TW201300418A - 用於抗ｃ型肝炎病毒免疫之組合物及方法 - Google Patents
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Abstract
本文描述一種組合物，其包含對應於或源於C型肝炎病毒(HCV)蛋白質或其片段之病毒抗原及抗原肽，融合至對樹突狀細胞(DC)具有特異性之抗體或其片段之重鏈及/或輕鏈。本文包括免疫刺激組合物(HCV疫苗、HCV抗原呈現樹突狀細胞等)，及增強抗原呈現細胞之HCV抗原呈現有效性的方法，抗人類個體之C型肝炎之治療、預防或其組合的方法，及藉由活化一或多個樹突狀細胞來提供免疫刺激之方法，治療或預防C型肝炎之方法。
Description
本發明大體上係關於免疫學領域，且更特定言之係關於C型肝炎病毒(HCV)免疫、疫苗及使HCV肽靶向人類樹突狀細胞。本申請案亦描述一種融合至針對樹突狀細胞(DC)特異性受體之HCV靶抗原之雙功能抗體。
本申請案含有序列表，其已以ASCII格式遞交且以全文引用之方式併入本文中。該ASCII複本創建於2012年3月15日，命名為BHCS2475.txt且大小為388,419個字節。
在不限制本申請案之範疇之情況下，結合免疫刺激方法及組合物(包括疫苗)以及與HCV免疫及疫苗相關之HCV肽抗原呈現有效性增強來描述本申請案之背景。
美國專利申請公開案第2009/0238822號(Rajan等人，2009)係關於靶向及活化抗原呈現細胞以誘發細胞及體液免疫反應之嵌合抗原。Rajan之發明描述含有或使用含有一或多種經預先選擇之HCV抗原及免疫球蛋白片段之一或多種嵌合抗原的組合物及方法。該發明另外揭示嵌合抗原，其包含HCV抗原及免疫球蛋白之Fc片段用於誘發對抗該抗原之免疫反應。據稱在向宿主免疫系統呈現免疫反應域(來自HCV核、包膜或非結構蛋白質片段之HCV抗原)及標靶結合域(Fc片段)後，免疫反應得以增強。
美國專利申請公開案第2008/0241170號(Zurawski等人，
2008)揭示製備及使用疫苗之組合物及方法，該疫苗使抗原特異性靶向(傳遞)至抗原呈現細胞以達成誘發針對該抗原之有效且廣泛的免疫反應之目的。目的主要在於引發對抗產生抗原之介體(agent)(病原體或癌症)之保護性或治療性免疫反應。
美國專利申請公開案2010/0239575(Banchereau等人，2010)提及表現、分泌及使用新穎組合物用作例如疫苗及抗原傳遞載體以將抗原傳遞至抗原呈現細胞之組合物及方法。在一個實施例中，載體為抗CD40抗體或其片段(包括人類化抗體)，及連接於抗CD40抗體或其片段之一或多種抗原肽。
本發明描述免疫刺激組合物；疫苗；HCV疫苗；HCV抗原呈現樹突狀細胞；增強抗原呈現細胞之HCV抗原呈現有效性之方法；增強抗原呈現細胞之HCV抗原呈現有效性之方法；增強抗原呈現細胞之抗原呈現有效性之方法；抗人類個體之C型肝炎之治療、預防或其組合的方法；藉由活化一或多個樹突狀細胞來提供免疫刺激之方法；治療或預防個體之C型肝炎之方法；及產生HCV呈現樹突狀細胞的方法。本發明另外描述病毒抗原(例如對應於HCV蛋白質或其片段之蛋白質及肽)，融合至對樹突狀細胞(DC)具有特異性之抗體或其片段之重鏈及/或輕鏈。如本文所述之疫苗組合物將HCV抗原特異性傳遞至DC以達成激發免疫反應之目的。疫苗組合物亦可促進C型肝炎患者中之有效
喚起記憶。
在一個實施例中，本發明揭示一種免疫刺激組合物，其在人類或動物個體中產生免疫反應以用於抗C型肝炎感染之預防、治療或其任意組合，該組合物包含：對樹突狀細胞(DC)具有特異性之一或多種抗體或其片段及附接於該一或多種抗體或其片段之一或多種HCV抗原。在一個態樣中，上文所揭示之組合物另外包含至少一種選自由以下各物組成之群的Toll樣受體(TLR)促效劑：TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7及TLR8促效劑。在另一態樣中，組合物另外包含視情況選用之醫藥學上可接受之載劑，其經組合在需要免疫刺激之人類或動物個體中有效產生免疫反應以用於預防、治療或其任意組合。在另一態樣中，DC特異性抗體或片段對DC特異性受體具有特異性，其中DC特異性抗體或片段係選自特異性結合以下各物之抗體：I類MHC、II類MHC、CD1、CD2、CD3、CD4、CD8、CD11b、CD14、CD15、CD16、CD19、CD20、CD29、CD31、CD40、CD43、CD44、CD45、CD54、CD56、CD57、CD58、CD83、CD86、CMRF-44、CMRF-56、DCIR、DC-ASPGR、CLEC-6、CD40、BDCA-2、MARCO、DEC-205、甘露糖受體、蘭格素(Langerin)、DECTIN-1、B7-1、B7-2、IFN-γ受體及IL-2受體、ICAM-1、Fcγ受體、LOX-1及ASPGR。
在本發明之組合物中，HCV抗原包含源於HCV 1a基因型蛋白質或其片段之肽序列，且HCV抗原係選自由以下各
物組成之群：蛋白質E1、包膜蛋白質E2、非結構蛋白質NS3、非結構蛋白質NS4b、非結構蛋白質NS5b及其片段。一或多種HCV抗原係選自由SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7及其片段組成之群且係選自由SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：14、E1b及其片段組成之群。在本發明之組合物之一個態樣中，組合物包含構成融合蛋白質之重組抗體，且一或多種HCV抗原在融合蛋白質內處於一或多種抗體或其片段之C端位置。在另一態樣中，組合物包含重組抗體，且一或多種HCV抗原融合至抗體之重鏈之C端。在另一態樣中，組合物包含重組抗體，且一或多種HCV抗原融合至對DC具有特異性之一或多種抗體或其片段之輕鏈之C端。
一或多種HCV抗原係選自由以下各物組成之群：SEQ ID NO：12-連接子A-SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：12-連接子A-SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12-連接子B-SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：14-連接子B-SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：12-連接子B-SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：10-連接子B-SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：9-連接子B-SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：10-連接子B-SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：10-連接子B-SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：14-連接子B-SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：9-連接子B-SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：12-連接子B-SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：8-連
接子B-E1b、SEQ ID NO：12-連接子B-SEQ ID NO：10-連接子C-SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：12-連接子B-SEQ ID NO：14-連接子C-SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：10-連接子B-SEQ ID NO：12-連接子C-SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：10-連接子B-SEQ ID NO：14-連接子C-SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：14-連接子B-SEQ ID NO：12-連接子C-SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：14-連接子B-SEQ ID NO：10-連接子C-SEQ ID NO：12及SEQ ID NO：12-連接子B-SEQ ID NO：10-連接子C-SEQ ID NO：14-連接子D-SEQ ID NO：8。在另一態樣中，一或多種HCV抗原附接於重組抗體之輕鏈之C端且選自由SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：11及E1b組成之群。在另一態樣中，一或多種HCV抗原係選自由以下各物組成之群：融合至輕鏈之C端的SEQ ID NO：9及融合至抗體之重鏈之C端的SEQ ID NO：10-連接子B-SEQ ID NO：12-連接子C-SEQ ID NO：14。在一相關態樣中，一或多種HCV抗原係以化學方式偶合至一或多種抗體或其片段，或經由親和力締合附接於一或多種抗體或其片段。在一特定態樣中，DC特異性抗體經人類化。在另一態樣中，組合物經優化以藉由經口途徑、經鼻途徑、局部或以注射形式投與人類或動物個體。
本發明之另一實施例揭示一種疫苗，其包含：對樹突狀細胞(DC)具有特異性之一或多種抗體或其片段、及附接於該一或多種抗體或其片段之一或多種HCV抗原。本文所述之疫苗另外包含至少一種選自由TLR1、TLR2、TLR3、
TLR4、TLR5、TLR6、TLR7及TLR8促效劑組成之群的Toll樣受體(TLR)促效劑及視情況選用之醫藥學上可接受的載劑或佐劑，其經組合在需要免疫刺激之人類或動物個體中有效產生免疫反應以用於預防、治療或其任意組合。在疫苗之一個態樣中，DC特異性抗體或片段對樹突狀細胞特異性受體具有特異性。在另一態樣中，HCV抗原包含源於HCV 1a基因型蛋白質或其片段之肽序列，其中HCV抗原係選自由以下各物組成之群：蛋白質E1、包膜蛋白質E2、非結構蛋白質NS3、非結構蛋白質NS4b、非結構蛋白質NS5b及其片段。在其他相關態樣中，DC特異性抗體經人類化且組合物經優化以藉由經口途徑、經鼻途徑、局部或以注射形式投與人類或動物個體。
在另一實施例中，本發明揭示一種包含融合蛋白質之C型肝炎疫苗(HCV)，該融合蛋白質包含：(i)對樹突狀細胞(DC)具有特異性之一或多種抗體或其片段；(ii)位於該等抗體或其片段之C端之一或多種HCV抗原；(iii)至少一種選自由以下各物組成之群的Toll樣受體(TLR)促效劑：TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7及TLR8促效劑；及(iv)一或多種視情況選用之醫藥學上可接受之載劑及佐劑，其中該疫苗在有需要之人類或動物個體中有效產生免疫反應以用於抗C型肝炎的預防、治療或其任意組合。在一個態樣中，疫苗包含一或多種視情況選用之選自由以下各物組成之群的試劑(agent)：促效性抗CD40抗體、促效性抗CD40抗體片段、CD40配體(CD40L)
多肽、CD40L多肽片段、抗4-1BB抗體、抗4-1BB抗體片段、4-1BB配體多肽、4-1BB配體多肽片段、IFN-γ、TNF-α、1型細胞激素、2型細胞激素或其組合及變體。
在一個實施例中，本發明揭示一種增強抗原呈現細胞(APC)之C型肝炎病毒(HCV)抗原呈現有效性之方法，其包含以下步驟：(i)提供包含樹突狀細胞(DC)特異性抗體或其片段及一或多種天然或經工程改造之HCV抗原肽之抗體結合物；(ii)提供一或多種APC；及(iii)使APC與結合物接觸，其中抗體-抗原複合物經加工且經呈現以供T細胞識別。在該方法之一特定態樣中，抗原呈現細胞包含樹突狀細胞(DC)。
在另一實施例中，本發明提供一種增強抗原呈現細胞(APC)之抗原呈現有效性之方法，其包含以下步驟：i)分離且純化一或多種樹突狀細胞(DC)特異性抗體或其片段；ii)提供一或多種HCV抗原或抗原肽；iii)使一或多種HCV抗原或抗原肽加載或以化學方式偶合至DC特異性抗體以形成抗體-抗原結合物；及iv)使抗原呈現細胞與結合物接觸，其中抗體-抗原複合物經加工且經呈現以供T細胞識別。
如上文所述之方法另外包含添加至少一種選自由TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7及TLR8促效劑組成之群的Toll樣受體(TLR)促效劑及一或多個視情況選用之步驟，該等步驟包含i)在接觸抗原呈現細胞之前向抗體-抗原結合物及TLR促效劑中添加一或多種視
情況選用之選自由以下各物組成之群的試劑：促效性抗CD40抗體、促效性抗CD40抗體片段、CD40配體(CD40L)多肽、CD40L多肽片段、抗4-1BB抗體、抗4-1BB抗體片段、4-1BB配體多肽、4-1BB配體多肽片段、IFN-γ、TNF-α、1型細胞激素、2型細胞激素或其組合及變體；ii)量測一或多種選自由以下各物組成之群的因子(agent)之含量：IFN-γ、TNF-α、IL-12p40、IL-4、IL-5及IL-13，其中該一或多種因子之含量變化指示抗原呈現細胞之抗原呈現有效性增強；及iii)添加一或多種視情況選用之選自由以下各物組成之群的試劑：促效性抗CD40抗體、促效性抗CD40抗體片段、CD40配體(CD40L)多肽、CD40L多肽片段、抗4-1BB抗體、抗4-1BB抗體片段、4-1BB配體多肽、4-1BB配體多肽片段、IFN-γ、TNF-α、1型細胞激素、2型細胞激素或其組合及變體。
在另一實施例中，本發明提供抗人類個體之C型肝炎之治療、預防或其組合的方法，其包含以下步驟：鑑別需要抗肝炎之治療、預防或其組合之人類個體；及投與包含對樹突狀細胞(DC)具有特異性之一或多種抗體或其片段及附接於該一或多種抗體或其片段之一或多種HCV抗原的疫苗組合物。在該方法之一個態樣中，疫苗組合物另外包含至少一種選自由TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7及TLR8促效劑組成之群的Toll樣受體(TLR)促效劑，及一或多種視情況選用之醫藥學上可接受之載劑及佐劑，其中結合物及促效劑各自之包含量為使得彼此組合
可在人類個體中有效產生免疫反應以用於抗流感之預防、治療或其任意組合。在另一態樣中，疫苗組合物另外包含一或多種視情況選用之選自由以下各物組成之群的試劑：促效性抗CD40抗體、促效性抗CD40抗體片段、CD40配體(CD40L)多肽、CD40L多肽片段、抗4-1BB抗體、抗4-1BB抗體片段、4-1BB配體多肽、4-1BB配體多肽片段、IFN-γ、TNF-α、1型細胞激素、2型細胞激素或其組合及變體。在另一態樣中，疫苗係藉由經口途徑、經鼻途徑、局部或以注射形式投與人類個體。
在另一態樣中，對樹突狀細胞具有特異性之一或多種抗體或其片段包含特異性結合以下各物之抗體：I類MHC、II類MHC、CD1、CD2、CD3、CD4、CD8、CD11b、CD14、CD15、CD16、CD19、CD20、CD29、CD31、CD40、CD43、CD44、CD45、CD54、CD56、CD57、CD58、CD83、CD86、CMRF-44、CMRF-56、DCIR、DC-ASPGR、CLEC-6、CD40、BDCA-2、MARCO、DEC-205、甘露糖受體、蘭格素、DECTIN-1、B7-1、B7-2、IFN-γ受體及IL-2受體、ICAM-1、Fcγ受體、LOX-1及ASPGR。在另一態樣中，HCV抗原係選自由蛋白質E1、包膜蛋白質E2、非結構蛋白質NS3、非結構蛋白質NS4b、非結構蛋白質NS5b及其片段組成之群，選自由SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7及其片段組成之群，或選自由SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：
10、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：14、E1b及其片段組成之群。
在本發明之一個實施例中，描述一種藉由活化一或多個樹突狀細胞(DC)來向人類個體提供免疫刺激以用於抗HCV之預防、治療或其組合的方法。該方法包含以下步驟：a)鑑別需要免疫刺激以用於抗HCV之預防、治療或其組合之人類個體；b)自該人類個體分離一或多個DC；c)使經分離之DC曝露於活化量之包含抗樹突狀細胞免疫受體(DCIR)單株抗體或其片段附接於一或多種HCV抗原之組合物或疫苗；及d)將經活化之DC複合物再引入該人類個體中。
上述方法另外包含：使一或多個DC與至少一種選自由TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7及TLR8促效劑組成之群的Toll樣受體(TLR)促效劑及醫藥學上可接受之載劑接觸以形成經活化之DC複合物的步驟；及在曝露DC之前向接合物及TLR促效劑中添加一或多種視情況選用之選自由以下各物組成之群的試劑之步驟：促效性抗CD40抗體、促效性抗CD40抗體片段、CD40配體(CD40L)多肽、CD40L多肽片段、抗4-1BB抗體、抗4-1BB抗體片段、4-1BB配體多肽、4-1BB配體多肽片段、IFN-γ、TNF-α、1型細胞激素、2型細胞激素或其組合及變體。上文所揭示之方法另外包含以下視情況選用之步驟：量測一或多種選自由IFN-γ、TNF-α、IL-12p40、IL-4、IL-5及IL-13組成之群的因子之含量，其中該一或多種因子之含量變化指示免疫刺激。
本發明亦揭示一種治療或預防個體之C型肝炎之方法，其包含以下步驟：向個體投與包含對樹突狀細胞(DC)具有特異性之抗體或其片段及融合至該抗體或其片段之C型肝炎病毒抗原或抗原肽的融合蛋白質。在本發明之一個實施例中，亦揭示一種C型肝炎病毒抗原呈現樹突狀細胞(DC)。HCV抗原呈現DC另外包含一或多個經分離之樹突狀細胞(DC)與包含對DC具有特異性之抗體或其片段之融合蛋白質接觸，該融合蛋白質另外包含HCV肽。
本發明描述抗HCV之一或多種疫苗，其包含對樹突狀細胞(DC)具有特異性之一或多種抗體或其片段及附接於該一或多種抗體或其片段之一或多種HCV抗原或抗原域。疫苗具有由以下指定之通式結構：H-w、H-w-x、H-w-x-y或H-w-x-y-z，其中H表示對DC具有特異性之抗體或其片段之重鏈，w、x、y及z表示一或多種選自由以下各物組成之群的HCV抗原或域：蛋白質E1、包膜蛋白質E2、非結構蛋白質NS3、非結構蛋白質NS4b、非結構蛋白質NS5b或其任意組合。在一個態樣中，w包含選自由以下各物組成之群的HCV抗原域：ProtA、ProtB、HelB、Palm、E1b及E2。在另一態樣中，x包含選自由以下各物組成之群的HCV抗原域：HelC、HelA、Palm、ProtA、ProtB及E1b。在另一態樣中，包含選自由以下各物組成之群的HCV抗原域：Palm、ProtB及Protb。在另一態樣中，z包含選自E2、ProtA及HelB之HCV抗原域。在一相關態樣中，一或多種HCV抗原或抗原域由一或多種可撓性連接子彼此連接或附
接。
本文所揭示之另一實施例係關於一種疫苗，其包含對樹突狀細胞(DC)具有特異性之一或多種抗體或其片段及附接於該一或多種抗體或其片段之一或多種HCV抗原或抗原域，其中該疫苗具有由L-w-x-y-z指定之通式結構，其中L表示對DC具有特異性之抗體或其片段之輕鏈，w、x、y及z表示一或多種選自由以下各物組成之群的HCV抗原或域：蛋白質E1、包膜蛋白質E2、非結構蛋白質NS3、非結構蛋白質NS4b、非結構蛋白質NS5b或其任意組合。
在另一實施例中，本發明揭示一種疫苗，其包含對樹突狀細胞(DC)具有特異性之一或多種抗體或其片段，及附接於該一或多種抗體或其片段之一或多種HCV抗原或抗原域，其中該疫苗具有由以下指定之通式結構：
其中H表示對DC具有特異性之抗體或其片段之重鏈，L表示對DC具有特異性之抗體或其片段之輕鏈，w、x、y及z表示一或多種選自由以下各物組成之群的HCV抗原或域：蛋白質E1、包膜蛋白質E2、非結構蛋白質NS3、非結構蛋白質NS4b、非結構蛋白質NS5b或其任意組合。
最後，本發明揭示一種在人類個體中產生C型肝炎病毒(HCV)呈現樹突狀細胞(DC)之方法，其包含以下步驟：提
供一或多個DC及將樹突狀細胞與融合蛋白質一起培育，其中融合蛋白質包含對樹突狀細胞具有特異性之抗體或其片段及融合至該抗體或其片段之HCV抗原。本文所揭示之方法另外包含向個體投與有效量之IFNA、病毒唑(Ribavirin)或其組合之步驟。
為了更全面地理解本發明之特徵及優勢，現提及本發明之實施方式以及隨附圖式。
雖然下文詳細論述本發明之各種實施例之形成及使用，但應理解，本發明提供許多可在多種特定情況中具體化之可應用的發明構想。本文論述之特定實施例僅說明形成及使用本發明之特定方式，且並不限定本發明之範疇。
為了有助於理解本發明，下文定義許多術語。本文定義之術語具有一般熟習本發明相關領域的技術者通常所理解的含義。諸如「一」及「該」之術語不意欲僅指單個實體，而包括可能使用一特定實例來說明之一大類。使用本文之術語描述本發明之特定實施例，但除非申請專利範圍中有所概述，否則其使用並不限定本發明。
本發明亦包括抗體(或「Ab」)或其片段之變異體及其他變體，例如抗CD40融合蛋白質(抗體與術語「免疫球蛋白」可互換使用)。如本文所用，術語「抗體或其片段」包括完整抗體或抗體片段，例如特異性結合例如CD40之免疫球蛋白之Fv、Fab、Fab'、F(ab')2、Fc及單鏈Fv片段(ScFv)或任何生物學上有效之片段。與非人類抗體相比，
來自人類來源之抗體或人類化抗體在人類中具有較低的免疫原性或不具有免疫原性且具有較少數目的免疫原性抗原決定基或不具有免疫原性抗原決定基。抗體及其片段一般將經選擇以在人類中具有程度降低之抗原性或不具有抗原性。
如本文所用，術語「Ag」或「抗原」係指能夠結合免疫球蛋白分子之抗原結合區或能夠誘發免疫反應之物質，例如藉由在主要組織相容性抗原(MHC)細胞蛋白質上呈現該抗原所誘發的T細胞介導之免疫反應。如本文所用，「抗原」包括(但不限於)抗原決定子、半抗原及免疫原，其可為肽、小分子、碳水化合物、脂質、核酸或其組合。資深免疫學家將認識到當論述經加工以呈予T細胞之抗原時，術語「抗原」係指抗原(例如肽片段)中由MHC呈予T細胞受體之T細胞抗原決定基的彼等部分。當在B細胞介導之免疫反應之情形下以對「抗原」具有特異性之抗體的形式使用時，結合抗體(輕鏈及重鏈)可變域之互補決定區的抗原部分(結合部分)可為線性或三維抗原決定基。在本發明情形下，術語抗原在兩種情形下均可使用，亦即抗體對蛋白質抗原(CD40)具有特異性，且亦攜有一或多個肽抗原決定基以經MHC呈予T細胞。在某些情形下，經本發明之疫苗或融合蛋白質傳遞之抗原在呈現之前經抗原呈現細胞內化及加工，例如藉由裂解抗體或融合蛋白質之一或多個部分。
如本文所用，術語「結合物」係指具有一或多個靶向域
(例如抗體)及至少一個抗原(例如小型肽或蛋白質)之蛋白質。此等結合物包括藉由化學方法(諸如藉由化學偶合，例如偶合至硫氫基)產生之結合物及藉由任何其他方法產生之結合物，藉此一或多個抗體靶向域及至少一個抗原直接或經由連接子間接連接至靶向劑。連接子之實例為黏連蛋白(cohesion)-錨定蛋白(dockerin)(coh-doc)對、生物素-抗生物素蛋白對、由Zn結合之組胺酸標記，及其類似物。
如本文所用，術語「抗原呈現細胞」(APC)係指能夠活化T細胞之細胞且包括(但不限於)某些巨噬細胞、B細胞及樹突狀細胞。「樹突狀細胞」(DC)係指見於淋巴或非淋巴組織中之各種形態學上類似之細胞類型群體的任何成員。此等細胞特徵在於其獨特的形態、較高表面II類MHC表現量(Steinman等人，Ann.Rev.Immunol.9：271(1991)；其對該等細胞之描述以引用之方式併入本文中)。如本文所述，此等細胞可自大量組織來源分離且便利地自周邊血液中分離。樹突狀細胞結合蛋白質係指受體在樹突狀細胞上表現之任何蛋白質。實例包括GM-CSF、IL-1、TNF、IL-4、CD40L、CTLA4、CD28及FLT-3配體。
出於本發明之目的，術語「疫苗組合物」意謂可投與人類或動物以誘導免疫系統反應之組合物；此免疫系統反應可引起抗體之產生或僅僅引起某些細胞(特定言之為抗原呈現細胞、T淋巴細胞及B淋巴細胞)的活化。疫苗組合物可為用於預防目的或用於治療目的或用於兩種用途之組合物。如本文所用，術語「抗原」係指可用於疫苗中之任何
抗原，無論其涉及整個微生物抑或涉及次單元，且無論其為以下何種性質：肽、蛋白質、醣蛋白、多醣、醣脂、脂肽等。其可為病毒抗原、細菌抗原或其類似物；術語「抗原」亦包含聚核苷酸，其序列經選擇以編碼抗原，該等抗原經投與該等聚核苷酸之個體表現在稱為DNA免疫之免疫技術情況下為所需的。其亦可為一組抗原，特定言之在包含能夠預防數種疾病之抗原的多價疫苗組合物之情況下，且其因而通常稱為疫苗組合，或在包含數種不同抗原以預防單一疾病的組合物之情況下，例如某些抗百日咳或流感的疫苗即為此情況。術語「抗體」係指免疫球蛋白，無論是天然抑或部分或完全人工產生(例如重組)。抗體可為單株抗體或多株抗體。在一些情況下抗體可為一種或組合免疫球蛋白類別(包括：IgG、IgM、IgA、IgD及IgE)之一員。
術語「佐劑」係指增強、增加或強化宿主對疫苗抗原之免疫反應的物質。
術語「基因」用於指功能性蛋白質、多肽或肽編碼單元。如此項技術者所理解，此功能術語包括基因組序列、cDNA序列、及其片段或組合，以及基因產物，包括可能已經人為改變者。經純化之基因、核酸、蛋白質及其類似物用於指自通常與其締合之至少一種污染性核酸或蛋白質鑑別且分離時之該等實體。
如本文所用，術語「核酸」或「核酸分子」係指聚核苷酸(諸如去氧核糖核酸(DNA)或核糖核酸(RNA))、寡核苷
酸、由聚合酶鏈反應(PCR)產生之片段，及由接合、剪切、核酸內切酶作用及核酸外切酶作用中之任一者產生的片段。核酸分子可由為天然存在之核苷酸(諸如DNA及RNA)或天然存在之核苷酸之類似物(例如天然存在之核苷酸之α-對映異構形式)或兩者之組合的單體構成。經修飾之核苷酸可在糖部分中及/或在嘧啶或嘌呤鹼基部分中具有變化。糖修飾包括(例如)一或多個羥基經鹵素、烷基、胺及疊氮基置換，或糖可經官能化為醚或酯。此外，整個糖部分可經空間上及電子上類似之結構置換，諸如氮雜糖及碳環糖類似物。鹼基部分中之修飾之實例包括烷基化嘌呤及嘧啶、醯化嘌呤或嘧啶、或其他熟知之雜環取代物。核酸單體可由磷酸二酯鍵或該等鍵之類似物鍵聯。磷酸二酯鍵之類似物包括硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、硒代磷酸酯、二硒代磷酸酯、苯胺硫代磷酸酯、苯胺基磷酸酯、胺基磷酸酯及其類似物。術語「核酸分子」亦包括所謂的「肽核酸」，其包含附接於聚醯胺主鏈之天然存在或經修飾之核酸鹼基。核酸可為單股核酸或雙股核酸。
如本文所用，「聚核苷酸」或「核酸」係指呈單股或雙股形式之脫氧核糖核苷酸或核糖核苷酸鏈(包括天然核苷酸之已知類似物)。雙股核酸序列將包括互補序列。聚核苷酸序列可編碼經一或多個連接子形成為融合蛋白質之免疫球蛋白之可變區域及/或恆定區域。為了為本發明使用，可將多選殖位點(MCS)工程改造至抗體之重鏈及/或輕鏈之羧基末端之位置，以允許同框(in-frame)***肽以達
