JP2021073291A - 自己免疫状態および炎症状態を治療するための方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は全体として、医学の分野に関する。より詳細には、本発明は、抗原に対する寛容性を強化するため、ならびに炎症性障害および自己免疫障害を治療するための薬学的組成物に関する。
自己免疫疾患および炎症性疾患は、体内に通常存在する物質および組織に対する身体の異常免疫応答が原因で起こる。これはある特定の臓器に限局していることもあれば(例えば、自己免疫性甲状腺炎の場合)、または種々の場所にある特定の組織が罹病することもある(例えば、肺および腎臓の両方で基底膜を冒すことがあるグッドパスチャー病)。自己免疫疾患および自己炎症性疾患には米国だけでも5000万人にも及ぼす人々が罹患しているが、自己免疫の原因は未だに解明されていない。
[本発明1001]
それを必要とする対象において免疫寛容を誘導する方法であって、該対象に、IL-10またはその断片と機能的に連結されたAPCターゲティング抗体の治療的有効量を投与する段階を含む、方法。
[本発明1002]
それを必要とする対象において移植片対宿主病を予防または治療するための方法であって、該対象に、IL-10またはその断片と連結されたDC-ASGPRの治療的有効量を投与する段階を含む、方法。
[本発明1003]
抗DC-ASGPR抗体が、SEQ ID NO:3と8、SEQ ID NO:58と60、SEQ ID NO:62と64、もしくはSEQ ID NO:66と68より選択される抗DC-ASGPR重鎖可変領域と抗DC-ASGPR軽鎖可変領域の対の可変領域由来の3つの重鎖CDRおよび3つの軽鎖CDRを有するヒト化抗体であるか;またはSEQ ID NO:69と70およびSEQ ID NO:71と72より選択される抗DC-ASGPR重鎖と抗DC-ASGPR軽鎖の対の重鎖由来および軽鎖由来の3つの重鎖CDRおよび3つの軽鎖CDRを有するヒト化抗体である、本発明1002の方法。
[本発明1004]
それを必要とする対象において炎症反応または自己免疫反応を阻害するための方法であって、該対象に、IL-10またはその断片と機能的に連結された抗原提示細胞(APC)ターゲティング抗体の治療的有効量を投与する段階を含む、方法。
[本発明1005]
炎症反応を有するかまたは炎症反応を発症するリスクのある対象に、IL-10またはその断片に機能的に連結されたAPCターゲティング抗体の治療的有効量を投与する段階によって、該対象においてT細胞応答を抑制する方法。
[本発明1006]
前記APCターゲティング抗体が、ランゲルハンス細胞、マクロファージ、樹状細胞、B細胞、および末梢血単核細胞の群のうち1つまたは複数のAPCをターゲティングする、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1007]
前記APCターゲティング抗体が、MHCクラスI、MHCクラスII、CD1d、CD2、CD3、CD4、CD8、CD11b、CD14、CD15、CD16、CD19、CD20、CD29、CD31、CD40、CD43、CD44、CD45、CD54、CD56、CD57、CD58、CD83、CD86、CMRF-44、CMRF-56、DCIR、DC-ASGPR、CLEC-6、CD40、BDCA-2、MARCO、DEC-205、マンノース受容体、ランゲリン、DECTIN-1、B7-1、B7-2、IFN-γ受容体、IL-2受容体、ICAM-1、Fcγ受容体、LOX-1、およびASPGRと特異的に結合する抗体より選択される、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1008]
前記APCターゲティング抗体がランゲルハンス細胞をターゲティングする、本発明1001〜1007のいずれかの方法。
[本発明1009]
前記APCターゲティング抗体が抗ランゲリンを含む、本発明1008の方法。
[本発明1010]
前記APCターゲティング抗体がマクロファージをターゲティングする、本発明1001〜1007のいずれかの方法。
[本発明1011]
前記APCターゲティング抗体が抗MARCOを含む、本発明1010の方法。
[本発明1012]
前記APCターゲティング抗体が、樹状細胞、B細胞、およびマクロファージの群のうち1つまたは複数のAPCをターゲティングする、本発明1001〜1007のいずれかの方法。
[本発明1013]
前記APCターゲティング抗体が樹状細胞をターゲティングする、本発明1012の方法。
[本発明1014]
前記APCターゲティング抗体が抗CD40を含む、本発明1012または1013の方法。
[本発明1015]
前記抗CD40抗体が抗CD40クローン12E12またはその断片を含む、本発明1014の方法。
[本発明1016]
前記抗CD40抗体が、SEQ ID NO:31〜33または37〜39の配列を有する1つまたは複数のCDRを含む、本発明1015の方法。
[本発明1017]
前記抗CD40抗体が、SEQ ID NO:31〜33の1つまたは複数のCDRを含む重鎖を含む、本発明1014〜1016のいずれかの方法。
[本発明1018]
前記抗CD40抗体が、SEQ ID NO:37〜39の1つまたは複数のCDRを含む軽鎖を含む、本発明1014〜1017のいずれかの方法。
[本発明1019]
前記抗CD40抗体が、3つのCDRを含む重鎖を含むヒト化抗体であり、CDR1がSEQ ID NO:31を含み、CDR2がSEQ ID NO:32を含み、かつCDR3がSEQ ID NO:33を含む、本発明1014〜1018のいずれかの方法。
[本発明1020]
前記抗CD40抗体が、3つのCDRを含む軽鎖を含むヒト化抗体であり、CDR1がSEQ ID NO:37を含み、CDR2がSEQ ID NO:38を含み、かつCDR3がSEQ ID NO:39を含む、本発明1014〜1019のいずれかの方法。
[本発明1021]
前記APCターゲティング抗体が抗DC-ASGPRを含む、本発明1012または1013の方法。
[本発明1022]
前記抗体が、SEQ ID NO:3、8、62、64、66、または68の配列より選択されるアミノ酸配列を含む可変領域を含む、本発明1021の方法。
[本発明1023]
前記抗体が、SEQ ID NO:1、7、61、63、65、67、または69〜72の配列より選択されるアミノ酸配列を有する重鎖または軽鎖を含む、本発明1021または1022の方法。
[本発明1024]
前記抗体が、SEQ ID NO:1、3、7、8、61、62、63、64、65、66、67、または68〜72の可変領域由来、重鎖由来、または軽鎖由来の1つまたは複数のCDRを含む、本発明1021の方法。
[本発明1025]
前記APCターゲティング抗体が抗デクチン-1を含む、本発明1012または1013の方法。
[本発明1026]
前記APCターゲティング抗体が抗DCIRを含む、本発明1012または1013の方法。
