JP2020525545A - アセナピンおよびシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含有する経皮治療システム - Google Patents
アセナピンおよびシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含有する経皮治療システム Download PDFInfo
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Abstract
Description
A)バッキング層;および
B)アセナピン含有層;
を含み、経皮治療システムがシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む、経皮治療システムに関する本発明によって達成される。
A)バッキング層;ならびに
B)以下を含むアセナピン含有層
1.アセナピン;および
2.シリコーンアクリルハイブリッドポリマー
を含む経皮治療システムに関する。
A)バッキング層;ならびに
B)以下を含むアセナピン含有圧力感受性接着剤層:
1.アセナピン含有圧力感受性接着剤層の4%から10%の量で、遊離塩基の形態にて含まれるアセナピン;および
2.アセナピン含有圧力感受性接着剤層の90%から96%の量で、シリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤;
を含むアセナピン含有自己接着性層構造を含むアセナピンの経皮投与のための経皮治療システムであって、
アセナピン含有圧力感受性接着剤層の面積重量が、90g/m2から160g/m2を範囲とする、経皮治療システムに関する。
A)バッキング層;
B)以下を含むアセナピン含有圧力感受性接着剤層:
1.アセナピン含有圧力感受性接着剤層の10%から17%の量で、遊離塩基の形態にて含まれるアセナピン;および
2.アセナピン含有圧力感受性接着剤層の83%から90%の量で、シリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤;
を含むアセナピン含有自己接着性層構造を含むアセナピンの経皮投与のための経皮治療システムであって、
アセナピン含有圧力感受性接着剤層の面積重量が、90g/m2から160g/m2を範囲とする、経皮治療システムに関する。
1)少なくとも構成成分アセナピンおよびシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを溶媒中で組み合わせることで、コーティング組成物を得る工程;
2)コーティング組成物をバッキング層または剥離ライナー上にコーティングする工程;ならびに
3)コーティングされたコーティング組成物を乾燥させることで、アセナピン含有層を形成する工程
を含む、本発明による経皮治療システムにおける使用のためのアセナピン含有層を製造するためのプロセスに関する。
この発明の意味内で、「経皮治療システム」(TTS)という用語は、活性薬剤(例えば、アセナピン)が経皮送達を介して体循環に投与されるシステムを指し、場合により存在する剥離ライナーを除去した後に患者の皮膚に適用される全体的な個々の投薬単位を指し、これは、活性薬剤含有層構造中に治療有効量の活性薬剤、および場合により活性薬剤含有層構造の上部に追加の接着剤オーバーレイを含む。活性薬剤含有層構造は、剥離ライナー(剥脱可能な保護層)上に位置することができ、したがって、TTSは、剥離ライナーをさらに含むことができる。この発明の意味内で、「TTS」という用語は、特に、例えばイオントフォレーシスまたはマイクロポレーションを介して能動的送達を排除する経皮送達を提供するシステムを指す。経皮治療システムは、経皮薬物送達システム(TDDS)または経皮送達システム(TDS)と称することもある。
を使用して算出された補正サンプル標準偏差を指す。
本発明は、アセナピン含有層構造を含むアセナピンの経皮投与のための経皮治療システムに関する。
A)バッキング層;および
B)アセナピン含有層;
を含み、
経皮治療システムがシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む、経皮治療システムに関する。
より詳細に上記で概説されている通り、本発明の第1の態様によるTTSは、バッキング層およびアセナピン含有層を含むアセナピン含有層構造を含み、ここで、TTSは、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む。
1.アセナピン;および
2.シリコーンアクリルハイブリッドポリマー
を含む。
本発明の経皮治療システムは、アセナピン、特に治療有効量のアセナピンを、アセナピン含有層構造に、即ちアセナピン含有層に含む。
カラム: オクタデシル相acc.Ph.Eur. 2.2.29(USP相L1)
Kromasil C18 125mm×4.0mm;5μmまたは同等のもの
移動相: KH2PO4/メタノール/TEA(45:55:0.1;v:v:v);pH2.5±0.05(TEA=トリエチルアミン)
勾配: 均一濃度
フラックス: 1.0mL
注入体積: 30μL
カラム温度: 40℃
