいてのように)であっても、+NR(N置換ピロリジニルにおいてのように)であってもよい。
複素環式環は、その親基に、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子において結合し得、そしてこれらの環原子の任意のものは、必要に応じて置換され得る。このようは飽和または部分不飽和の複素環式ラジカルの例としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン、およびキヌクリジニルが挙げられる。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテ
ロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」、および「複素環式ラジカル」は、本明細書中で交換可能に使用され、そしてまた、ヘテロシクリル環が1個またはそれより多くのアリール環、ヘテロアリール環、または脂環式環に縮合している基(例えば、インドリニル、3H−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニル)を包含する。ヘテロシクリル基は、単環式であっても二環式であってもよい。用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルにより置換されたアルキル基をいい、ここでこのアルキル部分およびヘテロシクリル部分は独立して、必要に応じて置換されている。
ロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」、および「複素環式ラジカル」は、本明細書中で交換可能に使用され、そしてまた、ヘテロシクリル環が1個またはそれより多くのアリール環、ヘテロアリール環、または脂環式環に縮合している基(例えば、インドリニル、3H−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニル)を包含する。ヘテロシクリル基は、単環式であっても二環式であってもよい。用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルにより置換されたアルキル基をいい、ここでこのアルキル部分およびヘテロシクリル部分は独立して、必要に応じて置換されている。
本明細書中で使用される場合、用語「部分不飽和」とは、少なくとも1個の二重結合または三重結合を含む環部分をいう。用語「部分不飽和」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することを意図されるが、本明細書中で定義されるようなアリール部分またはヘテロアリール部分を包含することは意図されない。
本明細書中に記載されるように、本発明の化合物は、「必要に応じて置換された」部分を含み得る。一般に、用語「置換された」とは、用語「必要に応じて」が先行しようと先行するまいと、指定される部分の1個またはそれより多くの水素が適切な置換基で置き換えられていることを意味する。他に示されない限り、「必要に応じて置換された」基は、適切な置換基をその基の各置換可能な部分に有し得、そして任意の所定の構造中の1個より多くの位置が、特定の群から選択される1個より多くの置換基で置換され得る場合、その置換基は、それぞれの位置において同じであっても異なっていてもいずれでもよい。本発明により想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な化合物、または化学的に可能な化合物の形成をもたらす組み合わせである。用語「安定な」とは、本明細書中で使用される場合、それらの生成、検出、ならびに特定の実施形態において、本明細書中に開示される目的のうちの1つまたはそれより多くのためのそれらの回収、精製、および使用を可能にする条件に供される場合に、実質的に変化しない化合物をいう。
「必要に応じて置換された」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価置換基は、独立して、ハロゲン;−(CH2)0〜4R○;CH2)0〜4OR○;−O(CH2)0〜4R○、−O−(CH2)0〜4C(O)OR○;−(CH2)0〜4CH(OR○)2;−(CH2)0〜4SR○;−(CH2)0〜4Ph(これは、R○で置換され得る);−(CH2)0〜4O(CH2)0〜1Ph(これは、R○で置換され得る);−CH=CHPh(これは、R○で置換され得る);−(CH2)0〜4O(CH2)0〜1−ピリジル(これは、R○で置換され得る);−NO2;−CN;−N3;−(CH2)0〜4N(R○)2;−(CH2)0〜4N(R○)C(O)R○;−N(R○)C(S)R○;−(CH2)0〜4N(R○)C(O)NR○ 2;−N(R○)C(S)NR○ 2;−(CH2)0〜4N(R○)C(O)OR○;−N(R○)N(R○)C(O)R○;−N(R○)N(R○)C(O)NR○ 2;−N(R○)N(R○)C(O)OR○;−(CH2)0〜4C(O)R○;−C(S)R○;−(CH2)0〜4C(O)OR○;−(CH2)0〜4C(O)SR○;−(CH2)0〜4C(O)OSiR○ 3;−(CH2)0〜4OC(O)R○;−OC(O)(CH2)0〜4SR○;−SC(S)SR○;−(CH2)0〜4SC(O)R○;−(CH2)0〜4C(O)NR○ 2;−C(S)NR○ 2;−C(S)SR○;−(CH2)0〜4OC(O)NR○ 2;−C(O)N(OR○)R○;−C(O)C(O)R○;−C(O)CH2C(O)R○;−C(NOR○)R○;−(CH2)0〜4SSR○;−(CH2)0〜4S(O)2R○;−(CH2)0〜4S(O)2OR○;−(CH2)0〜4OS(O)2R○;−S(O)2NR○ 2;−(CH2)0〜4S(O)R○;−N(R○)S(O)2NR○ 2;−N(R○)S(O)2R○;−N(OR○)R○;−C(NH)NR○ 2;−P(O)2R○;−P(O)R○ 2;−OP(O)R○ 2;−OP(O)(OR○)2;SiR○ 3;−(C1〜4の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン)O−N(R○)2;または−(C1〜4
の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン)C(O)O−N(R○)2であり、ここで各R○は、以下で定義されるように置換され得、そして独立して、水素、C1〜6脂肪族、−CH2Ph、−O(CH2)0〜1Ph、−CH2−(5員〜6員のヘテロアリール環)、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記定義にかかわらず、R○の2個の独立した存在は、それらの間にある原子(単数または複数)と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する、3員〜12員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式環または二環式環を形成し、これは、以下で定義されるように置換され得る。
の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン)C(O)O−N(R○)2であり、ここで各R○は、以下で定義されるように置換され得、そして独立して、水素、C1〜6脂肪族、−CH2Ph、−O(CH2)0〜1Ph、−CH2−(5員〜6員のヘテロアリール環)、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記定義にかかわらず、R○の2個の独立した存在は、それらの間にある原子(単数または複数)と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する、3員〜12員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式環または二環式環を形成し、これは、以下で定義されるように置換され得る。
R○(R○の2個の独立した存在がこれらの間の原子と一緒になることにより形成された環)上の適切な一価置換基は独立して、ハロゲン、−(CH2)0〜2R●、−(ハロR●)、−(CH2)0〜2OH、−(CH2)0〜2OR●、−(CH2)0〜2CH(OR●)2;−O(ハロR●)、−CN、−N3、−(CH2)0〜2C(O)R●、−(CH2)0〜2C(O)OH、−(CH2)0〜2C(O)OR●、−(CH2)0〜2SR●、−(CH2)0〜2SH、−(CH2)0〜2NH2、−(CH2)0〜2NHR●、−(CH2)0〜2NR● 2、−NO2、−SiR● 3、−OSiR● 3、−C(O)SR●、−(C1〜4の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン)C(O)OR●、または−SSR●であり、ここで各R●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、1個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、C1〜4脂肪族、−CH2Ph、−O(CH2)0〜1Ph、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。R○の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、=Oおよび=Sが挙げられる。
「必要に応じて置換された」基の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、以下のものが挙げられる:=O、=S、=NNR* 2、=NNHC(O)R*、=NNHC(O)OR*、=NNHS(O)2R*、=NR*、=NOR*、−O(C(R* 2))2〜3O−、または−S(C(R* 2))2〜3S−。ここでR*の各独立した存在は、水素、以下で定義されるように置換され得るC1〜6脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する非置換の5員〜6員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。「必要に応じて置換された」基のビシナルの置換可能な炭素に結合する適切な二価置換基としては、−O(CR* 2)2〜3O−が挙げられ、ここでR*の各独立した存在は、水素、以下で定義されるように置換され得るC1〜6脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する非置換の5員〜6員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。
R*の脂肪族基上の適切な置換基としては、ハロゲン、−R●、−(ハロR●)、−OH、−OR●、−O(ハロR●)、−CN、−C(O)OH、−C(O)OR●、−NH2、−NHR●、−NR● 2、または−NO2が挙げられ、ここで各R●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、1個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、C1〜4脂肪族、−CH2Ph、−O(CH2)0〜1Ph、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。
「必要に応じて置換された」基の置換可能な窒素上の適切な置換基としては、−R†、−NR† 2、−C(O)R†、−C(O)OR†、−C(O)C(O)R†、−C(O)CH2C(O)R†、−S(O)2R†、−S(O)2NR† 2、−C(S)NR† 2、−C(NH)NR† 2、または−N(R†)S(O)2R†が挙げられ;ここで各R†は
独立して、水素、以下で定義されるように置換され得るC1〜6脂肪族、非置換−OPh、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する非置換5員〜6員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記定義にかかわらず、R†の2個の独立した存在は、これらの間の原子(単数または複数)と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する、非置換の3員〜12員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式環または二環式環を形成する。
独立して、水素、以下で定義されるように置換され得るC1〜6脂肪族、非置換−OPh、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する非置換5員〜6員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記定義にかかわらず、R†の2個の独立した存在は、これらの間の原子(単数または複数)と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する、非置換の3員〜12員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式環または二環式環を形成する。
R†の脂肪族基上の適切な置換基は、独立して、ハロゲン、−R●、−(ハロR●)、−OH、−OR●、−O(ハロR●)、−CN、−C(O)OH、−C(O)OR●、−NH2、−NHR●、−NR● 2、または−NO2であり、ここで各R●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、1個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、C1〜4脂肪族、−CH2Ph、−O(CH2)0〜1Ph、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。
本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、およびアレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するために適切であり、そして合理的な利益/危険比に釣り合う、塩をいう。薬学的に受容可能な塩は、当該分野において周知である。例えば、S.M.Bergeらは、薬学的に受容可能な塩を、J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1−19において詳細に記載しており、これは、本明細書中に参考として援用される。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、適切な無機酸、無機塩基、有機酸、および有機塩基から誘導される塩が挙げられる。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例は、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸)または有機酸(例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸)と形成されたか、あるいはイオン交換などの当該分野において使用される他の方法を使用することによって形成された、アミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが挙げられる。
適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびN+(C1〜4アルキル)4塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に受容可能な塩は、適切である場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、炭酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成された、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミン陽イオンを含む。
他に記載されない限り、本明細書中に図示される構造はまた、その構造の全ての異性体(例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何(または配座))形態、例えば、各不斉中心についてのR配置およびS配置、ZおよびEの二重結合異性体、ならびにZおよびEの配座異性体を包含することを意味する。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何(または配座)混合物は、本発明の範囲内である。他に記載されない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内である。さらに、他に記載されない限り、本明細書中に図示される構造はまた、1またはそれより多くの同位体が富化された原子の存在のみが異なる化合物を包含することを意味する。例えば、水素がジュウテリウムもしくはトリチウムにより置き換えられた本発明の構造、または炭素が13Cまたは14Cを富化された炭素で置き換えられた本発明を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、本発明に従う分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または治療剤として、有用である。特定の実施形態において、与えられる化合物の弾頭(warhead)部分R1は、1個またはそれより多くのジュウテリウム原子を含む。特定の実施形態において、提供される化合物の環Bは、1個またはそれより多くのジュウテリウム原子で置換され得る。
本明細書中で使用される場合、用語「阻害剤」は、TYK2を測定可能な親和性で結合し、そして/または阻害する化合物であると定義される。特定の実施形態において、阻害剤は、約50μM未満、約1μM未満、約500nM未満、約100nM未満、約10nM未満、または約1nM未満のIC50および/または結合定数を有する。
本発明の化合物は、検出可能部分に繋留され得る。このような化合物は、画像化剤として有用であることが理解される。当業者は、検出可能部分を、適した置換基を介して提供される化合物と結合させてもよいということを認識する。本明細書において、用語「適した置換基」とは、検出可能部分に共有結合され得る部分をいう。このような部分は、当業者には周知であり、例えば、いくつか例を挙げると、カーボネート部分、アミノ部分、チオール部分またはヒドロキシル部分を含有する基が挙げられる。このような部分は、提供される化合物と直接結合されても、二価の飽和または不飽和炭化水素鎖などの繋留基を介して結合されてもよいことが理解される。いくつかの実施形態では、このような部分は、クリックケミストリーによって結合させられ得る。いくつかの実施形態では、このような部分は、必要に応じて銅触媒の存在下で、アルキンとのアジドの1,3−環化付加によって結合させられ得る。クリックケミストリーを使用する方法は、当技術分野で公知であり、Rostovtsevら,Angew.Chem.Int.Ed.2002,41,2596−99およびSunら,Bioconjugate Chem.,2006,17,52−57によって記載されるものが挙げられる。
本明細書において、用語「検出可能部分」は、用語「標識」と交換可能に使用され、検出され得る任意の部分、例えば、一次標識および二次標識に関する。放射性同位体(例えば、トリチウム、32P、33P、35S、または14C)、質量タグ、および蛍光標識などの一次標識は、さらなる修飾を行わずに検出され得るシグナル生成レポーター基である。検出可能部分としてはまた、発光基およびリン光基が挙げられる。
本明細書において、用語「二次標識」とは、検出可能なシグナルの生成のために二次中間体の存在を必要とする、ビオチンおよび種々のタンパク質抗原などの部分をいう。ビオチンに対しては、二次中間体として、ストレプトアビジン−酵素結合体を含み得る。抗原標識に対しては、二次中間体は、抗体−酵素結合体を含み得る。いくつかの蛍光基は、それらが、非放射性蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)のプロセスにおいてエネルギーを別の基に移動し、第2の基が検出されるシグナルを生じるので二次標識として作用する。
本明細書において、用語「蛍光標識」、「蛍光色素」および「発蛍光団」は、規定の励起波長で光エネルギーを吸収し、異なる波長で光エネルギーを放出する部分をいう。蛍光標識の例として、Alexa Fluor色素(Alexa Fluor350、Alexa Fluor488、Alexa Fluor532、Alexa Fluor546、Alexa Fluor568、Alexa Fluor594、Alexa Fluor633、Alexa Fluor660およびAlexa Fluor680)、AMCA、AMCA−S、BODIPY色素(BODIPY FL、BODIPY R6G、BODIPY TMR、BODIPY TR、BODIPY530/550、BODIPY558/568、BODIPY564/570、BODIPY576/589、BODIPY581/591、BODIPY630/650、BODIPY650/665)、カルボキシローダミン6G、カルボキシ−X−ローダミン(ROX)、カスケードブルー、カスケードイエロー、クマリン343、シアニン色素(Cy3、Cy5、Cy3.5、Cy5.5)、ダンシル、ダポキシル(Dapoxyl)、ジアルキルアミノクマリン、4’,5’−ジクロロ−2’,7’−ジメトキシ−フルオレセイン、DM−NERF、エオシン、エリスロシン、フルオレセイン、FAM、ヒドロキシクマリン、IRDyes(IRD40、IRD700、IRD800)、JOE、リサミンローダミンB、マリーナブルー、メトキシクマリン、ナフトフルオレセイン、オレゴングリーン488、オレゴングリーン500、オレゴングリーン514、パシフィックブルー、PyMPO、ピレン、ローダミンB、ローダミン6G、ローダミングリーン、ローダミンレッド、ロドールグリーン、2’,4’,5’,7’−テトラ−ブロモスルホン−フルオレセイン、テトラメチル−ローダミン(TMR)、カルボキシテトラメチルローダミン(TAMRA)、テキサスレッド、テキサスレッド−Xが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において、用語「質量タグ」とは、質量分析(MS)検出技術を使用してその質量によって一意的に検出され得る任意の部分をいう。質量タグの例として、N−[3−[4’−[(p−メトキシテトラフルオロベンジル)オキシ]フェニル]−3−メチルグリセロニル]イソニペコン酸、4’−[2,3,5,6−テトラフルオロ−4−(ペンタフルオロフェノキシル)]メチルアセトフェノンおよびそれらの誘導体などのエレクトロフォア放出タグが挙げられる。これらの質量タグの合成および有用性は、米国特許第4,650,750号、同4,709,016号、同5,360,8191号、同5,516,931号、同5,602,273号、同5,604,104号、同5,610,020号および同5,650,270号に記載されている。質量タグのその他の例として、種々の長さおよび塩基組成のヌクレオチド、ジデオキシヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、オリゴペプチド、オリゴ糖および種々の長さおよびモノマー組成のその他の合成ポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。適切な質量範囲(100〜2000ダルトン)の、中性のものと荷電したものとの両方の多種多様な有機分子(生体分子または合成化合物)を、質量タグとして使用してもよい。
用語「測定可能な親和性」および「測定可能に阻害する」とは、本明細書中で使用される場合、本発明の化合物またはその組成物およびTYK2プロテインキナーゼを含有するサンプルと、この化合物もその組成物も存在しないTYK2プロテインキナーゼを含有する等価なサンプルとの間での、TYK2プロテインキナーゼ活性の測定可能な変化を意味する。
3.例示的な実施形態の説明:
上記のように、特定の実施形態において、本発明は、式I:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Iにおいて:
XおよびYの各々は独立して、=C(R6)−または=N−であり;
環Aは、フェニル;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の部分不飽和単環式複素環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する6員〜12員の部分不飽和二環式複素環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環;または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される2個〜4個のヘテロ原子を有する7員〜12員の二環式ヘテロアリール環であり;
R1およびR1’の各々は独立して、水素、−R2、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR、−SR、−NR2、−S(O)2R、−S(O)2NR2、−S(O)R、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−C(O)N(R)OR、−OC(O)R、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)NR2、または−N(R)S(O)2Rであるか;あるいは
R1とR1’とは、これらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0個〜2個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された3員〜7員のスピロ縮合環を形成し;
各R2は独立して、C1〜6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリール環からなる群より選択される、必要に応じて置換された基であり;
R3は、C2〜6脂肪族またはCy1であり;ここでR3は、n個の例のR8で置換されており;
R5は、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR、−SR、−NR2、−S(O)2R、−S(O)2NR2、−S(O)R、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−C(O)N(R)OR、−OC(O)R、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、およびCy2であり;ここでR5は、p個の例のR9で置換されているか;あるいは
環Aが二環式もしくは部分不飽和である場合、L1R5は一緒になって、存在しないことも可能であり;
Cy1およびCy2の各々は独立して、フェニル;3員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環;6員〜12員の二環式炭素環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する3員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する6員〜12員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環;または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリール環であり;
R6の各例は独立して、水素、−R2、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR、−SR、−NR2、−S(O)2R、−S(O)2NR2、−S(O)R、−C(O)R、−C
(O)OR、−C(O)NR2、−C(O)N(R)OR、−OC(O)R、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)NR2、または−N(R)S(O)2Rであり;
R7およびR8の各例は独立して、オキソ、−R2、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR、−SR、−NR2、−S(O)2R、−S(O)2NR2、−S(O)R、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−C(O)N(R)OR、−OC(O)R、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)NR2、または−N(R)S(O)2Rであり;
R9の各例は独立して、オキソ、C1〜6ヒドロキシ脂肪族、−R2、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR、−SR、−NR2、−S(O)2R、−S(O)2NR2、−S(O)R、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−C(O)N(R)OR、−OC(O)R、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)NR2、または−N(R)S(O)2Rであり;
L1は、共有結合、またはC1〜6の二価の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の1個もしくは2個のメチレン単位は、必要に応じて独立して、−N(R)−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)S(O)2−、−S(O)2N(R)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−S(O)−もしくは−S(O)2−によって置き換えられており;
mは、0〜2であり;
nは、0〜4であり;
pは、0〜3であり;そして
各Rは独立して、水素であるか、またはC1〜6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であるか、あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらの介在する原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和、部分不飽和、もしくはヘテロアリールの環を形成する。
3.例示的な実施形態の説明:
上記のように、特定の実施形態において、本発明は、式I:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Iにおいて:
XおよびYの各々は独立して、=C(R6)−または=N−であり;
環Aは、フェニル;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の部分不飽和単環式複素環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する6員〜12員の部分不飽和二環式複素環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環;または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される2個〜4個のヘテロ原子を有する7員〜12員の二環式ヘテロアリール環であり;
R1およびR1’の各々は独立して、水素、−R2、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR、−SR、−NR2、−S(O)2R、−S(O)2NR2、−S(O)R、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−C(O)N(R)OR、−OC(O)R、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)NR2、または−N(R)S(O)2Rであるか;あるいは
R1とR1’とは、これらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0個〜2個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された3員〜7員のスピロ縮合環を形成し;
各R2は独立して、C1〜6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリール環からなる群より選択される、必要に応じて置換された基であり;
R3は、C2〜6脂肪族またはCy1であり;ここでR3は、n個の例のR8で置換されており;
R5は、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR、−SR、−NR2、−S(O)2R、−S(O)2NR2、−S(O)R、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−C(O)N(R)OR、−OC(O)R、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、およびCy2であり;ここでR5は、p個の例のR9で置換されているか;あるいは
環Aが二環式もしくは部分不飽和である場合、L1R5は一緒になって、存在しないことも可能であり;
Cy1およびCy2の各々は独立して、フェニル;3員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環;6員〜12員の二環式炭素環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する3員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する6員〜12員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環;または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリール環であり;
R6の各例は独立して、水素、−R2、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR、−SR、−NR2、−S(O)2R、−S(O)2NR2、−S(O)R、−C(O)R、−C
(O)OR、−C(O)NR2、−C(O)N(R)OR、−OC(O)R、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)NR2、または−N(R)S(O)2Rであり;
R7およびR8の各例は独立して、オキソ、−R2、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR、−SR、−NR2、−S(O)2R、−S(O)2NR2、−S(O)R、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−C(O)N(R)OR、−OC(O)R、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)NR2、または−N(R)S(O)2Rであり;
R9の各例は独立して、オキソ、C1〜6ヒドロキシ脂肪族、−R2、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR、−SR、−NR2、−S(O)2R、−S(O)2NR2、−S(O)R、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−C(O)N(R)OR、−OC(O)R、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)NR2、または−N(R)S(O)2Rであり;
L1は、共有結合、またはC1〜6の二価の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の1個もしくは2個のメチレン単位は、必要に応じて独立して、−N(R)−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)S(O)2−、−S(O)2N(R)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−S(O)−もしくは−S(O)2−によって置き換えられており;
mは、0〜2であり;
nは、0〜4であり;
pは、0〜3であり;そして
各Rは独立して、水素であるか、またはC1〜6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であるか、あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらの介在する原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和、部分不飽和、もしくはヘテロアリールの環を形成する。
上で一般的に定義されたように、XおよびYの各々は、=C(R6)−または=N−である。いくつかの実施形態において、XおよびYの各々は、=C(R6)−または=N−であるが、ただし、XとYとが同時には=C(R6)−にならない。いくつかの実施形態において、XとYとの両方が=N−である。いくつかの実施形態において、Xは=N−であり、そしてYは=C(R6)−である。いくつかの実施形態において、Xは=C(R6)−であり、そしてYは=N−である。いくつかの実施形態において、XとYとの両方が=C(R6)−である。
上で一般的に定義されたように、環Aは、フェニル;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の部分不飽和単環式複素環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する6員〜12員の部分不飽和二環式複素環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリール環;または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される2個〜4個のヘテロ原子を有する7員〜12員の二環式ヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態において、環Aはフェニルである。いくつかの実施形態において、環Aは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の部分不飽和単環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、環A
は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する6員〜12員の部分不飽和二環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、環Aは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、環Aは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される2個〜4個のヘテロ原子を有する7員〜12員の二環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、環Aは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、環Aは、1個〜4個の窒素を有する5員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、環Aは、1個〜4個の窒素を有する6員ヘテロアリールである。環Aは、フェニル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピラジニル、ピリダジニル−3−イル(pyridaziny−3−yl)、ピリダジン−4−イル ピラゾール−1−イル、ピラゾール−2−イル、ピラゾール−3−イル、ピラゾール−4−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、イミダゾール−1−イル、イミダゾール−2−イル、オキサゾール−2−イル、オキサゾール−4−イル、オキサゾール−5−イル、イソオキサゾール−3−イル、イソオキサゾール−4−イル、イソオキサゾール−5−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、イソチアゾール−3−イル、イソチアゾール−4−イル、またはイソチアゾール−5−イルである。いくつかの実施形態において、環Aはピリジルである。いくつかの実施形態において、環Aはピリミジニル(pymidinyl)である。いくつかの実施形態において、環Aはピラジニルである。いくつかの実施形態において、環Aはピラゾリルである。いくつかの実施形態において、環Aはイミダゾリルである。いくつかの実施形態において、環Aはオキサゾリルである。いくつかの実施形態において、環Aはイソオキサゾリルである。いくつかの実施形態において、環Aはイソチアゾリルである。いくつかの実施形態において、環Aはイミダゾリンである。いくつかの実施形態において、環Aはオキサゾリンである。いくつかの実施形態において、環Aはチアゾリンである。例示的な環A基としては、表1に図示されるものが挙げられる。
は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する6員〜12員の部分不飽和二環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、環Aは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、環Aは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される2個〜4個のヘテロ原子を有する7員〜12員の二環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、環Aは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、環Aは、1個〜4個の窒素を有する5員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、環Aは、1個〜4個の窒素を有する6員ヘテロアリールである。環Aは、フェニル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピラジニル、ピリダジニル−3−イル(pyridaziny−3−yl)、ピリダジン−4−イル ピラゾール−1−イル、ピラゾール−2−イル、ピラゾール−3−イル、ピラゾール−4−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、イミダゾール−1−イル、イミダゾール−2−イル、オキサゾール−2−イル、オキサゾール−4−イル、オキサゾール−5−イル、イソオキサゾール−3−イル、イソオキサゾール−4−イル、イソオキサゾール−5−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、イソチアゾール−3−イル、イソチアゾール−4−イル、またはイソチアゾール−5−イルである。いくつかの実施形態において、環Aはピリジルである。いくつかの実施形態において、環Aはピリミジニル(pymidinyl)である。いくつかの実施形態において、環Aはピラジニルである。いくつかの実施形態において、環Aはピラゾリルである。いくつかの実施形態において、環Aはイミダゾリルである。いくつかの実施形態において、環Aはオキサゾリルである。いくつかの実施形態において、環Aはイソオキサゾリルである。いくつかの実施形態において、環Aはイソチアゾリルである。いくつかの実施形態において、環Aはイミダゾリンである。いくつかの実施形態において、環Aはオキサゾリンである。いくつかの実施形態において、環Aはチアゾリンである。例示的な環A基としては、表1に図示されるものが挙げられる。
与えられる環Aの複数の位置異性体が可能であることを、当業者は理解する。他に記載されない限り、全ての位置異性体が、包含されることを意図される。例えば、環Aは、1−ピラゾリル、2−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、または5−ピラゾリルであり得る。いくつかの実施形態において、環Aは、その窒素のうちの1つを介して、二環式コアに結合する。いくつかの実施形態において、環Aは、その炭素原子のうちの1つを介して、二環式コアに結合する。
同様に、環Aがフェニルである場合、複数の結合点が可能である。いくつかの実施形態において、環Aがフェニルである場合、L1は、その分子の残部への結合の位置に対してパラである。いくつかの実施形態において、L1は、その分子の残部への結合の位置に対してメタである。いくつかの実施形態において、L1は、その分子の残部への結合の位置に対してオルトである。
いくつかの実施形態において、環Aが部分不飽和である場合、これは、下記の表A中の構造から選択され、これらの各々は、置換されていなくてもよく、または上に示されるように、L1R5によって、もしくはm個の例のR7によって、置換されていてもよい:
上で一般的に定義されたように、R1およびR1’の各々は独立して、水素、−R2、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR、−SR、−NR2、−S(O)2R、−S(O)2NR2、−S(O)R、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−C(O)N(R)OR、−OC(O)R、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)NR2、または−N(R)S(O)2Rであるか;あるいはR1およびR1’は、これらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される0個〜2個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された4員〜7員のスピロ縮合環を形成する。
いくつかの実施形態において、R1とR1’との両方が水素である。いくつかの実施形態において、R1およびR1’の各々は独立して、−R2、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR、−SR、−NR2、−S(O)2R、−S(O)2NR2、−S(O)R、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−C(O)N(R)OR、−OC(O)R、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)NR2、または−N(R)S(O)2Rである。特定の実施形態において、R1およびR1’の各々はメチルである。いくつかの実施形態において、R1およびR1’のうちの一方はメチルであり、そして他方は水素である。いくつかの実施形態において、R1およびR1’は、これらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される0個〜2個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された3員〜7員のスピロ縮合環を形成する。いくつかの実施形態において、R1およびR1’は、これらの間にある原子と一緒になって、必要に応じて置換された3員〜7員のスピロ縮合炭素環式環を形成する。いくつかの実施形態において、R1およびR1’は、これらの間にある原子と一緒になって、必要に応じて置換されたスピロシクロプロピル環を形成する。いくつかの実施形態において、R1およびR1’は、これらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された3員〜7員のスピロ縮合複素環式環を形成する。
上で一般的に定義されたように、R3は、C2〜6脂肪族またはCy1であり;ここでR3は、n個の例のR8で置換されている。いくつかの実施形態において、R3はC2〜6脂肪族である。いくつかの実施形態において、R3はCy1である。例示的なR3基としては、表1に図示されるものが挙げられる。いくつかの実施形態において、R3は、下記の表B1に図示されるものから選択される:
上で一般的に定義されたように、R5は、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR、−SR、−NR2、−S(O)2R、−S(O)2NR2、−S(O)R、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−C(O)N(R)OR、−OC(O)R、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、およびCy2であり;ここでR5は、p個の例のR9で置換されているか;あるいは環Aが二環式もしくは部分不飽和である場合、L1R5は一緒になって、存在しないことも可能である。
いくつかの実施形態において、R5は、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR、−SR、−NR2、−S(O)2R、−S(O)2NR2、−S(O)R、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−C(O)N(R)OR、−OC(O)R、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2Rである。いくつかの実施形態において、R5はCy2である。いくつかの実施形態において、環Aは部分不飽和であり、そしてL1R5は一緒になって、存在しない。いくつかの実施形態において、環Aは二環式であり、そしてL1R5は一緒になって、存在しない。例示的なR5基としては、表1に図示されるものが挙げられる。いくつかの実施形態において、R5が一緒になったものは、下記の表B3に図示されるものから選択される:
上で一般的に定義されたように、Cy1およびCy2の各々は独立して、フェニル;3員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環;6員〜12員の二環式炭素環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する3員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する6員〜12員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環;または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態において、Cy1はフェニルである。いくつかの実施形態において、Cy1は、3員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環である。いくつかの実施形態において、Cy1は、3員〜7員の飽和単環式炭素環式環である。いくつかの実施形態において、Cy1は、3員〜7員の部分不飽和単環式炭素環式環である。いくつかの実施形態において、Cy1は、6員〜12員の二環式炭素環式環である。いくつかの実施形態において、Cy1は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する3員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、Cy1は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する3員〜7員の飽和単環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、Cy1は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する3員〜7員の部分不飽和単環式複素環式環である。いくつかの実
施形態において、Cy1は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する6員〜12員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、Cy1は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する6員〜12員の飽和二環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、Cy1は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する6員〜12員の部分不飽和二環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、Cy1は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Cy1は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Cy1は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する6員ヘテロアリール環である。
施形態において、Cy1は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する6員〜12員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、Cy1は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する6員〜12員の飽和二環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、Cy1は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する6員〜12員の部分不飽和二環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、Cy1は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Cy1は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Cy1は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する6員ヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態において、Cy2はフェニルである。いくつかの実施形態において、Cy2は、3員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環である。いくつかの実施形態において、Cy2は、3員〜7員の飽和単環式炭素環式環である。いくつかの実施形態において、Cy2は、3員〜7員の部分不飽和単環式炭素環式環である。いくつかの実施形態において、Cy2は、6員〜12員の二環式炭素環式環である。いくつかの実施形態において、Cy2は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する3員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、Cy2は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する3員〜7員の飽和単環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、Cy2は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する3員〜7員の部分不飽和単環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、Cy2は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する6員〜12員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、Cy2は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する6員〜12員の飽和二環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、Cy2は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する6員〜12員の部分不飽和二環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、Cy2は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Cy2は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Cy2は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する6員ヘテロアリール環である。
上で一般的に定義されたように、R6の各例は独立して、水素、−R2、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR、−SR、−NR2、−S(O)2R、−S(O)2NR2、−S(O)R、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−C(O)N(R)OR、−OC(O)R、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)NR2、または−N(R)S(O)2Rである。いくつかの実施形態において、R6の両方の例が水素である。いくつかの実施形態において、R6の一方の例は水素であり、そして他方は、−R2、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR、−SR、−NR2、−S(O)2R、−S(O)2NR2、−S(O)R、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−C(O)N(R)OR、−OC(O)R、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)NR2、または−N(R)S(O)2Rである。いくつかの実施形態において、R6の両方の例が、−R2、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR、−SR、−NR2、−S(O)2R、−S(O)2NR2、−S(O)R、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)
NR2、−C(O)N(R)OR、−OC(O)R、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)NR2、または−N(R)S(O)2Rである。
NR2、−C(O)N(R)OR、−OC(O)R、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)NR2、または−N(R)S(O)2Rである。
上で一般的に定義されたように、L1は、共有結合、またはC1〜6の二価の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の1個または2個のメチレン単位は、−N(R)−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)S(O)2−、−S(O)2N(R)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−S(O)−または−S(O)2−によって、必要に応じて独立して置き換えられている。いくつかの実施形態において、L1が共有結合である場合、R5は非置換アルキルではない。いくつかの実施形態において、L1は共有結合である。他の実施形態において、L1は、C1〜6の二価炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の1個または2個のメチレン単位は、−N(R)−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)S(O)2−、−S(O)2N(R)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−S(O)−または−S(O)2−によって、必要に応じて独立して置き換えられている。
いくつかの実施形態において、L1は、C1の二価の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の1個のメチレン単位は、−C(O)−によって置き換えられている(例えば、−C(O)−)。いくつかの実施形態において、L1は−CH2C(O)−である(ここでこのカルボニルはR5に隣接している)。いくつかの実施形態において、L1は−C(O)CH2−である(ここでこのカルボニルは環Aに隣接している)。例示的なL1基としては、表1に図示されるものが挙げられる。
上で一般的に定義されたように、R8の各例は独立して、−R2、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR、−SR、−NR2、−S(O)2R、−S(O)2NR2、−S(O)R、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−C(O)N(R)OR、−OC(O)R、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)NR2、または−N(R)S(O)2Rである。いくつかの実施形態において、R8の少なくとも1つの例は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、R8の少なくとも1つの例は、フッ素である。いくつかの実施形態において、R8の少なくとも1つの例は、塩素である。いくつかの実施形態において、R8の少なくとも1つの例は、−ORである。いくつかの実施形態において、R8の少なくとも1つの例は、−OHである。いくつかの実施形態において、R8の少なくとも1つの例は、−NR2である。いくつかの実施形態において、R8の少なくとも1つの例は、−NH2である。いくつかの実施形態において、R8の少なくとも1つの例は、−CNである。いくつかの実施形態において、R8の少なくとも1つの例は、必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族である。いくつかの実施形態において、R8の少なくとも1つの例は、C1〜6アルキルである。いくつかの実施形態において、R8の少なくとも1つの例は、メチルである。いくつかの実施形態において、R8の少なくとも1つの例は、1個またはそれより多くのハロゲンによって置換されたC1〜6アルキルである。いくつかの実施形態において、R8の少なくとも1つの例は、1個またはそれより多くの−OH基によって置換されたC1〜6アルキルである。いくつかの実施形態において、R8の少なくとも1つの例は、ヒドロキシメチルである。いくつかの実施形態において、R8の少なくとも1つの例は、ハロゲンであり、そしてR8の少なくとも1つの例は、−CNである。いくつかの実施形態において、R8の少なくとも1つの例は、CF3である。いくつかの実施形態において、各R8は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、各R8は、フッ素、塩素、メチル、またはCF3である。例示的なR8基としては、表1に図示されるものが挙げられる。
当業者は、R3の飽和炭素上のR8置換基がキラル中心を形成することを理解する。い
くつかの実施形態において、このキラル中心は、(R)配置である。他の実施形態において、このキラル中心は、(S)配置である。
くつかの実施形態において、このキラル中心は、(R)配置である。他の実施形態において、このキラル中心は、(S)配置である。
上で一般的に定義されたように、R9の各例は独立して、オキソ、C1〜6ヒドロキシ脂肪族、−R2、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR、−SR、−NR2、−S(O)2R、−S(O)2NR2、−S(O)R、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−C(O)N(R)OR、−OC(O)R、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)NR2、または−N(R)S(O)2Rである。
いくつかの実施形態において、R9の少なくとも1つの例は、オキソである。いくつかの実施形態において、R9の少なくとも1つの例は、−R2である。いくつかの実施形態において、R9の少なくとも1つの例は、必要に応じて置換されたC1〜6脂肪族である。いくつかの実施形態において、R9の少なくとも1つの例は、C1〜6アルキルである。いくつかの実施形態において、R9の少なくとも1つの例は、メチルである。いくつかの実施形態において、R9の少なくとも1つの例は、C1〜6ヒドロキシ脂肪族である。いくつかの実施形態において、R9はヒドロキシメチルである。いくつかの実施形態において、R9はヒドロキシエチルである。いくつかの実施形態において、R9はヒドロキシシクロブチルである。いくつかの実施形態において、R9はヒドロキシシクロブチルである。いくつかの実施形態において、R9はN,N−ジメチルアミノエチルである。いくつかの実施形態において、R9は、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する3員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環である。いくつかの実施形態において、R9は、−OH、−OEt、−NH2、NHEt、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロチオピラニル、およびテトラヒドロフラニルから選択される。いくつかの実施形態において、L1が存在しない場合、少なくとも1個のR9はオキソである。
上で一般的に定義されたように、mは0〜4である。いくつかの実施形態において、mは0である。いくつかの実施形態において、mは1〜4である。いくつかの実施形態において、mは1である。いくつかの実施形態において、mは2である。いくつかの実施形態において、mは3である。いくつかの実施形態において、mは4である。
上で一般的に定義されたように、nは0〜4である。いくつかの実施形態において、nは0である。いくつかの実施形態において、nは1〜4である。いくつかの実施形態において、nは1である。いくつかの実施形態において、nは2である。いくつかの実施形態において、nは3である。いくつかの実施形態において、nは4である。いくつかの実施形態において、nは0〜1である。いくつかの実施形態において、nは、0〜2である。いくつかの実施形態において、nは0〜3である。いくつかの実施形態において、nは、1〜3である。いくつかの実施形態において、nは、2〜3である。
上で一般的に定義されたように、pは0〜3である。いくつかの実施形態において、pは0である。いくつかの実施形態において、pは、1〜3である。いくつかの実施形態において、pは1である。いくつかの実施形態において、pは2である。いくつかの実施形態において、pは3である。
特定の実施形態において、本発明は、Xが=N−である場合にR3はフェニルである、式Iの化合物を提供する。
特定の実施形態において、本発明は、R1およびR1’がそれぞれ水素であり、これに
よって、式II:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する、式Iの化合物を提供し、ここでX、Y、環A、L1、R3、R4、およびR5の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
よって、式II:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する、式Iの化合物を提供し、ここでX、Y、環A、L1、R3、R4、およびR5の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、Xが=N−でありかつYが=C(R6)−であるか;Xが=C(R6)−でありかつYが=N−であるか;XおよびYの各々が=N−であるか、またはXおよびYの各々が=C(R6)−であり;これによって、それぞれ式III−a、III−b、III−c、またはIII−d:
の化合物を形成する、式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで環A、L1、R1、R1’、R3、R5、R6、R7、およびmの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
の化合物を形成する、式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで環A、L1、R1、R1’、R3、R5、R6、R7、およびmの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、R1およびR1’が各々水素であり、これによって、それぞれ式IV−a、IV−b、IV−c、およびIV−d:
の化合物を形成する、式III−a、III−b、III−c、またはIII−dの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで環A、L1、R3、R5、R6、R7、およびmの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
の化合物を形成する、式III−a、III−b、III−c、またはIII−dの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで環A、L1、R3、R5、R6、R7、およびmの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、各R6が水素である、式IV−a、IV−b、またはIV−dの化合物を提供する。
特定の実施形態において、本発明は、環Aが、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、またはイソチアゾリルである、式Iの化合物を提供する。特定の実施形態において、本発明は、環Aが、フェニル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピラジニル、ピリダジニル−3−イル(pyridaziny−3−yl)、ピリダジン−4−イル ピラゾール−1−イル、ピラゾール−2−イル、ピラゾール−3−イル、ピラゾール−4−イル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、イミダゾール−1−イル、イミダゾール−2−イル、オキサゾール−2−イル、オキサゾール−4−イル、オキサゾール−5−イル、イソオキサゾール−3−イル、イソオキサゾール−4−イル、イソオキサゾール−5−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、イソチアゾール−3−イル、イソチアゾール−4−イル、またはイソチアゾール−5−イルであり、これによって、それぞれ式VI−a、VI−b、VI−c、VI−d、VI−e、VI−f、VI−g、VI−h、VI−i、VI−j、VI−k、VI−l、VI−m、VI−n、VI−o、VI−p、VI−q、VI−r、VI−s、VI−t、VI−v、VI−x、VI−y、VI−z、およびVI−aa:
の化合物を形成する、式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここでX、Y、L1、R1、R1’、R3、R5、R7、およびmの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
の化合物を形成する、式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここでX、Y、L1、R1、R1’、R3、R5、R7、およびmの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、mが0である、式VI−a、VI−b、VI−c、VI−d、VI−e、VI−f、VI−g、VI−h、VI−i、VI−j、VI−k、VI−l、VI−m、VI−n、VI−o、VI−p、VI−q、VI−r、VI−s、VI−t、VI−v、VI−x、VI−y、VI−z、またはVI−aaのうちのいずれか1つの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、mが1である、式VI−a、VI−b、VI−c、VI−d、VI−e、VI−f、VI−g、VI−h、VI−i、VI−j、VI−k、VI−l、VI−m、VI−n、VI−o、VI−p、VI−q、VI−r、VI−s、VI−t、VI−v、VI−x、VI−y、VI−z、またはVI−aaのうちのいずれか1つの化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、R5がCy2である、式VI−a、VI−b、VI−c、VI−d、VI−e、VI−f、VI−g、VI−h、VI−i、VI−j、VI−k、VI−l、VI−m、VI−n、VI−o、VI−p、VI−q、VI−r、VI−s、VI−t、VI−v、VI−x、VI−y、VI−z、またはVI−aaのうちのいずれか1つの化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、XとYとの両方が=C(R6)−である、式VI−a、VI−b、VI−c、VI−d、VI−e、VI−f、VI−g、VI−h、VI−i、VI−j、VI−k、VI−l、VI−m、VI−n、VI−o、VI−p、VI−q、VI−r、VI−s、VI−t、VI−v、VI−x、VI−y、VI−z、またはVI−aaのうちのいずれか1つの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、XとYとの両方が=N−である、式VI−a、VI−b、VI−c、VI−d、VI−e、VI−f、VI−g、VI−h、VI−i、VI−j、VI−k、VI−l、VI−m、VI−n、VI−o、VI−p、VI−q、VI−r、VI−s、VI−t、VI−v、VI−x、VI−y、VI−z、またはVI−aaのうちのいずれか1つの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、Xが=N−でありかつYが=C(R6)−である、式VI−a、VI−b、VI−c、VI−d、VI−e、VI−f、VI−g、VI−h、VI−i、VI−j、VI−k、VI−l、VI−m、V
I−n、VI−o、VI−p、VI−q、VI−r、VI−s、VI−t、VI−v、VI−x、VI−y、VI−z、またはVI−aaのうちのいずれか1つの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、Xが=C(R6)−でありかつYが=N−である、式VI−a、VI−b、VI−c、VI−d、VI−e、VI−f、VI−g、VI−h、VI−i、VI−j、VI−k、VI−l、VI−m、VI−n、VI−o、VI−p、VI−q、VI−r、VI−s、VI−t、VI−v、VI−x、VI−y、VI−z、またはVI−aaのうちのいずれか1つの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、Xが=C(R6)−でありかつYが=N−であり、これによって、それぞれ式VII−a、VII−b、VII−c、VII−d、VII−e、VII−f、VII−g、VII−h、VII−i、VII−j、VII−k、VII−l、VII−m、VII−n、VII−o、VII−p、VII−q、VII−r、VII−s、VII−t、VII−v、VII−x、VII−y、VII−z、およびVII−aa:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する、式VI−a、VI−b、VI−c、VI−d、VI−e、VI−f、VI−g、VI−h、VI−i、VI−j、VI−k、VI−l、VI−m、VI−n、VI−o、VI−p、VI−q、VI−r、VI−s、VI−t、VI−v、VI−x、VI−y、VI−z、またはVI−aaのうちのいずれか1つの化合物を提供し、ここでL1、R1、R1’、R3、R4、R5、R6、R7、およびmの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
I−n、VI−o、VI−p、VI−q、VI−r、VI−s、VI−t、VI−v、VI−x、VI−y、VI−z、またはVI−aaのうちのいずれか1つの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、Xが=C(R6)−でありかつYが=N−である、式VI−a、VI−b、VI−c、VI−d、VI−e、VI−f、VI−g、VI−h、VI−i、VI−j、VI−k、VI−l、VI−m、VI−n、VI−o、VI−p、VI−q、VI−r、VI−s、VI−t、VI−v、VI−x、VI−y、VI−z、またはVI−aaのうちのいずれか1つの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、Xが=C(R6)−でありかつYが=N−であり、これによって、それぞれ式VII−a、VII−b、VII−c、VII−d、VII−e、VII−f、VII−g、VII−h、VII−i、VII−j、VII−k、VII−l、VII−m、VII−n、VII−o、VII−p、VII−q、VII−r、VII−s、VII−t、VII−v、VII−x、VII−y、VII−z、およびVII−aa:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する、式VI−a、VI−b、VI−c、VI−d、VI−e、VI−f、VI−g、VI−h、VI−i、VI−j、VI−k、VI−l、VI−m、VI−n、VI−o、VI−p、VI−q、VI−r、VI−s、VI−t、VI−v、VI−x、VI−y、VI−z、またはVI−aaのうちのいずれか1つの化合物を提供し、ここでL1、R1、R1’、R3、R4、R5、R6、R7、およびmの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、mが0である、式VII−a、VII−b、
VII−c、VII−d、VII−e、VII−f、VII−g、VII−h、VII−i、VII−j、VII−k、VII−l、VII−m、VII−n、VII−o、VII−p、VII−q、VII−r、VII−s、VII−t、VII−v、VII−x、VII−y、VII−z、またはVII−aaのうちの1つの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、mが1である、式VII−a、VII−b、VII−c、VII−d、VII−e、VII−f、VII−g、VII−h、VII−i、VII−j、VII−k、VII−l、VII−m、VII−n、VII−o、VII−p、VII−q、VII−r、VII−s、VII−t、VII−v、VII−x、VII−y、VII−z、またはVII−aaのうちの1つの化合物を提供する。
VII−c、VII−d、VII−e、VII−f、VII−g、VII−h、VII−i、VII−j、VII−k、VII−l、VII−m、VII−n、VII−o、VII−p、VII−q、VII−r、VII−s、VII−t、VII−v、VII−x、VII−y、VII−z、またはVII−aaのうちの1つの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、mが1である、式VII−a、VII−b、VII−c、VII−d、VII−e、VII−f、VII−g、VII−h、VII−i、VII−j、VII−k、VII−l、VII−m、VII−n、VII−o、VII−p、VII−q、VII−r、VII−s、VII−t、VII−v、VII−x、VII−y、VII−z、またはVII−aaのうちの1つの化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、R6が水素である、式VII−a、VII−b、VII−c、VII−d、VII−e、VII−f、VII−g、VII−h、VII−i、VII−j、VII−k、VII−l、VII−m、VII−n、VII−o、VII−p、VII−q、VII−r、VII−s、VII−t、VII−v、VII−x、VII−y、VII−z、またはVII−aaのうちの1つの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、mが0でありかつR6が水素である、式VII−a、VII−b、VII−c、VII−d、VII−e、VII−f、VII−g、VII−h、VII−i、VII−j、VII−k、VII−l、VII−m、VII−n、VII−o、VII−p、VII−q、VII−r、VII−s、VII−t、VII−v、VII−x、VII−y、VII−z、またはVII−aaのうちの1つの化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、R3がC2〜6脂肪族である、式VII−a、VII−b、VII−c、VII−d、VII−e、VII−f、VII−g、VII−h、VII−i、VII−j、VII−k、VII−l、VII−m、VII−n、VII−o、VII−p、VII−q、VII−r、VII−s、VII−t、VII−v、VII−x、VII−y、VII−z、またはVII−aaのうちの1つの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、R3がCy1である、式VII−a、VII−b、VII−c、VII−d、VII−e、VII−f、VII−g、VII−h、VII−i、VII−j、VII−k、VII−l、VII−m、VII−n、VII−o、VII−p、VII−q、VII−r、VII−s、VII−t、VII−v、VII−x、VII−y、VII−z、またはVII−aaのうちの1つの化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、R5がCy2である、式VII−a、VII−b、VII−c、VII−d、VII−e、VII−f、VII−g、VII−h、VII−i、VII−j、VII−k、VII−l、VII−m、VII−n、VII−o、VII−p、VII−q、VII−r、VII−s、VII−t、VII−v、VII−x、VII−y、VII−z、またはVII−aaのうちの1つの化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、R1とR1’との両方が水素である、式VII−a、VII−b、VII−c、VII−d、VII−e、VII−f、VII−g、VII−h、VII−i、VII−j、VII−k、VII−l、VII−m、VII−n、VII−o、VII−p、VII−q、VII−r、VII−s、VII−t、VII−v、VII−x、VII−y、VII−z、またはVII−aaのうちの1つの化合物を提供する。
特定の実施形態において、本発明は、R3がC2〜6脂肪族である、式III−a、III−b、III−c、またはIII−dのうちの1つの化合物を提供する。特定の実施形態において、本発明は、R3がCy1である、式III−a、III−b、III−c
、またはIII−dのうちの1つの化合物を提供する。特定の実施形態において、本発明は、R3がフェニルであり;これによって、それぞれ式VIII−a、VIII−b、VIII−c、またはVIII−d:
の化合物を形成する、式III−a、III−b、III−c、またはIII−dのうちの1つの化合物を提供する。
、またはIII−dのうちの1つの化合物を提供する。特定の実施形態において、本発明は、R3がフェニルであり;これによって、それぞれ式VIII−a、VIII−b、VIII−c、またはVIII−d:
の化合物を形成する、式III−a、III−b、III−c、またはIII−dのうちの1つの化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、R5がCy2である、式VIII−a、VIII−b、VIII−c、またはVIII−dのうちの1つの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、L1が存在せずかつR5がCy2である、式VIII−a、VIII−b、VIII−c、またはVIII−dのうちの1つの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、L1が−C(O)−でありかつR5がCy2である、式VIII−a、VIII−b、VIII−c、またはVIII−dのうちの1つの化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、mが0である、式VIII−a、VIII−b、VIII−c、またはVIII−dのうちの1つの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、mが1である、式VIII−a、VIII−b、VIII−c、またはVIII−dのうちの1つの化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、上記方法は、上記表1に記載される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を使用する。
いずれの特定の理論によっても束縛されることを望まないが、阻害剤化合物、または阻害剤化合物のペンダント部分の、目的の水への近接は、この阻害剤化合物、または阻害剤化合物のペンダント部分による、この水の移動または破壊を容易にすると考えられる。いくつかの実施形態において、阻害剤化合物、または阻害剤化合物のペンダント部分によって、移動させられるかまたは破壊される水分子は、不安定な水分子である。
特定の実施形態において、この方法は、TYK2と阻害剤とを含む複合体を使用し、この複合体において、TYK2の少なくとも1個の不安定な水は、この阻害剤によって移動させられるかまたは破壊される。いくつかの実施形態において、選択された少なくとも2個の不安定な水は、この阻害剤によって移動させられるかまたは破壊される。
5.使用、処方および投与
薬学的に受容可能な組成物
5.使用、処方および投与
薬学的に受容可能な組成物
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、TYK2プロテインキナーゼまたはその変異体を、生物学的サンプル中または患者において、測定可能に阻害するために有効であるような量である。特定の実施形態において、本発明の組成物中の化合物の量は、TYK2プロテインキナーゼまたはその変異体を、生物学的サンプル中または患者において、測定可能に阻害するために有効であるような量である。特定の実施形態において、本発明の組成物は、このような組成物を必要とする患者への投与のために処方される。いくつ
かの実施形態において、本発明の組成物は、患者への経口投与のために処方される。
かの実施形態において、本発明の組成物は、患者への経口投与のために処方される。
用語「患者」とは、本明細書中で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、そして最も好ましくはヒトを意味する。
用語「薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクル」とは、それが一緒に処方される化合物の薬理活性を破壊しない、非毒性のキャリア、アジュバント、またはビヒクルをいう。本発明の組成物において使用され得る薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルとしては、イオン交換物質、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質(例えば、ヒト血清アルブミン)、緩衝物質(例えば、ホスフェート)、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸のグリセリド混合物、水、塩または電解質(例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素蓋ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩)、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックコポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
「薬学的に受容可能な誘導体」とは、レシピエントに投与されると、直接または間接的のいずれかで、本発明の化合物またはその阻害活性代謝産物もしくは残渣を与えることができる、本発明の化合物の非毒性の塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体を意味する。
本明細書中で使用される場合、用語「その阻害活性代謝産物または残渣」とは、その代謝産物または残渣が、TYK2プロテインキナーゼ、またはその変異体の阻害剤でもあることを意味する。
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、直腸的に、経鼻的に、頬的に、膣的に、または移植されたレザバを介して、投与され得る。用語「非経口」は、本明細書中で使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、動脈内、滑液包内、胸骨内、鞘内、肝臓内、病変内、および頭蓋内の、注射技術または注入技術を包含する。好ましくは、これらの組成物は、経口投与、腹腔内投与、または静脈内投与される。本発明の組成物の滅菌注射可能形態は、水性または油性の懸濁物であり得る。これらの懸濁物は、当該分野において公知である技術に従って、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、処方され得る。滅菌注射可能調製物はまた、非毒性の非経口で受容可能な希釈剤または溶媒中の、滅菌注射可能な溶液または懸濁物(例えば、1,3−ブタンジオール中の溶液)であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒のうちでもとりわけ、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌固定油が、溶媒または懸濁媒として従来使用されている。
この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドが挙げられる、任意のブランドの固定油が使用され得る。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、天然の薬学的に受容可能な油(例えば、オリーブ油またはヒマシ油の、特にそれらのポリオキシエチレン化バージョン)と同様に、注射可能物質の調製において有用である。これらの油溶液または油懸濁物はまた、長鎖アルコールの希釈剤または分散剤(例えば、カルボキシメチルセルロース、または薬学的に受容可能な剤形(エマルジョンおよび懸濁剤が挙げられる)の処方において一般的に使用される類似の分散剤)を含有し得る。他の一般的に使用される界面活性剤(例えば、Tweens、Spansおよび薬学的に受容可能な固体、液体または他の剤形の製造において一般的に使用される他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ増強剤)もまた、処方の目的で使用され得る。
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、任意の経口で受容可能な剤形(カプセル剤、錠剤、水性懸濁物または溶液が挙げられるが、これらに限定されない)で経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用されるキャリアとしては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤もまた、代表的に添加される。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁物が経口使用のために必要とされる場合、その活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と合わせられる。所望であれば、特定の甘味剤、矯味矯臭剤または着色剤もまた、添加され得る。
あるいは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。これらは、この剤を、室温では固体であるが直腸温度では液体であることにより、直腸内で融解して薬物を放出する、適切な非刺激性賦形剤と混合することによって、調製され得る。このような物質としては、カカオ脂、蜜蝋およびポリエチレングリコールが挙げられる。
本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、処置の標的が局所適用により容易にアクセス可能な領域または器官を含む場合(眼、皮膚、または下方腸管の疾患が挙げられる)に特に、局所投与され得る。適切な局所処方物は、これらの領域または器官の各々について、容易に調製される。
下方腸管のための局所適用は、直腸坐剤処方物(上記を参照のこと)または適切な浣腸処方物で行われ得る。局所経皮パッチもまた使用され得る。
局所適用のために、提供される薬学的に受容可能な組成物は、1種またはそれより多くのキャリアに懸濁または分散した活性成分を含有する、適切な軟膏剤に処方され得る。本発明の化合物の局所投与のためのキャリアとしては、鉱油、流動石油、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、提供される薬学的に受容可能な組成物は、1種またはそれより多くの薬学的に受容可能なキャリアに懸濁または溶解した活性成分を含有する、適切なローションまたはクリームに処方され得る。適切なキャリアとしては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステル蝋、セテアリールアルコール、2−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。
眼用途のために、提供される薬学的に受容可能な組成物は、等張性のpHを調整された滅菌生理食塩水中の微細化懸濁物として、または好ましくは、等張性のpHを調整された滅菌生理食塩水中の溶液として、ベンジルアルコニウムクロリドなどの防腐剤ありまたはなしのいずれかで、処方され得る。あるいは、眼用途のために、薬学的に受容可能な組成物は、ワセリンなどの軟膏剤中に処方され得る。
本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与され得る。このような組成物は、製薬処方の分野において周知である技術に従って調製され、そして生理食塩水中の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、ならびに/あるいは他の従来の可溶化剤または分散剤を使用して、調製され得る。
最も好ましくは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、経口投与のために処方される。このような処方物は、食物を伴って投与されても伴わずに投与されてもよい。いくつかの実施形態において、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物を伴わずに投与される
。他の実施形態において、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物を伴って投与される。
。他の実施形態において、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物を伴って投与される。
単回剤形で処方物を製造するためにキャリア物質と合わせられ得る本発明の化合物の量は、処置される宿主、具体的な投与様式に依存して変わる。好ましくは、提供される組成物は、0.01mg/kg体重/日〜100mg/kg体重/日の投薬量の阻害剤が、これらの組成物を受ける患者に投与され得るように処方されるべきである。
任意の特定の患者についての具体的な投薬量および処置計画は、種々の要因(使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与の時間、排出の速度、薬物の組み合わせ、ならびに処置する医師の判断および処置される特定の疾患の重篤度が挙げられる)に依存することもまた理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量はまた、その組成物中の特定の化合物に依存する。
化合物および薬学的に受容可能な組成物の使用
化合物および薬学的に受容可能な組成物の使用
本明細書中に記載される化合物および組成物は、1種以上の酵素のキナーゼ活性の阻害のために、大いに有用である。いくつかの実施形態において、本発明の化合物および方法によって阻害されるキナーゼは、TYK2である。
TYK2は、プロテインキナーゼのJanusキナーゼ(JAK)ファミリーの非レセプターチロシンキナーゼメンバーである。哺乳動物JAKファミリーは、4つのメンバー、すなわちTYK2、JAK1、JAK2、およびJAK3からなる。JAKタンパク質(TYK2を含めて)は、サイトカインシグナル伝達のために統合される。TYK2は、I型およびII型のサイトカインレセプター、ならびにインターフェロンI型およびIII型のレセプターの細胞質ドメインと会合し、そしてサイトカイン構築のときに、これらのレセプターによって活性化される。TYK2活性化に関与するサイトカインとしては、インターフェロン(例えば、IFN−α、IFN−β、IFN−κ、IFN−δ、IFN−ε、IFN−τ、IFN−ω、およびIFN−ζ(リミチンとしても公知)、ならびにインターロイキン(例えば、IL−4、IL−6、IL−10、IL−11、IL−12、IL−13、IL−22、IL−23、IL−27、IL−31、オンコスタチンM、毛様体神経栄養因子、カルジオトロフィン1、カルジオトロフィン様サイトカイン、およびLIF)が挙げられる。Velasquezら,「A protein kinase
in the interferon α/β signaling pathway」,Cell(1992)70:313; Stahlら,「Association and activation of Jak−Tyk kinases by CNTF−LIF−OSM−IL−6β receptor components」, Science (1994) 263:92; Finbloomら,「IL−10 induces the tyrosine phosphorylation of Tyk2 and Jak1 and the differential assembly of Stat1 and Stat3 complexes in human T cells and monocytes」,J. Immunol. (1995) 155:1079; Baconら, 「Interleukin 12 (IL−12) induces tyrosine phosphorylation of Jak2 and Tyk2: differential use of Janus
family kinases by IL−2 and IL−12」, J. Exp. Med. (1995) 181:399; Welhamら, 「Interleukin−13 signal transduction in lymphohemopoietic cells: similarities and differences in signal transduction with interleukin−4 and insulin」, J. Biol. Chem. (1