[本発明1027]
前記抗DCIR抗体が抗DCIRクローン9E8またはその断片を含む、本発明1026の方法。
[本発明1028]
前記抗DCIR抗体が、SEQ ID NO:18〜20または24〜26の配列を有する1つまたは複数のCDRを含む、本発明1027の方法。
[本発明1029]
前記抗DCIR抗体が、SEQ ID NO:18〜20の1つまたは複数のCDRを含む重鎖を含む、本発明1026〜1028のいずれかの方法。
[本発明1030]
前記抗DCIR抗体が、SEQ ID NO:24〜26の1つまたは複数のCDRを含む軽鎖を含む、本発明1026〜1029のいずれかの方法。
[本発明1031]
前記抗DCIR抗体が、抗DCIR 9E8重鎖の可変領域(SEQ ID NO:17)由来の3つのCDRを含む重鎖を含むヒト化抗体である、本発明1026〜1030のいずれかの方法。
[本発明1032]
前記抗DCIR抗体が、抗DCIR 9E8軽鎖の可変領域(SEQ ID NO:23)由来の3つのCDRを含む軽鎖を含むヒト化抗体である、本発明1026〜1031のいずれかの方法。
[本発明1033]
前記抗体が、ヒト抗体、ヒト化抗体、組換え抗体、二重特異性抗体、キメラ抗体、ナノボディ、DARPin、抗体誘導体、ベニア抗体(veneered antibody)、ダイアボディ、モノクローナル抗体、またはポリクローナル抗体である、本発明1001〜1032のいずれかの方法。
[本発明1034]
前記抗体がヒト化抗体である、本発明1033の方法。
[本発明1035]
前記対象がヒト対象である、本発明1001〜1034のいずれかの方法。
[本発明1036]
前記対象が自己免疫疾患または炎症性障害を有する、本発明1003〜1035のいずれかの方法。
[本発明1037]
前記対象が炎症に罹患している、本発明1001〜1036のいずれかの方法。
[本発明1038]
前記炎症が急性である、本発明1037の方法。
[本発明1039]
前記炎症が慢性である、本発明1037の方法。
[本発明1040]
前記自己免疫疾患または前記炎症性障害が、関節リウマチ、アレルギー、喘息、全身型若年性関節炎、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、1型糖尿病、移植片拒絶反応、移植片対宿主病、大腸炎、およびクローン病より選択される、本発明1036の方法。
[本発明1041]
前記対象が、移植組織を受け入れる予定であるかまたは受け入れている対象である、本発明1001〜1040のいずれかの方法。
[本発明1042]
前記対象が前記移植組織による合併症を有しており、該合併症が移植片拒絶反応である、本発明1041の方法。
[本発明1043]
前記対象が前記移植組織による合併症を有しており、該合併症がGVHDである、本発明1041の方法。
[本発明1044]
前記IL-10またはその断片と機能的に連結されたAPCターゲティング抗体が、組織移植前に投与される、本発明1041〜1043のいずれかの方法。
[本発明1045]
前記移植組織に関連した合併症を予防する段階をさらに含み、該合併症がGVHDまたは移植片拒絶反応を含む、本発明1044の方法。
[本発明1046]
前記IL-10またはその断片と機能的に連結されたAPCターゲティング抗体が、組織移植後に投与される、本発明1041〜1043のいずれかの方法。
[本発明1047]
前記移植組織による合併症を治療する段階をさらに含み、該合併症がGVHDまたは移植片拒絶反応を含む、本発明1046の方法。
[本発明1048]
前記IL-10またはその断片と機能的に連結されたAPCターゲティング抗体が、前記対象における病原体特異的免疫の維持をもたらす量で投与される、本発明1001〜1047のいずれかの方法。
[本発明1049]
IL-10が前記抗体と共有結合的に連結している、本発明1001〜1048のいずれかの方法。
[本発明1050]
IL-10が、ペプチド結合を介して前記抗体と共有結合的に連結している、本発明1001〜1049のいずれかの方法。
[本発明1051]
前記抗体が、結合性ポリペプチドを介してIL-10と機能的に連結している、本発明1001〜1048のいずれかの方法。
[本発明1052]
前記結合性ポリペプチドがドックリン(dockerin)およびコヒーシンである、本発明1051の方法。
[本発明1053]
抗原の投与をさらに含む、本発明1001〜1052のいずれかの方法。
[本発明1054]
前記抗原が前記APCターゲティング抗体と機能的に連結している、本発明1053の方法。
[本発明1055]
前記抗原がIL-10と機能的に連結している、本発明1053の方法。
[本発明1056]
前記抗原が、前記APCターゲティング抗体、その抗原結合性断片、またはIL-10と共有結合的に連結している、本発明1053〜1055のいずれかの方法。
[本発明1057]
前記抗原が、結合性ポリペプチドを介して前記APCターゲティング抗体、その抗原結合性断片、またはIL-10と機能的に連結している、本発明1053〜1055のいずれかの方法。
[本発明1058]
前記結合性ポリペプチドがドックリンおよびコヒーシンである、本発明1057の方法。
[本発明1059]
経口的に、静脈内に、皮下に、皮内に、筋肉内に、鼻腔内に、注射によって、吸入によって、粘膜的に、および/またはネブライザーを用いることによって、IL-10と機能的に連結された前記抗体が投与される、本発明1001〜1058のいずれかの方法。
[本発明1060]
前記IL-10が、SEQ ID NO:5のアミノ酸配列を有するペプチド、またはその断片を含む、本発明1001〜1059のいずれかの方法。
[本発明1061]
前記抗体が改変をさらに含む、本発明1001〜1060のいずれかの方法。
[本発明1062]
前記改変が、VHおよび/またはVLのCDR1領域内、CDR2領域内、および/またはCDR3領域内の保存的アミノ酸突然変異である、本発明1061の方法。
[本発明1063]
前記改変が、Fcヒンジ領域内の保存的アミノ酸突然変異である、本発明1061の方法。
[本発明1064]
前記改変がペグ化である、本発明1061の方法。
[本発明1065]
前記改変が血清タンパク質とのコンジュゲーションである、本発明1061の方法。
[本発明1066]
前記改変がヒト血清アルブミンとのコンジュゲーションである、本発明1061の方法。
[本発明1067]
前記改変が、検出可能な標識とのコンジュゲーションである、本発明1061の方法。
[本発明1068]
前記改変が診断剤とのコンジュゲーションである、本発明1061の方法。
[本発明1069]
前記改変が酵素とのコンジュゲーションである、本発明1061の方法。
[本発明1070]
前記改変が、蛍光物質、発光物質、または生物発光物質とのコンジュゲーションである、本発明1061の方法。
[本発明1071]
前記改変が放射性物質とのコンジュゲーションである、本発明1061の方法。
[本発明1072]