成在連接子之間的表現。如本文所用，術語「經分離之聚核苷酸」係指基因組、cDNA或合成來源或其某些組合之聚核苷酸。根據其來源，「經分離之聚核苷酸」(1)不與自然界中發現「經分離之聚核苷酸」之全部或一部分聚核苷酸締合；(2)可操作地連接至自然界中不與其連接之聚核苷酸；或(3)在自然界中不作為較大序列之一部分出現。熟練技術人員將認識到為了設計及實施，可在核酸層面上藉由使用此項技術已知之技術(諸如John Wiley及Sons之Current Protocols in Molecular Biology,2007中所教示之技術，相關部分以引用之方式併入本文中)操縱載體。簡言之，可使用聚合酶鏈反應，於載體(其可為表現載體)中酶促***寡核苷酸或聚合酶鏈反應片段來***編碼性核酸序列。為了便於***物在抗體輕鏈、重鏈或兩者之羧基端***，可用抗體序列工程改造多選殖位點(MCS)之序列。
如本文所用，術語「多肽」係指胺基酸之聚合物且不涉及產物之特定長度；因此，肽，寡肽及蛋白質包括在多肽之定義內。此術語亦不涉及或不包括多肽之表現後修飾，例如糖基化、乙醯化、磷酸化及其類似修飾。該定義包括例如含有胺基酸之一或多種類似物(包括例如非天然胺基酸等)之多肽、具有經取代之鍵聯之多肽以及此項技術已知之其他天然存在及非天然存在的變體。術語「域」或「多肽域」係指以天然構形摺疊成單個球形區域且可展現個別結合或功能性質之多肽序列。
如本申請案中所用，術語「胺基酸」意謂構成蛋白質之
天然存在之胺基羧酸中之一者。如本文所述，術語「多肽」係指經肽鍵接合之胺基酸殘基的聚合物，無論是天然的抑或合成產生。少於約10個胺基酸殘基之多肽通常稱為「肽」。「蛋白質」為包含一或多條多肽鏈之大分子。蛋白質亦可包含非肽組分，諸如碳水化合物基團。碳水化合物及其他非肽取代基可由產生蛋白質之細胞添加至蛋白質，且將視細胞類型而變化。蛋白質在本文中係根據其胺基酸主鏈結構來定義；通常不指定諸如碳水化合物基團之取代基，但其仍可存在。
「源於」指定核酸序列之多肽或胺基酸序列係指胺基酸序列與該序列中編碼之多肽之胺基酸序列相同的多肽或其部分，其中該部分由至少3至5個胺基酸、較佳至少4至7個胺基酸、更佳至少8至10個胺基酸且甚至更佳至少11至15個胺基酸組成，或其在免疫學上可經該序列中編碼之多肽識別。此術語亦包括自指定核酸序列表現之多肽。
如本文所用，當提及蛋白質時，術語「穩定」、「可溶」或「不穩定」用於描述維持其三維結構及/或活性(穩定)或即刻喪失或隨時間推移喪失其三維結構及/或活性(不穩定)的肽或蛋白質。如本文所用，術語「不溶」係指當於細胞中產生時(例如在真核或原核細胞中或活體外表現之重組蛋白質)在不使用變性條件或試劑(例如分別為加熱或化學變性劑)之情況下不溶於溶液中的蛋白質。已發現本文中所教示之抗體或其片段及連接子使具有肽之抗體融合蛋白質由不溶及/或不穩定轉變成穩定及/或可溶的蛋白質。穩
定性對比不穩定性之另一實例為具有穩定構形之蛋白質之域具有比該蛋白質的不穩定域在相同溶液中量測時高的熔融溫度(Tm)。當於相同溶液中量測時，當Tm差值為至少約2℃、更佳為約4℃、更佳為約7℃、更佳為約10℃、甚至更佳為約15℃、更佳為約20℃、甚至更佳為約25℃且最佳為約30℃時，域與另一域相比為穩定的。
如本文所用，術語「活體內」係指在體內。如本申請案中所用之術語「活體外」應理解為指示在無生命系統中進行之操作。
如本文所用，術語「治療(treatment/treating)」意謂本發明化合物之任何投與且包括(1)抑制正在經歷或呈現患病者之病狀或症狀之動物的疾病(亦即，阻止該病狀及/或症狀進一步發展)，或(2)改善正在經歷或呈現患病者之病狀或症狀之動物的疾病(亦即，逆轉該病狀及/或症狀)。
如本文所用，「醫藥學上可接受之載劑」係指當與本發明之免疫球蛋白(Ig)融合蛋白質組合時允許Ig保留生物活性且對於個體之免疫系統一般無反應性的任何物質。實例包括(但不限於)標準醫藥載劑，諸如磷酸鹽緩衝鹽水溶液、水、乳液(諸如油/水乳液)及各種類型之濕潤劑。某些稀釋劑可為本發明使用，例如對於氣溶膠或非經腸投藥可為磷酸鹽緩衝鹽水或生理食鹽水(0.85%)。
肽之實質上相似性係指如在肽之胺基酸序列中所反映之肽的相似性。肽之抗原性抗原決定基中至少8個胺基酸之連續延伸段(stretch)的一致性可足以確定能夠實現交叉反
應性的實質上一致性。就此而言，若第一肽與第二肽具有實質上類似的抗原性抗原決定基以使得用第一肽免疫引起抗第二肽之免疫反應，則第一肽與第二肽實質上類似。
如本申請案中所用之抗體之片段係指抗體藉由蛋白質工程改造(包括蛋白水解)或遺傳工程改造(包括核酸重組)產生之一部分；抗體之片段保留針對抗原之特異性。
用作抗原之肽之片段係指肽之保留其免疫原性之一部分。一般技術者將認識到肽之抗原性抗原決定基中至少8個胺基酸之連續延伸段對於肽保留其免疫原性可為足夠的。
藉由將編碼蛋白質或抗體之核酸遺傳工程改造隨後由細胞或在無細胞轉譯系統中轉譯編碼序列來產生重組蛋白質或抗體。
本發明描述一種疫苗組合物，其用於將HCV抗原特異性傳遞至DC以達成激發免疫反應之目的。在一個實施例中，由於HCV之高度多形現象，故選擇具大部分循環HCV序列之代表性的序列。根據序列變化，HCV可分成基於序列一致性彼此不同的6種基因型。世界範圍內，1基因型呈現最多且最難以用當前IFNa-病毒唑雙療法治療。更確切地說，在工業國家，且尤其在美國，1a基因型為呈現最多的子序列。
在一個實施例中，1a基因型用作產生疫苗之靶序列。觀察到關於資料庫(euHCVdb與Los Alamos National Laboratory)中可見之所有可獲得之1a序列的序列比對顯示
序列一致性低於70%，且因此將必須調整HCV抗原之序列。
使用嵌合疫苗工具在www.hiv.lanl.gov/content/sequence/MOSAIC/介面選擇嵌合序列混合物來獲得嵌合序列，混合物尺寸為1且抗原決定基尺寸為9。吾人對於E1嵌合體使用249個序列，對於E2嵌合體使用656個序列，對於NS3嵌合體使用213個序列且對於NS5b嵌合體使用310個序列。所有的序列分別對應於576個核苷酸、1089個核苷酸、1893個核苷酸、1773個核苷酸之完整基因且可見於euHCVdb(euhcvdb.ibcp.fr/euHCVdb/)中。
HCV抗原選擇：HCV為RNA包膜病毒。病毒粒子由4種結構蛋白質核心蛋白質、E1、E2及p7組成。作為RNA病毒，複製係基於在感染之後需要表現之病毒蛋白質。六種非結構蛋白質(NS2、NS3、NS4a、NS4b、NS5a、NS5b)為確立及維持複製及病毒產生所必需的。HCV靶向肝臟且可感染幾乎全部肝臟，90%肝細胞受感染。然而，該病毒僅能夠在30%肝細胞中複製。經感染之細胞在其表面呈現來自結構蛋白質之抗原決定基，而經感染之產生病毒之細胞呈現所有的結構及非結構HCV抗原。
因為HCV靶向諸如肝臟之重要器官，所以治療性疫苗需要極具特異性以避免破壞整個肝臟及患者死亡。實際上，吾人對於吾人之治療性疫苗選擇僅可見於經感染之產生病毒之肝細胞中的抗原，且因而靶抗原將為非結構蛋白質。此外，NS3及NS4b在慢性感染患者中具高度免疫原性，如
結構核心蛋白質或E1 E2結構蛋白質般有效。因此，本發明者亦包括NS5b作為抗原。
在一個實施例中，選擇NS3及NS5b係因其可能表現為重組蛋白質及其3D結構之可用性。
疫苗之實施例之描述：疫苗之特定實施例由雙功能抗體組成，該等雙功能抗體針對樹突狀細胞特異性受體且具有靶抗原融合於重鏈之C端部分。由此允許單單靶向DC(且更確切地為表現不同受體之不同DC子集)、DC經由靶向受體活化及抗原直接傳遞至DC。相應地，抗原得以更有效地呈現，且APC功能與使T細胞活化定向不同功能之細胞激素分泌有關。
域之設計：不易預測任何特定非結構病毒蛋白質是否將有效地表現為直接抗體-抗原融合蛋白質。融合蛋白質通常可能不為可溶的且不被分泌。本申請案描述藉由使用可撓性連接子模組、將抗原編碼序列分段及改變片段順序，可實現攜有非結構蛋白質之大範圍延伸段之重組抗體-抗原疫苗的有效分泌。本申請案描述首先藉由表現融合至個別HCV非結構蛋白質之抗體來測試構築體，隨後將可表現為可溶蛋白質的構築體彼此連接以使抗原負荷最大化。首先基於相應全長蛋白質之3D結構來設計域。域經設計為展開環之間的最小結構區。改變環之長度以增強相應域之表現。使用Pymol軟體觀測3d結構。表現於抗體重鏈之C端之域由SEQ ID NO：7至SEQ ID NO：14表示。
已形成個別域之多種組合以提供儘可能多的HCV抗原。
在一些實施例中，各單個域經可撓性連接子與鄰接域隔開，該等可撓性連接子可小至兩個胺基酸(例如AS)，但亦可較長，例如長度為3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、18、20、25或30個胺基酸。圖1顯示所有組合構築體之概述。連接子可見於組裝序列，亦可為SSVSPTTSVHPTPTSVPPTPTKSSP(SEQ ID NO.：166)；PTSTPADSSTITPTATPTATPTIKG(SEQ ID NO.：167)；TVTPTATATPSAIVTTITPTATTKP(SEQ ID NO.：168)：TNGSITVAATAPTVTPTVNATPSAA(SEQ ID NO.：169)。
在另一實施例中，域亦表現於輕鏈之C端部分，且與融合至多個HCV域之重鏈組合使用。由此允許形成具有3個HCV域融合至重鏈及1個HCV域融合至輕鏈之組合抗體。圖2概述在HCV域融合於輕鏈之C末端後所獲得之構築體。
靶向構築體之製備：將抗人類DCIR及CD40 V區形式H鏈及L鏈選殖於IgG4主鏈中。在羧基末端引入Spe I選殖位點以同框選殖抗原序列。將來自NS3及NS5b病毒蛋白質之呈現為此等蛋白質之子域之HCV抗原以Spe-Not片段的形式次選殖於Nhe-Not線性化pIRES載體中。
基於相應全長蛋白質(PDB編碼：NS3蛋白酶為IJXP，NS3解螺旋酶為1HEI且NS5b為1GX5)之3D結構設計HCV域。使用PyMol軟體觀測3D結構。域經設計為展開環之間的最小結構區。改變環之長度以增強融合至重組抗體之相應域之表現。對於多個域選殖，使用Spe-Not/Nhe-Not策略在域之間引入連接子。下文顯示本研究中所用之對應於最
大HCV域之表現為抗體-抗原重組融合蛋白質的嵌合序列。其包括來自NS3蛋白酶之胺基酸95至180、來自NS3解螺旋酶之胺基酸132至254以及來自NS5b聚合酶之胺基酸55至80、172至261及276至362的重組融合。Spe、Nhe及Not引入選殖位點加下劃線。
SEQ ID NO：1至SEQ ID NO：6顯示HCV蛋白質E1、E2、NS3及NS5b嵌合序列之胺基酸序列。膜域加下劃線。全長蛋白質NS3含有631個胺基酸且亦呈現為剪切成其兩種酶促活性蛋白質：NS3蛋白酶及NS3解螺旋酶。此等蛋白質亦可以N端融合至組胺酸標記或黏連蛋白標記之重組蛋白質之形式產生。
包膜蛋白質E1(192個胺基酸)(SEQ ID NO：1)：YQVRNSSGLYHVTNDCPNSSIVYEAADAILHTPGCVPCVREGNASRCWVAVTPTVATRDGKLPTTQLRRHIDLLVGSATLCSALYVGDLCGSVFLVGQLFTFSPRRHWTTQDCNCSIYPGHITGHRMAWDMMMNWSPTTAVVAQLLRIPQAILDMIAGAHWGVLAGIAYFSMVGNWAKVLVVLLLFAGVDA
包膜蛋白質E2(363個胺基酸)(SEQ ID NO：2)：ETHVTGGSAARTTAGLAGLFTPGAKQNIQLINTNGSWHINRTALNCNDSLNTGWVAGLFYYHKFNSSGCPERLASCRPLTDFDQGWGPISYANGSGPDQRPYCWHYPPKPCGIVPAKSVCGPVYCFTPSPVVVGTTDRSGAPTYNWGENDTDVFVLNNTRPPLGNWFGCTWMNSTGFTKVCGAPPCVIGGVGNNTLHCPTDCFRKHPEATYSRCGSGPWITPRCLVDYPYRLWHYPCTINYTIFKIRMYVGGVEHRLEAACNWTRGERCDLEDRDRSELSPLLLSTTQWQVLPCSFTTLPALSTGLIHLHQNIVDVQYLYGVGSSIASWAIKWEYVVLLFLLLADARVCSCLWMMLLISQAEA
非結構蛋白質3NS3(FL 631個胺基酸)(SEQ ID NO：3)：APITAYAQQTRGLLGCIITSLTGRDKNQVEGEVQIVSTAAQTFLATCINGVCWTVYHGAGTRTIASPKGPVIQMYTNVDQDLVGWPAPQGARSLTPCTCGSSDLYLVTRHADVIPVRRRGDSRGSLLSPRPISYLKGSSGGPLLCPAGHAVGIFRAAVCTRGVAKAVDFIPVENLETTMRSPVFTDNSSPPAVPQSFQVAHLHAPTGSGKSTKVPAAYAAQGYKVLVLNPSVAATLGFGAYMSKAHGIDPNIRTGVRTITTGSPITYSTYGKFLADGGCSGGAYDIIICDECHSTDATSILGIGTVLDQAETAGARLVVLATATPPGSVTVPHPNIEEVALSTTGEIPFYGKAIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSGV
VVVVATDALMTGFTGDFDSVIDCNTCVTQTVDFSLDPTFTIETTTLPQDAVSRTQRRGRTGRGKPGIYRFVAPGERPSGMFDSSVLCECYDAGCAWYELTPAETTVRLRAYMNTPGLPVCQDHLEFWEGVFTGLTHIDAHFLSQTKQSGENLPYLVAYQATVCARAQAPPPSWDQMWKCLIRLKPTLHGPTPLLYRLGAVQNEVTLTHPITKYIMTCMSADLEVVT
NS3(Prot 189個胺基酸)(SEQ ID NO：4)：APITAYAQQTRGLLGCIITSLTGRDKNQVEGEVQIVSTAAQTFLATCINGVCWTVYHGAGTRTIASPKGPVIQMYTNVDQDLVGWPAPQGARSLTPCTCGSSDLYLVTRHADVIPVRRRGDSRGSLLSPRPISYLKGSSGGPLLCPAGHAVGIFRAAVCTRGVAKAVDFIPVENLETTMRSPVFTDNSSPPAVPQS
NS3(hel 442個胺基酸)(SEQ ID NO：5)：FQVAHLHAPTGSGKSTKVPAAYAAQGYKVLVLNPSVAATLGFGAYMSKAHGIDPNIRTGVRTITTGSPITYSTYGKFLADGGCSGGAYDIIICDECHSTDATSILGIGTVLDQAETAGARLVVLATATPPGSVTVPHPNIEEVALSTTGEIPFYGKAIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSGVVVVVATDALMTGFTGDFDSVIDCNTCVTQTVDFSLDPTFTIETTTLPQDAVSRTQRRGRTGRGKPGIYRFVAPGERPSGMFDSSVLCECYDAGCAWYELTPAETTVRLRAYMNTPGLPVCQDHLEFWEGVFTGLTHIDAHFLSQTKQSGENLPYLVAYQATVCARAQAPPPSWDQMWKCLIRLKPTLHGPTPLLYRLGAVQNEVTLTHPITKYIMTCMSADLEVVT
非結構NS5b(591個胺基酸)(SEQ ID NO：6)：SMSYSWTGALVTPCAAEEQKLPINALSNSLLRHHNLVYSTTSRSACQRQKKVTFDRLQVLDSHYQDVLKEVKAAASKVKANLLSVEEACSLTPPHSAKSKFGYGAKDVRCHARKAVNHINSVWKDLLEDSVTPIDTTIMAKNEVFCVQPEKGGRKPARLIVFPDLGVRVCEKMALYDVVSKLPLAVMGSSYGFQYSPGQRVEFLVQAWKSKKTPMGFSYDTRCFDSTVTESDIRTEEAIYQCCDLDPQARVAIKSLTERLYVGGPLTNSRGENCGYRRCRASGVLTTSCGNTLTCYIKARAACRAAGLQDCTMLVCGDDLVVICESAGVQEDAASLRAFTEAMTRYSAPPGDPPQPEYDLELITSCSSNVSVAHDGAGKRVYYLTRDPTTPLARAAWETARHTPVNSWLGNIIMFAPTLWARMILMTHFFSVLIARDQLEQALDCEIYGACYSIEPLDLPPIIQRLHGLSAFSLHSYSPGEINRVAACLRKLGVPPLRAWRHRARSVRARLLSRGGRAAICGKYLFNWAVRTKLKLTPIAAAGQLDLSGWFTAGYSGGDIYHSVSHARPRWFWFCLLLLAAGVGIYLLPNR
下文提供核苷酸序列。
NS3蛋白酶域B(SEQ ID NO：145) ACTAGT ACTCCTTGTACCTGCGGCTCATCCGACCTGTACCTGGTCACCCGGCACGCAGACGTCATTCCTGTACGCCGACGCGGGGATAGTAGGGGGAGCCTGCTCTCTCCAAGACCCATATCCTACCTCAAGGGCAGCAGCGGTGGACCACTGCTGTGTCCCGCTGGTCATGCTGTGGGAATATTTAGGGCCGCAGTGTGTACCAGAGGCGTGGCCAAAGCTGTTGATTTTATTCCCGTCGAAAATCTTGAAACAACCATGAGAAGCCCAGTGTTCACAGACAACTCATCTCCCCCAGCAGTGCCGCAGAGT GCTAGC T
GAGAATTC GCGGCCGC
NS3解螺旋酶域B(SEQ ID NO：146)： ACTAGT GTGACTGTGCCCCACCCCAATATCGAAGAGGTGGCCCTTAGTACTACCGGGGAAATTCCTTTCTACGGGAAGGCCATCCCTCTCGAGGTTATTAAAGGAGGGCGACATCTGATTTTTTGCCACTCCAAGAAGAAGTGTGACGAGCTGGCCGCGAAACTGGTTGCCTTGGGCATCAACGCTGTCGCATACTATCGGGGACTGGATGTATCAGTGATACCCACCAGCGGAGTGGTAGTTGTCGTCGCTACAGACGCATTGATGACCGGCTTTACAGGAGATTTCGACTCCGTCATCGACTGTAACACATGCGTGACTCAGACAGTGGATTTCAGCCTTGACCCGACGTTTACGATTGAGACCACCACTCTCCCTCAGGATGCTGTGTCTAGGACCCAAAGACGCGGTCGCACAGGCCGGGGCAAACCAGGCATCTATAGGTTCGTGGCACCAGGGGAAAGA GCTAGC TGAgaattc GCGGCCGC
NS5bPalm(SEQ ID NO：147)： ACTAGT GTGCTGGACTCTCACTACCAGGATGTCCTGAAGGAAGTAAAAGCAGCCGCTTCTAAAGTCAAAGCGAACGCTCTGTACGATGTCGTTTCCAAACTGCCGCTGGCTGTCATGGGCTCTTCCTACGGCTTTCAGTATTCCCCGGGTCAGCGCGTTGAGTTCCTGGTCCAGGCGTGGAAATCCAAAAAGACTCCGATGGGTTTTTCCTATGACACTCGCTGCTTCGACAGCACCGTTACCGAAAGCGACATTCGCACCGAGGAAGCAATCTACCAGTGCTGCGACCTGGACCCACAGGCCCGCGTGGCGATCAAATCTCTGACCGAACGCCTGTACGTTGGCCGCTGTCGCGCTTCCGGTGTTCTGACGACCTCCTGCGGTAATACGCTGACCTGCTACATCAAAGCACGCGCTGCCTGTCGCGCAGCCGGTCTGCAGGACTGCACCATGCTGGTGTGTGGCGATGACCTGGTGGTGATCTGCGAAAGCGCTGGCGTGCAGGAAGACGCAGCAAGCCTGCGCGCTTTCACCGAAGCTATGACTCGCTACTCTGCGCCGCCGGGTGACCCGCCGCAGCCAGAATACGATCTGGAGCTGATCACC GCTAGC TAAGAATTC GCGGCCGC
SEQ ID NO：7至SEQ ID NO：14顯示HCV抗原域E1a、E2、ProtA、Prot B、Hel A、Hel B、HelC及NS5bpalm。此等HCV抗原域表現為抗體融合蛋白質。對於所有構築體，已出於選殖目的將胺基酸TS及AS(以紅色顯示)添加至嵌合HCV序列中。已基於NS5b 3D結構(1C2P)構築NS5bpalm。其係基於對應於NS5b聚合酶之palm域之結構域且不對應於線性胺基酸序列；包膜蛋白質E1a構築體(63個胺基酸)(SEQ ID NO：7)：TSVGQLFTFSPRRHWTTQDCNCSIYPGHITGHRMAWDMMMNWSPTTAVVAQLLRIPQAILDMIAGAS
在SEQ ID NO：7中，已自192個胺基酸之E1嵌合序列中移除膜域及預測展開區以增強Ab融合蛋白質之表現。
包膜蛋白質E2嵌合序列(342個胺基酸)(SEQ ID NO：8)：TSETHVTGGSAARTTAGLAGLFTPGAKQNIQLINTNGSWHINRTALNCNDSLNTGWVAGLFYYHKFNSSGCPERLASCRPLTDFDQGWGPISYANGSGPDQRPYCWHYPPKPCGIVPAKSVCGPVYCFTPSPVVVGTTDRSGAPTYNWGENDTDVFVLNNTRPPLGNWFGCTWMNSTGFTKVCGAPPCVIGGVGNNTLHCPTDCFRKHPEATYSRCGSGPWITPRCLVDYPYRLWHYPCTINYTIFKIRMYVGGVEHRLEAACNWTRGERCDLEDRDRSELSPLLLSTTQWQVLPCSFTTLPALSTGLIHLHQNIVDVQYLYGVGSSIASWAIKWEYVVLLFLLAS
在SEQ ID NO：8中，已針對E2嵌合序列移除膜域。
已基於NS3蛋白酶之3D結構(IJXP)將其剪切成2個結構域。
ProtA(SEQ ID NO：9)TSAPITAYAQQTRGLLGCIITSLTGRDKNQVEGEVQIVSTAAQTFLATCINGVCWTVYHGAGTRTIAS
Prot B(SEQ ID NO：10)TSTPCTCGSSDLYLVTRHADVIPVRRRGDSRGSLLSPRPISYLKGSSGGPLLCPAGHAVGIFRAAVCTRGVAKAVDFIPVENLETTMRSPVFTDNSSPPAVPQSAS
已基於NS3解螺旋酶3D結構(1HEI)將NS3解螺旋酶酶促蛋白質剪切成3個結構域。
Hel A(SEQ ID NO：11) TS FQVAHLHAPTGSGKSTKVPAAYAAQGYKVLVLNPSVAATLGFGAYMSKAHGIDPNIRTGVRTITTGSPITYSTYGKFLADGGCSGGAYDIIICDECHSTDATSILGIGTVLDQAETAGARLVVLATATPPGSAS
Hel B(SEQ ID NO：12) TS VTVPHPNIEEVALSTTGEIPFYGKAIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSGVVVVVATDALMTGFTGDFDSVIDCNTCVTQTVDFSLDPTFTIETTTLPQDAVSRTQRRGRTGRGKPGIYRFVAPGERAS
Hel C(SEQ ID NO：13) TS PSGMFDSSVLCECYDAGCAWYELTPAETTVRLRAYMNTPGLPVCQDHLEFWEGVFTGLTHIDAH
FLSQTKQSGENLPYLVAYQATVCARAQAPPPSWDQMWKCLIRLKPTLHGPTPLLYRLGAVQNEVTLTHPITKYIMTCMSADLEVVT AS
NS5bpalm(SEQ ID NO：14)TSVLDSHYQDVLKEVKAAASKVKANALYDVVSKLPLAVMGSSYGFQYSPGQRVEFLVQAWKSKKTPMGFSYDTRCFDSTVTESDIRTEEAIYQCCDLDPQARVAIKSLTERLYVGRCRASGVLTTSCGNTLTCYIKARAACRAAGLQDCTMLVCGDDLVVICESAGVQEDAASLRAFTEAMTRYSAPPGDPPQPEYDLELITAS
HCV序列及HCV域構築：由於HCV之高度多形現象，故選擇具有大部分循環HCV序列之代表性之序列。
使用嵌合疫苗工具在http：//www.hiv.lanl.gov/content/sequence/MOSAIC/介面選擇嵌合序列混合物來獲得嵌合序列，混合物尺寸為1且抗原決定基尺寸為9。吾人對於NS3嵌合體使用213個序列且對於NS5b嵌合體使用310個序列。所有序列分別對應於1893個核苷酸、1773個核苷酸之完整基因且可見於euHCVdb(可於網際網路euhcvdb.ibcp.fr/euHCVdb/獲得)。
合成的相應基因係購自Bio Basic Inc.(Ontario Canada)。出於選殖目的，於5'端引入Spe選殖位點且於3'端引入Nhe、EcoRI及Not I。隨後，藉由PCR構築HCV域。使用於pUC57中選殖之合成基因作為模板及以下引子來構築NS3蛋白酶域B：NS3蛋白酶域B正向引子：5'-GAGCTCGGATCCACTAGTACTCCTTGTACCTGCGGCTCATCC-3'(SEQ ID NO：148)NS3蛋白酶域B反向引子：5'-GCCCGCGGCCGCGAATTCTCAGCTAGCACTCTGCGGCACTGCTGGGGG-3'(SEQ ID NO：149)。NS3解螺旋酶域B直接作為合成基因定購。對於NS5b聚合酶Palm域結構，使用
NS5b合成基因及以下相應引子來擴增編碼胺基酸172至261及276至362之區域：Ns5b Palm(胺基酸172至261)正向引子：5'-TCTAAAGTCAAAGCGAACGCTCTGTACGATGTCGTTTCC-3'(SEQ ID NO：150)、Ns5b Palm(胺基酸172至261)反向引子：5'-ACCGGAAGCGCGACAGCGGCCAACGTACAGGCGTTCGGT-3'(SEQ ID NO：151)、NS5b Palm(胺基酸276至362)正向引子：5'-ACCGAACGCCTGTACGTTGGCCGCTGTCGCGCTTCCGGT-3'(SEQ ID NO：152)、NS5b Palm(胺基酸276至362)反向引子：5'-GCGGCCGCGAATTCttAGCTAGCGGTGATCAGCTCCAG-3'(SEQ ID NO：153)。隨後，將經擴增之產物作為模板與以下黏接引子一起使用：5'-CAAGCCCAACCCCACTAGTGTGCTGGACTCTCACTACCAGGATGTCCTGAAGGAAGTAAAAGCAGCCGCTTCTAAAGTCAAAGCGAACGCTCTGTACGAT-3'(SEQ ID NO：154)及5'-ATCGTACAGAGCGTTCGCTTTGACTTTAGAAGCGGCTGCTTTTACTTCCTTCAGGACATCCTGGTAGTGAGAGTCCAGCACACTAGTGGGGTTGGGCTTG-3'(SEQ ID NO：155)，在最終PCR中使用引子5'-CAAGCCCAACCCC-3'(SEQ ID NO：156)及5'-GCGGCCGCGAATTCTTAGCTAGCGGTGATCAGCTCCAG-3'(SEQ ID NO：157)。隨後，使用Nhe/Not策略將經擴增之NS5b聚合酶Palm域選殖於TA載體中且次選殖於XX載體中。
嵌合重組抗體純化：為了選擇構築體，使嵌合DC特異性抗體於HEK293細胞中短暫表現且使用蛋白質A瓊脂糖凝
膠層析自上清液中純化該等抗體。隨後，將來自於HEK293中表現之嵌合構築體之DNA以AgeI/NotI片段之形式次選殖於cetHSpuro載體中，以在穩定轉染之後於CHO細胞中表現。使用蛋白質A瓊脂糖凝膠自上清液中純化抗體。