995) 270:12286; Parhamら, 「A receptor for
the heterodimeric cytokine IL−23 is composed of IL−12Rβ1 and a novel cytokine receptor subunit, IL−23R」, J. Immunol. (2002) 168:5699。次いで、活性化したTYK2は、さらなるシグナル伝達タンパク質(例えば、STATファミリーのメンバーであり、STAT1、STAT2、STAT4、およびSTAT6が挙げられる)のリン酸化に進む。
in the interferon α/β signaling pathway」,Cell(1992)70:313; Stahlら,「Association and activation of Jak−Tyk kinases by CNTF−LIF−OSM−IL−6β receptor components」, Science (1994) 263:92; Finbloomら,「IL−10 induces the tyrosine phosphorylation of Tyk2 and Jak1 and the differential assembly of Stat1 and Stat3 complexes in human T cells and monocytes」,J. Immunol. (1995) 155:1079; Baconら, 「Interleukin 12 (IL−12) induces tyrosine phosphorylation of Jak2 and Tyk2: differential use of Janus
family kinases by IL−2 and IL−12」, J. Exp. Med. (1995) 181:399; Welhamら, 「Interleukin−13 signal transduction in lymphohemopoietic cells: similarities and differences in signal transduction with interleukin−4 and insulin」, J. Biol. Chem. (1
995) 270:12286; Parhamら, 「A receptor for
the heterodimeric cytokine IL−23 is composed of IL−12Rβ1 and a novel cytokine receptor subunit, IL−23R」, J. Immunol. (2002) 168:5699。次いで、活性化したTYK2は、さらなるシグナル伝達タンパク質(例えば、STATファミリーのメンバーであり、STAT1、STAT2、STAT4、およびSTAT6が挙げられる)のリン酸化に進む。
IL−23によるTYK2活性化は、炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、および潰瘍性大腸炎と結び付けられている。Duerrら,「A Genome−Wide Association Study Identifies IL23R as an Inflammatory Bowel Disease Gene」, Science
(2006) 314:1461−1463。IL−23の下流エフェクターとして、TYK2はまた、乾癬、強直性脊椎炎、およびベーチェット病において役割を果たす。Choら,「Genomics and the multifactorial nature of human auto−immune disease」, N. Engl. J. Med (2011) 365:1612−1623; Remmersら,「Genome−wide association study identifies variants in the MHC class I, IL10, and IL23R−IL12RB2 regions associated with
Behcet’s disease」, Nat. Genet. (2010) 42:698−702。2,622人の乾癬を有する個体のゲノムワイド関連解析は、疾患の感受性とTYK2との間の関連を同定した。Strangeら,「A genome−wide association study identifies new psoriasis susceptibility loci and an interaction between HLA−C and ERAP1」, Nat. Genet. (2010) 42:985−992。TYK2のノックアウトまたはチルホスチン阻害は、IL−23誘導およびIL−22誘導の両方の皮膚炎を有意に減少させる。Ishizakiら,「Tyk2 is a therapeutic target
for psoriasis−like skin inflammation」, Intl. Immunol. (2013), doi: 10.1093/intimm/dxt062。
(2006) 314:1461−1463。IL−23の下流エフェクターとして、TYK2はまた、乾癬、強直性脊椎炎、およびベーチェット病において役割を果たす。Choら,「Genomics and the multifactorial nature of human auto−immune disease」, N. Engl. J. Med (2011) 365:1612−1623; Remmersら,「Genome−wide association study identifies variants in the MHC class I, IL10, and IL23R−IL12RB2 regions associated with
Behcet’s disease」, Nat. Genet. (2010) 42:698−702。2,622人の乾癬を有する個体のゲノムワイド関連解析は、疾患の感受性とTYK2との間の関連を同定した。Strangeら,「A genome−wide association study identifies new psoriasis susceptibility loci and an interaction between HLA−C and ERAP1」, Nat. Genet. (2010) 42:985−992。TYK2のノックアウトまたはチルホスチン阻害は、IL−23誘導およびIL−22誘導の両方の皮膚炎を有意に減少させる。Ishizakiら,「Tyk2 is a therapeutic target
for psoriasis−like skin inflammation」, Intl. Immunol. (2013), doi: 10.1093/intimm/dxt062。
TYK2はまた、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺がん、および嚢胞性線維症などの呼吸疾患において、役割を果たす。杯細胞過形成(GCH)および粘液過分泌は、TYK2のIL−13誘導活性化によって媒介され、これは次に、STAT6を活性化する。Zhangら,「Docking protein Gab2 regulates
mucin expression and goblet cell hyperplasia through TYK2/STAT6 pathway」, FASEB
J. (2012) 26:1−11。
mucin expression and goblet cell hyperplasia through TYK2/STAT6 pathway」, FASEB
J. (2012) 26:1−11。
低下したTYK2活性は、コラーゲン抗体誘導関節炎(ヒト関節リウマチのモデル)からの関節の保護をもたらす。機構的には、低下したTyk2活性は、Th1/Th17関連サイトカインおよびマトリックスメタロプロテアーゼ、ならびに他の主要な炎症マーカーの産生を低下させた。Ishizakiら,「Tyk2 deficiency protects joints against destruction in anti−type II collagen antibody−induced arthritis in mice」, Intl. Immunol. (2011) 23(9):575−582。
TYK2ノックアウトマウスは、コントロールと比較して、実験的自己免疫脳脊髄炎(EAE、多発性硬化症(MS)の動物モデル)において、完全な抵抗性を示し、脊髄へのCD4 T細胞の浸潤がなかった。このことは、TYK2が、MSにおける病原性のCD4媒介性の疾患の発症のために必須であることを示唆する。Oyamadaら,「Tyrosine Kinase 2 Plays Critical Roles in the Pathogenic CD4 T Cell Responses for the Development of Experimental Autoimmune Encephalomyelitis」, J. Immunol. (2009)
183:7539−7546。これは、増大したTYK2発現とMS感受性とを結び付ける、以前の研究の確証となる。Banら,「Replication analysis identifies TYK2 as a multiple sclerosis susceptibility factor」, Eur J. Hum. Genet. (2009) 17:1309−1313。TYK2における機能変異の損失は、減少した脱髄およびニューロンの増加した髄鞘再形成をもたらし、MSおよび他のCNS脱髄障害の処置におけるTYK2阻害剤の役割をさらに示唆する。
183:7539−7546。これは、増大したTYK2発現とMS感受性とを結び付ける、以前の研究の確証となる。Banら,「Replication analysis identifies TYK2 as a multiple sclerosis susceptibility factor」, Eur J. Hum. Genet. (2009) 17:1309−1313。TYK2における機能変異の損失は、減少した脱髄およびニューロンの増加した髄鞘再形成をもたらし、MSおよび他のCNS脱髄障害の処置におけるTYK2阻害剤の役割をさらに示唆する。
TYK2は、IL−12とIL−23とに共通する、単一のシグナル伝達メッセンジャーである。TYK2ノックアウトは、マウスにおいて、メチル化BSA注射誘導足蹠厚さ(footpad thickness)、イミキモッド誘導乾癬様皮膚炎症、およびデキストラン硫酸ナトリウムまたは2,4,6−トリニトロベンゼンスルホン酸誘導大腸炎を減少させた。
全身性エリテマトーデス(SLE、自己免疫障害)を用いる、種々のI型IFNシグナル伝達遺伝子の関節連結および結合研究(Joint linkage and association studies)は、TYK2に対する機能変異の損失と、罹患した構成員を含む家族におけるSLEの有病率の低下との間の、強い有意な相関を示した。Sigurdssonら,「Polymorphisms in the Tyrosine Kinase 2 and Interferon Regulatory Factor 5 Genes Are Associated with Systemic
Lupis Erythematosus」, Am. J. Hum. Genet. (2005) 76:528−537。SLEを有する個体の、罹患していないコホートに対するゲノムワイド関連解析は、TYK2座とSLEとの間の非常に有意な相関を示した。Grahamら,「Association of NCF2, IKZF1,
IRF8, IFIH1, and TYK2 with Systemic Lupus Erythematosus」, PLoS Genetics (2011) 7(10):e1002341。
Lupis Erythematosus」, Am. J. Hum. Genet. (2005) 76:528−537。SLEを有する個体の、罹患していないコホートに対するゲノムワイド関連解析は、TYK2座とSLEとの間の非常に有意な相関を示した。Grahamら,「Association of NCF2, IKZF1,
IRF8, IFIH1, and TYK2 with Systemic Lupus Erythematosus」, PLoS Genetics (2011) 7(10):e1002341。
TYK2は、腫瘍サーベイランスの維持において重要な役割を果たすことが示されており、そしてTYK2ノックアウトマウスは、損なわれた細胞傷害性T細胞応答、および加速した腫瘍発症を示した。しかし、これらの影響は、ナチュラルキラー(NK)および細胞傷害性Tリンパ球の十分な抑制に結び付けられており、このことは、TYK2阻害剤が、自己免疫障害または移植拒絶の処置のために非常に適切であることを示唆する。他のJAKファミリーメンバー(例えば、JAK3)は、免疫系において類似の役割を有するが、TYK2は、より少ない、より密接に関連したシグナル伝達経路に関与して、より少ないオフターゲット効果をもたらすので、より優れた標的であると示唆されている。Simmaら. 「Identification of an Indispensable
Role for Tyrosine Kinase 2 in CTL−Mediated Tumor Surveillance」, Cancer Res. (2009) 69:203−211。
Role for Tyrosine Kinase 2 in CTL−Mediated Tumor Surveillance」, Cancer Res. (2009) 69:203−211。
しかし、Simmaらによって観察された、減少した腫瘍サーベイランスとは矛盾して、T細胞急性リンパ芽球性白血病(T−ALL)における研究は、T−ALLが、抗アポトーシスタンパク質BCL2のアップレギュレーションによってがん細胞の生存を維持するために、STAT1媒介性のシグナル伝達を介するTYK2を介して、IL−10に高度に依存することを示す。TYK2のノックダウンは、細胞増殖を減少させたが、他のJAKファミリーメンバーのノックダウンは、細胞増殖を減少させなかった。がん細胞の生存を促進する、TYK2に対する特定の活性化変異としては、FERMドメイン(G36D、S47N、およびR425H)、JH2ドメイン(V731I)、ならびにキナーゼドメイン(E957DおよびR1027H)に対する活性化変異が挙げられる。しかし、TYK2のキナーゼ機能は、増大したがん細胞生存のために必要とされることもまた同定された。なぜなら、活性化変異(E957D)に加えて、キナーゼデット変異(kinase−dead mutation)(M978YまたはM978F)を特徴とするTYK2酵素は、形質転換の失敗をもたらしたからである。Sandaら.「TYK2−STAT1−BCL2 Pathway Dependence in T−Cell Acute Lymphoblastic Leukemia」, Cancer Disc. (2013) 3(5):564−577。全トランスクリプトーム配列決定研究は、皮膚のCD30陽性リンパ球増殖性疾患(例えば、リンパ腫様丘疹症、未分化大細胞リンパ腫)の病因における、構成的なTyk2活性を有するTyk2融合タンパク質をもたらす遺伝子変異によるTyk2の潜在的な役割を示唆している。「A novel recurrent NPM1−TYK2 gene fusion in cutaneous CD30−positive lymphoproliferative disorders」,Blood (2014) doi:10.1182/blood−2014−07−588434。
従って、TYK2の選択的阻害は、IL−10および/またはBCL2中毒の腫瘍(例えば、成人T細胞白血病の症例のうちの70%)のための適切な標的であることが示唆されている。Fontanら.「Discovering What Makes STAT Signaling TYK in T−ALL」, Cancer Disc. (2013) 3:494−496。
TYK2媒介性のSTAT3シグナル伝達はまた、アミロイド−β(Aβ)ペプチドにより引き起こされるニューロン細胞死を媒介することが示されている。Aβ投与後の、STAT3の低下したTYK2リン酸化は、低下したニューロン細胞死をもたらし、そしてSTAT3の増大したリン酸化が、アルツハイマー病の患者の死後の脳において観察されている。Wanら.「Tyk/STAT3 Signaling Mediates β−Amyloid−Induced Neuronal Cell Death: Implications in Alzheimer’s Disease」, J. Neurosci. (2010) 30(20):6873−6881。
従って、TYK2の活性を阻害する化合物(特に、JAK2を超える選択性を有するもの)は、有利である。このような化合物は、本明細書中に記載される状態のうちの1つまたはそれより多くを、JAK2の阻害に関連する副作用なしで、好ましく処置する薬理学的応答を誘導するはずである。
TYK2阻害剤は当該分野において公知であるにもかかわらず、より効果的または優れた薬学的に関連する特性を有する、新規な阻害剤を提供することが、依然として必要とされている。例えば、増大した活性、他のJAKキナーゼ(特にJAK2)を超える選択性、およびADMET(吸収、分布、代謝、排出、および/または毒性)特性を有する化合物である。従って、いくつかの実施形態において、本発明は、JAK2を超える選択性を示す、TYK2の阻害剤を提供する。
本発明において利用される化合物の、TYK2またはその変異体の阻害剤としての活性は、インビトロ、インビボ、または細胞株内で、アッセイされ得る。インビトロアッセイとしては、活性化したTYK2またはその変異体のリン酸化活性および/もしくはその後の機能的結果、またはATPアーゼ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイが挙げられる。代替のインビトロアッセイは、この阻害剤がTYK2に結合する能力を定量する。阻害剤結合は、結合前の阻害剤を放射線標識し、阻害剤/TYK2複合体を単離し、そして結合した放射線標識の量を決定することによって、測定され得る。あるいは、阻害剤結合は、新規阻害剤が、既知の放射性リガンドに結合したTYK2と一緒にインキュベートされる、競合実験を行うことによって、決定され得る。TYK2阻害剤を評価する際に有用な、代表的なインビトロアッセイおよびインビボアッセイとしては、例えば、に記載および開示されるものが挙げられ、その各々は、その全体が本明細書中に参考として援用される。本発明において、TYK2またはその変異体の阻害剤として利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は、以下の実施例に記載されている。
本明細書中で使用される場合、用語「処置(treatment)」、「処置する(treat)」、および「処置する(treating)」とは、本明細書中に記載されるような、疾患または障害、あるいはその1つまたはそれより多くの症状の、逆転、軽減、発症の遅延、または進行の阻害をいう。いくつかの実施形態において、処置は、1つまたはそれより多くの症状が発症した後に施され得る。他の実施形態において、処置は、症状の非存在下で施され得る。例えば、処置は、症状の発症前に、感受性の個体に施され得る(例えば、症状の病歴を考慮して、そして/または遺伝因子もしくは他の感受性因子を考慮して)。処置はまた、症状が消散した後に、例えば、その症状の再発を予防するかまたは遅延させるために、続けられ得る。
提供される化合物は、TYK2の阻害剤であるので、TYK2またはその変異体の活性に関連する1つまたはそれより多くの障害を処置するために有用である。従って、特定の実施形態において、本発明は、TYK2媒介性の障害を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含する。
本明細書中で使用される場合、用語「TYK2媒介性」の障害、疾患、および/または状態とは、本明細書中で使用される場合、TYK2またはその変異体が役割を果たすことが既知である、任意の疾患または他の有害な状態を意味する。従って、本発明の別の実施形態は、TYK2またはその変異体が役割を果たすことが既知である、1つまたはそれより多くの疾患を処置するか、またはその疾患の重篤度を低下させることに関する。このようなTYK2媒介性の障害としては、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害および移植に関連する障害が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、本発明は、1つまたはそれより多くの障害を処置する方法を提供し、ここでこれらの障害は、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害、および移植に関連する障害から選択され、この方法は、この処置を必要とする患者に、有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、この障害は、自己免疫障害である。いくつかの実施形態において、この自己免疫障害は、1型糖尿病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬、ベーチェット病、POEMS症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、体軸性脊椎関節炎(axial spondyloarthritis)、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、または炎症性腸疾患から選択される。
いくつかの実施形態において、この障害は、炎症性障害である。いくつかの実施形態において、この炎症性障害は、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、肝腫大、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、体軸性脊椎関節炎、原発性胆汁性肝硬変、リウマチ性多発性筋痛、巨細胞性動脈炎、または炎症性腸疾患である。
いくつかの実施形態において、この障害は、増殖性障害である。いくつかの実施形態において、この増殖性障害は、血液学的がんである。いくつかの実施形態において、この増殖性障害はリンパ球増殖性疾患である。いくつかの実施形態において、この増殖性障害は、白血病である。いくつかの実施形態において、この白血病は、T細胞白血病である。いくつかの実施形態において、このT細胞白血病は、T細胞急性リンパ芽球性白血病(T−ALL)である。いくつかの実施形態において、このリンパ球増殖性疾患は、リンパ腫様丘疹症または未分化大細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態において、この増殖性障害は、真性赤血球増加症、骨髄線維症、本態性または血小板増加症である。
いくつかの実施形態において、この障害は、内分泌性障害である。いくつかの実施形態において、この内分泌性障害は、多嚢胞性卵巣症候群、クルゾン症候群、または1型糖尿病である。
いくつかの実施形態において、この障害は、神経学的障害である。いくつかの実施形態において、この神経学的障害は、アルツハイマー病である。
いくつかの実施形態において、この増殖性障害は、TYK2における1つまたはそれより多くの活性化変異に関連する。いくつかの実施形態において、TYK2における活性化変異は、FERMドメイン、JH2ドメイン、またはキナーゼドメインに対する変異である。いくつかの実施形態において、TYK2における活性化変異は、G36D、S47N、R425H、V731I、E957D、およびR1027Hから選択される。
いくつかの実施形態において、この障害は、移植に関連する。いくつかの実施形態において、この移植に関連する障害は、移植拒絶、または対宿主性移植片病である。
いくつかの実施形態において、この障害は、I型インターフェロン、IL−10、IL−12、またはIL−23シグナル伝達に関連する。いくつかの実施形態において、この障害は、I型インターフェロンシグナル伝達に関連する。いくつかの実施形態において、この障害は、IL−10シグナル伝達に関連する。いくつかの実施形態において、この障害は、IL−12シグナル伝達に関連する。いくつかの実施形態において、この障害は、IL−23シグナル伝達に関連する。いくつかの実施形態において、この障害は、I型インターフェロノパシー(type I interferonopathy)である。いくつかの実施形態において、このI型インターフェロノパシーは、エカルディ−グティエール症候群、両側線条体壊死、脂肪異栄養症および発熱を伴う慢性非典型的好中球性皮膚疾患(CANDLE)、完全不浸透遺伝性対側性色素異常症、家族性凍傷狼瘡、脂肪異栄養症を伴う日本自己炎症症候群(JASL)、関節拘縮、筋萎縮、小球性貧血、皮下脂肪組織炎、および脂肪異栄養症(JMP)、メンデル遺伝型マイコバクテリア易感染症(MSMD)、中條−西村症候群、脳白質萎縮症をともなう網膜血管障害(RVCL)、痙性対麻痺、乳児発症性STING関連血管炎(SAVI)、シングルトン−マーテン症候群、または脊椎軟骨腫症(spondylochondromatosis)(SPENCD)である。
本発明の化合物はまた、皮膚の炎症状態またはアレルギー状態(例えば、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏
性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、後天性表皮水疱症、尋常性ざ瘡)、および皮膚の他の炎症状態またはアレルギー状態の処置において有用である。
性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、後天性表皮水疱症、尋常性ざ瘡)、および皮膚の他の炎症状態またはアレルギー状態の処置において有用である。
本発明の化合物はまた、他の疾患または状態(例えば、炎症成分を有する疾患または状態)の処置(例えば、目の疾患および状態(例えば、眼のアレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎)、鼻に影響を与える疾患(アレルギー性鼻炎が挙げられる)、ならびに自己免疫反応が関与するか、または自己免疫成分もしくは病因を有する炎症性疾患(自己免疫性血液学的障害(例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球ろうおよび突発性血小板減少症)、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症、ヴェーゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スチーブン−ジョンソン症候群、突発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患(例えば、潰瘍性結腸炎およびクローン病)、過敏性腸管症候群、セリアック病、歯周炎、硝子膜症、腎疾患、糸球体疾患、アルコール性肝臓疾患、多発性硬化症、内分泌性眼障害、グレーヴズ病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎(前部および後部)、シェーグレン症候群、乾性角結膜炎および春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、全身性若年性突発性関節炎、クリオピリン関連周期性症候群、腎炎、血管炎、憩室炎、間質性膀胱炎、糸球体腎炎(ネフローゼ症候群(例えば、突発性ネフローゼ症候群もしくは微小変化型腎症(minal change nephropathy)が挙げられる)を伴うものおよび伴わないもの)、慢性肉芽腫症、子宮内膜症、レプトスピラ症 腎疾患、緑内障、網膜疾患、加齢、頭痛、疼痛、複合性局所疼痛症候群、心臓肥大、筋肉消耗(musclewasting)、異化障害(catabolic disorder)、肥満症、胎児成長遅滞、高コレステロール血症、心臓病、慢性心不全、中皮腫、無発汗性外胚葉性形成異常、ベーチェット病、色素失調症、パジェット病、膵臓炎、遺伝性周期熱症候群、喘息(アレルギー性および非アレルギー性、中程度、中等度、重篤、気管支炎性、および運動により惹起)、急性肺損傷、急性呼吸促迫症候群、好酸球増加症、過敏症、アナフィラキシー、副鼻腔炎、眼のアレルギー、シリカにより誘導される疾患、COPD(損傷の減少、気道炎症、気管支過活動、再造形もしくは疾患進行)、肺疾患、嚢胞性線維症、酸により誘導される肺損傷、肺高血圧症、多発性神経障害、白内障、全身性硬化症に関連する筋肉の炎症、封入体筋炎、重症筋無力症、甲状腺炎、アディソン病、扁平苔癬、1型糖尿病、もしくは2型糖尿病、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、大腸炎、結膜炎、クローン病、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、外上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、ヘーノホ−シェーンライン紫斑病、肝炎、汗腺膿瘍、免疫グロブリンA腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎 心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、耳管炎、静脈洞炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、潰瘍性結腸炎、ブドウ膜炎、膣炎、腱鞘炎、鞘膜炎、血管炎、もしくは外陰炎が挙げられる)の処置)のために使用され得る。
いくつかの実施形態において、本発明の方法によって処置され得る炎症性疾患は、急性痛風および慢性痛風、慢性痛風性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性若年性突発性関節炎(SJIA)、クリオピリン関連周期性症候群(CAPS)、ならびに変形性関節症から選択される。
いくつかの実施形態において、本発明の方法によって処置され得る炎症性疾患は、Th1またはTh17媒介性疾患である。いくつかの実施形態において、このTh17媒介性疾患は、乾癬、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、および炎症性腸疾患(クローン病または潰瘍性結腸炎が挙げられる)から選択される。
いくつかの実施形態において、本発明の方法によって処置され得る炎症性疾患は、シェーグレン症候群、アレルギー性障害、変形性関節症、目の状態(例えば、眼のアレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎および春季結膜炎)、ならびに鼻に影響を与える疾患(例えば、アレルギー性鼻炎)から選択される。
さらに、本発明は、本明細書中の定義による化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、または水和物もしくは溶媒和物の、自己免疫障害、炎症性障害、もしくは増殖性障害、または移植に関連して一般におこる障害の処置のための医薬の調製のための使用を提供する。
併用療法
併用療法
処置されるべき特定の状態または疾患に依存して、その状態を処置するために通常投与されるさらなる治療剤が、本発明の化合物および組成物と組み合わせて投与され得る。本明細書中で使用される場合、特定の疾患または状態を処置するために通常投与されるさらなる治療剤は、「処置される疾患または状態のために適切である」として公知である。
特定の実施形態において、提供される組み合わせ物またはその組成物は、別の治療剤と組み合わせて投与される。
本発明の組み合わせ物がまた組み合わせられ得る剤の例としては、限定されないが:アルツハイマー病の処置剤(例えば、アリセプト(登録商標)およびExcelon(登録商標));HIVの処置剤(例えば、リトナビル);パーキンソン病の処置剤(例えば、L−DOPA/カルビドパ、エンタカポン(entacapone)、ロピニロール(ropinrole)、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル(trihexephendyl)、およびアマンタジン;多発性硬化症(MS)を処置するための剤(例えば、βインターフェロン(例えば、Avonex(登録商標)およびRebif(登録商標))、Copaxone(登録商標)、およびミトザントロン);喘息の処置剤(例えば、アルブテロールおよびSingulair(登録商標));精神***病を処置するための剤(例えば、ジプレクサ(zyprexa)、リスパダール、リスパダール、およびハロペリドール);抗炎症剤(例えば、コルチコステロイド、TNF遮断薬、IL−1 RA、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン);免疫調節剤および免疫抑制剤(例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジン);神経栄養因子(例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、MAO阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、および抗パーキンソン病剤);心臓血管疾患を処置するための剤(例えば、β−遮断薬、ACE阻害剤、利尿薬、ニトレート、カルシウムチャネル遮断薬、およびスタチン);肝臓疾患を処置するための剤(例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤);血液障害を処置するための剤(例えば、コルチコステロイド、抗白血病剤、増殖因子および成長因子);薬物速度論を延長または改善する剤(例えば、シトクロムP450阻害剤(すなわち、代謝分解の阻害剤)およびCYP3A4阻害剤(例えば、ケトコナゾール(ketokenozole)およびリトナビル))、ならびに免疫不全障害を処置するための剤(例えば、γグロブリン)が挙げられる。
特定の実施形態において、本発明の併用療法またはその薬学的に受容可能な組成物は、モノクローナル抗体またはsiRNA治療剤と組み合わせて投与される。
これらのさらなる剤は、提供される併用療法とは別に、複数投薬計画の一部として投与
され得る。あるいは、これらの剤は、本発明の化合物と単一投薬組成物として混合された、単一剤形の一部であり得る。複数投薬計画の一部として投与される場合、これらの2つの活性剤は、同時にか、順番にか、または互いからある期間以内で(通常、互いから5時間以内で)与えられ得る。
され得る。あるいは、これらの剤は、本発明の化合物と単一投薬組成物として混合された、単一剤形の一部であり得る。複数投薬計画の一部として投与される場合、これらの2つの活性剤は、同時にか、順番にか、または互いからある期間以内で(通常、互いから5時間以内で)与えられ得る。
本明細書中で使用される場合、用語「組み合わせ」、「組み合わせられた」、および関連する用語は、本発明による複数の治療剤の同時または順番の投与をいう。例えば、本発明の組み合わせ物は、別の治療剤と、同時にか、別々の単位剤形中で順番にか、または単一の単位剤形中で一緒に投与され得る。
本発明の組成物中に存在するさらなる治療剤の量は、その治療剤を唯一の活性剤として含有する組成物中で通常投与される量より多くない。好ましくは、本開示の組成物中のさらなる治療剤の量は、その剤を唯一の治療上活性な剤として含有する組成物中に通常存在する量の、約50%〜100%の範囲である。
1つの実施形態において、本発明は、式Iの化合物および1種またはそれより多くのさらなる治療剤を含有する組成物を提供する。この治療剤は、式Iの化合物と一緒に投与され得るか、または式Iの化合物の投与前もしくは投与後に投与され得る。適切な治療剤は、以下にさらに詳細に記載される。特定の実施形態において、式Iの化合物は、この治療剤の5分前、10分前、15分前、30分前、1時間前、2時間前、3時間前、4時間前、5時間前、6時間前、7時間前、8時間前、9時間前、10時間前、11時間前、12時間前、13時間前、14時間前、15時間前、16時間前、17時間前、または18時間前までに投与され得る。他の実施形態において、式Iの化合物は、この治療剤の5分後、10分後、15分後、30分後、1時間後、2時間後、3時間後、4時間後、5時間後、6時間後、7時間後、8時間後、9時間後、10時間後、11時間後、12時間後、13時間後、14時間後、15時間後、16時間後、17時間後、または18時間後までに投与され得る。
別の実施形態において、本発明は、炎症性の疾患、障害または状態を、その必要がある患者に、式Iの化合物および1種またはそれより多くのさらなる治療剤を投与することによって処置する方法を提供する。このようなさらなる治療剤は、低分子または組換え生物学的剤であり得、そして例えば、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDS)(例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク(Lodine(登録商標))およびセレコキシブ)、コルヒチン(Colcrys(登録商標))、コルチコステロイド(例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど)、プロベネシド、アロプリノール、フェブキソスタット(febuxostat)(Uloric(登録商標))、スルファサラジン(Azulfidine(登録商標))、抗マラリア薬(例えば、ヒドロキシクロロキン(Plaquenil(登録商標))およびクロロキン(Aralen(登録商標)))、メトトレキサート(Rheumatrex(登録商標))、金塩(例えば、金チオグルコース(Solganal(登録商標))、チオリンゴ酸金(Myochrysine(登録商標))およびオーラノフィン(Ridaura(登録商標)))、D−ペニシラミン(Depen(登録商標)もしくはCuprimine(登録商標))、アザチオプリン(Imuran(登録商標))、シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標))、クロラムブシル(Leukeran(登録商標))、シクロスポリン(Sandimmune(登録商標))、レフルノミド(Arava(登録商標))および「抗−TNF」剤(例えば、エタネルセプト(エンブレル(登録商標))、インフリキシマブ(レミケード(登録商標))、ゴリムマブ(golimumab)(Simponi(登録商標))、セルトリズマブペゴール(certolizumab pegol)(Cimzia(登録商標))およびアダリムマブ(adalimumab)(Humira(登録商標)))、「抗
IL−1」剤(例えば、アナキンラ(anakinra)(Kineret(登録商標))およびリロナセプト(rilonacept)(Arcalyst(登録商標)))、カナキヌマブ(canakinumab)(Ilaris(登録商標))、抗Jak阻害剤(例えば、トファシチニブ(tofacitinib))、抗体(例えば、リツキシマブ(Rituxan(登録商標)))、「抗T細胞」剤(例えば、アバタセプト(abatacept)(Orencia(登録商標)))、「抗IL−6」剤(例えば、トシリズマブ(アクテムラ(登録商標)))、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸(Synvisc(登録商標)もしくはHyalgan(登録商標))、モノクローナル抗体(例えば、タネズマブ(tanezumab))、抗凝固薬(例えば、ヘパリン(Calcinparine(登録商標)もしくはLiquaemin(登録商標))およびワルファリン(Coumadin(登録商標)))、下痢止め薬(例えば、ジフェノキシラート(Lomotil(登録商標))およびロペラミド(Imodium(登録商標)))、胆汁酸結合剤(例えば、コレスチラミン)、アロセトロン(alosetron)(Lotronex(登録商標))、ルビプロストン(lubiprostone)(Amitiza(登録商標))、緩下薬(例えば、マグネシアミルク、ポリエチレングリコール(MiraLax(登録商標))、Dulcolax(登録商標)、Correctol(登録商標)およびSenokot(登録商標))、抗コリン作用薬もしくは鎮痙薬(例えば、ジシクロミン(Bentyl(登録商標)))、Singulair(登録商標)、β−2アゴニスト(例えば、アルブテロール(Ventolin(登録商標)HFA、Proventil(登録商標)HFA)、レバルブテロール(levalbuterol)(Xopenex(登録商標))、メタプロテレノール(Alupent(登録商標))、酢酸ピルブテロール(Maxair(登録商標))、硫酸テルブタリン(Brethaire(登録商標))、キシナホ酸サルメテロール(セレベント(登録商標))およびフォルモテロール(Foradil(登録商標)))、抗コリン作用剤(例えば、イプラトロピウムブロミド(Atrovent(登録商標))およびチオトロピウム(スピリーバ(登録商標)))、吸入用コルチコステロイド(例えば、ジプロピオン酸ベクロメタゾン(Beclovent(登録商標)、Qvar(登録商標)、およびVanceril(登録商標))、トリアムシノロンアセトニド(Azmacort(登録商標))、モメタゾン(Asthmanex(登録商標))、ブデソニド(Pulmocort(登録商標))、ならびにフルニソリド(Aerobid(登録商標)))、Afviar(登録商標)、Symbicort(登録商標)、Dulera(登録商標)、クロモリンナトリウム(Intal(登録商標))、メチルキサンチン(例えば、テオフィリン(Theo−Dur(登録商標)、Theolair(登録商標)、Slo−bid(登録商標)、Uniphyl(登録商標)、Theo−24(登録商標))およびアミノフィリン)、IgE抗体(例えば、オマリズマブ(omalizumab)(Xolair(登録商標)))、ヌクレオシド逆トランスクリプターゼ阻害剤(例えば、ジドブジン(Retrovir(登録商標))、アバカビル(Ziagen(登録商標))、アバカビル/ラミブジン(Epzicom(登録商標))、アバカビル/ラミブジン/ジドブジン(Trizivir(登録商標))、ジダノシン(ヴァイデックス(登録商標))、エムトリシタビン(エムトリバ(登録商標))、ラミブジン(エピビル(登録商標))、ラミブジン/ジドブジン(コンビビル(登録商標))、スタブジン(stavudine)(ゼリット(登録商標))、およびザルシタビン(ハイビッド(登録商標)))、非ヌクレオシド逆トランスクリプターゼ阻害剤(例えば、デラビルジン(レスクリプター(登録商標))、エファビレンツ(Sustiva(登録商標))、ネビラピン(ビラミューン(登録商標))およびエトラビリン(etravirine)(Intelence(登録商標)))、ヌクレオチド逆トランスクリプターゼ阻害剤(例えば、テノホビル(ビリアード(登録商標)))、プロテアーゼ阻害剤(例えば、アンプレナビル(amprenavir)(Agenerase(登録商標))、アタザナビル(レイアタッツ(登録商標))、ダルナビル(darunavir)(Prezista(登録商標))、ホスアンプレナビル(レクシヴァ(登録商標))、インジナビル(クリキシバン(登録商標))、ロピナ
ビル(lopinavir)およびリトナビル(カレトラ(登録商標))、ネルフィナビル(ビラセプト(登録商標))、リトナビル(ノービア(登録商標))、サキナビル(フォートベイス(登録商標)もしくはインビラーゼ(登録商標))、ならびにチプラナビル(tipranavir)(Aptivus(登録商標)))、侵入阻害剤(entry
inhibitor)(例えば、エンフビルチド(enfuvirtide)(Fuzeon(登録商標))およびマラビロク(maraviroc)(Selzentry(登録商標)))、インテグラーゼ阻害剤(例えば、ラルテグラビル(raltegravir)(Isentress(登録商標))、ドキソルビシン(Hydrodaunorubicin(登録商標))、ビンクリスチン(Oncovin(登録商標))、ボルテゾミブ(bortezomib)(Velcade(登録商標))、およびデキサメタゾン(Decadron(登録商標))の、レナリドミド(lenalidomide)(Revlimid(登録商標))と組み合わせたもの)、あるいはこれらの任意の組み合わせ物(単数または複数)が挙げられる。
IL−1」剤(例えば、アナキンラ(anakinra)(Kineret(登録商標))およびリロナセプト(rilonacept)(Arcalyst(登録商標)))、カナキヌマブ(canakinumab)(Ilaris(登録商標))、抗Jak阻害剤(例えば、トファシチニブ(tofacitinib))、抗体(例えば、リツキシマブ(Rituxan(登録商標)))、「抗T細胞」剤(例えば、アバタセプト(abatacept)(Orencia(登録商標)))、「抗IL−6」剤(例えば、トシリズマブ(アクテムラ(登録商標)))、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸(Synvisc(登録商標)もしくはHyalgan(登録商標))、モノクローナル抗体(例えば、タネズマブ(tanezumab))、抗凝固薬(例えば、ヘパリン(Calcinparine(登録商標)もしくはLiquaemin(登録商標))およびワルファリン(Coumadin(登録商標)))、下痢止め薬(例えば、ジフェノキシラート(Lomotil(登録商標))およびロペラミド(Imodium(登録商標)))、胆汁酸結合剤(例えば、コレスチラミン)、アロセトロン(alosetron)(Lotronex(登録商標))、ルビプロストン(lubiprostone)(Amitiza(登録商標))、緩下薬(例えば、マグネシアミルク、ポリエチレングリコール(MiraLax(登録商標))、Dulcolax(登録商標)、Correctol(登録商標)およびSenokot(登録商標))、抗コリン作用薬もしくは鎮痙薬(例えば、ジシクロミン(Bentyl(登録商標)))、Singulair(登録商標)、β−2アゴニスト(例えば、アルブテロール(Ventolin(登録商標)HFA、Proventil(登録商標)HFA)、レバルブテロール(levalbuterol)(Xopenex(登録商標))、メタプロテレノール(Alupent(登録商標))、酢酸ピルブテロール(Maxair(登録商標))、硫酸テルブタリン(Brethaire(登録商標))、キシナホ酸サルメテロール(セレベント(登録商標))およびフォルモテロール(Foradil(登録商標)))、抗コリン作用剤(例えば、イプラトロピウムブロミド(Atrovent(登録商標))およびチオトロピウム(スピリーバ(登録商標)))、吸入用コルチコステロイド(例えば、ジプロピオン酸ベクロメタゾン(Beclovent(登録商標)、Qvar(登録商標)、およびVanceril(登録商標))、トリアムシノロンアセトニド(Azmacort(登録商標))、モメタゾン(Asthmanex(登録商標))、ブデソニド(Pulmocort(登録商標))、ならびにフルニソリド(Aerobid(登録商標)))、Afviar(登録商標)、Symbicort(登録商標)、Dulera(登録商標)、クロモリンナトリウム(Intal(登録商標))、メチルキサンチン(例えば、テオフィリン(Theo−Dur(登録商標)、Theolair(登録商標)、Slo−bid(登録商標)、Uniphyl(登録商標)、Theo−24(登録商標))およびアミノフィリン)、IgE抗体(例えば、オマリズマブ(omalizumab)(Xolair(登録商標)))、ヌクレオシド逆トランスクリプターゼ阻害剤(例えば、ジドブジン(Retrovir(登録商標))、アバカビル(Ziagen(登録商標))、アバカビル/ラミブジン(Epzicom(登録商標))、アバカビル/ラミブジン/ジドブジン(Trizivir(登録商標))、ジダノシン(ヴァイデックス(登録商標))、エムトリシタビン(エムトリバ(登録商標))、ラミブジン(エピビル(登録商標))、ラミブジン/ジドブジン(コンビビル(登録商標))、スタブジン(stavudine)(ゼリット(登録商標))、およびザルシタビン(ハイビッド(登録商標)))、非ヌクレオシド逆トランスクリプターゼ阻害剤(例えば、デラビルジン(レスクリプター(登録商標))、エファビレンツ(Sustiva(登録商標))、ネビラピン(ビラミューン(登録商標))およびエトラビリン(etravirine)(Intelence(登録商標)))、ヌクレオチド逆トランスクリプターゼ阻害剤(例えば、テノホビル(ビリアード(登録商標)))、プロテアーゼ阻害剤(例えば、アンプレナビル(amprenavir)(Agenerase(登録商標))、アタザナビル(レイアタッツ(登録商標))、ダルナビル(darunavir)(Prezista(登録商標))、ホスアンプレナビル(レクシヴァ(登録商標))、インジナビル(クリキシバン(登録商標))、ロピナ
ビル(lopinavir)およびリトナビル(カレトラ(登録商標))、ネルフィナビル(ビラセプト(登録商標))、リトナビル(ノービア(登録商標))、サキナビル(フォートベイス(登録商標)もしくはインビラーゼ(登録商標))、ならびにチプラナビル(tipranavir)(Aptivus(登録商標)))、侵入阻害剤(entry
inhibitor)(例えば、エンフビルチド(enfuvirtide)(Fuzeon(登録商標))およびマラビロク(maraviroc)(Selzentry(登録商標)))、インテグラーゼ阻害剤(例えば、ラルテグラビル(raltegravir)(Isentress(登録商標))、ドキソルビシン(Hydrodaunorubicin(登録商標))、ビンクリスチン(Oncovin(登録商標))、ボルテゾミブ(bortezomib)(Velcade(登録商標))、およびデキサメタゾン(Decadron(登録商標))の、レナリドミド(lenalidomide)(Revlimid(登録商標))と組み合わせたもの)、あるいはこれらの任意の組み合わせ物(単数または複数)が挙げられる。
別の実施形態において、本発明は、関節リウマチを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Iの化合物および1種またはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDS)(例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク(Lodine(登録商標))およびセレコキシブ)、コルチコステロイド(例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど)、スルファサラジン(Azulfidine(登録商標))、抗マラリア薬(例えば、ヒドロキシクロロキン(Plaquenil(登録商標))およびクロロキン(Aralen(登録商標)))、メトトレキサート(Rheumatrex(登録商標))、金塩(例えば、金チオグルコース(Solganal(登録商標))、チオリンゴ酸金(Myochrysine(登録商標))およびオーラノフィン(Ridaura(登録商標)))、D−ペニシラミン(Depen(登録商標)またはCuprimine登録商標))、アザチオプリン(Imuran(登録商標))、シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標))、クロラムブシル(Leukeran(登録商標))、シクロスポリン(Sandimmune(登録商標))、レフルノミド(Arava(登録商標))ならびに「抗TNF」剤(例えば、エタネルセプト(エンブレル(登録商標))、インフリキシマブ(レミケード(登録商標))、ゴリムマブ(Simponi(登録商標))、セルトリズマブペゴール(Cimzia(登録商標))およびアダリムマブ(Humira(登録商標)))、「抗IL−1」剤(例えば、アナキンラ(Kineret(登録商標))およびリロナセプト(Arcalyst(登録商標)))、抗体(例えば、リツキシマブ(Rituxan(登録商標)))、「抗T細胞」剤(例えば、アバタセプト(Orencia(登録商標)))ならびに「抗IL−6」剤(例えば、トシリズマブ(アクテムラ(登録商標)))から選択される。
いくつかの実施形態において、本発明は、変形性関節症を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Iの化合物および1種またはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDS)(例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク(Lodine(登録商標))およびセレコキシブ)、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸(Synvisc(登録商標)またはHyalgan(登録商標))ならびにモノクローナル抗体(例えば、タネズマブ)から選択される。
いくつかの実施形態において、本発明は、全身性エリテマトーデスを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Iの化合物および1種またはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDS)(例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナ
プロキセン、エトドラク(Lodine(登録商標))およびセレコキシブ)、コルチコステロイド(例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど)、抗マラリア薬(例えば、ヒドロキシクロロキン(Plaquenil(登録商標))およびクロロキン(Aralen(登録商標)))、シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標))、メトトレキサート(Rheumatrex(登録商標))、アザチオプリン(Imuran(登録商標))ならびに抗凝固薬(例えば、ヘパリン(Calcinparine(登録商標)またはLiquaemin(登録商標))およびワルファリン(Coumadin(登録商標)))から選択される。
プロキセン、エトドラク(Lodine(登録商標))およびセレコキシブ)、コルチコステロイド(例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど)、抗マラリア薬(例えば、ヒドロキシクロロキン(Plaquenil(登録商標))およびクロロキン(Aralen(登録商標)))、シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標))、メトトレキサート(Rheumatrex(登録商標))、アザチオプリン(Imuran(登録商標))ならびに抗凝固薬(例えば、ヘパリン(Calcinparine(登録商標)またはLiquaemin(登録商標))およびワルファリン(Coumadin(登録商標)))から選択される。
いくつかの実施形態において、本発明は、クローン病、潰瘍性大腸炎、または炎症性腸疾患を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Iの化合物および1種またはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、メサラミン(mesalamine)(Asacol(登録商標))スルファサラジン(Azulfidine(登録商標))、下痢止め薬(例えば、ジフェノキシラート(Lomotil(登録商標))およびロペラミド(Imodium(登録商標)))、胆汁酸結合剤(例えば、コレスチラミン、アロセトロン(Lotronex(登録商標))、ルビプロストン(Amitiza(登録商標)))、緩下薬(例えば、マグネシアミルク、ポリエチレングリコール(MiraLax(登録商標))、Dulcolax(登録商標)、Correctol(登録商標)およびSenokot(登録商標))、ならびに抗コリン作用薬(例えば、ジシクロミン(Bentyl(登録商標))などの鎮痙薬)、抗TNF治療剤、ステロイド、ならびに抗生物質(例えば、フラジールもしくはシプロフロキサシン)から選択される。
いくつかの実施形態において、本発明は、喘息を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Iの化合物および1種またはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、Singulair(登録商標)、β−2アゴニスト(例えば、アルブテロール(Ventolin(登録商標)HFA、Proventil(登録商標)HFA)、レバルブテロール(Xopenex(登録商標))、メタプロテレノール(Alupent(登録商標))、酢酸ピルブテロール(Maxair(登録商標))、硫酸テルブタリン(Brethaire(登録商標))、キシナホ酸サルメテロール(セレベント(登録商標))およびフォルモテロール(Foradil(登録商標)))、抗コリン作用剤(例えば、イプラトロピウムブロミド(Atrovent(登録商標))およびチオトロピウム(スピリーバ(登録商標)))、吸入用コルチコステロイド(例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン(Beclovent(登録商標)、Qvar(登録商標)、およびVanceril(登録商標))、トリアムシノロンアセトニド(Azmacort(登録商標))、モメタゾン(Asthmanex(登録商標))、ブデソニド(Pulmocort(登録商標))、フルニソリド(Aerobid(登録商標))、Afviar(登録商標)、Symbicort(登録商標)、ならびにDulera(登録商標))、クロモリンナトリウム(Intal(登録商標))、メチルキサンチン(例えば、テオフィリン(Theo−Dur(登録商標)、Theolair(登録商標)、Slo−bid(登録商標)、Uniphyl(登録商標)、Theo−24(登録商標))およびアミノフィリン)、ならびにIgE抗体(例えば、オマリズマブ(Xolair(登録商標)))から選択される。
いくつかの実施形態において、本発明は、COPDを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Iの化合物および1種またはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、β−2アゴニスト(例えば、アルブテロール(Ventolin(登録商標)HFA、Proventil(登録商標)HFA)、レバルブテロール(Xopenex(登録商標))、メタプロテレノール(Alu
pent(登録商標))、酢酸ピルブテロール(Maxair(登録商標))、硫酸テルブタリン(Brethaire(登録商標))、キシナホ酸サルメテロール(セレベント(登録商標))およびフォルモテロール(Foradil(登録商標)))、抗コリン作用剤(例えば、イプラトロピウムブロミド(Atrovent(登録商標))およびチオトロピウム(スピリーバ(登録商標)))、メチルキサンチン(例えば、テオフィリン(Theo−Dur(登録商標)、Theolair(登録商標)、Slo−bid(登録商標)、Uniphyl(登録商標)、Theo−24(登録商標))およびアミノフィリン)、吸入用コルチコステロイド(例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン(Beclovent(登録商標)、Qvar(登録商標)、およびVanceril(登録商標))、トリアムシノロンアセトニド(Azmacort(登録商標))、モメタゾン(Asthmanex(登録商標))、ブデソニド(Pulmocort(登録商標))、フルニソリド(Aerobid(登録商標))、Afviar(登録商標)、Symbicort(登録商標)、ならびにDulera(登録商標))から選択される。
pent(登録商標))、酢酸ピルブテロール(Maxair(登録商標))、硫酸テルブタリン(Brethaire(登録商標))、キシナホ酸サルメテロール(セレベント(登録商標))およびフォルモテロール(Foradil(登録商標)))、抗コリン作用剤(例えば、イプラトロピウムブロミド(Atrovent(登録商標))およびチオトロピウム(スピリーバ(登録商標)))、メチルキサンチン(例えば、テオフィリン(Theo−Dur(登録商標)、Theolair(登録商標)、Slo−bid(登録商標)、Uniphyl(登録商標)、Theo−24(登録商標))およびアミノフィリン)、吸入用コルチコステロイド(例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン(Beclovent(登録商標)、Qvar(登録商標)、およびVanceril(登録商標))、トリアムシノロンアセトニド(Azmacort(登録商標))、モメタゾン(Asthmanex(登録商標))、ブデソニド(Pulmocort(登録商標))、フルニソリド(Aerobid(登録商標))、Afviar(登録商標)、Symbicort(登録商標)、ならびにDulera(登録商標))から選択される。
別の実施形態において、本発明は、血液学的悪性腫瘍を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Iの化合物および1種またはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、リツキシマブ(Rituxan(登録商標))、シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標))、ドキソルビシン(Hydrodaunorubicin(登録商標))、ビンクリスチン(Oncovin(登録商標))、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、BTK阻害剤、JAK/pan−JAK阻害剤、PI3K阻害剤、SYK阻害剤、ならびにこれらの組み合わせから選択される。
別の実施形態において、本発明は、固形腫瘍を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Iの化合物および1種またはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、リツキシマブ(Rituxan(登録商標))、シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標))、ドキソルビシン(Hydrodaunorubicin(登録商標))、ビンクリスチン(Oncovin(登録商標))、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、BTK阻害剤、JAK/pan−JAK阻害剤、PI3K阻害剤、SYK阻害剤、ならびにこれらの組み合わせから選択される。
別の実施形態において、本発明は、血液学的悪性腫瘍を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Iの化合物およびヘッジホッグ(Hh)シグナル伝達経路阻害剤を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、この血液学的悪性腫瘍は、DLBCL(Ramirezら「Defining causative factors contributing in the activation of hedgehog signaling in diffuse large B−cell lymphoma」Leuk.Res.(2012),7月17日にオンラインで公開され、その全体は本明細書中に参考として援用される)である。
別の実施形態において、本発明は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Iの化合物および1種またはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、リツキシマブ(Rituxan(登録商標))、シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標))、ドキソルビシン(Hydrodaunorubicin(登録商標))、ビンクリスチン(Oncovin(登録商標))、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される。
別の実施形態において、本発明は、多発性骨髄腫を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Iの化合物および1種またはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、ボルテゾミブ(Velcade(登録商標))、およびデキサメタゾン(Decadron(登録商標))、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、BTK阻害剤、JAK/pan−JAK阻害剤、TYK2阻害剤、PI3K阻害剤、SYK阻害剤の、レナリドミド(Revlimid(登録商標))と組み合わせたものから選択される。
別の実施形態において、本発明は、疾患を処置するか、またはその重篤度を低下させる方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Iの化合物およびBTK阻害剤を投与する工程を包含し、ここでこの疾患は、炎症性腸疾患、関節炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、血管炎、突発性血小板減少性紫斑病(ITP)、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スティル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オルド甲状腺炎(Ord’s thyroiditis)、グレーヴズ病、自己免疫性甲状腺炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、全身性硬化症、ライム神経ボレリア症(Lyme neuroborreliosis)、ギヤン−バレー症候群、急性散在性脳脊髄膜炎、アディソン病、オプソクローヌス−ミオクローヌス症候群(opsoclonus−myoclonus syndrome)、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性胃炎、悪性貧血、セリアック病、グッドバスチャー症候群、突発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ヴェーゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、膜性糸球体腎症(membranous glomerulonephropathy)、子宮内膜症、間質性膀胱炎、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、神経性筋強直、強皮症、表在性の刺激あるいは灼熱感を訴える慢性の外陰病変(vulvodynia)、過剰増殖性疾患、移植された器官もしくは組織の拒絶、後天性免疫不全症候群(AIDS、HIVとしても公知)、1型糖尿病、対宿主性移植片病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー(例えば、植物の花粉、ラテックス、薬物、食物、昆虫の毒、動物の毛、動物のふけ、イエダニ、もしくはゴキブリ腎杯に対するアレルギー)、I型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎、喘息、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、大腸炎、結膜炎、クローン病、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、外上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、ヘーノホ−シェーンライン紫斑病、肝炎、汗腺膿瘍、免疫グロブリンA腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎 心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、耳管炎、静脈洞炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、潰瘍性結腸炎、ブドウ膜炎、膣炎、腱鞘炎、鞘膜炎、血管炎、または外陰炎、B細胞増殖性障害(例えば、びまん性大細型B細胞リンパ腫)、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、B細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫/ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾臓辺縁層リンパ腫、多発性骨髄腫(プラスマ細胞骨髄腫としても公知)、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、プラスマ細胞腫、節外性辺縁層B細胞リンパ腫、結節性辺縁層B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔(胸腺)大細胞型B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫/白血病、またはリンパ腫様肉芽腫症、乳がん、前立腺がん、または肥満細胞のがん(例えば、肥満細胞腫、肥満細胞性白血病、肥満細胞肉腫、全身性肥満細胞症)、骨がん、結腸直腸がん、膵臓がん、骨および関節の疾患(関節リウマチ、血清反応陰性脊椎関節炎(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病が挙げられる)、ベーチェット病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、骨粗しょう症、骨がん、骨転移が挙げられるが、こ
れらに限定されない)、血栓塞栓障害(例えば、心筋梗塞、狭心症、血管形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈冠状動脈バイパス後の再閉塞、大動脈冠状動脈バイパス後の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性疾患、肺動脈塞栓症、深部静脈血栓症)、炎症性骨盤疾患、尿道炎、皮膚の日焼け、静脈洞炎、肺臓炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵臓炎、胆嚢炎(cholocystitus)、無ガンマグロブリン血症、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸管症候群、潰瘍性結腸炎、シェーグレン病、組織移植片拒絶、移植された器官に対する超急性拒絶、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、自己免疫性多発内分泌腺疾患(autoimmune polyglandular disease)(自己免疫性多発内分泌腺症候群としても公知)、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎、自己免疫性溶血状態および自己免疫性血小板減少状態、グッドバスチャー症候群、アテローム性動脈硬化症、アディソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血症性ショック、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、変形性関節症、慢性突発性血小板減少性紫斑病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、アトピー性皮膚炎、変形性関節症、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギヤン−バレー症候群、ベーチェット病、強皮症(scleraderma)、菌状息肉腫、急性炎症性応答(例えば、急性呼吸促迫症候群および虚血/再灌流障害)、ならびにグレーヴズ病から選択される。
れらに限定されない)、血栓塞栓障害(例えば、心筋梗塞、狭心症、血管形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈冠状動脈バイパス後の再閉塞、大動脈冠状動脈バイパス後の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性疾患、肺動脈塞栓症、深部静脈血栓症)、炎症性骨盤疾患、尿道炎、皮膚の日焼け、静脈洞炎、肺臓炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵臓炎、胆嚢炎(cholocystitus)、無ガンマグロブリン血症、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸管症候群、潰瘍性結腸炎、シェーグレン病、組織移植片拒絶、移植された器官に対する超急性拒絶、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、自己免疫性多発内分泌腺疾患(autoimmune polyglandular disease)(自己免疫性多発内分泌腺症候群としても公知)、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎、自己免疫性溶血状態および自己免疫性血小板減少状態、グッドバスチャー症候群、アテローム性動脈硬化症、アディソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血症性ショック、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、変形性関節症、慢性突発性血小板減少性紫斑病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、アトピー性皮膚炎、変形性関節症、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギヤン−バレー症候群、ベーチェット病、強皮症(scleraderma)、菌状息肉腫、急性炎症性応答(例えば、急性呼吸促迫症候群および虚血/再灌流障害)、ならびにグレーヴズ病から選択される。
別の実施形態において、本発明は、疾患を処置するか、またはその重篤度を低下させる方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Iの化合物およびPI3K阻害剤を投与する工程を包含し、ここでこの疾患は、がん、神経変性障害、脈管形成障害、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、炎症性障害、ホルモン関連疾患、器官移植に関連する状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症、細胞死に関連する状態、トロンビン誘導性血小板凝集、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、肝臓疾患、T細胞活性化が関与する病的免疫状態、心臓血管障害、およびCNS障害から選択される。
別の実施形態において、本発明は、疾患を処置するか、またはその重篤度を低下させる方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Iの化合物およびPI3K阻害剤を投与する工程を包含し、ここでこの疾患は、脳、腎臓(例えば、腎細胞癌(RCC))、肝臓、副腎、膀胱、***、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、子宮内膜、子宮頚部、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、皮膚、骨もしくは甲状腺の良性もしくは悪性の腫瘍、癌腫もしくは固形腫瘍;肉腫、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫もしくは胃腸がん(特に、結腸癌もしくは結腸腺腫または頭頚部腫瘍)、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺過形成、新形成、上皮特徴の新形成、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞性肺癌、リンパ腫(例えば、非ホジキンリンパ腫(NHL)およびホジキンリンパ腫(ホジキンもしくはホジキン病とも呼ばれる)が挙げられる)、乳癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、または白血病、カウデン症候群、レールミット−ダクロス病(Lhermitte−Dudos disease)およびバナヤン−ゾナナ症候群(Bannayan−Zonana syndrome)を含む疾患、またはPI3K/PKB経路が異常に活性化される疾患、内因性(非アレルギー性)喘息と外因性(アレルギー性)喘息との両方を含めた、あらゆる型または発生の喘息、中程度喘息、中等度喘息、重篤な喘息、気管支炎性喘息、運動により惹起される喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘導される喘息、急性肺損傷(ALI)、成人/急性呼吸促進症候群(ARDS)、慢性閉塞性肺動脈疾患、慢性閉塞性気道疾患または慢性閉塞性肺疾患(COPD、COADまたはCOLD)(それに関連する慢性気管支炎または呼吸困難を含む)、気腫、ならびに他の薬物治療(特に、他の吸入薬物治療)の結果の気道の過活動の増悪、あらゆる型または発生の気管支炎(急性、アラキン酸、カタル性、クル
ープ性、慢性もしくは結核性の気管支炎が挙げられるが、これらに限定されない)、あらゆる型または発生の塵肺症(慢性であれ急性であれ、気道の閉塞を頻繁に伴い、粉塵の繰り返しの吸入により発症する、炎症性の一般的に職業的な肺の疾患)(例えば、アルミニウム肺症、炭粉症、石綿沈着症、石粉症、ダチョウ肺塵症、鉄症、珪肺症、タバコ中毒症および綿肺症が挙げられる)、レフラー症候群、好酸球性、肺炎、寄生生物性(特に、後生動物の)インフェステーション(熱帯性好酸球増加症が挙げられる)、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎(チャーグ−ストラウス症候群が挙げられる)、好酸球性肉芽腫、および薬物反応により引き起こされる気道を冒す好酸球関連障害)の結果であるかまたは同時に存在する、気道の好酸球関連障害、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡(pemphisus)、後天性表皮水疱症、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎、鼻に影響を与える疾患(アレルギー性鼻炎が挙げられる)、ならびに自己免疫反応が関与するかまたは自己免疫成分もしくは病因を有する炎症性疾患(自己免疫性血液学的障害(例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球ろうおよび突発性血小板減少症)、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症(sclerodoma)、ヴェーゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スチーブン−ジョンソン症候群、突発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患(例えば、潰瘍性結腸炎およびクローン病)、内分泌性眼障害、グレーヴズ病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎(前部および後部)、乾性角結膜炎および春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎(ネフローゼ症候群(例えば、突発性ネフローゼ症候群もしくは微小変化型腎症が挙げられる)を伴うかまたは伴わないもの)が挙げられる)、再狭窄、心臓肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、虚血性発作およびうっ血性心不全、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン病、および脳虚血、ならびに外傷、グルタミン酸神経毒性および低酸素症により引き起こされる神経変性疾患から選択される。
ープ性、慢性もしくは結核性の気管支炎が挙げられるが、これらに限定されない)、あらゆる型または発生の塵肺症(慢性であれ急性であれ、気道の閉塞を頻繁に伴い、粉塵の繰り返しの吸入により発症する、炎症性の一般的に職業的な肺の疾患)(例えば、アルミニウム肺症、炭粉症、石綿沈着症、石粉症、ダチョウ肺塵症、鉄症、珪肺症、タバコ中毒症および綿肺症が挙げられる)、レフラー症候群、好酸球性、肺炎、寄生生物性(特に、後生動物の)インフェステーション(熱帯性好酸球増加症が挙げられる)、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎(チャーグ−ストラウス症候群が挙げられる)、好酸球性肉芽腫、および薬物反応により引き起こされる気道を冒す好酸球関連障害)の結果であるかまたは同時に存在する、気道の好酸球関連障害、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡(pemphisus)、後天性表皮水疱症、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎、鼻に影響を与える疾患(アレルギー性鼻炎が挙げられる)、ならびに自己免疫反応が関与するかまたは自己免疫成分もしくは病因を有する炎症性疾患(自己免疫性血液学的障害(例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球ろうおよび突発性血小板減少症)、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症(sclerodoma)、ヴェーゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スチーブン−ジョンソン症候群、突発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患(例えば、潰瘍性結腸炎およびクローン病)、内分泌性眼障害、グレーヴズ病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎(前部および後部)、乾性角結膜炎および春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎(ネフローゼ症候群(例えば、突発性ネフローゼ症候群もしくは微小変化型腎症が挙げられる)を伴うかまたは伴わないもの)が挙げられる)、再狭窄、心臓肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、虚血性発作およびうっ血性心不全、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン病、および脳虚血、ならびに外傷、グルタミン酸神経毒性および低酸素症により引き起こされる神経変性疾患から選択される。
いくつかの実施形態において、本発明は、疾患を処置するかまたはその重篤度を低下させる方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Iの化合物およびBcl−2阻害剤を投与する工程を包含し、ここでこの疾患は、炎症性障害、自己免疫障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害、または移植に関連する障害である。いくつかの実施形態において、この障害は、増殖性障害、狼瘡、またはループス腎炎である。いくつかの実施形態において、この増殖性障害は、慢性リンパ性白血病、びまん性大B細胞型リンパ腫、ホジキン病、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、骨髄異形成症候群、リンパ腫、血液学的新生物、または固形腫瘍である。
これらの化合物および組成物は、本発明の方法に従って、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害、または移植に関連する障害を処置するため、またはその重篤度を低下させるために有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して、投与され得る。必要とされる正確な量は、被験体ごとに、その被験体の種、年齢および性別、感染の重篤度、特定の剤、その投与方法などに依存して変化する。本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にしかつ投薬量を均一にするために、単位剤形に配合される。本明細書で使用する「単位剤形」という表現は、治療がなされる患者に適した薬剤の、物理的に切り離された単位をいう。しかし、本発明の化合物および組成物の1日当たりの総使用量は、正しい医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることになることが理解される。任意の特定の患者または生物に特異的な有効用量レベルは、治療される障害および障害の重症度;用いられる特定の化合物の活性;用いられる特定の組成物;患者の年齢、体重、全身の健康、性別、および食事;用いられる特定の化合物の投与時間、投与経路、および排出速度;治療の持続期間;用いられる特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物;および医療分野で周知の同様の要因を含めた様々な要因に依存する
。用語「患者」とは、本明細書中で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、そして最も好ましくはヒトを意味する。
。用語「患者」とは、本明細書中で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、そして最も好ましくはヒトを意味する。
本発明の、薬学的に受容可能な組成物は、ヒトおよびその他の動物に、治療がなされる感染の重症度に応じて経口的に、経直腸的に、非経口的に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に(散剤、軟膏剤、またはドロップ剤などによる)、経頬的に、または経口スプレー剤もしくは経鼻スプレー剤などとして投与することができる。ある実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、1日に1回または複数回、1日当たりの被験体体重に対して約0.01mg/kgから約50mg/kg、好ましくは約1mg/kgから約25mg/kgの投薬レベルで経口的にまたは非経口的に投与され得る。
経口投与用の液体剤形には、限定するものではないが薬学的に受容可能な乳剤、マイクロエマルション剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加え、液体剤形は、例えば水またはその他の溶媒などの当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、可溶化剤、および乳化剤であって、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物などを含有してもよい。不活性希釈剤の他、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤、および懸濁化剤などのアジュバントと、甘味剤、矯味矯臭剤、および芳香剤も含むことができる。
注射製剤、例えば滅菌注射用の水性または油性の懸濁剤は、適切な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用する公知の技術により配合され得る。滅菌注射製剤は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液、懸濁液、または乳濁液、例えば、1,3−ブタンジオール中の溶液であってもよい。用いることができる、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー液,U.S.P.、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として従来通り用いられる。この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含めた任意のブランド不揮発性油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射物質の調製に使用される。
注射製剤は、使用前に、例えば細菌保持フィルタを通した濾過によって、または滅菌水もしくはその他の滅菌注射媒体に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形の滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
本発明の化合物の効果を長続きさせるために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶質または非晶質材料の液体懸濁液を使用することによって実現され得る。したがって化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、この溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与される化合物形態の遅延吸収は、油ビヒクルへの化合物の溶解または懸濁によって実現される。注射デポ形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなど、生分解性ポリマー内で化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。化合物とポリマーとの比、および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を制御することができる。その他の生分解性ポリマーの例には、ポリ(オルトエステル)およびポリ(酸無水物)が含まれる。デポ注射製剤は、体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルション内に化合物を捕捉することによっても調製される。
直腸投与または膣投与のための組成物は、好ましくは本発明の化合物と、周囲温度で固
体であるが体温で液体であり、したがって直腸または膣腔内で溶解し活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコール、または坐剤蝋などの、適切な非刺激性賦形剤またはキャリアとを混合することによって調製できる坐薬である。
体であるが体温で液体であり、したがって直腸または膣腔内で溶解し活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコール、または坐剤蝋などの、適切な非刺激性賦形剤またはキャリアとを混合することによって調製できる坐薬である。
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。そのような固体剤形では、活性化合物を、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも1種の不活性な薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリア、および/またはa)デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、b)例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、c)グリセロールなどの保湿剤、d)寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、e)パラフィンなどの溶解遅延剤、f)第4級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、g)例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、h)カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、およびi)滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物などの滑沢剤と混合する。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。
同様のタイプの固体組成物は、ラクトースや乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用した軟質および硬質充填ゼラチンカプセル内の充填剤として用いてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび医薬品配合の技術分野で周知のその他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有してもよく、また、必要に応じて遅延する様式で、腸管のある部分のみまたは優先的にその部分に(1種または複数の)活性成分を放出する組成物にすることもできる。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質および蝋が含まれる。同様のタイプの固体組成物は、ラクトースや乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いてもよい。
活性化合物は、上述の1種または複数の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態にすることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および医薬品配合の分野で周知のその他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。そのような固体剤形では、活性化合物を、スクロースやラクトース、デンプンなどの少なくとも1種の不活性希釈剤と混合してもよい。そのような剤形は、通常の実施の場合と同様に、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば錠剤成形滑沢剤およびステアリン酸マグネシウムや微結晶性セルロースなどその他の錠剤成形助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有してもよく、また、必要に応じて遅延する様式で、腸管のある部分のみまたは優先的にその部分に(1種または複数の)活性成分を放出する組成物にすることもできる。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質および蝋が含まれる。
本発明の化合物の局所投与用剤形または経皮投与用剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤、またはパッチ剤が含まれる。活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に受容可能なキャリアおよび任意の必要とされる防腐剤または緩衝剤と、必要に応じて混合される。眼科用製剤、点耳薬、および点眼薬も、本発明の範囲内にあると考えられる。さらに本発明は、身体に対して制御された化合物送達を行うことができるというさらなる利点を有する、経皮パッチの使用を企図
するものである。そのような剤形は、適切な媒体に化合物を溶解しまたは分散させることによって作製され得る。吸収増強剤もまた、皮膚を横断する化合物の流れを増大させるために使用することができる。その速度は、速度制御膜を設けることによって、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることによって、制御することができる。
するものである。そのような剤形は、適切な媒体に化合物を溶解しまたは分散させることによって作製され得る。吸収増強剤もまた、皮膚を横断する化合物の流れを増大させるために使用することができる。その速度は、速度制御膜を設けることによって、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることによって、制御することができる。
1つの実施形態によれば、本発明は、生物学的サンプルを、本発明の化合物または前記化合物を含む組成物と接触させる工程を含む、生物学的サンプルにおいてプロテインキナーゼ活性を阻害する方法に関する。
別の実施形態によれば、本発明は、TYK2、またはその変異体の活性を、生物学的サンプルにおいて阻害する方法に関し、この方法は、この生物学的サンプルを、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物と接触させる工程を包含する。特定の実施形態において、本発明は、TYK2、またはその変異体の活性を、生物学的サンプルにおいて不可逆的に阻害する方法に関し、この方法は、この生物学的サンプルを、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物と接触させる工程を包含する。
別の実施形態において、本発明は、TYK2を、JAK1、JAK2、およびJAK3のうちの1つまたはそれより多くを超えて選択的に阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、JAK1/2/3の2倍より高く選択的である。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、JAK1/2/3の5倍より高く選択的である。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、JAK1/2/3の10倍より高く選択的である。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、JAK1/2/3の50倍より高く選択的である。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、JAK1/2/3の100倍より高く選択的である。
用語「生物学的サンプル」としては、本明細書中で使用される場合、限定されないが、細胞培養物またはその抽出物;哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物;および血液、唾液、尿、糞便、***、涙液、もしくは他の体液またはその抽出物が挙げられる。
TYK2(またはその変異体)の活性の、生物学的サンプルにおける阻害は、当業者に公知である種々の目的のために有用である。このような目的の例としては、輸血、器官移植、生物学的標本の保存、および生物学的アッセイが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の別の実施形態は、患者においてプロテインキナーゼ活性を阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。
別の実施形態によれば、本発明は、患者においてTYK2、またはその変異体の活性を阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。特定の実施形態によれば、患者においてTYK2、またはその変異体のうちの1つまたはそれより多くの活性を可逆的または非可逆的に阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。他の実施形態において、本発明は、TYK2、またはその変異体により媒介される障害の処置を必要とする患者において、その障害を処置する方法を提供し、この方法は、この患者に、本発明による化合物、またはその薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含する。このような障害は、本明細書中に詳細に記載されている。