前記改変が治療剤とのコンジュゲーションである、本発明1061の方法。
[本発明1073]
それを必要とする対象において炎症反応または自己免疫反応を阻害するための方法であって、該対象に、IL-10またはその断片と機能的に連結された抗CD40抗体の治療的有効量を投与する段階を含み、該抗CD40が、SEQ ID NO:31(CDR1)、SEQ ID NO:32(CDR2)、およびSEQ ID NO:33(CDR3)のアミノ酸配列を含む3つの重鎖CDRならびにSEQ ID NO:37(CDR1)、SEQ ID NO:38(CDR2)、およびSEQ ID NO:39(CDR3)のアミノ酸配列を含む3つの軽鎖CDRを有するヒト化抗体である、方法。
[本発明1074]
それを必要とする対象において炎症反応または自己免疫反応を阻害するための方法であって、該対象に、IL-10またはその断片と機能的に連結された抗DCIR抗体の治療的有効量を投与する段階を含み、該抗DCIRが、抗DCIR 9E8重鎖の可変領域(SEQ ID NO:17)由来の3つの重鎖CDRおよび抗DCIR 9E8軽鎖の可変領域(SEQ ID NO:23)由来の3つの軽鎖CDRを有するヒト化抗体である、方法。
[本発明1075]
それを必要とする対象において炎症反応または自己免疫反応を阻害するための方法であって、該対象に、IL-10またはその断片と機能的に連結された抗DC-ASGPR抗体の治療的有効量を投与する段階を含み、該抗DC-ASGPR抗体が、SEQ ID NO:3と8、SEQ ID NO:58と60、SEQ ID NO:62と64、もしくはSEQ ID NO:66と68より選択される抗DC-ASGPR重鎖可変領域と抗DC-ASGPR軽鎖可変領域の対の可変領域由来の3つの重鎖CDRおよび3つの軽鎖CDRを有するヒト化抗体であるか;またはSEQ ID NO:69と70およびSEQ ID NO:71と72より選択される抗DC-ASGPR重鎖と抗DC-ASGPR軽鎖の対の重鎖由来および軽鎖由来の3つの重鎖CDRおよび3つの軽鎖CDRを有するヒト化抗体である、方法。
[本発明1076]
IL-10またはその断片と機能的に連結された抗原提示細胞(APC)ターゲティング抗体を含む、薬学的組成物。
[本発明1077]
前記APCターゲティング抗体が、ランゲルハンス細胞、マクロファージ、樹状細胞、B細胞、および末梢血単核細胞の群のうち1つまたは複数のAPCをターゲティングする、本発明1076の薬学的組成物。
[本発明1078]
前記APCターゲティング抗体が、MHCクラスI、MHCクラスII、CD1d、CD2、CD3、CD4、CD8、CD11b、CD14、CD15、CD16、CD19、CD20、CD29、CD31、CD40、CD43、CD44、CD45、CD54、CD56、CD57、CD58、CD83、CD86、CMRF-44、CMRF-56、DCIR、DC-ASGPR、CLEC-6、CD40、BDCA-2、MARCO、DEC-205、マンノース受容体、ランゲリン、DECTIN-1、B7-1、B7-2、IFN-γ受容体、IL-2受容体、ICAM-1、Fcγ受容体、LOX-1、およびASPGRと特異的に結合する抗体より選択される、本発明1076または1077の薬学的組成物。
[本発明1079]
前記APCターゲティング抗体がランゲルハンス細胞をターゲティングする、本発明1076〜1078のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1080]
前記APCターゲティング抗体が抗ランゲリンを含む、本発明1079の薬学的組成物。
[本発明1081]
前記APCターゲティング抗体がマクロファージをターゲティングする、本発明1076〜1078のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1082]
前記APCターゲティング抗体が抗MARCOを含む、本発明1081の薬学的組成物。
[本発明1083]
前記APCターゲティング抗体が、樹状細胞、B細胞、およびマクロファージの群のうち1つまたは複数のAPCをターゲティングする、本発明1076〜1078のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1084]
前記APCターゲティング抗体が樹状細胞をターゲティングする、本発明1083の薬学的組成物。
[本発明1085]
前記APCターゲティング抗体が抗CD40を含む、本発明1083または1084の薬学的組成物。
[本発明1086]
前記抗CD40抗体が抗CD40クローン12E12またはその断片を含む、本発明1085の薬学的組成物。
[本発明1087]
前記抗CD40抗体が、SEQ ID NO:31〜33または37〜39の配列を有する1つまたは複数のCDRを含む、本発明1086の薬学的組成物。
[本発明1088]
前記抗CD40抗体が、SEQ ID NO:31〜33の1つまたは複数のCDRを含む重鎖を含む、本発明1085〜1087のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1089]
前記抗CD40抗体が、SEQ ID NO:37〜39の1つまたは複数のCDRを含む軽鎖を含む、本発明1085〜1088のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1090]
前記抗CD40抗体が、3つのCDRを含む重鎖を含むヒト化抗体であり、CDR1がSEQ ID NO:31を含み、CDR2がSEQ ID NO:32を含み、かつCDR3がSEQ ID NO:33を含む、本発明1085〜1089のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1091]
前記抗CD40抗体が、3つのCDRを含む軽鎖を含むヒト化抗体であり、CDR1がSEQ ID NO:37を含み、CDR2がSEQ ID NO:38を含む、かつCDR3がSEQ ID NO:39を含む、本発明1085〜1090のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1092]
前記APCターゲティング抗体が抗DC-ASGPRを含む、本発明1083または1084の薬学的組成物。
[本発明1093]
前記抗体が、SEQ ID NO:3、8、62、64、66、または68の配列より選択されるアミノ酸配列を含む可変領域を含む、本発明1092の薬学的組成物。
[本発明1094]
前記抗体が、SEQ ID NO:1、7、61、63、65、67、または69〜72の配列より選択されるアミノ酸配列を有する重鎖または軽鎖を含む、本発明1092または1093の薬学的組成物。
[本発明1095]
前記抗体が、SEQ ID NO:1、3、7、8、61、62、63、64、65、66、67、または68〜72の可変領域由来、重鎖由来、または軽鎖由来の1つまたは複数のCDRを含む、本発明1092の薬学的組成物。