患者係在Baylor Hospital Liver Transplant Clinic (BHLTC,Dallas,TX)簽署知情同意書之後招募。本研究由Baylor Health Care System(Dallas,TX)之機構審查委員會(Institutional Review Board)核准。在BHLTC自29名慢性HCV感染成人患者及1名與慢性HCV感染患者接觸之健康供血者收集周邊血液(100 ml)。在Baylor University Medical Center Apharesis Collection Center(Dallas,TX)在初診後30天內自所有登記個體收集白細胞去除物。患者資訊概述於表I中。
樹突狀細胞及PBMC之製備：依據菲科爾密度梯度法(Ficoll density gradient)自肝素化血液中分離PBMC。按照製造商之建議藉由淘析(ElutraTM,CaridianBCT,Lakewood,CO)根據細胞密度及尺寸自白細胞去除物中富集單核細胞。淘析份5主要由單核細胞組成(平均85%)。在使用之前將細胞凍存於10% DMSO 50% FCS 10%培養基中。為了產生樹突狀細胞，使單核細胞以1×106個細胞/毫升之濃度再懸浮於無血清之CellGro DC培養基(CellGenix Technologie Transfer Gmbh,Germany)中。向培養基中補充100 ng/ml顆粒球巨噬細胞群落刺激因子(GMCSF，Leukine,Berlex,
Wayne,NJ)及500 UI/ml α-干擾素(IFN-α，Intro A，IFN-α-2b，Merck/Schering-Plough,Kenilworth,NJ)。在攝氏37度、5% CO2下培養24小時後，添加新鮮細胞激素。在第3天，如所指示，添加不同濃度(5 nM、0.5 nM或0.05 nM)之重組抗體疫苗或添加肽簇對照物(2 μM各肽)。或者，TLR促效劑(polyIC，25 μg/ml；CL075，1 μg/ml；或PAM3，200 ng/ml；均來自Invivogen)與候選疫苗或肽對照物同時添加於培養物中。將DC沖激(pulsed)16小時，隨後收穫且用於PBMC共培養。
在DC/PBMC共培養物中擴增抗原特異性T細胞。將來自白細胞去除物之冷凍PBMC解凍，藉由離心洗滌且以2×106個細胞/毫升再懸浮於cRPMI培養基中。將加載有候選疫苗或肽簇對照物之自體性DC與PBMC以1/20之比率於24孔組織盤中共培養且培育總共10天。每隔一天添加IL2(20 IU/ml，Aldesleukine,ProleukineR；Bayer Healthcare and
Novartis,Emeryville,CA)。在第9天，洗滌來自24孔盤之PBMC，分佈於96孔盤中之2孔中且靜置24小時。藉由用肽簇(2 μM各肽)再刺激PBMC來評估由加載有候選疫苗之DC所誘發之T細胞反應的特異性。對於各種條件，包括不用肽再刺激之陰性背景對照。
流動式細胞測量術：在肽簇再刺激1小時之後，添加BFA(Sigma)持續最後的5小時至6小時以阻斷細胞激素分泌。針對表面標記物用螢光染料抗體(perCP-CD3、PE-CD8、APCH7-CD4)之組合將細胞染色，固定，滲透，且用APC-IFNγ、FITC-IL2及PEcy7-TNFα抗體之混合物進行細胞內染色。為進行CTL標記物功能分析，將FITC-CD107a抗體與BFA一起添加於培養基中，且將以下抗體組合用於表面染色：PerCP-CD3、太平洋藍色-CD8(pacific blue-CD8)、APCH7-CD4；且將以下抗體組合用於細胞內染色：PE-IFNγ、APC-GranzB、APCcy7-TNFα。除APC-GranzB(Invitrogen)之外，所有抗體均購自BD sciences。在FACS-Canto上分析細胞，收集500,000個事件，且使用FlowJo軟體分析結果。大部分資料以兩色圖之形式顯示以量測CD3+CD8+或CD3+CD4+細胞中IFN-γ及TNF-α之產生。
Luminex：用肽簇再刺激PBMC 48小時後，收穫DC-PBMC共培養物之上清液。採用細胞激素多重分析法來分析IFN-γ、IL-10及IL-13。
疫苗之實施例之評估：在靶向實驗中藉由將疫苗與來自
慢性HCV感染患者或在IFNa-病毒唑治療後得以治癒之慢性HCV感染患者之PBMC一起共培養來測試候選疫苗。資料顯示使用來自HCV感染患者之免疫細胞，攜有HCV NS3HelB抗原之抗CD40疫苗或抗DCIR疫苗可在活體外喚起有效的記憶抗原特異性抗CD4+ T細胞反應。在此活體外培養系統中，抗CD40疫苗及抗DCIR疫苗為同樣有效的疫苗，此等DC表現兩種受體。攜有較長HCV抗原包涵物之抗DCIR疫苗構築體誘生抗多個HCV抗原決定基之多功能CD4+抗原特異性T細胞。
資料另外顯示使用來自HCV感染患者之免疫細胞，攜有HCV NS3HelBC抗原之抗DCIR疫苗可在活體外喚起有效的記憶抗原特異性抗CD4+ T細胞反應。此反應係針對多個HCV抗原決定基。在此活體外培養系統中，抗DCIR HCV-NS3HelBC靶向所用兩種濃度相比於抗DCIR HCV-NS3HelB疫苗均同樣有效。
圖3A至圖3B顯示融合至HCV NS3HelB特異性抗原之重組抗DCIR抗體及抗CD40抗體誘發來自在IFNa-病毒唑治療後得以治癒之慢性HCV感染患者之抗原特異性CD4+ T細胞擴增的能力。經由CD40及DCIR將NS3HelB傳遞至DC誘生產生IFNγ-TNFa之HCV NS3HelB特異性CD4+ T細胞。將來自在治療後得以治癒之慢性HCV感染患者或來自治療失敗之慢性HCV感染患者之PBMC細胞與經抗CD40-NS3HelB或抗DCIR-NS3HelB靶向的IFNDC一起共培養10天。用包涵HCV NS3 HelB(10 μM)之肽簇(每簇10個十五肽)刺激細
胞：圖3A：2天後，分析培養上清液以量測IFNγ；及圖3B：將PBMC細胞染色以量測肽特異性CD4+T細胞細胞內IFNγ+TNFα+細胞之頻率；較長構築體同樣有效地喚起多抗原決定基HCV特異性T細胞。例如圖4中之資料顯示使用來自在IFN-病毒唑治療後得以治癒之HCV感染患者的免疫細胞，攜有HCV NS3HelB NS3ProtB及NS5BPalm抗原之抗CD40疫苗及抗DCIR疫苗均可在活體外喚起有效的記憶抗原特異性抗CD4+ T細胞反應。此反應係針對多個HCV抗原決定基。在此活體外培養系統中，觀察到劑量效應與明確的靶向一致，其中抗CD40構築體之最佳濃度為5 nM且抗DCIR構築體之最佳濃度為0.5 nM。在此等濃度下，IgG4對照物誘導顯著較低的CD4+ T細胞反應，與DC之抗體靶向一致。
圖5顯示融合至HCV NS3HelB、HCV NS3ProtB及HCV NS5BPalm特異性抗原之重組抗DCIR抗體及抗CD40抗體誘發來自在IFNa-病毒唑治療後得以治癒之慢性HCV感染患者之抗原特異性CD4+ T細胞擴增的能力。經由CD40及DCIR將HCV抗原傳遞至DC誘生產生IFNγ-TNFa之HCV特異性CD4+ T細胞(具有多個抗原決定基之特異性CD4 T細胞)。將來自在治療後得以治癒之慢性HCV感染患者之PBMC細胞與經抗CD40-NS3HelB-NS3ProtB-NS5BPalm或抗DCIR-NS3HelB-NS3ProtB-NS5BPalm靶向的自體性IFNαDC一起共培養10天。用包涵HCV NS3HelB、NS3ProtB或NS5BPalm(2 μM)之肽簇(每簇10個十五肽)刺激
細胞。將PBMC細胞染色以量測肽特異性CD4+T細胞細胞內IFNγ+TNFα+細胞之頻率。
圖6中之資料顯示使用來自在IFN-病毒唑治療後得以治癒之HCV感染患者的免疫細胞，攜有HCV NS3HelB NS3ProtB及NS5BPalm抗原之抗CD40疫苗可在活體外喚起有效的記憶抗原特異性抗CD8+ T細胞反應。此反應係針對多個HCV抗原決定基。在此活體外培養系統中，觀察到劑量效應與DC之明確靶向一致，其中抗CD40構築體之最佳濃度為5 nM。在此等濃度下，IgG4對照物明顯不誘導CD8+ T細胞反應，與DC之抗體靶向一致。
類似的反應在治療後得以治癒或治療失敗之多名不同的慢性HCV感染患者中得以誘導。
圖7A及圖7B中之資料顯示在將PBMC與經攜有HCV抗原之經抗CD40構築體或抗DCIR構築體或兩種構築體靶向之DC一起共培養之後，所有在治療後得以治癒之慢性HCV感染患者均能夠喚起CD4+ T細胞記憶。
圖8中之資料顯示在將PBMC與經攜有HCV抗原之經抗CD40構築體或抗DCIR構築體或兩種構築體靶向之DC一起共培養之後，所有治療失敗之慢性HCV感染患者均能夠喚起CD4+ T細胞記憶。與在治療後得以治癒之慢性HCV感染患者相比，治療失敗之慢性HCV感染患者之反應較少且更依賴於抗原，此係因為例如HCV-VAC-016患者在DC經NS5bPalm構築體靶向之後並無CD4+ T細胞記憶細胞被喚起。
在疫苗與來自HCV患者之PBMC細胞之共培養物中引入
TLR促效劑後，獲得CD8+抗原特異性T細胞。
圖9A至圖9B中之資料顯示使用來自HCV感染患者之免疫細胞，在DC經攜有HCV NS3HelB抗原之抗DCIR疫苗靶向期間用PAM3激發TLR2可在活體外喚起有效的記憶抗原特異性抗CD4+及CD8+ T細胞反應。在本研究中，TLR3激發亦誘導適度的CD8+反應，且在TLR7/8經CL097激發後並不誘導CD4+或CD8+反應。類似的反應在治療後得以治癒或治療失敗之多名不同的慢性HCV感染患者中得以誘導。
圖10A至圖10D中之資料顯示使用來自HCV感染患者之免疫細胞，在DC經攜有HCV NS3HelB或NS3ProtB抗原之抗CD40疫苗或抗DCIR疫苗靶向期間用PAM3激發TLR2可在活體外喚起有效的記憶抗原特異性抗CD4+及CD8+ T細胞反應。在一些患者中TLR3激發亦誘導適度的CD8+反應，且在一名患者中環狀葡聚糖可顯著地增強CD8+ T細胞反應。
圖11顯示TLR促效劑與抗CD40 HCV構築體之組合在治療失敗之慢性HCV感染患者中增強CD4+ T細胞反應之能力。來自NS3解螺旋酶HelB或NS3蛋白酶ProtB構築體之HCV抗原經由CD40或DCIR傳遞至DC。IFNαDC在PAM3(TLR2促效劑；200 ng/ml)、CL095(TLR7/8促效劑；5 μg/ml)或polyIC(TLR3促效劑；25 μg/ml)或環狀葡聚糖(TLR4促效劑，10 μg/ml)之存在下經抗CD40-NS3HelB、抗DCIR-NS3HelB、抗CD40-NS3ProtB、抗DCIR-NS3ProtB靶向，隨後與來自在治療後得以治癒之慢性HCV感染患者之
PBMC細胞一起共培養10天。用包涵HCV NS3 HelB構築體之肽簇C7(10 μM；10個十五肽)或包涵HCV NS3 ProtB構築體之肽簇C3(10 μM；10個十五肽)刺激細胞6小時。將PBMC細胞染色以量測肽特異性CD4+細胞內IFNγ+TNFα+細胞之頻率，且藉由FACS分析；所有經測試之HCV患者在經候選HCV疫苗靶向DC之後均能夠喚起CD4+及CD8+ HCV特異性記憶。
圖12A至圖12C顯示候選HCV疫苗在所有慢性HCV感染患者(治癒或治療失敗之患者)中喚起CD4+ T細胞反應之能力。來自NS3解螺旋酶HelB、NS5b聚合酶Palm或NS3蛋白酶ProtB構築體之HCV抗原經由CD40(圖12B)或DCIR(圖12C)傳遞至DC。IFNaDC經抗CD40-[NS3HelB~NS3ProtB~NS5bPalm於重鏈上]、抗DCIR-[NS3HelB~NS3ProtB~NS5bPalm於重鏈上]靶向，隨後與來自在治療後得以治癒之慢性HCV感染患者之PBMC細胞一起共培養10天。用包涵HCV NS3 HelB域之肽簇C7-C9(10 μM；10個十五肽)、包涵HCV NS3 ProtB域之肽簇C2-C3-C4(10 μM；10個十五肽)或包涵HCV NS5b Palm域之肽簇C2-C4-C5-C6-C7(10 μM；10個十五肽)刺激細胞6小時。將PBMC細胞染色以量測肽特異性CD4+及CD8+細胞內IFNγ+TNFa+細胞之頻率，且藉由FACS分析。顯示由候選疫苗所誘生之CD4+IFNg+TNFa+細胞之數目。
亦觀測到候選疫苗上HCV域之不同組合等效地喚起CD4+ HCV記憶。此外，重鏈上攜有2個域且輕鏈上攜有1
個域之HCV抗原組合比重鏈攜有3個域之HCV抗原組合有效。
圖13顯示候選疫苗上不同HCV抗原組合在慢性HCV感染經治癒之患者中喚起CD4+ T細胞反應之能力。來自NS3解螺旋酶HelB、NS5b聚合酶Palm或NS3蛋白酶ProtB組合構築體之HCV抗原經由CD40或DCIR傳遞至DC。IFNαDC經第二代疫苗抗CD40-[NS3HelB於輕鏈上及NS3ProtB~NS5bPalm於重鏈上]、抗DCIR-[NS3HelB於輕鏈上及NS3ProtB~NS5bPalm於重鏈上]、或第一代疫苗抗CD40-[NS3HelB~NS3ProtB~NS5bPalm於重鏈上]、抗DCIR-[NS3HelB~NS3ProtB~NS5bPalm於重鏈上]靶向，隨後與來自在治療後得以治癒之慢性HCV感染患者之PBMC細胞一起共培養10天。用包涵HCV NS3 HelB域之肽簇C7及C9(10 μM；10個十五肽)(圖上以綠色顯示)、包涵HCV NS3 ProtB域之肽簇C2-C3-C4(10 μM；10個十五肽)(圖上以粉紅色顯示)或包涵HCV NS5b Palm域之肽簇C2-C4-C5-C6-C7(10 μM；10個十五肽)(圖上以橙色顯示)刺激細胞6小時。將PBMC細胞染色以量測肽特異性CD4+細胞內IFNγ+TNFα+細胞之頻率，且藉由FACS分析。在最後的圖中比較由第一代疫苗或第二代疫苗所誘生之CD4+IFNγ+TNFα+細胞之數目。
本發明中所述之候選疫苗亦顯示出在感染有與構築疫苗所用之基因型不同的HCV基因型之患者中誘導交叉反應性喚起回憶反應的能力(圖14A及圖14B)。圖14A及圖14B顯
示候選疫苗在感染有非1基因型之HCV患者及曝露於HCV但未經感染之個體中喚起CD4+ T細胞反應之能力。來自NS3解螺旋酶HelB、NS5b聚合酶Palm或NS3蛋白酶ProtB組合構築體之HCV抗原經由CD40或DCIR傳遞至DC，且經加載之DC與來自感染有非1基因型之HCV患者(HCV感染患者)(HCV-015，2b)及曝露於HCV但未經感染之個體(HCV-029)之PBMC細胞一起共培養10天。用包涵HCV NS3 HelB域之肽簇C7及C9(10 μM；10個十五肽)、包涵HCV NS3 ProtB域之肽簇C2-C3-C4(10 μM；10個十五肽)或包涵HCV NS5b Palm域之肽簇C2-C4-C5-C6-C7(10 μM；10個十五肽)刺激細胞6小時。將PBMC細胞染色以量測肽特異性CD4+細胞內IFNγ+TNFα+細胞之頻率，且藉由FACS分析。
圖15顯示10天擴增培養之結果，藉此比較一定劑量範圍之第一代抗DCIR-HCV疫苗(左圖)與第二代抗DCIR-HCV疫苗(右圖)。劑量為0.05 nM、0.5 nM及5 nM，且藉由在布雷菲德菌素之存在下用無肽(對照)或ProtA、HelB或Palm肽池刺激來探查抗原特異性反應，隨後針對CD3+、CD4+及細胞內IFNg及TNFa進行染色。藉由FACS分析樣本。顯示對兩代疫苗類似的CD4+ HCV抗原特異性反應。
圖16顯示10天擴增培養之結果，藉此比較一定劑量範圍之第一代抗CD40-HCV疫苗(左圖)與第二代抗CD40-HCV疫苗(右圖)。劑量為0.05 nM、0.5 nM及5 nM，且藉由在布雷菲德菌素之存在下用無肽(對照)或ProtA、HelB或Palm肽池刺激來探查抗原特異性反應，隨後針對CD3+、CD4+及
細胞內IFNg及TNFa進行染色。藉由FACS分析樣本。顯示對兩代疫苗類似的CD4+ HCV抗原特異性反應。
下文顯示可用於製備本發明之HCV疫苗之不同DC特異性抗體或片段(核苷酸及蛋白質序列)之非限制性實例，命名與標靶對應(例如，抗_CLEC_6_9B9.2G12_重鏈Hv-V-hIgG4H-C-為來自小鼠融合瘤純系「9B9.2G12」(其為抗CLEC-6抗體序列之來源)之抗CLEC-6抗體；重鏈「H」可變區「v」(其可經人類化)重鏈且為IgG4恆定區同型)。相同的命名法適用於輕鏈(來自小鼠輕鏈)及抗原。
抗_CLEC_6_9B9.2G12_Hv-V-hIgG4H-C(SEQ ID NO：15)：ATGGGCAGGCTTACTTCTTCATTCTTGCTACTGATTGTCCCTGCATATGTCCTGTCCCAGGTTACTCTGAAAGAGTCTGGCCCTGGGATATTGCAGCCCTCCCAGACCCTCAGTCTGACCTGTTCTTTCTCTGGGTTTTCACTGAGCACTTCTGGTATGAGTGTAGGCTGGATTCGTCAGCCTTCAGGGAAGGGTCTGGAGTGGCTGGCTCACATTTGGTGGAATGATGATAAGTACTATAATCCAGTCCTGAAAAGCCGGCTCACAATCTCCAAGGAGACCTCCAACAACCAGGTATTCCTCAAGATCGCCAGTGTGGTCTCTGCAGATACTGCCACATACTACTGTGCTCGATTCTATGGTAACTGTCTTGACTACTGGGGCCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCCTCGGCCAAAACAAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCCTGCCCAGCACCTGAGTTCGAAGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATG
AGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAAGCTAGCTGATTAATTAA
抗_CLEC_6_9B9.2G12_重鏈(H)v-V-hIgG4H-C(SEQ ID NO：80)：MGRLTSSFLLLIVPAYVLSQVTLKESGPGILQPSQTLSLTCSFSGFSLSTSGMSVGWIRQPSGKGLEWLAHIWWNDDKYYNPVLKSRLTISKETSNNQVFLKIASVVSADTATYYCARFYGNCLDYWGQGTTLTVSSAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKAS
抗_CLEC_6_9B9.2G12_Kv-V-hIgGK-C(SEQ ID NO：16)：ATGATGTCCTCTGCTCAGTTCCTTGGTCTCCTGTTGCTCTGTTTTCAAGGTACCAGATGTGATATCCAGATGACACAGACTACATCCTCCCTGTCTGCCTCTCTGGGAGACAGAGTCACCATCAGTTGCAGGGCAAGTCAGGACATTAGCAATTATTTAAACTGGTATCAGCAGAAACCAGATGGAACTGTTAAACTCCTGATCTACTACACATCAATATTACAATTAGGAGTCCCATCAAGATTCAGTGGCAGTGGGTCTGAAACAGATTATTCTCTCACCATTAGCAACCTGGAGCAAGAAGATATTGCCACTTACTTTTGCCAACAGGGTGATTCGCTTCCATTCACGTTCGGCTCGGGGACAAAGCTCGAGATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTATGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG
抗_CLEC_6_9B9.2G12_輕鏈(K)v-V-hIgGK-C(SEQ ID NO：81)：MMSSAQFLGLLLLCFQGTRCDIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDISNYLNWYQQKPDGTVKLLIYYTSILQLGVPSRFSGSGSETDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGDSLPFTFGSGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
抗-ASGPR_49C11_7H-LV-hIgG4H-C(SEQ ID NO：17)：
ATGAGAGCGCTGATTCTTTTGTGCCTGTTCACAGCCTTTCCTGGTATCCTGTCTGATGTGCAGCTTCAGGAGTCAGGACCTGACCTGGTGAAACCTTCTCAGTCACTTTCACTCACCTGCACTGTCACTGGCTACTCCATCACCAGTGGTTATAGCTGGCACTGGATCCGGCAGTTTCCAGGAAACAAACTGGAATGGATGGGCTACATACTCTTCAGTGGTAGCACTAACTACAACCCATCTCTGAAAAGTCGAATCTCTATCACTCGAGACACATCCAAGAACCAGTTCTTCCTGCAGTTGAATTCTGTGACTACTGAGGACACAGCCACATATTTCTGTGCAAGATCTAACTATGGTTCCTTTGCTTCCTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCAGCCAAAACAACGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCCTGCCCAGCACCTGAGTTCGAAGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAAGCTAGCTGATTAATTAA
抗-ASGPR_49C11_7H-LV-hIgG4H-C(SEQ ID NO：82)：MRALILLCLFTAFPGILSDVQLQESGPDLVKPSQSLSLTCTVTGYSITSGYSWHWIRQFPGNKLEWMGYILFSGSTNYNPSLKSRISITRDTSKNQFFLQLNSVTTEDTATYFCARSNYGSFASWGQGTLVTVSAAKTTGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKAS
抗-ASGPR_49C11_7K-LV-hIgGK-C(SEQ ID NO：18)：ATGGATTTTCAAGTGCAGATTTTCAGCTTCCTGCTAATCAGTGCCTCAGTCATAATATCCAGAGGACAAATTGTTCTCACCCAGTCTCCAGCAATCATGTCTGCATCTCCAGGGGAGAAGGTCACCATGACCTGCAGTGCCAGCTCAAGTGTAAGTCACATGCACTGGTACCAGCAGAAGTCAGGCACTTCCC
CCAAAAGATGGATTTATGACACATCCAGACTGGCTTCTGGAGTCCCTGCTCGCTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACCTCTTACTCTCTCACAATCAGCAGCATGGAGGCTGAAGATGCTGCCACTTATTACTGCCAGCAGTGGAGTAGTCACCCATGGTCGTTCGGTGGAGGCACCAAACTCGAGATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTATGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG
抗-ASGPR_49C11_7K-LV-hIgGK-C(SEQ ID NO：83)：MDFQVQIFSFLLISASVIISRGQIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSHMHWYQQKSGTSPKRWIYDTSRLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQWSSHPWSFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
抗-ASGPR_4G2.2_Hv-V-hIgG4H-C(SEQ ID NO：19)：ATGGCTTGGGTGTGGACCTTGCTATTCCTGATGGCAGCTGCCCAAAGTGCCCAAGCACAGATCCAGTTGGTGCAGTCTGGACCTGAGCTGAAGAAGCCTGGAGAGACAGTCAAGATCTCCTGCAAGGCTTCTGGGTATACCTTCACAAACTATGGAATGAACTGGGTGAAGCAGGTTCCAGGAAAAGGTTTAAGGTGGATGGGCTGGATGGACACCTTCACTGGAGAGCCAACATATGCTGATGACTTCAAGGGACGGTTTGCCTTCTCTTTGGAAACCTCTGCCAGCACTGCCTATTTGCAGATCAACAGCCTCAAAAATGAGGACACGGCTACTTATTTCTGTGCAAGAGGGGGGATTTTACGACTCAACTACTTTGACTACTGGGGCCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCCTCAGCCAAAACGAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCCTGCCCAGCACCTGAGTTCGAAGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAAT
GGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAAGCTAGCTGATTAATTAA
抗-ASGPR_4G2.2_Hv-V-hIgG4H-C(SEQ ID NO：84)：MAWVWTLLFLMAAAQSAQAQIQLVQSGPELKKPGETVKISCKASGYTFTNYGMNWVKQVPGKGLRWMGWMDTFTGEPTYADDFKGRFAFSLETSASTAYLQINSLKNEDTATYFCARGGILRLNYFDYWGQGTTLTVSSAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKAS
抗-ASGPR_4G2.2_Kv-V-hIgGK-C(SEQ ID NO：20)：ATGAAGTTTCCTTCTCAACTTCTGCTCTTACTGCTGTTTGGAATCCCAGGCATGATATGTGACATCCAGATGACACAATCTTCATCCTCCTTTTCTGTATCTCTAGGAGACAGAGTCACCATTACTTGCAAGGCAAGTGAGGACATATATAATCGGTTAGGCTGGTATCAGCAGAAACCAGGAAATGCTCCTAGGCTCTTAATATCTGGTGCAACCAGTTTGGAAACTGGGGTTCCTTCAAGATTCAGTGGCAGTGGATCTGGAAAGGATTACGCTCTCAGCATTACCAGTCTTCAGACTGAAGATCTTGCTACTTATTACTGTCAACAGTGTTGGACTTCTCCGTACACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTCGAGATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTATGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG
抗-ASGPR_4G2.2_Kv-V-hIgGK-C(SEQ ID NO：85)：MKFPSQLLLLLLFGIPGMICDIQMTQSSSSFSVSLGDRVTITCKASEDIYNRLGWYQQKPGNAPRLLISGATSLETGVPSRFSGSGSGKDYALSITSLQTEDLATYYCQQCWTSPYTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
抗-ASGPR_5F10H-LV-hIgG4H-C(SEQ ID NO：21)：ATGGGATGGAGCTGGATCTTTCTCTTTCTCTTGTCAGGAACTGGAGGTGTCCTCTCTGAGGTCCA
GCTGCAACAGTCTGGACCTGAGCTGGTGAAGCCTGGGGCTTCAGTGAAGATGTCCTGCAAGGCTTCTGGATACACCTTCACTGACTACTACATGAAGTGGGTGAAGCAGAGCCATGGAAAGAGCCTTGAGTGGATTGGAGATATTAATCCTAACTATGGTGATACTTTCTACAACCAGAAGTTCGAGGGCAAGGCCACATTGACTGTAGACAAATCCTCCAGGACAGCCTACATGCAGCTCAACAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCAGTCTATTATTGTGGAAGAGGGGACTATGGATACTTCGATGTCTGGGGCGCAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCAGCCAAAACAAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCCTGCCCAGCACCTGAGTTCGAAGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAAGCTAGCTGA
抗-ASGPR_5F10H-LV-hIgG4H-C(SEQ ID NO：86)：MGWSWIFLFLLSGTGGVLSEVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTDYYMKWVKQSHGKSLEWIGDINPNYGDTFYNQKFEGKATLTVDKSSRTAYMQLNSLTSEDSAVYYCGRGDYGYFDVWGAGTTVTVSSAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYYLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLLSLGKAS
抗-ASGPR_SF10K-LV-hIgGK-C(SEQ ID NO：22)：ATGGAGACACATTCTCAGGTCTTTGTATACATGTTGCTGTGGTTGTCTGGTGTTGAAGGAGACATTGTGATGACCCAGTCTCACAAATTCATGTCCACATCAGTAGGAGACAGGGTCAGCATCACCTGCAAGGCCAGTCAGGATGTGGGTACTGCTGTAGCCTGGTATCAACAGAAACCAGGGCAATCTCCTAAACTACTGATTTACTGGGCATCCACCCGGCACACTGGAGTCCCTGATCGCTTCACAGGCAGTG
GATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATTAACAATGTGCAGTCTGAAGACTTGGCAGATTATTTCTGTCAGCAATATAGCAGCAATCCGTACATGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTCGAGATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTATGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG
抗-ASGPR_5F10K-LV-hIgGK-C(SEQ ID NO：87)：METHSQVFVYMLLWLSGVEGDIVMTQSHKFMSTSVGDRVSITCKASQDVGTAVAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRHTGVPDRFTGSGSGTDFTLTINNVQSEDLADYFCQQYSSNPYMFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
抗-ASGPR1H11_H-V-hIgG4H-C(SEQ ID NO：23)：ATGGGATGGAGCTGGATCTTTCTCTTTCTCCTGTCAGGAACTGCAGGTGTCCTCTCTGAGGTCCAGCTGCAACAGTCTGGACCTGAGTTGGTGAAGCCTGGGGCTTCAGTGAAGATATCCTGCAAGACTTCTGGATACACATTCACTGAATACACCATGCACTGGGTGAGGCAGAGCCATGGAAAGAGCCTTGAGTGGATTGGAGGTATTAATCCTATCAATGGTGGTCCTACCTACAACCAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACATTGACTGTTGACAAGTCCTCCAGCACAGCCTACATGGAGCTCCGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCAGTCTATTACTGTGCAAGATGGGACTATGGTAGTCGAGATGTTATGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCAGCCAAAACGAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCCTGCCCAGCACCTGAGTTCGAAGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCT
TCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAAGCTAGCTGA
抗-ASGPR1H11_H-V-hIgG4H-C(SEQ ID NO：88)：MGWSWIFLFLLSGTAGVLSEVQLQQSGPELVKPGASVKISCKTSGYTFTEYTMHWVRSHGKSLEWIGGINPINGGPTYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCARWDYGSRDVMDYWGQGTSVTVSSAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKAS
抗-ASGPR1H11K-LV-var2-hIgGK-C(SEQ ID NO：24)：ATGGAATCACAGACTCTGGTCTTCATATCCATACTGCTCTGGTTATATGGTGCTGATGGGAACATTGTAATGACTCAATCTCCCAAATCCATGTCCATGTCAGTAGGGGAGAGGGTCACCTTGAGCTGCAAGGCCAGTGAGAATGTGGGAACTTATGTATCCTGGTATCAACAGAGACCAGAACAGTCTCCAAAACTGCTGATATACGGGGCATCCAACCGGTACACTGGGGTCCCCGATCGCTTCACAGGCAGTGGATCTGCAACAGATTTCACTCTGACCATCAGCAGTGTGCAGGCTGAGGACCTTGCAGATTATCACTGTGGACAGACTTACAGCTATATATTCACGTTCGGCTCGGGGACAAAGCTCGAGATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTATGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG
抗-ASGPR1H11K-LV-var2-hIgGK-C(SEQ ID NO：89)：METHSQVFVYMLLWLSGVEGNIVMTQSPKSMSMSVGERVTLSCKASENVGTYVSWYQQRPEQSPKLLIYGASNRYTGVPDRFTGSGSATDFTLTISSVQAEDLADYHCGQTYSYIFTFGSGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
抗-CD1d_2B5.3G10_H-V-hIgG4H-C(SEQ ID NO：25)：ATGGGATGGAGCCGGATCTTTCTCTTCCTCCTGTCAATAACTGCAGGTGTCCATTGCCAGGTCCAGGTGCAGCAGTCGGGACCTGAGTTGGTGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGATTTCCTGCAAAGC
CTCTGGCGACGCATTCAGTAGTTCTTGGATGAACTGGGTGAAGCAGAGGCCTGGACAGGGTCTTGAGTGGATTGGACGGATTTATCTTGGAGATGGAGATATTAATTACAATGGGAAGTTCAAGGGCAGGGCCACACTGACTGCAGACAAATCCTCCAGCACAGCCTACATGCAGCTCAGCAGCCTGACCTCTGTGGACTCTGCGGTCTATTTCTGCGCGAGGCAGCTCGGGCTATGGTATGTTATGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCAGCCAAAACAAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCCTGCCCAGCACCTGAGTTCGAAGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAAGCTAGCTGA
抗-CD1d_2B5.3G10_H-V-hIgG4H-C(SEQ ID NO：90)：MGWSRIFLFLLSITAGVHCQVQVQQSGPELVKPGASVKISCKASGDAFSSSWMNWVKQRPGQGLEWIGRIYLGDGDINYNGKFKGRATLTADKSSSTAYMQLSSLTSVDSAVYFCARQLGLWYVMDYWGQGTSVTVSSAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLySLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKAS
抗-CD1d_2B5.3G10_K-V-hIgGK-C(SEQ ID NO：26)：ATGAGTGTGCCCACTCAGGTCCTGGGGTTGCTGCTGCTGTGGCTTACAGGTGCCAGATGTGACATCCAGATGGCTCAGTCTCCAGCCTCCCTATCTGCATCTGTGGGAGAAACTGTCACCATCACATGTCGAGCAAGTGAGAATATTTACAGTTATTTAGCATGGTATCAGCAGAAACAGGGAAAATCTCCTC
AGCTCCTGGTCTALAATGCAAAAACCTTAGCAGAAGGTGTGCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGCACACAGTTTTCTCTGAAGATCAACAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGGGAGTTATTACTGTCAACATCATTATGGTTTTCCGTGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTCGAGATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTATGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG
抗-CD1d_2B5.3G10_K-V-hIgGK-C(SEQ ID NO：91)：MSVPTQVLGLLLLWLTGARCDIQMAQSPASLSASVGETVTITCRASENIYSYLAWYQQKQGKSPQLLVYNAKTLAEGVPSRFSGSGSGTQFSLKINSLQPEDFGSYYCQHHYGFPWTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
抗-CD1d_2H11.2G5_H-V-hIgG4H-C(SEQ ID NO：27)：ATGAACTTCGGGCTCAGCTTGATTTTCCTTGTCCTCATTTTAAAAGGTGTCCAGTGTGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGACTTAGTGAAGCCTGGAGGGTCCCTGAAACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACTTTCAGTAGCTATGGCATGTCTTGGGTTCGCCAGACTCCAGACAAGAGGCTGGAGTGGGTCGCAGTCATTAGTAGTGGTGGAAGTTCCACCTTCTATCCAGACAGTGTGAAGGGGCGATTCACCATCTCCAGAGACAATGCCAAGAACACCCTGTACCTGCAAATGAGCAGTCTGAAGTCTGAGGACACAGCCGTGTATTACTGTTCAAGAGGAGGTTACTACTTTGACTACTGGGGCCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCCGCAGCCAAAACAAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCCTGCCCAGCACCTGAGTTCGAAGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAG
AACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAAGCTAGCTGA
抗-CD1d_2H11.2G5_H-V-hIgG4H-C(SEQ ID NO：92)：MNFGLSLIFLVLILKGVQCEVQLVESGGDLVKPGGSLKLSCAASGFTFSSYGMSWVRQTPDKRLEWVAVISSGGSSTFYPDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLKSEDTAVYYCSRGGYYFDYWGQGTTLTVSAAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDyFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKAS
抗-CD1d_2H11.2G5_K-V-hIgGK-C(SEQ ID NO：28)：ATGAGGTTCCAGGTTCAGGTTCTGGGGCTCCTTCTGCTCTGGATATCAGGTGCCCAGTGTGATGTCCAGATAACCCAGTCTCCATCTTATCTTGCTGCATCTCCTGGAGAAACCATTACTATTAATTGCAGGGCAAGCAAGACCATTAGCAAATATTTAGCCTGGTATCAAGAGAAACCTGAGAAAACTGATAAGCTTCTTATCTACTCTGGATCCACTTTGCAATCTGGAATTCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGTACAGATTTCACTCTCACCATCAGTGGCCTGGAGCCTGAAGATTTTGCAATGTATTACTGTCAACAGCATAATGAATACCCGTGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTCGAGATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTATGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG
抗-CD1d_2H11.2G5_K-V-hIgGK-C(SEQ ID NO：93)：MRFQVQVLGLLLLWISGAQCDVQITQSPSYLAASPGETITINCRASKTISKYLAWYQEKPEKTDKLLIYSGSTLQSGIPSRFSGSGSGTDFTLTISGLEPEDFAMYYCQQHNEYPWTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
抗-CD40_11B6.1C3_H-LV-hIgG4H-C(SEQ ID NO：29)：ATGGGATGGAGCTGGATCTTTCTCTTTCTCCTGTCAGGAACTGCAGGTGTCCTCTCTGAGGTCCAGCTGCAACAGTCTGGACCTGAGCTGGTGAAGCCTGGGGCTTCAGTGAAGATATCCTGCAAGGCTTCTGGTTACTCATTCACTGGCTACTACATGCACTGGGTGAAGCAAAGCCATGTAAAGAGCCTTG
AGTGGATTGGACGTATTAATCCTTACAATGGTGCTACTAGCTACAACCAGAATTTCAAGGACAAGGCCAGCTTGACTGTAGATAAGTCCTCCAGCACAGCCTACATGGAGCTCCACAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCAGTCTATTACTGTGCAAGAGAGGACTACGTCTACTGGGGCCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCCTCAGCCAAAACGAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCCTGCCCAGCACCTGAGTTCGAAGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAAGCTAGCTGA
抗-CD40_11B6.1C3_H-LV-hIgG4H-C(SEQ ID NO：94)：MGWSWIFLFLLSGTAGVLSEVQLQQSGPELVKPGASVKISCKASGYSFTGYYMHWVKQSHVKSLEWIGRINPYNGATSYNQNFKDKASLTVDKSSSTAYMELHSLTSEDSAVYYCAREDYVYWGQGTTLTVSSAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKAS
抗-CD40_11B6.1C3_K-LV-hIgGK-C(SEQ ID NO：30)：ATGAAGTTGCCTGTTAGGCTGTTGGTGCTGATGTTCTGGATTCCTGCTTCCAGCAGTGATGTTGTGATGACCCAAACTCCACTCTCCCTGCCTGTCAGTCTTGGAGATCAAGCCTCCATCTCTTGCAGATCTAGTCAGAGCCTTGTACACAGTAATGGAAACACCTATTTACATTGGTACCTGCAGAAGCCAGGCCAGTCTCCAAAGCTCCTGATCTACAAAGTTTCCAACCGATTTTCTGGGGTCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGGACAGATTTCGCACTCAAGATCAGTAGAGTGGAGGCTGAGGATCTGGGAGTTTATTTCTGCTCTCAAAGTACACATGTTCCGTGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTCG
AGATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTATGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG
抗-CD40_11B6.1C3_K-LV-hIgGK-C(SEQ ID NO：95)：MKLPVRLLVLMFWIPASSSDVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHSNGNTYLHWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFALKISRVEAEDLGVYFCSQSTHVPWTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
抗-CD40_12B4.2C10_H-LV-hIgG4H-C(SEQ ID NO：31)：ATGGAATGGAGTTGGATATTTCTCTTTCTTCTGTCAGGAACTGCAGGTGTCCACTCTGAGGTCCAGCTGCAGCAGTCTGGACCTGAGCTGGTAAAGCCTGGGGCTTCAGTGAAGATGTCCTGCAAGGCTTCTGGATACACATTCACTGACTATGTTTTGCACTGGGTGAAACAGAAGCCTGGGCAGGGCCTTGAGTGGATTGGATATATTAATCCTTACAATGATGGTACTAAGTACAATGAGAAGTTCAAAGGCAAGGCCACACTGACTTCAGACAAATCCTCCAGCACAGCCTACATGGAGCTCAGCAGCCTGACCTCTGAGGACTCTGCGGTCTATTACTGTGCAAGGGGCTATCCGGCCTACTCTGGGTATGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCAGCCAAAACGAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCCTGCCCAGCACCTGAGTTCGAAGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAAGC
TAGCTGA
抗-CD40_12B4.2C10_H-LV-hIgG4H-C(SEQ ID NO：96)：MEWSWIFLFLLSGTAGVHSEVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTDYVLHWVKQKPGQGLEWIGYTNPYNDGTKYNEKFKGKATLTSDKSSSTAYMELSSLTSEDSAVYYCARGYPAYSGYAMDYWGQGTSVTVSSAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLySLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKAS
抗-CD40_12B4.2C10_K-LV-v2-hIgGK-C(SEQ ID NO：32)：ATGATGTCCTCTGCTCAGTTCCTTGGTCTCCTGTTGCTCTGTTTTCAAGGTACCAGATGTGATATCCAGATGACACAGACTACATCCTCCCTGTCTGCCTCTCTGGGAGACAGAGTCACCATCAGTTGCAGGGCAAGTCAGGACATTAGCAATTATTTAAACTGGTATCAGCAGAAACCAGATGGAACTGTTAAACTCCTGATCTACTACACATCAAGATTACACTCAGGAGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGAACAGATTATTCTCTCACCATTAGCAACCTGGAGCAAGAAGATATTGCCACTTACTTTTGCCATCATGGTAATACGCTTCCGTGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTCGAGATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTATGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG
抗-CD40_12B4.2C10_K-LV-v2-hIgGK-C(SEQ ID NO：97)：MMSSAQFLGLLLLCFQGTRCDIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDISNYLNWYQQKPDGTVKLLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCHHGNTLPWTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
抗-CD40_12E12.3F3_H-V-hIgG4H-C(SEQ ID NO：33)：ATGAACTTGGGGCTCAGCTTGATTTTCCTTGTCCTTGTTTTAAAAGGTGTCCAGTGTGAAGTGAAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTAGTGCAGCCTGGAGGGTCCCTGAAACTCTCCTGTGCAACC
TCTGGATTCACTTTCAGTGACTATTACATGTATTGGGTTCGCCAGACTCCAGAGAAGAGGCTGGAGTGGGTCGCATACATTAATTCTGGTGGTGGTAGCACCTATTATCCAGACACTGTAAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATGCCAAGAACACCCTGTACCTGCAAATGAGCCGGCTGAAGTCTGAGGACACAGCCATGTATTACTGTGCAAGACGGGGGTTACCGTTCCATGCTATGGACTATTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCAGCCAAAACGAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCCTGCCCAGCACCTGAGTTCGAAGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAAGCTAGCTGA
抗-CD40_12E12.3F3_H-V-hIgG4H-C(SEQ ID NO：98)：MNLGLSLIFLVLVLKGVQCEVKLVESGGGLVQPGGSLKLSCATSGFTFSDYYMYWVRQTPEKRLEWVAYINSGGGSTYYPDTVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSRLKSEDTAMYYCARRGLPFHAMDYWGQGTSVTVSSAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKAS
抗-CD40_12E12.3F3_K-LV-hIgGK-C(SEQ ID NO：34)：ATGATGTCCTCTGCTCAGTTCCTTGGTCTCCTGTTGCTCTGTTTTCAAGGTACCAGATGTGATATCCAGATGACACAGACTACATCCTCCCTGTCTGCCTCTCTAGGAGACAGAGTCACCATCAGTTGCAGTGCAAGTCAGGGCATTAGCAATTATTTAAACTGGTATCAGCAGAAACCAGATGGAACTGTTAA
ACTCCTGATCTATTACACATCAATTTTACACTCAGGAGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGATTATTCTCTCACCATCGGCAACCTGGAACCTGAAGATATTGCCACTTACTATTGTCAGCAGTTTAATAAGCTTCCTCCGACGTTCGGTGGAGGCACCAAACTCGAGATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTATGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG
抗-CD40_12E12.3F3_K-LV-hIgGK-C(SEQ ID NO：99)：MMSSAQFLGLLLLCFQGTRCDIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCSASQGISNYLNWYQQKPDGTVKLLIYYTSILHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTIGNLEPEDIATYYCQQFNKLPPTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
抗-DCIR_24A5.4A5_H-V-hIgG4H-C(SEQ ID NO：35)：ATGGATTGGCTGTGGAACTTGCTATTCCTGATGGCAGCTGCCCAAAGTGCCCAAGCACAGATCCAGTTGGTGCAGTCTGGACCTGAGCTGAAGAAGCCTGGAGAGACAGTCAAGATCTCCTGCAAGGCTTCTGGGTATTCCTTCACAAACTATGGAATGAACTGGGTGAAACAGGCTCCAGGAAAGGGTTTAAAGTGGATGGGCTGGATAAACACCTACACTGGAGAGTCAACATATGCTGATGACTTCAAGGGACGGTTTGCCTTCTCTTTGGAAACCTCTGCCAGCACTGCCTATTTGCAGATCAGTAACCTCAAAAATGAGGACATGGCTACATATTTCTGTGCTAGAGGGGACTTTAGGTACTACTATTTTGACTACTGGGGCCAAGGCACCACTCTCACAGGCTCCTCAGCCAAAACGAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCCTGCCCAGCACCTGAGTTCGAAGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTA
CAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAAGCTAGCTGAT
抗-DCIR_24A5.4A5_H-V-hIgG4H-C(SEQ ID NO：100)：MDWLWNLLFLMAAAQSAQAQIQLVQSGPELKKPGETVKISCKASGYSFTNYGMNWVKQAPGKGLKWMGWINTYTGESTYADDFKGRFAFSLETSASTAYLQISNLKNEDMATYFCARGDFRYYYFDYWGQGTTLTGSSAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKAS
抗-DCIR_24A5.4A5_K-V-hIgGK-C(SEQ ID NO：36)：ATGAGTGTGCTCACTCAGGTCCTGGCGTTGCTGCTGCTGTGGCTTACAGGTGCCAGATGTGACATCCAGATGACTCAGTCTCCAGCCTCCCTATCTGCATCTGTGGGAGAAACTGTCACCATCACGTGTCGAGCAAGTGGGAATATTCACAATTATTTAGCATGGTATCAGCAGAAACAGGGAAAATCTCCTCAGCTCCTGGTCTATAATGCAAAAACCTTGGCAGATGGTGTGCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGAACACAATATTCTCTCAAGATCAACACCCTGCAGCCTGAAGATTTTGGGAGTTATTACTGTCAACATTTTTGGGATTCTTGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTCGAGATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTATGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG
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GAGTGGATTGGAGAGATTTTACCTGGAAGTGGTAGGACTAACGACAATGAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACATTCACTGCAGATACATCCTCCAAGAAAGCCTACATGCAACTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCCGTCTATTATTGTGCAAGAAGGGGTGGTTACTCCTTTGCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCAGCCAAAACAAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCCTGCCCAGCACCTGAGTTCGAAGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAAGCTAGCTGA
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GAGTCCCATCCCGATTCTCCAGCAGTGGCTATGGTACAGATTTTGTTTTTACAATTGAGAACATGCTCTCAGAAGATGTTGCAGATTACTACTGTTTGCAAAGTGGTAACTTGCCGTACACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTCGAGATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTATGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAGCCAGCATCCCTGTCCATGGCTATAGGGGAAAAAGTCACCATCAGATGCGTAACCAGCACTGATATTGATGATGATGTGAACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGGGAACCTCCTAAACTCCTTATTTCAGAAGGCAATACTCTTCGTCCTGGAGTCCCATCCCGATTCTCCAGCAGTGGCTATGGTACAGATTTTGTTTTTACAATTGAGAACATGCTCTCAGAAGATGTTGCAGATTACTACTGTTTGCAAAGTGGTAACTTGCCGTACACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTCGAGATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTATGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG
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抗-DCIR_29E9.2E2_H-VhIgG4H-C(SEQ ID NO：39)：ATGGCTTGGGTGTGGACCTTGCTATTCCTGATGGCAGCTGCCCAAAGTGCCCAAGCACAGATCCAGTTGGTGCAGTCTGGACCTGAGCTGAAGAAGCCTGGAGAGACAGTCAAGATCTCCTGCAAGGCTTCTGGGTATACCTTCACAAACTATGGAATGAACTGGGTGAAGCAGGCTCCAGGAAAGGGTTTAAAGTGGGTGGGCTGGATAAACACCTTCACTGGAGAGCCAACATATGTTGATGACTTCAAGGGACGGTTTGCCTTCTCTTTGGAAACCTCTGCCAGCACTGCCTATTTGCAGATCAACAACCTCAAAAATGAGGACACGGCTACATATTTCTGTGCAAGAGGGAATTTTAGGTACTACTACTTTGACTACTGGGGCCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCCTCAGCCAAAACAAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGC
TTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCCTGCCCAGCACCTGAGTTCGAAGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAAGCTAGCTGA
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抗-DCIR_29E9.2E2_K-V-hIgGK-C(SEQ ID NO：40)：ATGAGTGTGCTCACTCAGGTCCTGGCGTTGCTGCTGCTGTGGCTTACAGGTGCCAGATGTGACATCCAGATGACTCAGTCCCCAGCCTCCCTATCTGCATCTGTGGGAGAAACTGTCACCATCACATGTCGAACAAGTGGGAATATTCGCAATTATTTAGCATGGTATCAGCAGAAACAGGGAAAATCTCCTCAACTCCTGGTCTATAATGCAAAAACCTTAGCAGATGGTGTGCCATCAAGGTTCGGTGGCAGTGGATCAGGAACACAATATTCTCTCAAGATCAACAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGGGAATTATTACTGTCAACATTTTTGGAGTAGTCCGTACACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTCGAGATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTATGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
TAG
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抗-DCIR_29G10.3D9_H-V-hIgG4H-C(SEQ ID NO：41)：ATGATGGGATGGAGCTATATCATCCTCTTTTTGGTAGCAACAGCTACAGATGTCCACTCCCAGGTCCAACTGCAGCAGCCTGGGGCTGAACTGGTGAAGCCTGGGGCTTCAGTGAAGCTGTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACCTTCACCAGCTACTGGATGCACTGGGTGAAGCAGAGGCCTGGAGAAGGCCTTGAGTGGATTGGAGAGATTAATCCTAGCTACGGTCGTACTGACTACAATGAGAAGTTCAAGAACAAGGCCACACTGACTGTAGCCAAATCCTCCAGCACAGCCTACATGCAACTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTACTGTGCAAGAGGAGATTACTACGGTAGTAGCTCGTTTGCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCAGCCAAAACAAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCCTGCCCAGCACCTGAGTTCGAAGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAAGCTAGCGGATGGAGCTATATCATCCTCTTTTTGGTAGCAACAGCTACAGATGTCCACTCCCAGGTCCAACTGCAGCAGCCTGGGGCTGAACTGGTGAAGCCTGGGGCTTCAGTGAAGCTGTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACCTTCACCAGCTACTGGATGCACTGGGTGAAGCAGAGGCCTGGAGAAGGCCTTGAGTGGATTGGAGAGATTAATCCTAGCTACGGTCGTACTGACTACAATGGGAAGTTCAAGAACAAGGCCACACTGACTGTAGCCAAATCCTCCAGCACAGCCTACATGCAACTCAGCAGCCTG
ACATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTACTGTGCAAGAGGAGATTACTACGGTAGTAGCTCGTTTGCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCAGCCAAAACAAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCCTGCCCAGCACCTGAGTTCGAAGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAAGCTAGCTGA
抗-DCIR_29G10.3D9_H-V-hIgG4H-C(SEQ ID NO：106)：MMGWSYIILFLVATATDVHSQVQLQQPGAELVKPGASVKLSCKASGYTFTSYWMHWVKQRPGEGLEWIGEINPSYGRTDYNEKFKNKATLTVAKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARGDYYGSSSFAYWGQGTLVTVSAAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWTNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKAS
抗-DCIR_29G10.3D9_K-Var1-V-hIgGK-C(SEQ ID NO：42)：ATGGATTTTCAAGTGCAGATTTTCAGCTTCCTGCTAATGAGTGCCTCAGTCATAATGTCCAGGGGACAAATTGTTCTCACCCAGTCTCCAGCACTCATGTCTGCATCTCCAGGGGAGAAGGTCACCATGACCTGCAGTGCCAGCTCAAATATAAGTTACATGTACTGGTACCAGCAGAAGCCAAGATCCTCCCCCAAACCCTGGATTTATCTCACATCCAACCTGGCTTCTGGAGTCCCTGCTCGCTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACCTCTTACTCTCTCACAACCAGCAGCATGGAGGCTGAAGATGCTGCCACTTATT
GCTGCCAGCAGTGGAGTAGTAACCCACCCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTCGAGATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTATGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG
抗-DCIR_29G10.3D9_K-Var1-V-hIgGK-C(SEQ ID NO：107)：MDFQVQIFSFLLMSASVIMSRGQIVLTQSPALMSASPGEKVTMTCSASSNISYMYWYQQKPRSSPKPWIYLTSNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTTSSMEAEDAATYCCQQWSSNPPTFGAGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
抗-DCIR_29G10.3D9_K-Var2-V-hIgGK-C(SEQ ID NO：43)：ATGGATTTTCGAGTGCAGATTTTCAGCTTCCTGCTAATGAGTGCCTCAGTCATAATGTCCAGGGGACAAATTGTTCTCACCCAGTCTCCAGCACTCATGTCTGCATCTCCAGGGGAGAAGGTCACCATGACCTGCAGTGCCAGCTCAAATATAAGTTACATGTACTGGTACCAGCAGAAGCCAAGATCCTCCCCCAAACCCTGGATTTATCTCACATCCAACCTGGCTTCTGGAGTCCCTGCTCGCTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACCTCTTACTCTCTCACAATCAGCAGCATGGAGGCTGAAGATGCTGCCACTTATTACTGCCAGCAGTGGAGTAGTAACCCACCCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTCGAGATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTATGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG
抗-DCIR_29G10.3D9_K-Var2-V-hIgGK-C(SEQ ID NO：108)：MDFRVQIFSFLLMSASVIMSRGQIVLTQSPALMSASPGEKVTMTCSASSNISYMYWYQQKPRSSPKPWIYLTSNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQWSSNPPTFGAGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
抗-DCIR_2C9K-V-hIgGK-C(SEQ ID NO：44)：ATGGAGACAGACACACTCCTGCTATGGGTGCTGCTGCTCTGGGTTCCAGGTTCCACAGGTGACATTGTGCTGATCCAATCTCCAGCTTCTTTGGCTGTGTCTCTAGGGCAGAGGGCCACCATATCCTGCAGAGCCAGTGAAAGTGTTGATAGTTATGTCAATAGTTTTATGCACTGGTACCAGCAGAAACCAGGACAGCCACCCAAACTCCTCATCTATCGTGTATCCAACCTAGAATCTGGGATCCCTGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTAGGACAGACTTCACCCTCACCATTAATCCTGTGGAGGCTGATGATGTTGCAACCTATTACTGTCAGCAAAGTAATGAGGATCCATTCACGTTCGGCTCGGGGACAAAGCTCGAGATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTATGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG
抗-DCIR_2C9K-V-hIgGK-C(SEQ ID NO：109)：METDTLLLWVLLLWVPGSTGDIVLIQSPASLAVSLGQRATISCRASESVDSYVNSFMHWYQQKPGQPPKLLIYRVSNLESGIPARFSGSGSRTDFTLTINPVEADDVATYYCQQSNEDPFTFGSGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC.
抗-DCIR_31A6.1F5_H-var2-V-hIgG4H-C(SEQ ID NO：45)：ATGGAATGTAACTGGATACTTCCTTTTATTCTGTCGGTAATTTCAGGGGTCTACTCAGAGGTTCAGCTCCAGCAGTCTGGGACTGTGCTGGCAAGGCCTGGGGCTTCCGTGAATATGTCCTGTAAGGCTGCTGGCTACAGCTTTACCAGTTACTGGGTGTACTGGGTCAAACAGAGGCCTGGACAGGGTCTGGAATGGATTGGTGCTATTTACCCTAAAAATAGTAGAACTAGCTACAACCAGAAGTTCCAGGACAAGGCCACACTGACTGCAGTCACATCCGCCAGCACTGCCTACATGGAGCTCAGCAGCCTGACAAATGAGGACTCTGCGGTCTATTACTGTACAAGACCTCACTATGATTCGTTTGGTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCAGCCAAAACAAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCCTGCCCAGCACCTGAGTTCGAAGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCG
TGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAAGCTAGCTGA
抗-DCIR_31A6.1F5_H-var2-V-hIgG4H-C(SEQ ID NO：110)：MECNWILPFILSVISGVYSEVQLQQSGTVLARPGASVNMSCKAAGYSFTSYWVYWVKQRPGQGLEWIGAIYPKNSRTSYNQKFQDKATLTAVTSASTAYMELSSLTNEDSAVYYCTRPHYDSFGYWGQGTLVTVSAAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKAS
抗-DCIR_31A6.1F5_K-var2-V-hIgGK-C(SEQ ID NO：46)：ATGGAGACAGACACACTCCTGCTATGGGTGCTGCTGCTCTGGGTTCCAGGTTCCACAGGTGACATTGTGCTGACCCAATCTCCAGCTTCTTTGGCTGTGTCTCTAGGGCAGAGGGCCACCATATCCTGCAGAGCCAGTGAAAGTGTAGATAGTTATGGCATTAGTTTTATGCACTGGTACCAGCAGAAACCAGGACAGCCACCCAAACTCCTCATCTATCGTGCATCCAACCAAGAATCTGGGATCCCTGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTAGGACAGACTTCACCCTCACCATTAATCCTGTGGAGGCTGATGATGTTGCAACCTATTACTGTCAGCAAAGTAATGAGGATCCGCTCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTCGAGATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTATGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG
抗-DCIR_31A6.1F5_K-var2-V-hIgGK-C(SEQ ID NO：111)：METDTLLLWVLLLWVPGSTGDIVLTQSPASLAVSLGQRATISCRASESVDSYGISFMHWYQQKPGQPPKLLIYRASNQESGIPARFSGSGSRTDFTLTINPVEADDVATYYCQQSNEDPLTFGAGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
抗-DCIR_3C2.2D9_H-LV-hIgG4H-C(SEQ ID NO：47)：ATGAACAGGCTTACTTCCTCATTGCTGCTGCTGATTGTCCCTGCATATGTCCTGTCCCAGGTTACTCTGAAAGAGTCTGGCCCTGGGATATTGCAGCCCTCCCAGACCCTCAGTCTGACTTGTTCTTTCTCTGGGTTTTCACTGAGCACTTCTGGTATGGGTGTGAGCTGGATTCGTCAGCCTTCAGGAAAGGGTCTGGAGTGGCTGGCACACATTTACTGGGATGATGACAAGCGCTATAATCCATCCCTGAAGAGCCGGCTCACAATCTTTAAGGATCCCTCCAGCAACCAGGTATTCCTCAGGATCACCAGTGTGGACACTGCAGATACTGCCACATACTACTGTGCTCGAAACTCCCATTACTACGGTAGTACTTACGGGGGATACTTCGATGTCTGGGGCGCAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCAGCCAAAACAAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCCTGCCCAGCACCTGAGTTCGAAGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAAGCTAGCTGA
抗-DCIR_3C2.2D9_H-LV-hIgG4H-C(SEQ ID NO：112)：NRLTSSLLLLIVPAYVLSQQVTLKESGPGILQPSQTLSLTCSFSGFSLSTSGMGVSWIRQPSGKGLEWLAHIYWDDDKRYNPSLKSRLTIFKDPSSNQVFLRITSVDTADTATYYCARNSHYYGSTYGGYFDVWGAGTTVTVSSAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLySLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPK
PKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKAS.