処置されるべき特定の状態または疾患に応じて、その状態を処置するために通常投与されるさらなる治療剤も、本発明の組成物中に存在し得る。本明細書において、特定の疾患または状態を処置するために通常投与されるさらなる治療剤は、「処置されている疾患または状態にとって適切なもの」として知られている。
本発明の化合物はまた、他の治療化合物と組み合わせて、有利に使用され得る。いくつかの実施形態において、これらの他の治療化合物は、他の抗増殖化合物である。このような抗増殖化合物としては、アロマターゼ阻害剤;抗エストロゲン;トポイソメラーゼI阻害剤;トポイソメラーゼII阻害剤;微小管活性化合物;アルキル化化合物;ヒストンデアセチラーゼ阻害剤;細胞分化プロセスを誘導する化合物;シクロオキシゲナーゼ阻害剤;MMP阻害剤;mTOR阻害剤;抗腫瘍性代謝拮抗物質;プラチン化合物;タンパク質または脂質のキナーゼ活性を標的化/減少する化合物およびさらなる抗血管形成化合物;タンパク質または脂質のホスファターゼの活性を標的化、減少または阻害する化合物;ゴナドレリンアゴニスト;抗男性ホルモン;メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤;マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤;ビスホスホネート;生物的反応修飾物質;抗増殖性抗体;ヘパラナーゼ阻害剤;Rasがん遺伝子アイソフォームの阻害剤;テロメラーゼ阻害剤;プロテアソーム阻害剤;血液学的悪性疾患の処置において使用される化合物;Flt−3の活性を標的化、減少または阻害する化合物;Hsp90阻害剤(例えば、17−AAG(17−アリルアミノゲルダナマイシン、NSC330507)、17−DMAG(17−ジメチルアミノエチルアミノ−17−ジメトキシ−ゲルダナマイシン、NSC707545)、IPI−504、CNF1010、CNF2024、CNF1010(Conforma Therapeutics製));テモゾロミド(テモダール(登録商標));キネシン紡錘体タンパク質阻害剤(例えば、SB715992もしくはSB743921(GlaxoSmithKline製)、またはペンタミジン/クロルプロマジン(CombinatoRx製));MEK阻害剤(例えば、ARRY142886(Array BioPharma製)、AZD6244(AstraZeneca製)、PD181461(Pfizer製)およびロイコボリン)が挙げられるが、これらに限定されない。用語「アロマターゼ阻害剤」は、本明細書中で使用される場合、エストロゲン産生(例えば、基質であるアンドロステンジオンおよびテストステロンの、それぞれエストロンおよびエストラジオールへの転換)を阻害する化合物に関する。この用語は、ステロイド(特に、アタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン(formestane))、ならびに特に、非ステロイド(特に、アミノグルテチミド、ログレチミド(roglethimide)、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール(vorozole)、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾール)を包含するが、これらに限定されない。エキセメスタンは、商品名アロマシンTMのもとで市場に出ている。フォルメスタンは、商品名レンタロン(Lentaron)TMのもとで市場に出ている。ファドロゾールは、商品名アフェマTMのもとで市場に出ている。アナストロゾールは、商品名アリミデックスTMのもとで市場に出ている。レトロゾールは、商品名フェマーラTMまたはフェマール(Femar)TMのもとで市場に出ている。アミノグルテチミドは、商品名オリメテン(Orimeten)TMのもとで市場に出ている。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含有する本発明の組み合わせは、ホルモンレセプター陽性腫瘍(例えば、***腫瘍)の処置のために特に有用である。
用語「抗エストロゲン」は、本明細書中で使用される場合、エストロゲンの効果をエストロゲンレセプターレベルで拮抗する化合物に関する。この用語は、タモキシフェン、フルベストラント(fulvestrant)、ラロキシフェンおよび塩酸ラロキシフェンを包含するが、これらに限定されない。タモキシフェンは、商品名ノバルデックスTMのもとで市場に出ている。塩酸ラロキシフェンは、商品名エビスタTMのもとで市場に出ている。フルベストラントは、商品名ファスロデックス(Faslodex)TMのもとで
投与され得る。抗エストロゲンである化学療法剤を含有する本発明の組み合わせは、エストロゲンレセプター陽性腫瘍(例えば、***腫瘍)の処置のために特に有用である。
投与され得る。抗エストロゲンである化学療法剤を含有する本発明の組み合わせは、エストロゲンレセプター陽性腫瘍(例えば、***腫瘍)の処置のために特に有用である。
用語「抗男性ホルモン」は、本明細書中で使用される場合、男性ホルモンの生物学的効果を阻害し得る任意の物質に関し、そしてビカルタミド(カソデックスTM)が挙げられるが、これに限定されない。用語「ゴナドレリンアゴニスト」としては、本明細書中で使用される場合、アバレリクス(abarelix)、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンが挙げられるが、これらに限定されない。ゴセレリンは、商品名ゾラデックスTMのもとで投与され得る。
用語「トポイソメラーゼI阻害剤」は、本明細書中で使用される場合、トポテカン、ジャイマテカン(gimatecan)、イリノテカン、カンプトテシン(camptothecian)およびそのアナログ、9−ニトロカンプトテシンおよび高分子カンプトテシン結合体PNU−166148を包含するが、これらに限定されない。イリノテカンは、例えば、カンプトサー(Camptosar)TMの商品名のもとでその市場に出ている形態で、投与され得る。トポテカンは、商品名ハイカムチン(Hycamptin)TMのもとで市場に出ている。
用語「トポイソメラーゼII阻害剤」は、本明細書中で使用される場合、アントラサイクリン(例えば、ドキソルビシン(セリックス(Caelyx)TMなどのリポソーム処方物を含む)、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン(nemorubicin))、アントラキノンであるミトザントロンおよびロソキサントロン(losoxantrone)、ならびにポドフィロトキシンであるエトポシドおよびテニポシドを包含するが、これらに限定されない。エトポシドは、商品名エトホス(Etopophos)TMのもとで市場に出ている。テニポシドは、商品名VM 26−Bristolのもとで市場に出ている。ドキソルビシンは、商品名アクリバスタチン(Acriblastin)TMまたはアドリアマイシンTMのもとで市場に出ている。エピルビシンは、商品名ファルモルビシンTMのもとで市場に出ている。イダルビシンは、商品名ザベドス(Zavedos)TMのもとで市場に出ている。ミトザントロンは、商品名ノバントロンのもとで市場に出ている。
用語「微小管活性剤」は、微小管安定化化合物、微小管不安定化化合物および微小管重合阻害剤に関し、タキサン類(例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル);ビンカアルカロイド類(例えば、ビンブラスチンまたは硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチンまたは硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン);ディスコデルモリド(discodermolide);コルヒチン(cochicine)およびエポチロン(epothilone)ならびにこれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。パクリタキセルは、商品名タキソールTMのもとで市場に出ている。ドセタキセルは、商品名タキソテールTMのもとで市場に出ている。硫酸ビンブラスチンは、商品名ビンブラスチンR.PTMのもとで市場に出ている。硫酸ビンクリスチンは、商品名ファルミスチン(Farmistin)TMのもとで市場に出ている。
用語「アルキル化剤」は、本明細書中で使用される場合、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソ尿素(BCNUもしくはグリアデル(Gliadel))を包含するが、これらに限定されない。シクロホスファミドは、商品名シクロスチン(Cyclostin)TMのもとで市場に出ている。イホスファミドは、商品名ホロキサン(Holoxan)TMのもとで市場に出ている。
用語「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」または「HDAC阻害剤」は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、そして抗増殖活性を有する化合物に関する。これには、スベロイルア
ニリドヒドロキサム酸(SAHA)が挙げられるが、これに限定されない。
ニリドヒドロキサム酸(SAHA)が挙げられるが、これに限定されない。
用語「抗腫瘍性代謝拮抗物質」は、5−フルオロウラシルすなわち5−FU、カペシタビン、ゲムシタビン、DNA脱メチル化合物(例えば、5−アザシチジンおよびデシタビン(decitabine))、メトトレキサートおよびエダトレキサート、ならびに葉酸アンタゴニスト(例えば、ペメトレキセド(pemetrexed))を包含するが、これらに限定されない。カペシタビンは、商品名ゼローダTMのもとで市場に出ている。ゲムシタビンは、商品名ジェムザールTMのもとで市場に出ている。
用語「プラチン化合物」は、本明細書中で使用される場合、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナム(cisplatinum)およびオキサリプラチンを包含するが、これらに限定されない。カルボプラチンは、例えば、カルボプラット(Carboplat)TMの商品名のもとで市場に出ている形態で投与され得る。オキサリプラチンは、例えば、エロキサチン(Eloxatin)TMの商品名のもとで市場に出ている形態で投与され得る。
用語「タンパク質または脂質のキナーゼ活性を標的化/減少する化合物;あるいはタンパク質または脂質のホスファターゼ活性を標的化/減少する化合物;あるいはさらなる抗血管形成化合物」は、本明細書中で使用される場合、プロテインチロシンキナーゼならびに/またはセリンおよび/もしくはスレオニンキナーゼ阻害剤、あるいは脂質キナーゼ阻害剤(例えば、a)血小板由来増殖因子レセプター(PDGFR)の活性を標的化、減少または阻害する化合物(例えば、PDGFRの活性を標的化、減少または阻害する化合物であり、特に、PDGFレセプターを阻害する化合物であり、例えば、N−フェニル−2−ピリミジン−アミン誘導体であり、例えば、イマチニブ、SU101、SU6668およびGFB−111);b)線維芽細胞増殖因子レセプター(FGFR)の活性を標的化、減少または阻害する化合物;c)インスリン様成長因子レセプターI(IGF−IR)の活性を標的化、減少または阻害する化合物(例えば、IGF−IRの活性を標的化、減少または阻害する化合物であり、特に、IGF−Iレセプターのキナーゼ活性を阻害する化合物、またはIGF−Iレセプターもしくはその成長因子の細胞外ドメインを標的化する抗体);d)Trkレセプターチロシンキナーゼファミリーの活性を標的化、減少または阻害する化合物、またはエフリンB4阻害剤;e)AxIレセプターチロシンキナーゼファミリーの活性を標的化、減少または阻害する化合物;f)Retレセプターチロシンキナーゼの活性を標的化、減少または阻害する化合物;g)Kit/SCFRレセプターチロシンキナーゼの活性を標的化、減少または阻害する化合物(例えば、イマチニブ);h)C−kitレセプターチロシンキナーゼ(これは、PDGFRファミリーの一部である)の活性を標的化、減少または阻害する化合物(例えば、c−Kitレセプターチロシンキナーゼファミリーの活性を標的化、減少または阻害する化合物であり、特に、c−Kitレセプターを阻害する化合物であり、例えば、イマチニブ);i)c−Ablファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物(例えば、BCR−Ablキナーゼ)および変異体の活性を標的化、減少または阻害する化合物(例えば、c−Ablファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的化、減少または阻害する化合物であり、例えば、N−フェニル−2−ピリミジン−アミン誘導体であり、例えば、イマチニブもしくはニロチニブ(nilotinib)(AMN107);PD180970;AG957;NSC 680410;PD173955(ParkeDavis製);またはダサチニブ(dasatinib)(BMS−354825));j)プロテインキナーゼC(PKC)およびセリン/スレオニンキナーゼのRafファミリーのメンバー、MEK、SRC、JAK/pan−JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt、およびRas/MAPK、PI3K、SYK、BTKおよびTECファミリーのメンバー、ならびに/またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(CDK)のメンバーの活性を標的化、減少または阻害する化合物(スタウロスポリン誘導体(例えば、ミドスタウリン)が挙げられる;
さらなる化合物の例としては、UCN−01、サフィンゴール(safingol)、BAY 43−9006、ブリオスタチン(Bryostatin)1、ペリホシン(Perifosine);イルモホシン(llmofosine);RO 318220およびRO 320432;GO 6976;lsis 3521;LY333531/LY379196;イソキノリン(isochinoline)化合物;FTI;PD184352もしくはQAN697(P13K阻害剤)またはAT7519(CDK阻害剤)が挙げられる);k)プロテイン−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的化、減少または阻害する化合物(例えば、プロテイン−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的化、減少または阻害する化合物であり、メシル酸イマチニブ(グリベック(Gleevec)TM)またはチルホスチン(tyrphostin)(例えば、チルホスチンA23/RG−50810;AG 99;チルホスチンAG 213;チルホスチンAG 1748;チルホスチンAG 490;チルホスチンB44;チルホスチンB44(+)鏡像異性体;チルホスチンAG 555;AG 494;チルホスチンAG 556、AG957)およびアダフォスチン(adaphostin)(4−{[(2,5−ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}−安息香酸アダマンチルエステル;NSC 680410、アダフォスチン)が挙げられる);l)レセプターチロシンキナーゼの上皮増殖因子ファミリー(ホモ二量体またはヘテロ二量体としての、EGFR1 ErbB2、ErbB3、ErbB4)およびそれらの変異体の活性を標的化、減少または阻害する化合物(例えば、上皮増殖因子レセプターファミリーの活性を標的化、減少または阻害する化合物は、特に、EGFレセプターチロシンキナーゼファミリー(例えば、EGFレセプター、ErbB2、ErbB3およびErbB4)のメンバーを阻害するか、またはEGFもしくはEGF関連リガンド(CP 358774、ZD 1839、ZM 105180)に結合する、化合物、タンパク質または抗体である;トラスツズマブ(ハーセプチンTM)、セツキシマブ(cetuximab)(アービタックス(Erbitux)TM)、イレッサ、タルセバ(Tarceva)、OSI−774、Cl−1033、EKB−569、GW−2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3またはE7.6.3、および7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン誘導体);m)c−Metレセプターの活性を標的化、減少または阻害する化合物(例えば、c−Metの活性を標的化、減少または阻害する化合物であり、特に、c−Metレセプターのキナーゼ活性を阻害する化合物、またはc−Metの細胞外ドメインを標的化するかもしくはHGFに結合する抗体))、n)1種またはそれより多くのJAKファミリーメンバー(JAK1/JAK2/JAK3/TYK2および/またはpan−JAK)のキナーゼ活性を標的化するか、低下させるか、または阻害する化合物(PRT−062070、SB−1578、バリシチニブ(baricitinib)、パクリチニブ(pacritinib)、モメロチニブ(momelotinib)、VX−509、AZD−1480、TG−101348、トファシチニブ、およびルキソリチニブ(ruxolitinib)が挙げられるが、これらに限定されない);o)PI3キナーゼ(PI3K)のキナーゼ活性を標的化するか、低下させるか、または阻害する化合物(ATU−027、SF−1126、DS−7423、PBI−05204、GSK−2126458、ZSTK−474、ブパルリシブ(buparlisib)、ピクトレリシブ(pictrelisib)、PF−4691502、BYL−719、ダクトリシブ(dactolisib)、XL−147、XL−765、およびイデラリシブ(idelalisib)が挙げられるが、これらに限定されない);ならびにq)ヘッジホッグタンパク質(Hh)またはスムーズンドレセプター(SMO)経路のシグナル伝達効果を標的化するか、低下させるか、または阻害する化合物(シクロパミン(cyclopamine)、ビスモデギブ(vismodegib)、イトラコナゾール、エリスモデギブ(erismodegib)、およびIPI−926(サリデギブ(saridegib))が挙げられるが、これらに限定されない)を包含するが、これらに限定されない。
さらなる化合物の例としては、UCN−01、サフィンゴール(safingol)、BAY 43−9006、ブリオスタチン(Bryostatin)1、ペリホシン(Perifosine);イルモホシン(llmofosine);RO 318220およびRO 320432;GO 6976;lsis 3521;LY333531/LY379196;イソキノリン(isochinoline)化合物;FTI;PD184352もしくはQAN697(P13K阻害剤)またはAT7519(CDK阻害剤)が挙げられる);k)プロテイン−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的化、減少または阻害する化合物(例えば、プロテイン−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的化、減少または阻害する化合物であり、メシル酸イマチニブ(グリベック(Gleevec)TM)またはチルホスチン(tyrphostin)(例えば、チルホスチンA23/RG−50810;AG 99;チルホスチンAG 213;チルホスチンAG 1748;チルホスチンAG 490;チルホスチンB44;チルホスチンB44(+)鏡像異性体;チルホスチンAG 555;AG 494;チルホスチンAG 556、AG957)およびアダフォスチン(adaphostin)(4−{[(2,5−ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}−安息香酸アダマンチルエステル;NSC 680410、アダフォスチン)が挙げられる);l)レセプターチロシンキナーゼの上皮増殖因子ファミリー(ホモ二量体またはヘテロ二量体としての、EGFR1 ErbB2、ErbB3、ErbB4)およびそれらの変異体の活性を標的化、減少または阻害する化合物(例えば、上皮増殖因子レセプターファミリーの活性を標的化、減少または阻害する化合物は、特に、EGFレセプターチロシンキナーゼファミリー(例えば、EGFレセプター、ErbB2、ErbB3およびErbB4)のメンバーを阻害するか、またはEGFもしくはEGF関連リガンド(CP 358774、ZD 1839、ZM 105180)に結合する、化合物、タンパク質または抗体である;トラスツズマブ(ハーセプチンTM)、セツキシマブ(cetuximab)(アービタックス(Erbitux)TM)、イレッサ、タルセバ(Tarceva)、OSI−774、Cl−1033、EKB−569、GW−2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3またはE7.6.3、および7H−ピロロ−[2,3−d]ピリミジン誘導体);m)c−Metレセプターの活性を標的化、減少または阻害する化合物(例えば、c−Metの活性を標的化、減少または阻害する化合物であり、特に、c−Metレセプターのキナーゼ活性を阻害する化合物、またはc−Metの細胞外ドメインを標的化するかもしくはHGFに結合する抗体))、n)1種またはそれより多くのJAKファミリーメンバー(JAK1/JAK2/JAK3/TYK2および/またはpan−JAK)のキナーゼ活性を標的化するか、低下させるか、または阻害する化合物(PRT−062070、SB−1578、バリシチニブ(baricitinib)、パクリチニブ(pacritinib)、モメロチニブ(momelotinib)、VX−509、AZD−1480、TG−101348、トファシチニブ、およびルキソリチニブ(ruxolitinib)が挙げられるが、これらに限定されない);o)PI3キナーゼ(PI3K)のキナーゼ活性を標的化するか、低下させるか、または阻害する化合物(ATU−027、SF−1126、DS−7423、PBI−05204、GSK−2126458、ZSTK−474、ブパルリシブ(buparlisib)、ピクトレリシブ(pictrelisib)、PF−4691502、BYL−719、ダクトリシブ(dactolisib)、XL−147、XL−765、およびイデラリシブ(idelalisib)が挙げられるが、これらに限定されない);ならびにq)ヘッジホッグタンパク質(Hh)またはスムーズンドレセプター(SMO)経路のシグナル伝達効果を標的化するか、低下させるか、または阻害する化合物(シクロパミン(cyclopamine)、ビスモデギブ(vismodegib)、イトラコナゾール、エリスモデギブ(erismodegib)、およびIPI−926(サリデギブ(saridegib))が挙げられるが、これらに限定されない)を包含するが、これらに限定されない。
用語「PI3K阻害剤」としては、本明細書中で使用される場合、ホスファチジルイノ
シトール−3−キナーゼファミリーの1種またはそれより多くの酵素(PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3K−C2α、PI3K−C2β、PI3K−C2γ、Vps34、p110−α、p110−β、p110−γ、p110−δ、p85−α、p85−β、p55−γ、p150、p101、およびp87が挙げられるが、これらに限定されない)に対する阻害活性を有する化合物が挙げられるが、これらに限定されない。本発明において有用であるPI3K阻害剤の例としては、ATU−027、SF−1126、DS−7423、PBI−05204、GSK−2126458、ZSTK−474、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、PF−4691502、BYL−719、ダクトリシブ、XL−147、XL−765、およびイデラリシブが挙げられるが、これらに限定されない。
シトール−3−キナーゼファミリーの1種またはそれより多くの酵素(PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3K−C2α、PI3K−C2β、PI3K−C2γ、Vps34、p110−α、p110−β、p110−γ、p110−δ、p85−α、p85−β、p55−γ、p150、p101、およびp87が挙げられるが、これらに限定されない)に対する阻害活性を有する化合物が挙げられるが、これらに限定されない。本発明において有用であるPI3K阻害剤の例としては、ATU−027、SF−1126、DS−7423、PBI−05204、GSK−2126458、ZSTK−474、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、PF−4691502、BYL−719、ダクトリシブ、XL−147、XL−765、およびイデラリシブが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「BTK阻害剤」としては、本明細書中で使用される場合、ブルトンチロシンキナーゼ(BTK)に対する阻害活性を有する化合物(AVL−292およびイブルチニブが挙げられるが、これらに限定されない)が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「SYK阻害剤」としては、本明細書中で使用される場合、脾臓チロシンキナーゼ(SYK)に対する阻害活性を有する化合物(PRT−062070、R−343、R−333、エキセライア(Excellair)、PRT−062607、およびフォスタマチニブ(fostamatinib)が挙げられるが、これらに限定されない)が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「Bcl−2阻害剤」とは、本明細書中で使用される場合、B細胞リンパ腫2タンパク質(Bcl−2)に対する阻害活性を有する化合物が挙げられるが、これらに限定されず、ABT−199、ABT−731、ABT−737、アポゴシポール(apogossypol)、Ascentaのpan−Bcl−2阻害剤、クルクミン(およびそのアナログ)、二重Bcl−2/Bcl−xL阻害剤(Infinity Pharmaceuticals/Novartis Pharmaceuticals)、ゲナセンス(Genasense)(G3139)、HA14−1(およびそのアナログ;WO2008118802を参照のこと)、ナビトクラックス(navitoclax)(およびそのアナログ、US7390799を参照のこと)、NH−1(Shenayng Pharmaceutical University)、オバトクラックス(obatoclax)(およびそのアナログ、WO2004106328を参照のこと)、S−001(Gloria Pharmaceuticals)、TW系列の化合物(Univ. of Michigan)、ならびにベネトクラックス(venetoclax)が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、このBcl−2阻害剤は、低分子治療剤である。いくつかの実施形態において、このBcl−2阻害剤は、ペプチド模倣物(peptidomimetic)である。
BTK阻害化合物、および本発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、WO2008039218およびWO2011090760(その全体は、本明細書中に参考として援用される)に見出され得る。
SYK阻害化合物、および本発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、WO2003063794、WO2005007623、およびWO2006078846(その全体は、本明細書中に参考として援用される)に見出され得る。
PI3K阻害化合物、および本発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、WO2004019973、WO2004089925、WO2007016176、US8138347、WO2002088112、WO20
07084786、WO2007129161、WO2006122806、WO2005113554、およびWO2007044729(その全体は、本明細書中に参考として援用される)に見出され得る。
07084786、WO2007129161、WO2006122806、WO2005113554、およびWO2007044729(その全体は、本明細書中に参考として援用される)に見出され得る。
JAK阻害化合物、および本発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、WO2009114512、WO2008109943、WO2007053452、WO2000142246、およびWO2007070514(その全体は、本明細書中に参考として援用される)に見出され得る。
さらなる抗血管形成化合物としては、その活性について別の機構(例えば、タンパク質または脂質のキナーゼ阻害に無関係)を有する化合物(例えば、サリドマイド(サロミド(Thalomid)TM)およびTNP−470)が挙げられる。
本発明の化合物との組み合わせにおいて使用するために有用であるプロテアソーム阻害剤の例としては、ボルテゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン−3−ガレート(epigallocatechin−3−gallate)(EGCG)、サリノスピラミドA(salinosporamide A)、カルフィルゾミブ(carfilzomib)、ONX−0912、CEP−18770、およびMLN9708が挙げられるが、これらに限定されない。
タンパク質または脂質のホスファターゼの活性を標的化、減少または阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ1の阻害剤、ホスファターゼ2Aの阻害剤、またはCDC25の阻害剤(例えば、オカダ酸またはその誘導体)である。
細胞分化プロセスを誘導する化合物としては、レチン酸、α−トコフェロール、γ−トコフェロールもしくはδ−トコフェロール、またはα−トコトリエノール、γ−トコトリエノールもしくはδ−トコトリエノールが挙げられるが、これらに限定されない。
用語シクロオキシゲナーゼ阻害剤は、本明細書中で使用される場合、Cox−2阻害剤、5−アルキル置換2−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体(例えば、セレコキシブ(セレブレックス(Celebrex)TM)、ロフェコキシブ(rofecoxib)(バイオックス(Vioxx)TM)、エトリコキシブ(etoricoxib)、バルデコキシブ(valdecoxib))、または5−アルキル−2−アリールアミノフェニル酢酸(例えば、5−メチル−2−(2’−クロロ−6’−フルオロアニリノ)フェニル酢酸)、ルミラコキシブ(lumiracoxib)を包含するが、これらに限定されない。
用語「ビスホスホネート」は、本明細書中で使用される場合、エチドロン(etridonic)酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン(ibandronic)酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を包含するが、これらに限定されない。エチドロン酸は、商品名ダイドロネルTMのもとで市場に出ている。クロドロン酸は、商品名ボネフォス(Bonefos)TMのもとで市場に出ている。チルドロン酸は、商品名スケリッド(Skelid)TMのもとで市場に出ている。パミドロン酸は、商品名アレディアTMのもとで市場に出ている。アレンドロン酸は、商品名フォサマックTMのもとで市場に出ている。イバンドロン酸は、商品名ボンドラナト(Bondranat)TMのもとで市場に出ている。リセドロン酸は、商品名アクトネルTMのもとで市場に出ている。ゾレドロン酸は、商品名ゾメタTMのもとで市場に出ている。用語「mTOR阻害剤」は、哺乳動物ラパマイシン標的(mTOR)を阻害し、そして抗増殖活性を有する化合物(例えば、シロリムス(sirolimus)(ラパミューン(Rapamune)(登録商標))、エベロリムス(サーティカン(Certican)
TM)、CCI−779およびABT578)に関する。
TM)、CCI−779およびABT578)に関する。
用語「ヘパラナーゼ阻害剤」とは、本明細書中で使用される場合、硫酸ヘパリン分解を標的化、減少または阻害する化合物をいう。この用語は、PI−88を包含するが、これに限定されない。用語「生物的反応修飾物質」とは、本明細書中で使用される場合、リンホカインまたはインターフェロンをいう。
用語「Rasがん遺伝子アイソフォームの阻害剤」(例えば、H−Ras、K−Ras、またはN−Ras)は、本明細書中で使用される場合、Rasのがん遺伝子活性を標的化、減少または阻害する化合物(例えば、L−744832、DK8G557またはR115777(ZarnestraTM)などの「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」)をいう。用語「テロメラーゼ阻害剤」とは、本明細書中で使用される場合、テロメラーゼの活性を標的化、減少または阻害する化合物をいう。テロメラーゼの活性を標的化、減少または阻害する化合物は、特に、テロメラーゼレセプターを阻害する化合物(例えば、テロメスタチン(telomestatin))である。
用語「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」とは、本明細書中で使用される場合、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的化、減少または阻害する化合物をいう。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的化、減少または阻害する化合物としては、ベンガミド(bengamide)またはその誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「プロテアソーム阻害剤」とは、本明細書中で使用される場合、プロテアソームの活性を標的化、減少または阻害する化合物をいう。プロテアソームの活性を標的化、減少または阻害する化合物としては、ボルテゾミブ(ベルケイド(Velcade)TM)およびMLN 341が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤」または(「MMP」阻害剤)は、本明細書中で使用される場合、コラーゲンペプチド模倣および非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体(例えば、ヒドロキサメートペプチド模倣阻害剤であるバチマスタット(batimastat)およびその経口で生体利用可能なアナログであるマリマスタット(marimastat)(BB−2516)、プリノマスタット(prinomastat)(AG3340)、メタスタット(metastat)(NSC 683551)BMS−279251、BAY 12−9566、TAA211、MMI270BまたはAAJ996)を包含するが、これらに限定されない。
用語「血液学的悪性疾患の処置において使用される化合物」は、本明細書中で使用される場合、FMS様チロシンキナーゼ阻害剤(これらは、FMS様チロシンキナーゼレセプター(Flt−3R)の活性を標的化、減少または阻害する化合物である);インターフェロン、1−β−D−アラビノフラノシルシトシン(ara−c)およびブスルファン(bisulfan);ALK阻害剤(これらは、未分化リンパ腫キナーゼ(anaplastic lymphoma kinase)を標的化、減少または阻害する化合物である)、ならびにBcl−2阻害剤を包含するが、これらに限定されない。
FMS様チロシンキナーゼレセプター(Flt−3R)の活性を標的化、減少または阻害する化合物は特に、Flt−3Rレセプターキナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体(例えば、PKC412、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、SU11248およびMLN518)である。
用語「HSP90阻害剤」は、本明細書中で使用される場合、HSP90の内因性ATPase活性を標的化、減少または阻害する化合物;ユビキチンプロテオソーム経路を介
してHSP90ファミリー蛋白質が結合する蛋白質(HSP90 client protein)を分解、標的化、減少または阻害する化合物を包含するが、これらに限定されない。HSP90の内因性ATPase活性を標的化、減少または阻害する化合物は、特に、HSP90のATPase活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体(例えば、17−アリルアミノ,17−脱メトキシゲルダナマイシン(17AAG)、ゲルダナマイシン誘導体;他のゲルダナマイシン関連化合物;ラディシコール(radicicol)およびHDAC阻害剤)である。
してHSP90ファミリー蛋白質が結合する蛋白質(HSP90 client protein)を分解、標的化、減少または阻害する化合物を包含するが、これらに限定されない。HSP90の内因性ATPase活性を標的化、減少または阻害する化合物は、特に、HSP90のATPase活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体(例えば、17−アリルアミノ,17−脱メトキシゲルダナマイシン(17AAG)、ゲルダナマイシン誘導体;他のゲルダナマイシン関連化合物;ラディシコール(radicicol)およびHDAC阻害剤)である。
用語「抗増殖性抗体」は、本明細書中で使用される場合、トラスツズマブ(ハーセプチンTM)、トラスツズマブ−DM1、アービタックス、ベバシズマブ(bevacizumab)(アバスチン(Avastin)TM)、リツキシマブ(リツキサン(登録商標))、PRO64553(抗CD40)および2C4抗体を包含するが、これらに限定されない。抗体とは、インタクトなモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも2つのインタクトな抗体から形成された多重特異性抗体、および所望の生物学的活性を示す限り、抗体フラグメントを意味する。
急性骨髄性白血病(AML)の処置のために、本発明の化合物は、標準的な白血病治療と組み合わせて、特に、AMLの処置のために使用される治療と組み合わせて、使用され得る。具体的には、本発明の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤ならびに/またはAMLの処置のために有用な他の薬物(例えば、ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ara−C、VP−16、テニポシド、ミトザントロン、イダルビシン、カルボプラチナム(Carboplatinum)およびPKC412)と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態において、本発明は、ITDおよび/またはD835Yの変異に関連するAMLを処置する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物を、1つまたはそれより多くのFLT3阻害剤と一緒に投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、これらのFLT3阻害剤は、キザルチニブ(quizartinib)、(AC220)、スタウロスポリン誘導体(例えば、ミドスタウリンまたはレスタウルチニブ(lestaurtinib))、ソラフェニブ、タンズチニブ(tandutinib)、LY−2401401、LS−104、EB−10、ファミチニブ(famitinib)、NOV−110302、NMS−P948、AST−487、G−749、SB−1317、S−209、SC−110219、AKN−028、フェドラチニブ(fedratinib)、トザセルチブ(tozasertib)、およびスニチニブから選択される。いくつかの実施形態において、これらのFLT3阻害剤は、キザルチニブ、ミドスタウリン、レスタウルチニブ、ソラフェニブ、およびスニチニブから選択される。
他の抗白血病化合物としては、例えば、Ara−C、ピリミジンアナログ(これは、デオキシシチジンの2’−α−ヒドロキシリボース(アラビノシド)誘導体である)が挙げられる。ヒポキサンチンのプリンアナログ、6−メルカプトプリン(6−MP)およびリン酸フルダラビンもまた挙げられる。ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤の活性を標的化、減少または阻害する化合物(例えば、酪酸ナトリウムおよびスベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA))は、ヒストンデアセチラーゼとして公知である酵素の活性を阻害する。具体的なHDAC阻害剤としては、MS275、SAHA、FK228(以前はFR901228)、トリコスタチン(Trichostatin)A、ならびに米国特許第6,552,065号に開示される化合物(N−ヒドロキシ−3−[4−[[[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドまたはその薬学的に受容可能な塩、およびN−ヒドロキシ−3−[4−[(2−ヒドロキシエチル){2−(1H−インドール−3−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−2E−2−プロペンアミドまたはその薬学的に受容可能な塩(特に、乳酸塩)が挙げられるが、これらに限定されない)が挙げられる。ソ
マトスタチンレセプターアンタゴニストとは、本明細書中で使用される場合、ソマトスタチンレセプターを標的化、処置または阻害する化合物(例えば、オクトレオチドおよびSOM230)をいう。腫瘍細胞損傷アプローチとは、電離放射線などのアプローチをいう。上記および本明細書中以下に記載される、用語「電離放射線」とは、電磁線(例えば、X線およびγ線)または粒子(例えば、α粒子およびβ粒子)のいずれかとして発生する電離放射線を意味する。電離放射線は、限定されないが、放射線治療において提供され、そして当該分野において公知である。Hellman,Principles of Radiation Therapy,Cancer,Principles and Practice of Oncology,Devitaら編,第4版,第1巻,pp.248−275(1993)を参照のこと。
マトスタチンレセプターアンタゴニストとは、本明細書中で使用される場合、ソマトスタチンレセプターを標的化、処置または阻害する化合物(例えば、オクトレオチドおよびSOM230)をいう。腫瘍細胞損傷アプローチとは、電離放射線などのアプローチをいう。上記および本明細書中以下に記載される、用語「電離放射線」とは、電磁線(例えば、X線およびγ線)または粒子(例えば、α粒子およびβ粒子)のいずれかとして発生する電離放射線を意味する。電離放射線は、限定されないが、放射線治療において提供され、そして当該分野において公知である。Hellman,Principles of Radiation Therapy,Cancer,Principles and Practice of Oncology,Devitaら編,第4版,第1巻,pp.248−275(1993)を参照のこと。
EDG結合剤およびリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤もまた含まれる。用語「EDG結合剤」とは、本明細書中で使用される場合、リンパ球再循環を調節する免疫抑制薬のクラス(例えば、FTY720)をいう。用語「リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤」とは、ピリミジンヌクレオシドアナログまたはプリンヌクレオシドアナログ(フルダラビンおよび/またはシトシンアラビノシド(ara−C)、6−チオグアニン、5−フルオロウラシル、クラドリビン、6−メルカプトプリン(特に、ALLに対してara−Cと組み合わせて)および/またはペントスタチンが挙げられるが、これらに限定されない)をいう。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は特に、ヒドロキシ尿素または2−ヒドロキシ−1H−イソインドール−1,3−ジオン誘導体である。
特に、1−(4−クロロアニリノ)−4−(4−ピリジルメチル)フタラジンまたはその薬学的に受容可能な塩、1−(4−クロロアニリノ)−4−(4−ピリジルメチル)フタラジンスクシネート;アンギオスタチン(Angiostatin)TM;エンドスタチン(Endostatin)TM;アントラニル酸アミド;ZD4190;ZD6474;SU5416;SU6668;ベバシズマブ;または抗VEGF抗体もしくは抗VEGFレセプター抗体(例えば、rhuMAbおよびRHUFab)、VEGFアプタマー(例えば、マクゴン(Macugon));FLT−4阻害剤、FLT−3阻害剤、VEGFR−2 IgGI抗体、アンジオザイム(Angiozyme)(RPI 4610)およびベバシズマブ(アバスチンTM)などの、VEGFの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体もまた、含まれる。
光ダイナミック療法とは、本明細書中で使用される場合、がんを処置または予防するために、光感作化合物として既知である特定の化学物質を使用する治療をいう。光ダイナミック療法の例としては、ビスダイン(Visudyne)TMおよびポルフィマーナトリウムなどの化合物を用いる処置が挙げられる。
止血性ステロイドとは、本明細書中で使用される場合、血管新生を遮断または阻害する化合物(例えば、アネコルタブ(anecortave)、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、11−α−エピヒドロコルチゾール(11−α−epihydrocotisol)、コルテキソロン、17α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメタゾン)をいう。
コルチコステロイドを含有する移植物とは、フルオシノロンおよびデキサメタゾンなどの化合物をいう。
他の化学療法化合物としては、植物アルカロイド、ホルモン性化合物およびアンタゴニスト;生物的反応修飾物質(好ましくは、リンホカインまたはインターフェロン);アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体;shRNAまたはsiRNA;あるいは多種多様な化合物または他の作用機構もしくは未知の作用機構を有する化
合物が挙げられるが、これらに限定されない。
合物が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物はまた、特に、本明細書中で先に記載されたものなどの閉塞性または炎症性の気道疾患の処置において、他の薬物物質(例えば、抗炎症物質、気管支拡張物質または抗ヒスタミン薬物物質)と組み合わせて使用するための共治療化合物として有用である(例えば、このような薬物の治療活性の増強剤として、またはこのような薬物の必要とされる投薬量もしくは潜在的な副作用を低下させる手段として)。本発明の化合物は、一定の薬学的組成物中で他の薬物物質と混合され得るか、または他の薬物物質とは別に、その前にか、同時にか、もしくは後に投与され得る。従って、本発明は、本明細書中で先に記載されたような本発明の化合物と、抗炎症物質、気管支拡張物質、抗ヒスタミン物質または鎮咳性薬物物質との組み合わせを包含し、この本発明の化合物およびこの薬物物質は、同じ薬学的組成物中または異なる薬学的組成物中にある。
適切な抗炎症薬としては、ステロイド(特に、糖質コルチコステロイド(例えば、ブデソニド、プロピオン酸ベクロメタゾン(beclamethasone dipropionate)、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロ酸モメタゾン));非ステロイド性糖質コルチコイドレセプターアゴニスト;LTB4アンタゴニスト(例えば、LY293111、CGS025019C、CP−195543、SC−53228、BIIL 284、ONO 4057、SB 209247);LTD4アンタゴニスト(例えば、モンテルカストおよびザフィルルーカスト);PDE4阻害剤(例えば、シロミラスト(cilomilast)(Ariflo(登録商標)GlaxoSmithKline)、ロフルミラスト(Roflumilast)(Byk Gulden)、V−11294A(Napp)、BAY19−8004(Bayer)、SCH−351591(Schering−Plough)、アロフィリン(Arofylline)(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke−Davis)、AWD−12−281(Asta Medica)、CDC−801(Celgene)、SeICID(TM)CC−10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T−440(Tanabe)、KW−4490(Kyowa Hakko Kogyo));A2aアゴニスト;A2bアンタゴニスト;ならびにβ−2アドレナリン作用性レセプターアゴニスト(例えば、アルブテロール(サルブタモール)、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロール、ならびに特に、フォルモテロールおよびその薬学的に受容可能な塩)が挙げられる。適切な気管支拡張薬物としては、抗コリン作用性化合物または抗ムスカリン化合物、特に、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩およびCHF 4226(Chiesi)、ならびにグリコピロレートが挙げられる。
適切な抗ヒスタミン薬物質としては、塩酸塩セチリジン、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン、デスロラタジン(desloratidine)、ジフェンヒドラミンおよび塩酸フェキソフェナジン、アクリバスチン(activastine)、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチン(mizolastine)およびテルフェナジン(tefenadine)が挙げられる。
本発明の化合物と抗炎症薬物との他の有用な組み合わせは、ケモカインレセプター(例えば、CCR−1、CCR−2、CCR−3、CCR−4、CCR−5、CCR−6、CCR−7、CCR−8、CCR−9およびCCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5)のアンタゴニスト、特に、CCR−5アンタゴニスト(例えば、Schering−PloughのアンタゴニストSC−351125、SCH−55700およびSCH−D、ならびにTakedaのアンタゴニスト(例えば、N−
[[4−[[[6,7−ジヒドロ−2−(4−メチルフェニル)−5H−ベンゾ−シクロヘプテン−8−イル]カルボニル]アミノ]フェニル]−メチル]テトラヒドロ−N,N−ジメチル−2H−ピラン−4−アミニウムクロリド(TAK−770)))との組み合わせである。
[[4−[[[6,7−ジヒドロ−2−(4−メチルフェニル)−5H−ベンゾ−シクロヘプテン−8−イル]カルボニル]アミノ]フェニル]−メチル]テトラヒドロ−N,N−ジメチル−2H−ピラン−4−アミニウムクロリド(TAK−770)))との組み合わせである。
コード番号、一般名または商品名により識別される活性化合物の構造は、標準的な概説書「The Merck Index」の現行の版またはデータベース(例えば、Patents International(例えば、IMS World Publications))から得られ得る。
本発明の化合物はまた、公知の治療プロセス(例えば、ホルモンまたは放射線の投与)と組み合わせて使用され得る。特定の実施形態において、提供される化合物は、放射線増感剤として(特に、放射線治療に対して乏しい感度を示す腫瘍の処置のために)使用される。
本発明の化合物は、単独で投与されても、1種以上の他の治療化合物と組み合わせて投与されてもよく、可能な併用療法は、一定の組み合わせの形態、または本発明の化合物と1種以上の他の治療化合物との投与が交互であるか、もしくは互いに独立している形態、または一定の組み合わせと1種以上の他の治療化合物との組み合わせた投与の形態をとり得る。本発明の化合物は、それ以外に、またはそれに加えて、特に腫瘍治療のために、化学療法、放射線療法、免疫療法、光線療法、外科手術介入、またはこれらの組み合わせと組み合わせて、投与され得る。上で記載されたように、他の処置ストラテジーの観点で、補助的な治療と同様に、長期間の治療が可能である。他の可能な処置は、腫瘍回帰後の患者の状態を維持するための治療、またはさらに、例えば危険がある患者における化学防御治療である。
これらのさらなる剤は、個々の化合物含有化合物とは別に、複数投薬計画の一部として投与され得る。あるいは、これらの剤は、本発明の化合物と単一の組成物に混合された、単一の剤形の一部であり得る。複数投薬計画の一部として投与される場合、これらの2種の活性剤は、同時にか、順番にか、または互いからある期間以内(通常、互いから5時間以内)に与えられ得る。
本明細書中で使用される場合、用語「組み合わせ」、「併用」、および関連する用語は、本発明に従う、複数の治療剤の同時または順番の投与をいう。例えば、本発明の化合物は、別の単位剤形中でかまたは単一の単位剤形中で一緒に、別の治療剤と同時にかまたは順番に投与され得る。従って、本発明は、本発明の化合物、さらなる治療剤、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、単一の剤形を提供する。
単一の剤形を製造するためにキャリア材料と組み合わせられ得る、本発明の化合物とさらなる治療剤との両方の(上記のようなさらなる治療剤を含有する組成物中での)量は、処置される宿主、および特定の投与形態に依存して変わる。好ましくは、本発明の組成物は、0.01mg/kg体重/日〜100mg/kg体重/日の投薬量の本発明の化合物が投与され得るように、処方されるべきである。
さらなる治療剤を含有する組成物において、そのさらなる治療剤および本発明の化合物は、相乗作用し得る。従って、このような組成物中のさらなる治療剤の量は、その治療剤のみを利用する単剤療法において必要とされる量より少ない。このような組成物において、0.01μg/kg体重/日〜1,000μg/kg体重/日の投薬量のさらなる治療剤が投与され得る。
本発明の組成物中に存在するさらなる治療剤の量は、唯一の活性剤としてその治療剤を含む組成物で通常投与される量以下になる。好ましくは、本開示の組成物中のさらなる治療剤の量は、唯一の治療上活性な剤としてその剤を含む組成物中に通常存在する量の約50%から100%に及ぶ。
本発明の化合物またはその薬学的組成物はまた、装具、人工弁、移植血管、ステントおよびカテーテルなどの埋込み可能な医療デバイスをコーティングするための組成物中に組み込まれ得る。例えば、血管ステントは、再狭窄(損傷後の血管壁の再狭小化)を克服するために使用されている。しかし、ステントまたはその他の埋込み可能なデバイスを使用する患者には、血餅形成または血小板活性化のリスクがある。これらの不要な効果は、デバイスをキナーゼ阻害剤を含む薬学的に受容可能な組成物でプレコーティングすることによって、防ぐまたは軽減することができる。本発明の化合物でコーティングされた埋込み可能なデバイスが、本発明の別の実施形態である。
例示
以下の実施例に記載されるように、特定の例示的実施形態において、化合物は、以下の一般手順に従って調製される。本発明の化合物の合成を記載するが、以下の一般方法および当業者に公知である他の方法が、全ての化合物、ならびに本明細書中に記載されるようなこれらの化合物の各々のサブクラスおよび種に適用され得ることが、理解される。
以下の実施例に記載されるように、特定の例示的実施形態において、化合物は、以下の一般手順に従って調製される。本発明の化合物の合成を記載するが、以下の一般方法および当業者に公知である他の方法が、全ての化合物、ならびに本明細書中に記載されるようなこれらの化合物の各々のサブクラスおよび種に適用され得ることが、理解される。
化合物1.2の合成。1.1(0.3g,1.73mmol,1.0eq)、1−ブロモ−2−(2−ブロモエトキシ)エタン(0.441g,1.90mmol,1.1eq)、DIPEA(0.55g,4.32mmol,2.5eq)およびジメチルアミン(2.0mL)の混合物を、マイクロ波内で1時間加熱した。この反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、そして生成物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。この粗製物をカラム(volumn)クロマトグラフィーにより精製して、化合物1.2(0.34g,80.7%)を得た。MS (ES): m/z 243.31 [M+H]+。
化合物1.3の合成。化合物1.2(0.190g)、Pd(OH)2(0.190g)、1NのHCl溶液(0.2mL)およびメタノール(5.0mL)の混合物を、オートクレーブ内H2の3kgの圧力で、50℃で1時間撹拌した。この反応が完了したら、この混合物をセライトで濾過し、そして濃縮して残渣を得、これを酢酸エチルに溶解させた。pHを、飽和NaHCO3によって7.0に調整した。有機層を分離し、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。この粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.3(0.,62.7%)を得た。MS(ES): m/z 153.19 [M+H]+。
化合物1.5の合成。1.4(0.075g,0.196mmol,1.0eq)の1,4−ジオキサン(2.5mL)中の混合物に、化合物1.3(0.036g,0.236mmol,1.2eq)およびK2CO3(0.081g,0.588mmol,3.0eq)を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で10分間脱気し、次いでPd2(dba)3(0.017g,0.019mmol,0.1eq)およびXantphos(0.022g,0.038mmol,0.2eq)を添加し、再度5分間脱気した。この反応物を100℃で2時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、そして生成物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。この粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な1.5(0.070g,71.4%)を得た。MS(ES): m/z 497.50 [M+H]+。
化合物I−1の合成。化合物1.5(0.070g,0.140mmol,1.0eq)をCH2Cl2(2mL)に溶解させ、そしてトリフルオロ酢酸(0.5mL)を添加した。この反応物を室温で1時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、飽和重炭酸塩溶液で塩基性にし、そしてEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、I−1(0.040g,71.5%)を得た。MS(ES): m/z 397.39 [M+H]+, 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.76 (s,1H), 9.09 (m,
1H), 8.05 (s,1H), 7.63−7.59 (m,1H), 7.31−7.27 (t,2H), 6.36 (s,1H), 4.49 (s,2H),
3.71−3.69 (t,4H), 3.27−3.24 (t,4H)。
1H), 8.05 (s,1H), 7.63−7.59 (m,1H), 7.31−7.27 (t,2H), 6.36 (s,1H), 4.49 (s,2H),
3.71−3.69 (t,4H), 3.27−3.24 (t,4H)。
実施例2。2−(1−(2−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−N−エチルアセトアミド,I−2の合成
化合物2.2の合成。2.1(1.0g,6.3mmol,1.0eq)のn−ブタノール(15mL)中の溶液に、ヒドラジン水和物(1.58g,31.6mmol,5.0eq)を添加し、そしてこの反応混合物を110℃で3時間加熱した。この反応が完了したら、過剰な溶媒を減圧下で濃縮して粗製物を得、これを摩砕により精製して、2.2(0.70g,79.0%)を得た。MS(ES): m/z 140.15 [M+H]+。
化合物2.3の合成。化合物2.2(0.7g,4.99mmol,1.0eq)の溶液に濃HCl(20mL)を添加し、そしてこの反応物を100℃で3時間加熱した。この反応が完了したら、不溶性沈殿物を濾別し、そしてその濾液を減圧下で蒸留して粗製物質を得、これを分取HPLCにより精製して、2.3(0.40g,63.5%)を得た。MS(ES): m/z 126.12 [M+H]+。
化合物2.4の合成。化合物2.3(0.250g,1.984mmol,1.0eq)およびエチルアミン(0.178g,3.96mmol,2.0eq)の乾燥CH2Cl2(4mL)中の溶液に、0℃で、EDCI−HCl(0.571g,2.97mmol,1.5eq)およびHOBt(0.151g,0.99mmol,0.5eq)およびDIPEA(17mL,9.92mmol,5.0eq)を添加した。この反応物を室温で6時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、そしてEtOAcで抽出した。分離した水層を減圧下で濃縮して粗製物質を得、これを分取HPLCにより精製して、2.4(0.1g,32.9%)を得た。MS(ES): m/z 153.19
[M+H]+。
[M+H]+。
化合物2.5の合成。1.4(0.082g,0.215mmol,1.0eq)の1,4−ジオキサン(3ml)中の混合物に、2.4(0.033g,0.215mmol,1.0eq)およびK2CO3(0.074g,0.539mmol,2.5eq)を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で10分間脱気し、次いでPd2(dba)3(0.020g,0.021mmol,0.1eq)およびXantphos(0.025g,0.043mmol,0.2eq)を添加し、再度5分間脱気した。次いで、この反応物を100℃で2時間加熱した。この反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、そ
して生成物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、2.5(0.035g,32.67%)を得た。MS(ES): m/z 497.50 [M+H]+。
して生成物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、2.5(0.035g,32.67%)を得た。MS(ES): m/z 497.50 [M+H]+。
化合物I−2の合成。化合物2.5(0.035g,0.070mmol,1.0eq)をCH2Cl2(2mL)に溶解させ、そしてトリフルオロ酢酸(0.5mL)をこの反応混合物に添加した。この反応物を室温で1時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、飽和Na2CO3溶液で塩基性にし、そして生成物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物を摩砕により精製して、I−2(0.021g,75.1%)を得た。MS(ES): m/z 397.39 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.62−9.61 (d,1H), 9.18 (s,1H), 8.12−8.10 (m,2H), 7.65−7.61 (m,1H), 7.32−7.28 (t,2H), 6.53 (d,1H), 4.54 (s,2H), 3.51 (s,2H), 3.12−3.05 (m,2H), 1.03−1.00 (t,3H)。
化合物3.2の合成。化合物1(0.5g,4.46mmol,1.0eq)およびエチルアミン(3.5mL,6.69mmol,1.5eq)の乾燥DMF(5mL)中の溶液に、0℃で、EDCI(1.28g,6.69mmol,1.5eq)およびHOBt(0.341g,2.23mmol,0.5eq)を添加し、そして15分間撹拌し、次いでDIPEA(2.3mL,13.4mmol,3.0eq)を添加した。この反応混合物を室温で12時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、そして生成物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、3.2(0.3g,48.3%)を得た。MS (ES): m/
z 139.16 [M+H]+。
z 139.16 [M+H]+。
化合物3.3の合成。1.4(0.1g,0.262mmol,1.0eq)の1,4−ジオキサン(3mL)中の混合物に、化合物3.2(0.036g,0.262mmol,1.0eq)およびK2CO3(0.090g,0.656mmol,2.5eq)を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で10分間脱気し、次いでPd2(dba)3(0.030g,0.026mmol,0.1eq)およびXantphos(0.030g,0.051mmol,0.2eq)を添加し、そして再度5分間脱気した。この反応物を100℃で2時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、そしてEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、3.3(0.075g,59.1%)を得た。MS(ES): m/z 483.48 [M+H]+。
化合物I−3の合成。化合物3.3(0.075g,0.155mmol,1.0eq)をCH2Cl2(2mL)に溶解させ、そしてトリフルオロ酢酸(0.5mL)をこの反応混合物に添加した。この反応物を室温で1時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、飽和重炭酸塩溶液で塩基性にし、そしてEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋なI−3(0.035g,58.9%)を得た。MS (ES): m/z 383.36 [M+H]+ 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.74 (d,1H), 9.28 (s,1H),
8.60−8.57 (m,1H), 8.38 (s,1H), 7.67−7.61 (m,1H), 7.37−7.32 (dd,2H), 6.95−6.94 (d,1H), 4.57 (s, 2H), 3.34−3.25 (m,2H), 1.13−1.09 (t,3H)。
8.60−8.57 (m,1H), 8.38 (s,1H), 7.67−7.61 (m,1H), 7.37−7.32 (dd,2H), 6.95−6.94 (d,1H), 4.57 (s, 2H), 3.34−3.25 (m,2H), 1.13−1.09 (t,3H)。
化合物4.2の合成。4.1(0.073g,0.185mmol,1.0eq)の1,4−ジオキサン(3ml)中の混合物に、1.3(0.034g,0.222mmol,1.0eq)およびK2CO3(0.077g,0.555mmol,3.0eq)を添加した。この反応物を、アルゴンを使用して10分間脱気し、次いでPd2(dba)3(0.018g,0.018mmol,0.1eq)およびXantphos(0.026g,0.044mmol,0.2eq)を添加し、再度5分間脱気した。この反応物を110℃で0.5時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、そして生成物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。この粗製物をカラムクロマトグラ
フィーにより精製して、純粋な4.2(0.080g,84.2%)を得た。MS(ES): m/z 505.27 [M+H]+。
フィーにより精製して、純粋な4.2(0.080g,84.2%)を得た。MS(ES): m/z 505.27 [M+H]+。
化合物I−4の合成。化合物4.2(0.080g,0.158mmol,1.0eq)をCH2Cl2(2mL)に溶解させ、そしてトリフルオロ酢酸(0.5mL)をこの反応混合物に添加した。この反応物を室温で1時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、飽和重炭酸塩溶液で塩基性にし、そしてEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、I−4(0.038g,59.3%)を得た。MS(ES): m/z 405.43 [M+H]+ ; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.78−9.77 (d,1H), 9.15 (s,1H), 8.19 (s,1H), 7.92−7.90 (d,1H), 7.83−7.75 (m,2H), 6.38 (d,1H), 4.50 (s,2H), 3.71−3.69 (t,4H), 3.27−3.25 (t,4H)。
化合物5.1の合成。化合物1.1(0.1g,0.578mmol,1.0eq)のジメチルアセトアミド(5mL)中の溶液に、2−クロロ−N−(2−クロロエチル)−N−メチルエタン−1−アミン(0.132g,0.693mmol,1.2eq)およびDIPEA(0.5mL,2.77mmol,4.0eq)を添加した。この反応物をマイクロ波照射下120℃で2時間加熱した。この反応が完了したら、混合物を水でクエンチし、そしてその生成物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。この粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、5.1(0.061g,41.22%)を得た。MS(ES): m/z 256.35 [M+H]+。
化合物5.2の合成。Pd(OH)2(0.061g)のMeOH(3mL)中の懸濁
物に、化合物5.1(0.061g,0.238mmol,1.0eq)および1NのHCl溶液(0.1mL)を窒素下で添加した。この反応物を50℃で3時間加熱した。この反応が完了したら、混合物をセライトで濾過し、メタノールで洗浄し、そして得られた濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物を炭酸テトラアルキルアンモニウムで中和し、そしてMilliporeで濾過し、そして減圧下で濃縮して、純粋な5.2(0.027g,68.26%)を得た。MS(ES): m/z 166.23 [M+H]+。
物に、化合物5.1(0.061g,0.238mmol,1.0eq)および1NのHCl溶液(0.1mL)を窒素下で添加した。この反応物を50℃で3時間加熱した。この反応が完了したら、混合物をセライトで濾過し、メタノールで洗浄し、そして得られた濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物を炭酸テトラアルキルアンモニウムで中和し、そしてMilliporeで濾過し、そして減圧下で濃縮して、純粋な5.2(0.027g,68.26%)を得た。MS(ES): m/z 166.23 [M+H]+。
化合物5.3の合成。1.4(0.068g,0.178mmol,1.0eq)の1,4−ジオキサン(2.5mL)中の混合物に、5.2(0.030g,0.178mmol,1.0eq)およびK2CO3(0.061g,0.447mmol,2.0eq)を添加した。この反応混合物をアルゴン下で10分間脱気し、次いでPd2(dba)3(0.016g,0.017mmol,0.1eq)およびXantphos(0.021g,0.035mmol,0.2eq)を添加し、そして再度5分間脱気した。この反応物を100℃で2時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、そして生成物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。この粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、5.3(0.04g,43.9%)を得た。MS(ES): m/z 510.55 [M+H]+。
化合物I−5の合成。化合物5.3(0.040g,0.078mmol,1.0eq)をCH2Cl2(2mL)に溶解させ、そしてトリフルオロ酢酸(0.5mL)をこの反応混合物に添加した。この反応物を室温で1時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、飽和NaHCO3溶液で塩基性にし、そして生成物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋なI−5(0.02g,62.2%)を得た。MS(ES): m/z 410.43 [M+H]+;
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.76−9.75(d,
1H), 9.01 (s,1H), 8.04 (s,1H), 7.63−7.59 (m,1H), 7.31−7.27 (t,2H), 6.35−6.34 (d,1H), 4.48 (s,2H), 3.28−3.26 (t,4H), 2.40 (t,4H), 2.21 (s,3H)。
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.76−9.75(d,
1H), 9.01 (s,1H), 8.04 (s,1H), 7.63−7.59 (m,1H), 7.31−7.27 (t,2H), 6.35−6.34 (d,1H), 4.48 (s,2H), 3.28−3.26 (t,4H), 2.40 (t,4H), 2.21 (s,3H)。
実施例6。3−フルオロ−2−(4−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−6の合成
化合物6.1の合成。4.1(0.070g,0.180mmol,1.0eq)の1,4−ジオキサン(3.0mL)中の混合物に、5.2(0.030g,0.180mm
ol,1.0eq)およびK2CO3(0.062g,0.452mmol,2.5eq)を添加した。この反応混合物を、アルゴンを使用して10分間脱気し、次いでPd2(dba)3(0.017g,0.018mmol,0.1eq)およびXantphos(0.020g,0.036mmol,0.2eq)を添加し、そして再度5分間脱気した。この反応物を100℃で2時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、そして生成物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、6.1(0.065g,69.6%)を得た。MS(ES):
m/z 517.57 [M+H]+。
ol,1.0eq)およびK2CO3(0.062g,0.452mmol,2.5eq)を添加した。この反応混合物を、アルゴンを使用して10分間脱気し、次いでPd2(dba)3(0.017g,0.018mmol,0.1eq)およびXantphos(0.020g,0.036mmol,0.2eq)を添加し、そして再度5分間脱気した。この反応物を100℃で2時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、そして生成物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、6.1(0.065g,69.6%)を得た。MS(ES):
m/z 517.57 [M+H]+。
化合物I−6の合成。化合物6.1(0.065g,0.125mmol,1.0eq)をCH2Cl2(2mL)に溶解させ、そしてトリフルオロ酢酸(0.5mL)をこの反応混合物に添加した。この反応物を室温で1時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、飽和NaHCO3溶液で塩基性にし、そしてEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、I−6(0.025g,47.7%)を得た。MS(ES): m/z 417.45 [M+H]+ ; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.77 (d,1H), 9.13 (s,1H),
8.18 (d,1H), 7.92−7.73 (m, 3H), 6.37−6.36 (s,1H), 4.50 (s,2H), 3.29 (t,4H), 2.42 (t,4H), 2.22 (s,3H)。
8.18 (d,1H), 7.92−7.73 (m, 3H), 6.37−6.36 (s,1H), 4.50 (s,2H), 3.29 (t,4H), 2.42 (t,4H), 2.22 (s,3H)。
実施例7。2−(1−(2−(2−シアノ−6−フルオロフェニル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−N−エチルアセトアミド,I−7の合成
化合物7.1の合成。4.1(0.1g,0.25mmol,1.0eq)の1,4−ジオキサン(3.0mL)中の混合物に、2.4(0.039g,0.25mmol,1.0eq)およびK2CO3(0.086g,0.625mmol,2.5eq)を添加した。この反応混合物を、アルゴンを使用して10分間脱気し、次いでPd2(dba)3(0.022g,0.025mmol,0.1eq)およびXantphos(0.028g,0.05mmol,0.2eq)を添加し、そして再度5分間脱気した。この反応物を100℃で2時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、そして生成物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。この粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、7.1(0.06g,46.1%)を得た。MS(ES): m/z 504.52 [M+H]+。
化合物I−7の合成。化合物1.1(0.060g,0.098mmol,1.0eq)をCH2Cl2(2mL)に溶解させ、そしてトリフルオロ酢酸(0.5mL)をこの反応混合物に添加した。この反応物を室温で1時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に注ぎ、飽和NaHCO3溶液で塩基性にし、そして生成物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋なI−7(0.052g,86.7%)を得た。MS(ES): m/z 404.41 [M+H]+;
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.63−9.62(d,
1H), 9.24 (s,1H), 8.27−8.26 (d,1H), 8.11 (m,1H), 7.94−7.92 (dd,1H), 7.84−7.77 (m,2H), 6.55−6.54 (d,1H), 4.55 (s,2H), 3.52 (s,2H), 3.12−3.05 (q,2H), 1.04−1.00 (t,3H)。
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.63−9.62(d,
1H), 9.24 (s,1H), 8.27−8.26 (d,1H), 8.11 (m,1H), 7.94−7.92 (dd,1H), 7.84−7.77 (m,2H), 6.55−6.54 (d,1H), 4.55 (s,2H), 3.52 (s,2H), 3.12−3.05 (q,2H), 1.04−1.00 (t,3H)。
実施例9。4−(3−(3−オキサ−9−アザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−5−オン,I−9の合成
化合物9.2の合成。1.4(0.4g,1.05mmol,1.0eq)の1,4−ジオキサン(5.0ml)中の混合物に、3−ブロモ−1H−ピラゾール(0.169g,1.15mmol,1.1eq)およびK2CO3(0.29g,2.10mmol,2.5eq)を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で10分間脱気し、次いでPd2(dba)3(0.096g,0.01mmol,0.1eq)およびXantphos(0.121g,0.2mmol,0.2eq)を添加し、そして再度5分間脱気した。次いで、この反応物を100℃で2時間加熱した。この反応が完了したら、反応混合物を水に注ぎ、そして生成物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液
で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、9.2(0.11g,21.4%)を得た。MS(ES): m/z 491 [M+H]+。
で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、9.2(0.11g,21.4%)を得た。MS(ES): m/z 491 [M+H]+。
化合物9.3の合成。9.2(0.05g,0.10mmol,1.0eq)の1,4−ジオキサン(2.0ml)中の混合物に、3−オキサ−9−アザスピロ[5.5]ウンデカン(0.02g,0.12mmol,1.2eq) K2CO3(0.03g,0.20mmol,2.5eq)を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で10分間脱気し、次いでPd2(dba)3(0.010g,0.01mmol,0.1eq)およびXantphos(0.011g,0.02mmol,0.2eq)を添加し、そして再度5分間脱気した。次いで、この反応物を110℃で2時間加熱した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、そして生成物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、9.2(0.011g,19.29%)を得た。MS(ES): m/z 566 [M+H]+。
化合物I−9の合成。化合物9.2.(0.011g,0.019mmol,1.0eq)をDCM(2.0mL)に溶解させ、そしてTFA(0.1mL)をこの反応混合物に添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、飽和NaHCO3で塩基性にし、そしてEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、そしてNa2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、I−9(0.005g,55.6%)を得た。MS(ES): m/z 466 [M+H]+ ; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.70−9.69 (d,1H), 8.24 (s,1H), 7.45−7.41 (m,1H), 7.08−7.04 (m,2H), 6.09−6.08 (d,1H), 6.46 (s,1H), 4.61 (s,2H), 3.72−3.69 (m,4H), 3.38−3.35 (m,4H), 1.82−1.66 (m,4H), 1.58−1.56 (m,4H)。
実施例16。3−フルオロ−2−(5−オキソ−4−(3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−16の合成
化合物16.2の合成。16.1(0.5g,3.9mmol,1eq)のDMF−DMA(5mL)中の溶液を100℃まで16時間加熱した。この反応が完了したら、溶媒を減圧下で除去して、粗製の16.2(0.45g,62.95%)を得た。MS(ES): m/z 184.12 [M+H]+。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
化合物16.3の合成。16.2(0.45g,2.45mmol,1eq)のEtOH(5.0mL)中の溶液に、水中のヒドラジン水和物(0.147g,2.9mmol,1.2eq).)を添加した。この反応混合物を80℃まで3時間加熱した。完了したら、反応を水でクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、16.3(0.27g,72.24%)を得た。MS(ES): m/z 153.10 [M+H]+。
化合物16.4の合成。化合物を、16.3および4.1から、実施例7に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−16の合成。化合物を、16.4から、実施例7に記載される手順を使用して調製した。MS(ES): m/z 404.56 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.64−9.63 (d,1H), 9.22 (s,1H), 8.29 (s,1H), 7.93−7.91 (m,1H), 7.84−7.75 (m,2H), 6.60−6.59 (d,1H), 4.54 (s,2H), 3−2.94 (m,1H), 1.88−1.84 (m,2H), 1.76−1.66 (m,2H)。
実施例55。3−フルオロ−2−(5−オキソ−4−(3−(ピロリジン−1−カルボニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−55の合成
化合物54.1の合成。3.1(0.30g,2.67mmol,1.0eq)のTHF(3mL)中の溶液に、DIPEA(0.50g,4.0mmol,1.5eq)を室温で添加した。反応混合物を0℃まで冷却し、そしてEDCI(0.96g,6.2mmol,1.2eq)を添加した。反応混合物を室温で15分間撹拌し、そしてこれに、ピロリジン(0.19g,2.67mmol,1.0eq)を0℃で添加した。反応物を一晩撹拌した。この反応が完了したら、混合物を氷中に移し、そしてEtOAcを用いた。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、54.1(0.12g,27.0%)を得た。MS(ES): m/z 166.5 [M+H]+。
化合物54.2の合成。4.1(0.13g,0.33mmol,1.0eq)の1,4−ジオキサン(3.0ml)中の混合物に、1.2(0.050g,0.33mmol,1.0eq)およびK2CO3(0.116g,1.839mmol,2.5eq)を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で10分間脱気し、次いでPd2(dba)3(0.031g,0.033mmol,0.1eq)およびXantphos(0.039g,0.067mmol,0.2eq)を添加し、再度5分間脱気した。この反応物を120℃で1時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、そして生成物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、54.2(0.050g,21.6%)を得た。MS(ES): m/z 517. [M+H]+。
化合物I−54の合成。化合物54.2(0.06g,0.116mmol,1.0eq)をDCM(5mL)に溶解させ、そしてTFA(0.5mL)をこの反応混合物に添加した。この反応物を室温で2時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、飽和NaHCO3で塩基性にし、そしてEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、そしてNa2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、I−54(0.020g,60.17%)を得た。MS(E
S): m/z 417.7 [M+H]+, 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.66−9.67 (d,1H), 8.45 (d,1H), 7.82−7.83 (m,1H), 7.69−7.75 (m, 3H), 7.00 (d,1H), 4.63−4.65 (s,2H), 4.04−4.07 (t,2H), 3.65−3.68 (t,2H), 1.98−2.08 (m,5H)。
S): m/z 417.7 [M+H]+, 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.66−9.67 (d,1H), 8.45 (d,1H), 7.82−7.83 (m,1H), 7.69−7.75 (m, 3H), 7.00 (d,1H), 4.63−4.65 (s,2H), 4.04−4.07 (t,2H), 3.65−3.68 (t,2H), 1.98−2.08 (m,5H)。
実施例56。3−フルオロ−2−(4−(3−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−56の合成
化合物56.1の合成。1.1(0.3g,1.73mmol,1.0eq.)のDMA(3mL)中の溶液に、1,5−ジクロロペンタン−3−オン(0.295g,1.9mmol,1.1eq.)およびDIPEA(0.447g,3.46mmol,2.0eq.)を添加した。この反応混合物をマイクロ波内120℃で2時間維持した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、そして生成物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。この粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な56.1(0.2g,45.23%)を得た。MS(ES): m/z 256.5 [M+H]+。
化合物56.2の合成。MeOH(5.0mL)中の56.2(0.2g,0.784mmol,1.0eq)に、0℃でNaBH4(0.15g,3.92mmol,5.0eq)を添加した。反応混合物を3時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、純粋な56.2(0.15g,74.41%)を得た。MS(ES): m/z 258.4 [M+H]+。
化合物56.3の合成。Pd(OH)2(0.15g)のMeOH(5.0mL)中の懸濁物に、56.2(0.15g,0.58mmol,1.0eq)を添加し、その後、1NのHCl(触媒)を添加した。反応物を50psiのH2ガス下で6時間撹拌した。
反応混合物をセライトで濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。この粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な56.3(0.051g,52.33%)を得た。MS(ES): m/z 168 [M+H]+。
反応混合物をセライトで濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。この粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な56.3(0.051g,52.33%)を得た。MS(ES): m/z 168 [M+H]+。
化合物56.4の合成。4.1(0.140g,0.374mmol,1.0eq)の1,4−ジオキサン(3.0ml)中の混合物に、56.3(0.055g,0.29mmol,1.0eq)およびK2CO3(0.129g,0.936mmol,2.5eq)を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で10分間脱気し、次いでPd2(dba)3(0.034g,0.037mmol,0.1eq)およびXantphos(0.043g,0.074mmol,0.2eq)を添加し、そして再度5分間脱気した。この反応物を100℃で4時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、そして生成物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、56.4(0.080g,41.9%)を得た。MS(ES): m/z 519.5 [M+H]+。
化合物I−56の合成。化合物1.4(0.080g,0.154mmol,1.0eq)をCH2Cl2(1.0mL)に溶解させ、そしてTFA(0.5mL)をこの反応混合物に添加した。この反応物を室温で1時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、飽和重炭酸塩溶液で塩基性にし、そしてEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、そしてNa2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、I−56(0.030g,66.4%)を得た。MS(ES): m/z 419.61[M+H]+; 1H NMR (MeOD, 400 MHZ): 9.71−9.70 (d,1H), 8.29−8.28 (d,1H), 7.80−7.78 (m, 1H), 7.74−7.63 (m,2H), 6.28 (s,1H), 4.56 (s,2H), 3.84−3.77 (m,3H), 3.09−3.01 (m,3H), 1.97−1.93 (m,2H), 1.65−1.58 (m,2H)。
化合物57.2の合成。57.1(1.0g,5.14mmol,1.0eq)のDMF(5mL)中の溶液に、NaH(0.180g,7.7mmol,1.5eq)を0℃で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、そして2−ヨードプロパンを撹拌しながら室温で16時間で滴下により添加した。この反応が完了したら、反応混合物を氷中に移した。得られた混合物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して57.2(0.39g,32%)を得た。粗製化合物をいかなる精製もせずに次の工程に使用した。
化合物57.3の合成。4.1(0.46g,1.18mmol,1.0eq)の1,4−ジオキサン(10.0ml)および水(2.5mL)中の混合物に、57.2(0.365g,1.54mmol,1.3eq)およびK2CO3(0.492g,3.56mmol,3.0eq)を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で10分間脱気し、次いでPd(PPh3)4(0.068g,0.059mmol,0.1eq)を添加し、そして再度5分間脱気した。次いで、この反応物を110℃で1時間加熱した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、そして生成物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、57.3(0.21g,38.3%)を得た。MS(ES): m/z 462.5 [M+H]+。
化合物I−57の合成。化合物を、実施例56に記載される手順を使用して調製した。(0.098g,60.2%)。MS(ES): m/z 362.38 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 8.96 (s, 1H), 8.27 (s,1H), 7.92−7.90 (m,2H), 7.82−7.75 (m,3H), 4.64−4.58 (m,1H), 4.50 (s,2H), 1.48−1.46 (d,6H)。
化合物58.1(0.025g,0.06mmol,1.0eq)をDCM(2.0mL)に溶解させ、そしてTFA(0.1mL)をこの反応混合物に添加した。この反応物を室温で1時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、飽和NaHCO3溶液で塩基性にし、そしてEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、I−58(0.015g,83.3%)を得た。MS(ES): m/z 313
[M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.69−9.68 (d,1H), 9.20 (s,1H), 8.19 (s,1H), 7.93−7.92 (d,1H), 7.64−7.60 (m,1H), 7.33
−7.28 (m,2H), 6.66−6.65 (m,1H), 4.54 (m,2H)。
[M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.69−9.68 (d,1H), 9.20 (s,1H), 8.19 (s,1H), 7.93−7.92 (d,1H), 7.64−7.60 (m,1H), 7.33
−7.28 (m,2H), 6.66−6.65 (m,1H), 4.54 (m,2H)。
実施例59。3−フルオロ−2−(4−(3−(4−モルホリノピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−59の合成
化合物59.2の合成。56.1.(0.2g,0.92mmol,1.0eq)およびモルホリン(0.161g,1.85mmol,2.0eq)のMeOH(5.0mL)中の溶液に、10%のPd/C(0.1g)を添加した。反応混合物を40psiのH2圧力下で15時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄し、減圧下で濃縮して粗製の59.2(0.19g,73.1%)を得た。MS(ES): m/z 327 [M+H]+。
化合物59.3の合成。59.2.(0.19g,0.58mmol,1.0eq)のMeOH(5.0mL)中の溶液に、20%のPd(OH)2/C(0.1g)および1NのHCl(触媒量)を反応物に添加した。反応混合物を40psiのH2で15時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄し、減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、59.3を得た。(0.07g,51.1%)。MS (ES): m/z 237 [M+H]+。
化合物59.4の合成。化合物59.4を、化合物59.3および4.1から、実施例56に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−59の合成。化合物I−59を、化合物59.4から、実施例56に記載される手順を使用して調製した。MS(ES): m/z 488 [M+H]+; 1H
NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.76−9.75 (d,1H), 9.12 (s,1H), 8.18 (s,1H), 7.92−7.90 (
m,1H), 7.83−7.73 (m,2H), 6.37 (s, 1H), 4.49 (s,2H), 3.89−3.86 (m,2H), 3.56 (s,4H), 2.83−2.75 (t,2H), 2.50−2.45 (m,4H), 1.82−1.80 (m,2H), 1.46−1.40 (m,2H)。
NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.76−9.75 (d,1H), 9.12 (s,1H), 8.18 (s,1H), 7.92−7.90 (
m,1H), 7.83−7.73 (m,2H), 6.37 (s, 1H), 4.49 (s,2H), 3.89−3.86 (m,2H), 3.56 (s,4H), 2.83−2.75 (t,2H), 2.50−2.45 (m,4H), 1.82−1.80 (m,2H), 1.46−1.40 (m,2H)。
実施例60。2−(4−(3−(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)−3−フルオロベンゾニトリル,I−60の合成
化合物60.2の合成。60.1(0.14g,1.50mmol,1.0eq)およびアミノアルコール(0.20g,2.25mmol,1.5eq)の混合物に、ZnCl2(0.041g,0.30mmol,0.2eq)を添加し、そして95℃でマイクロ波照射下で4時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水でクエンチした。得られた混合物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な60.2(0.10g,41.6%)を得た。MS(ES): m/z 166.2 [M+H]+。
化合物60.3の合成。4.1(0.15g,0.387mmol,1.0eq)の1,4−ジオキサン(3.0ml)中の混合物に、60.2(0.058g,0.348mmol,0.9eq)およびK2CO3(0.133g,0.968mmol,2.5eq)を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で10分間脱気し、次いでPd2(dba)3(0.035g,0.0387mmol,0.1eq)およびXantphos(0.045g,0.077mmol,0.2eq)を添加し、次いで再度5分間脱気した。この反応物を120℃で1時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、そして生成物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、60.3(0.070g,53.2%)を得た。MS(ES): m/z 517.5 [M+H]+。
化合物I−60の合成。化合物60.3(0.070g,0.135mmol,1.0eq)をDCM(2.0mL)に溶解させ、そしてTFA(0.5mL)をこの反応混合物に添加した。この反応物を室温で1時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、飽和NaHCO3溶液で塩基性にし、そしてEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、I−60(0.026g,53.2%)を得た。MS(ES): m/z 417.44 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6,
400 MHZ): 9.70−9.71 (d,1H), 9.33 (s,1H), 8.30 (s,1H), 7.92−7.94 (m,1H), 7.78−7.85 (m,2H), 7.01−7.02 (d,1H), 4.59 (s,2H), 4.12 (s,2H), 1.13 (s,6H)。
400 MHZ): 9.70−9.71 (d,1H), 9.33 (s,1H), 8.30 (s,1H), 7.92−7.94 (m,1H), 7.78−7.85 (m,2H), 7.01−7.02 (d,1H), 4.59 (s,2H), 4.12 (s,2H), 1.13 (s,6H)。
化合物I−61を、61.1および4.1から、実施例57に記載される手順を使用して調製した。(0.035g,44.7%)。MS(ES): m/z 362.27 [M+H]+ ; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.08
(s,1H), 8.91 (s,1H), 8.53 (s,1H), 8.09 (s,1H), 7.92−7.91 (m,1H), 7.83−7.75 (m,2H), 4.58−4.55 (m,1H), 4.46 (s,2H), 1.48−1.46 (d,6H)。
(s,1H), 8.91 (s,1H), 8.53 (s,1H), 8.09 (s,1H), 7.92−7.91 (m,1H), 7.83−7.75 (m,2H), 4.58−4.55 (m,1H), 4.46 (s,2H), 1.48−1.46 (d,6H)。
実施例62。3−フルオロ−2−(4−(3−(3−ヒドロキシ−3−メチルピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−62の合成
化合物62.2の合成。62.1(0.75g,2.93mmol,1.0eq)のTHF(10.0mL)中の溶液に、MeMgBr(1.05g,8.80mmol,3eq)を−78℃で添加した。反応物を−78℃で3時間撹拌し、次いで0℃まで冷却した。この反応が完了したら、反応混合物を、NH4Cl溶液を使用してクエンチした。得られた混合物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、62.2(0.35g,43.9%)を得た。MS(ES): m/z 272 [M+H]+。
化合物62.3の合成。62.2(0.35g,1.29mmol,1.0eq)のMeOH(5.0mL)中の溶液に。20%のPd(OH)2/C(0.75g)および1NのHCl(触媒量)を添加した。反応混合物を40psiのH2ガス下で4時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、62.2を得た。(0.2g,86.5%)。MS(ES): m/z 182 [M+H]+。
化合物62.4の合成。化合物62.4を、化合物4.1および62.3から、実施例56の手順を使用して調製した。
化合物I−62の合成。化合物I−62を、化合物62.4から、実施例56に記載される手順を使用して調製した。MS(ES): m/z 433 [M+H]+; 1H
NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.76 (d,1H), 9.11 (s,1H), 8.16 (s,1H), 7.92−7.90 (m,1H), 7.83−7.76 (m,2H), 6.34−6.33 (d, 1H), 4.49 (s,3H), 3.31−3.28 (m,1H), 3.24−3.20 (m,1H), 3.11 (s,2H), 1.78−1.77 (m,1H), 1.52 (s,3H), 1.13 (s,3H)。
NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.76 (d,1H), 9.11 (s,1H), 8.16 (s,1H), 7.92−7.90 (m,1H), 7.83−7.76 (m,2H), 6.34−6.33 (d, 1H), 4.49 (s,3H), 3.31−3.28 (m,1H), 3.24−3.20 (m,1H), 3.11 (s,2H), 1.78−1.77 (m,1H), 1.52 (s,3H), 1.13 (s,3H)。
実施例63。3−フルオロ−2−(4−(3−((2−モルホリノエチル)アミノ)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−63の合成
化合物63.2の合成。63.1(1.0g,12.0mmol,1.0eq)および酢酸(5ml)の混合物に、クロロアセトアルデヒド(1.6ml,12.0mmol,1.1eq)を0℃で添加した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.9g,14.4mmol,1.2eq)を0℃でゆっくりと添加した。この反応物を室温で5時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、次いでEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な63.2を得た。(0.2g,11.4%)。MS(ES): m/z 146 [M+H]+。
化合物63.3の合成。63.2(0.1g,0.68mmol,1.0eq)のモルホリン(1mL)中の溶液を100℃で2時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、63.3(0.065g,48.1%)を得た。MS(ES): m/z 197 [M+H]+。
化合物63.4の合成。化合物を、実施例56に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−63の合成。化合物を、実施例56に記載される手順を使用して調製した。(0.025g,56.81%)。MS(ES): m/z 448 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.73(d, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.14 (d,1H), 7.92 (d,1H), 7.83−7.75 (m,2H), 6.11−6.04 (m,2H), 4.48
(d,2H), 3.55 (t,4H), 3.30−3.26 (m,2H), 2.51−2.33 (m,6H)。
(d,2H), 3.55 (t,4H), 3.30−3.26 (m,2H), 2.51−2.33 (m,6H)。
実施例64。3−フルオロ−2−(4−(3−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−64の合成
化合物64.1の合成。1.1(0.35g,2.023mmol,1.0eq)のDMF(5mL)中の溶液に、60%のNaH(0.089g,2.225mmol,1.1eq)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、そしてブロモ酢酸エチル(0.37g,2.225mmol,1.1eq)を同じ温度で添加した。この反応混合物を70℃で1時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な64.1(0.30g,60.0%)を得た。MS(ES): m/z 260.3
[M+H]+。
[M+H]+。
化合物64.2の合成。64.1(0.30g,1.158mmol,1.0eq)の乾燥THF(5.0mL)中の溶液に、LiAlH4(THF中1.0M)(3mL,3.474mmol,3.0eq.)を−78℃で添加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を氷水中に移し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、64.2(0.2g,79.0%)を得た。MS(ES): m/z 218.2 [M+H]+。
化合物64.3の合成。64.2.(0.20g,0.621mmol,1.0eq)のMeOH(5.0mL)中の溶液に。20%のPd(OH)2/C(0.25g)および1NのHCl(触媒)を反応物に添加した。反応混合物を40psiのH2下で20時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてMeOHで洗浄し、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。この粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な64.3(0.025g,21.34%)を得た。MS(ES): m/z 128.5 [M+H]+。
化合物64.4の合成。4.1(0.080g,0.206mmol,1.0eq)の1,4−ジオキサン(4.0ml)中の混合物に、64.3(0.023g,0.186mmol,0.9eq)を添加し、その後、K2CO3(0.071g,0.51mmol,2.5eq)を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で10分間脱気し、次いでPd2(dba)3(0.019g,0.02mmol,0.1eq)およびXan
tphos(0.024g,0.04mmol,0.2eq)を添加し、そして再度5分間脱気した。次いで、この反応物を100℃で2時間加熱した。この反応が完了したら、反応混合物を水に注ぎ、そして生成物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な64.4(0.043g,43.4%)を得た。MS(ES): m/z [M+H]+。
tphos(0.024g,0.04mmol,0.2eq)を添加し、そして再度5分間脱気した。次いで、この反応物を100℃で2時間加熱した。この反応が完了したら、反応混合物を水に注ぎ、そして生成物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な64.4(0.043g,43.4%)を得た。MS(ES): m/z [M+H]+。
化合物I−64の合成。化合物1.4(0.040g,0.168mmol,1.0eq)をCH2Cl2(2.0mL)に溶解させ、そしてTFA(0.2mL)をこの反応混合物に添加した。この反応物を室温で2時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水に注ぎ、飽和NaHCO3溶液で塩基性にし、そしてEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、I−64(0.020g,63.23%)を得た。MS(ES): m/z 379.51 [M+H]+ ; 1H NMR
(DMSO−d6, 400 MHz) : 9.72 (d,1H), 9.07 (s,1H), 8.12 (s,1H), 7.92−7.90 (d,1H), 7.81−7.77 (m,2H), 6.03 (d,1H), 4.47 (s,2H), 3.56−3.53 (t,2H), 3.25−3.22 (t,2H)。
(DMSO−d6, 400 MHz) : 9.72 (d,1H), 9.07 (s,1H), 8.12 (s,1H), 7.92−7.90 (d,1H), 7.81−7.77 (m,2H), 6.03 (d,1H), 4.47 (s,2H), 3.56−3.53 (t,2H), 3.25−3.22 (t,2H)。
実施例65。3−フルオロ−2−(4−(3−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−65の合成
化合物65.2の合成。65.1(15g,178.5mmol,1.0eq)のMeOH(75mL)中の溶液に、Br2(28.6g,178mmol,1eq)を0℃で滴下により20分間かけて添加した。この反応物を室温で18時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、そしてEt2Oで抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製の65.2(14.4g,49.54%)を得た。MS(ES): m/z 163.97 [M+H]+。粗製化合物65.2をさらに精製せずに次の工程で使用した。
化合物65.3の合成。65.2(14.4g,88.9mmol,1eq)に、水中40%のHBr(45mL)を50℃で添加した。得られた混合物を50℃で1時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を氷水に注ぎ、そしてEt2Oで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製の65.3(11.7g,54.19%)を得た。MS(ES): m/z 241.89 [M+H]+。粗製化合物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
化合物62.1の合成。65.3(1g,5.78mmol,1eq)のDMA(10mL)中の溶液に、1.1(1.56g,6.2mmol,1.1eq)を添加し、その後、DIPEA(2mL,14.44mmol,2.5eq)を添加した。得られた混合物をマイクロ波内で90℃で1時間加熱した。完了したら、反応を水でクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、そして溶媒を減圧下で除去して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、62.1(0.6g,41.2%)を得た。MS(ES): m/z 256.14 [M+H]+。
化合物65.4の合成。62.1(0.6g,2.34mmol,1.0eq)のMeOH(3.0mL)中の溶液に、水素化器内でPd(OH)2(0.05g)、1NのHCl(0.05mL)を添加した。反応混合物を水素下(50psi)室温で18時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を濾過し、溶媒を除去し、そして得られた粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、65.4(0.17g,43.4%)
を得た。MS(ES): m/z 168.11 [M+H]+。
を得た。MS(ES): m/z 168.11 [M+H]+。
化合物65.5の合成。化合物を、4.1および65.4から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−65の合成。化合物を、65.5から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。MS(ES): m/z 419.51 [M+H]+; 1H NMR
(DMSO−d6, 400 MHz): 9.77−9.76 (d,1H), 9.12 (s,1H), 8.16 (s,1H), 7.92−7.9 (dd,1H), 7.83−7.73 (m,2H), 6.35−6.34 (d,1H), 4.86−4.85 (d,1H), 4.49 (s,2H), 3.79−3.75 (m,1H), 3.62−3.53 (m,2H), 2.85−2.78 (m,1H), 2.68−2.65 (m,1H), 1.91−1.88 (m,1H), 1.75−1.72 (m,1H), 1.53−1.48 (m,1H), 1.35−1.29 (m,1H)。
(DMSO−d6, 400 MHz): 9.77−9.76 (d,1H), 9.12 (s,1H), 8.16 (s,1H), 7.92−7.9 (dd,1H), 7.83−7.73 (m,2H), 6.35−6.34 (d,1H), 4.86−4.85 (d,1H), 4.49 (s,2H), 3.79−3.75 (m,1H), 3.62−3.53 (m,2H), 2.85−2.78 (m,1H), 2.68−2.65 (m,1H), 1.91−1.88 (m,1H), 1.75−1.72 (m,1H), 1.53−1.48 (m,1H), 1.35−1.29 (m,1H)。
実施例66。3−フルオロ−2−(5−オキソ−4−(3−(4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−66の合成
化合物66.1の合成。56.1(0.3g,1.17mmol,1.0eq)のMeOH(10ml)中の溶液に、ピロリジン(0.091g,1.29mmol,1.1eq)および10%のPd/C(0.1g)を添加した。反応混合物を40psiの水素圧力下で室温で16時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、66.1を得た。(0.22g,60.3%)。MS(ES): m/z 311.5 [M+H]+。
化合物66.2の合成。66.2(0.2g,0.708mmol,1.0eq)のMeOH(10mL)中の溶液に、20%の活性炭担持Pd(OH)2(0.1g)および1NのHCl(触媒)を添加した。反応混合物を50psiのH2下で24時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。この粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.2を得た。(0.12g,76.9%)。MS(ES): m/z 221.4 [M+H]+。
化合物66.3の合成。化合物を、4.1および66.2から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−66の合成。化合物を、66.3から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。(0.023g,44.2%)。MS(ES): m/z 472.61
[M+H]+; 1H NMR (MeOD, 400 MHz): 9.73−9.72 (d,1H), 8.29 (s,1H), 7.81−7.79 (m,1H), 7.76−7.64 (m,2H), 6.29 (d, 1H), 4.57 (s,2H), 4.12−4.09 (m,2H), 3.36 (m,3H), 3.00−2.94 (m,2H), 2.21−2.17 (m,2H), 2.0 (bs, 4H), 1.82−1.73 (m,3H)。
[M+H]+; 1H NMR (MeOD, 400 MHz): 9.73−9.72 (d,1H), 8.29 (s,1H), 7.81−7.79 (m,1H), 7.76−7.64 (m,2H), 6.29 (d, 1H), 4.57 (s,2H), 4.12−4.09 (m,2H), 3.36 (m,3H), 3.00−2.94 (m,2H), 2.21−2.17 (m,2H), 2.0 (bs, 4H), 1.82−1.73 (m,3H)。
実施例67。2−(4−(3−(((1r,4r)−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)−3−フルオロベンゾニトリル,I−67の合成
化合物67.1の合成。1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−アミン(0.5g,2.89mmol,1.0eq)のMeOH(15mL)中の溶液に、氷酢酸(1.5mL)を添加し、そして混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、そしてNaCNBH3(0.911g,14.45mmol,5.0eq)を少しずつ添加した。この反応混合物を室温で12時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、そして生成物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な67.1(0.4g,46%)を得た。MS(ES): m/z 299.5 [M+H]+。
化合物67.2の合成。Pd(OH)2(0.5g)のMeOH(10mL)中の懸濁
物に、化合物67.1(0.4g,1.34mmol,1.0eq)を添加し、その後、1NのHCl(触媒)を水素化器内で添加し、50psiの水素圧力下で12時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、そして減圧下で濃縮して、67.2(0.220g,78%)を得た。MS(ES): m/z 209.4 [M+H]+。
物に、化合物67.1(0.4g,1.34mmol,1.0eq)を添加し、その後、1NのHCl(触媒)を水素化器内で添加し、50psiの水素圧力下で12時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、そして減圧下で濃縮して、67.2(0.220g,78%)を得た。MS(ES): m/z 209.4 [M+H]+。
化合物67.3の合成。67.2のラセミ混合物(0.22g)をキラルカラムクロマトグラフィーを使用して分離して、67.3(0.073g)を得た。MS (ES):
m/z 209.3 [M+H]+。
m/z 209.3 [M+H]+。
化合物67.4の合成。化合物67.4を、67.3および4.1から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−67の合成。化合物I−67を、実施例64に記載される手順を使用して調製した。MS(ES): m/z 460.20 [M+H]+ 1H NMR (MeOD, 400 MHz): 9.61−9.60 (d,1H), 8.21 (s,1H), 7.81−7.79 (m,1H), 7.76−7.64 (m, H),
6.00 (s,1H), 4.56 (s,2H), 2.85 (s,6H), 2.40−2.37 (m, 3H), 2.14−2.11 (m,3H), 1.73−1.65 (m,2H), 1.43−1.34 (m,3H)。
6.00 (s,1H), 4.56 (s,2H), 2.85 (s,6H), 2.40−2.37 (m, 3H), 2.14−2.11 (m,3H), 1.73−1.65 (m,2H), 1.43−1.34 (m,3H)。
実施例68。2−(4−(3−(3−アミノピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)−3−フルオロベンゾニトリル I−68の合成
化合物68.2の合成。68.1(0.5g,1.9mmol,1.0eq)のTHF(10mL)中の溶液に、Et3N(0.42g,39mmol,2.0eq)およびジ炭酸ジ−tert−ブチル(0.64g,2.9mmol,1.5eq)を室温で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、そしてDCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製した。68.2。(0.35g,50.6%)。MS(ES): m/z 357.3
5 [M+H]+。
5 [M+H]+。
化合物68.3の合成。68.2(0.35g,0.981mmol,1.0eq)のMeOH(5.0mL)中の溶液に、20%のPd(OH)2(0.06g)および1NのHCl(触媒)を添加した。反応混合物を40psiの水素下で24時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物をセライトで濾過し、そしてMeOHで洗浄した。溶媒を減圧下で除去して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、68.3(0.16g,61.2%)を得た。MS(ES): m/z 167.21 [M+H]+。
化合物68.4の合成。化合物を、68.3および4.1から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−68の合成。化合物を、68.4から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。MS(ES): m/z 418.3 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.77−9.76 (d,1H), 9.11 (s,1H), 8.16 (s,1H), 7.92−7.90 (m,1H), 7.81−7.76 (m,2H), 6.33 (d,1H), 4.49 (s,2H), 3.77 (d, 1H), 3.68 (d,1H), 2.79−2.67 (m,1H), 1.85−1.82 (m,1H),1.72−1.68 (m,1H), 1.55−1.49 (m,1H), 1.37−1.35 (m,4H)。
実施例69。(R)−3−フルオロ−2−(4−(3−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−69の合成
化合物I−69を、化合物I−65のキラル精製によって調製した。MS(ES): m/z 434 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.76−9.75 (d,1H), 9.1 (s,1H), 8.16 (s,1H), 7.91−7.89 (dd,1H), 7.82−7.75 (m,2H), 6.34−6.33 (d,1H), 4.84−4.83 (d,1H), 4.49 (s,2H), 3.79−3.75 (m,1H), 3.62−3.52 (m,2H), 2.85−2.78 (m,1H), 2.68−2.65 (m,1H), 1.91−1.88 (m,1H), 1.75−1.72 (m,1H), 1.53−1.48 (m,1H), 1.35−1.29 (m,1H)。
実施例70。(S)−3−フルオロ−2−(4−(3−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピ
ロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−70の合成
ロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−70の合成
化合物I−70を、化合物I−65のキラル精製によって調製した。MS(ES): m/z 434 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.76−9.75 (d,1H), 9.1 (s,1H), 8.16 (s,1H), 7.91−7.89 (dd,1H), 7.82−7.75 (m,2H), 6.34−6.33 (d,1H), 4.84−4.83 (d,1H), 4.49 (s,2H), 3.79−3.75 (m,1H), 3.62−3.52 (m,2H), 2.85−2.78 (m,1H), 2.68−2.65 (m,1H), 1.91−1.88 (m,1H), 1.75−1.72 (m,1H), 1.53−1.48 (m,1H), 1.35−1.29 (m,1H)。
実施例71。(R)−3−フルオロ−2−(4−(3−(3−ヒドロキシ−3−メチルピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−71の合成
化合物I−71を、化合物I−62のキラル精製によって調製した。MS(ES): m/z 433 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.76 (d,1H), 9.09 (s,1H), 8.16 (s,1H), 7.92−7.90 (m, 1H), 7.83−7.73 (m,2H), 6.33 (d,1H), 4.49 (s,3H), 3.31−3.28 (m,1H), 3.24−3.20 (m,1H), 3.11(s, 2H), 1.78−1.77 (m,1H), 1.52 (s,3H), 1.13 (s,3H)。
実施例72。(S)−3−フルオロ−2−(4−(3−(3−ヒドロキシ−3−メチルピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒド
ロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−72の合成
ロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−72の合成
化合物I−72を、化合物I−62のキラル精製によって調製した。MS(ES): m/z 433 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.76 (d,1H), 9.09 (s,1H), 8.16 (s,1H), 7.92−7.90 (m, 1H), 7.81−7.75 (m,2H), 6.33 (d,1H), 4.49 (s,3H), 3.31−3.28 (m,1H), 3.24−3.20 (m,1H), 3.11 (s, 2H), 1.78−1.77 (m,1H), 1.52 (s,3H), 1.13 (s,3H)。
実施例73。(R)−2−(4−(3−(3−アミノピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)−3−フルオロベンゾニトリル,I−73の合成
化合物I−73を、化合物I−68のキラル精製によって調製した。MS(ES): m/z 418.6 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.78−9.77(d,1H), 9.11 (s,1H), 8.16 (s,1H), 7.91(d, 1H), 7.83−7.76 (m,2H), 6.17−6.16 (d,1H), 5.80−5.75 (m,2H), 4.49 (s,2H), 3.80−3.72 (m,4H), 3.48−3.45 (m,4H), 2.38−2.33 (m,1H), 2.08 (s,1H), 1.86−1.83 (m,2H), 1.75−1.72 (m,2H)。
実施例74。(S)−2−(4−(3−(3−アミノピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)−3−フルオロベンゾニトリル,I−74の合成
化合物I−68を、化合物I−68のキラル精製によって調製した。MS(ES): m/z 418.6 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.78−9.77(d,1H), 9.12 (s,1H), 8.16 (s,1H), 7.92(d,1H), 7.83−7.74 (m,2H), 6.17−6.16 (d,1H), 5.80−5.75 (m,2H), 4.49 (s,2H), 3.80−3.72 (m,4H), 3.48−3.45 (m,4H), 2.38−2.33 (m,1H), 2.08 (s,1H), 1.86−1.83 (m,2H), 1.75−1.72 (m,2H)。
実施例75。3−フルオロ−2−(5−オキソ−4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−75の合成
実施例75。3−フルオロ−2−(5−オキソ−4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−75の合成
化合物75.2の合成。化合物75.1(0.5g,4.2mmol,1.0eq)のTFA(5.0mL)中の溶液に、PtO2(0.095g,0.42mmol,0.1eq.)を水素化器内で添加し、100psiの水素圧力下で8時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、そして減圧下で濃縮して物質を得、これをDCMで希釈し、そしてメタノール性アンモニアで塩基性にした。溶媒を減圧下で除去し、そして得られた粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、75.2(0.4g,77.33%)を得た。MS(ES): m/z 124.5 [M+H]+。
化合物75.3の合成。化合物75.3を、化合物75.2および4.1から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−75の合成。化合物I−75を、化合物75.3から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。MS(ES): m/z 375.46[M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.53 (s,1H), 9.03 (s,1H), 8.04 (s,1H), 7.90−7.88 (m,1H), 7.79−7.74 (m,2H), 6.40 (s,1H), 4.45 (s,2H), 3.19 (br,2H), 2.67−2.61 (m,2H), 1.79 (br,2H)。
実施例76。3−フルオロ−2−(4−(3−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−76の合成
化合物87.1の合成。1.1(2g,11.56mmol,1eq)のDMA(10mL)中の溶液に、1,4−ジブロモブタン−2−オール(3g,12.66mmol,1.1eq)を添加し、その後、DIPEA(5.0mL,28.9mmol,2.5eq)を添加した。反応物を90℃でマイクロ波内で1時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、そしてEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをクロマトグラフィーにより精製して、87.1(2.0g,71.2%)を得た。MS(ES): m/z 244.14 [M+H]+。
化合物76.1の合成 87.1(2g,8.23mmol,1.0eq)のMeOH(3.0mL)中の溶液に、Pd(OH)2(0.5g)および1NのHCl(0.5mL)を添加した。この混合物を水素化器内で、水素下(50psi)室温で24時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去して、76.1(0
.65g,51.6%)を得た。MS(ES): m/z 154.09 [M+H]+。
.65g,51.6%)を得た。MS(ES): m/z 154.09 [M+H]+。
化合物76.2の合成 化合物を、76.1および4.1から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−76の合成。化合物を、76.2から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。MS(ES): m/z 405.12 [M+H]+; 1H NMR
(DMSO−d6, 400 MHz): 9.79−9.78 (d,1H), 9.09 (s,1H), 8.17 (s,1H), 7.924−7.904 (d,1H), 7.81−7.77 (m,2H), 6.14 (d,1H), 4.94−4.93 (d,1H), 4.48 (s,2H), 4.36 (s,1H), 3.48−3.41 (m,3H), 3.23−3.21 (m,1H), 2.09
(s,1H), 2.01−1.99 (s,1H), 1.87−1.85 (m,1H)。
(DMSO−d6, 400 MHz): 9.79−9.78 (d,1H), 9.09 (s,1H), 8.17 (s,1H), 7.924−7.904 (d,1H), 7.81−7.77 (m,2H), 6.14 (d,1H), 4.94−4.93 (d,1H), 4.48 (s,2H), 4.36 (s,1H), 3.48−3.41 (m,3H), 3.23−3.21 (m,1H), 2.09
(s,1H), 2.01−1.99 (s,1H), 1.87−1.85 (m,1H)。
実施例77。3−フルオロ−2−(5−オキソ−4−(4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−2−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−77の合成
化合物77.2の合成。77.2(0.1g,0.81mmol,1.0eq)のMeOH(4mL)中の溶液に、(BOC)2O(0.212g,0.975mmol,1.2eq)を添加した。この反応物を室温で1時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、77.2(0.105g,57.9%)を得た。MS(ES):
m/z 224.14 [M+H]+。
m/z 224.14 [M+H]+。
化合物77.3の合成。化合物を、77.2および4.1から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−77の合成。化合物を、77.3から、実施例64に記載される手順を使用
して調製した。MS(ES): m/z 375.12[M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.16 (s,1H), 9.08 (s,1H), 8.2 (s,1H), 7.9 (m,1H), 7.81−7.74 (m,2H), 5.27 (s,1H), 4.47 (m,2H), 3.07 (m,2H), 2.74−2.67 (m,2H), 1.87−1.86 (m,2H)。
して調製した。MS(ES): m/z 375.12[M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.16 (s,1H), 9.08 (s,1H), 8.2 (s,1H), 7.9 (m,1H), 7.81−7.74 (m,2H), 5.27 (s,1H), 4.47 (m,2H), 3.07 (m,2H), 2.74−2.67 (m,2H), 1.87−1.86 (m,2H)。
実施例78。(R)−3−フルオロ−2−(4−(3−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−78の合成
化合物I−78を、化合物I−76のキラル精製によって調製した。MS(ES): m/z 434 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.79−9.78 (d,1H), 9.1 (s, 1H), 8.17 (s,1H), 7.91−7.89 (d,1H), 7.83−7.73 (m,2H), 6.14−6.13 (d,1H), 4.95−4.94 (d,1H), 4.48 (s,2H), 4.36 (s,1H), 3.47−3.44 (m,3H), 3.23−3.2 (m,1H), 2.09 (s,1H), 2.01−1.99 (s,1H), 1.87−1.85 (m,1H)。
実施例79。(S)−3−フルオロ−2−(4−(3−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−79の合成
化合物I−79を、化合物I−76のキラル精製によって調製した。MS(ES): m/z 434 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz
): 9.79−9.78 (d,1H), 9.1 (s,1H), 8.17 (s,1H), 7.91−7.89 (d,1H), 7.83−7.73 (m,2H), 6.14−6.13 (d, 1H), 4.95−4.94 (d,1H), 4.48 (s,2H), 4.36 (s,1H), 3.47−3.44 (m,3H), 3.23−3.2 (m,1H), 2.09 (s,1H), 2.01−1.99 (s,1H), 1.87−1.85 (m,1H)。
): 9.79−9.78 (d,1H), 9.1 (s,1H), 8.17 (s,1H), 7.91−7.89 (d,1H), 7.83−7.73 (m,2H), 6.14−6.13 (d, 1H), 4.95−4.94 (d,1H), 4.48 (s,2H), 4.36 (s,1H), 3.47−3.44 (m,3H), 3.23−3.2 (m,1H), 2.09 (s,1H), 2.01−1.99 (s,1H), 1.87−1.85 (m,1H)。
実施例80。3−フルオロ−2−(4−(3−(3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−80の合成
化合物80.1の合成。62.1(2.0g,7.83mmol,1.0eq)のTHF(20.0ml)中の溶液に、トリフルオロメチルトリメチルシラン(5.56g,39.1mmol,5.0eq)およびTBAF(0.204g,0.78mmol,0.1eq)を添加した。反応物を室温で6時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、80.1(2.1g,67.7%)を得た。MS(ES): m/z 398 [M+H]+。
化合物80.2の合成。80.1(2.0g,5.03mmol,1.0eq)のMeOH(20.omL)中の溶液に。Pd(OH)2/C(0.4g)および1.0 NHCl(触媒量)を添加した。反応混合物を40psiのH2下で15時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、80.2を得た。(0.32g,27.11%)。MS(ES): m/z 236 [M+H]+。
化合物80.3および80.4の合成。化合物を、80.2のキラル精製によって調製した。
化合物80.5の合成。化合物80.5を、化合物80.2および4.1.から、実施例56に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−80の合成。化合物を、80.5から、実施例56に記載される手順を使用して調製した。MS(ES): m/z 487 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.75 (d,1H), 9.11 (s,1H), 8.16 (d,1H), 7.92−7.90 (m,1H), 7.83−7.73 (m,2H), 6.38 (d,1H), 6.02 (s,1H), 4.49 (s,2H), 3.85 (d,1H), 3.75 (d,1H), 3.08 (d,1H), 2.88−2.82 (m,1H), 1.90−1.79 (m,2H), 1.73−1.70 (m,1H), 1.66−1.60 (m,1H)。
実施例81。3−フルオロ−2−(4−(3−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−81の合成
化合物81.2の合成。n−ブチルリチウム(3.9mL,1.1eq)のTHF(4.0mL)中の溶液に、テトラヒドロフラン(2mL)中の81.1(1g,5.71mmol,1eq)を−78℃で添加した。この混合物に1,2−ジメチルジスルファン(0.6mL,1.5eq)を添加し、そして得られた混合物を室温で4時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、81.2(1,0g,79.2%)を得た。MS(ES): m/z 223.10 [M+H]+。
化合物81.3の合成。81.2(0.4g,1.8mmol,1eq)のアセトン(8mL)中の溶液に、NaHCO3(0.76g,9.04mmol,5.0eq)、オキソン(2.77g,4.52mmol,2.5eq)を0℃で添加し、そして得られた混合物を室温で2時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、81.3(0.25g,54.6%)を得た。MS(ES): m/z 255.12
[M+H]+。
[M+H]+。
化合物81.4の合成。化合物1.3(0.13g,0.51mmol,1.0eq)
をDCM(1.0mL)に溶解させ、そしてTFA(0.5mL)をこの反応混合物に添加した。この反応物を室温で1時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、飽和重炭酸塩溶液で塩基性にし、そしてEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、そしてNa2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製の81.4を得た。これをさらに精製せずに次の工程に使用した。(0.07g,93%)。MS(ES): m/z 147 [M+H]+。
をDCM(1.0mL)に溶解させ、そしてTFA(0.5mL)をこの反応混合物に添加した。この反応物を室温で1時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、飽和重炭酸塩溶液で塩基性にし、そしてEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、そしてNa2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製の81.4を得た。これをさらに精製せずに次の工程に使用した。(0.07g,93%)。MS(ES): m/z 147 [M+H]+。
化合物81.5の合成。化合物を、81.4および4.1から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−81の合成。(0.018g,34.1%)。MS(ES): m/z 398.2 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.6−9.59 (d,1H), 9.36 (s.1H), 8.32 (m,1H), 7.95−7.93 (dd,1H), 7.86−7.79 (m,2H), 7.18−1.17 (d,1H), 4.61 (s,2H), 3.4 (s,3H)。
実施例82。3−フルオロ−2−(4−(3−(3−(2−メトキシエトキシ)アゼチジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−82の合成
化合物82.1の合成。1.1(1.0g,5.78mmol,1.0eq)の2−プロパノール(5.0mL)中の溶液に、2−(クロロメチル)オキシラン(0.7g,7.51mmol,1.3eq)を添加した。この反応混合物を90℃で18時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水に注ぎ、そして生成物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、82.1(0.8g,60.44%)を得た。MS(ES): m/z 230.5 [M+H]+。
化合物82.2の合成。DMF(5mL)中の82.1(0.8g,3.49mmol,1.0eq)に、1−ブロモ−2−メトキシエタン(0.53g,3.84mmol,
1.10eq)およびCs2CO3(1.7g,5.24mmol,1.5eq.)を添加した。反応混合物を50℃で3時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、そして生成物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、純粋な82.2(0.45g,44.9%)を得た。MS(ES): m/z 288.4 [M+H]+。
1.10eq)およびCs2CO3(1.7g,5.24mmol,1.5eq.)を添加した。反応混合物を50℃で3時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、そして生成物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、純粋な82.2(0.45g,44.9%)を得た。MS(ES): m/z 288.4 [M+H]+。
化合物82.3の合成。Pd(OH)2(0.25g)のMeOH(5.0mL)中の懸濁物に、化合物82.2(0.45g,1.57mmol,1.0eq)を添加し、その後、1NのHCl(触媒)を水素化器内で添加し、そして水素圧力下(1atm)で18時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、82.3(0.21g,%)を得た。MS(ES): m/z 139.9 [M+H]+。
化合物82.4の合成。化合物82.4を、化合物82.3および4.1から、実施例64からの手順を使用して調製した。
化合物I−82の合成。化合物I−82を、化合物82.4から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。MS(ES): m/z 449.28[M+H]+; 1H NMR (MeOD, 400 MHz): 7.84−7.82 (m,1H), 7.74−7.63 (m,2H), 7.52 (s,1H), 7.26 (s,1H), 5.65 (s,1H), 5.43 (s,1H), 4.52 (s,
2H), 4.42−4.41 (m,1H), 3.74−3.52 (m,4H), 3.45−3.39 (m,2H), 3.33−3.32 (m,2H), 3.22 (s,3H)。
2H), 4.42−4.41 (m,1H), 3.74−3.52 (m,4H), 3.45−3.39 (m,2H), 3.33−3.32 (m,2H), 3.22 (s,3H)。
実施例83。2−(4−(3−(1,4−オキサゼパン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)−3−フルオロベンゾニトリル,I−83の合成
化合物83.2の合成。83.1(10.0g,99mmol,1.0eq)の濃HCl(52mL)中の冷混合物に、0℃でアジ化ナトリウム(11g,167mmol,1.69eq)を少しずつ添加した。反応混合物を室温で8時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、炭酸ナトリウムによりpH=9.0まで塩基性にし、
そしてDCMで抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物を得た。83.2。(4.0g,34.8%)。MS(ES): m/z 116.3 [M+H]+。
そしてDCMで抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物を得た。83.2。(4.0g,34.8%)。MS(ES): m/z 116.3 [M+H]+。
化合物83.3の合成。1−ベンジル−3−ブロモ−1H−ピラゾール(0.5g,2.9mmol,1.0eq)の1,4ジオキサン(10ml)中の溶液に、83.2(0.686g,4.3mmol,1.5eq)、CuI(0.027g,0.14mmol,0.05eq)、K2CO3(0.8g,5.80mmol,2.0eq)およびtrans−N,N′−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(0.02g,0.14mmol,0.05eq)を室温で添加し、そして反応混合物を140℃で18時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、そして生成物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な83.3(0.16g,20.4%)を得た。MS(ES): m/z 272.4 [M+H]+。
化合物83.4の合成。83.2(0.16g,0.58mmol 1.0eq)のTHF(5ml)中の溶液に、ボランジメチルスルフィド(0.23mL,2.32mmol,4eq)を0℃で添加した。反応物を室温で2時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な83.4(0.1g,65.9%)を得た。MS(ES): m/z 258.4 [M+H]+。
化合物83.5の合成。83.4(0.1g,0.388mmol,1.0eq)のMeOH(10mL)中の溶液に、20%の活性炭担持水酸化パラジウム(0.03g)および1NのHCl(触媒)を添加した。反応混合物を40psiの水素下で24時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物をセライトで濾過し、そしてメタノールで洗浄し、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。この粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、83.5(0.06g,92.34%)を得た。MS(ES): m/z 168.21 [M+H]+。
化合物83.6の合成。化合物を、実施例64に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−83の合成。化合物を、実施例64に記載される手順を使用して調製した。(0.020g,49.57%)。MS(ES): m/z 419.28 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.77−9.76 (d,1H), 9.10 (s,1H), 8.16 (s,1H), 7.92−7.89 (m,1H), 7.83−7.72 (m,2H), 6.30−6.29 (d,1H), 4.48 (s, 2H), 3.73−3.71 (m,2H), 3.53−3.58 (m,6H), 1.91−1.86 (m,2H)。
実施例84。2−(4−(3−(3−アミノ−3−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)−3−フルオロベンゾニトリル,I−84の合成
化合物84.2の合成。84.1(10g,18.18mmol,1.0eq)のDCM(80mL)中の溶液に、Et3N(55.5mL,54.5mmol,3eq)およびTMSI(39.3g,36.36mmol,2eq)を0℃で添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。完了したら、反応を水でクエンチし、そしてDCMで抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物を得た。84.2。(10.0g,27.6%)。MS(ES): m/z 200.4 [M+H]+。
化合物84.4の合成。84.3(10g,64.0,1.0eq)のDCM(100mL)中の溶液に、カルバミン酸tert−ブチル(7.5g,64mmol,1.0eq)を室温で添加し、そして72時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製の84.4を得た。(10g,57.1%)。MS(ES): m/z 274.21 [M+H]+。
化合物84.5の合成。84.4(7.7g,28mmol,1.0eq)のEt2O(100ml)中の溶液に、トリフル酸無水物(6.0g,28mmol,1.02eq)およびピリジン(4.5g,57mmol,2.04eq)を0℃で90分間で滴下により添加した。反応が完了したら、反応混合物を濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得、これを摩砕により精製して、純粋な84.5(5.2g,72.3%)を得
た。MS(ES): m/z 256.19 [M+H]+。
た。MS(ES): m/z 256.19 [M+H]+。
化合物84.6の合成。84.2(3.2g,16.4mmol,1.2eq)のTHF(20ml)中の溶液に、n−BuLi(ヘキサン中2.4M)(6.8mL,16.4mmol,1.2eq)を−78℃で10分間で滴下により添加した。10分後、84.5(3.5g,13.7mmol,1.0eq)のTHF(10mL)中の溶液を−78℃で30分間で滴下により添加し、そして反応混合物を室温で16時間撹拌した。この反応が完了したら、反応をNH4Clでクエンチし、そして生成物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。1.5(3.7g,86.95%)。MS(ES): m/z 311.36 [M+H]+。
化合物84.7の合成。1.5(3.2g,10.31mmol,1.0eq)のメタノール(30mL)中の溶液に、10%の活性炭担持水酸化パラジウム(0.5g)を添加した。反応混合物を(水素下で)40psiで48時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物をセライトで濾過し、そしてメタノールで洗浄し、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物を40%の酢酸エチルおよびヘキサン中に溶出して、純粋にして、1.6を得た。(1.2g,41.22%)。MS(ES): m/z 283.21 [M+H]+。
化合物84.8の合成。1−ベンジル−3−ブロモ−1H−ピラゾール(0.7g,2.9mmol,1.0eq)の1,4ジオキサン(10ml)中の溶液に、1.6(0.1.2g,4.4mmol,1.5eq)、ヨウ化銅(0.027g,0.14mmol,0.05eq)、炭酸カリウム(0.8g,5.80mmol,2.0eq)およびtrans−N,N′−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(0.02g,0.14mmol,0.05eq)を室温で添加し、そして反応混合物を140℃で18時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをcombi flashによってさらに精製し、その化合物を40%の酢酸エチルおよびヘキサン中に溶出して、純粋な1.6(0.4g,21.2%)を得た。MS(ES): m/z 439.5 [M+H]+。
化合物84.9の合成。1.6(0.4g,0.91,1.0eq)のテトラヒドロフラン(5ml)中の溶液に、ボランジメチルスルフィド(0.35mL,3.6mmol,4eq)を0℃で添加し、そして室温で2時間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物にメタノールを添加し、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物を30%の酢酸エチルおよびヘキサンで溶出して純粋にして、純粋な1.8を得た。(0.165g,42.6%)。MS(ES): m/z 424.2 [M+H]+。
化合物84.91の合成。1.7(0.16g,0.388mmol,1.0eq)のメタノール(10mL)中の溶液に、20%の活性炭担持水酸化パラジウム(0.03g)および1NのHCl(触媒)を添加した。反応混合物を(水素下で)40psiで24時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物をセライトで濾過し、そしてメタノールで洗浄し、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をジクロロメタン中5%のメタノール中に溶出して純粋にして、1.8を得た。(0.1g,79.35%)。MS(ES): m/z
335.21 [M+H]+。
335.21 [M+H]+。
化合物84.92の合成。この化合物を、83.6と同じ方法によって調製した。
化合物I−84の合成。この化合物を、84.92をTFAで処理してBOC基を除去し、I−84を得ることによって調製した(0.011g,47.08%)。MS(ES): m/z 486.33 [M+H]+。LCMS純度: 100%, HPLC純度: 98.40%, キラルHPLC純度: 98.41。1H NMR (DMSO−d6, 400MHZ): 9.75−9.74(d, 1H), 9.12 (s,
1H), 8.16 (s, 1H), 7.92−7.90 (m, 1H), 7.83−7.76(m, 2H), 6.41 (d, 1H), 4.40 (d, 1H), 3.83 (d, 1H), 3.62(d, 1H), 3.55 (d,
1H),, 2.83(t, 1H), 1.97−1.96(m, 3H), 1.70−1.67 (m, 2H), 1.61−1.58(m, 1H)。
1H), 8.16 (s, 1H), 7.92−7.90 (m, 1H), 7.83−7.76(m, 2H), 6.41 (d, 1H), 4.40 (d, 1H), 3.83 (d, 1H), 3.62(d, 1H), 3.55 (d,
1H),, 2.83(t, 1H), 1.97−1.96(m, 3H), 1.70−1.67 (m, 2H), 1.61−1.58(m, 1H)。
実施例85。3−フルオロ−2−(4−(3−(4−ヒドロキシ−2,6−ジメチルピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−85の合成
化合物85.1の合成。1.1(2.5g,14.3mmol,1.0eq)のDCM(10mL)中の溶液に、3−オキソペンタン二酸ジメチル(5g,28mmol,2eq)およびアセトアルデヒド(1.6mL,36.0mmol,2.1eq)を−30℃で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応が完了したら、減圧下で濃縮して粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そしてその化合物をヘキサン中5%の酢酸エチル中に溶出して、純粋な85.1を得た。(0.9g,15.6%)。MS(ES): m/z 400.35 [M+H]+。
化合物85.2の合成。85.1(0.9g,2.2mmol,1.0eq)のEtOH(5mL)中の溶液に、2NのNaOH(2.8ml,5.6mmol,2.5eq)を室温で添加した。反応混合物を80℃で24時間撹拌した。反応が完了したら、減圧下で濃縮して粗製物を得、これをクロマトグラフィーにより精製した。85.2(0.28g,39.16%)。MS(ES): m/z 284.35 [M+H]+。
化合物85.3の合成。1.2(0.28g,0.98mmol,1.0eq)のエタノール(10ml)中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.056g,1.5mmol,1.5eq)を0℃で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。この反応が完了したら、水中に移し、そしてジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これを精製して、85.3を得た。(0.25g,88.68%)。MS(ES): m/z 286.35 [M+H]+。
化合物85.4の合成。85.3(0.23g,1.7mmol,1.0eq)のメタノール(10mL)中の溶液に、20%の活性炭担持水酸化パラジウム(0.06g)および1NのHCl(触媒)を添加した。反応混合物を40psiの水素下で24時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物をセライトで濾過し、そしてメタノールで洗浄し、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、85.4を得た。(0.12g,76.2%)。MS(ES): m/z 196.21 [M+H]+。
化合物85.5の合成。化合物を、実施例64に記載される手順を使用して合成した。
化合物I−85の合成。化合物を、実施例64に記載される手順を使用して合成した。(0.03g,45.9%)。MS(ES): m/z 447.28 [M+H]+;
1H NMR (DMSO−d6, 400MHZ): 9.71(d, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.92−7.90 (m, 1H), 7.81−7.76(m, 2H), 6.37 (d, 1H), 4.62(s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.00−3.99 (m, 1H), 3.85−3.84(m, 1H), 3.51−3.50(m, 1H),
1.91−1.92 (m, 1H),1.79−1.77 (m, 1H), 1.61−1.60(m, 1H), 1.34(d, 3H), 1.03(d, 3H)。
1H NMR (DMSO−d6, 400MHZ): 9.71(d, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.92−7.90 (m, 1H), 7.81−7.76(m, 2H), 6.37 (d, 1H), 4.62(s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.00−3.99 (m, 1H), 3.85−3.84(m, 1H), 3.51−3.50(m, 1H),
1.91−1.92 (m, 1H),1.79−1.77 (m, 1H), 1.61−1.60(m, 1H), 1.34(d, 3H), 1.03(d, 3H)。
実施例86。3−フルオロ−2−(4−(3−(3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−86の合成
化合物62.1の合成。1.1(1g,5.78mmol,1.0eq)のDMA(7ml)中の溶液に、DIPEA(1.9g,14.45mmol,2.5eq)および1,5−ジブロモペンタン−2−オン(1.6g,6.36mmol,1.1eq)を添加した。反応混合物をマイクロ波内100℃で1時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、そしてEtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、86.1を得た。(1g,68%)。MS(ES): m/z 256 [M+H]+。
化合物86.2の合成。(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムブロミド(4g,11.75mmol,1.0eq)のトルエン(30mL)中の混合物に、KHMDS溶液(25ml,11.75mmol,3eq)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、そして86.1(1g,3.92mmol,1eq)を添加した。この反応が完了したら、混合物をNH4Cl溶液中に移し、Et2Oで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な86.2(0.4g,38%)を得た。MS(ES): m/z 270 [M+H]+。
化合物86.3の合成。86.2(0.4g,14.86mmol,1eq)のTHF(8ml)中の溶液に、NaBH4(0.14g,36.84mmol,1.0eq)を
0℃で添加し、その後、MeOH(1.0ml)を添加した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、次いでEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、86.3(0.35g,87.5%)を得た。MS(ES): m/z 272 [M+H]+。
0℃で添加し、その後、MeOH(1.0ml)を添加した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、次いでEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、86.3(0.35g,87.5%)を得た。MS(ES): m/z 272 [M+H]+。
化合物86.4の合成。86.3(0.25g,92.2mmol,1.0eq)のメタノール(15.0mL)中の溶液に、20%のPd(OH)2/C(0.13g)および1.0NのHCl(触媒)を添加した。反応混合物を(水素下で)40psiで48時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物をセライトで濾過し、そしてMeOHで洗浄し、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、(0.1g,60.24%)を得た。MS(ES): m/z 182 [M+H]+。
化合物86.5の合成。化合物86.5を、化合物86.4および4.1から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。
化合物86.6の合成。化合物86.6を、86.5から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−86の合成。86.6(0.06g,0.11mmol,1eq)のMeOH(3.0ml)中の溶液に、K2CO3(0.15g,0.10mmol,4.0eq)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、I−86(0.022g,44.9%)を得た。MS(ES): m/z 433 [M+H]+; 1H
NMR (MeOD, 400 MHz): 9.69−9.68 (d,1H), 8.27 (s,1H), 7.80−7.65 (m, 1H), 7.73−7.63 (m,2H), 6.22−6.21 (d,1H) 3.98−3.94 (m,1H), 3.82−3.79 (m,1H), 3.53−3.42 (m, 2H), 2.90−2.84 (m,1H), 2.68−2.62 (m,1H), 1.81−1.76 (m,3H), 1.67−1.60 (m,1H), 1.30−1.16 (m,3H)。
NMR (MeOD, 400 MHz): 9.69−9.68 (d,1H), 8.27 (s,1H), 7.80−7.65 (m, 1H), 7.73−7.63 (m,2H), 6.22−6.21 (d,1H) 3.98−3.94 (m,1H), 3.82−3.79 (m,1H), 3.53−3.42 (m, 2H), 2.90−2.84 (m,1H), 2.68−2.62 (m,1H), 1.81−1.76 (m,3H), 1.67−1.60 (m,1H), 1.30−1.16 (m,3H)。
実施例87。3−フルオロ−2−(4−(3−(3−ヒドロキシ−3−メチルピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−87の合成
化合物87.1の合成。1.1(2.0g,11.56mmol,1.0eq)および1,4−ジブロモブタン−2−オール(3g,12.93mmol,2.0eq)のDMA(10.0ml)中の溶液、反応混合物をマイクロ波内100℃で1時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、そしてEtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、87.1を得た。(1.2g,42.9%)。MS(ES): m/z 244
[M+H]+。
[M+H]+。
化合物87.2の合成。87.1(0.9g,37.0mmol,1.0eq)およびEt3N(2.24g,22.2mmol,6eq)のDCM(10mL)中の混合物に、三酸化硫黄ピリジン錯体(1.76g,11.1mmol,3eq)を室温でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物をNH4Cl溶液中に移し、DCMで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、87.2を得た。(0.5g,50.50%)。MS(ES): m/z 242 [M+H]+。
化合物87.3の合成。87.2(0.5g,2.0mmol,1.0eq)のTHF(5mL)中の混合物を−78℃まで冷却し、そしてMeMgI(THF中3M)(1.38ml,4.1mmol,2eq)を添加した。反応混合物をゆっくりと室温まで温め、そして1時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を飽和NH4Cl溶液中に移し、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で36℃で濃縮して、87.3(0.4g,78.0%)を得た。MS(ES): m/z 258 [M+H]+。
化合物87.4の合成。87.2(0.4g,1.5mmol,1.0eq)のMeOH(5.0mL)中の溶液に、Pd(OH)2/C(0.2g)および1NのHCl(触媒量)を添加した。反応混合物を40psiの水素圧力下で12時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄し、減圧下で濃縮して粗製物質を得た。この粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、87.4を得た。(0.16g,61.5%)。MS(ES): m/z 168 [M+H]+。
化合物87.5の合成。化合物87.5を、化合物87.4のキラル分離によって調製した。
化合物87.6の合成。化合物87.6を、化合物87.4のキラル分離によって調製した。
化合物87.5の合成。化合物87.7を、化合物87.4および4.1から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−87の合成。化合物I−87を、化合物87.7から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。MS(ES): m/z 419 [M+H]+; 1H
NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.79−9.78 (d,1H), 9.09 (s,1H), 8.16 (d,1H), 7.92−7.90 (m,1H), 7.83−7.73 (m,2H), 6.12−6.11 (d, 1H), 4.78 (s,1H), 4.48 (s,2H), 3.49−3.38 (m,2H), 3.33−3.22 (m,2H), 1.89−1.83 (m,2H), 1.32−1.31 (d, H)。
NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.79−9.78 (d,1H), 9.09 (s,1H), 8.16 (d,1H), 7.92−7.90 (m,1H), 7.83−7.73 (m,2H), 6.12−6.11 (d, 1H), 4.78 (s,1H), 4.48 (s,2H), 3.49−3.38 (m,2H), 3.33−3.22 (m,2H), 1.89−1.83 (m,2H), 1.32−1.31 (d, H)。
実施例88。(R)−3−フルオロ−2−(4−(3−(3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−88の合成
化合物I−88を、化合物80.3および4.1から、実施例56に記載される手順を使用して調製した。MS(ES): m/z 487 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.75 (d,1H), 9.11(s,
1H), 8.15 (d,1H), 7.92−7.90 (m,1H), 7.83−7.73 (m,2H), 6.38 (d,1H), 6.02 (s,1H),
4.49 (s,2H), 3.85 (d,1H), 3.75 (d,1H), 3.08 (d,1H), 2.88−2.82 (m,1H), 1.90−1.79
(m,2H), 1.73−1.70 (m,1H), 1.66−1.60 (m,1H)。
1H), 8.15 (d,1H), 7.92−7.90 (m,1H), 7.83−7.73 (m,2H), 6.38 (d,1H), 6.02 (s,1H),
4.49 (s,2H), 3.85 (d,1H), 3.75 (d,1H), 3.08 (d,1H), 2.88−2.82 (m,1H), 1.90−1.79
(m,2H), 1.73−1.70 (m,1H), 1.66−1.60 (m,1H)。
実施例89。(S)−3−フルオロ−2−(4−(3−(3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−89の合成
化合物I−89を、化合物80.4および4.1から、実施例56に記載される手順を使用して調製した。MS(ES): m/z 487 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.75 (d,1H), 9.11 (s,1H), 8.15 (d,1H), 7.92−7.90 (m,1H), 7.83−7.73 (m,2H), 6.38 (d,1H), 6.02 (s,1H),
4.49 (s,2H), 3.85 (d,1H), 3.75 (d,1H), 3.08 (d,1H), 2.88−2.82 (m,1H), 1.90−1.79
(m,2H), 1.73−1.70 (m,1H), 1.66−1.60 (m,1H)。
4.49 (s,2H), 3.85 (d,1H), 3.75 (d,1H), 3.08 (d,1H), 2.88−2.82 (m,1H), 1.90−1.79
(m,2H), 1.73−1.70 (m,1H), 1.66−1.60 (m,1H)。
実施例90。2−(2,6−ジフルオロフェニル)−4−(3−(3−(ヒドロキシメチル)モルホリノ)−1H−ピラゾール−1−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−5−オン,I−90の合成
化合物90.2の合成。naOH(15.2g,0.38mmol,1eq)の水(250mL)中の溶液に、90.1(40g,0.38mmol,1eq)を10℃で添加した。これに4−メトキシベンズアルデヒド(92.1g,0.761mmol,2eq)を添加し、そして30分間撹拌した。これにNaBH4(7.9g,0.20mmol,0.55eq)を少しずつ、20分間で0℃で添加した。この反応物を室温で16時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物をEt2Oで洗浄し、そして水性物質を2NのHClによってPh=4.5に酸性にした。析出した固体を濾過し、そしてEt2Oで洗浄して、90.2(25.0g,29.2%)を得た。MS(ES): m/z 226.10 [M+H]+。
化合物90.3の合成。NaOH(5.54g,138mmol,1eq)の水(300mL)中の溶液に、90.2(24g,106mmol,1.0eq)を0℃で添加した。これにクロロアセチルクロリド(24g,213mmol,2eq)を滴下により、20分間かけて添加した。この混合物に水性NaOHを添加して、pH=12を維持した。この反応塊を45℃で4時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を0℃まで冷却し、そして希HClでPh=4まで酸性にした。その生成物をEtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮して、粗製の90.3を得た。この粗製物質をさらに精製せずに次の工程に使用した。(粗製Wt,:18.0g,63.7%)。MS(ES): m/z 266.10 [M+H]+。
化合物90.4の合成。90.3(18g,67.92mmol,1eq)のアセトン(500mL)中の溶液に、BnBr(17.4mmol,423.5mmol,1.5eq)、DIPEA(43g,339.6mmol,5eq)を添加した。得られた混合物を室温で18時間撹拌した。完了したら、反応を水でクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、90.4(8.0g,33.2%)を得た。MS(ES): m/z 356.15 [M+H]+。
化合物90.5の合成。90.4(8.0g,22.53mmol,1eq)のアセトニトリル(200mL)、水(200mL)中の溶液に、硝酸アンモニウムセリウム(62g,112.67mmol,5eq)を0℃で1時間で添加した。この反応物にDIPEAを添加してPh=7に調整し、そして室温で一晩撹拌した。完了したら、反応を水でクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これを摩砕により精製して、90.5(2.0g,37.8%)を得た。MS(ES): m/z 236[M+H]+。
化合物90.6の合成。90.5(2g,8.43mmol,1.0eq)の1,4−ジオキサン(10mL)中の溶液に、1−ベンジル−3−ブロモ−1H−ピラゾール(2.97g,12.65mmol,1.5eq)、CuI(1.62g,8.51mmol,1.0eq)、K2CO3(2.34g,17.02mmol,2.0eq)およびtrans−N,N′−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(1.2g,8.5mmol,1.0eq)を室温で添加し、そして反応混合物を100℃で4時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、そして生成物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、90.6(0.7g,21.2%)を得た。MS(ES): m/z 392.16 [M+H]+。
化合物90.7の合成。LAH(0.226g,5.95mmol,2eq)のTH(5mL)中の懸濁物に、90.6 0.7g,1.78mmol,1eq)のTHF(5.0mL)中の溶液を添加した。この反応混合物を18時間加熱還流させた。この反応が完了したら、混合物を室温まで冷却し、そしてNa2SO4中でクエンチした。この粗製混合物をセライトで濾過し、そしてTHFで洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、90.7(0.108g,22.0%)を得た。MS(ES): m/z 274.15 [M+H]+。
化合物90.8の合成。90.7(0.108g,0.395mmol,1.0eq)のMeOH(5mL)中の溶液に。20%のPd(OH)2(0.1g)および1NのHCl(触媒量)を添加した。反応混合物を(水素下で)30psiで24時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去し、そして粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、90.8を得た。(0.048g,66.3%)。MS(ES): m/z 184.1 [M+H]+。
化合物90.9の合成。化合物を、90.8から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−90の合成。化合物を、90.9から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。MS(ES): m/z 435 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.77−9.76 (d,1H), 9.05
(s,1H), 8.01 (s,1H), 7.620−7.58 (m,1H),
7.3−7.26 (m,2H), 6.29−6.28 (d,1H), 4.79−4.76 (m, 1H), 4.47 (s,2H), 4−3.97 (s,1H), 3.84−3.82 (m,1H), 3.75−3.71 (m,1H), 3.59−3.46 (m,5H), 3.14−3.09 (m,1H)。
(s,1H), 8.01 (s,1H), 7.620−7.58 (m,1H),
7.3−7.26 (m,2H), 6.29−6.28 (d,1H), 4.79−4.76 (m, 1H), 4.47 (s,2H), 4−3.97 (s,1H), 3.84−3.82 (m,1H), 3.75−3.71 (m,1H), 3.59−3.46 (m,5H), 3.14−3.09 (m,1H)。
実施例91。1−(1−(2−(2−シアノ−6−フルオロフェニル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピペリジン−3−カルボン酸,I−91の合成
化合物91.1の合成。化合物86.5(0.08g,0.015mmol,1.0eq)のDCM(5.0mL)中の溶液に、Et3N(0.09g,0.90mmol,6.0eq)およびDMSO(0.117g,1.5mmol,10eq)を添加し、その後、三酸化硫黄ピリジン錯体(0.072g,0.45mmol,3eq)を少しずつ添加した。この反応物を室温で18時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物をNH4Cl溶液中に移し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして圧力まで減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、91.1(0.08g,90.0%)を得た。MS(ES): m/z 531 [M+H]+。
化合物91.2の合成。91.1(0.080g,0.15mmol,1eq)のt−ブチルアルコール(1.0ml)および2−メチル−2−ブテン(0.3ml)中の溶液に、亜塩素酸ナトリウム(0.030g,0.34mmol,10eq)を添加し、その後、リン酸二水素ナトリウム(20%w/v,0.3ml)を室温で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物質91.2(0.048g,58.24%)を得た。MS(ES): m/z 547 [M+H]+。
化合物I−91の合成。化合物I−91を、化合物91.2から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。MS(ES): m/z 447 [M+H]+; 1H
NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 12.38 (s,1H), 9.75−9.75 (d,1H), 9.11 (s,1H), 8.11 (s,1H), 7.91−7.89 (d,1H), 7.82−7.75 (m,2H), 6.38−6.37 (d,1H), 4.49 (s,2H), 3.86−3.83 (m,1H), 3.68−3.65 (m,1H), 3.04−2.88 (m,3H), 1.93 (s, 1H), 1.71 (s,1H), 1.55 (s,2
H)。
NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 12.38 (s,1H), 9.75−9.75 (d,1H), 9.11 (s,1H), 8.11 (s,1H), 7.91−7.89 (d,1H), 7.82−7.75 (m,2H), 6.38−6.37 (d,1H), 4.49 (s,2H), 3.86−3.83 (m,1H), 3.68−3.65 (m,1H), 3.04−2.88 (m,3H), 1.93 (s, 1H), 1.71 (s,1H), 1.55 (s,2
H)。
実施例92。(R)−3−フルオロ−2−(4−(3−(3−ヒドロキシ−3−メチルピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−92の合成
化合物I−92を、化合物87.5および92.1から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。MS(ES): m/z 419 [M+H]+; 1H NMR
(DMSO−d6, 400 MHz): 9.79−9.78 (d,1H), 9.09 (s,1H), 8.16 (d,1H), 7.92−7.90 (m,1H), 7.83−7.73 (m,2H), 6.12−6.11 (d,1H), 4.78 (s,1H), 4.48(s, 2H), 3.49−3.38 (m,2H), 3.33−3.22 (m,2H), 1.89−1.83 (m,2H), 1.32−1.31 (d,3H)。
(DMSO−d6, 400 MHz): 9.79−9.78 (d,1H), 9.09 (s,1H), 8.16 (d,1H), 7.92−7.90 (m,1H), 7.83−7.73 (m,2H), 6.12−6.11 (d,1H), 4.78 (s,1H), 4.48(s, 2H), 3.49−3.38 (m,2H), 3.33−3.22 (m,2H), 1.89−1.83 (m,2H), 1.32−1.31 (d,3H)。
実施例93。(S)−3−フルオロ−2−(4−(3−(3−ヒドロキシ−3−メチルピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−93の合成
化合物I−93を、化合物87.6および4.1から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。MS(ES): m/z 419 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.79−9.78 (d,1H), 9.08 (s,1H), 8.16 (d,1H), 7.92−7.90 (m,1H), 7.83−7.73 (m,2H), 6.12−6.11 (d,1H), 4.77 (s,1H), 4.48 (s,2H), 3.49−3.38 (m,2H), 3.33−3.22 (m,2H), 1.88−1.84 (m,2H), 1.32−1.31 (d,3H)。
実施例94。3−フルオロ−2−(4−(3−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−94の合成
化合物94.2の合成。94.1(1g,6.1mmol,1.0eq)のTHF(10mL)中の溶液に、LAH(1m)(24.6g,24.6mmol,4eq)を0℃で添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を硫酸ナトリウム十水和物中に移し、そしてセライト床で濾過し、酢酸エチルで洗浄し、そして濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、94.2を得た。(0.5g,72.49%)。MS(ES): m/z 113.35
[M+H]+。
[M+H]+。
化合物94.3の合成。化合物を、94.2および4.1から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−94の合成。化合物を、実施例64に記載される手順を使用して調製した。(0.011g,56.1%)。MS(ES): m/z 364.3 [M+H]+;
1H NMR (DMSO−d6, 400MHZ): 9.63 (d, 1H),
9.12 (s,1H), 8.28 (s,1H), 7.92−7.91 (m,1H), 7.81−7.69 (m,2H), 6.55 (d,1H), 4.74
(d,1H), 4.54 (s,2H), 3.773−3.69 (m,2H),
2.82−2.79 (m,2H)。
1H NMR (DMSO−d6, 400MHZ): 9.63 (d, 1H),
9.12 (s,1H), 8.28 (s,1H), 7.92−7.91 (m,1H), 7.81−7.69 (m,2H), 6.55 (d,1H), 4.74
(d,1H), 4.54 (s,2H), 3.773−3.69 (m,2H),
2.82−2.79 (m,2H)。
実施例95。1−(1−(2−(2−シアノ−6−フルオロフェニル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピペリジン−3−カルボニトリル,I−95の合成
化合物95.1の合成。91.1(0.07g,0.13mmol,1.0eq)のDCM(2.0ml)中の混合物に、I2(0.05g,0.19mmol,1.5eq)およびNH4OH(0.2ml)を添加した。反応物を室温で24時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、95.1(0.06g,86.95%)を得た。MS(ES): m/z 528 [M+H]+。
化合物I−95の合成。化合物を、95.1から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。(0.025g,52.1%)。MS(ES): m/z 428 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.77 (d,1H), 9.14 (s,1H), 8.20 (s,1H), 7.92−7.90 (m,1H), 7.83−7.76 (m,2H), 6.44 (d,1H),
4.50 (s,2H), 3.59−3.54 (m,2H), 3.39−3.37 (m,1H), 3.30−3.26 (m,1H), 3.13−3.10 (m,1H), 1.89−1.84 (m,2H), 1.72−1.69 (m,1H), 1.64−1.62 (m,1H)。
4.50 (s,2H), 3.59−3.54 (m,2H), 3.39−3.37 (m,1H), 3.30−3.26 (m,1H), 3.13−3.10 (m,1H), 1.89−1.84 (m,2H), 1.72−1.69 (m,1H), 1.64−1.62 (m,1H)。
実施例96。3−フルオロ−2−(4−(3−(5−ヒドロキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−96の合成
化合物96.2の合成。N,O−ジメチルヒドロキシルアミンHCl(10.0g,95.69mmol,1.0eq)およびEt3N(19.36g,191.6mmol,2.0eq)のCH2Cl2(60mL)中の溶液に、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。化合物96.1を0℃で添加した。反応混合物を室温で15時間撹拌した。この反応が完了したら、有機層を水、ブライン、飽和NaHCO3溶液および1.0NのHClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして圧力まで減圧下で濃縮して粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、96.2(9.0g,72.9%)を得た。
化合物96.3の合成。96.2(9.0g,69.76mmol,1.0eq)のテトラヒドロフラン(100.0mL)中の混合物に。反応混合物を−70℃でまで冷却し、そしてEtMgBr(THF中1M)(72ml,73.25mmol,1.05eq)を添加した。反応混合物をゆっくりと室温まで温め、そして18時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を飽和NH4Cl中に移し、ジエチルエーテルで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、96.3(6.0g,88.3%)を得た。
化合物96.4の合成。96.3(6.0g,71.42mmol,1.0eq)のMeOH(70.0mL)中の溶液に。反応混合物を0℃まで冷却し、そしてBr2(11.4g,71.42mmol,1.0eq)を添加した。反応物を0℃で15時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、CH2Cl2で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これを蒸留により精製して、純粋な96.4(1.0g,10%)を得た。
化合物96.5の合成。96.4(1.0g,5.6mmol,1.0eq)中の溶液に、水中のHBr(水中47%)(10mL)を添加した。反応混合物を室温で15時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、そしてCH2Cl2で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、96.5を得た。(1.0g,68.96%)。