[本発明1096]
前記APCターゲティング抗体が抗デクチン-1を含む、本発明1083または1084の薬学的組成物。
[本発明1097]
前記APCターゲティング抗体が抗DCIRを含む、本発明1083または1084の薬学的組成物。
[本発明1098]
前記抗DCIR抗体が抗DCIRクローン9E8またはその断片を含む、本発明1097の薬学的組成物。
[本発明1099]
前記抗DCIR抗体が、SEQ ID NO:18〜20または24〜26の配列を有する1つまたは複数のCDRを含む、本発明1098の薬学的組成物。
[本発明1100]
前記抗DCIR抗体が、SEQ ID NO:18〜20の1つまたは複数のCDRを含む重鎖を含む、本発明1097〜1099のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1101]
前記抗CD40抗体が、SEQ ID NO:24〜26の1つまたは複数のCDRを含む軽鎖を含む、本発明1097〜1100のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1102]
前記抗DCIR抗体が、抗DCIR 9E8重鎖の可変領域(SEQ ID NO:17)由来の3つのCDRを含む重鎖を含むヒト化抗体である、本発明1098〜1101のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1103]
前記抗DCIR抗体が、抗DCIR 9E8軽鎖の可変領域(SEQ ID NO:23)由来の3つのCDRを含む軽鎖を含むヒト化抗体である、本発明1098〜1102のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1104]
前記抗体が、ヒト抗体、ヒト化抗体、組換え抗体、二重特異性抗体、キメラ抗体、ナノボディ、DARPin、抗体誘導体、ベニア抗体、ダイアボディ、モノクローナル抗体、またはポリクローナル抗体である、本発明1076〜1103のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1105]
前記抗体がヒト化抗体である、本発明1104の薬学的組成物。
[本発明1106]
前記IL-10が前記抗体と共有結合的に連結している、本発明1076〜1105のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1107]
IL-10が、ペプチド結合を介して前記抗体と共有結合的に連結している、本発明1076〜1106のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1108]
前記抗体が、結合性ポリペプチドを介してIL-10と機能的に連結している、本発明1086〜1105のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1109]
前記結合性ポリペプチドがドックリンおよびコヒーシンである、本発明1108の薬学的組成物。
[本発明1110]
抗原をさらに含む、本発明1076〜1109のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1111]
前記抗原が前記APCターゲティング抗体と機能的に連結している、本発明1110の薬学的組成物。
[本発明1112]
前記抗原がIL-10と機能的に連結している、本発明1110の薬学的組成物。
[本発明1113]
前記抗原が、前記APCターゲティング抗体、その抗原結合性断片、またはIL-10と共有結合的に連結している、本発明1110〜1112のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1114]
前記抗原が、結合性ポリペプチドを介して前記APCターゲティング抗体、その抗原結合性断片、またはIL-10と機能的に連結している、本発明1110〜1112のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1115]
前記結合性ポリペプチドがドックリンおよびコヒーシンである、本発明1114の薬学的組成物。
[本発明1116]
経口投与、静脈内投与、皮下投与、皮内投与、筋肉内投与、粘膜投与、もしくは経鼻投与のために、または注射による投与、吸入による投与、もしくはネブライザーによる投与のために製剤化されている、本発明1076〜1115のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1117]
前記IL-10が、SEQ ID NO:5のアミノ酸配列を有するペプチド、またはその断片を含む、本発明1076〜1116のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1118]
前記APCターゲティング抗体が改変をさらに含む、本発明1076〜1116のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1119]
前記改変が、VHおよび/またはVLのCDR1領域内、CDR2領域内、および/またはCDR3領域内の保存的アミノ酸突然変異である、本発明1118の薬学的組成物。
[本発明1120]
前記改変が、Fcヒンジ領域内の保存的アミノ酸突然変異である、本発明1118の薬学的組成物。
[本発明1121]
前記改変がペグ化である、本発明1118の薬学的組成物。
[本発明1122]
前記改変が血清タンパク質とのコンジュゲーションである、本発明1118の薬学的組成物。
[本発明1123]
前記改変がヒト血清アルブミンとのコンジュゲーションである、本発明1118の薬学的組成物。
[本発明1124]
前記改変が、検出可能な標識とのコンジュゲーションである、本発明1118の薬学的組成物。
[本発明1125]
前記改変が診断剤とのコンジュゲーションである、本発明1118の薬学的組成物。
[本発明1126]
前記改変が酵素とのコンジュゲーションである、本発明1118の薬学的組成物。
[本発明1127]
前記改変が、蛍光物質、発光物質、または生物発光物質とのコンジュゲーションである、本発明1118の薬学的組成物。
[本発明1128]
前記改変が放射性物質とのコンジュゲーションである、本発明1118の薬学的組成物。
[本発明1129]
前記改変が治療剤とのコンジュゲーションである、本発明1118の薬学的組成物。
[本発明1130]
IL-10またはその断片と機能的に連結された抗CD40抗体を含み、抗CD40が、SEQ ID NO:31(CDR1)、SEQ ID NO:32(CDR2)、およびSEQ ID NO:33(CDR3)のアミノ酸配列を含む3つの重鎖CDRならびにSEQ ID NO:37(CDR1)、SEQ ID NO:38(CDR2)、およびSEQ ID NO:39(CDR3)のアミノ酸配列を含む3つの軽鎖CDRを有するヒト化抗体である、薬学的組成物。