抗-DCIR_3C2.2D9_K-LV-hIgGK-C(SEQ ID NO：48)：ATGGAGACAGACACACTCCTGCTATGGGTGCTGCTGCTCGGGGTTCCAGGTTCCACAGGTAACATTGTGCTGACCCAGTCTCCAACTTCTTTCACTGTGTCTCTTGGGCAGAGGGCCACCATATCCTGCAGAGCCAGTGAAAGTGTTCATAGTTATGGCAATAGTTTTATGCACTGGTACCAGCAGAAACCAGGGCAGCCACCCAAACTCCTCATCTATCTTGCATCCAACGTAGAATCTGGGGTCCCTGCCAGGTTCAGTGGTAGTGGGTCCAGGACAGACTTCACCCTCACCATTGATCCTGTGGAGGCTGATGATGCTGCAACCTATTACTGTCAGCAAAATAGTGAGGATCCGTGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTCGAGATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGALAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTATGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG
抗-DCIR_3C2.2D9_K-LV-hIgGK-C(SEQ ID NO：113)：METDTLLLWVLLLGVPGSTGNIVLTQSPTSFTVSLGQRATISCRASESVHSYGNSFMHWYQQKPGQPPKLLIYLASNVESGVPARFSGSGSRTDFTLTIDPVEADDAATYYCQQNSEDPWTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
抗-DCIR_6C8.1G9_H-V-hIgG4H-C(SEQ ID NO：49)：ATGGAATGGACCTGGGTCTTTCTCTTCCTCCTGTCAGTAACTGCAGGTGTCCACTCCCAGGTTCAGCTGCAGCAGTCTGGAACTGAGCTGATGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGATATCCTGCAAGGCTACTGGCTACACATTCAGTACCTACTGGATAGAGTGGGTAAAGCAGAGGCCTGGACATGGCCTTGAGTGGATTGGAGAGATTTTACCTGGAAGTGGTAGGACTAACGACAATGAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACAATCACTGCAGATACATCCTCCAAGAAAGCCTACATGCAACTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCCGTCTATTACTGTGCAAGAAGGGGTGGTTACTCCTTTGCTTTCTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCTCTGTCTCTGCAGCCAAAACAAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTT
GAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCCTGCCCAGCACCTGAGTTCGAAGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAAGCTAGCTGA
抗-DCIR_6C8.1G9_H-V-hIgG4H-C(SEQ ID NO：114)：MEWTWVFLFLLSVTAGVHSQVQLQQSGTELMKPGASVKISCKATGYTFSTYWIEWVKQRPGHGLEWIGEILPGSGRTNDNEKFKGKATITADTSSKKAYMQLSSLTSEDSAVYYCARRGGYSFAFWGQGTLVSVSAAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKAS
抗-DCIR_6C8.1G9_K-V-hIgGK-C(SEQ ID NO：50)：ATGACCATGTTCTCACTAGCTCTTCTCCTCAGTCTTCTTCTCCTCTGTGTCTCTGATTCTAGGGCAGAAACAACTGTGACCCAGTCTCCAGCATCCCTGTCCATGGCTATAGGAGAAAAAGTCACCATCAGATGCGTAACCAGCACTGATATTGATGATGATGTGAACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGGGAACCTCCTAAGCTCCTTATTTCAGAAGGCAATACTCTTCGTGCTGGAGTCCCATCCCGATTCTCCAGCAGTGGCTATGGTACAGATTTTGTTTTTACAATTGAGAACATGCTCTCAGAAGATGTTGCAGATTACTACTGTTTGCAAAGTGGTAACTTGCCGTACACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTCGAGATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTATGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG
抗-DCIR_6C8.1G9_K-V-hIgGK-C(SEQ ID NO：115)：
MTMFSLALLLSLLLLCVSDSRAETTVTQSPASLSMAIGEKVTIRCVTSTDIDDDVNWYQQKPGEPPKLLISEGNTLRAGVPSRFSSSGYGTDFVFTIENMLSEDVADYYCLQSGNLPYTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
抗-DCIR_9E8.1E3_H-V-hIgG4H-C(SEQ ID NO：51)：ATGAACAGGCTTACTTCCTCATTGCTGCTGCTGATTGTCCCTGCATATGTCCTGTCCCAGGTTACTCTGAAAGAGTCTGGCCCTGGGATATTGCAGCCCTCCCAGACCCTCAGTCTGACTTGTTCTTTCTCTGGGTTTTCACTGAGCACTTCTGGTATGGGTCTGAGCTGGATTCGTCAGCCTTCAGGAAAGGGTCTGGAGTGGCTGGCACACATTTACTGGGATGATGACAAGCGCTATAACCCATCCCTGAAGAGCCGGCTCACAATCTCCAAGGATACCTCCAGCAACCAGGTTTTCCTCAAGATCACCATTGTGGACACTGCAGATGCTGCCACATACTACTGTGCTCGAAGCTCCCATTACTACGGTTATGGCTACGGGGGATACTTCGATGTCTGGGGCGCAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCAGCCAAAACGAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCCTGCCCAGCACCTGAGTTCGAAGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAAGCTAGCTGA
抗-DCIR_9E8.1E3_H-V-hIgG4H-C(SEQ ID NO：116)：MNRLTSSLLLLIVPAYVLSQVTLKESGPGILQPSQTLSLTCSFSGFSLSTSGMGLSWIRQPSGKGLEWLAHIYWDDDKRYNPSLKSRLTISKDTSSNQVFLKITIVDTADAATYYCARSSHYYGYGYGGYFDVWGAGTTVTVSSAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQ
DWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKAS
抗-DCIR_9E8.1E3_K-LV-hIgGK-C(SEQ ID NO：52)：ATGGAGACAGACACACTCCTGCTATGGGTGCTGCTGCTCTGGGTTCCAGGTTCCACAGGTAACATTGTGCTGACCCAATCTCCAGCTTCTTTGGCTGTGTCTCTAGGGCAGAGGGCCACCATATCCTGCAGAGCCAGTGAAAGTATTCATAGTTATGGCAATAGTTTTCTGCACTGGTACCAGCAGAAACCAGGACAGCCACCCAAACTCCTCATCTATCTTGCATCCAACCTAGAATCTGGGGTCCCTGCCAGGTTCAGCGGCAGTGGGTCTAGGACAGACTTCACCCTCACCATTGATCCTGTGGAGGCTGATGATGCTGCAACCTATTACTGTCAGCAAAATAATGAGGATCCGTGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTCGAGATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTATGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAGGCGGCCGCACTAGCGCGGGCCGCATTCGAAGAGCTCGGTACCCGGGGATCCTCTAGAGTCGACCTGCAGGCATGCAAGCTGGCCGCGACTCTAGATCATAATCAGC
抗-DCIR_9E8.1E3_K-LV-hIgGK-C(SEQ IDNO：117)：METDTLLLWVLLLWVPGSTGNIVLTQSPASLAVSLGQRATISCRASESIHSYGNSFLHWYQQKPGQPPKLLIYLASNLESGVPARFSGSGSRTDFTLTIDPVEADDAATYYCQQNNEDPWTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
抗-DCIR2C9H-LV-hIgG4H-V-hIgG4H-C(SEQ ID NO：53)：ATGAAATGCAGCTGGGTCATCTTCTTCCTGATGGCAGTGGTTACAGGGGTCAATTCAGAGGTTCAGCTGCAGCAGTCTGGGGCTGAGCTTGTGAGGCCAGGGGCCTTAGTCAAGTTGTCCTGCAAAGCTTCTGGCTTCAACATTAATGACTACTATATCCACTGGGTGAAGCAGCGGCCTGAACAGGGCCTGGAGCGGATTGGATGGATTGATCCTGACAATGGTAATACTATATATGACCCGAAGTTCCAGGGCAAGGCCAGTATAACAGCAGACACATCCCCCAACACAGCCTACCTGCAGCTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACACTGCCGTCTATTACTGTGCTAGAACCCGATCTCCTATGGTTACGACGGGGTTTGTTTACTGGGGCCAAGGGACTGTGGTCACTGTCTCTGCAGCCAAAACGAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACC
TTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCCTGCCCAGCACCTGAGTTCGAAGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACRAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAATGA
抗-DCIR2C9H-LV-hIgG4H-V-hIgG4H-C(SEQ ID NO：118)：MKCSWVIFFLMAVVTGVNSEVQLQQSGAELVRPGALVKLSCKASGFNINDYYIHWVKQRPEQGLERIGWIDPDNGNTIYDPKFQGKASITADTSPNTAYLQLSSLTSEDTAVYYCARTRSPMVTTGFVYWGQGTVVTVSAAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKXKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
抗-DC-SIGNL16E3H(SEQ ID NO：54)：ATGGAAAGGCACTGGATCTTTCTCTTCCTGTTTTCAGTAACTGCAGGTGTCCACTCCCAGGTCCAGCTTCAGCAGTCTGGGGCTGAGCTGGCAAAACCTGGGGCCTCAGTGAAGATGTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACCTTTACTACCTACTGGATGCACTGGGTAAAACAGAGGCCTGGACAGGGTCTGGAATGGATTGGATACATTAATCCTATCACTGGTTATACTGAGTACAATCAGAAGTTCAAGGACAAGGCCACCTTGACTGCAGACAAATCCTCCAGCACAGCCTACATGCAACTGAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCAGTCTATTACTGTGCAAGAGAGGGTTTAAGTGCTATGGACTATTGGGGTCAGGGAACCTCAGTCACCGTCACCTCAGCCAAAACAACAGCCCCATCGGTCTATCCACTGGCCCCTGTGTGTGGAGATACAACTGGCTCCTCGGTAACTCTAGGATGCCTGGTCAAGGGTTATTTCCCTGAGCCAGTGACCTTGACCTGGAACTCTGGATCCCTGTCCAGTGGTGTGCACACCTTCCCAGCTGTCCT
GCAGTCTGACCTCTACACCCTCAGCAGCTCAGTGACTGTAACCTCGAGCACCTGGCCCAGCCAGACCGTCACCTGCAGCGTTGCTCACCCAGCCAGCAGCACCACGGTGGACAAAAAACTTGAGCCCAGCGGGCCCATTTCAACAATCAACCCCTGTCCTCCATGCAAGGAGTGTCACAAATGCCCAGCTCCTAACCTCGAGGGTGGACCATCCGTCTTCATCTTCCCTCCAAATATCAAGGATGTACTCATGATCTCCCTGACACCCAAGGTCACGTGTGTGGTGGTGGATGTGAGCGAGGATGACCCAGACGTCCAGATCAGCTGGTTTGTGAACAACGTGGAAGTACACACAGCTCAGACACAAACCCATAGAGAGGATTACAACAGTACTATCCGGGTGGTCAGCACCCTCCCCATCCAGCACCAGGACTGGATGAGTGGCAAGGAGTTCAAATGCAAGGTCAACAACAAAGACCTCCCATCACCCATCGAGAGAACCATCTCAAAAATTAAAGGGCTAGTCAGAGCTCCACAAGTATACATCTTGCCGCCACCAGCAGAGCAGTTGTCCAGGAAAGATGTCAGTCTCACTTGCCTGGTCGTGGGCTTCAACCCTGGAGACATCAGTGTGGAGTGGACCAGCAATGGGCATACAGAGGAGAACTACAAGGACACCGCACCAGTCCTGGACTCTGACGGTTCTTACTTCATATATAGCAAGCTCAATATGAAAACAAGCAAGTGGGAGAAAACAGATTCCTTCTCATGCAACGTGAGACACGAGGGTCTGAAAAATTACTACCTGAAGAAGACCATCTCCCGGTCTCCGGGTAAAGCTAGCTGA
抗-DC-SIGNL16E3H(SEQ ID NO：119)：MERHWIFLFLFSVTAGVHSQVQLQQSGAELAKPGASVKMSCKASGYTFTTYWMHWVKQRPGQGLEWIGYINPITGYTEYNQKFKDKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCAREGLSAMDYWGQGTSVTVTSAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQTVTCSVAHPASSTTVDKKLEPSGPISTINPCPPCKECHKCPAPNLEGGPSVFIFPPNIKDVLMISLTPKVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTIRVVSTLPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPSPIERTISKTKGLVRAPQVYILPPPAEQLSRKDVSLTCLVVGFNPGDISVEWTSNGHTEENYKDTAPVLDSDGSYFIYSKLNMKTSKWEKTDSFSCNVRHEGLKNYYLKKTISRSPGKAS
抗-DC-SIGNL16E3K(SEQ ID NO：55)：ATGGGCATCAAGATGGAGTCACGGATTCAGGCATTTGTATTCGTGTTTCTCTGGTTGTCTGGTGTTGGCGGAGACATTGTGATGACCCAGTCTCACAAATTCATGTCCACATCAGTAGGAGACAGGGTCAGCGTCACCTGCAAGGCCAGTCAGGATGTGACTTCTGCTGTAGCCTGGTATCAACAAAAACCAGGGCAATCTCCTAAACTACTGATTTACTGGGCATCCACCCGGCACACTGGAGTCCCTGATCGCTTCACAGGCAGTGGATCTGGGACAGATTATACTCTCACCATCAGCAGTGGGCAGGCTGAAGACCTGGCACTTTATTACTGTCACCAATATTATAGCGCTCCTCGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAGTCAAACGGGCTGATGCTGCACCAACTGTATCCATCTTCCCACCATCCAGTGAGCAGTTAACATCTGGAGGTGCCTCAGTCGTGTGCTTCTTGAACAACTTCTACCCCAAAGACATCAATGTCAAGTGGAAGATTGATGGCAGTGAACGACAAAATGGCGTCCTGAACAGTTGGACTGATCAGGACAGCAAAGACAGCACCTACAGCATGAGCAGCACCCTCACGTTGACCAAGGACGAGTATGAACGACA
TAACAGCTATACCTGTGAGGCCACTCACAAGACATCAACTTCACCCATCGTCAAGAGCTTCAATAGGAATGAGTGTTAG
抗-DC-SIGNL16E3K(SEQ ID NO：120)：MESRIQAFVFVFLWLSGVGGDIVMTQSHKFMSTSVGDRVSVTCKASQDVTSAVAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRHTGVPDRFTGSGSGTDYTLTISSGQAEDLALYYCHQYYSAPRTFGGGTKLEVKRADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC
抗-DC-SIGNL16E7H-LV-hIgG4H-C(SEQ ID NO：56)：ATGGAAAGGCACTGGATCTTTCTCTTCCTGTTTTCAGTAACTGCAGGTGTCCACTCCCAGGTCCAGCTTCAGCAGTCTGGGGCTGAGCTGGCAAAACCTGGGGCCTCAGTGAAGATGTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACCTTTACTACCTACTGGATGCACTGGGTAAAACAGAGGCCTGGACAGGGTCTGGAATGGATTGGATACATTAATCCTATCACTGGTTATACTGAGTACAATCAGAAGTTCAAGGACAAGGCCACCTTGACTGCAGACAAATCCTCCAGCACAGCCTACATGCAACTGAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCAGTCTATTACTGTGCAAGAGAGGGTTTAAGTGCTATGGACTATTGGGGTCAGGGAACCTCAGTCACCGTCACCTCAGCCAAAACAACGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCCTGCCCAGCACCTGAGTTCGAAGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAAGCTAGCTGA
抗-DC-SIGNL16E7H-LV-hIgG4H-C(SEQ ID NO：121)：MERHWIFLFLFSVTAGVHSQVQLQQSGAELAKPGASVKMSCKASGYTFTTYWMHWVKQRPGQGLEWIGYINPITGYTEYNQKFKDKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCAREGLSAMDYWGQGTSVTVTSAKTTGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGL
YSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKAS.
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GCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCCTGCCCAGCACCTGAGTTCGAAGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAAGCTAGCTGA
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GTTAG
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GGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCCTGCCCAGCACCTGAGTTCGAAGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAAGCTAGCTGA
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SKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKAS.
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抗-蘭格素2G3H-LV-hIgG4H-C(sEQ ID NO：131)：MTLNMLLGLRWVFFVVFYQGVHCEVQLVESGGGLVQPKGSLKLSCAASGLTFNIYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRNKSNNYATYYADSVKDRFTISRDDSQSLLYLQMNNLKTEDTAMYYCVGRDWFDYWGQGTLVTVSAAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKAS
抗-蘭格素2G3L-LV-hIgGK-C(SEQ ID NO：67)：ATGGCCTGGATTTCACTTATACTCTCTCTCCTGGCTCTCAGCTCAGGGGCCATTTCCCAGGCTGTTGTGACTCAGGAATCTGCACTCACCACATCACCTGGTGAAACAGTCACACTCACTTGTCGCTCAAGTACTGGGGCTGTTACAACTAGTAACTATGCCAACTGGGTCCAAGAAAAACCAGATCATTTATTCACTGGTCTAATAGGTGGTACCAACAACCGAGTTTCAGGTGTTCCTGCCAGATTCTCAGGCTCCCTGATTGGAGACAAGGCTGCCCTCACCATCACAGGGGCACAGACTGAGGATGAGGCAATATATTTCTGTGCTCTATGGTACAGCAACCATTGGGTGTTCGGTGGAGGAACCAAACTCGAGATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTATGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG
抗-蘭格素2G3L-LV-hIgGK-C(SEQ ID NO：132)：MAWISLILSLLALSSGAISQAVVTQESALTTSPGETVTLTCRSSTGAVTTSNYANWVQEKPDHLFTGLIGGTNNRVSGVPARFSGSLIGDKAALTITGAQTEDEAIYFCALWYSNHWVFGGGTKLEIKRTVAAPS
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GACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAAGCTAGCTG
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TGTGATGACCCAGTCTCAAAAATTCATGTCCGCATCAGTAGGGGACAGGGTCAGCGTCACCTGCAGGGCCAGTCAGAATGTGGTTACTAATGTAGGCTGGTATCAACAGAAACCAGGGCAATCTCCTAAAGTACTGATTTACTCGGCATCCTTCCGGTACAGTGGAGTCCCTGATCGCTTCACAGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCACCAATGTGCAGTCTGAAGACTTGGCAGAGTATTTCTGTCAGCAATATAACAACTATCCGTACACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTCGAGATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTATGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG
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CCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAAGCTAGCTGA
抗-Marco_3H10.1F3_H-V-hIgG4H-C(SEQ ID NO：143)：MGWSYIILFLVATATDVHSQVQLQQPGAELVKPGASVKLSCKASGYTFTSYWMHWVKQRPGEGLEWIGEINPSYGRTDYNGKFKNKATLTVAKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARGDYYGSSSFAYWGQGTLVTVSAAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKAS
抗-Marco_3H10.1F3_K-V-hIgGK-C(SEQ ID NO：79)：ATGGAGTCACAGACTCAGGTCTTTGTATACATGTTGCTGTGGTTGTCTGGTGTTGATGGAGACATTGTGATGACCCAGTCTCAAAAATTCATGTCCACATCATTAGGAGACAGGGTCAGCGTCACCTGCAAGGCCAGTCAGAATGTGGGTACTAATGTAGCCTGGTATCAACAGAAACCAGGGCACTCTCCTAAAGCACTGATTTACTCGGCATCCTACCGGTACAGTGGAGTCCCTGATCGCTTCACAGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAATGTGCAGTCTGAAGACTTGGCAGAGTTTTTCTGTCAGCAATATAACAACTATCCGTACACGTTCGGAGGGGGGACCACGCTCGAGATCAAACGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTATGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG
抗-Marco_3H10.1F3_K-V-hIgGK-C(SEQ ID NO：144)：MESQTQVFVYMLLWLSGVDGDIVMTQSQKFMSTSLGDRVSVTCKASQNVGTNVAWYQQKPGHSPKALIYSASYRYSGVPDRFTGSGSGTDFTLTISNVQSEDLAEFFCQQYNNYPYTFGGGTTLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
經人類化之抗CD40-HCV疫苗為：h抗-CD40VK2-LV-hIgGK-C×h抗-CD40VH3-LV-hIgG4H-C-Flex-v1-HelB-f1-ProtB-f2-NS5BPalm，其中HelB之部分加下劃線，ProtB之部分為粗體且NS5BPalm之部分用斜體印刷。連接子序列(粗斜體)兩側接有過渡序列「AS」，過渡序列「AS」將該連接子序列括在其中。
[h抗-CD40VK2-LV-hIgGK-C](SEQ ID NO：158)DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASQGISNYLNWYQQKPGKAVKLLIYYTSILHSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQQFNKLPPTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
h抗-CD40VH3-LV-hIgG4H-C-Flex-v1-HelB-f1-ProtB-f2-NS5BPalm(SEQ ID NO：159)EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCATSGFTFSDYYMYWVRQAPGKGLEWVAYINSGGGSTYYPDTVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARRGLPFHAMDYWGQGTLVTVSSAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALIHNHYTQKSLSLSLGKAS QTPTNTISVTPTNNSTPTNNSNPKPNP ASVTVPHPNIEEVALSTTGEIPFYGKAIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSGVVVVVATDALMTGFTGDFDSVIDCNTCVTQTVDFSLDPTFTIETTTLPQDAVSRTQRRGRTGRGKPGIYRFVAPGERAS SSVSPTTSVHPTPTSVPPTPTKSSP ASTPCTCGSSDLYLVTRHADVIPVRRRGDSRGSLLSPRPISYLKGSSGGPLLCPAGHAVGIFRAAVCTRGVAKAVDFIPVENLETTMRSPVFTDNSSPPAVPQSAS PTSTPADSSTITPTATPTATPTIKG ASVLDSHYQDVLKEVKAAASKVKANALYDVVSKLPLAVMGSSYGFQYSPGQRVEFLVQAWKSKKTPMGFSYDTRCFDSTVTESDIRTEEAIYQCCDLDPQARVAIKSLTERLYVGRCRASGVLTTSCGNTLTCYIKARAACRAAGLQDCTMLVCGDDLVVICESAGVQEDAASLRAFTEAMTRYSAPPGDPPQPEYDLELITAS
經人類化之抗DCIR-HCV第一代疫苗為：[h抗-DCIRVK4-LV-hIgGK-C]×[hAnti-DCIRVH1-LV-hIgG4H-C-
Flex-v1-HelB-f1-ProtB-f2-NS5BPalm]，其中HelB之部分加下劃線，ProtB之部分為粗體且NS5BPalm之部分用斜體印刷。連接子序列(粗斜體)兩側接有過渡序列「AS」，過渡序列「AS」將該連接子序列括在其中。
h抗-DCIRVK4-LV-hIgGK-C(SEQ ID NO：160)DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCRASESIHSYGNSFLHWYQQKPGQPPKLLIYLASNLESGVPSRFSGSGSRTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQNNEDPWTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
h抗-DCIRVH1-LV-hIgG4H-C-Flex-v1-HelB-f1-ProtB-f2-NS5BPalm(SEQ ID NO：161)QVTLKESGPAIVKPTQTLTLTCSFSGFSLSTSGMGLSWIRQPSGKALEWLAHIYWDDDKRYNPSLKSRLTISKDTSKNQVVLTMTIVDTVDAATYYCARSSHYYGYGYGGYFDVWGQGTTVTVSSAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKAS QTPTNTISVTPTNNSTPTNNSNPKPNP ASVTVPHPNIEEVALSTTGEIPFYGKAIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALCINAVAYYRGLDVSVIPTSGVVVVVATDALMTGFTGDFDSVIDCNTCVTQTVDFSLDPTFTIETTTLPQDAVSRTQRRGRTGRGKPGIYRFVAPGERAS SSVSPTTSVHPTPTSVPPTPTKSSP ASTPCTCGSSDLYLVTRHADVIPVRRRGDSRGSLLSPRPISYLKGSSGGPLLCPAGHAVGIFRAAVCTRGVAKAVDFIPVENLETTMRSPVFTDNSSPPAVPQSAS PTSTRADSSTITPTATPTATPTIKG ASVLDSHYQDVLKEVKAAASKVKANALYDVVSKLPLAVMGSSYGFQYSPGQRVEFLVQAWKSKKTPMGFSYDTRCFDSTVTESDIRTEEAIYQCCDLDPQARVAIKSLTERLYVGRCRASGVLTTSCGNTLTCYIKARAACRAAGLQDCTMLVCGDDLVVCESAGVQEDAASLRAFTEAMTRYSAPPGDPPQPEYDLELITAS
經人類化之抗CD40-HCV疫苗為：h抗-CD40VK2-LV-hIgGK-C-病毒HCV解螺旋酶fgtB×h抗-CD40VH3-LV-hIgG4H-C-Flex-v1-protB-f1-NS5Bpalm，其中病毒HCV解螺旋酶fgtB之部分加下劃線，ProtB之部分為粗體且
NS5BPalm之部分用斜體印刷。連接子序列(粗斜體)兩側接有過渡序列「AS」，過渡序列「AS」將該連接子序列括在其中。
h抗-CD40VK2-LV-hIgGK-C-病毒HCV解螺旋酶fgtB(SEQ ID NO：162)DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASQGISNYLNWYQQKPGKAVKLLIYYTSILHSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQQFNKLPPTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECASVTVPHPNIEEVALSTTGEIPFYGKAIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSGVVVVVATDALMTGFTGDFDSVIDCNTCVTQTVDFSLDPTFTIETTTLPQDAVSRTQRRGRTGRGKPGIYRFVAPGERAS
h抗-CD40VH3-LV-hIgG4H-C-Flex-v1-ProtB-f1-NS5BPalm(SEQ ID NO：163)EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCATSGFTFSDYYMYWVRQAPGKGLEWVAYINSGGGSTYYPDTVKGRFTISRDNAKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARRGLPFHAMDYWGQGTLVTVSSAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKAS QTPTNTISVTPTNNSTPTMNSNPKPNP ASTPCTCGSSDLYLVTRHADVIPVRRRGDSRGSLLSPRPISYLKGSSGGPLLCPAGHAVGIFRAAVCTRGVAKAVDFIPVENLETTMRSPVFTDNSSPPAVPQSAS SSVSPTTSVHPTPTSVPPTPTKSSP ASVLDSHYQDVLKEVKAAASKVKANALYDVVSKLPLAVMGSSYGFQYSPGQRVEFLVQAWKSKKTPMGFSYDTRCFDSTVLESDIRTEEAIYQCCDLDPQARVAIKSLTERLYVGRCRASGVLTTSCGNTLTCYIKARAACRAAGLQDCTMLVCGDDLVVICESAGVQEDAASLRAFTEAMTRYSAPPGDPPQPEYDLELITAS
經人類化之抗DCIR-HCV第二代疫苗為：[h抗-DCIRVK4-LV-hIgGK-C-病毒HCV解螺旋酶fgtB]×[h抗-DCIRVH1-LV-hIgG4H-C-Flex-v1-protB-f1-NS5Bpalm]，其中病毒HCV解螺旋酶fgtB之部分加下劃線，ProtB之部分為
粗體且NS5BPalm之部分用斜體印刷。連接子序列(粗斜體)兩側接有過渡序列「AS」，過渡序列「AS」將該連接子序列括在其中。
h抗-DCIRVK4-LV-hIgGK-C-病毒HCV解螺旋酶fgtB(SEQ ID NO：164)DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCRASESIHSYGNSFLHWYQQKPGQPPKLLIYLASNLESGVPSRFSGSGSRTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQNNEDPWTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECASVTVPHPNIEEVALSTTGEIPFYGKAIPLEVIKGGRHLIFCHSKKKCDELAAKLVALGINAVAYYRGLDVSVIPTSGVVVVVATDALMTGFTGDFDSVIDCNTCVTQTVDFSLDPTFTIETTTLPQDAVSRTQRRGRTGRGKPGIYRFVAPGERAS
h抗-DCIRVH1-LV-hIgG4H-C-Flex-v1-ProtB-f1-NS5BPalm(SEQ ID NO：165)QVTLKESGPAIVKPTQTLTLTCSFSGFSLSTSGMGLSWIRQPSGKALEWLAHIYWDDDKRYNPSLKSRLTISKDTSKNQVVLTMTIVDTVDAATYYCARSSHYYGYGYGGYFDVWGQGTTVTVSSAKTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKAS QTPTNTISVTPTNNSTPTNNSNPKPNP ASTPCTCGSSDLYLVTRHADVIPVRRRGDSRGSLLSPRPISYLKGSSGGPLLCPAGHAVGIFRAAVCTRGVAKAVDFIPVENLETTMRSPVFTDNSSPPAVPQSAS SSVSPTTSVHPTPTSVPPTPTKSSP ASVLDSHYQDVLKEVKAAASKVKANALYDVVSKLPLAVMGSSYGFQYSPGQRVEFLVQAWKSKKTPMGFSYDTRCFDSTVTESDIRTEEAIYQCCDLDPQARVAIKSLTERLYVGRCRASGVLTTSCGNTLTCYIKARAACRAAGLQDCTMLVCGDDLVVICESAGVQEDAASLRAFTEAMTRYSAPPGDPPQPEYDLELITAS
連接子可小至2個胺基酸(例如AS)，但亦可較長，例如SSVSPTTSVHPTPTSVPPTPTKSSP(SEQ ID NO.：166)；PTSTPADSSTITPTATPTATPTIKG(SEQ ID NO.：167)；TVTPTATATPSAIVTTITPTATTKP(SEQ ID NO.：168)；
TNGSITVAATAPTVTPTVNATPSAA(SEQ ID NO.：169)或QTPTNTISVTPTNNSTPTNNSNPKPNP(SEQ ID NO：170)。
預期本說明書中論述之任何實施例可關於本發明之任何方法、套組、試劑或組合物加以實施，且反之亦然。此外，本發明之組合物可用於實現本發明之方法。
應理解，本文所述之特定實施例藉助於舉例說明而展示，而非限制本發明。本發明之主要特徵可在不脫離本發明範疇之情況下用於各種實施例中。熟習此項技術者僅僅使用常規實驗即可想到或能夠確定本文所述之特定程序的眾多等效形式。該等等效形式被視為處於本發明之範疇內且由申請專利範圍所涵蓋。
本說明書中提及之所有公開案及專利申請案均指示熟習本發明所屬技術者之技能水準。所有公開案及專利申請案均以引用之方式併入本文中，該引用之程度就如同已特定及個別地將各個別公開案或專利申請案以引用之方式併入一般。
當在申請專利範圍及/或本說明書中結合術語「包含」一起使用時，使用字詞「一」可意謂「一個(種)」，但其亦與「一或多個(種)」、「至少一個(種)」及「一個(種)或一個(種)以上」之含義一致。除非明確指示僅指任擇其一或可選項互斥，否則在申請專利範圍中使用術語「或」用於意謂「及/或」，不過本發明支持僅指任擇其一及「及/或」之定義。在整篇申請案中，術語「約」用於指示值包括用以測定該值之裝置、方法固有的誤差變化或研究個體間存在
之變化。
如本說明書及申請專利範圍中所使用，詞語「包含(comprising)」(及包含之任何形式，諸如「包含(comprise)」及「包含(comprises)」)、「具有(having)」(及具有之任何形式，諸如「具有(have)」及「具有(has)」)、「包括(including)」(及包括之任何形式，諸如「包括(includes)」及「包括(include)」)或「含有(containing)」(及含有之任何形式，諸如「含有(contains)」及「含有(contain)」)為包括性的或開放性的且不排除其他、未陳述之要素或方法步驟。
如本文中所用之術語「或其組合」係指該術語前所列項目之所有排列及組合。舉例而言，「A、B、C或其組合」意欲包括以下至少一者：A、B、C、AB、AC、BC或ABC，且若在特定情形下次序具有重要意義，則亦包括BA、CA、CB、CBA、BCA、ACB、BAC或CAB。繼續關於此實例，明確地包括含有重複出現一或多個項目或術語的組合，諸如BB、AAA、MB、BBC、AAABCCCC、CBBAAA、CABABB，諸如此類。熟練技術人員應瞭解，除非另外自上下文顯而易見，否則通常對任何組合中項目或術語之數目均無限制。
根據本發明，可形成並實施本文中所揭示並主張之所有組合物及/或方法，而無需不當之實驗。雖然已用較佳實施例來描述本發明之組合物及方法，但熟習此項技術者將顯而易見，在不脫離本發明之概念、精神及範疇之情況
下，可對本文所描述之組合物及/或方法及方法之步驟或方法之步驟順序作出變更。認為熟習此項技術者顯而易見之所有該等類似替代及修改在如隨附申請專利範圍所界定之本發明之精神、範疇及概念的範圍內。
U.S. Patent Application Publication No. 2009/0238822: Chimeric HCV Antigens for Eliciting an Immune Response.