化合物96.6の合成。96.5(1.0g,3.8mmol,1.0eq)および1.1(0.67g,3.8mmol,1.0eq)のDMA(6.0ml)中の溶液に、DIPEA(2.0ml,11.6mmol,3.0eq)を添加し、反応混合物を100℃でマイクロ波内で1時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、そしてEtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、96.6(0.7g,67.96%)を得た。MS(ES): m/z 269.6 [M+H]+。
化合物96.7の合成。96.6(0.7g,2.6mmol,1.0eq)のMeOH(10mL)中の溶液に。NaBH4(0.2g,5.2mmol,2.0eq)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物をNH4Cl中に移し、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、96.7(0.7g,98.0%)を得た。MS(ES): m/z 272 [M+H]+。
化合物96.8の合成。96.7(0.65g,2.39mmol,1.0eq)のMeOH(10.0mL)中の溶液に、活性炭担持Pd(OH)2(0.5g)および1NのHCl(cat.)を添加した。反応混合物を40psiのH2圧力下で24時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄し、減圧下で濃縮して粗製物質を得た。この粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、96.8を得た。(0.2g,46.0%)。MS(ES): m/z 182 [M+H]+。
化合物96.9の合成。化合物96.9を、化合物96.8のキラル分離によって調製した(0.050g)。MS (ES): m/z 182 [M+H]+。
化合物96.91の合成。化合物96.91を、化合物96.8のキラル精製によって調製した。MS (ES): m/z 182 [M+H]+。
化合物96.92の合成。化合物96.92を、実施例64に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−96の合成。化合物I−96を、実施例64に記載される手順を使用して調製した。MS(ES): m/z 433 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.76 (s,1H), 9.08 (s, 1H), 8.14 (s,1H), 7.91−7.76 (m,4H), 6.3 (s,1H), 4.85 (s,1H), 4.08−4.05 (m,1H), 3.67−3.54 (m, 2H), 2.91−2.82 (m,2H), 1.65−1.62 (m,4H), 1.01−0.99 (d,3H)。
実施例97。(R)−3−フルオロ−2−(4−(3−(3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−97の合成
化合物I−97を、化合物I−86のキラル精製によって調製した。MS(ES): m/z 433 [M+H]+; 1H NMR (MeOD, 400 MHz): 9.69−9.68 (d,1H), 8.28 (s,1H), 7.79−7.72
(m,1H), 7.71−7.62 (m,2H), 6.23−6.22 (d,1H) 3.98−3.95 (m,1H), 3.83−3.80 (m,1H), 3.53−3.43 (m,2H), 2.91−2.85 (m,1H), 2.68−2.62 (m,1H), 1.85−1.76 (m,3H), 1.70−1.64 (m,1H), 1.23−1.17 (m,3H)。
(m,1H), 7.71−7.62 (m,2H), 6.23−6.22 (d,1H) 3.98−3.95 (m,1H), 3.83−3.80 (m,1H), 3.53−3.43 (m,2H), 2.91−2.85 (m,1H), 2.68−2.62 (m,1H), 1.85−1.76 (m,3H), 1.70−1.64 (m,1H), 1.23−1.17 (m,3H)。
実施例98。(S)−3−フルオロ−2−(4−(3−(3−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−98の合成
化合物I−98を、化合物I−86のキラル精製によって調製した。MS(ES): m/z 433 [M+H]+; 1H NMR (MeOD, 400 MHz): 9.69−9.68 (d,1H), 8.27 (s,1H), 7.78−7.71
(m,1H), 7.69−7.62 (m,2H), 6.23−6.22 (d,1H) 3.98−3.95 (m,1H), 3.82−3.79 (m,1H), 3.53−3.43 (m,2H), 2.90−2.84 (m,1H), 2.68−2.64 (m,1H), 1.81−1.76 (m,3H), 1.71−1.60 (m,1H), 1.30−1.17 (m,3H)。
(m,1H), 7.69−7.62 (m,2H), 6.23−6.22 (d,1H) 3.98−3.95 (m,1H), 3.82−3.79 (m,1H), 3.53−3.43 (m,2H), 2.90−2.84 (m,1H), 2.68−2.64 (m,1H), 1.81−1.76 (m,3H), 1.71−1.60 (m,1H), 1.30−1.17 (m,3H)。
実施例99。3−フルオロ−2−(4−(3−(4−((1−メチルアゼチジン−3−イル)スルホニル)ピペラジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキ
ソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−99の合成
ソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−99の合成
99.2の合成。99.1(5.0g,24.15mmol,1eq)のDCM(100mL)中の溶液に、Et3N(5g,49.5mmol,2eq)を添加した。これにMsCl(2.89g,25.35mmol,1.05eq)を0℃で滴下により添加した。この反応混合物を0℃で30分間撹拌した。この反応が完了したら、反応をDCMで
クエンチし、そしてDCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、99.2(5.0g,48%)を得た。MS(ES): m/z 285
[M+H]+。
クエンチし、そしてDCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、99.2(5.0g,48%)を得た。MS(ES): m/z 285
[M+H]+。
99.3の合成。K2CO3(3.63g,26.31mmol,1.5eq)のDMF(100mL)中の懸濁物に、エタンチオールS−酸(1.99g,26.31mmol,1.5eq)を0℃で添加した。これに99.2(5g,17.54mmol,1eq)を添加した。得られた混合物を60℃まで6時間加熱した。完了したら、この反応を水でクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、99.3(2.1g,48.5%)を得た。MS(ES):
m/z 266.12 [M+H]+。
m/z 266.12 [M+H]+。
99.4の合成。99.3(2.1g,7.92mmol,1eq)のDCM(100mL)、水(30mL)中の溶液に通して、0℃でCl2ガスを1時間吹き込んだ。この反応が完了したら、反応混合物を水に注ぎ、そしてEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、99.4(1.4g,29.96%)を得た。MS(ES): m/z 291.01 [M+H]+。
99.5の合成。1.1(5.0g,28.9mmol,1eq)のDMA(15mL)中の溶液に、ビス(2−クロロエチル)アミン(5.1g,28.65mmol,1eq)、DIPEA(11.15g,86.43mmol,3eq)を添加した。得られた混合物を90℃でマイクロ波内で2時間加熱した。完了したら、この反応を水でクエンチし、そしてEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物を得た。この粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、99.5(0.5g,4.29%)を得た。MS(ES): m/z 243.16 [M+H]+。
99.6の合成。99.5(0.5g,2.01mmol,1.0eq)のDCM(20.0mL)中の溶液に、Et3N(0.521g,5.16mmol,2.5eq)を0℃で添加した。これに99.4(0.716g,2.47mmol,1.2eq)を添加した。この反応物を室温で1時間撹拌した。完了したら、この反応を水でクエンチし、そしてEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物を得た。この粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、99.6(0.45g,60.7%)を得た。MS(ES): m/z 359 [M+H]+。
99.7の合成。99.6(0.45g,0.909mmol,1.0eq)のMoOH(3mL)中の溶液に、Pd(OH)2(0.15g)および1NのHCl(0.5mL)を添加した。この混合物を水素化器内で、水素下(50psi)室温で24時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノール(10mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、99.7(0.2g,55.3%)を得た。MS(ES): m/z 266.25 [M+H]+。
99.8の合成。99.7(0.3g,0.831mmol,1eq)のMeOH(15mL)中の溶液に、パラホルムアルデヒド(0.25g,8.31mmol,10eq)、NaCNBH3(0.06g,0.9141mmol,1.1eq)を0℃で添加し
た。得られた反応塊を室温で16時間撹拌した。完了したら、この反応を酢酸エチルでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、99.8(0.18g,57.8%)を得た。MS(ES): m/z 376.15 [M+H]+。
た。得られた反応塊を室温で16時間撹拌した。完了したら、この反応を酢酸エチルでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、99.8(0.18g,57.8%)を得た。MS(ES): m/z 376.15 [M+H]+。
99.9の合成。99.8(0.18g,0.48mmol,1.0eq)のMeOH(5.0mL)中の溶液に、Pd(OH)2(0.15g)および1NのHCl(0.5mL)を添加した。この混合物を水素化器内で、水素下(50psi)室温で24時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノール(10mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、99.9(0.044g,32.2%)を得た。MS(ES):
m/z 285.11 [M+H]+。
m/z 285.11 [M+H]+。
99.91の合成。化合物を、99.9および4.1から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。
I−99の合成。化合物を、99.91から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。MS(ES): m/z 537.11 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 8.16 (s,1H), 7.85−7.83 (d,1H), 7.73−7.71 (m,2H), 7.51 (s,1H),
6.99 (s,1H), 6.07 (s,1H), 5.75 (m,2H), 5.04 (m,2H), 4.3 (m,2H), 3.22−3.14 (m,4H), 3.09−3.05 (m,4H)。
6.99 (s,1H), 6.07 (s,1H), 5.75 (m,2H), 5.04 (m,2H), 4.3 (m,2H), 3.22−3.14 (m,4H), 3.09−3.05 (m,4H)。
実施例100。2−(4−(3−(1,4−ジオキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)−3−フルオロベンゾニトリル,I−100の合成
化合物100.1の合成。100.1(0.53g,2.19mmol,1.0eq)のベンゼン(10.0mL)中の溶液に、エチレングリコール(0.817g,13.2mmol,6.0eq)、p−TsOH(0.037g,0.21mmol,0.1eq)を添加した。反応物をDean−Stark装置内で90℃で16時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、次いでEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、100.1(0.41g,65.5%)を得た。MS(ES): m/z 286 [M+H]+。
化合物100.2の合成。100.1(0.4g,1.40mmol,1.0eq)のMeOH(10.0mL)中の溶液に。20%のPd(OH)2(0.1g)および1NのHCl(触媒量)を添加した。反応混合物を(水素下で)40psiで12時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、100.2(0.13g,47.6%)を得た。MS(ES): m/z 196 [M+H]+。
化合物100.3の合成。化合物を、100.2および4.1から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−100の合成。化合物を、100.3から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。MS(ES): m/z 447 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.78 (s,1H), 9.10 (s,1H), 8.10 (s,1H), 7.91(d, 1H), 7.83−7.75 (m,2H), 6.16 (d,1H), 4.49 (s,2H), 3.92
(s,4H), 3.44 (t,2H), 3.39 (s,2H), 2.10 (t,2H)。
(s,4H), 3.44 (t,2H), 3.39 (s,2H), 2.10 (t,2H)。
実施例101。3−フルオロ−2−(5−オキソ−4−(3−(テトラヒドロフラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−101の合成
化合物101.2の合成。101.1(4g,36.3mmol,1.0eq)のEt2O(20mL)中の溶液に、10%のPd/C(0.25g)を添加した。反応混合物
を室温で30psiのH2下で5時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、101.1を得た。(2.8g,67.6%)。MS(ES): m/z 115 [M+H]+。
を室温で30psiのH2下で5時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、101.1を得た。(2.8g,67.6%)。MS(ES): m/z 115 [M+H]+。
化合物101.3の合成。101.2(2.4g,21.0mmol,1.0eq)および1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(5.0g,42.1mmol,2.0eq)の混合物を、密封チューブ内で100℃で12時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、101.3(2.5g,70.4%)を得た。MS(ES): m/z 170 [M+H]+。
化合物101.4の合成。101.3(2.0g,11.8mmol,1.0eq)のEtOH(20ml)中の溶液に、ヒドラジン一水和物(0.7g,14.2mmol,1.2eq)を添加した。反応混合物を80℃で3時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、101.4(0.9g,55.2%)を得た。MS(ES): m/z 139 [M+H]+。
化合物101.5の合成。化合物を、101.4および4.1から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−101の合成。化合物を、101.5から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。(0.1g,31.4%)。MS(ES): m/z 390 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 9.65 (d,1H), 8.48 (d,1H), 7.69 (d,1H), 7.60−7.55 (m,1H), 7.51−7.47 (m,1H), 6.68 (s,1H), 6.54 (d,1H), 5.07 (t,1H), 4.66 (s,2H), 4.10−4.05 (m,1H), 3.97−3.92 (m,1H), 2.37−2.33 (m,1H), 2.17−2.03 (m,3H)。
化合物102.1の合成。94.3(0.4g,0.86mmol,1.0eq)のDMSO(0.067g,8.6mmol,10.0eq)およびDCM(5.0mL)中の溶液に、Et3N(0.7mL,24.6mmol,6eq)および三酸化硫黄ピリジン錯体(0.4mL,2.5mmol,3eq)を0℃で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、そして生成物をDCMで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そし
て減圧下で濃縮して粗製物120.1を得た。(0.12g,29.0%)。MS(ES): m/z 464.68 [M+H]+。粗製物を精製せずに次の工程に使用した。
て減圧下で濃縮して粗製物120.1を得た。(0.12g,29.0%)。MS(ES): m/z 464.68 [M+H]+。粗製物を精製せずに次の工程に使用した。
化合物102.2の合成。120.1(0.1g,0.21mmol,1.0eq)のt−ブタノール中の溶液に、亜塩素酸ナトリウム(0.29g,2.1mmol,10eq)およびリン酸水素二ナトリウム二水和物(1.5mL)を添加し、その後、2−メチル−2−ブテン(1.5mL)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、そして生成物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これを分取HPLCにより精製して、20.2を得た。(0.02g,16.1%)。MS(ES): m/z 478.5 [M+H]+。
化合物I−102の合成。化合物を、実施例64に記載される手順を使用して調製した。(0.010g,63.27%)。MS(ES): m/z 378.18 [M+H]+; 1H NMR (MeOD, 400 MHz): 9.62 (s,1H),
8.42 (s,1H), 7.82−7.80 (m,1H), 7.76−7.65 (m,3H), 6.59 (s,1H), 4.62 (s,2H), 3.68
(s, 2H)。
8.42 (s,1H), 7.82−7.80 (m,1H), 7.76−7.65 (m,3H), 6.59 (s,1H), 4.62 (s,2H), 3.68
(s, 2H)。
実施例103。(R)−3−フルオロ−2−(5−オキソ−4−(3−(テトラヒドロフラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−103の合成
化合物I−103を、化合物I−101のキラル精製によって調製した。MS(ES): m/z 390 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 9.65 (d,1H), 8.48 (d,1H), 7.69 (d,1H), 7.60−7.55 (m,1H), 7.51−7.47 (m,1H), 6.68 (s,1H), 6.54 (d,1H), 5.07 (t,1H), 4.66 (s,2H), 4.10−4.05 (m,1H), 3.97−3.92 (m,1H), 2.37−2.33 (m,1H), 2.17−2.03 (m,3H)。
実施例104。(S)−3−フルオロ−2−(5−オキソ−4−(3−(テトラヒドロフラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−104の合成
化合物I−103を、化合物I−101のキラル精製によって調製した。MS(ES): m/z 390 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 9.65 (d,1H), 8.48 (d,1H), 7.69 (d,1H), 7.60−7.55 (m,1H), 7.51−7.47 (m,1H), 6.68 (s,1H), 6.54 (d,1H), 5.07 (t,1H), 4.66 (s,2H), 4.10−4.05 (m,1H), 3.97−3.92 (m,1H), 2.37−2.33 (m,1H), 2.17−2.03 (m,3H)。
実施例105。2−(4−(3−((3S,4R)−3,4−ジヒドロキシピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)−3−フルオロベンゾニトリル,I−105の合成
化合物105.2の合成。105.1(0.4g,1.46mmol,1.0eq)のMeOH(20mL)中の溶液に、50mLのオートクレーブ内で、Pd(OH)2(0.45g)、希HCl(0.1mL)を添加した。水素を50psiまでパージした。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応が完了したら、混合物を濾過した。その母液を
エバポレートして105.2(0.15g,55.9%)を得た。粗製化合物をいかなる精製もせずに次の工程に使用した。LCMS (ES): m/z 184.21 [M+H]+。
エバポレートして105.2(0.15g,55.9%)を得た。粗製化合物をいかなる精製もせずに次の工程に使用した。LCMS (ES): m/z 184.21 [M+H]+。
化合物105.3の合成。化合物105.3を、105.2および4.1から、実施例64に記載されるように調製した。
化合物I−105の合成。化合物I−105を、105.3から、実施例64に記載されるように調製した。MS(ES): m/z 435.15 [M+H]+; 1H NMR (MeOD, 400 MHz): 9.71−9.70 (d,1H), 8.29 (s,1H), 7.8−7.78 (m,1H), 7.75−7.64 (m,2H), 6.25 (s,1H), 4.54−4.12 (s,2H), 3.9−3.83 (m,1H), 3.82−3.8 (m,1H), 3.54−3.45 (m,3H), 3.43−3.42 (m,1H), 1.97−1.91 (m,1H), 1.83−1.77 (m,1H)。
実施例106。3−フルオロ−2−(4−(3−((2R,6R)−4−ヒドロキシ−2,6−ジメチルピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−106の合成
化合物106.1および106.2の合成。化合物を、化合物85.3のキラル精製によって調製した。
化合物106.3の合成。106.1(0.24g,0.77mmol,1.0eq)のMeOH(10mL)中の溶液に、20%の活性炭担持水酸化パラジウム(0.06g)および1NのHCl(触媒)を添加した。反応混合物を40psiの水素下で24時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物をセライトで濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して純粋にして、106.3(0.105g,69.7%)を得た。MS(ES): m/z 195.3
[M+H]+。
[M+H]+。
化合物106.4の合成。化合物を、実施例64に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−106の合成。化合物を、実施例64に記載される手順を使用して調製した。(0.015g,47.09%)。MS(ES): m/z 447.28 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.71(d, 1H), 9.13 (s,1H), 8.18 (s,1H), 7.92−7.90 (m,1H), 7.83−7.75(m,2H), 6.34 (d,1H), 4.69 (s,1H), 4.50 (s,2H), 3.78−3.77 (bs,1H), 3.56−3.52 (m,2H), 1.93−1.89 (m,2H),1.47−1.41 (m,1H), 1.26−1.20 (m, 1H), 1.13−1.11 (d,6H)。
実施例107。3−フルオロ−2−(4−(3−((2S,6R)−4−ヒドロキシ−2,6−ジメチルピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−107の合成
化合物I−107を、実施例106に記載される手順を使用して調製した。(0.017g,50.76%)。MS(ES): m/z 447.28 [M+H]+; 1H
NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.71 (d,1H), 9.12 (s,1H), 8.15 (s, 1H), 7.92−7.90 (m,1H), 7.84−7.73 (m,2H), 6.36 (d,1H), 4.62−4.60 (d,1H), 4.50 (s,2H), 3.99 (bs, 1H), 3.86−3.83 (m,1H), 3.53−3.51 (m,1H), 1.95−1.93 (m,1H),1.81−1.78 (m,1H), 1.64−1.57
(m,1H), 1.34 (d,3H), 1.03 (d,3H)。
NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.71 (d,1H), 9.12 (s,1H), 8.15 (s, 1H), 7.92−7.90 (m,1H), 7.84−7.73 (m,2H), 6.36 (d,1H), 4.62−4.60 (d,1H), 4.50 (s,2H), 3.99 (bs, 1H), 3.86−3.83 (m,1H), 3.53−3.51 (m,1H), 1.95−1.93 (m,1H),1.81−1.78 (m,1H), 1.64−1.57
(m,1H), 1.34 (d,3H), 1.03 (d,3H)。
実施例108。2−(4−(3−((4R)−3,4−ジヒドロキシ−3−メチルピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)−3−フルオロベンゾニトリル,I−108の合成
化合物108.1の合成。56.1(2.6g,10.18mmol,1.0eq)のTHF(34.0mL)中の溶液に、LHMDS(2.55g,15.2mmol,1.5eq)を0℃で添加し、そして反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、そしてMeI(2.17g,15.2mmol,1.5eq)を1時間かけて滴下により添加した。この反応が完了したら、反応混合物を氷中に移し、次いでEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、108.1(0.78g,28.05%)を得た。MS(ES): m/z 270 [M+H]+
。
。
化合物108.2の合成。108.1(0.780g,2.89mmol,1.0eq)のアセトニトリル(12.0mL)中の溶液に、NaI(0.868g,5.79mmol,3.0eq)を添加し、その後、Et3N(0.586g,5.79mmol,2.0eq)を0℃で添加し、そして反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、そしてTMSCl(0.629g,5.79mmol,2.0eq)を滴下により添加した。反応物を室温で15時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を氷中に移した。得られた混合物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、108.2(0.78g,79.6%)を得た。MS(ES): m/z 342 [M+H]+。
化合物108.3の合成。108.2(0.780g,2.28mmol,1.0eq)のDCM(15.0mL)中の混合物に、メタクロロ過安息香酸(0.786g,4.56mmol,0.1eq)を0℃で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、次いでEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、108.3(0.68g,85.1%)を得た。MS(ES): m/z 286 [M+H]+。
化合物108.4の合成。NH4BH(OAc)3(2.72g,17.9mmol,8eq)のアセトン(50mL)およびHOAc(2.15g,35.4mmol,16eq)中の溶液に、108.3(0.640g,2.24mmol,1.0eq)を0℃で添加した。反応物を室温で8時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、次いでEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製した。108.4(0.15g,23.0%)。MS(ES): m/z 288 [M+H]+。
化合物108.5の合成。108.4(0.150g,0.52mmol,1.0eq)のMeOH(5mL)中の溶液に。20%のPd(OH)2(0.03g)および1NのHCl(触媒量)を添加した。反応混合物を(水素下で)40psiで16時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてMeOHで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、108.5を得た。(0.095g,93.13%)。MS(ES): m/z 198 [M+H]+。
化合物108.6の合成。化合物を、108.5および4.1から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−108の合成。化合物を、108.6から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。MS(ES): m/z 449 [M+H]+; 1H NMR (MeOD, 400 MHz): 9.75 (d,1H), 9.10(s, 1H), 8.15 (s,1H), 7.92−7.90 (m,1H), 7.83−7.75 (m,2H), 6.34 (d,1H), 4.73 (d,1H), 4.50 (d,3H), 3.50−3.48 (m,1H), 3.41−3.39 (m,1H), 3.13−3.08 (m,1H), 2.91 (d,1H), 1.92−1.87 (m,1H), 1.46−1.42 (m,1H), 1.08 (s,3H)。
実施例109。2−(4−(3−((3S,4R)−3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)−3−フルオロベンゾニトリル,I−109の合成
化合物109.1の合成。1.1(1.0g,5.7mmol,1.0eq)のDMF
10mL)中の溶液に、NaH(0.7g,17.3mmol,3eq)を0℃で添加し、そして反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、そして3−ブロモプロパン−1−エン(1.1ml,13.2mmol,2.3eq)を滴下により添加し、室温で3時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を氷中に移した。得られた混合物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。この粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、109.1(1.2g,82.19%)を得た。MS(ES): m/z 254 [M+H]+。
10mL)中の溶液に、NaH(0.7g,17.3mmol,3eq)を0℃で添加し、そして反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、そして3−ブロモプロパン−1−エン(1.1ml,13.2mmol,2.3eq)を滴下により添加し、室温で3時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を氷中に移した。得られた混合物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。この粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、109.1(1.2g,82.19%)を得た。MS(ES): m/z 254 [M+H]+。
化合物109.2の合成。109.1(0.5g,1.9mmol,1.0eq)のDCM(10.0mL)中の混合物に、ベンジリデン−ビス(トリシクロヘキシルホスフィノ)−ジクロロルテニウム(0.162g,0.19mmol,0.1eq)を添加した。反応混合物を室温で6時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、109.2(0.25g,56.3%)を得た。MS(ES): m/z 226 [M+H]+。
化合物109.3の合成。OsO4触媒(水中2%)(0.01eq)の水(2.0mL)中の溶液に、N−メチルモルホリンN−オキシド(0.13g,11.1mmol,1.0eq)を0℃で添加し、次いでアセトン(2.0ml)中の109.2(0.13g,11.1mmol,2.3eq)を0℃で滴下により添加した。反応混合物を室温で6時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、純
粋な109.3(0.15g,52.26%)を得た。MS(ES): m/z 260
[M+H]+。
粋な109.3(0.15g,52.26%)を得た。MS(ES): m/z 260
[M+H]+。
化合物109.4の合成。109.3(0.15g,0.57mmol,1.0eq)のMeOH(15.0mL)中の溶液に、20%の活性炭担持Pd(OH)2(0.15g)および1NのHCl(触媒量)を添加した。反応混合物を(水素下で)40psiで24時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄し、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。この粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、109.4(0.1g,82%)を得た。MS(ES): m/z 170 [M+H]+。
化合物109.5の合成。化合物109.5を、実施例64に記載されるように調製した。
化合物I−109の合成。化合物I−109を、実施例64に記載されるように調製した。MS(ES): m/z 421 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.78−9.77 (d,1H), 9.10 (s, H), 8.16 (s,1H), 7.91−7.90 (d,1H), 7.83−7.73 (m,2H), 6.13−6.12 (d,1H), 4.93 (s,2H), 4.48 (s,2H), 4.11 (s, 2H), 3.51−3.47
(m,2H), 3.23−3.19 (m,2H)。
(m,2H), 3.23−3.19 (m,2H)。
実施例110。3−フルオロ−2−(4−(3−(2−メチル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−110の合成
化合物110.1の合成。56.1(2.4g,10.6mmol,1.0eq)のDME(25.0ml)中の溶液を−10℃で30分間撹拌した。カリウムtert−ブトキシド(3.08g,27.5mmol,2.6eq)およびトルエンスルホニルメチルイソシアニド(2.31g,11.84mmol,1.12eq)を0℃で添加した。反応混合物を室温で15時間撹拌した。完了したら、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブライン、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物質を得た。この粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、110.1(1.2g,48%)を得た。MS(ES): m/z 267 [M+H]+。
化合物110.2の合成。110.1(1.2g,4.39mmol,1.0eq)のTHF(20mL)中の混合物に、LHMDS(2.20g,13.1mmol,3.1eq)を−78℃で添加し、その後、クロロギ酸エチル(1.90g,17.1mmol,4.0eq)を添加した。反応混合物をゆっくりと室温まで温め、そして4時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を氷中に移し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、110.2(1.2g,68.6%)を得た。MS(ES): m/z 389 [M+H]+。
化合物110.3の合成。110.2(1.2g,2.21mmol,1.0eq)のMeOH(10.0mL)中の溶液に、NaBH4(0.167g,4.40mmol,1.5eq)を0℃で添加し、そして室温で2時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を氷中に移し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、110.3(1.05g,92.1%)を得た。MS(ES):
m/z 297 [M+H]+。
m/z 297 [M+H]+。
化合物110.4の合成。110.3(1.0g,0.33mmol,1.0eq)のDCM(10mL)中の溶液に、Et3N(1.0g,10.1mmol,3eq)およびp−トルエンスルホニルクロリド(1.25g,6.75mmol,2.0eq)を添加した。反応混合物を室温で36時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を氷中に移し、次いでEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、110.4(1.0g,66.66%)を得た。MS(ES): m/z 451 [M+H]+。
化合物110.5の合成。110.4(1.0g,2.22mmol,1.0eq)のTHF(15mL)中の溶液に、LAH(0.2g,5.33mmol,2eq)を0℃で添加し、そして室温で16時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を氷中に
移し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、110.5(0.55g,88.7%)を得た。MS(ES): m/z 283 [M+H]+。
移し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、110.5(0.55g,88.7%)を得た。MS(ES): m/z 283 [M+H]+。
化合物110.6の合成。110.5(0.55g,1.94mmol,1.0eq)のMeOH(10ml)中の溶液に、パラホルムアルデヒド(0.35g,11.69mmol,6.0eq)、NaCHBH3(0.146g,2.32mmol,1.2eq)およびHOAc(0.582g,9.7mmol,5eq)を0℃で添加した。反応混合物を室温で15時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブライン、飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをクロマトグラフィーにより精製して、110.6(0.295g,51.8%)を得た。MS(ES): m/z 297 [M+H]+。
化合物110.7の合成。110.6(0.29g,0.97mmol,1.0eq)のMeOH(10.0mL)中の溶液に、20%のPd(OH)2(0.06g)および1NのHCl(触媒量)を添加した。反応混合物を(水素下で)20psiで16時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物をセライトで濾過した。溶媒を減圧下で除去して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、110.7を得た。(0.19g,95.0%)。MS(ES): m/z 207 [M+H]+。
化合物110.8の合成。化合物を、110.7および4.1から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−110の合成。化合物を、110.8から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。MS(ES): m/z 458 [M+H]+; 1H NMR (DMSO, 400 MHz): 8.58 (S,1H), 7.86 (d,2H), 7.75−7.70 (m,2H), 7.00 (s,1H), 6.57 (s,1H), 4.66 (s,2H), 3.66 (t,4H), 3.22 (s,4H), 2.18 (s,3H), 1.38 (t,4H)。
実施例111。(R)−3−フルオロ−2−(4−(3−(3−ヒドロキシ−3−メチルピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル−7,7−d2)ベンゾニトリル,I−111の合成
金属ナトリウム(0.026g,1.15mmol,10eq)を重水素化メタノール(2mL)中に0℃でゆっくりと添加し、そしてI−71(0.050g,1.15mm
ol,1.0eq)の重水素化クロロホルム(1ml)中の溶液を添加した。この反応物を室温で24時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして圧力まで減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、I−111(0.030g,60%)を得た。MS(ES): m/z 435 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.76 (d,1H), 9.08 (s,1H), 8.15 (s,1H), 7.93−7.90
(m, 1H), 7.83−7.75 (m,2H), 6.33 (d,1H),
3.31−3.28 (m,1H), 3.22−3.20 (m,1H), 3.11 (s,2H), 1.77−1.75 (m,1H), 1.51−149 (m,3H), 1.13 (s,3H)。
ol,1.0eq)の重水素化クロロホルム(1ml)中の溶液を添加した。この反応物を室温で24時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして圧力まで減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、I−111(0.030g,60%)を得た。MS(ES): m/z 435 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.76 (d,1H), 9.08 (s,1H), 8.15 (s,1H), 7.93−7.90
(m, 1H), 7.83−7.75 (m,2H), 6.33 (d,1H),
3.31−3.28 (m,1H), 3.22−3.20 (m,1H), 3.11 (s,2H), 1.77−1.75 (m,1H), 1.51−149 (m,3H), 1.13 (s,3H)。
実施例112。3−フルオロ−2−(4−(3−((2S,5S)−5−ヒドロキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−112の合成
化合物I−112を、化合物96.9および112.1から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。MS(ES): m/z 433.43 [M+H]+ 1H
NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.76 (s,1H), 9.11(s, 1H), 8.15 (s,1H), 7.92−7.90 (d,1H), 7.83−7.73 (m,2H), 6.32 (s,1H), 4.88 (s,1H), 4.49 (s,2H), 4.10−4.02 (m,1H), 3.67−3.58 (m,2H), 2.85−2.75 (m,1H), 1.65−1.62 (m,2H), 1.48−1.43 (m,2H), 1.01−0.99 (d,3H)。
NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.76 (s,1H), 9.11(s, 1H), 8.15 (s,1H), 7.92−7.90 (d,1H), 7.83−7.73 (m,2H), 6.32 (s,1H), 4.88 (s,1H), 4.49 (s,2H), 4.10−4.02 (m,1H), 3.67−3.58 (m,2H), 2.85−2.75 (m,1H), 1.65−1.62 (m,2H), 1.48−1.43 (m,2H), 1.01−0.99 (d,3H)。
実施例113。3−フルオロ−2−(4−(3−((2S,5R)−5−ヒドロキシ−2−メチルピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−113の合成
化合物I−113を、化合物96.91および113.1から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。MS(ES): m/z 433.43 [M+H]+ ;
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.77 (s,1H),
9.11(s,1H), 8.14 (s,1H), 7.92−7.90 (d,1H), 7.83−7.73 (m,2H), 6.31 (s,1H), 4.88 (s,1H), 4.49 (s, 2H), 4.10−4.02 (m,1H), 3.67−3.58 (m,2H), 2.82 (m,1H), 1.65−1.62
(m,2H), 1.48−1.43 (m,2H), 1.01−0.99 (d,3H)。
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.77 (s,1H),
9.11(s,1H), 8.14 (s,1H), 7.92−7.90 (d,1H), 7.83−7.73 (m,2H), 6.31 (s,1H), 4.88 (s,1H), 4.49 (s, 2H), 4.10−4.02 (m,1H), 3.67−3.58 (m,2H), 2.82 (m,1H), 1.65−1.62
(m,2H), 1.48−1.43 (m,2H), 1.01−0.99 (d,3H)。
実施例114。(R)−3−フルオロ−2−(4−(3−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル−7,7−d2)ベンゾニトリル,I−114の合成
化合物I−114を、化合物I−78から、実施例111に記載される手順を使用して調製した。MS(ES): m/z 407.16 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.79 (s,1H), 9.07 (s,1H), 8.17−8.11 (m,1H), 7.92−7.9 (d,1H), 7.83−7.73 (m,2H), 6.14 (s,1H), 4.49 (s,1H), 4.36 (s,1H), 3.48−3.32 (m,3H), 3.17 (m,1H), 2.02−2 (m,1H), 1.99−1.95 (m,1H)。
実施例115。2−(4−(3−((3R,4S)−3,4−ジヒドロキシアゼパン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)−3−フルオロベンゾニトリル,I−115の
合成
合成
化合物115.1の合成。1.1(5.0g,28.9mmol,1.0eq)のDMF(15mL)中の溶液に、NaH(1.5g,37.5mmol,1.3eq)を0℃で添加し、そして反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、そして3−ブロモプロパン−1−エン(2.5ml,28.9mmol,1eq)を滴下により添加し、室温で3時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を氷中に移した。得られた混合物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、115.1(3g,48.8%)を得た。MS(ES): m/z 214 [M+H]+。
化合物115.2の合成。115.1(3.0g,14.0mmol,1.0eq)のTHF(30.0mL)中の溶液に、NaH(1.7g,42.2mmol,3eq)を0℃で添加し、そして反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、そして5−ブロモ−1−ペンテン(4.19g,28.1mmol,2eq)を滴下により添加し、60〜70℃で15時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を氷に注いだ。得られた混合物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラ
フィーにより精製して、115.2(3.0g,75.6%)を得た。MS(ES): m/z 282 [M+H]+。
フィーにより精製して、115.2(3.0g,75.6%)を得た。MS(ES): m/z 282 [M+H]+。
化合物115.3の合成。115.2(1.5g,5.3mmol,1.0eq)のDCM(15mL)中の混合物に、ベンジリデン−ビス(トリシクロヘキシルホスフィノ)−ジクロロルテニウム(0.43g,0.53mmol,0.1eq)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水に注ぎ、次いでEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。この粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、115.3(0.2g,14.8%)を得た。MS(ES): m/z 254 [M+H]+。
化合物115.4の合成。OsO4(触媒)(水中2%)(0.01eq)の水(1.0mL)中の溶液に、N−メチルモルホリンN−オキシド(0.092g,0.79mmol,1.0eq)を0℃で添加し、次いでアセトン(1.0ml)中の115.3(0.2g,0.79mmol,1eq)を0℃で滴下により添加し、そして室温で3時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして圧力まで減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、115.4(0.13g,57.5%)を得た。MS (ES): m/z 288 [M+H]+。
化合物115.5の合成。115.5(0.12g,0.41mmol,1.0eq)のMeOH(5.0mL)中の溶液に、20%のPd(OH)2(0.15g)および1NのHCl(触媒量)を反応物に添加した。反応混合物を40psiのH2ガス下で24時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄し、減圧下で濃縮して粗製物質を得た。この粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、115.5を得た。(0.020g,24.4%)。MS(ES): m/z 198 [M+H]+。
化合物115.6の合成。化合物115.6を、実施例64に記載されるように調製した。
化合物I−115の合成。化合物I−115を、化合物115.6から、実施例64に記載されるように調製した。MS(ES): m/z 449 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.76−9.75 (d,1H), 9.08 (s,1H), 8.15 (s,1H), 7.92−7.90 (m,1H), 7.83−7.73 (m,2H), 6.24 (d,1H), 4.67−4.66 (d,1H), 4.48 (s,2H), 4.43−4.42 (d,1H), 3.69−3.68 (m,2H), 3.59−3.51 (m,2H), 3.31−3.34 (m, 2H), 1.89−1.80 (m,2H), 1.65−1.64 (m,1H), 1.38−1.33 (m,1H)。
実施例116。1−(1−(2−(2−シアノ−6−フルオロフェニル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピロリジン−3−カルボニトリル,I−116の合成
化合物116.2の合成。116.1(1g,0.83mmol,1.0eq)、Et3N(0.169g,1.67mmol,2.0eq)のDCM(5mL)中の溶液に、MsCl(0.144g,1.25mmol,1.5eq)を0℃で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。完了したら、この反応を水でクエンチし、そしてEtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。この粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、116.2を得た。(0.35g,88.4%)。MS(ES): m/z 471 [M+H]+。
化合物116.3の合成。116.2(0.35g,0.74mmol,1.0eq)のアセトニトリル(5.0ml)中の溶液に、テトラブチルアンモニウムシアニド(0.399g,1.48mmol,2.0eq)を0℃で添加した。反応物を65℃で16時間撹拌し、この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、そしてEtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、116.3(0.16g,53.3%)を得た。MS(ES): m/z 405 [M+H]+。
化合物116.4の合成。化合物116.3(0.15g,0.094mmol,1.0eq)をDCM(1.0mL)に溶解させ、そしてTFA(0.5mL)をこの反応混合物に添加した。この反応物を室温で3時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、そして生成物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、116.5(0.04g,66.7%)を得た。MS(ES): m/z 163 [M+H]+。
化合物116.5の合成。化合物を、116.4および4.1から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−116の合成。化合物を、116.5から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。MS(ES): m/z 414 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 9.79 (d,1H), 8.36 (d,1H), 7.69 (d,1H), 7.60−7.54 (m,1H), 7.52−
7.47 (m,1H), 6.28 (s,1H), 5.96 (d,1H), 4.60 (s,2H), 3.85−3.81 (m,1H), 3.73−3.63 (m,2H), 3.56−3.52 (m,1H), 3.28−3.21 (m,1H), 2.74−2.34 (m,2H)。
7.47 (m,1H), 6.28 (s,1H), 5.96 (d,1H), 4.60 (s,2H), 3.85−3.81 (m,1H), 3.73−3.63 (m,2H), 3.56−3.52 (m,1H), 3.28−3.21 (m,1H), 2.74−2.34 (m,2H)。
実施例117。2−(4−(3−(((1r,4r)−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)オキシ)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)−3−フルオロベンゾニトリル,I−117の合成
化合物117.2の合成。117.1(5.0g,33.1mmol,1.0eq)のTHF(50mL)および水(15ml)中の溶液に、炭酸ナトリウム(7.6g,72.8mmol,2.2eq)を0℃で添加し、そして反応混合物を室温で1時間撹拌した。クロロギ酸ベンジル(6.1g,36.4mmol,2.3eq)を0℃で滴下により添加し、室温で3時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を氷中に移した。得られた混合物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.1(5.0g,60.7%)を得た。MS(ES): m/z 250 [M+H]+。
化合物117.3の合成。117.2(0.5g,2.0mmol,1.0eq)のTHF(2.5mL)中の混合物に、3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチル(0.505g,2.5mmol,0.1eq)およびPPh3(0.655g,2.5mmol,0.1eq)を添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、EtOAcで抽出し
た。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、117.3(0.25g,30.01%)を得た。MS(ES): m/z 416 [M+H]+。
た。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、117.3(0.25g,30.01%)を得た。MS(ES): m/z 416 [M+H]+。
化合物117.4の合成。117.3(0.250g,0.60mmol,1.0eq)のメタノール(10mL)中の溶液に、10%の活性炭担持パラジウム(0.07g)を添加した。反応混合物を40psiの水素下で2時間撹拌した。ホルムアルデヒド(0.108g,36.1mmol,6.0eq)を添加し、そして反応混合物を室温で3時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、117.4を得た。(0.184g,95.12%)。MS(ES): m/z 310[M+H]+。
化合物117.5の合成。117.4(0.184g,0.59mmol,1.0eq)のDCM(3mL)中の溶液に、TFA(0.9ml)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、飽和重炭酸塩溶液で塩基性にし、そして生成物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、117.5(0.1g,80.64%)を得た。MS(ES): m/z 210
[M+H]+。
[M+H]+。
化合物117.6の合成。化合物を、実施例64に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−117の合成。化合物を、実施例64に記載される手順を使用して調製した。(0.050g,47.16%)。MS(ES): m/z 461 [M+H]+;
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.66 (d, 1H), 9.18 (s,1H), 8.15 (s,1H), 7.93−7.90 (d,1H), 7.84−7.74 (m,2H), 6.24 (d,1H), 4.57−4.52 (m,3H), 3.17−3.16 (m,1H), 2.23 (s,6H), 2.18 (s,1H), 1.86−1.83 (m,2H), 1.44−1.35 (m,5H)。
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.66 (d, 1H), 9.18 (s,1H), 8.15 (s,1H), 7.93−7.90 (d,1H), 7.84−7.74 (m,2H), 6.24 (d,1H), 4.57−4.52 (m,3H), 3.17−3.16 (m,1H), 2.23 (s,6H), 2.18 (s,1H), 1.86−1.83 (m,2H), 1.44−1.35 (m,5H)。
実施例118。(S)−2−(4−(3−(3−アミノ−3−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)−3−フルオロベンゾニトリル,I−118の合成
化合物118.1および118.2の合成。化合物を、88.91のキラル精製によって調製した。
化合物118.3の合成。化合物を、4.1および118.2から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−118の合成。化合物を、118.3から、実施例64に記載される手順を使用して調製した(0.015g,70.6%)。MS(ES): m/z 486.18 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.75−9.74 (d,1H), 9.12 (s,1H), 8.16 (s,1H),
7.92−7.90 (m,1H), 7.83−7.76 (m,2H), 6.41 (d,1H), 4.49 (s,2H), 3.84 (d,1H), 3.64−3.61(m,1H), 3.06−2.86 (m,1H), 2.86−2.79
(m,1H), 1.97−1.91 (m,3H), 1.70−1.61 (m,2H), 1.61−1.57(m,1H)。
7.92−7.90 (m,1H), 7.83−7.76 (m,2H), 6.41 (d,1H), 4.49 (s,2H), 3.84 (d,1H), 3.64−3.61(m,1H), 3.06−2.86 (m,1H), 2.86−2.79
(m,1H), 1.97−1.91 (m,3H), 1.70−1.61 (m,2H), 1.61−1.57(m,1H)。
実施例119。(R)−2−(4−(3−(3−アミノ−3−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)−3−フルオロベンゾニトリル,I−119の合成
化合物I−119を、118.1および4.1から、実施例I−118に記載される手順を使用して調製した。MS(ES): m/z 486.18 [M+H]+; 1H
NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.75−9.74 (d,1H), 9.12 (s,1H), 8.16 (s,1H), 7.92−7.90 (m,1H), 7.83−7.76 (m,2H), 6.41 (d,1H), 4.49 (s,2H), 3.84 (d,1H), 3.64−3.61 (m,1H), 3.06−2.86 (m,1H), 2.86−2.79 (m,1H), 1.97−1.91 (m,3H), 1.70−1.61 (m,2H), 1.61−1.57 (m,1H)。
NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.75−9.74 (d,1H), 9.12 (s,1H), 8.16 (s,1H), 7.92−7.90 (m,1H), 7.83−7.76 (m,2H), 6.41 (d,1H), 4.49 (s,2H), 3.84 (d,1H), 3.64−3.61 (m,1H), 3.06−2.86 (m,1H), 2.86−2.79 (m,1H), 1.97−1.91 (m,3H), 1.70−1.61 (m,2H), 1.61−1.57 (m,1H)。
実施例120。N−(1−(1−(2−(2−シアノ−6−フルオロフェニル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピロリジン−3−イル)メタンスルホンアミド,I−120の合成
化合物120.1の合成。116.1(1.0g,4.11mmol,1.0eq)のDCM(20mL)中の溶液に、トリエチルアミン(1.44ml,10.3mmol,2.5eq)を0℃で窒素下で添加し、そして混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を0℃でまで冷却し、そしてMsCl(0.66ml,8.50mmol,2.0eq)を滴下により添加し、室温で3時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を氷
中に移した。得られた混合物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、120.1(1.2g,90.90%)を得た。MS(ES): m/z 322 [M+H]+。
中に移した。得られた混合物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、120.1(1.2g,90.90%)を得た。MS(ES): m/z 322 [M+H]+。
化合物120.2の合成。120.1(1.2g,3.73mmol,1.0eq)のDMF(20mL)中の溶液に、アジ化ナトリウム(0.970g,14.9mmol,4eq)を0℃で窒素下で添加した。反応混合物を100℃で12時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を氷中に移した。得られた混合物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な120.2(1.0g,98.02%)を得た。MS(ES): m/z 269 [M+H]+。
化合物120.3の合成。120.2(1g,3.73mmol,1.0eq)のTHF(50mL)および水(8ml)中の混合物に、PPh3(1.91g,7.29mmol,2.0eq)を0℃で添加した。反応は、70℃で7時間撹拌した混合物であった。反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、120.3(0.8g,88.88%)を得た。MS(ES): m/z 243 [M+H]+。
化合物120.4の合成。120.3(0.8g,3.30mmol,1eq)のDCM(10mL)中の溶液に、Et3N(1.2ml,8.36mmol,2.53eq)を0℃で添加し、そして室温で1時間撹拌し、その後、MsCl(0.54ml,6.84mmol,2.0eq)を0℃で添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物質を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、120.4(1.0g,94.33%)を得た。MS(ES): m/z 321 [M+H]+。
化合物120.5の合成。120.4(0.350g,1.09mmol,1.0eq)のメタノール(5ml)中の溶液に、20%の活性炭担持水酸化パラジウム(0.270g)および1NのHCl(触媒量)を反応物に添加した。反応混合物を30psiの水素下で15時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、120.5を得た。(0.280g,72%)。MS(ES): m/z 231 [M+H]+。
化合物120.6の合成。化合物を、実施例64に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−120の合成。化合物を、実施例64に記載される手順を使用して調製した。(0.02g,30.3%)。MS(ES): m/z 482 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.79 (d,1H), 9.11 (s,1H), 8.17 (s,1H), 7.92−7.90 (m,1H), 7.83−7.74 (m,2H), 7.44 (d,1H), 6.17 (d,1H), 4.49 (d, 2H), 4.05−4.00 (m,1H), 3.66−3.62 (m,1H), 3.50−3.44 (m,1H), 3.37−3.35 (m,1H), 3.24−3.20 (m, 1H), 2.97 (s,3H), 2.24−2.18 (m,1H), 1.99−1.92 (m,1H)。
実施例121。3−フルオロ−2−(4−(3−(6−ヒドロキシ−1,4−オキサゼパン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−121の合成
化合物121.1の合成。1.1(5.0g,28.8mmol,1.0eq)のDMF(50.0mL)中の溶液に、NaH(1.73g,43.3mmol,1eq)を0℃で添加した。反応物を室温で1時間撹拌し、次いで0℃まで冷却し、そしてブロモ酢酸エチル(7.2g,43.2mmol,1.5eq)を滴下により添加した。混合物を室温で7時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を氷/水中に移し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、121.1(4.0g,52.77%)を得た。MS(ES): m/z 260 [M+H]+。
化合物121.2の合成。121.1(4.0g,15.43mmol,1.0eq)のTHF(40mL)中の溶液に、LiAlH4(1.75g,46.3mmol,3eq)を−78℃で窒素下で滴下により添加した。次いで、反応物を室温で1時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を氷中に移し、次いでEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、121.2(3.2g,89.0%)を得た。MS(ES): m/z 218 [M+H]+。
化合物121.3の合成。121.2(1.5g,0.69mmol,1.0eq)のイソプロピルアルコール(15.0mL)および水(1.5ml)中の溶液に、エピクロロヒドリン(0.958g,10.35mmol,1.5eq)を0℃で添加し、そして反応混合物を室温で15時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を35%のEt4NOH溶液中に移した。得られた混合物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、121.3(0.5g,26.6%)を得た。MS(E
S): m/z 274 [M+H]+。
S): m/z 274 [M+H]+。
化合物121.4の合成。121.3(0.5g,1.82mmol,1.0eq)のMeOH(5.0mL)中の溶液に、20%のPd(OH)2(0.1g)および1NのHCl(触媒量)を添加した。反応混合物を(水素下で)30psiで15時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、121.4を得た。(0.26g,77.6%)。MS(ES): m/z 184 [M+H]+。
化合物121.5の合成。化合物を、121.4から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−121の合成。化合物を、121.5から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。MS(ES): m/z 435 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.76 (d,1H), 9.09 (s,1H), 8.17 (d,1H), 7.92.7.90 (m,1H), 7.83−7.73 (m,2H), 6.31(d,1H), 4.96 (d,1H), 4.49 (s,2H), 3.96−3.88 (m,2H), 3.77−3.69
(m,3H), 3.65−3.57 (m,1H), 3.52−3.45 (m,2H), 3.28−3.21 (m,1H)。
(m,3H), 3.65−3.57 (m,1H), 3.52−3.45 (m,2H), 3.28−3.21 (m,1H)。
実施例122。1−(1−(2−(2−シアノ−6−フルオロフェニル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピペリジン−3−カルボキサミド,I−122の合成
化合物122.1の合成。化合物91.2(0.07g,0.012mmol,1.0eq)をDMF(1.0mL)に溶解させ、そしてHATU(0.09g,0.022mmol,1.2eq)を0℃で添加し、その後、NH4Cl(0.009g,0.15mmol,1.2eq)およびDIPEA(0.033g,0.25mmol,2eq)添加した。この反応物を室温で16時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、次いでEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、122.1(0.07g,90.0%)を得た。MS(ES): m/z 546 [M+H]+。
化合物I−122の合成。化合物I−122を、化合物122.1から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。MS(ES): m/z 446 [M+H]+;
1H NMR (MeOD, 400 MHz): 9.71−9.70 (d,1H), 8.30−8.29 (d,1H), 7.80−7.78 (m,1H), 7
.74−7.64 (m,2H), 6.27−6.26 (d,1H), 4.62−4.56 (m,2H), 4.04−4.01 (m,1H), 3.88−3.85
(m,1H), 3.05−2.99 (m,1H), 2.93−2.83 (m,1H), 2.61−2.58 (m,1H), 1.99−1.97 (m,1H),
1.80−1.76 (m,1H), 1.72−1.62 (m,2H)。
1H NMR (MeOD, 400 MHz): 9.71−9.70 (d,1H), 8.30−8.29 (d,1H), 7.80−7.78 (m,1H), 7
.74−7.64 (m,2H), 6.27−6.26 (d,1H), 4.62−4.56 (m,2H), 4.04−4.01 (m,1H), 3.88−3.85
(m,1H), 3.05−2.99 (m,1H), 2.93−2.83 (m,1H), 2.61−2.58 (m,1H), 1.99−1.97 (m,1H),
1.80−1.76 (m,1H), 1.72−1.62 (m,2H)。
実施例123。N−(1−(1−(2−(2−シアノ−6−フルオロフェニル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピペリジン−3−イル)アセトアミド,I−123の合成
化合物123.1の合成。62.1(2g,7.8mmol,1.0eq)のMeOH(10.0mL)中の溶液に、NH4OAc(6.0g,78.0mmol,10eq)およびNaCNBH3(1.0g,15mmol,2.0eq)を0℃で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、そしてDCMで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、123.1(0.25g,12.45%)を得た。MS(ES): m/z 257.35 [M+H]+。
化合物123.2の合成。123.1(0.25g,0.889mmol,1.0eq)のDCM(10ml)中の溶液に、Et3N(0.17g,1.77mmol,2eq)およびAcCl(0.84g,1.08mmol,1.2eq)を0℃で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、そしてDCMで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、123.2(0.13g,48.6%)を得た。MS(ES): m/z 299.32 [M+H]+。
化合物123.3の合成。123.2(0.13g,0.435mmol,1.0eq)のMeOH(5.0mL)中の溶液に、20%のPd(OH)2(0.06g)および1NのHCl(触媒)を添加した。反応混合物を40psiの水素ガス下で24時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を濾過した。溶媒を減圧下で除去して粗製物を
得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、123.3を得た。(0.075g,82.6%)。MS(ES): m/z 209.21 [M+H]+。
得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、123.3を得た。(0.075g,82.6%)。MS(ES): m/z 209.21 [M+H]+。
化合物123.4の合成。化合物を、123.3および4.1から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−123の合成。化合物を、123.4から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。MS(ES): m/z 419.3 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.75−9.74 (d,1H), 9.12 (s,1H), 8.16 (s,1H), 7.92−7.87 (m,2H), 7.83−7.75 (m,2H), 6.35 (d,1H), 4.48 (s,2H), 3.76−3.74 (m,1H), 3.70−3.60 (m,2H), 2.92−2.87 (m,1H), 2.75−2.67 (m,1H), 1.80 (s,3H), 1.75−1.74 (m,2H), 1.57−1.54
(m,1H), 1.37−1.35 (m,1H)。
(m,1H), 1.37−1.35 (m,1H)。
実施例124。2−(4−(5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−2(4H)−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)−3−フルオロベンゾニトリル,I−124の合成
化合物I−124を、4.1および2,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(4H)−カルボン酸tert−ブチルから、実施例64に記載される手順を使用して調製した。MS(ES): m/z 461 [M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.14%, 1H NMR (DMSO−d6, 400
MHz): 9.79 (s,1H), 9.57(s,1H), 9.30 (s,1H), 8.29 (d,1H), 7.94−7.92 (m,1H), 7.84−7.78 (m,2H), 4.57 (d,2H), 4.46−4.42 (m,4H)。
MHz): 9.79 (s,1H), 9.57(s,1H), 9.30 (s,1H), 8.29 (d,1H), 7.94−7.92 (m,1H), 7.84−7.78 (m,2H), 4.57 (d,2H), 4.46−4.42 (m,4H)。
実施例125。(R)−1−(1−(2−(2−シアノ−6−フルオロフェニル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピペリジン−3−カルボキサミド,I−125の合成
化合物I−125を、化合物I−122のキラル精製によって調製した。MS(ES): m/z 446 [M+H]+; 1H NMR (DMSO, 400 MHz): 9.76−9.75 (d,1H), 9.11 (s,1H), 8.17 (s,1H), 7.91−7.81 (m,1H), 7.83−7.75 (m,2H), 7.36 (s,1H), 6.85 (s,1H), 6.40− 6.39 (d,1H), 4.49 (s,2H), 3.89−3.80 (m, 2H), 2.86−2.72 (m,2H), 2.38−2.32 (m,1H), 1.86−1.84 (m,1H), 1.70−1.68 (m,1H), 1.53−1.48
(m,2H)。
(m,2H)。
実施例126。(S)−1−(1−(2−(2−シアノ−6−フルオロフェニル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピペリジン−3−カルボキサミド,I−126の合成
化合物I−126を、化合物I−122のキラル精製によって調製した。MS(ES): m/z 446 [M+H]+; 1H NMR (DMSO, 400 MHz): 9.76−9.75 (d,1H), 9.11 (s,1H), 8.17 (s,1H), 7.91−7.89 (m,1H), 7.82−7.74 (m,2H), 7.36 (s,1H), 6.85 (s,1H), 6.40− 6.39 (d,1H), 4.49 (s,2H), 3.88−3.80 (m, 2H), 2.86−2.66 (m,2H), 2.39−2.32 (m,1H), 1.88−1.85 (m,1H), 1.70−1.68 (m,1H), 1.53−1.48
(m,2H)。
(m,2H)。
実施例127。(R)−1−(1−(2−(2−シアノ−6−フルオロフェニル)−5
−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピロリジン−3−カルボニトリル,I−127の合成
−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピロリジン−3−カルボニトリル,I−127の合成
化合物I−127を、I−116のキラル精製によって調製した。MS(ES): m/z 414 [M+H]+; 1H NMR (MeOD, 400 MHz): 9.79 (d,1H), 9.13 (s,1H), 8.19 (d,1H), 7.92−7.90 (m,1H), 7.83−7.75 (m,2H), 6.23 (d,1H), 4.50 (s,2H), 3.85−3.81 (m,1H), 3.73−3.63 (m,2H), 3.56−3.52 (m,1H), 3.28−3.21 (m,1H), 2.74−2.34 (m,2H)。
実施例128。(S)−1−(1−(2−(2−シアノ−6−フルオロフェニル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピロリジン−3−カルボニトリル,I−128の合成
化合物I−128を、I−116のキラル精製によって調製した。MS(ES): m/z 414 [M+H]+; 1H NMR (MeOD, 400 MHz): 9.79 (d,1H), 9.13 (s,1H), 8.19 (d,1H), 7.92−7.90 (m,1H), 7.83−7.75 (m,2H), 6.23 (d,1H), 4.50 (s,2H), 3.85−3.81 (m,1H), 3.73−3.63 (m,2H), 3.56−3.52 (m,1H), 3.28−3.21 (m,1H), 2.74−2.34 (m,2H)。
実施例129。(R)−N−(1−(1−(2−(2−シアノ−6−フルオロフェニル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピペリジン−3−イル)アセトアミド,I−129の合成
化合物129.1および129.2の合成。化合物129.1および129.2を、化合物123.3のキラル精製によって調製した。
化合物129.3の合成。化合物を、129.1および4.1から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−129の合成。化合物を、129.3から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。MS(ES): m/z 460.2 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.75−9.74 (d,1H), 9.12 (s,1H), 8.16 (s,1H), 7.92−7.87 (m,2H), 7.83−7.75 (m,2H), 6.35 (d,1H), 4.49 (s,2H), 3.76−3.74 (m,1H), 3.70−3.60 (m,2H), 2.93−2.87 (m,1H), 2.72−2.67 (m,1H),1.80 (s,3H), 1.75−1.74 (m,2H), 1.57−1.54 (m,1H), 1.37−1.35 (m,1H)。
実施例130。(S)−N−(1−(1−(2−(2−シアノ−6−フルオロフェニル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピペリジン−3−イル)アセトアミド,I−130の合成
化合物I−130を、129.2および4.1から、実施例129に記載される手順を使用して調製した。MS(ES): m/z 460.2 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.75−9.74 (d,1H), 9.12 (s,1H), 8.16 (s,1H), 7.92−7.87 (m,2H), 7.83−7.75 (m,2H), 6.35 (d,1H), 4.49 (s,2H), 3.76−3.74 (m,1H), 3.70−3.60 (m,2H), 2.93−2.87 (m,1H), 2.72−2.67 (m,1H), 1.80 (s,3H), 1.75−1.74 (m,2H), 1.57−1.54
(m,1H), 1.37−1.35 (m,1H)。
(m,1H), 1.37−1.35 (m,1H)。
実施例131。(S)−3−フルオロ−2−(4−(3−(6−ヒドロキシ−1,4−オキサゼパン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−131の合成
化合物I−131を、化合物I−121のキラル精製によって調製した。MS(ES): m/z 435 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.76 (d,1H), 9.10 (s,1H), 8.15 (d,1H), 7.92.7.90 (m, 1H), 7.81−7.75 (m,2H),
6.31 (d,1H), 4.96 (d,1H), 4.49 (s,2H), 3.96−3.88 (m,2H), 3.77−3.69 (m, 3H), 3.65−3.57 (m,1H), 3.52−3.45 (m,2H), 3.28−3.21 (m,1H)。
6.31 (d,1H), 4.96 (d,1H), 4.49 (s,2H), 3.96−3.88 (m,2H), 3.77−3.69 (m, 3H), 3.65−3.57 (m,1H), 3.52−3.45 (m,2H), 3.28−3.21 (m,1H)。
実施例132。(R)−3−フルオロ−2−(4−(3−(6−ヒドロキシ−1,4−オキサゼパン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒ
ドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−132の合成
ドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−132の合成
化合物I−132を、化合物I−121のキラル精製によって調製した。MS(ES): m/z 435 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.76 (d,1H), 9.10 (s,1H), 8.15 (d,1H), 7.92.7.90 (m, 1H), 7.81−7.75 (m,2H),
6.31(d,1H), 4.96 (d,1H), 4.49 (s,2H), 3.96−3.88 (m,2H), 3.77−3.69 (m, 3H), 3.65−3.57 (m,1H), 3.52−3.45 (m,2H), 3.28−3.21 (m,1H)。
6.31(d,1H), 4.96 (d,1H), 4.49 (s,2H), 3.96−3.88 (m,2H), 3.77−3.69 (m, 3H), 3.65−3.57 (m,1H), 3.52−3.45 (m,2H), 3.28−3.21 (m,1H)。
実施例133。1−(1−(2−(2−シアノ−6−フルオロフェニル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−メチルピペリジン−3−カルボニトリル,I−133の合成
化合物133.2の合成。133.1(0.82g,2.0mmol,1.0eq)およびEt3N(0.406g,4.02mmol,2eq)のDCM(15.0ml)中の溶液に、MsClを0℃で添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、そしてEtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥
させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、133.2(0.790g,81.4%)を得た。MS(ES): m/z 488 [M+H]+。
させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、133.2(0.790g,81.4%)を得た。MS(ES): m/z 488 [M+H]+。
化合物133.3の合成。133.2(0.79g,1.62mmol,1.0eq)およびテトラブチルアンモニウムシアニド(0.872g,3.24mmol,2.0eq)のCH3CN(3.0mL)中の混合物を65℃で14時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水溶液中に移し、次いでEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な133.3(0.47g,69.3%)を得た。MS(ES): m/z 419 [M+H]+。
化合物133.4の合成。133.3(0.2g,0.478mmol,1eq)のTHF(2.0ml)中の溶液に、LHMDS(1.2ml,1.2mmol,2.5eq)を−78℃で添加した。MeI(0.82g,0.57mmol,1.2eq)を0℃で滴下により添加した。反応混合物を室温で15時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、次いでEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、133.4(0.12g,60.0%)を得た。MS(ES): m/z 433 [M+H]+。
化合物133.5の合成。133.54(0.12g,0.27mmol,1.0eq)のDCM(1mL)中の溶液に、TFA(0.1ml)を添加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、そして生成物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、133.5を得た。(0.01g,20.0%)。MS(ES): m/z 191 [M+H]+。
化合物133.6の合成。化合物133.6を、化合物133.5および4.1から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−133の合成。化合物I−133を、化合物133.6から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。MS(ES): m/z 442 [M+H]+;
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.73−9.72 (d,1H), 9.12 (s,1H), 8.23−8.21 (d,1H), 7.92−7.90 (m,1H), 7.83−7.75 (m,2H), 6.28−6.26 (m,1H), 4.49 (s,2H), 3.80−3.77 (m,1H), 3.65−3.62 (m,1H), 3.54−3.44 (m,1H), 2.18−2.06 (m,2H), 1.99−1.90 (m,3H), 1.27−1.17 (m,3H)。
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.73−9.72 (d,1H), 9.12 (s,1H), 8.23−8.21 (d,1H), 7.92−7.90 (m,1H), 7.83−7.75 (m,2H), 6.28−6.26 (m,1H), 4.49 (s,2H), 3.80−3.77 (m,1H), 3.65−3.62 (m,1H), 3.54−3.44 (m,1H), 2.18−2.06 (m,2H), 1.99−1.90 (m,3H), 1.27−1.17 (m,3H)。
実施例134。(R)−N−(1−(1−(2−(2−シアノ−6−フルオロフェニル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピロリジン−3−イル)メタンスルホンアミド,I−134の合成
化合物を、化合物I−120のキラル精製によって調製した。MS(ES): m/z
482 [M+H]+, 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.79 (d,1H), 9.11 (s,1H), 8.17 (s,1H), 7.92−7.90 (m,1H), 7.83−7.74 (m,2H), 7.43 (d,1H), 6.17 (d,1H), 4.49 (d,2H), 4.05−4.00 (m,1H), 3.66−3.62 (m,1H), 3.50−3.44 (m,1H), 3.37−3.35 (m,1H), 3.24−3.20 (m,1H), 2.97 (s,3H), 2.24−2.18 (m,1H), 1.99−1.92 (m,1H)。
482 [M+H]+, 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.79 (d,1H), 9.11 (s,1H), 8.17 (s,1H), 7.92−7.90 (m,1H), 7.83−7.74 (m,2H), 7.43 (d,1H), 6.17 (d,1H), 4.49 (d,2H), 4.05−4.00 (m,1H), 3.66−3.62 (m,1H), 3.50−3.44 (m,1H), 3.37−3.35 (m,1H), 3.24−3.20 (m,1H), 2.97 (s,3H), 2.24−2.18 (m,1H), 1.99−1.92 (m,1H)。
実施例135。(S)−N−(1−(1−(2−(2−シアノ−6−フルオロフェニル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)ピロリジン−3−イル)メタンスルホンアミド,I−135の合成
化合物を、化合物I−120のキラル精製によって調製した。MS(ES): m/z
482 [M+H]+,: 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz):
9.78 (d,1H), 9.11 (s,1H), 8.16 (s,1H), 7.91−7.90 (m,1H), 7.81−7.77 (m,2H), 7.43
(d,1H), 6.17 (d,1H), 4.48 (d,2H), 4.05−4.00 (m,1H), 3.66−3.62 (m,1H), 3.50−3.44
(m,1H), 3.37−3.35 (m,1H), 3.24−3.20 (m,1H), 2.97 (s,3H), 2.24−2.18 (m,1H), 1.99
−1.92 (m,1H)。
482 [M+H]+,: 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz):
9.78 (d,1H), 9.11 (s,1H), 8.16 (s,1H), 7.91−7.90 (m,1H), 7.81−7.77 (m,2H), 7.43
(d,1H), 6.17 (d,1H), 4.48 (d,2H), 4.05−4.00 (m,1H), 3.66−3.62 (m,1H), 3.50−3.44
(m,1H), 3.37−3.35 (m,1H), 3.24−3.20 (m,1H), 2.97 (s,3H), 2.24−2.18 (m,1H), 1.99
−1.92 (m,1H)。
実施例136。2−(4−(3−((3R,4S)−3,4−ジヒドロキシピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)−3−フルオロベンゾニトリル,I−136の合成
化合物I−136を、化合物I−105のキラル分離によって調製した。MS(ES): m/z 435.33 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.76 (s,1H), 9.10 (s,1H), 8.16 (s,1H), 7.92−7.90 (m, 1H), 7.83−7.73 (m,2H), 6.347−6.34 (d,1H), 4.63−4.62 (d, 1H), 4.53−4.52 (d,1H), 4.49 (s, 2H), 3.74−3.73 (m,1H), 3.58 (m,1H), 3.28−3.21 (m,4H), 1.76−1.73 (m,1H), 1.62 (m,1H)。