[本発明1131]
IL-10またはその断片と機能的に連結された抗DCIR抗体を含み、該抗DCIRが、抗DCIR 9E8重鎖の可変領域(SEQ ID NO:17)由来の3つの重鎖CDRおよび抗DCIR 9E8軽鎖の可変領域(SEQ ID NO:23)由来の3つの軽鎖CDRを有するヒト化抗体である、薬学的組成物。
[本発明1132]
自己免疫疾患または炎症状態を予防または治療するための方法における使用のための、本発明1076〜1131のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1133]
自己免疫障害または炎症性障害を治療または予防するための医薬の調製における、本発明1076〜1131のいずれかの薬学的組成物の使用。
[本発明1134]
それを必要とする対象に対して免疫寛容を誘導する方法であって、該対象に本発明1076〜1131のいずれかの組成物を投与する段階を含む、方法。
[本発明1135]
それを必要とする対象において抗病原体抗原特異的調節性T細胞を生成するための方法であって、該対象に、抗DC-ASGPR抗体またはその抗原結合性断片を投与する段階を含む、方法。
[本発明1136]
それを必要とする患者において病原性T細胞応答を低下させるための方法であって、該患者に、抗DC-ASGPR抗体またはその抗原結合性断片を投与する段階を含む、方法。
[本発明1137]
それを必要とする対象においてGVHDを予防または治療するための方法であって、該対象に、抗DC-ASGPR抗体またはその抗原結合性断片を投与する段階を含む、方法。
[本発明1138]
それを必要とする対象において移植片拒絶反応を予防または治療するための方法であって、該対象に、抗DC-ASGPR抗体またはその抗原結合性断片を投与する段階を含む、方法。
[本発明1139]
前記抗体または前記抗原結合性断片が、DC-ASGPRと特異的に結合してDC-ASGPRを活性化する、本発明1135〜1138のいずれかの方法。
[本発明1140]
前記抗体またはその抗原結合性断片がヒトDC-ASGPRと結合する、本発明1139の方法。
[本発明1141]
前記抗体が、ヒト抗体、ヒト化抗体、組換え抗体、二重特異性抗体、キメラ抗体、ナノボディ、DARPin、抗体誘導体、ベニア抗体、ダイアボディ、モノクローナル抗体、またはポリクローナル抗体である、本発明1135〜1140のいずれかの方法。
[本発明1142]
前記抗体がモノクローナル抗体である、本発明1141の方法。
[本発明1143]
前記抗体がヒト化抗体である、本発明1141の方法。
[本発明1144]
前記抗体がマウス/ヒトキメラ抗体である、本発明1141の方法。
[本発明1145]
前記抗体が、SEQ ID NO:3、8、58、60、62、64、66、および68の配列より選択されるアミノ酸配列を含む可変領域を含む、本発明1135〜1144のいずれかの方法。
[本発明1146]
前記抗体が、SEQ ID NO:3、8、58、60、62、64、66、および68のいずれか1つに対応するアミノ酸配列を有する可変領域の1つまたは複数のCDRを含む、本発明1135〜1145のいずれかの方法。
[本発明1147]
前記抗体が、SEQ ID NO:2、7、57、59、61、63、65、67、および69〜72の配列より選択されるアミノ酸配列を有する重鎖または軽鎖を含む、本発明1135〜1146のいずれかの方法。
[本発明1148]
前記抗体が、SEQ ID NO:2、7、57、59、61、63、65、67、および69〜72の配列より選択されるアミノ酸配列を有する重鎖由来または軽鎖由来の1つまたは複数のCDRを含む、本発明1135〜1147のいずれかの方法。
[本発明1149]
前記抗体がγ4定常領域を含む、本発明1135〜1148のいずれかの方法。
[本発明1150]
前記γ4定常領域が、残基235でのロイシンからグルタミン酸への置換を含む、本発明1149の方法。
[本発明1151]
前記γ4定常領域が、ヒンジ領域内の残基228でのセリンからプロリンへの置換を含む、本発明1149または1150の方法。
[本発明1152]
前記抗体がヒトκ鎖を含む、本発明1135〜1151のいずれかの方法。
[本発明1153]
前記対象がヒト対象である、本発明1135〜1152のいずれかの方法。
[本発明1154]
前記対象が、病原性T細胞応答によって媒介される疾患の発症のリスクを有する、本発明1153の方法。
[本発明1155]
前記対象が自己免疫疾患または自己炎症性疾患を有する、本発明1135〜1154のいずれかの方法。
[本発明1156]
前記自己免疫疾患または前記自己炎症性疾患が、関節リウマチ、アレルギー、喘息、全身型若年性関節炎、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、およびクローン病より選択される、本発明1155の方法。
[本発明1157]
前記対象が、移植組織を受け入れる予定であるかまたは受け入れている対象である、本発明1135〜1156のいずれかの方法。
[本発明1158]
前記対象が前記移植組織による合併症を有しており、該合併症が移植片拒絶反応である、本発明1157の方法。
[本発明1159]
前記対象が前記移植組織による合併症を有しており、該合併症がGVHDである、本発明1157の方法。
[本発明1160]
前記抗体またはその抗原結合性断片が組織移植前に投与される、本発明1157〜1159のいずれかの方法。
[本発明1161]
前記移植組織に関連した合併症を予防する段階をさらに含み、該合併症がGVHDまたは移植片拒絶反応を含む、本発明1160の方法。
[本発明1162]
前記抗体またはその抗原結合性断片が組織移植後に投与される、本発明1157〜1159のいずれかの方法。
[本発明1163]
前記移植組織による合併症を治療する段階をさらに含み、該合併症がGVHDまたは移植片拒絶反応を含む、本発明1162の方法。
[本発明1164]
前記移植組織が免疫細胞を含む、本発明1157〜1163のいずれかの方法。
[本発明1165]
前記移植組織が幹細胞を含む、本発明1157〜1163のいずれかの方法。
[本発明1166]
前記組織が造血幹細胞を含む、本発明1165の方法。
[本発明1167]
前記移植組織が骨髄を含む、本発明1157〜1163のいずれかの方法。
[本発明1168]
前記移植組織が血液を含む、本発明1157〜1163のいずれかの方法。
[本発明1169]
前記移植組織が皮膚細胞を含む、本発明1157〜1163のいずれかの方法。
[本発明1170]
前記投与によって前記対象におけるIL-10の産生が増大する、本発明1135〜1169のいずれかの方法。
[本発明1171]
前記抗体または前記抗原結合性断片の投与後に、前記対象が病原体特異的免疫を維持する、本発明1135〜1170のいずれかの方法。
[本発明1172]
前記抗体が腹腔内注射によって投与される、本発明1135〜1171のいずれかの方法。
[本発明1173]