U.S. Patent Application Publication No. 2008/0241170: Vaccines Based on Targeting Antigen to DCIR Expressed on Antigen-Presenting Cells.
U.S. Patent Application Publication No. 2010/0239575: Anti-CD-40 Antibodies and Uses Thereof.
圖1提供在抗體重鏈之C末端表現之HCV抗原組合構築體的概述。如圖2中所定義之各HCV域以有色長方形表示。可撓性連接子以曲線顯示。各種顏色表示不同的連接子。域融合至抗體重鏈之羧基末端。「表現」意謂融合至抗體重鏈之羧基末端之域在與抗體輕鏈一起於293F細胞中共轉染之後表現為融合抗體。已構築所有可能的HCV域組合，且圖3僅顯示在293F細胞及CHO細胞中表現為可溶性融合蛋白質且經純化為重組抗體之組合；圖2提供在抗體輕鏈之C末端表現之HCV抗原組合構築體的概述。已構築所有可能的HCV域組合，且該圖僅顯示在293F細胞及CHO細胞中表現為可溶性融合蛋白質且經純化
為重組抗體之組合。使用與圖1相同的色碼；圖3A至圖3B顯示融合至HCV NS3HelB特異性抗原之重組抗DCIR抗體及抗CD40抗體誘發來自在IFNa-病毒唑治療後得以治癒之慢性HCV感染患者之抗原特異性CD4+ T細胞擴增的能力。經由CD40及DCIR將NS3HelB傳遞至DC誘生產生IFNγ-TNFa之HCV NS3HelB特異性CD4+ T細胞。將來自在治療後得以治癒之慢性HCV感染患者或來自治療失敗之慢性HCV感染患者之PBMC細胞與經抗CD40-NS3HelB或抗DCIR-NS3HelB靶向的IFNDC一起共培養10天。用包涵HCV NS3 HelB(10 μM)之肽簇(每簇10個十五肽)刺激細胞：圖3A：2天後，分析培養上清液以量測IFNγ；及圖3B：將PBMC細胞染色以量測肽特異性CD4+T細胞細胞內IFNγ+TNFα+細胞之頻率；圖4顯示攜有較長HCV抗原之疫苗構築體誘生多抗原決定基CD4+ T細胞之能力。來自NS3解螺旋酶HelBC構築體之HCV抗原經由CD40或DCIR傳遞至DC。將來自在治療後得以治癒之慢性HCV感染患者或來自治療失敗之慢性HCV感染患者之PBMC細胞與經抗CD40-NS3HelB、抗CD40-NS3HelBC或抗DCIR-NS3HelB、抗DCIR-NS3HelBC靶向的IFNDC一起共培養10天。用包涵HCV NS3 HelB或HelBC構築體之肽簇(10 μM；每簇10個十五肽)刺激細胞6小時。將PBMC細胞染色以量測肽特異性CD4+T細胞細胞內IFNγ+TNFα+細胞之頻率，且藉由FACS分析。針對各疫苗靶向劑將各肽簇刺激後誘生之雙陽性CD4+ T細胞之數目繪
製成曲線；圖5顯示融合至HCV NS3HelB、HCV NS3ProtB及HCV NS5BPalm特異性抗原之重組抗DCIR抗體及抗CD40抗體誘發來自在IFNa-病毒唑治療後得以治癒之慢性HCV感染患者之抗原特異性CD4+ T細胞擴增的能力。經由CD40及DCIR將HCV抗原傳遞至DC誘生產生IFNγ-TNFa之HCV特異性CD4+ T細胞(具有多個抗原決定基之特異性CD4 T細胞)。將來自在治療後得以治癒之慢性HCV感染患者之PBMC細胞與經抗CD40-NS3HelB-NS3ProtB-NS5BPalm或抗DCIR-NS3HelB-NS3ProtB-NS5BPalm靶向的自體性IFNαDC一起共培養10天。用包涵HCV NS3HelB、NS3ProtB或NS5BPalm(2 μM)之肽簇(每簇10個十五肽)刺激細胞。將PBMC細胞染色以量測肽特異性CD4+T細胞細胞內IFNγ+TNFα+細胞之頻率；圖6顯示融合至HCV NS3HelB、HCV NS3ProtB及HCV NS5BPalm特異性抗原之重組抗DCIR抗體及抗CD40抗體誘發來自在IFNa-病毒唑治療後得以治癒之慢性HCV感染患者之抗原特異性CD8+ T細胞擴增的能力。經由CD40及DCIR將HCV抗原傳遞至DC誘生產生IFNγ-TNFa之HCV特異性CD4+ T細胞(具有多個抗原決定基之特異性CD4 T細胞)。將來自在治療後得以治癒之慢性HCV感染患者之PBMC細胞與經抗CD40-NS3HelB-NS3ProtB-NS5BPalm或抗DCIR-NS3HelB-NS3ProtB-NS5BPalm靶向的自體性IFNαDC一起共培養10天。用包涵HCV NS3HelB、
NS3ProtB或NS5BPalm(2 μM)之肽簇(每簇10個十五肽)刺激細胞。將PBMC細胞染色以量測肽特異性CD8+T細胞細胞內IFNγ+TNFα+細胞之頻率；圖7顯示融合至HCV NS3HelB、HCV NS3ProtB或HCV NS5BPalm特異性抗原之重組抗DCIR抗體及抗CD40抗體誘發來自在IFNa-病毒唑治療後得以治癒之慢性HCV感染患者之抗原特異性CD4+ T細胞擴增的能力。HCV抗原經由CD40或DCIR傳遞至DC。IFNαDC經抗CD40-NS3HelB、抗CD40-NS3ProtB、抗CD40NS5bPalm或抗DCIR-NS3HelB、抗DCIR-NS3ProtB、抗DCIRNS5bPalm靶向且與來自3名在治療後得以治癒之慢性HCV感染患者的PBMC細胞一起共培養10天。用包涵HCV NS3 HelB構築體之肽簇C7及C9(10 μM；10個十五肽)、包涵HCV NS3 ProtB構築體之肽簇C2及C3或包涵NS5bPalm構築體之肽簇C2 C4 C5 C6 C7刺激細胞6小時。將PBMC細胞染色以量測肽特異性CD4+細胞內IFNγ+TNFα+細胞之頻率，且藉由FACS分析。左側圖表示PBMC與包涵HCVNS3及HCVNS5b完整蛋白質之肽簇一起培養10天後所分泌之IFNγ量；圖8顯示融合至HCV NS3HelB、HCV NS3ProtB或HCV NS5BPalm特異性抗原之重組抗DCIR抗體及抗CD40抗體誘發來自治療失敗之慢性HCV感染患者之抗原特異性CD4+ T細胞擴增的能力。HCV抗原經由CD40或DCIR傳遞至DC。IFNαDC經抗CD40-NS3HelB、抗CD40-NS3ProtB或抗DCIR-NS3HelB、抗CD40NS5bPalm或抗DCIR-NS3ProtB、
抗DCIR-NS3ProtB、抗DCIRNS5bPalm靶向且與來自3名治療失敗之慢性HCV感染患者(HCV+)的PBMC細胞一起共培養10天。用包涵HCV NS3 HelB構築體之肽簇C7及C9(10 μM；10個十五肽)、包涵HCV NS3 ProtB構築體之肽簇C2及C3或包涵NS5bPalm構築體之肽簇C2 C4 C5 C6 C7刺激細胞6小時。將PBMC細胞染色以量測肽特異性CD4+細胞內IFNγ+TNFα+細胞之頻率，且藉由FACS分析。左圖表示PBMC與包涵HCVNS3及HCVNS5b完整蛋白質之肽簇一起培養10天後所分泌之IFNγ量；圖9A及圖9B顯示TLR促效劑與抗DCIR HCV-NS3HelB之組合誘生多抗原決定基CD8+ T細胞之能力。來自NS3解螺旋酶HelB構築體之HCV抗原經由CD40或DCIR傳遞至DC。IFNDC在PAM3(TLR2促效劑；200 ng/ml)、CL097(TLR7/8促效劑；5 μg/ml)或polyIC(TLR3促效劑；25 μg/ml)之存在下經抗CD40-NS3HelB或抗DCIR-NS3HelB靶向，隨後與來自在治療後得以治癒或治療失敗之慢性HCV感染患者之PBMC細胞一起共培養10天。用包涵HCV NS3 HelB構築體之肽簇C7(10 μM；10個十五肽)刺激細胞6小時：(圖9A)將PBMC細胞染色以量測肽特異性CD4+及CD8+細胞內IFNγ+TNFα+細胞之頻率，且藉由FACS分析；(圖9B)將在各TLR促效劑刺激後誘生之雙陽性CD4+及CD8+細胞內IFNγ+TNFα+T細胞之數目繪製感曲線；圖10A至圖10D顯示TLR促效劑與抗DCIR HCV構築體之組合在治療後得以治癒之慢性HCV感染患者中增加CD4+
且誘導CD8+ T細胞反應之能力。來自NS3解螺旋酶HelB或NS3蛋白酶ProtB構築體之HCV抗原經由CD40或DCIR傳遞至DC。IFNαDC在PAM3(TLR2促效劑；200 ng/ml)、CL095(TLR7/8促效劑；5 μg/ml)或polyIC(TLR3促效劑；25 μg/ml)或環狀葡聚糖(TLR4促效劑，10 μg/ml)之存在下經抗CD40-NS3HelB、抗DCIR-NS3HelB、抗CD40-NS3ProtB、抗DCIR-NS3ProtB靶向，隨後與來自在治療後得以治癒之慢性HCV感染患者之PBMC細胞一起共培養10天。用包涵HCV NS3 HelB構築體之肽簇C7(10 μM；10個十五肽)或包涵HCV NS3 ProtB構築體之肽簇C3(10 μM；10個十五肽)刺激細胞6小時：圖10A及圖10B：將PBMC細胞染色以量測肽特異性CD4+細胞內IFNγ+TNFα+細胞之頻率，且藉由FACS分析；及圖10C及圖10D：將PBMC細胞染色以量測肽特異性CD8+細胞內IFNγ+TNFα+細胞之頻率，且藉由FACS分析；圖11顯示TLR促效劑與抗CD40 HCV構築體之組合在治療失敗之慢性HCV感染患者中增強CD4+ T細胞反應之能力。來自NS3解螺旋酶HelB或NS3蛋白酶ProtB構築體之HCV抗原經由CD40或DCIR傳遞至DC。IFNαDC在PAM3(TLR2促效劑；200 ng/ml)、CL095(TLR7/8促效劑；5 μg/ml)或polyIC(TLR3促效劑；25 μg/ml)或環狀葡聚糖(TLR4促效劑，10 μg/ml)之存在下經抗CD40-NS3HelB、抗DCIR-NS3HelB、抗CD40-NS3ProtB、抗DCIR-NS3ProtB靶向，隨後與來自治療後得以治癒之慢性HCV感染患者之
PBMC細胞一起共培養10天。用包涵HCV NS3 HelB構築體之肽簇C7(10 μM；10個十五肽)或包涵HCV NS3 ProtB構築體之肽簇C3(10 μM；10個十五肽)刺激細胞6小時。將PBMC細胞染色以量測肽特異性CD4+細胞內IFNγ+TNFα+細胞之頻率，且藉由FACS分析；圖12顯示候選HCV疫苗在所有慢性HCV感染患者(治癒或治療失敗之患者)中喚起CD4+ T細胞反應之能力。來自NS3解螺旋酶HelB、NS5b聚合酶Palm或NS3蛋白酶ProtB構築體之HCV抗原經由CD40或DCIR傳遞至DC。IFNγDC經抗CD40-[NS3HelB~NS3ProtB~NS5bPalm於重鏈上]、抗DCIR-[NS3HelB~NS3ProtB~NS5bPalm於重鏈上]靶向，隨後與來自治療後得以治癒之慢性HCV感染患者之PBMC細胞一起共培養10天。用包涵HCV NS3 HelB域之肽簇C7、C9(10 μM；10個十五肽)、包涵HCV NS3 ProtB域之肽簇C2-C3-C4(10 μM；10個十五肽)或包涵HCV NS5b Palm域之肽簇C2-C4-C5-C6-C7(10 μM；10個十五肽)刺激細胞6小時。將PBMC細胞染色以量測肽特異性CD4+及CD8+細胞內IFNγ+TNFα+細胞之頻率，且藉由FACS分析。顯示由候選疫苗所誘生之CD4+IFNγ+TNFα+細胞之數目；圖13顯示候選疫苗上不同HCV抗原組合在慢性HCV感染經治癒之患者中喚起CD4+ T細胞反應之能力。來自NS3解螺旋酶HelB、NS5b聚合酶Palm或NS3蛋白酶ProtB組合構築體之HCV抗原經由CD40或DCIR傳遞至DC。IFNaDC經第二代疫苗抗CD40-[NS3HelB於輕鏈上及NS3ProtB~
NS5bPalm於重鏈上]、抗DCIR-[NS3HelB於輕鏈上及NS3ProtB~NS5bPalm於重鏈上]、或第一代疫苗抗CD40-[NS3HelB~NS3ProtB~NS5bPalm於重鏈上]、抗DCIR-[NS3HelB~NS3ProtB~NS5bPalm於重鏈上]靶向，隨後與來自在治療後得以治癒之慢性HCV感染患者之PBMC細胞一起共培養10天。用包涵HCV NS3 HelB域之肽簇C7及C9(10 μM；10個十五肽)(圖上以綠色顯示)、包涵HCV NS3 ProtB域之肽簇C2-C3-C4(10 μM；10個十五肽)(圖上以粉紅色顯示)或包涵HCV NS5b Palm域之肽簇C2-C4-C5-C6-C7(10 μM；10個十五肽)(圖上以橙色顯示)刺激細胞6小時。將PBMC細胞染色以量測肽特異性CD4+細胞內IFNγ+TNFα+細胞之頻率，且藉由FACS分析。在最後的圖中比較由第一代疫苗或第二代疫苗所誘生之CD4+IFNγ+TNFα+細胞之數目；及圖14顯示候選疫苗在感染有非1基因型之HCV患者及曝露於HCV但未經感染之個體中喚起CD4+ T細胞反應之能力。來自NS3解螺旋酶HelB、NS5b聚合酶Palm或NS3蛋白酶ProtB組合構築體之HCV抗原經由CD40或DCIR傳遞至DC，且經加載之DC與來自感染有非1基因型之HCV患者(HCV感染患者)(HCV-015，2b)及曝露於HCV但未經感染之個體(HCV-029)之PBMC細胞一起共培養10天。用包涵HCV NS3 HelB域之肽簇C7及C9(10 μM；10個十五肽)、包涵HCV NS3 ProtB域之肽簇C2-C3-C4(10 μM；10個十五肽)或包涵HCV NS5b Palm域之肽簇C2-C4-C5-C6-C7(10 μM；10
個十五肽)刺激細胞6小時。將PBMC細胞染色以量測肽特異性CD4+細胞內IFNγ+TNFα+細胞之頻率，且藉由FACS分析。
圖15顯示10天擴增培養之結果，藉此比較一定劑量範圍之第一代抗DCIR-HCV疫苗(左圖)與第二代抗DCIR-HCV疫苗(右圖)。劑量為0.05 nM、0.5 nM及5 nM，且藉由在布雷菲德菌素(Brefeldin)之存在下用無肽(對照)或ProtA、HelB或Palm肽池刺激來探查抗原特異性反應，隨後針對CD3+、CD4+及細胞內IFNg及TNFa進行染色。藉由FACS分析樣本。顯示對兩代疫苗類似的CD4+ HCV抗原特異性反應。
圖16顯示10天擴增培養之結果，藉此比較一定劑量範圍之第一代抗CD40-HCV疫苗(左圖)與第二代抗CD40-HCV疫苗(右圖)。劑量為0.05 nM、0.5 nM及5 nM，且藉由在布雷菲德菌素之存在下用無肽(對照)或ProtA、HelB或Palm肽池刺激來探查抗原特異性反應，隨後針對CD3+、CD4+及細胞內IFNg及TNFa進行染色。藉由FACS分析樣本。顯示對兩代疫苗類似的CD4+ HCV抗原特異性反應。
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<212> DNA
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 76
<210> 77
<211> 705
<212> DNA
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 77
<210> 78
<211> 1407
<212> DNA
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 78
<210> 79
<211> 705
<212> DNA
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 79
<210> 80
<211> 466
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成多肽
<400> 80
<210> 81
<211> 234
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成多肽
<400> 81
<210> 82
<211> 464
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成多肽
<400> 82
<210> 83
<211> 235
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成多肽
<400> 83
<210> 84
<211> 468
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成多肽
<400> 84
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<211> 234
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成多肽
<400> 85
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<211> 464
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成多肽
<400> 86
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<211> 234
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成多肽
<400> 87
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<211> 469
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成多肽
<400> 88
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<211> 234
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成多肽
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<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成多肽
<400> 90
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<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成多肽
<400> 91
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<212> RPT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成多肽
<400> 92
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<211> 234
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成多肽
<400> 93
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<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成多肽
<400> 94
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<212> RPT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成多肽
<400> 95
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<211> 469
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成多肽
<400> 96
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<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成多肽
<400> 97
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<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成多肽
<400> 98
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<211> 234
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成多肽
<400> 99
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<211> 467
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成多肽
<400> 100
<210> 101
<211> 233
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成多肽
<400> 101
<210> 102
<211> 465
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成多肽
<400> 102
<210> 103
<211> 236
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成多肽
<400> 103
<210> 104
<211> 467
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成多肽
<400> 104
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<211> 234
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成多肽
<400> 105
<210> 106
<211> 469
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成多肽
<400> 106
<210> 107
<211> 235
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成多肽
<400> 107
<210> 108
<211> 235
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成多肽
<400> 108
<210> 109
<211> 238
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成多肽
<400> 109
<210> 110
<211> 465
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成多肽
<400> 110
<210> 111
<211> 238
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成多肽
<400> 111
<210> 112
<211> 473
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成多肽
<400> 112
<210> 113
<211> 238
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成多肽
<400> 113
<210> 114
<211> 465
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成多肽
<400> 114
<210> 115
<211> 236
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成多肽
<400> 115
<210> 116
<211> 473
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成多肽
<400> 116
<210> 117
<211> 238
<212> RPT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成多肽
<400> 117
<210> 118
<211> 467
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (309)..(309)
<223> 任何胺基酸
<400> 118
<210> 119
<211> 474
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成多肽
<400> 119
<210> 120
<211> 234
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成多肽
<400> 120
<210> 121
<211> 465
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成多肽
<400> 121
<210> 122
<211> 234
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成多肽
<400> 122
<210> 123
<211> 466
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成多肽
<400> 123
<210> 124
<211> 235
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成多肽
<400> 124
<210> 125
<211> 469
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成多肽
<400> 125
<210> 126
<211> 235
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成多肽
<400> 126
<210> 127
<211> 467
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成多肽
<400> 127
<210> 128
<211> 214
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成多肽
<400> 128
<210> 129
<211> 446
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成多肽
<400> 129
<210> 130
<211> 219
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成多肽
<400> 130
<210> 131
<211> 469
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成多肽
<400> 131
<210> 132
<211> 235
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成多肽
<400> 132
<210> 133
<211> 461
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成多肽
<400> 133
<210> 134
<211> 238
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成多肽
<400> 134
<210> 135
<211> 463
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成多肽
<400> 135
<210> 136
<211> 238
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成多肽
<400> 136
<210> 137
<211> 468
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成多肽
<400> 137
<210> 138
<211> 238
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成多肽
<400> 138
<210> 139
<211> 467
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成多肽
<400> 139
<210> 140
<211> 243
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成多肽
<400> 140
<210> 141
<211> 467
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成多肽
<400> 141
<210> 142
<211> 234
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成多肽
<400> 142
<210> 143
<211> 468
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成多肽
<400> 143
<210> 144
<211> 234
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成多肽
<400> 144
<210> 145
<211> 335
<212> DNA
<213> C型肝炎病毒
<400> 145
<210> 146
<211> 488
<212> DNA
<213> C型肝炎病毒
<400> 146
<210> 147
<211> 629
<212> DNA
<213> C型肝炎病毒
<400> 147
<210> 148
<211> 42
<212> DNA
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成引子
<400> 148