実施例137。2−(4−(3−((3S,4R)−3,4−ジヒドロキシピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)−3−フルオロベンゾニトリル,I−137の合成
化合物I−137を、I−105のキラル精製によって調製した。MS(ES): m/z 435.38 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.76−9.75 (d,1H), 8.16 (s,1H), 7.91−7.89 (m,1H), 7.83−7.33 (m,2H), 4.65−4.64 (d,1H), 40.55−4.54 (d,1H), 4.49 (s,2H)
, 4.36−4.35 (d,1H), 3.79−3.73 (m, 2H), 3.59 (m,1H), 3.31−3.16 (m,3H), 1.78−1.74 (m,1H), 1.64−1.59 (m,1H)。
, 4.36−4.35 (d,1H), 3.79−3.73 (m, 2H), 3.59 (m,1H), 3.31−3.16 (m,3H), 1.78−1.74 (m,1H), 1.64−1.59 (m,1H)。
実施例138。3−フルオロ−2−(5−オキソ−4−(3−(3−オキソモルホリノ)−1H−ピラゾール−1−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−138の合成
化合物138.2の合成。138.1(0.5g,1.76mmol,1.0eq)のDMSO(5.0ml)中の溶液に、モルホリン−3−オン(0.266g,2.63mmol,1.5eq)、CuI(0.033g,0.17mmol,0.1eq)、K2CO3(0.6g,4.40mmol,2.5eq)およびtrans−N,N′−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(0.012g,0.81mmol,0.05eq)を室温で添加した。反応混合物を110℃で18時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、そして生成物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、138.2(0.55g,74.1%)を得た。MS(ES): m/z 258 [M+H]+。
化合物138.3の合成。138.2(0.5g,1.94mmol,1.0eq)のMeOH(5.0mL)中の溶液に、20%のPd(OH)2/C(0.75g)および1.0NのHCl(触媒量)を添加した。反応混合物を(水素下で)40psiで3時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を濾過し、次いで減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、138.2を得た。(0.15g,46.29%)。MS(ES): m/z 168 [M+H]+。
化合物138.4の合成。化合物を、138.3および4.1から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−138の合成。化合物を、138.4から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。MS(ES): m/z 419 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.76 (s,1H), 9.29 (s
, 1H), 8.29 (s,1H), 7.94−7.92 (m,1H), 7.85−7.75 (m,2H), 7.14 (t,1H), 4.55 (s,2H), 4.28 (s,2H), 4.03−3.99 (m,4H)。
, 1H), 8.29 (s,1H), 7.94−7.92 (m,1H), 7.85−7.75 (m,2H), 7.14 (t,1H), 4.55 (s,2H), 4.28 (s,2H), 4.03−3.99 (m,4H)。
実施例139。3−フルオロ−2−(5−オキソ−4−(3−(2−オキソピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル I−139の合成
化合物139.2の合成。139.1(0.5g,1.75mmol,1.0eq)のジオキサン(5ml)中の溶液に、ピロリジン−2−オン(0.178g,2.09mmol,1.2eq)、CuI(0.016g,0.08mmol,0.05eq)、K2CO3(0.723g,5.20mmol,4.4eq)およびtrans−N,N′−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(0.007g,0.08mmol,0.05eq)を室温で添加し、そして反応混合物を110℃で24時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、そして生成物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、139.2(0.250g,59.38%)を得た。MS(ES): m/z 242 [M+H]+。
化合物139.3の合成。139.2(0.250g,1.03mmol,1.0eq)のMeOH(5mL)中の溶液に。20%の活性炭担持水酸化パラジウム(0.75g)および1NのHCl(触媒量)を反応物に添加した。反応混合物を40psiの水素下で3時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、139.2(0.090g,57.69%)を得た。MS(ES): m/z 152 [M+H]+。
化合物139.4の合成。化合物を、実施例64に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−139の合成。化合物を139.4から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。(0.035g,35.35%)。MS(ES): m/z 403 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHZ): 9.78
(s,1H), 9.25 (s,1H), 8.26 (s,1H), 7.94−7.92 (m,1H), 7.85−7.75 (m,2H), 7.10 (d,1H), 4.54 (d,2H), 4.05−3.90 (m,2H), 2.67−2.53 (m,2H), 2.13−2.08 (m,2H)。
(s,1H), 9.25 (s,1H), 8.26 (s,1H), 7.94−7.92 (m,1H), 7.85−7.75 (m,2H), 7.10 (d,1H), 4.54 (d,2H), 4.05−3.90 (m,2H), 2.67−2.53 (m,2H), 2.13−2.08 (m,2H)。
実施例140。3−フルオロ−2−(5−オキソ−4−(3−(3−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−140の合成
化合物140.1の合成。1.1(5.0g,28.9mmol,1.0eq)およびZnCl2(0.393g,2.8mmol,0.1eq)の水(10.0mL)中の溶液に、アクリロニトリル(2.29g,43.3mmol,1.5eq)を0℃で添加した。この反応物を110℃で18時間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を水に注ぎ、次いでEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物質を得た。この粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、140.1(1.6g,24.4%)を得た。MS(ES): m/z 228 [M+H]+。
化合物140.2の合成。140.1(1.6g,7.04mmol,1.0eq)のアセトン(12mL)中の溶液に。NaI(0.211g,1.40mmol,0.2eq)およびK2CO3(1.9g,13.7mmol,2.0eq)を0℃で添加投入した。ブロモ酢酸エチル(1.7g,10.57mmol,1.5eq)を0℃でゆっくりと添加し、この反応物を56℃で15時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、次いでEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、140.2(1.0g,45.7%)を得た。MS(ES): m/z 313 [M+H]+。
化合物140.3の合成。140.2.(1.0g,3.20mmol,1.0eq)のMeOH(12.0mL)中の溶液に、PtO2(0.4g)を添加した。反応混合物を40psiの水素下で15時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、140.3を得た。(0.45g,52.02%)。MS(ES): m/z 271 [M+H]+。
化合物140.4の合成。140.3.(0.4g,1.48mmol,1.0eq)のメタノール(3.0mL)中の溶液に、20%の活性炭担持Pd(OH)2(0.6g)および1NのHCl(触媒量)を添加した。反応混合物を30psiの水素下で15時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、140.4を得た。(0.1g,37.6%)。MS(ES): m/z 181 [M+H]+。
化合物140.5の合成。化合物を、140.4および4.1から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−140の合成。化合物を、140.5から、実施例64に記載される手順を使用して調製した(0.03g,37.0%)。MS(ES): m/z 432 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.72 (d,1H), 9.11 (s,1H), 8.14 (d,1H), 7.92−7.90 (m,1H), 7.82−7.76 (m,2H), 7.45 (t,3H),
6.14 (s,1H), 6.25 (d,1H), 4.49 (d,2H), 4.04 (d,2H), 3.68 (t,2H), 3.19 (d,2H), 1.72 (d,2H)。
6.14 (s,1H), 6.25 (d,1H), 4.49 (d,2H), 4.04 (d,2H), 3.68 (t,2H), 3.19 (d,2H), 1.72 (d,2H)。
実施例141。3−フルオロ−2−(5−オキソ−4−(3−(5−オキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−141の合成
化合物141.1の合成。59.1(1.0g,3.9mmol,1.0eq.)の溶液を、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.272g,3.9mmol,1.0eq.)および重炭酸ナトリウム(0.990g,10.7mmol,2.75eq.)のEtOH(10mL)中の撹拌溶液に0℃で滴下により添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、そして生成物をEtOAcで抽出
した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、141.1(0.6g,25.27%)を得た。MS(ES): m/z 271.19 [M+H]+。
した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、141.1(0.6g,25.27%)を得た。MS(ES): m/z 271.19 [M+H]+。
化合物141.2の合成。141.1(0.5g,1.85mmol,1.0eq.)のアセトン(15mL)中の溶液に、Na2CO3(0.589g,5.55mmol,1.0eq.)およびp−TsCl(0.530g,2.77mmol,1.5eq.)を室温で添加した。この反応混合物を室温で3時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、そして生成物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、141.2(0.220g,44.12%)を得た。MS(ES): m/z 271.19 [M+H]+。
化合物141.3の合成。141.2(0.22g,0.85mmol,1.0eq)のMeOH(5mL)中の溶液に、20mLのオートクレーブ内で、水酸化パラジウム(0.05g)、希HCl(触媒)を添加した。水素を50psiまでパージした。この混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了したら、濾過して濃縮して、141.3(0.12g,78.2%)を得た。LCMS(ES): m/z 153.3 [M+H]+。
化合物141.4の合成。化合物を、実施例64の手順を使用して合成した。
化合物I−141の合成。化合物を、実施例64の手順を使用して合成した。(0.04g,61.60%)。MS(ES): m/z 440 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.77−9.76 (d,1H), 9.15 (s, 1H), 8.17 (s,1H), 7.92−7.90 (m,1H), 7.83−7.75 (m,2H), 7.64 (t,1H), 6.38
(d,1H), 4.49 (s, 2H), 3.58−3.52 (m,4H),
3.21−3.20 (m,2H), 2.50−2.49 (m,2H)。
(d,1H), 4.49 (s, 2H), 3.58−3.52 (m,4H),
3.21−3.20 (m,2H), 2.50−2.49 (m,2H)。
実施例142。(S)−3−フルオロ−2−(4−(3−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル−2,2,5,5−d4)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリルI−142の合成
化合物142.2の合成。142.1(1.0g,6.16mmol,1.0eq)のTHF(5.0mL)中の溶液に、重水素化アルミニウムリチウム(0.906g,21.5mmol,3.5eq)を0℃で添加し、そしてこの反応物を室温で15時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、142.2(0.617g,90.9%)を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHZ): 3.50 (t,1H), 1.60 (d,2H)。
化合物142.3の合成。142.2.(0.610g,5.53mmol,1.0eq)のDCM(15.0mL)中の溶液に、PPh3(2.88g,11.0mmol,2.0eq)を0℃で添加し、その後、NBS(1.97g,11.0mmol,2.0eq)を添加した。この反応物を室温で15時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして圧力まで減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、142.3(0.35g,26.9%)を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHZ): 3.90 (t,1H), 1.90 (d,2H)。
化合物142.4の合成。142.3(0.125g,0.52mmol,1.0eq)のDMA(3.0mL)中の溶液に、1.1(0.91g,0.52mmol,1.0eq)およびDIPEA(0.170g,1.32mmol,2.5eq)を添加した。反応混合物をマイクロ波内で110℃で3時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混
合物を水中に移し、次いでEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして圧力まで減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、142.4(0.065g,66.3%)を得た。MS(ES): m/z 248 [M+H]+。
合物を水中に移し、次いでEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして圧力まで減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、142.4(0.065g,66.3%)を得た。MS(ES): m/z 248 [M+H]+。
化合物142.5の合成。142.4(0.065g,0.26mmol,1.0eq)のMeOH(2mL)中の溶液に、20%のPd(OH)2(0.030g)および1NのHCl(触媒量)を添加した。反応混合物を(水素下で)50psiで15時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、142.5(0.035g,85.36%)を得た。MS(ES): m/z 158 [M+H]+。
化合物142.6の合成。化合物を、142.5および4.1から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−142の合成。MS(ES): m/z 409 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400MHZ): 9.79(d, 1H), 9.08(s, 1H), 8.17(d, 1H), 7.92−7.89(m, 1H), 7.83−7.73(m, 2H), 6.14(s, 1H), 4.92(d, 1H), 4.48(s, 2H), 4.36−4.33(m, 1H), 2.07−1.96(m, 1H), 1.85−1.81(m, 1H)。
実施例143。3−フルオロ−2−(4−(3−((3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−メトキシピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−143の合成
化合物143.1の合成。109.3(1.0g,3.8mmol,1.0eq)のTHF(10mL)中の溶液に、NaH(0.15g,3.8mmol,1eq)を0℃で
添加し、そして反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、そしてMeI(0.43g,3.0mmol,0.8eq)を滴下により添加し、室温で3時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を氷に注いだ。得られた混合物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、109.3(0.25g,95.0%)を得た。MS(ES): m/z 274 [M+H]+。
添加し、そして反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、そしてMeI(0.43g,3.0mmol,0.8eq)を滴下により添加し、室温で3時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を氷に注いだ。得られた混合物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、109.3(0.25g,95.0%)を得た。MS(ES): m/z 274 [M+H]+。
化合物143.2の合成。109.3(0.25g,0.91mmol,1.0eq)のMeOH(10.0mL)中の溶液に、20%の活性炭担持Pd(OH)2(0.2g)および1NのHCl(触媒)を添加した。反応混合物を(水素下で)40psiで15時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物をセライト床で濾過し、MeOHで洗浄し、そして減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物をカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、143.2を得た。(0.06g,92.0%)。MS(ES): m/z 184 [M+H]+。
化合物143.4の合成。化合物143.4を、実施例64に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−143の合成。化合物I−143を、化合物143.4から、実施例64の手順を使用して調製した。MS(ES): m/z 435 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.70 (d, 1H), 8.27 (s,1H), 7.77 (d,1H), 7.64−7.74 (m,2H),
6.06 (s,1H), 4.53 (s,2H), 4.40−4.44 (m,1H), 3.95−3.99 (m,1H), 3.61−3.67 (m,2H),
3.33−3.48 (m,5H)。
6.06 (s,1H), 4.53 (s,2H), 4.40−4.44 (m,1H), 3.95−3.99 (m,1H), 3.61−3.67 (m,2H),
3.33−3.48 (m,5H)。
実施例144。2−(4−(3−((3S,5R)−3,5−ジヒドロキシ−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)−3−フルオロベンゾニトリル,I−144の合成
化合物144.2の合成。144.1(1g,10.18mmol,1.0eq)のDCM(10.0ml)中の溶液に、m−クロロ過安息香酸(3.51g,20.36mmol,2.0eq)を0℃で少しずつ添加した。反応混合物を室温で15時間撹拌した。
この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、そしてDCMで抽出し、5.0NのNaOHで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製144.2(1.1g,82.5%)を得た。MS(ES): m/z 129.2 [M+H]+。粗製物質を精製せずに次の工程に使用した。
この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、そしてDCMで抽出し、5.0NのNaOHで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製144.2(1.1g,82.5%)を得た。MS(ES): m/z 129.2 [M+H]+。粗製物質を精製せずに次の工程に使用した。
化合物144.3の合成。144.2(1.0g,7.8mmol,1.0eq)のEtOH(10.0mL)中の溶液に、1.1(0.69g,3.9mmol,0.5eq)を添加した。反応物を50℃で5時間撹拌した。この反応が完了したら、溶媒を減圧下で除去して粗製物を得、これを逆相クロマトグラフィーにより精製して、144.3を得た。(0.13g,5.53%)。MS(ES): m/z 302.5 [M+H]+。
化合物144.4および144.5の合成。144.3(0.13g,0.43mmol,1.0eq)のMeOH(2.0mL)中の溶液に、Pd(OH)2/C(0.05g)および1NのHCl(触媒量)を添加した。反応混合物を40psiの水素圧力下で12時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮して粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、144.4(0.020g),MS (ES): m/z 212.4 [M+H]+および144.5(0.035g),MS (ES): m/z 212.3[M+H]+を得る。
化合物144.6の合成。化合物を、化合物144.4および4.1から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−144の合成。化合物を、化合物144.6から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。MS(ES): m/z 463.43 [M+H]+; 1H NMR (MeOD, 400 MHz): 9.73−9.72 (d,1H),
8.27(s,1H), 7.81−7.80 (m,1H), 7.73−7.67
(m,2H), 6.12−6.11 (d, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.42 (m, 1H), 3.53−3.33 (m, 2H), 3.18−3.15 (m, 1H), 2.28−2.15 (m, 1H), 2.09−2.06 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.21 (s, 3H)。
8.27(s,1H), 7.81−7.80 (m,1H), 7.73−7.67
(m,2H), 6.12−6.11 (d, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.42 (m, 1H), 3.53−3.33 (m, 2H), 3.18−3.15 (m, 1H), 2.28−2.15 (m, 1H), 2.09−2.06 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.21 (s, 3H)。
実施例145。2−(4−(3−((3S,5S)−3,5−ジヒドロキシ−3,5−ジメチルピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)−3−フルオロベンゾニトリル,I−145の合成
化合物I−145を、化合物144.5および4.1から、実施例64に記載される手
順を使用して調製した。MS(ES): m/z 463.38 [M+H]+; 1H
NMR (MeOD, 400 MHz): 9.72−9.71 (d,1H), 8.23−8.22 (d,1H), 7.81−7.79 (m,1H), 7.73−7.64 (m,3H), 6.10−6.09 (d,1H), 4.55 (s,2H), 4.18−4.15 (m,1H), 3.55−3.49 (m,2H),
2.34−2.31 (m,2H), 1.57 (s,3H), 1.39 (s,3H)。
順を使用して調製した。MS(ES): m/z 463.38 [M+H]+; 1H
NMR (MeOD, 400 MHz): 9.72−9.71 (d,1H), 8.23−8.22 (d,1H), 7.81−7.79 (m,1H), 7.73−7.64 (m,3H), 6.10−6.09 (d,1H), 4.55 (s,2H), 4.18−4.15 (m,1H), 3.55−3.49 (m,2H),
2.34−2.31 (m,2H), 1.57 (s,3H), 1.39 (s,3H)。
実施例146。3−フルオロ−2−(5−オキソ−4−(3−(6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル I−146の合成
化合物146.1の合成。116.3(1.3g,5.10mmol,1.0eq)のMeOH(24mL)中の溶液に、ジオキサン中4.0MのHCl(13ml)を0℃で窒素下で添加し、そして混合物を室温で18時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を氷中に移した。得られた混合物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、146.1(1.0g,68.02%)を得た。MS(ES): m/z 286 [M+H]+。
化合物146.2の合成。146.1(1.0g,3.50mmol,1.0eq)のTHF(7mL)中の溶液に、LDA(2M)(2.8ml,4.80mmol,1.6eq)を−78℃で窒素下で添加した。反応混合物を−78℃で1時間撹拌した。ブロモアセトニトリル(0.5g,4.20mmol,1.2eq)を−78℃で添加し、そして反応混合物を室温で1時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を氷中に移した。得られた混合物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な146.2(0.7g,61.94%)を得た。MS(ES): m/z 325 [M+H]+。
化合物146.3の合成。146.2(0.7g,2.16mmol,1.0eq)のMeOH(15mL)中の混合物に、PtO2(0.245g,1.08mmol,0.5eq)を0℃で添加した。反応混合物を水素下で72時間撹拌した。この反応が完了し
たら、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、146.3(0.4g,62.5%)を得た。MS(ES): m/z 297 [M+H]+。
たら、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、146.3(0.4g,62.5%)を得た。MS(ES): m/z 297 [M+H]+。
化合物146.4の合成。146.3(0.4g,1.35mmol,1.0eq)のMeOH(5ml)中の溶液に、20%の活性炭担持水酸化パラジウム(0.340g)および1NのHCl(触媒量)を反応物に添加した。反応混合物を(水素下で)30psiで12時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物質を得た。この粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、146.4を得た。(0.280g,71.94%)。MS(ES): m/z 207 [M+H]+。
化合物146.5の合成。化合物を、実施例64に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−146の合成。化合物を、実施例64に記載される手順を使用して調製した(0.0 8g,76.9%)。MS(ES): m/z 458 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.79 (d, 1H), 9.11(s,1H), 8.17 (s,1H), 7.92−7.90 (m,1H), 7.83−7.75 (m,3H), 6.17(d,1H), 4.49 (d,2H), 3.56−3.49 (m,1H), 3.45−3.35 (m,4H), 3.30−3.20 (m,2H), 2.12−2.04 (m,2H), 1.92−1.86 (m,1H)。
実施例147。3−フルオロ−2−(4−(3−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−147の合成
化合物147.1の合成。62.1(0.7g,2.7mmol,1.0eq)のDCM(10ml)中の溶液に、N−メチルピペラジン(0.3g,3.0mmol,1.1eq)、HOAc(0.016g,0.027mmol,0.1eq)を添加した。混合物を15分間撹拌し、その後、NaBH(OAC)3(1.1g,5.4mmol,2.0eq)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物をNaHCO2水溶液中に移し、そしてDCMで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、147.1を得た。(0.2g,21.5%)。MS(ES): m/z 340.5
[M+H]+。
[M+H]+。
化合物147.2の合成。147.1(0.2g,0.589mmol,1.0eq)のMeOH(10.0mL)中の溶液に、20%のPd(OH)2/C(0.1g)および1NのHCl(触媒)を添加した。反応混合物を(水素下で)40psiで24時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物をセライトで濾過し、そしてメタノールで洗浄した。溶液を減圧下で濃縮して粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、147.2を得る。(0.08g,54.5%)。MS(ES): m/z 250.4 [M+H]+。
化合物147.3の合成。化合物147.3を、化合物147.2および4.1から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−147の合成。化合物I−147を、化合物147.3から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。MS(ES): m/z 501.48 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.74−9.73
(d,1H), 9.11 (s,1H), 8.11 (s,1H), 7.92−7.90 (m,1H), 7.77−7.73 (m,2H), 7.39−7.36
(m,1H), 6.39 (d,1H), 4.49 (s,2H), 3.91−3.88 (m,1H), 3.78−3.75 (m,1H), 2.76−2.67
(m,2H), 2.57 (bs,4H), 2.40 (bs,4H), 2.20 (s,3H), 1.90−1.88 (m,1H), 1.72−1.65 (m,1H), 1.53−1.49 (m,1H), 1.32−1.25 (m,1H)。
(d,1H), 9.11 (s,1H), 8.11 (s,1H), 7.92−7.90 (m,1H), 7.77−7.73 (m,2H), 7.39−7.36
(m,1H), 6.39 (d,1H), 4.49 (s,2H), 3.91−3.88 (m,1H), 3.78−3.75 (m,1H), 2.76−2.67
(m,2H), 2.57 (bs,4H), 2.40 (bs,4H), 2.20 (s,3H), 1.90−1.88 (m,1H), 1.72−1.65 (m,1H), 1.53−1.49 (m,1H), 1.32−1.25 (m,1H)。
実施例148。(S)−3−フルオロ−2−(4−(3−(3−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒ
ドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−148の合成
ドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−148の合成
化合物148.1の合成。138.1(0.5g,1.75mmol,1.0eq)のジオキサン(5.0ml)中の溶液に、(S)−3−ヒドロキシピロリジン(0.266g,2.63mmol,1.5eq)、CuI(0.016g,0.08mmol,0.05eq)、K2CO3(0.728g,5.27mmol,3.0eq)およびtrans−N,N′−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(0.012g,0.81mmol,0.05eq)を室温で添加し、そして反応混合物を110℃で24時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、そして生成物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、148.1(0.34g,75.55%)を得た。MS(ES): m/z 258 [M+H]+。
化合物148.2の合成。化合物を、化合物148.1から、実施例138に記載される手順を使用して調製した。
化合物148.3の合成。化合物を、化合物148.2および4.1から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−148の合成。化合物を、148.3から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。MS(ES): m/z 419 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.76 (d,1H), 8.37 (s,1H), 7.81−7.79 (m,1H), 7.73−7.66 (m,2H), 7.16 (s,1H), 4.60 (s,2H), 4.53−4.47 (m,2H), 4.13−4.08 (m,2H), 3.84−3.78 (m,1H)。
実施例149。3−フルオロ−2−(4−(3−(3−モルホリノピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−149の合成
化合物149.1の合成。62.1(2.0g,7.8mmol,1.0eq)のDCM(20.0ml)中の溶液に、モルホリン(0.74g,8.6mmol,1.1eq)、HOAc(0.04g,0.078mmol,0.1eq)を添加し、そして15分間撹拌し、その後、NaBH(OAc)3(3.3g,15.6mmol,2.0eq)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物をNaHCO3水溶液中に移し、そしてDCMで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、149.1を得た。(0.9g,35.2%)。MS(ES): m/z 327.5 [M+H]+。
化合物149.2の合成。149.1(0.9g,2.76mmol,1.0eq)のMeOH(10mL)中の溶液に、20%のPd(OH)2/C(0.2g)および1NのHCl(触媒)を添加した。反応混合物を(水素下で)40psiで24時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、149.2を得た。(0.5g,76.74%)。MS(ES): m/z 237.35 [M+H]+。
化合物149.3の合成。化合物を、化合物149.2および4.1から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−149の合成。化合物を、化合物149.3から、実施例64の手順を使用して調製した。MS(ES): m/z 488.53 [M+H]+; 1H NMR
(DMSO−d6, 400 MHz): 9.74−9.73 (d,1H), 9.11 (s,1H), 8.18 (s,1H), 7.91 (m,1H), 7.82−7.72(m,2H), 6.39 (d,1H), 4.49 (s,2H),
3.93−3.90 (m,1H), 3.77−3.74 (m,1H), 3.55 (s,4H), 2.74−2.67 (m,2H), 2.57 (bs,4H), 2.36−2.32 (m, 1H), 1.92−1.82 (m,1H), 1.52−1.34 (m,3H)。
(DMSO−d6, 400 MHz): 9.74−9.73 (d,1H), 9.11 (s,1H), 8.18 (s,1H), 7.91 (m,1H), 7.82−7.72(m,2H), 6.39 (d,1H), 4.49 (s,2H),
3.93−3.90 (m,1H), 3.77−3.74 (m,1H), 3.55 (s,4H), 2.74−2.67 (m,2H), 2.57 (bs,4H), 2.36−2.32 (m, 1H), 1.92−1.82 (m,1H), 1.52−1.34 (m,3H)。
実施例150。3−フルオロ−2−(4−(3−((2S,3R)−3−ヒドロキシ−2−メチルピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−150の合成
化合物150.1の合成。150.1(25.0g,132mmol,1.0eq)のDCM(250ml)中の溶液に、2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(20g,138mmol,1.05eq)およびCDI(25.6g,0158mmol,1.2eq)を0℃で添加した。反応混合物を室温で72時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水性5%のKHSO4中に移し、そしてDCMで抽出した。合わせた有機層を水性NaHCO3で洗浄した。水層をクエン酸で酸性にし、そしてDCMで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製の150.1を得た。(15.0g,53.24%)。MS(ES): m/z 214.20 [M+H]+。
化合物150.2の合成。150.1(15g,132.6mmol,1.0eq)のDCM(150ml)中の溶液に、HOAc(6.8g,113.5mmol,8.6eq)およびNaBH4(0.35g,0.94mmol,0.07eq)を0℃で18時間で添加した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、そしてDCMで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製の1.2を得た。(7.5g,26.20%)。MS(ES): m/z 216.5 [M+H]+。
化合物150.3の合成。150.2(7.5g,132.6mmol,1.0eq)のDCM(150.0ml)中の溶液に、ジオキサン中4NのHCl溶液(10mL)を
0℃で添加し、そして室温で2時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、150.3(2.2g,54.84%)を得た。MS(ES): m/z 116.5 [M+H]+。
0℃で添加し、そして室温で2時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、150.3(2.2g,54.84%)を得た。MS(ES): m/z 116.5 [M+H]+。
化合物150.4の合成。1−ベンジル−3−ブロモ−1H−ピラゾール(2.7g,0.84mmol,1.0eq)の1,4ジオキサン(20ml)中の溶液に、150.3(1.97g,11.39mmol,1.5eq)、CuI(0.216g,1.139mmol,0.1eq)、K2CO3(3.14g,22.78mmol,2.0eq)およびtrans−N,N′−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(0.197g,1.139mmol,0.1eq)を添加し、反応混合物を140℃で18時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、そして生成物をEtAOcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、150.4(0.36g,11.6%)を得た。MS(ES): m/z 272.32 [M+H]+。
化合物150.5の合成。150.4(0.36g,1.32,1.0eq)のTHF(5.0ml)中の溶液に、ボランジメチルスルフィド(0.5g,6.64,5eq)を0℃で添加し、そして室温で2時間撹拌した。この反応が完了したら、MeOHを添加し、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、150.5を得た。(0.30g,87.3%)。MS(ES): m/z 258.3 [M+H]+。
化合物150.6の合成。150.5(0.3g,1.16mmol,1.0eq)のTHF(10ml)中の溶液に、安息香酸(0.17g,1.4mmol,1.2eq)、PPh3(0.073g,1.4mmol,1.2eq)、およびDEAD(0.22g,1.28mmol,1.1eq)を室温で添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、そして生成物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムにより精製して、150.6(0.21g,49.1%)を得た。MS(ES): m/z 362.12 [M+H]+。
化合物150.7の合成。150.6(0.21g,0.58mmol,1.0eq)のMeOH:H2O(8:2)(5ml)中の溶液に、LiOH(0.03g,0.69mmol,1.2eq)を室温で添加し、そして反応混合物を50℃で2時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮し、水を添加し、そして生成物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、150.7(0.14g,93.1%)を得た。MS(ES): m/z 258.32
[M+H]+。
[M+H]+。
化合物150.8の合成。150.7(0.14g,0.54mmol,1.0eq)のMeOH(10mL)中の溶液に、20%のPd(OH)2/C(0.06g)および1.0NのHCl(触媒)を添加した。反応混合物を(H2下)40psiで24時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄し、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、150.8を得た。(0.065g,71.5%)。MS(ES): m/z 168.21 [M+H]+。
化合物150.9の合成。化合物を、化合物150.8および4.1から、実施例60.4に記載される手順を使用して調製した。(0.08g,46.0%)。MS(ES)
: m/z 519.5 [M+H]+。
: m/z 519.5 [M+H]+。
化合物I−150の合成。化合物を、150.9から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。(MS(ES): m/z 419.3 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.75−9.74 (d,1H),
9.09 (s,1H), 8.17 (s,1H), 7.91 (m,1H), 7.82−7.72 (m,2H), 6.14 (d,1H), 4.92 (d,1H), 4.48 (s,2H), 3.93−3.90 (m,1H), 3.64−3.59 (m,1H), 3.46−3.33 (m,2H), 2.11−2.06
(m,1H), 1.81−1.76(m, 1H),1.34 (d,3H)。
実施例151。3−フルオロ−2−(4−(3−イソプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−151の合成
9.09 (s,1H), 8.17 (s,1H), 7.91 (m,1H), 7.82−7.72 (m,2H), 6.14 (d,1H), 4.92 (d,1H), 4.48 (s,2H), 3.93−3.90 (m,1H), 3.64−3.59 (m,1H), 3.46−3.33 (m,2H), 2.11−2.06
(m,1H), 1.81−1.76(m, 1H),1.34 (d,3H)。
実施例151。3−フルオロ−2−(4−(3−イソプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−151の合成
化合物I−151を、4.1および3−イソプロピル−1H−ピラゾールから、実施例64に記載される手順を使用して調製した。(0.025g,54.3%)。MS(ES): m/z 362[M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.63 (d,1H), 9.21 (s,1H), 8.28 (s,1H), 7.98−7.96 (m,1H), 7.84−7.74 (m,2H), 5.27 (s, 1H), 4.54 (m,2H), 3.05−2.98 (m,1H), 1.31−1.16 (m,6H)。
実施例152。3−フルオロ−2−(5−オキソ−4−(3−(3−(ピロリジン−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−152の合成
実施例152。3−フルオロ−2−(5−オキソ−4−(3−(3−(ピロリジン−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−152の合成
化合物I−91(0.04g,0.089mmol,1.0eq)をDMF(1.5m
L)に溶解させ、そしてHATU(0.041g,0.10mmol,1.2eq)を0℃で添加し、その後、ピロリジン(0.008g,0.10mmol,1.2eq)およびDIPEA(0.023g,0.17mmol,2eq)を添加した。この反応物を室温で16時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水溶液中に移し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、I−152(0.025g,56.8%)を得た。MS(ES): m/z 500 [M+H]+; 1H
NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.79−9.78 (d,1H), 9.13 (s,1H), 8.15 (s,1H), 7.93−7.90 (m,1H), 7.83−7.75 (m, 2H), 6.42−6.41 (d, 1H), 4.49 (s,2H), 3.97−3.94 (m,1H), 3.86−3.83 (m,1H), 3.59−3.56 (m,1H), 3.46−3.41 (m,1H), 3.25−3.24 (d,2H), 2.88−2.82 (t,2H), 2.72−2.67 (m,1H), 1.82−1.79 (m,1H), 1.74−1.70 (m,3H), 1.67−1.60 (m,2H), 1.56−1.46 (m,2H)。
L)に溶解させ、そしてHATU(0.041g,0.10mmol,1.2eq)を0℃で添加し、その後、ピロリジン(0.008g,0.10mmol,1.2eq)およびDIPEA(0.023g,0.17mmol,2eq)を添加した。この反応物を室温で16時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水溶液中に移し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、I−152(0.025g,56.8%)を得た。MS(ES): m/z 500 [M+H]+; 1H
NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.79−9.78 (d,1H), 9.13 (s,1H), 8.15 (s,1H), 7.93−7.90 (m,1H), 7.83−7.75 (m, 2H), 6.42−6.41 (d, 1H), 4.49 (s,2H), 3.97−3.94 (m,1H), 3.86−3.83 (m,1H), 3.59−3.56 (m,1H), 3.46−3.41 (m,1H), 3.25−3.24 (d,2H), 2.88−2.82 (t,2H), 2.72−2.67 (m,1H), 1.82−1.79 (m,1H), 1.74−1.70 (m,3H), 1.67−1.60 (m,2H), 1.56−1.46 (m,2H)。
実施例153。3−フルオロ−2−(4−(3−((3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−メトキシピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−153の合成
化合物I−153を、化合物I−143のキラル精製によって調製した。MS(ES): m/z 434 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.70 (d,1H), 8.27 (s,1H), 7.77 (d,1H), 7.63−7.74 (m, 2H), 6.07(s,1H), 4.53 (s,2H), 4.40−4.44 (m,1H), 3.94−3.98 (m,1H), 3.60−3.68 (m,2H), 3.33−3.48 (m,5H)。
実施例154。3−フルオロ−2−(4−(3−((3S,4R)−3−ヒドロキシ−4−メトキシピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−154の合成
化合物I−154を、化合物I−143のキラル分離によって調製した。MS(ES): m/z 434 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.70 (d,1H), 8.27 (s,1H), 7.77 (d,1H), 7.63−7.74 (m, 2H), 6.07 (s,1H), 4.53
(s,2H), 4.40−4.44 (m,1H), 3.94−3.98 (m,1H), 3.60−3.68 (m,2H), 3.33−3.48 (m,5H)。
(s,2H), 4.40−4.44 (m,1H), 3.94−3.98 (m,1H), 3.60−3.68 (m,2H), 3.33−3.48 (m,5H)。
実施例155。(S)−3−フルオロ−2−(4−(3−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−155の合成
化合物155.1および155.2の合成。化合物155.1および155.2を、化合物147.2のキラル精製によって調製した。
化合物155.3の合成。化合物155.3を、化合物155.1および4.1から、
実施例64に記載される手順を使用して調製した。
実施例64に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−155の合成。化合物I−155を、化合物155.3から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。MS(ES): m/z 501.65 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.74−9.73
(d,1H), 9.11 (s,1H), 8.11 (s,1H), 7.92−7.90 (m,1H), 7.77−7.73 (m,2H), 7.39−7.36
(m,1H), 6.39 (d,1H), 4.49 (s,2H), 3.91−3.88 (m,1H), 3.78−3.75 (m,1H), 2.76−2.67
(m,2H), 2.57 (bs,4H), 2.40 (bs,4H), 2.20 (s,3H), 1.90−1.88 (m,1H), 1.72−1.65 (m,1H), 1.53−1.49 (m,1H), 1.32−1.25 (m,1H)。
(d,1H), 9.11 (s,1H), 8.11 (s,1H), 7.92−7.90 (m,1H), 7.77−7.73 (m,2H), 7.39−7.36
(m,1H), 6.39 (d,1H), 4.49 (s,2H), 3.91−3.88 (m,1H), 3.78−3.75 (m,1H), 2.76−2.67
(m,2H), 2.57 (bs,4H), 2.40 (bs,4H), 2.20 (s,3H), 1.90−1.88 (m,1H), 1.72−1.65 (m,1H), 1.53−1.49 (m,1H), 1.32−1.25 (m,1H)。
実施例156。(R)−3−フルオロ−2−(4−(3−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−156の合成
化合物156.1の合成。化合物156.1を、化合物155.2および4.1から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−156の合成。化合物I−156を、化合物156.1から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。MS(ES): m/z 501.65 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.74−9.73
(d,1H), 9.11 (s,1H), 8.11 (s,1H), 7.92−7.90 (m,1H), 7.77−7.73 (m,2H), 7.39−7.36
(m,1H), 6.39 (d,1H), 4.49 (s,2H), 3.91−3.88 (m,1H), 3.78−3.75 (m,1H), 2.76−2.67
(m,2H), 2.57 (bs,4H), 2.40 (bs,4H), 2.20 (s,3H), 1.90−1.88 (m,1H), 1.72−1.65 (m,1H), 1.53−1.49 (m,1H), 1.32−1.25 (m,1H)。
(d,1H), 9.11 (s,1H), 8.11 (s,1H), 7.92−7.90 (m,1H), 7.77−7.73 (m,2H), 7.39−7.36
(m,1H), 6.39 (d,1H), 4.49 (s,2H), 3.91−3.88 (m,1H), 3.78−3.75 (m,1H), 2.76−2.67
(m,2H), 2.57 (bs,4H), 2.40 (bs,4H), 2.20 (s,3H), 1.90−1.88 (m,1H), 1.72−1.65 (m,1H), 1.53−1.49 (m,1H), 1.32−1.25 (m,1H)。
実施例157。(S)−3−フルオロ−2−(4−(3−(3−モルホリノピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−157の合成
化合物I−157を、化合物I−149のキラル精製によって調製した。MS(ES): m/z 488.33 [M+H]+; 1H NMR (DMSO, 400 MHz): 9.74−9.73 (d,1H), 9.11 (s,1H), 8.18
(s,1H), 7.91 (m,1H), 7.82−7.72 (m,2H), 6.39 (d,1H), 4.49 (s,2H), 3.93−3.90 (m,1H), 3.77−3.74 (m,1H), 3.55 (s,4H), 2.74−2.67 (m,2H), 2.57 (bs,4H), 2.36−2.32 (m,1H), 1.92−1.82 (m,1H), 1.52−1.34 (m,3H)。
(s,1H), 7.91 (m,1H), 7.82−7.72 (m,2H), 6.39 (d,1H), 4.49 (s,2H), 3.93−3.90 (m,1H), 3.77−3.74 (m,1H), 3.55 (s,4H), 2.74−2.67 (m,2H), 2.57 (bs,4H), 2.36−2.32 (m,1H), 1.92−1.82 (m,1H), 1.52−1.34 (m,3H)。
実施例158。(R)−3−フルオロ−2−(4−(3−(3−モルホリノピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−158の合成
化合物I−158を、化合物I−149のキラル精製によって調製した。MS(ES): m/z 488.38 [M+H]+; 1H NMR (DMSO, 400 MHz): 9.74−9.73 (d,1H), 9.11 (s,1H), 8.18
(s,1H), 7.91 (m,1H), 7.82−7.72 (m,2H), 6.39 (d,1H), 4.49 (s,2H), 3.93−3.90 (m,1H), 3.77−3.74 (m,1H), 3.55 (s,4H), 2.74−2.67 (m,2H), 2.57 (bs,4H), 2.36−2.32 (m,1H), 1.92−1.82 (m,1H), 1.52−1.34 (m,3H)。
(s,1H), 7.91 (m,1H), 7.82−7.72 (m,2H), 6.39 (d,1H), 4.49 (s,2H), 3.93−3.90 (m,1H), 3.77−3.74 (m,1H), 3.55 (s,4H), 2.74−2.67 (m,2H), 2.57 (bs,4H), 2.36−2.32 (m,1H), 1.92−1.82 (m,1H), 1.52−1.34 (m,3H)。
実施例159。1−(1−(2−(2−シアノ−6−フルオロフェニル)−5−オキソ
−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−N−エチルピペリジン−3−カルボキサミド,I−159の合成
−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−N−エチルピペリジン−3−カルボキサミド,I−159の合成
化合物159.1の合成。化合物159.1を、エチルアミンおよび化合物91.2から、実施例152に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−159の合成。化合物I−159を、化合物159.1から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。MS (ES): m/z 474 [M+H]+; 1H NMR (DMSO, 400 MHz): 9.75−9.74 (d,1H), 9.12 (s,1H), 8.17 (d,1H), 7.92−7.87 (m,2H), 7.82−7.73 (m,2H), 6.40− 6.39 (d,
1H), 4.49 (s,2H), 3.85−3.82 (m,2H), 3.09−3.01 (m,2H), 2.88−2.82 (m,1H), 2.78−.2.72 (m,1H), 2.40−2.33 (m,1H), 1.81−1.80 (m,1H), 1.71−1.69 (m,1H), 1.55−1.51 (m,2H), 1.01−1.00 (m,3H)。
1H), 4.49 (s,2H), 3.85−3.82 (m,2H), 3.09−3.01 (m,2H), 2.88−2.82 (m,1H), 2.78−.2.72 (m,1H), 2.40−2.33 (m,1H), 1.81−1.80 (m,1H), 1.71−1.69 (m,1H), 1.55−1.51 (m,2H), 1.01−1.00 (m,3H)。
実施例160。3−フルオロ−2−(4−(3−(4−フルオロ−3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−160の合成
化合物160.1の合成。KOH(2.5g,44.6mmol,2.4eq)のMeOH(50mL)中の溶液に、56.1(2.6g,18.0mmol,1.0eq)を添加し、その後、I2(5.0g,19.0mmol,1.1eq)を0℃で添加した。反応物を室温で4時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をトルエンで摩砕し、濾過し、そしてトルエンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、160.1(12g,50.0%)を得た。MS(ES): m/z 318 [M+H]+。
化合物160.2の合成。160.1(12g,37.8mmol,1.0eq)のDMF(120mL)中の溶液に、NaH(1.36g,56.7mmol,1.5eq)を0℃で窒素下で添加し、そして混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、そしてBnBr(7.11g,41.5mmol,1.1eq)を滴下により添加した。反応物を室温で2時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を氷中に移し、次いでEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、160.2(12.3g,79.87%)を得た。MS(ES): m/z 408 [M+H]+。
化合物160.3の合成。160.2(12.3g,2.28mmol,1.0eq)のDCM(25mL)中の混合物に、ジオキサン中4MのHCl(36ml)を0℃で添
加した。反応混合物を室温で6時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、次いでEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をヘキサン中20%の酢酸エチル中に溶出して、純粋な160.3(4.5g,31.7%)を得た。MS(ES): m/z
362 [M+H]+。
加した。反応混合物を室温で6時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、次いでEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその化合物をヘキサン中20%の酢酸エチル中に溶出して、純粋な160.3(4.5g,31.7%)を得た。MS(ES): m/z
362 [M+H]+。
化合物160.4の合成。160.3(3.2g,8.85mmol,1eq)のDCM(30mL)中の溶液に、三フッ化モルホリノ硫黄(4.65g,26.5mmol,3.0eq)を−78℃で添加した。反応物を室温で3時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、次いでEtAOcで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、160.4(0.18g,5.3%)を得た。MS(ES): m/z 384 [M+H]+。
化合物160.5の合成。160.4(0.150g,0.39mmol,1.0eq)のEtOAc(5mL)および水(0.5ml)中の溶液に、20%のPd(OH)2(0.03g)および1NHCl(触媒量)を添加した。反応混合物を(水素下で)30psiで15時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、160.5を得た。(0.06g,83.33%)。MS(ES): m/z 198 [M+H]+。
化合物160.6の合成。化合物を、160.5および4.1から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−160の合成。化合物を、160.5から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。MS(ES): m/z 437 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.79 (d,1H), 9.11 (s,1H), 8.18 (s,1H), 7.92−7.90 (m,1H), 7.83−7.73 (m,2H), 6.19 (d,1H), 4.49 (d,2H),
3.72−3.62 (m, 2H), 3.58−3.43 (m,4H), 2.19−2.11 (m 2H)。
3.72−3.62 (m, 2H), 3.58−3.43 (m,4H), 2.19−2.11 (m 2H)。
実施例161。3−フルオロ−2−(4−(3−((3aR,6aS)−2−メチルテトラヒドロ−5H−[1,3]ジオキソロ−[4,5−c]ピロール−5−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−161の合成
化合物161.1の合成。109.3(0.3g,1.15mmol,1.0eq)の1,2−ジクロロエタン(8mL)中の溶液に、ジメチルアセタール(0.5g,57.9mmol,1.0eq)およびp−トルエンスルホン酸(0.002g,0.01mmol,1.0eq)を添加した。懸濁物をマイクロ波内で90℃で1時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、161.1(0.085g,25.75%)を得た。MS(ES): m/z 286 [M+H]+。
化合物161.2の合成。161.1(0.080g,0.28mmol,1.0eq)のMeOH(5.0mL)中の溶液に、20%のPd(OH)2/C(0.1g)および1NのHCl(触媒)を添加した。反応混合物を(水素下で)40psiで3時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄し、減圧下で濃縮して粗製物質を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、161.2(0.065g,82.0%)を得た。MS(ES): m/z 196 [M+H]+。
化合物161.3の合成。化合物161.3を、化合物161.2および4.1から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。
化合物161.4の合成。化合物161.4を、161.3から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。MS(ES): m/z 447 [M+H]+; 1H
NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.70 (s, 1H), 8.30 (s,1H), 7.64−7.80 (m,3H), 6.16 (s,1H), 4.91 (s,2H), 4.84 (s,2H), 4.56 (s,1H), 3.75 (d,2H), 3.18 (m,2H), 1.36 (d,3H)。
NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.70 (s, 1H), 8.30 (s,1H), 7.64−7.80 (m,3H), 6.16 (s,1H), 4.91 (s,2H), 4.84 (s,2H), 4.56 (s,1H), 3.75 (d,2H), 3.18 (m,2H), 1.36 (d,3H)。
実施例162。2−(4−(3−((3S,4R)−3,4−ジヒドロキシ−3−メチルピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)−3−フルオロベンゾニトリル,I−162の合成
化合物I−162を、I−108のキラル精製によって調製した。MS(ES): m/z 449 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.75(d,1H), 9.10 (s,1H), 8.15 (s,1H), 7.92−7.90 (m,1H), 7.83−7.75 (m,2H), 6.34
(d,1H), 4.73 (d,1H), 4.50 (d,3H), 3.50−3.48 (m,1H), 3.41−3.39 (m,1H), 3.13−3.08
(m,1H), 2.91 (d,1H), 1.92−1.87 (m,1H), 1.46−1.42 (m,1H), 1.08 (s,3H)。
(d,1H), 4.73 (d,1H), 4.50 (d,3H), 3.50−3.48 (m,1H), 3.41−3.39 (m,1H), 3.13−3.08
(m,1H), 2.91 (d,1H), 1.92−1.87 (m,1H), 1.46−1.42 (m,1H), 1.08 (s,3H)。
実施例163。(S)−3−フルオロ−2−(4−(3−(3−(ヒドロキシメチル)モルホリノ)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−163の合成
化合物163.1および163.2の合成。化合物163.1および163.2を、化合物90.8のキラル精製によって調製した。
化合物163.3の合成。化合物を、163.1および4.1から、実施例64に記載
される手順を使用して調製した。
される手順を使用して調製した。
化合物I−163の合成。化合物を、163.3から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。MS(ES): m/z 428.15 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.78 (d,1H), 9.11
(s,1H), 8.16 (s,1H), 7.91−7.89 (dd,1H),
7.83−7.74 (m,2H), 6.31 (d 1H), 4.78 (t,
1H), 4.49 (s,2H), 4.01−3.98 (d,1H), 3.86−3.83 (m,1H), 3.76−3.7 (m,1H), 3.6−3.53
(m,3H), 3.49−3.43 (m,2H), 3.17−3.13 (m,1H)。
(s,1H), 8.16 (s,1H), 7.91−7.89 (dd,1H),
7.83−7.74 (m,2H), 6.31 (d 1H), 4.78 (t,
1H), 4.49 (s,2H), 4.01−3.98 (d,1H), 3.86−3.83 (m,1H), 3.76−3.7 (m,1H), 3.6−3.53
(m,3H), 3.49−3.43 (m,2H), 3.17−3.13 (m,1H)。
実施例164。(R)−3−フルオロ−2−(4−(3−(3−(ヒドロキシメチル)モルホリノ)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−164の合成
化合物I−164を、163.2および4.1から、実施例163に記載される手順を使用して調製した。MS(ES): m/z 428.15 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.78 (d,1H), 9.11
(s,1H), 8.16 (s, 1H), 7.9−7.89 (dd,1H),
7.83−7.73 (m,2H), 6.31 (d,1H), 4.78 (t,1H), 4.49 (s,2H), 4−3.99 (d,1H), 3.86−3.83 (m,1H), 3.76−3.7 (m,1H), 3.6−3.53 (m,3H), 3.49−3.43 (m,2H), 3.17−3.13 (m,1H)。
(s,1H), 8.16 (s, 1H), 7.9−7.89 (dd,1H),
7.83−7.73 (m,2H), 6.31 (d,1H), 4.78 (t,1H), 4.49 (s,2H), 4−3.99 (d,1H), 3.86−3.83 (m,1H), 3.76−3.7 (m,1H), 3.6−3.53 (m,3H), 3.49−3.43 (m,2H), 3.17−3.13 (m,1H)。
実施例165。(R)−3−フルオロ−2−(5−オキソ−4−(3−(6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−165の合成
化合物を、I−165のキラル精製によって調製した。MS(ES): m/z 458 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 9.73 (S,1H), 8.35 (d,1H), 7.67 (d,1H), 7.58−7.53 (m,1H), 7.50−7.46 (m,1H), 6.46 (s,1H), 5.96 (d,1H), 5.81 (s,1H), 4.61 (d,2H), 3.71−3.61 (m,2H), 3.57−3.50 (m,1H), 2.43−2.40 (m,1H), 2.27−2.16 (m,2H), 1.97−1.92 (m,1H), 1.31−1.27 (m,3H)。
実施例166。(S)−3−フルオロ−2−(5−オキソ−4−(3−(6−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−166の合成
化合物を、I−165のキラル精製によって調製した。MS(ES): m/z 458 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 9.73 (s,1H), 8.35 (d,1H), 7.67 (d,1H), 7.58−7.53 (m,1H), 7.50−7.46 (m,1H), 6.46 (s,1H), 5.96 (d,1H), 5.81 (s,1H), 4.61 (d,2H), 3.71−3.61 (m,2H), 3.57−3.50 (m,1H), 2.43−2.40 (m,1H), 2.27−2.16 (m 2H), 1.97−1.92 (m,1H), 1.31−1.27 (m,3H)。
実施例167。(R)−3−フルオロ−2−(5−オキソ−4−(3−(3−(ピロリ
ジン−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−167の合成
ジン−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−167の合成
化合物I−167を、化合物I−152のキラル精製によって調製した。MS(ES): m/z 500 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.79−9.78 (d,1H), 9.12 (s,1H), 8.15
(s,1H), 7.93−7.90 (m,1H), 7.83−7.75 (M,2H), 6.41−6.40 (d,1H), 4.49 (s,2H), 3.97−3.94 (m,1H), 3.85−3.83 (m,1H), 3.58−3.56 (m,1H), 3.47−3.41 (m,1H), 3.25−3.23 (d,2H), 2.88−2.82 (t,2H), 2.71−2.67 (m,1H), 1.82−1.79 (m,1H), 1.74−1.70 (m,3H), 1.67−1.60 (m,2H), 1.56−1.46 (m,2H)。
(s,1H), 7.93−7.90 (m,1H), 7.83−7.75 (M,2H), 6.41−6.40 (d,1H), 4.49 (s,2H), 3.97−3.94 (m,1H), 3.85−3.83 (m,1H), 3.58−3.56 (m,1H), 3.47−3.41 (m,1H), 3.25−3.23 (d,2H), 2.88−2.82 (t,2H), 2.71−2.67 (m,1H), 1.82−1.79 (m,1H), 1.74−1.70 (m,3H), 1.67−1.60 (m,2H), 1.56−1.46 (m,2H)。
実施例168。(S)−3−フルオロ−2−(5−オキソ−4−(3−(3−(ピロリジン−1−カルボニル)ピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−168の合成
化合物I−168を、化合物I−152のキラル精製によって調製した。MS(ES): m/z 500 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 M
Hz): 9.79−9.78 (d,1H), 9.13 (s,1H), 8.15
(s,1H), 7.93−7.90 (m,1H), 7.83−7.75 (M,2H), 6.42−6.41 (d,1H), 4.49 (s,2H), 3.97−3.94 (m,1H), 3.86−3.83 (m,1H), 3.59−3.56 (m,1H), 3.46−3.41 (m,1H), 3.25−3.23 (d,2H), 2.88−2.82 (t,2H), 2.72−2.66 (m,1H), 1.82−1.79 (m,1H), 1.74−1.70 (m,3H), 1.67−1.60 (m,2H), 1.56−1.46 (m,2H)。
Hz): 9.79−9.78 (d,1H), 9.13 (s,1H), 8.15
(s,1H), 7.93−7.90 (m,1H), 7.83−7.75 (M,2H), 6.42−6.41 (d,1H), 4.49 (s,2H), 3.97−3.94 (m,1H), 3.86−3.83 (m,1H), 3.59−3.56 (m,1H), 3.46−3.41 (m,1H), 3.25−3.23 (d,2H), 2.88−2.82 (t,2H), 2.72−2.66 (m,1H), 1.82−1.79 (m,1H), 1.74−1.70 (m,3H), 1.67−1.60 (m,2H), 1.56−1.46 (m,2H)。
実施例169。3−フルオロ−2−(4−(3−((4aR,7aS)−ヘキサヒドロ−6H−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピロール−6−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−169の合成
化合物169.1の合成。109.3(0.7g,2.70mmol,1.0eq)の1,2−ジクロロエタン(14.0mL)中の溶液に、TBAB(0.174g,0.54mmol,1.0eq)および35%のNaOH(14ml)を添加し、マイクロ波内で90℃で1時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして圧力まで減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、169.1(0.125g,16.23%)を得た。MS(ES): m/z 286 [M+H]+。
化合物169.2の合成。化合物169.2を、169.1から、実施例161に記載される手順を使用して調製した。
化合物169.3の合成。化合物169.3を、化合物169.2および4.1から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−169の合成。化合物I−169を、化合物169.3から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。MS(ES): m/z 447 [M+H]+;
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.78 (s,1H),
9.10 (s,1H), 8.17 (s,1H), 7.69−7.90 (m,3H), 6.16 (s,1H), 4.48 (s,2H), 4.25 (s, 2H), 3.56−3.79 (m,2H), 3.46−3.56 (m,6H)。
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.78 (s,1H),
9.10 (s,1H), 8.17 (s,1H), 7.69−7.90 (m,3H), 6.16 (s,1H), 4.48 (s,2H), 4.25 (s, 2H), 3.56−3.79 (m,2H), 3.46−3.56 (m,6H)。
実施例170。3−フルオロ−2−(4−(3−(3−ヒドロキシ−3−(メチル−d3)ピロリジン−1−イル−2,2,5,5−d4)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−170の合成
化合物170.2の合成。LAD(1.8g,43mmol,3.5eq)のTHF(20mL)中の懸濁物に、170.1(2g,13.3mmol,1eq)のTHF(3mL)中の溶液を0℃で添加した。この反応物を室温で18時間撹拌した。完了したら、反応をD2Oおよび10%の硫酸でクエンチし、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、170.2を得た。(1.45g,95.7%)。M
S(ES): m/z 111.09 [M+H]+。
S(ES): m/z 111.09 [M+H]+。
化合物170.3の合成。170.2(1.44g,13.3mmol,1eq)のDCM(3.0mL)中の溶液に、PPh3(6.97g,5.99mmol,2.0eq)を添加し、その後、NBS(1.06g,5.99mmol,2.0eq)を添加した。反応混合物を室温で15時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水に注ぎ、そしてEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、170.3(0.6g,20.0%)を得た。MS(ES): m/z 236 [M+H]+。
化合物170.4の合成。170.3(0.6g,2.4mmol,1.0eq)および1.12(0.4g,2.4mmol,2.0eq)のDMA(5.0ml)中の溶液に、DIPEA(0.799g,1.98mmol,2.5eq)を添加した。反応混合物をマイクロ波内で90℃で1時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、そしてEtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、170.4(0.4g,63.53%)を得た。MS(ES): m/z 248 [M+H]+。
化合物170.5の合成。170.4(0.4g,0.9mmol,1.0eq)のDCM(5ml)中の溶液に、Et3N(0.578g,5.4mmol,6.0eq)およびDMSO(0.7g,9mmol,10.0eq)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で10分間撹拌した。この反応混合物に、三酸化硫黄ピリジン錯体(0.438g,2.7mmol,3.0eq)を0℃で少しずつ添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を飽和NH4Cl溶液によりクエンチし、そしてDCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、170.5を得た。(0.09g,50.6%)。MS(ES): m/z 246.15 [M+H]+。
化合物170.6の合成。Mg削り状(0.039g,1.61mmol,3.6eq)のEt2O(2.0mL)中の撹拌懸濁物に、I2(触媒)を添加し、そして10分間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、そして重水素化ヨードメタン(0.195g,1.34mmol,3.0eq)をゆっくりと添加した。反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。この懸濁物を、170.5(0.11g,0.044mmol,1.0eq)のTHF(2.0mL)中の溶液に−78℃で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を飽和NH4Cl中に移し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、170.6(0.039g,32.9%)を得た。MS(ES): m/z 267.4 [M+H]+。
化合物170.7の合成。170.7(0.039g,0.146mmol,1.0eq)のメタノール(3.0mL)中の溶液に、Pd(OH)2(0.02g)、1NのHCl(触媒)を添加した。反応物を室温で水素圧力下で16時間撹拌した。完了したら、反応物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、170.7(0.016g,62.0%)を得た。LCMS(ES): m/z 177.3 [M+H]+。
化合物170.8の合成。化合物を、170.7および4.1から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−170の合成。化合物を、170.8から、実施例64に記載される手順を使用して調製した(0.013g,53.48%)。MS(ES): m/z 426 [M+H]+; 1H NMR (DMSO, 400 MHz): 9.79−9.78 (d,1H), 9.10 (s,1H), 8.16 (s,1H), 7.92−7.90 (m,1H), 7.81−7.74 (m, 2H), 6.12 (d,1H), 4.77 (s,1H), 4.48 (s,2H), 1.88−1.81 (m,2H)。
実施例171。(S)−1−(1−(2−(2−シアノ−6−フルオロフェニル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−N−エチルピペリジン−3−カルボキサミド,I−171の合成
化合物I−171を、化合物I−159のキラル精製によって調製した。MS(ES): m/z 474 [M+H]+; 1H NMR (DMSO, 400 MHz): 9.75−9.74 (d,1H), 9.12 (s,1H), 8.17 (d,1H), 7.92−7.87 (m,2H), 7.82−7.73 (m,2H), 6.40− 6.39 (d,1H), 4.49 (s,2H), 3.85−3.82 (m,2H), 3.09−3.01 (m,2H), 2.88−2.82 (m,1H), 2.78−.2.72 (m,1H), 2.40−2.33 (m,1H), 1.81−1.80 (m,1H), 1.71−1.69 (m,1H),
1.55−1.51 (m,2H), 1.01−1.00 (m,3H)。
1.55−1.51 (m,2H), 1.01−1.00 (m,3H)。
実施例172。(R)−1−(1−(2−(2−シアノ−6−フルオロフェニル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−N−エチルピペリジン−3−カルボキサミド,I−172の合成
化合物I−171を、化合物I−159のキラル精製によって調製した。MS(ES): m/z 474 [M+H]+; 1H NMR (DMSO, 400 MHz): 9.75−9.74 (d,1H), 9.12 (s,1H), 8.17 (d,1H), 7.92−7.87 (m,2H), 7.82−7.73 (m,2H), 6.40− 6.39 (d,1H), 4.49 (s,2H), 3.85−3.82 (m,2H), 3.09−3.01 (m,2H), 2.88−2.82 (m,1H), 2.78−.2.72 (m,1H), 2.40−2.33 (m,1H), 1.81−1.80 (m,1H), 1.71−1.69 (m,1H),
1.55−1.51 (m,2H), 1.01−0.98 (m,3H)。
1.55−1.51 (m,2H), 1.01−0.98 (m,3H)。
実施例173。3−フルオロ−2−(4−(3−((3S,4R)−4−フルオロ−3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−173の合成
化合物I−173を、化合物I−160のキラル精製によって調製した。MS(ES): m/z 437 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.79 (d,1H), 9.11 (s,1H), 8.17 (s,1H), 7.91−7.89 (m, 1H), 7.83−7.75 (m,2H),
6.19 (d,1H), 4.49 (d,2H), 3.72−3.62 (m,2H), 3.58−3.43 (m,4H), 2.18−2.11 (m,2H)。
6.19 (d,1H), 4.49 (d,2H), 3.72−3.62 (m,2H), 3.58−3.43 (m,4H), 2.18−2.11 (m,2H)。
実施例174。3−フルオロ−2−(4−(3−((3R,4S)−4−フルオロ−3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6
,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−174の合成
,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−174の合成
化合物I−174を、化合物I−160のキラル精製によって調製した。MS(ES): m/z 437 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.79 (d,1H), 9.11 (s,1H), 8.17 (s,1H), 7.91−7.89 (m,1H), 7.83−7.75 (m,2H), 6.19 (d,1H), 4.49 (d,2H), 3.72−3.62 (m,2H), 3.58−3.43 (m,4H), 2.17−2.10 (m,2H)。
実施例175。3−フルオロ−2−(5−オキソ−4−(3−(3−オキソピペラジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−175の合成
化合物175.1の合成。1.1(10.0g,57.73mmol,1.0eq)の
DMF(100mL)中の溶液に、NaH(3.46g,86.6mmol,1.5eq)を0℃で添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで0℃まで冷却し、そしてブロモ酢酸エチル(14.46g,86.59mmol,1.5eq)を滴下により添加し、室温で7時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を氷中に移した。得られた混合物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、175.1(4.0g,26.7%)を得た。MS(ES): m/z 260 [M+H]+。
DMF(100mL)中の溶液に、NaH(3.46g,86.6mmol,1.5eq)を0℃で添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで0℃まで冷却し、そしてブロモ酢酸エチル(14.46g,86.59mmol,1.5eq)を滴下により添加し、室温で7時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を氷中に移した。得られた混合物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、175.1(4.0g,26.7%)を得た。MS(ES): m/z 260 [M+H]+。
化合物175.2の合成。175.2(4.0g,15.4mmol,1.0eq)のMeOH(40.0mL)中の溶液を、NH3ガスで48時間パージした。この反応が完了したら、混合物を減圧下で濃縮し、そしてエーテルで摩砕して、175.2(3.0g,84.55%)を得た。MS (ES): m/z 231 [M+H]+。
化合物175.3の合成。175.2(3.0g,13.04mmol,1.0eq)のTHF(60mL)中の溶液に、LiAlH4(39ml,40.43mmol,3.1eq)を0℃で添加した。反応混合物を70〜80℃で3時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を氷水溶液中に移した。得られた混合物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な175.3(1.5g,53.4%)を得た。MS(ES): m/z 218 [M+H]+。
化合物175.4の合成。175.3(1.5g,6.91mmol,1.0eq)のDCM(40mL)中の溶液に、Et3N(2.09g,20.69mmol,3eq)を0℃で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、反応混合物を0℃まで冷却し、そしてクロロアセチルクロリド(1.17g,10.3mmol,1.5eq)を滴下により添加し、室温で2時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を氷中に移した。得られた混合物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、175.4(0.5g,25%)を得た。MS(ES): m/z 294 [M+H]+。
化合物175.5の合成。175.4(0.39g,1.33mmol,1.0eq)のアセトン(30mL)中の溶液に、KI(0.228g,1.37mmol,1.03eq)およびNaHCO3(0.458g,5.50mmol,4.1eq)を添加した。反応混合物を60℃で48時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を氷水溶液中に移した。得られた混合物をEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、175.5(0.17g,50%)を得た。MS(ES): m/z 257 [M+H]+。
化合物175.6の合成。175.5(0.15g,0.58mmol,1.0eq)のMeOH(5mL)中の溶液に。20%のPd(OH)2(0.225g)および1NのHCl(触媒量)を添加した。反応混合物を(水素下で)50psiで1 5時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物をセライト床で濾過し、そしてMeOHで洗浄し、減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、175.6を得た。(0.09g,92.8%)。MS(ES): m/z 168 [M+H]+。
化合物175.7の合成。化合物を、175.6および4.1から、実施例64の手順
を使用して調製した。
を使用して調製した。
化合物I−175の合成。化合物を、175.7から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。MS(ES): m/z 419 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.78 (d,1H), 9.15 (s,1H), 8.22 (d,1H), 8.04 (s,1H), 7.92−7.90 (m,1H), 7.83−7.73 (m,2H), 6.44 (d,1H),
4.50 (s,2H), 3.87 (s,2H), 3.57−3.51 (m,2H), 3.39−3.29 (m,2H)。
4.50 (s,2H), 3.87 (s,2H), 3.57−3.51 (m,2H), 3.39−3.29 (m,2H)。
実施例176。2−(4−(3−((3S,4R)−3,4−ジメトキシピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)−3−フルオロベンゾニトリル,I−176の合成
化合物176.2の合成。176.1(6.0g,17.9mmol,1.0eq)のDBU(30mL)中の溶液に、0℃で窒素下で添加し、そして混合物を80℃で16時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を氷中に移した。得られた混合物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、176.2(3.3g,77.1%)を得た。MS(ES):
m/z 240 [M+H]+。
m/z 240 [M+H]+。
化合物176.3の合成。四酸化オスミウム(2.6ml,0.1mmol,0.01eq)(水中2%)(0.01eq)の水(31.0mL)中の溶液に、N−メチルモルホリンN−オキシド(1.7g,14.6mmol,1.0eq)を0℃で添加し、次いでアセトン(31ml)中の176.2(3.5g,14.6mmol,2.3eq)を0℃で滴下により添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、176.3を得た。(1.6g,40%)。MS(ES): m/z 274 [M+H]+。