前記抗体が静脈内注射によって投与される、本発明1135〜1171のいずれかの方法。
[本発明1174]
前記抗体または前記抗原結合性断片が改変をさらに含む、本発明1135〜1173のいずれかの方法。
[本発明1175]
前記改変が、VHおよび/またはVLのCDR1領域内、CDR2領域内、および/またはCDR3領域内の保存的アミノ酸突然変異である、本発明1174の方法。
[本発明1176]
前記改変が、Fcヒンジ領域内の保存的アミノ酸突然変異である、本発明1174の方法。
[本発明1177]
前記改変がペグ化である、本発明1174の方法。
[本発明1178]
前記改変が血清タンパク質とのコンジュゲーションである、本発明1174の方法。
[本発明1179]
前記改変がヒト血清アルブミンとのコンジュゲーションである、本発明1174の方法。
[本発明1180]
前記改変が、検出可能な標識とのコンジュゲーションである、本発明1174の方法。
[本発明1181]
前記改変が診断剤とのコンジュゲーションである、本発明1174の方法。
[本発明1182]
前記改変が酵素とのコンジュゲーションである、本発明1174の方法。
[本発明1183]
前記改変が、蛍光物質、発光物質、または生物発光物質とのコンジュゲーションである、本発明1174の方法。
[本発明1184]
前記改変が放射性物質とのコンジュゲーションである、本発明1174の方法。
[本発明1185]
前記改変が治療剤とのコンジュゲーションである、本発明1174の方法。
[本発明1186]
前記抗体が、薬学的組成物の状態で投与される、本発明1135〜1185のいずれかの方法。
[本発明1187]
前記薬学的組成物が抗原を含有しない、本発明1186の方法。
[本発明1188]
前記薬学的組成物が抗DC-ASGPR抗体から本質的になる、本発明1186の方法。
[本発明1189]
前記抗体またはその抗原結合性断片が抗原とコンジュゲートされていない、本発明1135〜1188のいずれかの方法。
[本発明1190]
前記抗体がドックリン分子ともコヒーシン分子ともコンジュゲートされていない、本発明1135〜1189のいずれかの方法。
[本発明1191]
前記抗体が抗原と共有結合的にも機能的にも連結されていない、本発明1135〜1190のいずれかの方法。
本明細書に記載の方法および組成物は、炎症性障害および/もしくは自己免疫障害を治療もしくは予防するため、または免疫寛容を誘導するために用いることができる。抗炎症サイトカインのIL-10をヒト抗原提示細胞(APC)に送達することにより、患者におけるAPCの病態生理学的機能を抑制および改変しうることが明らかになった。患者におけるAPCに対する抗炎症サイトカインの標的送達は、患者においてより有効かつ長期的な免疫寛容をもたらすことが予想されると想定している。APCに対するIL-10の送達は、進行中の炎症反応を短期間で直接的に抑制することができ、さらに調節性T細胞を誘導することもできて、それは治療の有効性を延長することができる。その上、本明細書に記載の方法は、IL-10の標的送達では、非ターゲティングIL-10と同じ効果を達成するのに、より少しの量または用量しか必要としないという用量節約効果ももたらす。
本開示の方法および組成物は、APCターゲティング抗体およびその抗体結合性断片に関する。いくつかの態様において、抗体はIL-10と機能的に連結されている。本明細書において用いる場合、「抗体」には、全長抗体およびそれらの任意の抗原結合性断片または単鎖が含まれる。したがって、「抗体」という用語には、免疫グロブリン分子の少なくとも一部分を含む任意のタンパク質またはペプチド含有分子が含まれる。そのようなものの例には、重鎖もしくは軽鎖もしくはそれらのリガンド結合部分の相補性決定領域(CDR)、重鎖可変領域もしくは軽鎖可変領域、重鎖定常領域もしくは軽鎖定常領域、フレームワーク(FR)領域もしくはその任意の部分、または結合性タンパク質の少なくとも1つの部分が非限定的に含まれる。
H鎖構築物のすべての例は、典型的には、適合するL鎖ベクターとのCHO細胞のコトランスフェクションに用いられる。また、いくつかの態様において、免疫治療薬はヒト化可変領域を有すると考えられる。
SEQ ID NO:1は、リンカーを介してヒトIL-10と融合された、抗ASGPR 49C11抗体の重鎖の融合タンパク質を示す。リンカーには下線を付し、IL-10アミノ酸配列は太字斜体にしている。
SEQ ID NO:10は、リンカーを介してヒトIL-10と融合された、抗CD40 24A3抗体の重鎖の融合タンパク質を示す。リンカーには下線を付し、IL-10アミノ酸配列は太字斜体にしている。
SEQ ID NO:15は、リンカーを介してヒトIL-10と融合された、抗DCIR 9E8抗体の重鎖の融合タンパク質を示す。リンカーには下線を付し、IL-10アミノ酸配列は太字斜体にしている。
SEQ ID NO:28は、リンカーを介してヒトIL-10と融合された、抗DCIR 9E8抗体の重鎖の融合タンパク質を示す。リンカーには下線を付し、IL-10アミノ酸配列は太字斜体にしている。
SEQ ID NO:41は、リンカーを介してヒトIL-10と融合された、IgG対照抗体の重鎖の融合タンパク質を示す。リンカーには下線を付し、IL-10アミノ酸配列は太字斜体にしている。
インターロイキン-10(IL-10)は、ヒトサイトカイン産生抑制因子(CSIF)としても知られ、抗炎症性サイトカインである。ヒトでは、IL-10はIL10遺伝子によってコードされる。ヒトIL-10のmRNA配列は、アクセッション番号:NM_000572.2によって表される。ヒトIL-10のアミノ酸配列は、アクセッション番号:NP_000563.1およびSEQ ID NO:5によって表される。これらのアクセッション番号を伴う配列は、目的を問わず、参照により組み入れられる。
本開示のある特定の局面は、一般に抗原と称され、抗原応答を誘発または誘導する、ポリペプチド、ペプチド、核酸、糖質、脂質および他の分子のセグメント、断片またはエピトープを含む抗原成分に関する方法および組成物を含む。1つの態様において、抗原はペプチドである。特に、免疫応答を介して細胞の破壊を招く抗原、またはそのような抗原の抗原性セグメントもしくは断片を同定して、本明細書に記載の方法および組成物に用いることができる。
ポリペプチドおよびペプチドを、さまざまなアミノ酸欠失、挿入、および/または置換によって改変することができる。特定の態様において、改変されたポリペプチドおよび/またはペプチドは、対象における免疫応答をモジュレートすることができる。本明細書において用いる場合、「タンパク質」または「ポリペプチド」または「ペプチド」は、少なくとも5つのアミノ酸残基を含む分子のことを指す。いくつかの態様においては、タンパク質またはペプチドの野生型バージョンが使用されるが、多くの態様においては、改変されたタンパク質またはポリペプチドが、本明細書に記載の抗体コンジュゲートを生じさせるために使用される。「改変されたタンパク質」または「改変されたポリペプチド」または「改変されたペプチド」とは、その化学構造、特にそのアミノ酸配列が野生型のタンパク質またはポリペプチドに比して改変されているタンパク質またはポリペプチドのことを指す。