<210> 149
<211> 48
<212> DNA
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成引子
<400> 149
<210> 150
<211> 39
<212> DNA
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成引子
<400> 150
<210> 151
<211> 39
<212> DNA
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成引子
<400> 151
<210> 152
<211> 39
<212> DNA
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成引子
<400> 152
<210> 153
<211> 38
<212> DNA
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成引子
<400> 153
<210> 154
<211> 100
<212> DNA
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成引子
<400> 154
<210> 155
<211> 100
<212> DNA
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成引子
<400> 155
<210> 156
<211> 13
<212> DNA`
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成引子
<400> 156
<210> 157
<211> 38
<212> DNA
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成引子
<400> 157
<210> 158
<211> 214
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成多肽
<400> 158
<210> 159
<211> 992
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成多肽
<400> 159
<210> 160
<211> 218
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成多肽
<400> 160
<210> 161
<211> 998
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成多肽
<400> 161
<210> 162
<211> 371
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成多肽
<400> 162
<210> 163
<211> 810
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成多肽
<400> 163
<210> 164
<211> 375
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成多肽
<400> 164
<210> 165
<211> 816
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成多肽
<400> 165
<210> 166
<211> 25
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成肽
<400> 166
<210> 167
<211> 25
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成肽
<400> 167
<210> 168
<211> 25
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成肽
<400> 168
<210> 169
<211> 25
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成肽
<400> 169
<210> 170
<211> 27
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 人造序列之描述：合成肽
<400> 170
Claims (57)
- 一種免疫刺激組合物，其在人類或動物個體中產生免疫反應以用於抗C型肝炎感染之預防、治療或其任意組合，該組合物包含：對樹突狀細胞(DC)具有特異性之一或多種抗體或其片段；及附接於該一或多種抗體或其片段之一或多種HCV抗原。
- 如請求項1之組合物，其另外包含至少一種選自由以下各物組成之群的Toll樣受體(TLR)促效劑：TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7及TLR8促效劑。
- 如請求項1之組合物，其另外包含視情況選用之醫藥學上可接受之載劑，其經組合在需要免疫刺激之人類或動物個體中有效產生該免疫反應以用於預防、治療或其任意組合。
- 如請求項1之組合物，其中對DC具有特異性之該抗體或片段係對DC特異性細胞表面受體具有特異性，該抗體或片段係選自特異性結合以下各物之抗體：I類MHC、II類MHC、CD1、CD2、CD3、CD4、CD8、CD11b、CD14、CD15、CD16、CD19、CD2O、CD29、CD31、CD40、CD43、CD44、CD45、CD54、CD56、CD57、CD58、CD83、CD86、CMRF-44、CMRF-56、DCIR、DC-ASPGR、CLEC-6、CD40、BDCA-2、MARCO、DEC-205、甘露糖受體、蘭格素(Langerin)、DECTIN-1、B7- 1、B7-2、IFN-γ受體及IL-2受體、ICAM-1、Fcγ受體、LOX-1及ASPGR。
- 如請求項1之組合物，其中該等HCV抗原包含源於HCV 1a基因型蛋白質或其片段之肽序列。
- 如請求項1之組合物，其中該等HCV抗原係選自由以下各物組成之群：蛋白質E1、包膜蛋白質E2、非結構蛋白質NS3、非結構蛋白質NS4b、非結構蛋白質NS5b及其片段。
- 如請求項1之組合物，其中該一或多種HCV抗原係選自由以下各物組成之群：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：14或其片段。
- 如請求項1之組合物，其中該組合物包含：構成融合蛋白質之重組抗體及處於該一或多種抗體或其片段之C端位置的一或多種HCV抗原；對DC具有特異性之重組抗體或其片段及融合至該抗體之重鏈之C端的一或多種HCV抗原；對DC具有特異性之重組抗體或其片段及融合至該抗體之輕鏈之C端的一或多種HCV抗原；或對DC具有特異性之重組抗體或其片段及融合至該抗體之重鏈之C端的三種HCV抗原或抗原域、或融合至該抗體之重鏈的兩種HCV抗原或抗原域及融合至該抗體之輕鏈的一種HCV抗原或抗原域。
- 如請求項1之組合物，其中該一或多種HCV抗原係選自由以下各物組成之群：SEQ ID NO：12-連接子A-SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：12-連接子A-SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12-連接子B-SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：14-連接子B-SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：12-連接子B-SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：10-連接子B-SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：9-連接子B-SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：10-連接子B-SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：10-連接子B-SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：14-連接子B-SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：9-連接子B-SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：12-連接子B-SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：8-連接子B-E1b、SEQ ID NO：12-連接子B-SEQ ID NO：10-連接子C-SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：12-連接子B-SEQ ID NO：14-連接子C-SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：10-連接子B-SEQ ID NO：12-連接子C-SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：10-連接子B-SEQ ID NO：14-連接子C-SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：14-連接子B-SEQ ID NO：12-連接子C-SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：14-連接子B-SEQ ID NO：10-連接子C-SEQ ID NO：12及SEQ ID NO：12-連接子B-SEQ ID NO：10-連接子C-SEQ ID NO：14-連接子D-SEQ ID NO：8。
- 如請求項1之組合物，其中該一或多種HCV抗原係附接於該重組抗體之輕鏈之C端且選自由以下各物組成之群：SEQ ID NO：9；SEQ ID NO：11；或融合至該抗體之輕鏈之C端的SEQ ID NO：9及融合至該抗體之重鏈之C端 的SEQ ID NO：10-連接子B-SEQ ID NO：12-連接子C-SEQ ID NO：14。
- 如請求項1之組合物，其中該一或多種HCV抗原係以化學方式偶合至該一或多種抗體或其片段，或經由親和力締合附接於該一或多種抗體或其片段。
- 如請求項1之組合物，其中該DC特異性抗體經人類化。
- 如請求項1之組合物，其中該一或多種HCV抗原係選自具有以下序列之重鏈及輕鏈組合之抗體：SEQ ID NO：80及SEQ ID NO：81；SEQ ID NO：82及SEQ ID NO：83；SEQ ID NO：84及SEQ ID NO：85；SEQ ID NO：86及SEQ ID NO：87；SEQ ID NO：88及SEQ ID NO：89；SEQ ID NO：90及SEQ ID NO：91；SEQ ID NO：92及SEQ ID NO：93；SEQ ID NO：94及SEQ ID NO：95；SEQ ID NO：96及SEQ ID NO：97；SEQ ID NO：98及SEQ ID NO：99；SEQ ID NO：100及SEQ ID NO：101；SEQ ID NO：102及SEQ ID NO：103；SEQ ID NO：104及SEQ ID NO：105；SEQ ID NO：106及SEQ ID NO：107；SEQ ID NO：108及SEQ ID NO：109；SEQ ID NO：110及SEQ ID NO：111；SEQ ID NO：112及SEQ ID NO：113；SEQ ID NO：114及SEQ ID NO：115；SEQ ID NO：116及SEQ ID NO：117；SEQ ID NO：118及SEQ ID NO：119；SEQ ID NO：120及SEQ ID NO：121；SEQ ID NO：122及SEQ ID NO：123：SEQ ID NO：124及SEQ ID NO：125；SEQ ID NO：126及SEQ ID NO：127；SEQ ID NO：128及SEQ ID NO：129；SEQ ID NO：130及SEQ ID NO：131；SEQ ID NO：132及SEQ ID NO：134：SEQ ID NO：136及SEQ ID NO：137；SEQ ID NO：138及SEQ ID NO：139；SEQ ID NO：140及SEQ ID NO：141；SEQ ID NO：158及SEQ ID NO：159；SEQ ID NO：160及SEQ ID NO：161；SEQ ID NO：162及SEQ ID NO：163；SEQ ID NO：164及SEQ ID NO：165。
- 一種疫苗，其包含：對樹突狀細胞(DC)具有特異性之一或多種抗體或其片段；及附接於該一或多種抗體或其片段之一或多種HCV抗原及視情況選用之醫藥學上可接受之載劑或佐劑，其經組合在需要免疫刺激之個體中有效產生免疫反應以用於預防、治療或其任意組合。
- 如請求項14之疫苗，其另外包含至少一種選自由以下各物組成之群的Toll樣受體(TLR)促效劑：TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7及TLR8促效劑。
- 如請求項14之疫苗，其中該HCV抗原包含源於HCV 1a基因型蛋白質或其片段、蛋白質E1、包膜蛋白質E2、非結構蛋白質NS3、非結構蛋白質NS4b、非結構蛋白質NS5b及其片段之肽序列。
- 如請求項14之疫苗，其中該一或多種HCV抗原係選自由以下各物組成之群：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：14或其片段。
- 如請求項14之疫苗，其中該疫苗包含：構成融合蛋白質之重組抗體，且該一或多種HCV抗原在融合蛋白質內處於該一或多種抗體或其片段之C端位置；一或多種HCV抗原融合至該抗體之重鏈之C端；一或多種HCV抗原融合至對樹突狀細胞具有特異性之該一或多種抗體或其片段之輕鏈之C端；或融合至該抗體之重鏈之C端的一或多種HCV抗原或抗原域及融合至該抗體之輕鏈之C端的至少一種HCV抗原或抗原域。
- 如請求項14之疫苗，其中該疫苗包含對DC具有特異性之重組抗體或其片段及融合至該抗體之重鏈之C端的三種HCV抗原或抗原域、或融合至該抗體之重鏈的兩種HCV抗原或抗原域及融合至該抗體之輕鏈的一種HCV抗原或抗原域。
- 如請求項14之疫苗，其中該一或多種HCV抗原係選自由以下各物組成之群：SEQ ID NO：12-連接子A-SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：12-連接子A-SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12-連接子B-SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：14-連接子B-SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：12-連接子B-SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：10-連接子B-SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：9-連接子B-SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：10-連接子B-SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：10-連接子B-SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：14-連接子B-SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：9-連接子B-SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：12-連接子B-SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：8-連接子B-E1b、SEQ ID NO：12-連接子B-SEQ ID NO：10-連接子C-SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：12-連接子B-SEQ ID NO：14-連接子C-SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：10-連接子B-SEQ ID NO：12-連接子C-SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：10-連接子B-SEQ ID NO：14-連接子C-SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：14-連接子B-SEQ ID NO：12-連接子C-SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：14-連接子B-SEQ ID NO：10-連接子C-SEQ ID NO：12及SEQ ID NO：12-連接子B-SEQ ID NO：10-連接子C-SEQ ID NO：14-連接子D-SEQ ID NO：8。
- 如請求項14之疫苗，其中該一或多種HCV抗原係以化學方式偶合至該一或多種抗體或其片段，或經由親和力締合附接於該一或多種抗體或其片段。
- 如請求項14之疫苗，其中該DC特異性抗體經人類化。
- 如請求項14之疫苗，其中該疫苗包含具有以下序列之重鏈及輕鏈組合之抗體：SEQ ID NO：80及SEQ ID NO：81；SEQ ID NO：82及SEQ ID NO：83；SEQ ID NO：84及SEQ ID NO：85；SEQ ID NO：86及SEQ ID NO：87；SEQ ID NO：88及SEQ ID NO：89；SEQ ID NO：90及SEQ ID NO：91；SEQ ID NO：92及SEQ ID NO：93；SEQ ID NO：94及SEQ ID NO：95；SEQ ID NO：96及SEQ ID NO：97；SEQ ID NO：98及SEQ ID NO：99；SEQ ID NO：100及 SEQ ID NO：101；SEQ ID NO：102及SEQ ID NO：103；SEQ ID NO：104及SEQ ID NO：105；SEQ ID NO：106及SEQ ID NO：107；SEQ ID NO：108及SEQ ID NO：109；SEQ ID NO：110及SEQ ID NO：111；SEQ ID NO：112及SEQ ID NO：113；SEQ ID NO：114及SEQ ID NO：115；SEQ ID NO：116及SEQ ID NO：117；SEQ ID NO：118及SEQ ID NO：119；SEQ ID NO：120及SEQ ID NO：121；SEQ ID NO：122及SEQ ID NO：123；SEQ ID NO：124及SEQ ID NO：125；SEQ ID NO：126及SEQ ID NO：127；SEQ ID NO：128及SEQ ID NO：129；SEQ ID NO：130及SEQ ID NO：131；SEQ ID NO：132及SEQ ID NO：134；SEQ ID NO：136及SEQ ID NO：137；SEQ ID NO：138及SEQ ID NO：139；SEQ ID NO：140及SEQ ID NO：141；SEQ ID NO：158及SEQ ID NO：159；SEQ ID NO：160及SEQ ID NO：161；SEQ ID NO：162及SEQ ID NO：163；SEQ ID NO：164及SEQ ID NO：165。
- 一種C型肝炎病毒(HCV)疫苗，其包含融合蛋白質，該融合蛋白質包含：對樹突狀細胞(DC)具有特異性之一或多種抗體或其片段；位於該等抗體或其片段之C端之一或多種HCV抗原；至少一種選自由以下各物組成之群的Toll樣受體(TLR)促效劑：TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7及TLR8促效劑；及 一或多種視情況選用之醫藥學上可接受之載劑及佐劑，其中該疫苗在有需要之人類或動物個體中有效產生免疫反應以用於抗C型肝炎的預防、治療或其任意組合。
- 如請求項24之疫苗，其中該疫苗包含一或多種視情況選用之選自由以下各物組成之群的試劑(agent)：促效性抗CD40抗體、促效性抗CD40抗體片段、CD40配體(CD40L)多肽、CD40L多肽片段、抗4-1BB抗體、抗4-1BB抗體片段、4-1BB配體多肽、4-1BB配體多肽片段、IFN-γ、TNF-α、1型細胞激素、2型細胞激素或其組合及變體。
- 如請求項24之疫苗，其中對DC具有特異性之該抗體或片段係選自特異性結合以下各物之抗體：I類MHC、II類MHC、CD1、CD2、CD3、CD4、CD8、CD11b、CD14、CD15、CD16、CD19、CD20、CD29、CD31、CD40、CD43、CD44、CD45、CD54、CD56、CD57、CD58、CD83、CD86、CMRF-44、CMRF-56、DCIR、DC-ASPGR、CLEC-6、CD40、BDCA-2、MARCO、DEC-205、甘露糖受體、蘭格素、DECTIN-1、B7-1、B7-2、IFN-γ受體及IL-2受體、ICAM-1、Fcγ受體、LOX-1及ASPGR。
- 一種增強抗原呈現細胞(APC)之C型肝炎病毒(HCV)抗原呈現有效性之方法，其包含以下步驟：提供包含樹突狀細胞(DC)特異性抗體或其片段及一或 多種天然或經工程改造之HCV抗原肽之抗體結合物；提供一或多種經預先分離之APC；及使該APC與該結合物接觸，其中該抗體-抗原複合物經加工且經呈現以供T細胞識別。
- 如請求項27之方法，其中該抗原呈現細胞包含樹突狀細胞(DC)。
- 如請求項27之方法，其中該DC特異性抗體或片段係選自特異性結合以下各物之抗體：I類MHC、II類MHC、CD1、CD2、CD3、CD4、CD8、CD11b、CD14、CD15、CD16、CD19、CD20、CD29、CD31、CD40、CD43、CD44、CD45、CD54、CD56、CD57、CD58、CD83、CD86、CMRF-44、CMRF-56、DCIR、DC-ASPGR、CLEC-6、CD40、BDCA-2、MARCO、DEC-205、甘露糖受體、蘭格素、DECTIN-1、B7-1、B7-2、IFN-γ受體及IL-2受體、ICAM-1、Fcγ受體、LOX-1及ASPGR。
- 如請求項27之方法，其中該一或多種天然或經工程改造之HCV抗原肽係選自由以下各物組成之群：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：14、E1b及其片段。
- 如請求項27之方法，其中該DC特異性抗體經人類化。
- 一種增強抗原呈現細胞(APC)之抗原呈現有效性之方 法，其包含以下步驟：獲得經預先分離且經純化之一或多種樹突狀細胞(DC)特異性抗體或其片段；獲得一或多種HCV抗原或抗原肽；使該一或多種HCV抗原或抗原肽加載或以化學方式偶合至該DC特異性抗體以形成抗體-抗原結合物；及使經預先分離之抗原呈現細胞與該結合物接觸，其中該抗體-抗原複合物經加工且經呈現以供T細胞識別。
- 如請求項32之方法，其另外包含以下視情況選用之步驟：在接觸該等抗原呈現細胞之前向該抗體-抗原結合物及該TLR促效劑中添加一或多種視情況選用之選自由以下各物組成之群的試劑：促效性抗CD40抗體、促效性抗CD40抗體片段、CD40配體(CD40L)多肽、CD40L多肽片段、抗4-1BB抗體、抗4-1BB抗體片段、4-1BB配體多肽、4-1BB配體多肽片段、IFN-γ、TNF-α、1型細胞激素、2型細胞激素或其組合及變體；及量測一或多種選自由以下各物組成之群的因子(agent)之含量：IFN-γ、TNF-α、IL-12p40、IL-4、IL-5及IL-13，其中該一或多種因子之含量變化指示該抗原呈現細胞之抗原呈現有效性增強。
- 如請求項32之方法，其中該APC包含樹突狀細胞(DC)。
- 如請求項32之方法，其中該DC特異性抗體或片段係選自特異性結合以下各物之抗體：I類MHC、II類MHC、 CD1、CD2、CD3、CD4、CD8、CD11b、CD14、CD15、CD16、CD19、CD20、CD29、CD31、CD40、CD43、CD44、CD45、CD54、CD56、CD57、CD58、CD83、CD86、CMRF-44、CMRF-56、DCIR、DC-ASPGR、CLEC-6、CD40、BDCA-2、MARCO、DEC-205、甘露糖受體、蘭格素、DECTIN-1、B7-1、B7-2、IFN-γ受體及IL-2受體、ICAM-1、Fcγ受體、LOX-1及ASPGR。
- 如請求項32之方法，其中該HCV抗原係選自由以下各物組成之群：蛋白質E1、包膜蛋白質E2、非結構蛋白質NS3、非結構蛋白質NS4b、非結構蛋白質NS5b及其片段。
- 如請求項32之方法，其中該一或多種HCV抗原係選自由以下各物組成之群：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7及其片段。
- 如請求項32之方法，其中該DC特異性抗體經人類化。
- 如請求項32之方法，其另外包含以下視情況選用之步驟：添加一或多種視情況選用之選自由以下各物組成之群的試劑：促效性抗CD40抗體、促效性抗CD40抗體片段、CD40配體(CD40L)多肽、CD40L多肽片段、抗4-1BB抗體、抗4-1BB抗體片段、4-1BB配體多肽、4-1BB配體多肽片段、IFN-γ、TNF-α、1型細胞激素、2型細胞激素或其組合及變體。
- 如請求項32之方法，其另外包含添加至少一種選自由以下各物組成之群的Toll樣受體(TLR)促效劑：TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7及TLR8促效劑。
- 一種C型肝炎病毒抗原呈現樹突狀細胞(DC)，其包含一或多個經分離之樹突狀細胞(DC)與包含對DC具有特異性之抗體或其片段之融合蛋白質接觸，該融合蛋白質另外包含HCV肽。
- 一種產生C型肝炎病毒(HCV)呈現樹突狀細胞(DC)之方法，其包含以下步驟：提供一或多個經預先分離之DC；將該等樹突狀細胞與融合蛋白質一起培育，其中該融合蛋白質包含對樹突狀細胞具有特異性之抗體或其片段及融合至該抗體或其片段的HCV抗原。
- 如請求項42之方法，其中該等DC係自投與有效量之IFNA、病毒唑(Ribavirin)或其組合之個體分離。
- 一種疫苗，其包含對樹突狀細胞(DC)具有特異性之一或多種抗體或其片段及附接於該一或多種抗體或其片段之一或多種HCV抗原或抗原域，其中該疫苗具有由以下指定之通式結構：H-w、H-w-x、H-w-x-y或H-w-x-y-z， 其中H表示對DC具有特異性之抗體或其片段之重鏈，w、x、y及z表示一或多種選自由以下各物組成之群的HCV抗原或域：蛋白質E1、包膜蛋白質E2、非結構蛋白質NS3、非結構蛋白質NS4b、非結構蛋白質NS5b或其任意組合。
- 如請求項44之疫苗，其中w包含選自由以下各物組成之群的HCV抗原域：ProtA、ProtB、HelB、Palm、E1b及E2。
- 如請求項44之疫苗，其中x包含選自由以下各物組成之群的HCV抗原域：HelC、HelA、Palm、ProtA、ProtB及E1b。
- 如請求項44之疫苗，其中y包含選自由以下各物組成之群的HCV抗原域：Palm、ProtB及Protb。
- 如請求項44之疫苗，其中z包含選自E2、ProtA及HelB之HCV抗原域。
- 如請求項44之疫苗，其中該一或多種HCV抗原或抗原域係由一或多種可撓性連接子彼此連接或附接。
- 如請求項44之疫苗，其中該疫苗包含：H-ProtA、H-ProtB、H-HelB、H-Palm、H-E1b、H-E2、H-HelB-HelC、H-HelB-HelA、H-HelB-Palm、H-Palm-HelB、H-HelB-ProtB、H-ProtB-HelB、H-ProtA-ProtB、H-ProtB-ProtA、H-ProtB-Palm、H-Palm-ProtB、H-ProtA-HelB、H-HelB-ProtA、H-E2-E1b、H-HelB-ProtB-Palm、H-HelB-Palm-ProtB、H-ProtB-HelB-Palm、H-ProtB-Palm- HelB、H-Palm-HelB-ProtB、H-Palm-ProtB-HelB、H-HelB-ProtB-Palm-E2或其任意組合。
- 一種疫苗，其包含對樹突狀細胞(DC)具有特異性之一或多種抗體或其片段及附接於該一或多種抗體或其片段之一或多種HCV抗原或抗原域，其中該疫苗具有由L-w-x-y-z指定之通式結構，其中L表示對DC具有特異性之抗體或其片段之輕鏈，w、x、y及z表示一或多種選自由以下各物組成之群的HCV抗原或域：蛋白質E1、包膜蛋白質E2、非結構蛋白質NS3、非結構蛋白質NS4b、非結構蛋白質NS5b或其任意組合。
- 如請求項51之組合物，其中w、x、y及z包含選自由以下各物組成之群的HCV抗原域：ProtA、ProtB、HelB、HelA、HelC、Palm、E1a、E1b及E2。
- 如請求項51之組合物，其中該疫苗包含L-ProtA-HelA-E1b-HelB。
- 一種疫苗，其包含對樹突狀細胞(DC)具有特異性之一或多種抗體或其片段及附接於該一或多種抗體或其片段之一或多種HCV抗原或抗原域，其中該疫苗具有由以下指定之通式結構：
- 如請求項54之組合物，其中w、x、y及z包含選自由以下各物組成之群的HCV抗原域：ProtA、ProtB、HelB、HelA、HelC、Palm、E1a、E1b及E2。
- 如請求項54之組合物，其中該疫苗包含
- 如請求項54之組合物，其中該疫苗包含
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