化合物176.4の合成。176.3(0.6g,2.19mmol,1.0eq)のTHF(5.0mL)中の混合物に、ナトリウムNaH(0.105g,2.6mmol,1.2eq)を0℃で添加した。ヨウ化メチル(0.5g,3.2mmol,1.5eq)を0℃で添加した。反応混合物を窒素下で12時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を氷中に移し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、176.4(0.120g,18.18%)を得た。MS(ES): m/z 302 [M+H]+。
化合物176.5の合成。176.4(0.110g,0.36mmol,1.0eq)のメタノール(5ml)中の溶液に、20%の活性炭担持Pd(OH)2(0.1g)および1NのHCl(触媒量)を反応物に添加した。反応混合物を50psiの水素下で12時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、176.5を得た。(0.040g,57.14%)。MS(ES): m/z 212 [M+H]+。
化合物176.6の合成。化合物を、実施例64に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−176の合成。化合物を、実施例64に記載される手順を使用して調製した。(0.025g,60.97%)。MS(ES): m/z 463 [M+H]+;
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.72(d, H), 8.30 (d,1H), 7.81−7.78 (m,1H), 7.74−7.64
(m,3H), 6.26 (d,1H), 4.56 (d,2H), 3.69−3.62 (m, 2H), 3.61−3.59 (m,2H), 3.54−3.49 (m,2H), 3.45 (s,6H), 1.70−1.80 (m, H)。
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.72(d, H), 8.30 (d,1H), 7.81−7.78 (m,1H), 7.74−7.64
(m,3H), 6.26 (d,1H), 4.56 (d,2H), 3.69−3.62 (m, 2H), 3.61−3.59 (m,2H), 3.54−3.49 (m,2H), 3.45 (s,6H), 1.70−1.80 (m, H)。
実施例177。N−(1−(2−(2−シアノ−6−フルオロフェニル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)アセトアミド,I−177の合成
化合物177.1の合成。1.1(0.3g,1.73mmol,1.0eq)および無水酢酸(0.5mL,1.73mmol,1.0eq)の混合物を25℃で0.5時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、そしてEtOAcで抽出し
た。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、177.1(0.34g,91.9%)を得た。MS(ES): m/z 216 [M+H]+。
た。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、177.1(0.34g,91.9%)を得た。MS(ES): m/z 216 [M+H]+。
化合物177.2の合成。177.1.(0.16g,0.74mmol,1.0eq)のMeOH(5mL)中の溶液に、20%の活性炭担持Pd(OH)2(0.25g)および1NのHCl(触媒量)を添加した。反応混合物を(水素下で)40psiで16時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、177.2を得た。(0.04g,44.4%)。MS(ES): m/z 126 [M+H]+。
化合物177.3の合成。化合物177.3を、177.2および4.1から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−177の合成。化合物を、177.3から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。MS(ES): m/z 377 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 10.31 (s,1H), 9.85 (s,1H), 8.31 (s,1H), 8.02 (s,1H), 7.92−7.90 (m,1H), 7.81−7.76 (m, 2H), 4.53 (s,2H), 2.03 (s,3H)。
実施例178。2−(4−(3−((3R,4S)−3,4−ジヒドロキシアゼパン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)−3−フルオロベンゾニトリル,I−178の合成
実施例178。2−(4−(3−((3R,4S)−3,4−ジヒドロキシアゼパン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)−3−フルオロベンゾニトリル,I−178の合成
化合物171.1および178.2の合成。化合物171.1および178.2を、化合物115.4のキラル分離によって調製した。
化合物178.3の合成。化合物178.3を、化合物178.1および4.1から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−178の合成。化合物I−178を、化合物178.3から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。MS(ES): m/z 449 [M+H]+;
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 9.73−9.74 (d,1H), 8.30 (s,1H), 7.66 (d,1H), 7.56−7.60 (m,1H), 7.47−7.53 (m,1H), 6.34 (s,1H), 6.03 (d,1H), 4.60 (s,2H), 4.07 (s,1H), 3.80−3.89 (m,2H), 3.42−3.50 (m,4H), 3.28 (d,1H), 2.45 (d, 1H), 2.05−2.09 (m,1H), 1.65−1.64 (m,1H), 1.38−1.33 (m,1H)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 9.73−9.74 (d,1H), 8.30 (s,1H), 7.66 (d,1H), 7.56−7.60 (m,1H), 7.47−7.53 (m,1H), 6.34 (s,1H), 6.03 (d,1H), 4.60 (s,2H), 4.07 (s,1H), 3.80−3.89 (m,2H), 3.42−3.50 (m,4H), 3.28 (d,1H), 2.45 (d, 1H), 2.05−2.09 (m,1H), 1.65−1.64 (m,1H), 1.38−1.33 (m,1H)。
実施例179。2−(4−(3−((3S,4R)−3,4−ジヒドロキシアゼパン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)−3−フルオロベンゾニトリル,I−179の合成
化合物I−179を、実施例64に記載される手順を使用して合成した。MS(ES): m/z 449 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.76−9.75 (d,1H), 9.08 (s,1H), 8.15
(s,1H), 7.92−7.90 (m,1H), 7.83−7.73 (m,2H), 6.24 (d,1H), 4.67−4.66 (d,1H), 4.48
(s,2H), 4.43−4.42 (d,1H), 3.69−3.68 (m,2H), 3.59−3.51 (m,2H), 3.31−3.34 (m,2H),
1.89−1.80 (m,2H), 1.65−1.64 (m,1H), 1.38−1.33 (m,1H)。
(s,1H), 7.92−7.90 (m,1H), 7.83−7.73 (m,2H), 6.24 (d,1H), 4.67−4.66 (d,1H), 4.48
(s,2H), 4.43−4.42 (d,1H), 3.69−3.68 (m,2H), 3.59−3.51 (m,2H), 3.31−3.34 (m,2H),
1.89−1.80 (m,2H), 1.65−1.64 (m,1H), 1.38−1.33 (m,1H)。
実施例180。2−(2−(2−シアノ−6−フルオロフェニル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ−[3,4−b]ピリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−6−カルボキサミド,I−180の合成
化合物180.2の合成。180.1(0.06g,0.0168mmol,1.0eq)のMeOH(5mL)中の溶液に、20.0mLのオートクレーブ内でPd(OH)2(0.07g)、希HCl(0.1mL)を添加した。水素を50psiまでパージした。反応物を室温で一晩撹拌した。この反応が完了したら、固体を濾別した。その母液をエバポレートして粗製の180.2(0.035g,78.1%)を得、これを精製せずに次の工程に使用した。LCMS(ES): m/z 267.14 [M+H]+。
化合物180.3の合成。化合物180.3を、化合物180.2および4.1から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−180の合成。化合物I−180を、化合物180.3から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。MS(ES): m/z 418.14 [M+H]+; NMR (MeOD, 400 MHz): 9.18 (s,1H), 8.33 (s,1H), 7.8−7.71 (s,1H), 7.7−7.66 (m,3H), 5.5 (m,4H), 4.94 (s,2H), 3.69−3.58 (m,1H), 3.02−3.01 (m,2H), 2.86 (m,1H)。
実施例181。3−フルオロ−2−(4−(3−((3S,4R)−4−ヒドロキシ−3−メトキシピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリルI−181の合成
化合物181.2の合成。181(0.080g,0.27mmol,1.0eq)のMeOH(10ml)中の溶液に、20%の活性炭担持Pd(OH)2(0.080g)および1NのHCl(触媒量)を反応物に添加した。反応混合物を50psiの水素下で12時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、182.2を得た。(0.040g,74.07%)。MS(ES): m/z 198 [M+H]+。
化合物181.3の合成。化合物を、実施例64に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−181の合成。化合物を、実施例64に記載される手順を使用して調製した。(0.012g,54.5%)。MS(ES): m/z 449 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHZ): 9.73 (d, 1H),
9.11 (s,1H), 8.18 (d,1H), 7.92 (d,1H), 7.83−7.75 (m,2H), 6.39 (d,1H), 4.61 (d,1H), 4.49 (d, 2H), 3.90 (d,1H), 3.40−3.25
(m,8H), 1.75−1.72 (m,1H), 1.62−1.57 (m,1H)。
9.11 (s,1H), 8.18 (d,1H), 7.92 (d,1H), 7.83−7.75 (m,2H), 6.39 (d,1H), 4.61 (d,1H), 4.49 (d, 2H), 3.90 (d,1H), 3.40−3.25
(m,8H), 1.75−1.72 (m,1H), 1.62−1.57 (m,1H)。
実施例182。2−(4−(3−((3R,4R)−3,4−ジヒドロキシ−3−メチルピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)−3−フルオロベンゾニトリル,I−182の合成
化合物I−182を、化合物I−108のキラル精製によって調製した。MS(ES): m/z 449 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.75 (d,1H), 9.10 (s,1H), 8.15 (s,1H), 7.92−7.90 (m, 1H), 7.83−7.75 (m,2H),
6.34 (d,1H), 4.73 (d,1H), 4.50 (d,3H), 3.50−3.48 (m,1H), 3.41−3.39 (m, 1H), 3.13−3.08 (m,1H), 2.91 (d,1H), 1.92−1.87 (m,1H), 1.46−1.42 (m,1H), 1.08 (s,3H)。
6.34 (d,1H), 4.73 (d,1H), 4.50 (d,3H), 3.50−3.48 (m,1H), 3.41−3.39 (m, 1H), 3.13−3.08 (m,1H), 2.91 (d,1H), 1.92−1.87 (m,1H), 1.46−1.42 (m,1H), 1.08 (s,3H)。
実施例183。(S)−3−フルオロ−2−(4−(3−(3−ヒドロキシ−3−(メチル−d3)ピロリジン−1−イル−2,2,5,5−d4)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−183の合成
化合物I−183を、化合物I−170の精製によって調製した。MS(ES): m/z 426.48 [M+H]+; 1H NMR (DMSO, 400 MHz): 9.79−9.78 (d,1H), 9.10 (s,1H), 8.16 (s,1H), 7.92−7.90 (m, 1H), 7.81−7.74 (m,2H), 6.12 (d,1H), 4.77 (s,1H), 4.48 (s,2H), 1.88−1.81 (m,2H)。
実施例184。(R)−3−フルオロ−2−(4−(3−(3−ヒドロキシ−3−(メチル−d3)ピロリジン−1−イル−2,2,5,5−d4)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−184の合成
化合物I−183を、化合物I−170の精製によって調製した。MS(ES): m/z 426.48 [M+H]+; 1H NMR (DMSO, 400 MHz): 9.79−9.78 (d,1H), 9.10 (s,1H), 8.16 (s,1H), 7.92−7.90 (m, 1H), 7.81−7.74 (m,2H), 6.12 (d,1H), 4.77 (s,1H), 4.48 (s,2H), 1.88−1.81 (m,2H)。
実施例185。3−フルオロ−2−(4−(4−フルオロ−3−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−185の合成
化合物185.1の合成。1.1(4.0g,23.12mmol)のジオキサン(50mL)中の溶液に、N−フルオロベンゼンスルホンイミド(7.86g,24.25mmol)を添加した。得られた混合物を110℃まで2時間加熱した。完了したら、この反応物を室温まで冷却し、そして水に注いだ。その生成物をEtOAcで抽出し、ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、185.1(0.3g,6.0%)を得た。MS(ES): m/z 192.09 [M+H]+。
化合物185.2の合成。185.1(0.3g,1.57mmol)のDMA(5.0mL)中の溶液に、1,4−ジブロモブタン−2−オール(0.473g,2.03mmol)、およびDIPEA(1.02g,7.85mmol)を添加した。得られた混合物をマイクロ波下で100℃で80分間照射した。この反応が完了したら、室温まで冷却し、そして水に注いだ。その生成物をEtOAcで抽出し、そして合わせてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.2(0.15g,76.3%)を得た。MS(ES): m/z 262.13 [M+H]+。
化合物185.3の合成。185.2(0.15g,0.574mmol,1.0eq)のMeOH(3mL)中の溶液に、20mLのオートクレーブ中で、Pd(OH)2(0.075g)、希HCl(0.05mL)を添加した。水素ガスを50psiまでパージした。反応物を室温で一晩撹拌した。この反応が完了したら、固体を濾別した。母液をエバポレートして粗製物を得、これを分取HPLCにより精製して、185.3(0.055g,55.97%)を得た。LCMS(ES): m/z 172.05 [M+H]+。
化合物185.4の合成。化合物185.4を、化合物185.3および4.1から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−185の合成。化合物I−185を、化合物185.3から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。MS(ES): m/z 423.13 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 10.02−10.01 (d,1H), 9.16 (s,1H), 8.13 (s,1H), 7.91−7.89 (dd, 1H), 7.82−7.73 (m,2H), 4.49 (m,2H), 4.37−4.35 (m,1H), 3.55−3.49 (m,4H), 3.37−3.31 (m,2H), 2.02−1.94 (m,1H), 1.86−1.83 (m, 1H)。
実施例186。3−フルオロ−2−(4−(3−(3−ヒドロキシ−3−メチルピペリジン−1−イル−2,2,4,4,5,5,6,6−d8)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−186の合成
化合物186.2の合成。16.1(2.3g,25.2mmol,1.0eq.)のメタノール−d4(10mL)中の溶液に、Br2(1.3mL,25.2mmol,2.0eq.)を添加し、そして0℃で2時間撹拌した。2時間後、D2O(5.0mL)を添加し、そして得られた混合物を室温で16時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物をD2O中に移し、そして生成物をEt2Oで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製の186.2を得、これをそのまま次の工程に使用した。1.1(2.3g,54.20%)。MS(ES): m/z 172.19 [M+H]+。
化合物186.3の合成。186.2(2.3g,13.5mmol,1.0eq.)の、酸化ジュウテリウム中の臭化ジュウテリウム溶液(15mL)中の溶液を、60℃で5時間加熱した。この反応が完了したら、混合物をD2Oに注ぎ、そして生成物をEt2Oで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製の186.3を得、これをそのまま次の工程に使用した。(0.37g,10.86%)。MS(ES): m/z 252.19 [M+H]+。
化合物186.4の合成。186.3(0.37g,0.14mmol,1.0eq.)のDMA(5mL)中の溶液に、1.1(0.25g,0.14mmol,1.0eq.)およびDIPEA(0.6ml,3.5mmol,2.5eq)を添加した。この反応混合物を120℃まで4時間加熱した。この反応が完了したら、反応混合物をD2O中に移し、そして生成物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、186.4(0.1g,25.3%)を得た。MS(ES): m/z 264.19 [M+H]+。
化合物186.5の合成。186.4(0.1g,0.38mmol,1.0eq)のTHF(3mL)中の溶液に、THF中1MのMeMgBr溶液(0.3mL,1.1mmol,3.0eq)を0℃で添加した。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物をD2O中に移し、そして生成物をDCMで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質186.5を得た。(0.1g,94.0%)。MS(ES): m/z 280.21 [M+H]+。
化合物186.6の合成。186.5(0.1g,0.35mmol,1.0eq)のメタノール−d4(3.0mL)中の溶液に、20mLのオートクレーブ内で、Pd(OH)2(0.025g)、希HCl(触媒)を添加した。オートクレーブを50psiのH2ガスに置いた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応が完了したら、濾過し、そして溶媒(dolvents)を減圧下で除去して186.6(0.045g,64.0%)を得た。LCMS(ES): m/z 190.15 [M+H]+。
化合物186.7の合成。化合物を、化合物186.6から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−186の合成。化合物を、186.7および4.1から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。MS(ES): m/z 440 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.76−9.75 (d,1H), 9.09 (s,1H), 8.15 (s,1H), 7.92−7.89 (m,1H), 7.83−7.75 (m,2H), 6.32 (d,1H), 4.65 (s,1H), 4.49 (s,2H), 1.12 (s,3H)。
実施例187。3−フルオロ−2−(4−(3−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル I−187の合成
化合物187.2の合成。187.1(50g,378mmol,1eq)のDCM(500mL)中の溶液に、塩化オキサリル(96.01g,756mmol,2eq)を0℃で30分間かけて滴下により添加した。得られた混合物を3時間加熱還流させた。この反応が完了したら、溶媒を除去して粗製の1.1(16.2g)を得、これをそのまま次の工程に使用した。
化合物187.3の合成。187.2(18.8g,88.88mmol,1eq)のEt2O(105mL)中の溶液に、Et3N(19.8g,19 6mmol,2.2eq)を0℃で添加した。これに2−アミノ−2−メチルプロパン酸エチル(16.0g,106mmol,1.2eq)を滴下により20分間かけて添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。この反応が完了したら、反応物を氷冷水中に移し、Et2Oで抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で濃縮して粗製の187.3(10.0g,38.4%)を得た。MS(ES): m/z 246.11 [M+H]+。これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
化合物187.4の合成。NaOEtの溶液(Na金属1.4g,1.54eqから、酢酸エチル26mL中で室温で調製した)に、ベンゼン(40mL)を添加した。この混合物を20分間加熱還流させた。これに187.3(10g,40.81mmol,1e
q)を添加し、そして得られた混合物を還流温度で2時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗生成物に3Nの塩酸を添加し、そして混合物をDCMで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製化合物187.4(7.5g,92.3%)を得た。MS(ES): m/z 200.01 [M+H]+。
q)を添加し、そして得られた混合物を還流温度で2時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗生成物に3Nの塩酸を添加し、そして混合物をDCMで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製化合物187.4(7.5g,92.3%)を得た。MS(ES): m/z 200.01 [M+H]+。
化合物187.5の合成。187.4(4.6g,23.11mmol,1eq)のニトロメタン(80mL)中の溶液に、水(1.0mL)を添加した。この混合物を125℃まで45分間加熱した。この反応が完了したら、溶媒を除去して粗製物を得、これを摩砕により精製して、純粋な187.5を得た。(1.2g,41.8%)。MS(ES): m/z 128.07 [M+H]+。
化合物187.6の合成。187.5(700mg,5.51mmol,1eq)のエタノール(70mL)中の溶液に、Raney Ni(400mg)を添加した。得られた混合物を水素(50psi)でパージし、そして60℃まで18時間加熱した。この反応が完了したら、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得、これを摩砕により精製して、187.6を得た。(0.55g,77%)。MS(ES): m/z 130.25 [M+H]+。
化合物187.7の合成。187.6(1.4g,10.85mmol,1.0eq)の1,4−ジオキサン(20mL)中の溶液に、1−ベンジル−3−ヨード−1H−ピラゾール(4g,14.1mmol,1.5eq)、CuI(2.06g,10.87mmol,1eq)、リン酸カリウム(4.60g,21.7mmol,2.0eq)およびtrans−N,N′−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(1.54g,10.8mmol,1eq)を室温で添加し、そして反応混合物を100℃で5時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、そして生成物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、187.7(0.3g,10.2%)を得た。MS(ES): 286.15 m/z [M+H]+。
化合物187.8の合成。187.7(0.05g,0.176mmol,1eq)のTHF(4.0mL)中の溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体(0.04g,0.528mmol,3eq)を室温で添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物にメタノール(3mL)を0℃で添加した。得られた混合物を80℃まで1.5時間加熱した。完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、187.8(0.03g,63.09%)を得た。MS(ES): 272.17 m/z [M+H]+。
化合物187.9の合成。187.9(0.03g,110.7mmol,1.0eq)のMeOH(3mL)中の溶液に、20mLの水素化器内で、Pd(OH)2(0.075g)、1NのHCl(0.05mL)を添加した。反応混合物を水素圧力下(50psi)に維持した。この混合物を室温で16時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を濾過し、その濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをprep HPLCを使用して精製して、187.9(0.015g,74.86%)を得た。LCMS(ES):
m/z 182.12 [M+H]+。
m/z 182.12 [M+H]+。
化合物187.91の合成。化合物を、187.9および4.1から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−187の合成。化合物を、187.91から、実施例64に記載される手順
を使用して調製した。MS(ES): m/z 433.17 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.76 (s,1H), 9.08 (s,1H), 8.17 (s,1H), 7.93−7.91 (dd, 1H), 7.7−7.73 (m,2H), 6.2−6.19 (d,1H), 5.11−5.1 (d,1H), 4.48 (s,2H), 3.83−3.78 (m,1H), 3.43−3.37 (m,1H), 2.09−2.04 (m,1H),
1.38 (s,3H), 1.22 (s,3H)。
を使用して調製した。MS(ES): m/z 433.17 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.76 (s,1H), 9.08 (s,1H), 8.17 (s,1H), 7.93−7.91 (dd, 1H), 7.7−7.73 (m,2H), 6.2−6.19 (d,1H), 5.11−5.1 (d,1H), 4.48 (s,2H), 3.83−3.78 (m,1H), 3.43−3.37 (m,1H), 2.09−2.04 (m,1H),
1.38 (s,3H), 1.22 (s,3H)。
実施例188。2−(4−(3−((1R,5S)−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)−3−フルオロベンゾニトリル,I−188の合成
化合物188.2の合成。188.1(2g,15.87mmol,1eq)のMeOH(80mL)中の溶液に、Raneyニッケル(1.0g)を添加した。得られた混合物を130℃で50atmのH2圧力下で24時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、182.2(1.3g,62.03%)を得た。MS(ES): m/z 133.2 [M+H]+。
化合物188.3の合成。182.2(0.1g,0.75mmol,1eq)のDCM(5mL)中の溶液に、ピリジン(0.18g,2.27mmol,3.0eq)を添加した。反応混合物を0℃まで冷却し、そしてTf2O(0.42g,1.51mmol,2.0eq)を滴下により添加した。この反応物を室温で4時間撹拌した。この反応が完了したら、反応物を水に注ぎ、そしてDCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製の188.3(0.12g,40.0%)を得た。MS(ES): m/z 397.3 [M+H]+。粗製
化合物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
化合物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
化合物188.4の合成。188.3(0.12g,0.303mmol,1eq)のジグリム(0.5mL)中の溶液に、1.1(0.157g,0.909mmol,1.1eq)を添加した。この反応物を140℃で5時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、そしてEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、184.4(0.05g,61.3%)を得た。MS(ES): m/z 270.4 [M+H]+。
化合物188.5の合成。184.4(0.050g,0.186mmol,1.0eq)のMeOH(10mL)中の溶液に、水素化器内で、Pd(OH)2(0.05g)、1NのHCl(触媒)を添加した。反応混合物を水素下(50psi)室温で18時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、188.5(0.025g,75.11%)を得た。MS(ES): m/z 180.3 [M+H]+。
化合物188.6の合成。化合物を、188.5および4.1から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−188の合成。化合物を、188.6から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。(0.020g,61.63%)。MS(ES): m/z 431.38 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.77−9.76 (d,1H), 9.13 (s,1H), 8.16 (s,1H), 7.92−7.9 (dd,1H), 7.84−7.74 (m,2H), 6.30−6.29 (d, 1H), 4.50 (s,2H), 4.39 (s,2H), 3.46−3.43 (m,2H), 3.01−2.98 (m,2H), 1.82 (bs,4H)。
実施例189。(R)−3−フルオロ−2−(4−(4−フルオロ−3−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−189の合成
化合物I−189を、化合物I−189のキラル分離によって調製した。MS(ES): m/z 423.38 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 10.03−10.02 (d,1H), 9.17 (s, 1H), 8.13 (s,1H), 7.92−7.9 (m,1H), 7.83−7.73 (m,2H), 4.98−4.97 (m,1H), 4.49 (s,2H),
4.36 (s,1H), 3.55−3.49 (m,3H), 2.93−2.91 (m,2H), 2−1.96 (m,1H), 1.98−1.84 (m,1H)。
4.36 (s,1H), 3.55−3.49 (m,3H), 2.93−2.91 (m,2H), 2−1.96 (m,1H), 1.98−1.84 (m,1H)。
実施例190。(S)−3−フルオロ−2−(4−(4−フルオロ−3−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−190の合成
化合物I−190を、化合物I−185のキラル精製によって調製した。MS(ES): m/z 423.33 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 10.03−10.02 (d,1H), 9.17 (s,1H),
8.12 (s,1H), 7.9−7.89 (m,1H), 7.82−7.73
(m,2H), 4.98−4.97 (s,1H), 4.49 (s,2H), 4.36 (s,1H), 3.55−3.48 (m,3H), 2−1.98 (m,1H), 1.86−1.83 (m,1H)。
8.12 (s,1H), 7.9−7.89 (m,1H), 7.82−7.73
(m,2H), 4.98−4.97 (s,1H), 4.49 (s,2H), 4.36 (s,1H), 3.55−3.48 (m,3H), 2−1.98 (m,1H), 1.86−1.83 (m,1H)。
実施例191。3−フルオロ−2−(4−(3−(3−ヒドロキシ−3−(ピロリジン−1−カルボニル)−ピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−191の合成
化合物191.1の合成。192.6(2.4g,9.95mmol,1.0eq)のDMSO(25mL)中の混合物に、NaCN(0.976g,19.91mmol,2eq)およびトリメチルシリルシアニド(1.6g,14.93mmol,1.5eq)を室温で添加した。反応混合物を65℃で30分間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをMeOH(30.0ml)中で30分間還流させた。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質191.1を得た。(1.9g,65.0%)。MS(ES): m/z 302 [M+H]+。
化合物191.2の合成。191.1(1.9g,6.31mmol,1eq)のTHF:MeOH(2:1,30ml)中の溶液に、水(5.0ml)中のLiOH(0.795g,18.93mmol,3.0eq)を室温で添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を減圧下で濃縮し、10%のクエン酸水溶液により酸性にし、そしてEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物質191.2(1.5g,83.3%)を得た。MS(ES): m/z 28s [M+H]+。
化合物191.3の合成。191.2(1.5g,5.22mmol,1.0eq)のDMF(15mL)中の溶液に、HATU(3.0g,7.83mmol,1.5eq)を0℃で添加し、そしてこの温度で30分間撹拌し、その後、ピロリジン(0.48ml,5.74mmol,1.1eq)およびDIPEA(2.8ml,15.67mmol,3.0eq)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水に注ぎ、そしてEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、191.3(1.6g,90.0%)を得た。MS(ES): m/z 341 [M+H]+。
化合物191.4の合成。191.3(1.6g,4.70mmol,1.0eq)のMeOH(30mL)中の溶液に、20%の活性炭担持Pd(OH)2(0.3g)および1NのHCl(触媒)を添加した。反応混合物を水素下で16時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物をセライトで濾過し、そしてメタノールで洗浄し、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、メタノール中のポリマー結合テトラアルキルアンモニウムカーボネートで中性のpH=7になるまでさらに処理し、次いでセライトで濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して、191.4を得た。(1.15g,98.1%)。MS(ES): m/z 251 [M+H]+。
化合物191.5の合成。化合物を、191.4および4.1から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−191の合成。化合物を、191.5から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。MS(ES): m/z 502 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.78−9.77(d,1H), 9.10 (s,1H), 8.16 (s,1H), 7.91(d,1H), 7.83−7.76 (m,2H), 6.17−6.16 (d,1H), 5.80−5.75
(m,2H), 4.49 (s,2H), 3.80−3.72 (m,4H), 3.48−3.45 (m,4H), 2.38−2.33 (m,1H), 2.08
(s,1H), 1.86−1.83 (m,2H), 1.75−1.72 (m,2H)。
(m,2H), 4.49 (s,2H), 3.80−3.72 (m,4H), 3.48−3.45 (m,4H), 2.38−2.33 (m,1H), 2.08
(s,1H), 1.86−1.83 (m,2H), 1.75−1.72 (m,2H)。
実施例192。3−フルオロ−2−(4−(3−(8−ヒドロキシ−6,10−ジオキサ−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル I−192の合成
化合物192.2の合成。192.1(10g,0.108mmol,1eq)のトルエン中の溶液に、p−TsOH(0.18g,0.011mmol,1eq)を添加した
。この反応物を還流させながら撹拌し、その後、水を6時間共沸除去した。この反応が完了したら、反応物を濃縮して粗製物を得、これを摩砕により精製して、192.2を得た。(6.0g,30.7%)。MS(ES): m/z 181.08 [M+H]+。
。この反応物を還流させながら撹拌し、その後、水を6時間共沸除去した。この反応が完了したら、反応物を濃縮して粗製物を得、これを摩砕により精製して、192.2を得た。(6.0g,30.7%)。MS(ES): m/z 181.08 [M+H]+。
化合物192.3の合成。192.2(6.0g,0.033mmol,1eq)のトルエン中の溶液に、BnBr(8.1mL,0.068mmol,2.06eq)および粉末状KOHを添加した。この反応物を加熱還流させ、その後、水を12時間共沸除去した。この反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、そしてEtOAcで抽出した。合わせた有機層を5%のNaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、192.2(5g,55.6%)を得た。MS(ES): m/z 271.13 [M+H]+, LCMS純度: 98.12%。
化合物192.4の合成。192.3(5.0g,18.51mmol,1eq)のMeOH中の溶液に、1MのHClを添加し、そして反応物を1時間還流させた。この反応が完了したら、混合物を濃縮して192.5を得た。(2.5g,63.8%)。MS(ES): m/z 183.20 [M+H]+を得た。
化合物192.6の合成。192.5(6g,0.024mmol,1eq)のDCM中の溶液に、DMSO(17.4mL,6eq)およびEt3N(20.4mL)であった。これにピリジン三フッ化硫黄錯体(11.78g,74.08mmol,3eq)を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。この反応が完了したら、この混合物に水性NH4Clを添加し、そして懸濁物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、192.6(4.5g,90.75%)を得た。MS(ES):
m/z 242.12 [M+H]+。
m/z 242.12 [M+H]+。
化合物192.7の合成。192.6(4.5g,18.67mmol,1eq)および192.4(23.65g,13 0mmol,7eq)のTHF中の溶液に、トリメチルオルトホルメート(4.94g,46.7mmol,2.5eq)およびp−TsOH(1.41g,74.7mmol,0.4eq)を添加した。この反応物を24時間加熱還流させた。この反応が完了したら、混合物を水にゆっくりと注ぎ、そしてEtOAcで抽出した。合わせた有機層を5%のNaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、192.7(1.4g,18.5%)を得た。MS(ES): m/z 406.21 [M+H]+。
化合物192.8の合成。192.7(1.4g,3.45mmol,1.0eq)のシクロヘキサン、エタノール中の溶液に、20mLの水素化器内でPd(OH)2(0.5g)を添加し、そして得られた混合物を水素圧力下で3時間、次いで温度で一晩加熱還流させた。この反応が完了したら、濾過し、そして母液を濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、192.8(0.4g,51.5%)を得た。MS(ES): m/z 226.11 [M+H]+, LCMS純度: 98.12%。
化合物192.9の合成。化合物を、192.8および4.1から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−192の合成。化合物を、192.9から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。MS(ES): m/z 477.2 [M+H]+; 1H NM
R (DMSO−d6, 400 MHz): 9.77−9.76 (m, 1H),
9.11 (s,1H), 8.17 (m,1H), 7.92−7.90 (m,1H), 7.79−7.76 (m,2H), 6.2−6.17 (dd,1H),
5.10−5.09 (d,1H), 4.49 (s,2H), 3.94−3.89 (m,2H), 3.60−3.56 (m,2H), 3.52−3.51 (m,2H), 3.43−3.41 (m,2H), 2.33−2.25 (t,1H), 2.18−2.17 (t,1H)。
R (DMSO−d6, 400 MHz): 9.77−9.76 (m, 1H),
9.11 (s,1H), 8.17 (m,1H), 7.92−7.90 (m,1H), 7.79−7.76 (m,2H), 6.2−6.17 (dd,1H),
5.10−5.09 (d,1H), 4.49 (s,2H), 3.94−3.89 (m,2H), 3.60−3.56 (m,2H), 3.52−3.51 (m,2H), 3.43−3.41 (m,2H), 2.33−2.25 (t,1H), 2.18−2.17 (t,1H)。
実施例193。3−フルオロ−2−(4−(3−((3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メトキシピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−193の合成
化合物193.2の合成。193.1(0.2g,0.696mmol,1.0eq)のMeOH(3mL)中の溶液に、水素化器内で、Pd(OH)2(0.5g)および1NのHCl(0.5mL)を添加した。この反応混合物を室温で40psiの水素圧力下で16時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、193.2(0.12g,87.4%)を得た。MS(ES): m/z 198.23 [M+H]+。
化合物193.3の合成。化合物を、4.1および193.3から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−193の合成。化合物を、実施例64に記載される手順を使用して調製した。(0.12g,49.9%)。MS(ES): m/z 449.17 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.75 (s, 1H), 9.12 (s,1H), 8.16 (s,1H), 7.96−7.9 (d
d,1H), 7.83−7.73 (m,2H), 6.36−6.35 (d, 1H), 5.08−5.07 (d,1H), 4.49 (s,2H), 3.7−3.67 (m,1H), 3.64−3.47 (m,1H), 3.46−3.39 (m,1H), 3.12−3.07 (m,1H), 2.96−2.91 (m,1H), 2.79−2.67 (s,1H), 2.08−1.99 (m,1H), 1.42−1.33 (m,1H)。
d,1H), 7.83−7.73 (m,2H), 6.36−6.35 (d, 1H), 5.08−5.07 (d,1H), 4.49 (s,2H), 3.7−3.67 (m,1H), 3.64−3.47 (m,1H), 3.46−3.39 (m,1H), 3.12−3.07 (m,1H), 2.96−2.91 (m,1H), 2.79−2.67 (s,1H), 2.08−1.99 (m,1H), 1.42−1.33 (m,1H)。
実施例194。3−フルオロ−2−(4−(3−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル−2,2,3,4,4,5,5−d7)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−194の合成
化合物194.2の合成。194.1(1.7g,10.6mmol,1.0eq)の重水素化メタノール(5.1ml)中の溶液に、D2O(2.55mL)を添加した。反応混合物を室温で7日間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、194.2を得た。(0.630g,36.6%)。1H NMR (CDCl3, 400MHZ): 3.61 (s,3H), 3.66 (s,3H)。
化合物194.3の合成。194.2(0.630g,3.61mmol,1.0eq)の重水素化メタノール(2mL)中の混合物に、NaBD4(0.453g,10.8mmol,3.0eq)のD2O(1ml)中の溶液を0℃で添加した。反応混合物を室温で15時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を6Nの塩酸溶液中に移し、DC
Mで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な1.2(0.33g,80.7%)を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5.22 (s,2H), 4.52 (s,1H)。
Mで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な1.2(0.33g,80.7%)を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5.22 (s,2H), 4.52 (s,1H)。
化合物194.4の合成。194.3(0.33g,2.99mmol,1eq)のTHF(1.5ml)中の溶液に、PPh3(1.57g,5.99mmol,2.0eq)およびDCM(3.0mL)を0℃で添加し、次いでNBS(1.06g,5.99mmol,2.0eq)を0℃で滴下により添加した。反応混合物を室温で1 5時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な194.4(0.19g,29.5%)を得た。MS(ES): m/z 240 [M+H]+。
化合物194.5の合成。194.4(0.19g,0.79mmol,1.0eq)および1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−アミン(0.137g,0.79mmol,2.0eq)のDMA(5ml)中の溶液に、DIPEA(0.250g,1.98mmol,2.5eq)を添加した。反応物をマイクロ波内で90℃で1時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、そしてEtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、194.5を得た。(1.2g,61.53%)。MS(ES): m/z 251 [M+H]+。
化合物194.6の合成。194.5(0.1g,0.4mmol,1.0eq)のMeOH(5mL)中の溶液に。20%の活性炭担持Pd(OH)2(0.02g)および1NのHCl(触媒量)を添加した。反応混合物を40psiの水素下で15時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、194.6を得た。(0.052g,83.9%)。MS(ES): m/z 161 [M+H]+。
化合物194.7の合成。化合物を、194.6および4.1から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−194の合成。化合物を、実施例64に記載される手順を使用して調製した。(0.075g,78.94%)。MS(ES): m/z 412 [M+H]+;
1H NMR (DMSO, 400 MHz): 9.79−9.78 (d,1H), 9.09 (s,1H), 8.17 (s,1H), 7.92−7.90 (m,1H), 7.83−7.73 (m, 2H), 6.14 (d,1H), 4.90 (s,1H), 4.48 (s,2H)。
1H NMR (DMSO, 400 MHz): 9.79−9.78 (d,1H), 9.09 (s,1H), 8.17 (s,1H), 7.92−7.90 (m,1H), 7.83−7.73 (m, 2H), 6.14 (d,1H), 4.90 (s,1H), 4.48 (s,2H)。
実施例195。3−フルオロ−2−(4−(3−((3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−メトキシピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−195の合成
化合物195.2の合成。195.1(0.1g,0.348mmol,1.0eq)のMeOH(3mL)中の溶液に、水素化器内で、Pd(OH)2(0.5g)および1NのHCl(0.5mL)を添加した。この反応混合物を室温で40psiのH2ガス圧下で16時間撹拌した。この反応が完了したら、懸濁物を濾過した。母液を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、195.2(0.075g,78.0%)を得た。MS(ES): m/z 198.23 [M+H]+。
化合物195.3の合成。化合物を、195.2および4.1から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−195の合成。化合物を、195.3から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。(0.09g,78.6%)。MS(ES): m/z 449.17 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.75 (s,1H), 9.12 (s,1H), 8.18 (s,1H), 7.92−7.9 (d,1H), 7.83−7.73 (m,2H), 6.41−6.4 (d, 1H), 4.95−4.94 (d,1H), 4.49 (s,1H), 3.83−3.8 (m,1H), 3.62−3.59 (m,1H), 3.5−3.48 (m,1H), 3.07−3.05 (m,3H), 3.05−3 (m,3H), 2.97−2.84 (m,1H), 1.86−.82 (m,1H), 1.47−1.4 (m,1H)。
実施例196。3−フルオロ−2−(4−(3−(3−ヒドロキシ−3−(メチル−d3)ピロリジン−1−イル−2,2,4,4,5,5−d6)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−196の合成
化合物196.1の合成。194.5(0.23g,0.9mmol,1.0eq)のDCM(5ml)中の溶液に、Et3N(0.578g,5.4mmol,6.0eq)およびDMSO(0.7g,9mmol,10.0eq)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で10分間撹拌した。この反応混合物に、三酸化硫黄ピリジン錯体(0.438g,2.7mmol,3.0eq)を0℃で少しずつ添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和NH4Cl溶液によりクエンチし、そしてDCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、196.1(0.11g,50.6%)を得た。MS(ES): m/z 248.3 [M+H]+。
化合物196.2の合成。Mg削り状(0.039g,1.61mmol,3.6eq)のEt2O(2mL)中の撹拌懸濁物に、I2結晶(触媒)を添加し、そして10分間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、そして重水素化ヨードメタン(0.195g,1.34mmol,3.0eq)をゆっくりと添加した。反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。この懸濁物を、196.1(0.11g,0.044mmol,1.0eq)のTHF(2.0mL)中の溶液に−78℃で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を飽和NH4Cl溶液中に移し、そして生成物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、196.2(0.039g,32.9%)を得た。MS(ES): m/z 267.4 [M+H]+。
化合物196.3の合成。196.3(0.039g,0.146mmol,1.0eq)のMeOH(3.0mL)中の溶液に、Pd(OH)2(0.020g)、1NのHCl(触媒)を添加した。反応混合物を室温で水素圧力下で16時間撹拌した。完了したら、反応物を濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して196.3(0.016g,62%)を得た。LCMS(ES): m/z 177.3 [M+H]+。
化合物196.4の合成。化合物を、196.3および4.1から、実施例64に記載
される手順を使用して調製した。
される手順を使用して調製した。
化合物I−196の合成。化合物を、196.4から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。(0.013g,53.48%)。MS(ES): m/z 428.43 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.79−9.78 (d,1H), 9.09 (s,1H), 8.16 (s,1H), 7.92−7.90 (m,1H), 7.83−7.73 (m,2H), 6.12 (d, 1H), 4.75 (s,1H), 4.48 (s,2H)。
実施例197。(S)−3−フルオロ−2−(4−(3−(3−ヒドロキシ−3−(ピロリジン−1−カルボニル)−ピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−197の合成
化合物I−197を、化合物I−191のキラル精製によって調製した。MS(ES): m/z 502 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.78−9.77 (d,1H), 9.10 (s,1H), 8.16
(s,1H), 7.91(d,1H), 7.83−7.76 (m,2H), 6.17−6.16 (d,1H), 5.80−5.75 (m,2H), 4.49 (s,2H), 3.80−3.72 (m, 4H), 3.48−3.45 (m,4H), 2.38−2.33 (m,1H), 2.08 (s,1H), 1.86−1.83 (m,2H), 1.75−1.72 (m,2H)。
実施例198。(R)−3−フルオロ−2−(4−(3−(3−ヒドロキシ−3−(ピロリジン−1−カルボニル)−ピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−198の合成
(s,1H), 7.91(d,1H), 7.83−7.76 (m,2H), 6.17−6.16 (d,1H), 5.80−5.75 (m,2H), 4.49 (s,2H), 3.80−3.72 (m, 4H), 3.48−3.45 (m,4H), 2.38−2.33 (m,1H), 2.08 (s,1H), 1.86−1.83 (m,2H), 1.75−1.72 (m,2H)。
実施例198。(R)−3−フルオロ−2−(4−(3−(3−ヒドロキシ−3−(ピロリジン−1−カルボニル)−ピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−198の合成
化合物I−198を、化合物I−191のキラル精製によって調製した。MS(ES): m/z 502 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.78−9.7 7(d, 1H), 9.10 (s,1H), 8.16 (s,1H), 7.91(d,1H), 7.83−7.76 (m,2H), 6.17−6.16 (d,1H), 5.80−5.75 (m,2H), 4.49
(s,2H), 3.80−3.72 (m, 4H), 3.48−3.45(m,4H), 2.38−2.33 (m,1H), 2.08 (s,1H), 1.86−1.83 (m,2H), 1.75−1.72 (m,2H)。
実施例199。3−フルオロ−2−(4−(3−((3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシ−d3)ピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−199の合成
(s,2H), 3.80−3.72 (m, 4H), 3.48−3.45(m,4H), 2.38−2.33 (m,1H), 2.08 (s,1H), 1.86−1.83 (m,2H), 1.75−1.72 (m,2H)。
実施例199。3−フルオロ−2−(4−(3−((3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシ−d3)ピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−199の合成
化合物199.4の合成。化合物199.4を、トリチル保護された199.1から、実施例109に記載される手順を使用して合成した。
化合物199.5の合成。199.4(1.0g,3.8mmol,1.0eq)のTHF(20mL)中の溶液に、NaH(0.2g,4.86mmol,1eq)を0℃で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、そしてヨウ化メチル−d3(0.56g,3.89mmol,0.8eq)を滴下により添加した。反応物を室温で3時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を氷中に移した。得られた混合物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、199.5(0.45g,22.5%)を得た。MS(ES): m/z 429 [M+H]+。
化合物199.6の合成。199.5(0.45g,1.05mmol,1.0eq)のDCM(5.0mL)中の溶液に、TFA(5.0ml)を添加した。反応物を室温で6時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、飽和NaHCO3溶液で塩基性にし、そしてEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、199.6(0.19g,90.0%)を得た。MS(ES): m/z 187 [M+H]+。
化合物199.7の合成。化合物199.7を、化合物199.6から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−199の合成。化合物I−199を、化合物199.7から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。MS(ES): m/z 438 [M+H]+;
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.78−9.77 (d,1H), 9.10 (s,1H), 8.17−8.16 (s,1H), 7.92−7.90 (m,1H), 7.83−7.75 (m,2H), 6.14−6.13 (d,1H), 4.92−4.90 (d,1H), 4.48 (s,2H), 4.30−4.25 (m,1H), 3.85−3.81 (m,1H), 3.55−3.47 (m,2H), 3.37−3.31 (m,2H)。
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.78−9.77 (d,1H), 9.10 (s,1H), 8.17−8.16 (s,1H), 7.92−7.90 (m,1H), 7.83−7.75 (m,2H), 6.14−6.13 (d,1H), 4.92−4.90 (d,1H), 4.48 (s,2H), 4.30−4.25 (m,1H), 3.85−3.81 (m,1H), 3.55−3.47 (m,2H), 3.37−3.31 (m,2H)。
実施例200。3−フルオロ−2−(4−(3−(3−ヒドロキシ−3−(メチル−d3)ピロリジン−1−イル−2,2,5,5−d4)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル−7,7−d2)ベンゾニトリル,I−200の合成
I−170(0.07g,0.164mmol,1eq)の重水素化メタノール(5mL)および重水素化クロロホルム(2.5mL)中の溶液に、K2CO3(0.045g,0.32mmol,2.0eq)を添加した。この反応物を室温で2 4時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして圧力まで減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、I−200(0.05g,71.1%)を得た。MS(ES): m/z 428.48 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.79 (d,1H), 9.06
(s,1H), 8.16 (s,1H), 7.92−7.90 (m,1H), 7.83−7.75(m,2H), 6.11−6.10 (d,1H), 4.75 (s,1H), 1.88−1.81 (m,2H)。
(s,1H), 8.16 (s,1H), 7.92−7.90 (m,1H), 7.83−7.75(m,2H), 6.11−6.10 (d,1H), 4.75 (s,1H), 1.88−1.81 (m,2H)。
実施例201。3−フルオロ−2−(4−(3−((3R,4R)−4−ヒドロキシ−3−メトキシピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−201の合成
化合物I−201を、化合物I−195のキラル精製によって調製した。MS(ES): m/z 449.38 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.75 (s,1H), 9.12 (s,1H), 8.18 (s,1H), 7.92−7.9 (d,1H), 7.83−7.73 (m,2H), 6.41−6.4 (d,1H), 4.95−4.94 (d,1H), 4.49 (s,1H), 3.83−3.8 (m,1H), 3.62−3.59 (m,
1H), 3.5−3.48 (m,1H), 3.07−3.05 (m,3H),
3.05−3 (m,3H), 2.97−2.84 (m,1H), 1.86−.
82 (m,1H), 1.47−1.4 (m,1H)。
1H), 3.5−3.48 (m,1H), 3.07−3.05 (m,3H),
3.05−3 (m,3H), 2.97−2.84 (m,1H), 1.86−.
82 (m,1H), 1.47−1.4 (m,1H)。
実施例202。3−フルオロ−2−(4−(3−((3S,4S)−4−ヒドロキシ−3−メトキシピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−202の合成
化合物I−202を、化合物I−195のキラル精製によって調製した。MS(ES): m/z 449.38 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.75 (s,1H), 9.12 (s,1H), 8.18 (s,1H), 7.92−7.9 (d, 1H), 7.83−7.73 (m,2H), 6.41−6.4 (d,1H), 4.95−4.94 (d,1H), 4.49 (s,1H), 3.83−3.8 (m, 1H), 3.62−3.59 (m,1H), 3.5−3.48 (m,1H), 3.07−3.05 (m,3H), 3.05−3 (m,3H), 2.97−2.84 (m,1H), 1.86−.82 (m,1H), 1.47−1.4 (m,1H)。
実施例203。3−フルオロ−2−(4−(3−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル−2,2,3,3,4,5,5,6,6−d9)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−203の合成
化合物203.2の合成。203.1(2.0g,17.85mmol,1.0eq.)のDCM(10mL)中の溶液に、塩化オキサリル(2.7mL,35.71mmol,2.0eq.)、cat.DMF(0.1mL)を添加した。得られた混合物を室温で6時間撹拌した。この反応が完了したら、溶媒をエバポレートして203.1を得た。(2.1g,90.37%)。1D−NMR (CDCl3, 61MHz): 4.30
(s,2D), 3.89 (s, 2D)。
(s,2D), 3.89 (s, 2D)。
化合物203.3の合成。203.2(2.1g,16.15mmol,1.0eq.)のDCM(25mL)中の溶液に、AlCl3(2.57g,19.38mmol,1.2eq.)を−40℃で少しずつ添加した。混合物をエチレンガスで6時間パージした。この反応が完了したら、1NのHClを添加し、そして混合物をDCMで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、203.3(1.0g,38.0%)を得た。1D−NMR (CDCl3, 61MHz): 3.75 (s, 4D), 3.33 (s, 4D)。
化合物203.4の合成 203.3(0.884g,5.11mmol,1.0eq.)のジメチルアセトアミド(10mL)中の溶液に、203.31(1g,5.78mmol,1.2eq.)およびDIPEA(5.34g,41.09mmol,3.0eq)を添加した。この反応物を120℃で4時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物をD2O中に移し、そして生成物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、203.4(0.25g,15.48%)を得た。MS(ES): m/z 264.19 [M+H]+。
化合物203.5の合成。203.4(0.25g,0.95mmol,1.0eq)のCD3OD(3mL)中の溶液に、NaBD4(0.119g,2.85mmol,3.0eq)を0℃で添加した。この反応混合物を室温で30分間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物をD2O中1NのHCl中に移し、そして生成物をDCMで抽出し
た。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製の203.5(0.16g,63.3%)を得た。MS(ES): m/z 267.21 [M+H]+。
た。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製の203.5(0.16g,63.3%)を得た。MS(ES): m/z 267.21 [M+H]+。
化合物203.6の合成。203.6(0.15g,0.6015mmol,1.0eq)のMeOH(3mL)中の溶液に、20mLのオートクレーブ内で、Pd(OH)2(0.2g)、希HCl(0.05mL)を添加した。水素を50psiまでパージした。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応が完了したら、固体を濾別した。母液を減圧下で濃縮して203.6(0.1g,94.16%)を得た。LCMS(ES): m/z 177.15 [M+H]+。
化合物203.7の合成。化合物203.7を、化合物203.6および4.1から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−203の合成。化合物I−203を、化合物203.7から、実施例64からの手順を使用して調製した。MS(ES): m/z 427 [M+H]+, LCMS純度: 100%, HPLC purity: 99.43%, 1H NMR (DMSO−d6, 400MHZ): 9.76−9.75 (d, J=2.8Hz, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 9.92−7.9 (m, 1H), 7.83−7.75 (m, 2H), 6.35 (d,
J=2.8Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 1.36 (s, 2H)。
J=2.8Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 1.36 (s, 2H)。
実施例204。(R)−3−フルオロ−2−(4−(3−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−204の合成
化合物204.1および204.2の合成。化合物204.1および204.2を、187.9のキラル精製によって調製した。
化合物204.3の合成。化合物を、4.1および204.1から、実施例64の手順を使用して調製した。
化合物I−204の合成。化合物を、204.3から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。MS(ES): m/z 433.17 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.758−9.751 (d, 1H), 9.07 (s,1H), 8.17 (s, 1H), 7.93−7.91
(dd,1H), 7.7−7.73 (m,2H), 6.2−6.19 (d,1H), 5.10−5.09 (d,1H), 4.48 (s,2H), 3.83−3.76 (m,2H), 3.4−3.37 (m,2H), 2.09−2.07 (m,1H), 1.38 (s,3H), 1.22 (s,3H)。
(dd,1H), 7.7−7.73 (m,2H), 6.2−6.19 (d,1H), 5.10−5.09 (d,1H), 4.48 (s,2H), 3.83−3.76 (m,2H), 3.4−3.37 (m,2H), 2.09−2.07 (m,1H), 1.38 (s,3H), 1.22 (s,3H)。
実施例205。(S)−3−フルオロ−2−(4−(3−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル I−205の合成
化合物I−205を、4.1および204.2から、実施例204に記載される手順を使用して合成した。MS(ES): m/z 433.17 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.758−9.751 (d,1H), 9.07 (s, 1H), 8.17 (s,1H), 7.93−7.91 (dd,1H), 7.7−7.73 (m,2H), 6.2−6.19 (d,1H), 5.10−5.09 (d,1H), 4.48 (s, 2H), 3.83−3.76 (m,2H), 3.4−3.37 (m,2H), 2.09−2.07 (m,1H), 1.38 (s,3H), 1.22 (s,3H)。
実施例206。(S)−3−フルオロ−2−(4−(3−(3−ヒドロキシ−3−(メチル−d3)ピロリジン−1−イル−2,2,5,5−d4)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル−7,7−d2)ベンゾニトリル,I−206の合成
化合物I−206を、I−200のキラル精製によって調製した。MS(ES): m/z 428.38 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.79 (d,1H), 9.07 (s,1H), 8.16 (s,1H), 7.92−7.90 (m,1H), 7.83−7.75 (m,2H), 6.11−6.10 (d,1H), 4.76 (s,1H), 1.88−1.81
(m,2H)。
(m,2H)。
実施例207。(R)−3−フルオロ−2−(4−(3−(3−ヒドロキシ−3−(メチル−d3)ピロリジン−1−イル−2,2,5,5−d4)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル−7,7−d2)ベンゾニトリル,I−207の合成
化合物I−207を、I−200のキラル精製によって調製した。MS(ES): m/z 428.38 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.79 (d,1H), 9.07 (s,1H), 8.16 (s,1H), 7.92−7.90 (m,1H), 7.83−7.75 (m,2H), 6.11−6.10 (d,1H), 4.76 (s,1H), 1.88−1.81
(m,2H)。
(m,2H)。
実施例208。(R)−3−フルオロ−2−(4−(3−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル−2,2,3,4,4,5,5−d7)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−208の合成
化合物I−208を、化合物I−194のキラル精製によって調製した。MS(ES): m/z 412.48 [M+H]+; 1H NMR (DMSO, 400 MHz): 9.79−9.78 (d,1H), 9.09 (s,1H), 8.17
(s,1H), 7.92−7.90 (m, 1H), 7.83−7.73 (m,2H), 6.14 (d, 1H), 4.90 (s,1H), 4.48 (s,2H)。
(s,1H), 7.92−7.90 (m, 1H), 7.83−7.73 (m,2H), 6.14 (d, 1H), 4.90 (s,1H), 4.48 (s,2H)。
実施例209。(S)−3−フルオロ−2−(4−(3−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル−2,2,3,4,4,5,5−d7)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−209の合成
化合物I−209を、化合物I−194のキラル精製によって調製した。MS(ES): m/z 412.48 [M+H]+; 1H NMR (DMSO, 400 MHz): 9.79−9.78 (d,1H), 9.09 (s,1H), 8.17
(s,1H), 7.92−7.90 (m, 1H), 7.83−7.73 (m,2H), 6.14 (d,1H), 4.90 (s,1H), 4.48 (s,2H)。
(s,1H), 7.92−7.90 (m, 1H), 7.83−7.73 (m,2H), 6.14 (d,1H), 4.90 (s,1H), 4.48 (s,2H)。
実施例210。3−フルオロ−2−(4−(3−((3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−メトキシピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−210の合成
化合物I−210を、化合物I−210のキラル精製によって調製した。MS(ES): m/z 449.38 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.75 (s,1H), 9.11 (s,1H), 8.17−8.16 (d,1H), 7.92−7.9 (dd,1H), 7.83−7.73 (m,2H), 6.36−6.35 (d, 1H), 5.08−5.07 (d,1H), 4.49 (s,2H), 3.7−3.67 (m,1H), 3.64−3.47 (m,1H), 3.46−3.39 (m,1H), 3.12−3.07
(m,1H), 2.96−2.91 (m,1H), 2.79−2.67 (s,1H), 2.08−1.99 (m,1H), 1.42−1.33 (m,1H)。
(m,1H), 2.96−2.91 (m,1H), 2.79−2.67 (s,1H), 2.08−1.99 (m,1H), 1.42−1.33 (m,1H)。
実施例211。3−フルオロ−2−(4−(3−((3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メトキシピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−211の合成
化合物I−211を、化合物I−210のキラル精製によって調製した。MS(ES): m/z 449.38 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.75 (s,1H), 9.12 (s,1H), 8.16 (s,1H), 7.96−7.9 (dd, 1H), 7.83−7.73 (m,2H), 6.36−6.35 (d, 1H), 5.08−5.07 (d,1H),
4.49 (s, 2H), 3.7−3.67 (m,1H), 3.64−3.47 (m,1H), 3.46−3.39 (m,1H), 3.12−3.07 (m,1H), 2.96−2.91 (m,1H), 2.79−2.67 (s,1H), 2.08−1.99 (m,1H), 1.42−1.33 (m,1H)。
4.49 (s, 2H), 3.7−3.67 (m,1H), 3.64−3.47 (m,1H), 3.46−3.39 (m,1H), 3.12−3.07 (m,1H), 2.96−2.91 (m,1H), 2.79−2.67 (s,1H), 2.08−1.99 (m,1H), 1.42−1.33 (m,1H)。
実施例212。N−(1−(2−(2−シアノ−6−フルオロフェニル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)アセトアミド,I−212の合成
化合物212.1の合成。1.1(1.0g,5.77mmol,1.0eq)および無水酢酸(1.5ml,5.7mmol,1.0eq)の混合物を2 5℃で0.5時間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、212.1(1.0g,83.33%)を得た。MS(ES): m/z 216 [M+H]+。
化合物212.2の合成。212.1.(0.5g,2.32mmol,1.0eq)のMeOH(20mL)中の溶液に、20%の活性炭担持水酸化パラジウム(0.5g)および1NのHCl(触媒量)を添加した。反応混合物を40psiの水素下で16時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、212.2を得た。(0.2g,68.96%)。MS(ES): m/z
126 [M+H]+。
126 [M+H]+。
化合物212.3の合成。化合物を、実施例64に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−212の合成。化合物を、実施例64に記載される手順を使用して調製した。(0.050g,25.47%)。MS(ES): m/z 377 [M+H]+;
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHZ): 10.88 (s, 1H), 9.72 (s,1H), 9.23 (s,1H), 8.19 (s,1H), 7.94−7.92 (m,1H), 7.85−7.77 (m,2H), 6.94 (d,1H), 4.54 (s,2H), 2.06 (s,3H)。
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHZ): 10.88 (s, 1H), 9.72 (s,1H), 9.23 (s,1H), 8.19 (s,1H), 7.94−7.92 (m,1H), 7.85−7.77 (m,2H), 6.94 (d,1H), 4.54 (s,2H), 2.06 (s,3H)。
実施例213。3−フルオロ−2−(4−(3−((3S,4R)−3−ヒドロキシ−4−メトキシ−3−メチルピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−213の合成
化合物213.2の合成。四酸化オスミウム(水中2%)(0.52ml,0.044mmol,0.01eq)の水(20ml)中の溶液に、N−メチルモルホリンN−オキシド(0.52g,4.4mmol,1.0eq)を0℃で添加し、次いで1(1.8g,4.4mmol,1eq)のアセトン(20ml)を0℃で滴下により添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、213.2(1.1g,56.38%)を得た。MS(ES): m/z 440.56 [M+H]+。
化合物213.3の合成。213.2(0.6g,1.3mmol,1.0eq)、THF(20mL)の溶液に、NaH(0.06g,1.5mmol,1.1eq)を0℃で添加し、そして反応混合物を0℃で10分間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、そして硫酸ジメチル(0.162g,1.2mmol,0.98eq)を滴下により添加し、室温で16時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を氷中に移し、そして酢酸エチルを抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、213.3(0.12g,19.38%)を得た。MS(ES): m/z 454.5 [M+H]+。
化合物213.4の合成。213.3(0.12g,0.26mmol,1.0eq)のDCM(5mL)中の溶液に、TFA(5ml)を添加し、そして室温で6時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、飽和重炭酸塩溶液で塩基性にし、そして生成物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、213.4を得た。(0.04g,71.57%)。MS(ES): m/z 212.17 [M+H]+。
化合物213.5の合成。化合物を、実施例64に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−213の合成。化合物を、実施例64に記載される手順を使用して調製した(0.04g,69.51%)。MS(ES): m/z 438 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.75−9.74 (d, 1H), 9.10 (s,1H), 8.15 (s,1H), 7.91−7.90
(d,1H), 7.81−7.73 (m,2H), 6.35−6.34 (d,1H), 4.48 (s, 2H), 4.23 (m,1H), 3.57−3.51 (m,1H), 3.31 (s,3H), 3.17−3.16 (d,1H),
3.12−3.05 (m,2H), 2.98−2.95 (d,1H), 1.81−1.76 (q,1H),1.15 (s,3H)。
(d,1H), 7.81−7.73 (m,2H), 6.35−6.34 (d,1H), 4.48 (s, 2H), 4.23 (m,1H), 3.57−3.51 (m,1H), 3.31 (s,3H), 3.17−3.16 (d,1H),
3.12−3.05 (m,2H), 2.98−2.95 (d,1H), 1.81−1.76 (q,1H),1.15 (s,3H)。
実施例214。3−フルオロ−2−(4−(3−((2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−214の合成
化合物214.2の合成。214.1(5.0g,25.6mmol,1.0eq)のDCM(50mL)およびエタノール(10mL)中の溶液に、Et3N(5.2mL,0.038mmol,1.5eq)、ジ炭酸ジ−tert.ブチル(032mmol,1
.2eq)を0℃で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、そしてDCMで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、214.2を得た。(6.1g,74.9%)。MS(ES): m/z 260.12 [M+H]+。
.2eq)を0℃で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、そしてDCMで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、214.2を得た。(6.1g,74.9%)。MS(ES): m/z 260.12 [M+H]+。
化合物214.3の合成。214.2(6.1g,23.5mmol,1.0eq)のDCM(150mL)中の溶液に、イミダゾール(3.2g,47.1mmol,1.88eq)およびTDDMSCl(3.7g,24.9mmol,1.06eq)を室温で添加し、そして18時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を0.5NのHCl溶液中に移し、DCMで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製の214.3を得た。(8.5g,96.7%)。MS(ES): m/z 374.2 [M+H]+。
化合物214.4の合成。214.3(8.5g,22.7mmol,1.0eq)のEtOAc(40ml)中の溶液を、過ヨウ素酸ナトリウム(8.5g,56.0mmol,2.5eq)および酸化ルテニウム(IV)水和物(0.6g,4.5mmol,0.2eq)の水(50mL)中の溶液に0℃で添加し、そして室温で16時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、そしてEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、214.4(6.0g,68.04%)を得た。MS(ES): m/z 388.12 [M+H]+。
化合物214.5の合成。214.4(6.0g,16.8mmol,1.0eq)のTHF(60ml)中の溶液に、TBAF(6.0mL)を室温で添加し、そして反応混合物を室温で6時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、214.5(3.0g,70.9%)を得た。MS(ES): m/z 274.2 [M+H]+。
化合物214.6の合成。214.5(3.0g,10.98mmol,1.0eq)のDCM(30.0ml)中の溶液に、TFA(2.0mL)を室温で添加し、そして反応混合物を室温で6時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、214.6(0.14g,93.10%)を得た。MS(ES): m/z 258.32 [M+H]+。
化合物214.7の合成。1−ベンジル−3−ブロモ−1H−ピラゾール(1g,4.22mmol,1.0eq)の1,4ジオキサン(00ml)中の溶液に、214.6(0.94g,5.48mmol,1.3eq)、CuI(0.08g,0.422mmol,0.1eq)、K2CO3(1.16g,8.44mmol,2.0eq)およびtrans−N,N′−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(0.060g,0.422mmol,0.1eq)を添加した。反応物を140℃で18時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、そして生成物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、214.7(0.26g,18.7%)を得た。MS(ES): m/z 330.36 [M+H]+。
化合物214.8の合成。214.7(0.26g,0.79mmol,1.0eq)のTHF(5.0ml)中の溶液に、ボランジメチルスルフィド(0.3g,3.9mmol,5eq)を0℃で添加し、そして室温で16時間撹拌した。完了したら、反応をメタノールでクエンチし、溶媒を減圧下で除去して粗製物を得、これをカラムクロマトグラ
フィーにより精製して、214.8(0.075g,34.7%)を得た。MS(ES): m/z 274.3 [M+H]+。
フィーにより精製して、214.8(0.075g,34.7%)を得た。MS(ES): m/z 274.3 [M+H]+。
化合物214.9の合成。214.8(0.075g,0.274mmol,1.0eq)のMeOH(10.0mL)中の溶液に、20%のPd(OH)2(0.03g)および1NのHCl(触媒)を添加した。反応混合物を(水素下で)40psiで24時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、214.9を得た。(0.03g,59.7%)。MS(ES): m/z 184.21 [M+H]+。
化合物214.91の合成。化合物を、214.9および4.1から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−214の合成。化合物を、214.91から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。MS(ES): m/z 435.4 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.75−9.74(d, 1H),
9.10 (s,1H), 8.15 (s,1H), 7.92 (m,1H), 7.84−7.74 (m,2H), 6.18 (d,1H), 4.90 (d,1H), 4.71−4.68 (m,1H), 4.49 (s,2H),4.43−4.34 (m,1H) 3.8−3.82 (m,1H), 3.64−3.59 (m,3H), 3.25−3.23 (m, 1H), 2.11−2.06 (m,1H), 1.81−1.76 (m,1H)。
9.10 (s,1H), 8.15 (s,1H), 7.92 (m,1H), 7.84−7.74 (m,2H), 6.18 (d,1H), 4.90 (d,1H), 4.71−4.68 (m,1H), 4.49 (s,2H),4.43−4.34 (m,1H) 3.8−3.82 (m,1H), 3.64−3.59 (m,3H), 3.25−3.23 (m, 1H), 2.11−2.06 (m,1H), 1.81−1.76 (m,1H)。
実施例215。(3R,4R)−1−(1−(2−(2−シアノ−6−フルオロフェニル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−ヒドロキシピペリジン−4−カルボニトリル,I−215の合成
化合物215.2の合成。215.1(1g,3.92mmol,1eq)のEtOH
(20mL)および水(10mL)中の溶液に、NaCN(0.23g,0.0047mmol,1.2eq)を添加した。この反応物を50℃で18時間撹拌した。この反応が完了したら、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水に溶解させ、そしてEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これを分取HPLCにより精製して、215.2(0.5g,73.4%)を得た。MS(ES): m/z 283.15 [M+H]+。
(20mL)および水(10mL)中の溶液に、NaCN(0.23g,0.0047mmol,1.2eq)を添加した。この反応物を50℃で18時間撹拌した。この反応が完了したら、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水に溶解させ、そしてEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これを分取HPLCにより精製して、215.2(0.5g,73.4%)を得た。MS(ES): m/z 283.15 [M+H]+。
化合物215.3の合成。1.(0.4g,1.41mmol,1.0eq)のEtOH(5.0mL)およびシクロヘキセン(5mL)中の溶液に、Pd(OH)2(0.2g)を添加した。反応混合物を24時間還流させた。この反応が完了したら、混合物を減圧下で濃縮して粗製物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、215.3(0.125g,36.7%)を得た。MS(ES): m/z 193.12 [M+H]+。
化合物215.4の合成。化合物を、215.4および4.1から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−215の合成。化合物を、215.4から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。(0.095g,93.2%)。MS(ES): m/z 444.02 [M+H]+, 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.76−9.75 (d,1H), 9.14 (s,1H), 8.21−8.17 (m,1H), 7.95−7.9 (m,1H), 7.84−7.74 (m,1H), 5.8−5.78 (d, 1H), 4.5 (s,2H), 3.96−3.79 (m,1H), 3.75−3.68 (m,1H), 3.67−3.61 (m, 1H), 3.44−3.29 (m,2H), 2.89−2.74 (m,2H), 2.73−2.71 (m,2H), 2.63−2.61 (m,1H), 2.11−2.1 (m,1H)。
実施例216。(3R,4R)−1−(1−(2−(2−シアノ−6−フルオロフェニル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−ヒドロキシピペリジン−4−カルボニトリル,I−216の合成
実施例216。(3R,4R)−1−(1−(2−(2−シアノ−6−フルオロフェニル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−ヒドロキシピペリジン−4−カルボニトリル,I−216の合成
化合物I−216を、化合物I−215のキラル精製によって調製した。MS(ES): m/z 444.12 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.76−9.75 (d,1H), 9.14 (s,1H), 8.21−8.17 (m,1H), 7.95−7.9 (m,1H), 7.84−7.74 (m,1H), 5.8−5.78 (d,1H), 4.5 (s,2H),
3.96−3.79 (m,1H), 3.75−3.68 (m, 1H), 3.