態様は、それを必要とする対象において免疫応答を増大させるための方法および組成物を含む。それらは、抗原、例えば、ポリペプチド、ペプチド、糖質、脂質または他の分子もしくは分子断片に対する、およびそのような抗原と関連のある状態または疾患を発症することに対する免疫応答を誘導または改変するために用いうる組成物を含む。
本明細書において用いる場合、インビトロ投与という用語は、培養下の細胞を非限定的に含む、対象から取り出されたかまたは対象の外部の細胞に対して行われる操作のことを指す。エクスビボ投与という用語は、インビトロで操作され、続いて対象に投与される細胞のことを指す。インビボ投与という用語は、投与を含む、対象内で行われるすべての操作を含む。
方法は炎症性障害および自己免疫障害の治療を含む。これらの方法は、そのような障害について検査で陽性となったか、またはそのような状態もしくは関連状態を発症するリスクがあると考えられた個体に対して使用しうる。
(haemoglobinuria paroxysmatica)、性腺機能低下症、局部性回腸炎、白血球減少症、伝染性単球増加症、横移動脊髄炎、原発性特発性粘液水腫、ネフローゼ、交感神経眼炎(ophthalmia symphatica)、精巣炎肉芽腫症、膵炎、急性多発性神経根炎、壊疽性膿皮症、ケルヴァン甲状腺炎、後天性脾臓萎縮、非悪性胸腺腫、白斑、毒素性ショック症候群、食中毒、T細胞の浸潤を伴う状態、白血球接着不全症、サイトカインおよびTリンパ球によって媒介される急性及び遅発性過敏症関連免疫応答、白血球血管外遊出を伴う疾患、多器官損傷症候群、抗原-抗体複合体媒介性疾患、抗糸球体基底膜疾患、アレルギー性神経炎、自己免疫多腺性内分泌障害、卵巣炎、原発性粘液水腫、自己免疫萎縮性胃炎、交感性眼炎、リウマチ性疾患、混合性結合組織病、ネフローゼ症候群、膵島炎、多内分泌性不全、自己免疫性多腺性症候群I型、成人発症型特発性副甲状腺機能低下症(AOIH)、心筋症、例えば、拡張型心筋症など、後天性表皮水疱症(EBA)、ヘモクロマトーシス、心筋炎、ネフローゼ症候群、原発性硬化性胆管炎、化膿性または非化膿性副鼻腔炎、急性または慢性副鼻腔炎、篩骨、正面、上顎骨または蝶形骨副鼻腔炎、好酸球関連疾患、例えば、好酸球増加症、肺浸潤好酸球増加症、好酸球増加症-筋肉痛症候群、レフラー症候群、慢性好酸性肺炎、熱帯肺好酸球増加症など、気管支肺炎アスペルギルス症、アスペルギローム、または好酸球性を含有する肉芽腫、アナフィラキシー、血清陰性脊椎関節炎、多内分泌性自己免疫性疾患、硬化性胆管炎、強膜、上強膜、慢性皮膚粘膜カンジダ症、ブラットン症候群、乳児期の一過性低ガンマグロブリン血症、ウィスコット-アルドリッチ症候群、毛細血管拡張運動失調症候群、血管拡張症、膠原病と関係する自己免疫障害、リウマチ、神経病学的疾患、リンパ節炎、血圧応答の低下、血管機能不全、組織損傷、心血管乏血、痛覚過敏、腎虚血、脳虚血、および脈管化を伴う疾患、アレルギー性過敏症疾患、糸球体腎炎、再灌流障害、虚血性再灌流障害、心筋または他の組織の再灌流障害、リンパ腫気管気管支炎、炎症性皮膚病、急性炎症性成分を有する皮膚病、急性化膿性髄膜炎、多臓器不全、水疱性疾患、腎皮質壊死、急性化膿性髄膜炎または他の中枢神経系炎症障害、眼および眼窩の炎症性障害、顆粒球輸血関連症候群、サイトカイン誘導性毒性、ナルコレプシー、急性の重篤な炎症、慢性難治性炎症、腎盂炎、動脈内過形成、消化性潰瘍、弁膜炎、移植片対宿主病、接触過敏症、喘息気道反応性亢進、ならびに子宮内膜症。
本明細書において開示された組成物および関連する方法、特に、APCターゲティング抗体または抗原結合性断片の投与を、従来の治療法の投与と組み合わせて用いることもできる。これらには、免疫抑制性または免疫調節性の治療法または治療の適用が非限定的に含まれる。既存の免疫抑制療法の非限定的な例には、免疫抑制性化合物、例えばシクロスポリンA、シクロフォスファミド、FK506、タクロリムス、コルチコステロイド、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、シロリムス、ラパマイシン、ラパマイシン類似体、デオキシスパガリン、およびプレドニゾンなどの投与が含まれる。
以下の実施例は、ある特定の態様を実証するために含められる。以下の実施例において開示される手法は、本発明の実施において十分に機能すると本発明者によって見いだされた技術を表しており、それ故にその実施のための好ましい態様であると見なしうることが当業者に認識されるべきである。しかし、当業者は、本開示に鑑みて、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、開示される特定の態様に多くの変更を施すことができ、それでもなお同様または類似の結果を得ることができることを認識すべきである。
APCに対するIL-10の標的インビボ送達を用いると、その後にAPCの病原性機能の変化ならびに調節性T細胞応答の強化が起こることから、この治療戦略は非ターゲティング抗炎症性サイトカインよりも有効かつ持続性でありうる。非ターゲティング方法と比較して、本明細書に記載のターゲティング方法は、同じまたは類似の効果を示すのに、はるかに少量のIL-10しか必要としない。患者のAPCのサブセットに対するIL-10の送達に伴う用量節約効果があることから、この戦略は、より優れた効果を及ぼしながら、抗炎症性サイトカイン治療の副作用を有意に軽減することが予想される。
特定の抗原に対する寛容は、移植の成功のための究極の目標である。これまでの数十年で、非常に多くの免疫抑制薬が開発され、患者に用いられている。しかし、免疫抑制は、臓器、組織および造血幹細胞(HPSC)の移植を受ける患者における、長期にわたる同種反応の予防を保証するものではない。その結果として、患者は、移植片対宿主病(GVHD)や、生涯続く免疫抑制に起因する重篤な副作用のために死亡する。T細胞枯渇はまた、同種HPSC移植における移植片対白血病(GVL)効果も損なわせる。その上、非特異的な免疫抑制によるGVHDの制御は、既存のメモリー細胞を温存させることもなく、同種反応性T細胞と非同種反応性T細胞とを区別することもない。このため、免疫抑制によってGVHDをある程度は制御することができるものの、それには生着不全、白血病の再発、およびサイトメガロウイルス(CMV)などの移植後感染に対する免疫不全の発生率の増加という代償が伴う。したがって、感染に対する宿主免疫を保たせながらGVHDを予防することのできる新たな治療戦略は、患者に大きな利益をもたらすと考えられる。
DC-ASGPRの免疫学的機能について検討するために、ヒトDC-ASGPRに対して特異的なマウスモノクローナル抗体(mAb)をまず作製した(Li, et al., 2012)。FcRに対するそれらの非特異的結合をなくすために、ヒトκ鎖とのマウス可変領域キメラを保有する組換えmAb、および2つの部位での突然変異を保有するヒトIgG4(Reddy, et al., 2000)を作製した(Li, et al., 2012)。組換え対照mAbも同じようにして作製した。
本出願人らは、抗DC-ASGPR mAbによって減少した同種異系T細胞増殖が、第1日に(MHC不適合PBMCを培養物に添加する2時間前に)IL-10を中和することによって回復する(ほぼ60〜70%)ことをさらに見いだした(図5)。このことは、抗DC-ASGPRにより活性化されたAPCから分泌されるIL-10が、MHC不適合ドナー由来のT細胞の増殖の減少に寄与することを示唆する。
MHC不適合の健常ドナー由来のPBMCとの共培養の第8日の時点で、CFSElowCD4+ T細胞をFACSで選別し、続いて(刺激因子由来の)T細胞を枯渇させたPBMCにより48時間にわたり再刺激した。上清中のIL-10およびIFNγの量を測定した(図6)。抗DC-ASGPRを投与したPBMCと共培養したMHC不適合CD4+ T細胞では、対照mAbを投与した同じPBMCと共培養したCD4+ T細胞と比較して、分泌されるIFNγの量は減少したが、IL-10の量は増加した。このことは、抗DC-ASGPR mAbによるPBMCの処理が、インビボでのGVHDおよび同種移植片拒絶反応の阻害に重要な役割を果たすと考えられるアロ抗原特異的Tregの誘導を促進することを示唆する。
本出願人らは、抗DC-ASGPR mAbのインビボ効果をさらに評価した。NOD/SCID/γc-/-(NOG)マウス(5匹/群)に対して、第0日に健常ドナー由来のPBMCを50×106個、静脈内(i.v.)注射した。また、マウスに対して、第0日、第2日、および第4日に、抗体(250μg/各投与)またはPBSの3回の静脈内投与も行った。図7は、抗DC-ASGPR投与が、対照IgGまたはPBS投与と比較して、マウスの生存率の向上をもたらしたことを示している(p<0.001)。
Claims (6)
- IL-10と機能的に連結された抗DC-ASGPR抗体を含む、対象において免疫寛容を誘導する、対象において炎症反応もしくは自己免疫反応を阻害する、炎症反応を有するかもしくは炎症反応を発症するリスクのある対象においてT細胞応答を抑制する、または自己免疫疾患もしくは炎症状態を予防もしくは治療するための薬学的組成物であって、自己免疫疾患または炎症性状態に関連する抗原を含有しない、薬学的組成物。
- IL-10と連結された抗DC-ASGPR抗体を含む、対象において移植片対宿主病を予防もしくは治療するまたは炎症反応もしくは自己免疫反応を阻害するための薬学的組成物であって、自己免疫疾患または炎症性状態に関連する抗原を含有しない、薬学的組成物。
- 抗DC-ASGPR抗体が、SEQ ID NO:3と8、SEQ ID NO:58と60、SEQ ID NO:62と64、もしくはSEQ ID NO:66と68より選択される抗DC-ASGPR重鎖可変領域と抗DC-ASGPR軽鎖可変領域の対の可変領域由来の3つの重鎖CDRおよび3つの軽鎖CDRを有するヒト化抗体であるか;またはSEQ ID NO:69と70およびSEQ ID NO:71と72より選択される抗DC-ASGPR重鎖と抗DC-ASGPR軽鎖の対の重鎖由来および軽鎖由来の3つの重鎖CDRおよび3つの軽鎖CDRを有するヒト化抗体である、請求項2に記載の薬学的組成物。
- (1)前記抗DC-ASGPR抗体が、樹状細胞をターゲティングする、
(2)前記抗体が、ヒト抗体、ヒト化抗体、組換え抗体、二重特異性抗体、キメラ抗体、ナノボディ、DARPin、抗体誘導体、ベニア抗体(veneered antibody)、ダイアボディ、モノクローナル抗体、もしくはポリクローナル抗体である、
(3)前記IL-10が、前記抗体と、共有結合的に、ペプチド結合を介して共有結合的に、結合性ポリペプチドを介して機能的に、もしくはドックリン(dockerin)およびコヒーシンを介して機能的に連結している、
(4)前記薬学的組成物が、経口投与、静脈内投与、皮下投与、皮内投与、筋肉内投与、粘膜投与、もしくは経鼻投与のために、もしくは注射による投与、吸入による投与、もしくはネブライザーによる投与のために製剤化されている、
(5)前記IL-10が、SEQ ID NO:5のアミノ酸配列を有するペプチドを含む、
(6)前記抗体が改変をさらに含む、かつ/または
(7)前記抗体が改変をさらに含み、該改変が、VHおよび/もしくはVLのCDR1領域内、CDR2領域内、および/もしくはCDR3領域内の保存的アミノ酸突然変異、Fcヒンジ領域内の保存的アミノ酸突然変異、ペグ化、血清タンパク質とのコンジュゲーション、ヒト血清アルブミンとのコンジュゲーション、検出可能な標識とのコンジュゲーション、診断剤とのコンジュゲーション、酵素とのコンジュゲーション、蛍光物質、発光物質、もしくは生物発光物質とのコンジュゲーション、放射性物質とのコンジュゲーション、もしくは治療剤とのコンジュゲーションである、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の薬学的組成物。 - (1)前記対象が、ヒト対象である、
(2)前記対象が、自己免疫疾患もしくは炎症性障害を有する、
(3)前記対象が、炎症に罹患している、
(4)前記対象が、急性もしくは慢性である炎症に罹患している、
(5)前記対象が、関節リウマチ、アレルギー、喘息、全身型若年性関節炎、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、1型糖尿病、移植片拒絶反応、移植片対宿主病、大腸炎、およびクローン病より選択される自己免疫疾患もしくは炎症性障害を有する、
(6)前記対象が、移植組織を受け入れる予定であるかもしくは受け入れている対象である、かつ/または
(7)IL-10と機能的に連結された前記抗DC-ASGPR抗体が、前記対象における病原体特異的免疫の維持をもたらす量で投与される、
請求項1〜4のいずれか一項に記載の薬学的組成物。 - 前記対象が、移植組織を受け入れる予定であるかもしくは受け入れている対象であり、かつ
(1)前記対象が前記移植組織による合併症を有しており、該合併症が移植片拒絶反応もしくはGVHDである、
(2)前記薬学的組成物が組織移植前もしくは組織移植後に投与される、
(3)前記薬学的組成物が、組織移植前もしくは組織移植後に投与され、前記対象が、移植片拒絶反応もしくはGVHDである前記移植組織による合併症を有している、
(4)前記薬学的組成物が組織移植前に投与され、それにより前記移植組織に関連した合併症が予防され、該合併症がGVHDもしくは移植片拒絶反応を含む、または
(5)前記薬学的組成物が組織移植後に投与され、それにより前記移植組織による合併症が治療され、該合併症がGVHDもしくは移植片拒絶反応を含む、
請求項5に記載の薬学的組成物。
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