67−3.61 (m,1H), 3.44−3.29 (m,2H), 2.89−2.74 (m,2H), 2.73−2.71 (m,2H), 2.63−2.61 (m,1H), 2.11−2.1 (m,1H)。
3.96−3.79 (m,1H), 3.75−3.68 (m, 1H), 3.
67−3.61 (m,1H), 3.44−3.29 (m,2H), 2.89−2.74 (m,2H), 2.73−2.71 (m,2H), 2.63−2.61 (m,1H), 2.11−2.1 (m,1H)。
実施例217。(3S,4S)−1−(1−(2−(2−シアノ−6−フルオロフェニル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−3−ヒドロキシピペリジン−4−カルボニトリル,I−217の合成
化合物I−217を、化合物I−215のキラル精製によって調製した。MS(ES): m/z 444.12 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.76−9.75 (d,1H), 9.14 (s,1H), 8.21−8.17 (m,1H), 7.95−7.9 (m,1H), 7.84−7.74 (m,1H), 5.8−5.78 (d,1H), 4.5 (s,2H),
3.96−3.79 (m,1H), 3.75−3.68 (m, 1H), 3.67−3.61 (m,1H), 3.44−3.29 (m,2H), 2.89−2.74 (m,2H), 2.73−2.71 (m,2H), 2.63−2.61 (m, 1H), 2.11−2.1 (m,1H)。
3.96−3.79 (m,1H), 3.75−3.68 (m, 1H), 3.67−3.61 (m,1H), 3.44−3.29 (m,2H), 2.89−2.74 (m,2H), 2.73−2.71 (m,2H), 2.63−2.61 (m, 1H), 2.11−2.1 (m,1H)。
実施例218。3−フルオロ−2−(4−(3−((3S,4R)−4−ヒドロキシ−3−モルホリノピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−218の合成
化合物218.2の合成。59.1(10.0g,39.2mmol,1eq.)のMeOH(200mL)中の溶液に、NaBH4(7.45g,196.05mmol,5eq.)を0℃で、6回に分けて20分間かけて添加した。この反応物を0℃で2時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を2NのHClに注ぎ、そしてEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、次いでブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な218.2(8.0g,79.4%)を得た。MS(ES): m/z 258.16 [M+H]+。
化合物218.3の合成。218.2(6.4g,29.9mmol,1eq.)のDCM(100mL)中の溶液に、Et3N(5g,49.5mmol,2eq.)、MsCl(4.25g,37.35mmol,1.5eq.)を0℃で添加した。この反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、そしてEtOAcで抽出した。合わせたEtOAcをブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製の218.3を得、これを精製せずに次の工程に使用した。(5.0g,59.9%)。MS(ES): m/z 336.13 [M+H]+。
化合物218.4の合成。218.3(5.0g,14.92mmol,1eq.)の溶液に、DBU(20mL)を添加した。この反応物を16時間還流させた。この反応が
完了したら、混合物を水に注ぎ、そしてEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、そしてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、218.4(3g,84.09%)を得た。MS(ES): m/z 240.15 [M+H]+。
完了したら、混合物を水に注ぎ、そしてEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、そしてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、218.4(3g,84.09%)を得た。MS(ES): m/z 240.15 [M+H]+。
化合物218.5の合成。尿素過酸化水素(4.92g,52.3mmol,5eq.)のDCM(42mL)中の溶液に、TFA(11g,52.3mol,5eq.)を滴下により0℃で添加した。混合物を0℃で1時間撹拌した。この混合物に、218.4(2.5g,10.48mmol,1eq.)およびTFA(6g,52mmol,5.0eq.)を添加した。この反応物を室温で2時間撹拌した。この反応が完了したら、Na2CO3(5.43g,51.8mmol,5eq.)およびK2CO3(7.21g,52.3mmol,5.0eq.)を−10℃で添加した。混合物をDCMで抽出し、そして水性NaHCO3で逆抽出し、次いでNa2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製の218.5を得、これを精製せずに次の工程に直接使用した。(粗製:1.2g,44.99%)。MS(ES): m/z 256.13 [M+H]+。
化合物218.6および218.7の合成。218.5(1.2g,4.7mmol,1.0eq.)のEtOH(10mL)中の溶液に、モルホリン(1.22g,14.11mmol,3.0eq)およびEt3N(4.75g,47.05mmol,10eq)を添加した。この反応混合物を3時間加熱還流させた。完了したら、反応物を室温まで冷却し、そして水に注いだ。その生成物をEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これを逆相クロマトグラフィーにより精製して、純粋な218.6(0.35g,32.62%)、218.7(0.15g,13.98%)を得た。MS(ES): m/z 343.21 [M+H]+。
化合物218.8の合成。218.6(0.35g,1.02mmol)のトルエン(15mL)中の溶液に、0℃で4−ニトロ安息香酸(0.341mg,2.04mmol)および1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)−エタン(0.814g,2.04mmol)を添加した。この混合物にDEAD(0.712g,4.09mmol)を5分間かけて滴下により添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。完了したら、反応物を室温まで冷却し、そして飽和NaHCO3溶液に注いだ。混合物をEtOAcで抽出し、次いでブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、218.8(0.2g,39.8%)を得た。MS(ES): m/z 492.22 [M+H]+。
化合物219.9の合成。219.9(0.2g,0.407mmol)のMeOH(6.0mL)中の溶液に、K2CO3(168mg,1.22mmol)を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。完了したら、この反応物を室温まで冷却し、そして水に注いだ。その生成物をEtOAcで抽出し、次いでブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、219.9(0.13g,93.3%)を得た。MS(ES): m/z 343.21 [M+H]+。
化合物218.91の合成。219.9(0.13g,0.3801mmol,1.0eq)のMeOH(3.0mL)中の溶液に、Pd(OH)2(0.15g)および希HCl(0.05mL)を添加した。反応物をH2ガス下で一晩撹拌した。完了したら、反応物を濾過し、そしてメタノール(10mL)で洗浄した。母液をエバポレートして粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、218.91(0.08g,72.4%)を得た。LCMS(ES): m/z 253.16 [M+H]+。
化合物218.92の合成。化合物218.92を、化合物218.91および4.1から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−218の合成。化合物I−218を、化合物218.92から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。MS(ES): m/z 504.15 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.75−9.74 (d,1H), 9.11 (s,1H), 8.17 (s,1H), 7.92−7.9 (dd,1H), 7.83−7.73 (m,2H), 6.39 (s,
1H), 4.49 (m,3H), 3.92−3.66 (m,3H), 3.55−3.5 (m,4H), 2.85−2.78 (m,2H), 2.75−2.66 (m,4H), 2.51−2.39 (m,2H), 1.99−1.91 (m,1H)。
1H), 4.49 (m,3H), 3.92−3.66 (m,3H), 3.55−3.5 (m,4H), 2.85−2.78 (m,2H), 2.75−2.66 (m,4H), 2.51−2.39 (m,2H), 1.99−1.91 (m,1H)。
実施例219。3−フルオロ−2−(4−(3−(4−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−219の合成
化合物219.1の合成。199.1(20g,61.53mmol,1.0eq)およびEt3N(22ml,123.0mmol,2.0eq)のDCM(100mL)中の溶液に、ブタ−3−エノイルクロリド(8.2g,61.53mmol,1.0eq)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。この反応混合物を室温で3時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、そしてEtOAcで抽出した。
有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、219.1(14.0g,60.79%)を得た。MS(ES): m/z 394 [M+H]+。
有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、219.1(14.0g,60.79%)を得た。MS(ES): m/z 394 [M+H]+。
化合物219.2の合成。219.1(14g,35.6mmol,1.0eq)のTHF(300mL)中の溶液に、LiAlH4(7g,184.0mmol,3.0eq)を0℃でゆっくりと添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、周囲温度まで温め、そして15時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物をNa2SO4中に非常にゆっくりと移し、そしてセライトで濾過し、次いで圧力まで減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。溶媒を減圧下で除去し、そして粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、219.2(3.94g,29.12%)を得た。MS(ES): m/z 380 [M+H]+。
化合物219.3の合成。219.2(3.8g,2.63mmol,1.0eq)のDMF(40mL)中の溶液に、60%のNaH(0.8g,20.0mmol,2.0eq)を0℃でゆっくりと添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。3−ブロモ−2−メチルプロパ−1−エン(2.0g,15.0mmol,1.5eq)を添加した。この反応混合物を70℃で15時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を氷中に移し、次いでDCM中に移した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、219.3(3.5g,80.8%)を得た。MS(ES): m/z
434 [M+H]+。
434 [M+H]+。
化合物213.1の合成。1.3(3.5g,8.04mmol,1.0eq)のDCM(30mL)中の溶液に、[1,3−ビス−(2,4,6−トリメチルフェニル)−2−イミダゾリジニリデン]ジクロロ−(フェニルメチレン)(トリシクロヘキシルホスフィノ)ルテニウム([1,3−bis−(2,4,6−trimethylphenyl)−2−imidazolidinylidene]dichloro−(phenylmethy−lene)(tricyclehexylphosphino)ruthenium)(0.355g,0.40mmol,0.05eq)を添加し、そして室温で18時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、そしてDCMで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして圧力まで減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、213.1(2.8g,86.15%)を得た。MS(ES): m/z 406 [M+H]+。
化合物219.4の合成。OsO4(1ml,0.69mmol,0.1eq)(水中2%)の水(15mL)中の溶液に、N−メチルモルホリンN−オキシド(0.808g,6.9mmol,1.0eq)を0℃で添加し、次いでアセトン(15ml)中の213.1(2.8g,6.9mmol,1.0eq)を0℃で滴下により添加した。反応混合物を室温で15時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、219.4を得た。(1.8g,59.4%)。MS(ES): m/z 440 [M+H]+。
化合物219.5の合成。219.4(0.3g,0.6mmol,1.0eq)のDCM(6.0mL)中の溶液に、ビス(2−メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド(0.090g,0.4mmol,1.0eq)を−78℃で添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで周囲温度まで温め、そして6時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄
し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、219.5(0.14g,46.7%)を得た。MS(ES): m/z 442 [M+H]+。
し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、219.5(0.14g,46.7%)を得た。MS(ES): m/z 442 [M+H]+。
化合物219.6の合成。化合物219.5(0.140g,0.31mmol,1.0eq)をDCM(5mL)に溶解させ、そしてTFA(1mL)をこの反応混合物に添加した。この反応物を室温で15時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水に注ぎ、飽和NaHCO3溶液で塩基性にし、そしてEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、そしてNa2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、219.6(0.05g,79.36%)を得た。MS(ES): m/z 200 [M+H]+。
化合物219.7の合成。化合物を、219.6および4.1から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−219の合成。化合物を、219.7から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。(0.026g,49.05%)。MS(ES): m/z 451
[M+H]+; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 9.74 (d,1H), 8.34 (s,1H), 7.69−7.67 (m,1H), 7.60−7.55 (m,1H), 7.52−7.47 (m,1H), 6.39 (s,1H), 6.09 (d,1H), 4.61 (d,2H), 3.89−3.84 (m,1H), 3.81−3.75 (m,1H), 3.70−3.65 (m,1H), 3.19−3.13 (m,2H),1.54 (s,3H), 1.35−1.24 (m,1H), 0.92 (t,1H)。
[M+H]+; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 9.74 (d,1H), 8.34 (s,1H), 7.69−7.67 (m,1H), 7.60−7.55 (m,1H), 7.52−7.47 (m,1H), 6.39 (s,1H), 6.09 (d,1H), 4.61 (d,2H), 3.89−3.84 (m,1H), 3.81−3.75 (m,1H), 3.70−3.65 (m,1H), 3.19−3.13 (m,2H),1.54 (s,3H), 1.35−1.24 (m,1H), 0.92 (t,1H)。
実施例220。(R)−3−フルオロ−2−(4−(3−(3−ヒドロキシ−3−メチルピペリジン−1−イル−2,2,4,4,5,5,6,6−d8)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−220の合成
化合物220.1および220.2の合成。化合物を、化合物186.5のキラル精製
によって調製した。
によって調製した。
化合物220.3の合成。220.2(0.070g,0.25mmol,1.0eq)のMeOH(10mL)中の溶液に、水素化器内でPd(OH)2(0.020g)、1NのHCl(触媒)を添加した。反応混合物を水素圧力下(50psi)で室温で16時間撹拌した。この反応が完了したら、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して、220.3(0.022g,46.4%)を得た。LCMS(ES): m/z 190.3 [M+H]+。
化合物220.4の合成。化合物を、220.3および4.1から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−220の合成。化合物を、220.4から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。(0.012g,85.1%)。MS(ES): m/z 440.5 [M+H]+; 1H NMR (MeOD, 400 MHz): 9.70 (d,1H), 8.28 (s,1H), 7.80−7.79 (m,1H), 7.73−7.66 (m,3H), 6.24−6.23 (d,1H), 4.5 (s,2H), 1.16 (s,3H)。
実施例221。3−フルオロ−2−(4−(3−((5r,8r)−8−ヒドロキシ−6,10−ジオキサ−2−アザスピロ−[4.5]デカン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−221の合成
化合物221.2および221.2の合成。化合物221.2および221.1を、192.8のキラル精製によって調製した。
化合物221.3の合成。化合物を、221.1および4.1から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−221の合成。化合物を、221.3から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。MS(ES): m/z 477.2 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.76 (d,1H), 9.11 (s,1H), 8.17 (s,1H), 7.92−7.90 (m,1H), 7.79−7.75 (m,2H), 6.16 (d,1H), 5.10 (s,1H), 4.49 (s,2H), 4.12−4.08 (m,1H), 3.90−3.88 (m,2H), 3.57−3.51 (m,4H), 3.43−3.38 (m,2H), 2.27−2.23 (t,2H)。
実施例222。3−フルオロ−2−(4−(3−((5s,8s)−8−ヒドロキシ−6,10−ジオキサ−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−222の合成
化合物I−222を、221.2および4.1から、実施例221に記載される手順を使用して調製した。MS(ES): m/z 477.2 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.76 (d,1H), 9.11 (s,1H), 8.17 (s, 1H), 7.92−7.90 (m,1H), 7.79−7.75 (m,2H), 6.16 (d,1H), 5.10 (s,1H), 4.49 (s,2H), 4.12−4.08 (m, 1H), 3.90−3.88 (m,2H), 3.57−3.51 (m,4H), 3.43−3.38 (m,2H), 2.27−2.23 (t,2H)。
実施例223。3−フルオロ−2−(4−(3−((3S,4R)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシ−d3)ピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−223の合成
化合物I−223を、化合物I−199のキラル精製によって調製した。MS(ES): m/z 438 [M+H]+;%. 1H NMR (MeOD, 400 MHz): 9.70−9.69 (d,1H), 8.27 (s,1H), 7.80−70−.65 (m,3H), 6.07−6.06 (d,1H), 4.42 (s,2H), 4.41−4.40 (m,1H), 3.99−3.95 (m,1H), 3.66−3.61 (m,2H), 3.48−3.33 (m,2H)。
実施例224。3−フルオロ−2−(4−(3−((3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−(メトキシ−d3)ピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−224の合成
化合物I−224を、化合物I−199のキラル精製によって調製した。MS(ES): m/z 438 [M+H]+; 1H NMR (MeOD, 400 MHz): 9.70−9.69(d,1H), 8.27 (s 1H), 7.80−70−.65 (m,3H), 6.07−6.06 (d,1H), 4.42 (s,2H), 4.41−4.40 (m,1H), 3.99−3.95 (m,1H), 3.66−3.61 (m,2H), 3.48−3.33 (m,2H)。
実施例225。3−フルオロ−2−(4−(3−((4aS,7aR)−4−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−b][1,4]オキサジン−6(2H)−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−225の合成
化合物225.1の合成。カルバミン酸tert−ブチル(0.780g,6.6mmol,3eq.)のプロパノール(7.0mL)中の溶液に、NaOH(0.266g,6.6mmol,3eq)の水(1.0mL)中の溶液、プロパノール(3mL)中の次亜塩素酸t−ブチル(0.616g,6.6mmol,3eq.)、ヒドロキニジン1,4−フタラジンジイルジエーテル(0.086g,0.11mmol,0.05eq)を添加し、そして室温で20分間撹拌した。これに化合物109.2(0.5g,2.2mmol,1eq)およびオスミウム酸カリウム二水和物(0.041g,0.11mmol,0.05eq)を添加した。この反応物を室温で24時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、そしてEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これを分取HPLCにより精製して、225.1を得た。(0.3g,37.7%)。MS(ES): m/z 359.20 [M+H]+。
化合物225.2の合成。化合物225.1(0.3g,0.837mmol,1eq)のジオキサン(1mL)中の溶液に、ジオキサン:HCl(2.0mL)を0℃で添加した。この反応物を室温で1時間撹拌した。完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをMeOHに溶解させ、そしてポリマー支持テトラアルキルアンモニウムカーボネートで中和し、濾過し、そして減圧下で濃縮して225.2を得た。(0.1g,46.25%)。MS(ES): m/z 259.15 [M+H]+。
化合物225.3の合成。化合物225.3(0.1g,0.386mmol,1.0eq)のEtOAc:水(1:1)(2mL)中の溶液に、NaHCO3(0.048g,0.579mmol,1.5eq)を0℃で添加した。懸濁物を10分間撹拌し、その後、クロロアセチルクロリド(0.042g,0.386mmol,1.0eq)を滴下により添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水に注ぎ、そして生成物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、225.3を得た。(0.1g,77.2%)。MS(ES): m/z 335.8 [M+H]+。
化合物225.4の合成。化合物225.3(0.1g,0.299mmol,1.0eq)の1,4−ジオキサン(3.0mL)およびDCM(3mL)中の溶液に、カリウムtert−ブトキシド(0.035g,0.299mmol,1.0eq)を0℃で添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水に注ぎ、そして生成物をDCMで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、225.4を得た。(0.085g,95.39%)。MS(ES): m/z 299.5 [M+H]+。
化合物225.5の合成。NaH(0.017g,0.427mmol,1.5eq)のDMF(3mL)中の懸濁物に、0℃で化合物225.4(0.085g,0.285mmol,1.0eq)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を氷/水中に移し、そして生成物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、225.5(0.057g,64%)を得た。MS(ES): m/z 313.5 [M+H]+。
化合物225.6の合成。化合物225.5(0.050g,0.160mmol,1.0eq)のTHF(2.0mL)中の溶液に、BH3−DMS(0.060g,0.801mmol,5.0eq)を0℃で滴下により添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。この反応が完了したら、MeOHを添加し、そして1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、225.6を得た。(0.03g,62.8%)。MS(ES): m/z 299.5 [M+H]+。
化合物225.7の合成。Pd(OH)2(0.060g)のMeOH(5.0mL)中の懸濁物に、化合物225.6(0.030g,0.1mmol,1.0eq)を添加し、その後、1.0NのHCl(触媒)を添加した。反応物を水素圧力下で24時間撹拌し、次いでセライトで濾過し、そして減圧下で濃縮して、225.7(0.015g,71.6%)を得た。MS(ES): m/z 209.4 [M+H]+。
化合物225.8の合成。化合物225.8を、化合物225.7および4.1から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−225の合成。MS(ES): m/z 460.5[M+H]+, LCMS純度: 96.7%, HPLC純度: 99.5%, 1H NMR (DMSO, 400 MHz): 9.78 (s,1H), 9.1 (s,1H), 7.92−7.90 (m,1H), 7.81−7.76 (m,2H), 6.16 (d,1H), 4.48 (s,2H), 4.07 (s,2H), 3.77−3.75 (m,2H), 3.52−3.48 (m,3H), 2.60−2.58 (m,2H), 2.39−2.32 (m,4H)。
実施例226。3−フルオロ−2−(4−(3−((3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−メトキシ−3−メチル−ピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−226の合成
化合物226.1の合成。199.1(20g,61.53mmol,1.0eq)のDMF(20 0mL)中の溶液に、60%のNaH(2.46g,61.53mmol,1.0eq)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、そしてこれに臭化アリル(7.44g,61.53mmol,1.0eq)を添加した。この反応混合物を室温で3時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、そしてEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして圧力まで減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、226.1(14g,63.63%)を得た。MS(ES): m/z 366.4 [M+H]+。
化合物226.2の合成。226.1(14g,38.30mmol,1.0eq)のTHF(140mL)中の溶液に、60%のNaH(4.60g,115.0mmol,1.0eq)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、そしてこれに3−ブロモ−2−メチルプロパ−1−エン(10.34g,76.6mmol,2.0eq)を添加した。この反応物を60℃で15時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、226.2(10g,62.5%)を得た。MS(ES): m/z 420 [M+H]+。
化合物226.3の合成。226.2(6.0g,14.3mmol,1.0eq)のDCM(30mL)中の溶液に、ベンジリデン−ビス(トリシクロヘキシルホスフィノ)−ジクロロルテニウム(0.6g,0.70mmol,0.05eq)を添加した。反応物を室温で18時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、そしてDCMで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、226.3(2.14g,38.28%)を得た。MS(ES): m/z 392 [M+H]+。
化合物226.4の合成。OsO4(0.68ml,0.05mmol,0.01eq)(水中2%)の水(21mL)中の溶液に、N−メチルモルホリンN−オキシド(0.628g,5.36mmol,1.0eq)を0℃で添加し、次いで226.3(2.1g,5.36mmol,1.0eq)のアセトン(21ml)を0℃で滴下により添加した。反応混合物を室温で6時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、226.4(1.0g,43.8%)を得た。MS(ES): m/z 426 [M+H]+。
化合物226.5の合成。226.4(1g,2.35mmol,1.0eq)のTHF(10mL)中の溶液に、60%のNaH(0.094g,2.35mmol,1.0eq)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、そしてこれに硫酸ジメチル(0.218ml,2.30mmol,1.0eq)を同じ温度で添加した。この反応混合物を室温で3時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製した。226.5(0.5g,48.54%)。MS(ES): m/z 440 [M+H]+。
化合物226.6の合成。化合物226.5(0.5g,1.13mmol,1.0eq)をDCM(5.0mL)に溶解させ、そしてTFA(1.0mL)をこの反応混合物に添加した。反応物を室温で1.5時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、飽和重炭酸塩溶液で塩基性にし、そしてEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、226.6(0.1g,44.64%)を得た。MS(ES): m/z 198 [M+H]+。
化合物226.7の合成。化合物を、226.6および4.1から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−227の合成。化合物を、226.7から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。(0.030g,49.2%)。MS(ES): m/z 449 [M+H]+; 1H NMR (DMSO, 400 MHz): 9.78 (d,1H), 9.09 (s,1H), 8.16 (s,1H), 7.92−7.90
(m,1H), 7.83−7.73 (m,2H), 6.13 (t,1H), 4.65 (s, 1H), 4.48 (d,2H), 3.65−3.61 (m.1H), 3.57−3.54 (m,1H), 3.38 (s,3H), 3.24−3.16 (m,3H), 1.25 (t,3H)。
(m,1H), 7.83−7.73 (m,2H), 6.13 (t,1H), 4.65 (s, 1H), 4.48 (d,2H), 3.65−3.61 (m.1H), 3.57−3.54 (m,1H), 3.38 (s,3H), 3.24−3.16 (m,3H), 1.25 (t,3H)。
実施例227。3−フルオロ−2−(4−(3−(4−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−227の合成
化合物227.2の合成。227.1(25g,142.8mmol,1.0eq)のDCM(1250mL)中の溶液に、2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(12g,214.2mmol,1.5eq)およびDMAP(26.14g,214.2mmol,1.5eq)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で撹拌し、そしてこれにEDCI−HCl(41g,214.2mmol,1.5eq)を同じ温度で添加した。この反応混合物を室温で4時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、DCMで抽出した。有機層を合わせ、15%の硫酸カリウム溶液、ブライン溶液、クエン酸溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これを結晶化により精製して、227.2(16g,56.14%)を得た。MS(ES): m/z 201 [M+H]+。
化合物227.3の合成。227.2(13g,65.0mmol,1.0eq)のDCM(500mL)中の溶液に、DIPEA(16.6g,130.0mmol,2.0eq)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、そしてこれにTsCl(12.4g,65.0mmol,1.0eq)を同じ温度で添加した。この反応混合物を室温で6時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、227.3(6.0g,26.08%)を得た。MS(ES): m/z 356 [M+H]
+。
+。
化合物227.4の合成。227.3(2.33g,6.57mmol,1.0eq)のTHF(60ml)および水(6mL)中の混合物に、3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トリチル−1H−ピラゾール(4.3g,9.86mmol,1.5eq)を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で10分間脱気し、そしてCs2CO3(5.93g,16.4mmol,2.5eq)を添加した。この反応混合物を、アルゴンを使用して10分間脱気し、次いでdppfPdCl2(0.240g,0.32mmol,0.05eq)を添加し、そして再度5分間脱気した。次いで、この反応物を100℃で6時間加熱した。この反応が完了したら、反応混合物を水に注ぎ、そしてEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、227.4(2.7g,83.85%)を得た。MS(ES): m/z 492 [M+H]+。
化合物227.5の合成。227.4(2.0g,4.24mmol,1.0eq)のTHF(50mL)中の溶液に、60%のNaH(0.170g,4.24mmol,1.0eq)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、そしてこれにMeI(0.664g,4.67mmol,1.1eq)を添加した。この反応混合物を室温で3時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、227.6(0.7g,34.14%)を得た。MS(ES): m/z 506 [M+H]+。
化合物227.6の合成。化合物227.5(0.7g,1.38mmol,1.0eq)をDCM(10mL)に溶解させ、そしてTFA(1.5mL)をこの反応混合物に添加した。この反応物を室温で1 5時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を水に注ぎ、飽和NaHCO3で塩基性にし、そしてEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、そしてNa2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、227.6(0.12g,52.9%)を得た。MS(ES): m/z 164 [M+H]+。
化合物I−227の合成。227.6(0.075g,0.45mmol,1.0eq)のDMF(2ml)中の混合物に、4.1(0.132g,0.45mmol,1.0eq)を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で10分間脱気し、K3PO4(0.246g,1.43mmol,2.5eq)。反応混合物をアルゴン雰囲気下で10分間脱気し、次いでtBuXPhos−Pd−G3、[(2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2′,4′,6′−トリイソプロピル−1,1′−ビフェニル)−2−(2′−アミノ−1,1′−ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(0.037g,0.04mmol,0.1eq)を添加し、再度5分間脱気した。この反応物を室温で1時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、I−227(0.030g,15.87%)を得た。MS(ES): m/z 415 [M+H]+; 1H NMR (DMSO, 400 MHz): 9.73 (d,1H), 9.28 (s,1H), 8.37 (d,2H), 7.95 (d,1H), 7.86−7.78 (m,2H), 7.00 (d,1H), 4.58 (d,2H), 4.25 (s,2H), 2.08 (s,3H)。
実施例228。3−フルオロ−2−(4−(3−((3S,4R)−3−ヒドロキシ−4−メトキシ−3−メチルピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5
−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリルI−228の合成
実施例228。3−フルオロ−2−(4−(3−((3S,4R)−3−ヒドロキシ−4−メトキシ−3−メチルピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5
−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリルI−228の合成
化合物I−228を、化合物I−213のキラル分離によって調製した。(0.04g,69.51%)。MS(ES): m/z 438 [M+H]+; 1H MS(ES): m/z 438 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 9.74−9.73 (d,1H), 8.34 (s,1H), 7.68−7.66 (d,1H), 7.60−7.47 (m,2H), 6.25 (s,1H), 6.08 (d,1H), 4.60 (s,2H), 3.45 (s, 3H), 3.36 (d,1H), 3.33−3.28 (m,1H), 3.22−3.19 (m,1H), 2.83 (s,1H). 2.19 (s1H) 1.96−1.95 (m, 2H), 1.37 (s,3H)。
実施例229。3−フルオロ−2−(4−(3−((3R,4S)−3−ヒドロキシ−4−メトキシ−3−メチルピペリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−229の合成
化合物I−229を、化合物I−213のキラル分離によって調製した。(0.04g,69.5%)。MS(ES): m/z 438 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3, 400 MHZ): 9.74−9.73(d,1H), 8.34 (s,1H), 7.68−7.66 (m,3H), 7.60−7.47 (m,2H), 6.26 (s,1H), 6.08 (d,1H), 4.60 (s,2H), 3.45 (s,3H), 3.36 (d,1H), 3.33−3.28(m,
1H), 3.22−3.19 (m,1H), 2.83 (s,1H). 2.19 (s1H) 1.96−1.95 (m,2H), 1.33 (S,3H)。
1H), 3.22−3.19 (m,1H), 2.83 (s,1H). 2.19 (s1H) 1.96−1.95 (m,2H), 1.33 (S,3H)。
実施例230。2−(4−(3−((3R,4S)−3,4−ジメトキシ−3−メチルピロリジン−1−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)−3−フルオロベンゾニトリル,I−230の合成
化合物I−230を、化合物230.21および4.1から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。(0.035g,71.4%)。MS(ES): m/z 463 [M+H]+; 1H NMR (DMSO, 400 MHz): 9.78 (d,1H), 9.09 (s,1H), 8.16 (s,1H), 7.92−7.90 (m,1H), 7.83−7.75 (m,2H), 6.14 (d,1H), 4.48 (d,2H), 3.71 (t,1H), 3.60−3.56 (m,1H), 3.42 (s,3H), 3.38−3.33 (m,3H), 3.21 (s,3H), 1.27 (s,3H)。
実施例231。3−フルオロ−2−(4−(1−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−ピラゾール−3−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−231の合成
化合物231.1の合成。4.1(0.200g,0.516mmol,1.0eq)の1,4−ジオキサン(3.2ml)および水(0.8mL)の混合物に、3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾー
ル(0.12g,0.62mmol,1.2eq)およびK2CO3(0.216g,1.55mmol,3.0eq)を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で10分間脱気し、次いでPd(PPh3)4(0.060g,0.0516mmol,0.1eq)を添加し、再度5分間脱気した。次いで、この反応物を110℃で2時間加熱した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、そして生成物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、231.1(0.105g,46.2%)を得た。MS(ES): m/z 420.4 [M+H]+。
ル(0.12g,0.62mmol,1.2eq)およびK2CO3(0.216g,1.55mmol,3.0eq)を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で10分間脱気し、次いでPd(PPh3)4(0.060g,0.0516mmol,0.1eq)を添加し、再度5分間脱気した。次いで、この反応物を110℃で2時間加熱した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、そして生成物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、231.1(0.105g,46.2%)を得た。MS(ES): m/z 420.4 [M+H]+。
化合物231.2の合成。モルホリン(0.020g,0.238,1.0eq)のTHF(3mL)中の溶液に、DIPEA(0.105g,0.715mmol,3.0eq)を添加した。反応混合物を0℃まで冷却し、そしてトリホスゲン(0.035g,0.119mmol,0.5eq)を添加し、そして室温で30分間撹拌した。反応混合物を再度0℃まで冷却し、そしてDMAP(0.028g,0.238mmol,1.0eq)を添加し、そして10分間撹拌し、その後、THF(1mL)中の化合物231.1(0.100g,0.238mmol,1.0eq)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、そして生成物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、232.2(0.065g,51.2%)を得た。MS(ES): m/z 533.5 [M+H]+。
化合物I−231の合成。化合物を、実施例64に記載される手順を使用して調製した。(0.027g,51.16%)。MS(ES): m/z 433.33 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.1 (s,1H), 8.35−8.34 (d,1H), 8.27 (s,1H), 7.94−7.93 (d,1H), 7.85−7.77 (m,3H), 4.64−4.58 (m,1H), 4.54 (s,2H), 3.77 (s,4H), 3.69 (s 4H)。
実施例232。化合物3−フルオロ−2−(4−(3−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−232の合成
化合物232.2の合成。232.1(5.0g,mmol,1.0eq)のDMF−
DMA(140mL)中の溶液を120℃で2時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製の油状物を得た。この油状物を酢酸(100mL)に溶解させ、そしてヒドラジン水和物(10mL)を滴下により添加した。この反応混合物を90℃で2時間加熱し、次いで室温まで冷却した。この混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を飽和炭酸カリウム溶液(pH=8)で処理し、次いでDCMで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、232.2(2.0g,31.35%)を得た。MS(ES): m/z 112.08 [M+H]+。
DMA(140mL)中の溶液を120℃で2時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製の油状物を得た。この油状物を酢酸(100mL)に溶解させ、そしてヒドラジン水和物(10mL)を滴下により添加した。この反応混合物を90℃で2時間加熱し、次いで室温まで冷却した。この混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を飽和炭酸カリウム溶液(pH=8)で処理し、次いでDCMで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、232.2(2.0g,31.35%)を得た。MS(ES): m/z 112.08 [M+H]+。
化合物232.3の合成。化合物を、232.2および4.1から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−232の合成。化合物を、232.3から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。(0.025g,53.2%)。MS(ES): m/z 363.44 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 10.03 (s,1H), 9.34 (s,1H), 8.22 (s,1H), 8.21−7.92 (m,1H), 7.85−7.76(m,2H), 4.60 (s,2H), 3.14−3.07 (m,1H), 1.32−1.30 (d,6H)。
化合物233.2の合成。4−イソプロピルチアゾール(0.177g,1.39mmol,2.0eq)のTHF(3mL)中の溶液に、n−BuLi(2.18mL,3.485mmol,5.0eq)を−78℃で添加し、そして1時間撹拌した。これにZnCl2(0.759g,5.58mmol,8.0eq)を−78℃で添加し、そして30分間撹拌した。次いで、反応混合物を0℃で30分間撹拌し、その後、Pd(PPh3)4(0.040g,0.034mmol,0.005eq)および233.1(0.3g,0.697mmol,1.0eq)を添加した。この反応混合物を60℃で12時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を飽和NH4Cl溶液中に移し、そして生成物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをprep HPLCにより精製して、純粋な232.2(0.10g,27.53%)を得た。MS(ES): m/z 522.5 [M+H]+。
化合物I−233の合成。化合物232.2(0.100g,0.191mmol,1
.0eq)をDCM(5.0mL)に溶解させ、そしてTFA(5mL)をこの反応混合物に添加した。この反応物を50℃で5時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水に注ぎ、飽和NaHCO3で塩基性にし、そしてEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、そしてNa2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、I−233(0.025g,35.1%)を得た。MS(ES): m/z 372.2 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.08 (s,1H), 8.35 (s,1H),
7.68 (s,1H), 7.66−7.59 (m,1H), 7.33−7.28 (m,2H), 4.54 (s,2H), 3.16−3.10 (m,1H),
1.30−1.28 (d 6H)。
.0eq)をDCM(5.0mL)に溶解させ、そしてTFA(5mL)をこの反応混合物に添加した。この反応物を50℃で5時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水に注ぎ、飽和NaHCO3で塩基性にし、そしてEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、そしてNa2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、I−233(0.025g,35.1%)を得た。MS(ES): m/z 372.2 [M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 9.08 (s,1H), 8.35 (s,1H),
7.68 (s,1H), 7.66−7.59 (m,1H), 7.33−7.28 (m,2H), 4.54 (s,2H), 3.16−3.10 (m,1H),
1.30−1.28 (d 6H)。
実施例234。3−フルオロ−2−(4−(1−((3R,4R)−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル,I−234の合成
化合物234.2の合成。234.1(5.0g,25.77mmol,1.0eq)のTHF(15mL)中の溶液に、LDA(THF中2M)(14mL,28.33mmol,1.1eq)を−78℃で添加した。反応混合物を−40℃で1時間撹拌した。これに3,6−ジオキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン(1.77g,20.61mmol,0.8eq)のTHF(10mL)中の溶液を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、そして80℃で2 4時間加熱した。この反応が完了したら、混合物を水中に移し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして圧力まで減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、234.2(2.5g,34.63%)を得た。MS(ES): m/z 281.2 [M+H]+。
化合物234.3の合成。234.2(2.5g,8.92mmol,1.0eq)のベンゼン(3 0mL)中の混合物に、4−ニトロ安息香酸(6.56g,39.28mmol,4.4eq)およびPPh3(11.45g,43.7mmol,4.9eq)を添加した。反応混合物を0℃まで冷却し、そしてDEAD(7.6g,43.7mmol,4.9eq)を添加した。反応混合物を室温までゆっくりと温め、そして18時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして圧力まで減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、234.3(3.0g,78.31%)を得た。MS(ES): m/z 430.2 [M+H]+。
化合物234.4の合成。234.3(3.0g,6.99mmol,1.0eq)のMeOH(150mL)中の溶液に、K2CO3(1.44g,10.48mmol,1.5eq)を添加した。反応物を室温で12時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEtAOcに溶解させ、そして重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、234.4(1.0g,51.08%)を得た。MS(ES): m/z 281.2 [M+H]+。
化合物234.5の合成。234.4(0.2g,0.714mmol,1.0eq)のトルエン(5mL)中の混合物をアルゴンで10分間脱気し、その後、ヘキサメチルジスズ(0.701g,2.142mmol,3eq)およびPd(PPh3)4(0.082g,0.0714mmol,0.1eq)を添加した。反応混合物を再度10分間脱気し、そして110℃まで12時間加熱した。この反応が完了したら、混合物をセライトで濾過し、そして減圧下で濃縮して粗製の234.5(0.23g,97%)を得た。MS(ES): m/z 318 [M+H]+。粗製化合物をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
化合物234.6の合成。4.1(0.080g,0.206mmol,1.0eq)の1,4−ジオキサン(2.0ml)中の混合物に、234.5(0.131g,0.412mmol,2.0eq)を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で10分間脱気し、次いでCuI(0.015g,0.082mmol,0.2eq)を添加し、その後、Pd(PPh3)2Cl2(0.028g,0.0412mmol,0.1eq)を添加し、再度5分間脱気した。次いで、この反応物を110℃で3時間加熱した。この反応が完了したら、混合物を濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、234.6(0.085g,36.5%)を得た。MS(ES): m/z 506.5 [M+H]+。
化合物I−234の合成。化合物を、実施例64に記載される手順を使用して調製した。(0.025g,36.6%)。MS(ES): m/z 406.38 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.13 (d,1H),
7.70−7.68 (d,1H), 7.63−7.45 (m,4H), 6.72 (s,1H), 4.92−4.87 (m, 1H), 4.77−4.72 (m,1H), 4.65 (s,2H), 4.35−4.27 (m,3H), 4.22−4.18 (m,1H), 4.08−4.02 (m,1H)。
7.70−7.68 (d,1H), 7.63−7.45 (m,4H), 6.72 (s,1H), 4.92−4.87 (m, 1H), 4.77−4.72 (m,1H), 4.65 (s,2H), 4.35−4.27 (m,3H), 4.22−4.18 (m,1H), 4.08−4.02 (m,1H)。
実施例235。3−フルオロ−2−(4−(6−ヒドロキシ−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)−5−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル I−235の合成
化合物235.2の合成。プロパ−2−エン−1−アミン(15.0g,263mmol,1.0eq)のDCM(300mL)中の溶液に、ジ炭酸ジ−tert−ブチル(57.3g,263mmol,1.0eq)を0℃で添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を5%のクエン酸溶液で洗浄し、その後、ブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、そして圧力まで減圧下で濃縮して、純粋な235.2(35g,84.74%)を得た。
化合物235.3の合成。化合物235.2(35.0g,222mmol,1.0eq)のDCM(600mL)中の溶液に、3−クロロ過安息香酸(72.85g,423.5mmol,1.9eq)を0℃で少しずつ添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を10%の亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、その後、飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製の235.3(37g,95%)を得た。これをいかなる精製もせずに次の工程に直接使用した。
化合物235.5の合成。235.3(10.0g,63.29mmol,1.0eq)および化合物235.4(16.4g,94.9mmol,1.5eq)のトルエン(100mL)中の混合物に、2,6−ルチジン(1.2mL,9.49mmol,0.15eq)を添加した。反応混合物を65℃で14時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を重炭酸ナトリウム水溶液中に移し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得
、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、235.5(12.5g,59.6%)を得た。MS(ES): m/z 332.3 [M+H]+。
、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、235.5(12.5g,59.6%)を得た。MS(ES): m/z 332.3 [M+H]+。
化合物235.6の合成。235.5(12.4g,37.5mmol,1.0eq)およびジヒドロピラン(13.8mL,150mmol,4.0eq)のDCM(600mL)中の混合物に、p−トルエンスルホン酸ピリジニウム(5.65g,22.5mmol,0.6eq)を添加した。反応混合物を室温で42時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物をNaHCO3水溶液に注ぎ、DCMで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、235.6(14.4g,92.61%)を得た。MS(ES): m/z 416.4 [M+H]+。
化合物235.7の合成。235.6(3.6g,8.64mmol 1.0eq)のDMF(90mL)中の溶液に、K2CO3(3.6g,25.98mmol,3.0eq)を密封チューブ内で添加し、そして120℃で12時間撹拌した。この反応が完了したら、混合物を氷冷水中に移し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、235.7(0.8g,25%)を得た。MS(ES): m/z 369.4 [M+H]+。
化合物235.8の合成。235.7(2.9g,7.88mmol,1.0eq)のEtOH(50mL)中の溶液に、p−トルエンスルホン酸ピリジニウム(0.98g,3.94mmol,0.5eq)を添加した。反応混合物を55℃まで20時間加熱した。この反応が完了したら、反応物を減圧下で濃縮して残渣を得た。これに水を添加し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、235.8(1.6g,71.3%)を得た。MS(ES): m/z 285.3 [M+H]+。
化合物235.9の合成。10%のPd/C(0.2g)のMeOH(20mL)中の懸濁物に、化合物235.8(1.6g,5.63mmol,1.0eq)を添加し、そしてこれに水素ガスを5時間吹き込んだ。反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮して、235.9(1.4g,97.8%)を得た。MS(ES): m/z 255.3 [M+H]+。
化合物235.91の合成。235.9(0.4g,1.57mmol,1.0eq)のアセトニトリル(4mL)中の溶液に、p−TsOH(0.812g,4.72mmol,3.0eq)の水(4mL)中の溶液を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、そしてNaNO2(0.272g,3.93mmol,2.5eq)およびNaI(0.591g,3.93mmol,2.5eq)の水(4mL)の溶液をこれに添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。この反応が完了したら、反応混合物を氷冷水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、235.91(0.28g,45.8%)を得た。MS(ES): m/z 366.2 [M+H]+。
化合物235.92の合成。235.91(0.28g,0.767mmol,1.0eq)のトルエン(5mL)中の溶液をアルゴン雰囲気下で10分間脱気し、次いでPd(PPh3)4(0.089g,0.0767mmol,0.1eq)を添加し、そして再度5分間脱気し、その後、ヘキサメチルジスズ(0.754g,2.3mmol,3.
0eq)を添加した。次いで、この反応物を110℃で12時間加熱した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、そして生成物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、235.92(0.27g,87.6%)を得た。MS(ES): m/z 403.2 [M+H]+。
0eq)を添加した。次いで、この反応物を110℃で12時間加熱した。この反応が完了したら、反応混合物を水中に移し、そして生成物をEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、235.92(0.27g,87.6%)を得た。MS(ES): m/z 403.2 [M+H]+。
化合物235.93の合成。化合物を、235.92および4.1から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。
化合物I−235の合成。化合物を、235.93から、実施例64に記載される手順を使用して調製した。(0.01g,75%)。MS(ES): m/z 391.38
[M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 8.90
(s,1H), 8.23 (s,1H), 7.91−7.89 (d,1H), 7.81−7.74 (m,2H), 6.94 (s,1H), 6.30 (s,1H), 4.46 (s,2H), 4.21−4.17 (m,2H), 3.92−3.91 (m,1H), 3.24−3.16 (m,2H), 3.10 (bs,1)。
[M+H]+; 1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): 8.90
(s,1H), 8.23 (s,1H), 7.91−7.89 (d,1H), 7.81−7.74 (m,2H), 6.94 (s,1H), 6.30 (s,1H), 4.46 (s,2H), 4.21−4.17 (m,2H), 3.92−3.91 (m,1H), 3.24−3.16 (m,2H), 3.10 (bs,1)。
実施例236:Tyk2およびJAK2の放射性キナーゼアッセイ
ペプチド基質[KKSRGDYMTMQIG](20μM)を、反応バッファ(20mMのHepes(pH7.5)、10mMのMgCl2、1mMのEGTA、0.02%のBrij35、0.02mg/mLのBSA、0.1mMのNa3PO4、2mMのDTT、1%のDMSO)中に調製する。TYK2(Invitrogen)キナーゼを添加し、その後、DMSO中の化合物を添加する。33PATPを添加して、10μMのATPを用いて反応を開始させる。キナーゼ反応物を室温で120分間インキュベートし、そして反応を、P81イオン交換濾紙(Whatman# 3698−915)上で停止させ、次いで0.75%のリン酸中で徹底的に洗浄し、その後、放射能計数を読み取る。JAK2(Invitrogen)キナーゼアッセイについては、ペプチド基質のポリ[Glu:Tyr](4:1),0.2mg/mlを、TYK2についてと同様に行う反応において、使用する。
実施例237:Tyk2およびJAK2のカリパスアッセイ
カリパス機は、オフチップモビリティシフトアッセイを利用して、キナーゼアッセイからのリン酸化ペプチド基質を、マイクロ流体力学技術を使用して検出する。これらのアッセイを、ATP Kmに等価なATP濃度、および1mMのATPで行う。化合物をDMSO中に系列希釈し、次いでアッセイバッファ(25mMのHEPES(pH7.5)、0.01%のBrij−35、0.01%のTriton、0.5mMのEGTA)中にさらに希釈する。5ulの希釈化合物を最初にウェルに添加し次いで10ulの酵素ミックスをウェルに添加し、その後、10uLの基質ミックス(10mMのMgCl2中のペプチドおよびATP)を添加して、反応を開始させた。反応物を28℃で25分間インキュベートし、次いで25ulの停止バッファ(100mMのHEPES、0.015%のBrij−35、50mMのEDTA)を添加し、その後、カリパスで読み取った。1nMの最終濃度のJAK2および9.75nMのTYK2は、Carna製であり、そして使用した基質は、それぞれ20uMおよび16uMのATPである。JAK2アッセイはペプチド22を、そしてTYK2アッセイはペプチド30(Caliper)を、それぞれ3uMで使用する。
表2は、Tyk2およびJAK2の放射活性キナーゼアッセイにおける、本発明の選択
された化合物の活性を示す。化合物番号は、表1における化合物番号に対応する。「AA」と示される活性を有する化合物は、0.000009〜0.0001μMのKiを与えた。「A」と示される活性を有する化合物は、0.0001〜0.01μMのKiを与え、「B」と示される活性を有する化合物は、0.01〜0.1μMのKiを与え、「C」と示される活性を有する化合物は、0.1〜1.0μMのKiを与え、そして「D」と示される活性を有する化合物は、1.0μM以上のKiを与えた。
された化合物の活性を示す。化合物番号は、表1における化合物番号に対応する。「AA」と示される活性を有する化合物は、0.000009〜0.0001μMのKiを与えた。「A」と示される活性を有する化合物は、0.0001〜0.01μMのKiを与え、「B」と示される活性を有する化合物は、0.01〜0.1μMのKiを与え、「C」と示される活性を有する化合物は、0.1〜1.0μMのKiを与え、そして「D」と示される活性を有する化合物は、1.0μM以上のKiを与えた。
実施例238。ヒトPBMCにおけるIL−12誘導pSTAT4。ヒトPBMCをバフィコートから単離し、そして必要な場合、アッセイのために凍結貯蔵する。アッセイのための細胞を解凍し、そして血清を含む完全培地中に再懸濁させ、次いで細胞を、1.67E6細胞/mlに希釈して、1ウェルあたり120μlが200,000個の細胞になるようにする。15μlの化合物またはDMSOを、所望の濃度でそのウェルに添加し、そして37Cで1時間インキュベートする。調製した細胞溶解物を用いたpSTAT4および全STAT4分析の30分前に、15μlの刺激物質(1.7ng/mLのIL−12の最終濃度)を添加し、そして、製造業者のプロトコールに従ってMSD試薬により分析する。このアッセイにおける化合物の最終DMSO濃度は、0.1%である。
実施例239。ヒトPBMCにおけるGM−CSF誘導pSTAT5。細胞を、上記手順においてと同様に、分析のために調製し、そして調製した細胞溶解物を用いたpSTAT5および全STAT5分析の20分前に、15μlのGM−CSF(最終濃度5 ng/mL)を添加し、そして、製造業者のプロトコールに従ってMSD試薬により分析する。このアッセイにおける化合物の最終DMSO濃度は、0.1%である。
表3は、ヒトPBMCにおける、IL−12誘導pSTAT4およびGM−CSF誘導pSTAT5の阻害アッセイにおける、本発明の選択された化合物の活性を示す。化合物番号は、表1における化合物番号に対応する。「A」と示される活性を有する化合物は、0.03〜0.1μMのIC50を与え、「B」と示される活性を有する化合物は、0.1〜2μMのIC50を与え、そして「C」と示される活性を有する化合物は、2μMより高いIC50を与えた。
本発明の多数の実施形態を記載したが、本発明者の基本的な実施例は、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するように変更され得ることが、明らかである。従って、本発明の範囲は、例として与えられた具体的な実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって規定されることが理解される。
本発明は、例えば、以下を提供する:
(項目1)
式I:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Iにおいて:
XおよびYの各々は独立して、=C(R6)−または=N−であり;
環Aは、フェニル;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の部分不飽和単環式複素環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する6員〜12員の部分不飽和二環式複素環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環;または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される2個〜4個のヘテロ原子を有する7員〜12員の二環式ヘテロアリール環であり;
R1およびR1’の各々は独立して、水素、−R2、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR、−SR、−NR2、−S(O)2R、−S(O)2NR2、−S(O)R、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−C(O)N(R)OR、−OC(O)R、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)NR2、または−N(R)S(O)2Rであるか;あるいは
R1とR1’とは、これらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0個〜2個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された3員〜7員のスピロ縮合環を形成し;
各R2は独立して、C1〜6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリール環からなる群より選択される、必要に応じて置換された基であり;
R3は、C2〜6脂肪族またはCy1であり;ここでR3は、n個の例のR8で置換されており;
R5は、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR、−SR、−NR2、−S(O)2R、−S(O)2NR2、−S(O)R、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−C(O)N(R)OR、−OC(O)R、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、およびCy2であり;ここでR5は、p個の例のR9で置換されているか;または
環Aが部分不飽和である場合、L1R5は一緒になって、存在しないことも可能であり;
Cy1およびCy2の各々は独立して、フェニル;3員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環;6員〜12員の二環式炭素環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する3員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する6員〜12員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環;または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリール環であり;
R6の各例は独立して、水素、−R2、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR、−SR、−NR2、−S(O)2R、−S(O)2NR2、−S(O)R、−C(O)R、−C
(O)OR、−C(O)NR2、−C(O)N(R)OR、−OC(O)R、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)NR2、または−N(R)S(O)2Rであり;
R7およびR8の各例は独立して、オキソ、−R2、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR、−SR、−NR2、−S(O)2R、−S(O)2NR2、−S(O)R、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−C(O)N(R)OR、−OC(O)R、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)NR2、または−N(R)S(O)2Rであり;
R9の各例は独立して、オキソ、C1〜6ヒドロキシ脂肪族、−R2、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR、−SR、−NR2、−S(O)2R、−S(O)2NR2、−S(O)R、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−C(O)N(R)OR、−OC(O)R、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)NR2、または−N(R)S(O)2Rであり;
L1は、共有結合、またはC1〜6の二価の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここで該鎖の1個もしくは2個のメチレン単位は、必要に応じて独立して、−N(R)−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)S(O)2−、−S(O)2N(R)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−S(O)−もしくは−S(O)2−によって置き換えられており;
mは、0〜2であり;
nは、0〜4であり;
pは、0〜3であり;そして
各Rは独立して、水素であるか、またはC1〜6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であるか、あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらの介在する原子と一緒になって、該窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和、部分不飽和、もしくはヘテロアリールの環を形成する、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目2)
式II:
の、項目1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目3)
式IV−a、IV−b、IV−c、またはIV−d:
のうちの1つの、項目1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目4)
式VI−a、VI−b、VI−c、VI−d、VI−e、VI−f、VI−g、VI−h、VI−i、VI−j、VI−k、VI−l、VI−m、VI−n、VI−o、VI−p、VI−q、VI−r、VI−s、VI−t、VI−v、VI−x、VI−y、VI−z、またはVI−aa:
のうちの1つの、項目1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目5)
L1は共有結合である、前出の項目のいずれか1項に記載の化合物。
(項目6)
L1は−C(O)−である、項目1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
(項目7)
R3はCy1である、前出の項目のいずれか1項に記載の化合物。
(項目8)
R3は、以下:
のうちの1つである、項目1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
(項目9)
R3(R8)nは一緒になって、以下:
のうちの1つである、項目1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
(項目10)
R5はCy2である、前出の項目のいずれか1項に記載の化合物。
(項目11)
R5は、以下:
のうちの1つである、項目1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
(項目12)
R5(R9)pは一緒になって、以下:
のうちの1つである、いずれか1項の項目1〜9に記載の化合物。
(項目13)
少なくとも1個のR8は、ハロゲン、−CN、またはヒドロキシメチルである、前出の項目のいずれか1項に記載の化合物。
(項目14)
環Aは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環である、前出の項目のいずれか1項に記載の化合物。
(項目15)
環Aはピラゾリルである、項目14に記載の化合物。
(項目16)
式VIII−a、VIII−b、VIII−c、またはVIII−d:
のうちの1つの、項目1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目17)
nは2〜3である、項目16に記載の化合物。
(項目18)
前記化合物は、本明細書の表1に記載される化合物から選択される、項目1に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目19)
前出の項目のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、薬学的組成物。
(項目20)
TYK2を生物学的サンプルにおいて阻害する方法であって、該サンプルを、項目1〜18のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩と接触させる工程を包含する、方法。
(項目21)
TYK2媒介性の障害、疾患、または状態を、患者において処置する方法であって、該患者に、項目19に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項目22)
前記障害は、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害、または移植に関連する障害から選択される、項目21に記載の方法。
(項目23)
前記障害は自己免疫障害である、項目22に記載の方法。
(項目24)
前記自己免疫障害は、1型糖尿病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患および強直性脊椎炎から選択される、項目23に記載の方法。
(項目25)
前記障害は炎症性障害である、項目22に記載の方法。
(項目26)
前記炎症性障害は、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、および炎症性腸疾患から選択される、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記障害は増殖性障害である、項目22に記載の方法。
(項目28)
前記増殖性障害は血液学的がんである、項目27に記載の方法。
(項目29)
前記増殖性障害は白血病である、項目27に記載の方法。
(項目30)
前記白血病はT細胞白血病である、項目29に記載の方法。
(項目31)
前記T細胞白血病はT細胞急性リンパ芽球性白血病(T−ALL)である、項目30に記載の方法。
(項目32)
前記増殖性障害は、TYK2における1つまたはそれより多くの活性化変異に関連する、項目27に記載の方法。
(項目33)
前記障害は移植に関連する、項目22に記載の方法。
(項目34)
前記障害は、移植拒絶または対宿主性移植片病である、項目33に記載の方法。
(項目35)
前記障害は内分泌性障害である、項目22に記載の方法。
(項目36)
前記内分泌性障害は、多嚢胞性卵巣症候群、クルゾン症候群、または1型糖尿病である、項目35に記載の方法。
(項目37)
前記障害は神経学的障害である、項目22に記載の方法。
(項目38)
前記神経学的障害はアルツハイマー病である、項目37に記載の方法。
(項目39)
前記障害は、I型インターフェロン、IL−10、IL−12、またはIL−23のシグナル伝達に関連する、項目21に記載の方法。
(項目40)
前記増殖性障害はリンパ球増殖性疾患である、項目27に記載の方法。
(項目41)
前記リンパ球増殖性疾患は、リンパ腫様丘疹症または未分化大細胞リンパ腫である、項目40に記載の方法。
本発明は、例えば、以下を提供する:
(項目1)
式I:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Iにおいて:
XおよびYの各々は独立して、=C(R6)−または=N−であり;
環Aは、フェニル;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の部分不飽和単環式複素環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する6員〜12員の部分不飽和二環式複素環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員の単環式ヘテロアリール環;または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される2個〜4個のヘテロ原子を有する7員〜12員の二環式ヘテロアリール環であり;
R1およびR1’の各々は独立して、水素、−R2、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR、−SR、−NR2、−S(O)2R、−S(O)2NR2、−S(O)R、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−C(O)N(R)OR、−OC(O)R、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)NR2、または−N(R)S(O)2Rであるか;あるいは
R1とR1’とは、これらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0個〜2個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された3員〜7員のスピロ縮合環を形成し;
各R2は独立して、C1〜6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリール環からなる群より選択される、必要に応じて置換された基であり;
R3は、C2〜6脂肪族またはCy1であり;ここでR3は、n個の例のR8で置換されており;
R5は、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR、−SR、−NR2、−S(O)2R、−S(O)2NR2、−S(O)R、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−C(O)N(R)OR、−OC(O)R、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)NR2、−N(R)S(O)2R、およびCy2であり;ここでR5は、p個の例のR9で置換されているか;または
環Aが部分不飽和である場合、L1R5は一緒になって、存在しないことも可能であり;
Cy1およびCy2の各々は独立して、フェニル;3員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環;6員〜12員の二環式炭素環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する3員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する6員〜12員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環式環;または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリール環であり;
R6の各例は独立して、水素、−R2、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR、−SR、−NR2、−S(O)2R、−S(O)2NR2、−S(O)R、−C(O)R、−C
(O)OR、−C(O)NR2、−C(O)N(R)OR、−OC(O)R、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)NR2、または−N(R)S(O)2Rであり;
R7およびR8の各例は独立して、オキソ、−R2、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR、−SR、−NR2、−S(O)2R、−S(O)2NR2、−S(O)R、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−C(O)N(R)OR、−OC(O)R、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)NR2、または−N(R)S(O)2Rであり;
R9の各例は独立して、オキソ、C1〜6ヒドロキシ脂肪族、−R2、ハロゲン、−CN、−NO2、−OR、−SR、−NR2、−S(O)2R、−S(O)2NR2、−S(O)R、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NR2、−C(O)N(R)OR、−OC(O)R、−OC(O)NR2、−N(R)C(O)OR、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)NR2、または−N(R)S(O)2Rであり;
L1は、共有結合、またはC1〜6の二価の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここで該鎖の1個もしくは2個のメチレン単位は、必要に応じて独立して、−N(R)−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)S(O)2−、−S(O)2N(R)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−S(O)−もしくは−S(O)2−によって置き換えられており;
mは、0〜2であり;
nは、0〜4であり;
pは、0〜3であり;そして
各Rは独立して、水素であるか、またはC1〜6脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜2個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜4個のヘテロ原子を有する5員〜6員のヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換された基であるか、あるいは
同じ窒素上の2個のR基は、これらの介在する原子と一緒になって、該窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される0個〜3個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和、部分不飽和、もしくはヘテロアリールの環を形成する、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目2)
式II:
の、項目1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目3)
式IV−a、IV−b、IV−c、またはIV−d:
のうちの1つの、項目1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目4)
式VI−a、VI−b、VI−c、VI−d、VI−e、VI−f、VI−g、VI−h、VI−i、VI−j、VI−k、VI−l、VI−m、VI−n、VI−o、VI−p、VI−q、VI−r、VI−s、VI−t、VI−v、VI−x、VI−y、VI−z、またはVI−aa:
のうちの1つの、項目1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目5)
L1は共有結合である、前出の項目のいずれか1項に記載の化合物。
(項目6)
L1は−C(O)−である、項目1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
(項目7)
R3はCy1である、前出の項目のいずれか1項に記載の化合物。
(項目8)
R3は、以下:
のうちの1つである、項目1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
(項目9)
R3(R8)nは一緒になって、以下:
のうちの1つである、項目1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
(項目10)
R5はCy2である、前出の項目のいずれか1項に記載の化合物。
(項目11)
R5は、以下:
のうちの1つである、項目1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
(項目12)
R5(R9)pは一緒になって、以下:
のうちの1つである、いずれか1項の項目1〜9に記載の化合物。
(項目13)
少なくとも1個のR8は、ハロゲン、−CN、またはヒドロキシメチルである、前出の項目のいずれか1項に記載の化合物。
(項目14)
環Aは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1個〜3個のヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環である、前出の項目のいずれか1項に記載の化合物。
(項目15)
環Aはピラゾリルである、項目14に記載の化合物。
(項目16)
式VIII−a、VIII−b、VIII−c、またはVIII−d:
のうちの1つの、項目1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目17)
nは2〜3である、項目16に記載の化合物。
(項目18)
前記化合物は、本明細書の表1に記載される化合物から選択される、項目1に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目19)
前出の項目のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、薬学的組成物。
(項目20)
TYK2を生物学的サンプルにおいて阻害する方法であって、該サンプルを、項目1〜18のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩と接触させる工程を包含する、方法。
(項目21)
TYK2媒介性の障害、疾患、または状態を、患者において処置する方法であって、該患者に、項目19に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項目22)
前記障害は、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害、または移植に関連する障害から選択される、項目21に記載の方法。
(項目23)
前記障害は自己免疫障害である、項目22に記載の方法。
(項目24)
前記自己免疫障害は、1型糖尿病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患および強直性脊椎炎から選択される、項目23に記載の方法。
(項目25)
前記障害は炎症性障害である、項目22に記載の方法。
(項目26)
前記炎症性障害は、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、および炎症性腸疾患から選択される、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記障害は増殖性障害である、項目22に記載の方法。
(項目28)
前記増殖性障害は血液学的がんである、項目27に記載の方法。
(項目29)
前記増殖性障害は白血病である、項目27に記載の方法。
(項目30)
前記白血病はT細胞白血病である、項目29に記載の方法。
(項目31)
前記T細胞白血病はT細胞急性リンパ芽球性白血病(T−ALL)である、項目30に記載の方法。
(項目32)
前記増殖性障害は、TYK2における1つまたはそれより多くの活性化変異に関連する、項目27に記載の方法。
(項目33)
前記障害は移植に関連する、項目22に記載の方法。
(項目34)
前記障害は、移植拒絶または対宿主性移植片病である、項目33に記載の方法。
(項目35)
前記障害は内分泌性障害である、項目22に記載の方法。
(項目36)
前記内分泌性障害は、多嚢胞性卵巣症候群、クルゾン症候群、または1型糖尿病である、項目35に記載の方法。
(項目37)
前記障害は神経学的障害である、項目22に記載の方法。
(項目38)
前記神経学的障害はアルツハイマー病である、項目37に記載の方法。
(項目39)
前記障害は、I型インターフェロン、IL−10、IL−12、またはIL−23のシグナル伝達に関連する、項目21に記載の方法。
(項目40)
前記増殖性障害はリンパ球増殖性疾患である、項目27に記載の方法。
(項目41)
前記リンパ球増殖性疾患は、リンパ腫様丘疹症または未分化大細胞リンパ腫である、項目40に記載の方法。
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- TYK2阻害剤など。
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