波長: 225nm、270nmおよび3Dフィールド;評価は270nmで行われる
実行時間: 10分
さらに、HPLCが勾配で行われるならば、以下の条件が使用される:
カラム: オクタデシル相acc.Ph.Eur. 2.2.29(USP相L1)
Kinetex C18 EVO 100mm×4.6mm;2.1μmまたは同等のもの
移動相: A:0.02molのKH2PO4緩衝液/メタノール/TEA(70:30:0.1;v:v:v)pH2.5まで調整
B:0.02molのKH2PO4緩衝液/メタノール/TEA(30:70:0.1;v:v:v);pH2.5まで調整(TEA=トリエチルアミン)
フラックス: 1.0mL
注入体積: 30μL
カラム温度: 40℃
波長: 225nm、270nmおよび3Dフィールド;評価は225nmで行われる
実行時間: 32分
勾配プロファイル: 0.00分:A:100%B:0%
12.00分:A:40% B:60%
18.00分:A:0% B:100%
27.00分:A:0% B:100%
27.01分:A:100% B:0%
32.00分:A:100% B:0%
本発明によるTTSは、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む。シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、一緒に重合されているシリコーンベースの亜種およびアクリレートベースの亜種を含む重合ハイブリッド種を含む。シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、したがって、シリコーン相およびアクリル相を含む。好ましくは、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、シリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤である。
(a1)シリコーン樹脂、
(a2)シリコーンポリマー、および
(a3)前記アクリレートまたはメタクリレート官能基を提供するケイ素含有キャッピング剤、ここで、前記ケイ素含有キャッピング剤は、一般式XYR’bSiZ3−bであり、ここで、
Xは、一般式AE−の一価の基であり
ここで、Eは、−O−または−NH−であり、Aは、アクリル基またはメタクリル基であり、
Yは、1個から6個の炭素原子を有する二価のアルキレン基であり、
R’は、メチルまたはフェニル基であり、
Zは、一価の加水分解性有機基またはハロゲンであり、
bは、0または1である;
の縮合反応生成物を含み、
ここで、シリコーン樹脂およびシリコーンポリマーは、反応されることで圧力感受性接着剤を形成し、ケイ素含有キャッピング剤は、シリコーン樹脂およびシリコーンポリマーが反応される前に、最中にまたは後に導入され:
ケイ素含有キャッピング剤は、シリコーン樹脂およびシリコーンポリマーが縮合反応されることで圧力感受性接着剤を形成した後に、圧力感受性接着剤と反応する;または
ケイ素含有キャッピング剤は、シリコーン樹脂およびシリコーンポリマーとその場で反応する。
(a)以下の縮合反応生成物を含むアクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有圧力感受性接着剤組成物:
(a1)シリコーン樹脂、
(a2)シリコーンポリマー、および
(a3)前記アクリレートまたはメタクリレート官能基を提供するケイ素含有キャッピング剤、ここで、前記ケイ素含有キャッピング剤は、一般式XYR’bSiZ3−bであり、ここで、
Xは、一般式AE−の一価の基であり
ここで、Eは、−O−または−NH−であり、Aは、アクリル基またはメタクリル基であり、
Yは、1個から6個の炭素原子を有する二価のアルキレン基であり、
R’は、メチルまたはフェニル基であり、
Zは、一価の加水分解性有機基またはハロゲンであり、
bは、0または1であり;
ここで、シリコーン樹脂およびシリコーンポリマーは、反応されることで圧力感受性接着剤を形成し、ケイ素含有キャッピング剤は、シリコーン樹脂およびシリコーンポリマーが反応される前に、最中にまたは後に導入され:
ケイ素含有キャッピング剤は、シリコーン樹脂およびシリコーンポリマーが縮合反応された後に圧力感受性接着剤と反応することで圧力感受性接着剤を形成する;または
ケイ素含有キャッピング剤は、シリコーン樹脂およびシリコーンポリマーとその場で反応する;
(b)エチレン性不飽和モノマー;ならびに
(c)開始剤
の反応生成物である。
(i)以下の縮合反応生成物を含むアクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有圧力感受性接着剤組成物を提供する工程:
シリコーン樹脂、
シリコーンポリマー、および
前記アクリレートまたはメタクリレート官能基を提供するケイ素含有キャッピング剤、ここで、前記ケイ素含有キャッピング剤は一般式XYR’bSiZ3−bであり、ここで、
Xは、一般式AE−の一価の基であり
ここで、Eは、−O−または−NH−であり、Aは、アクリル基またはメタクリル基であり、
Yは、1個から6個の炭素原子を有する二価のアルキレン基であり、
R’は、メチルまたはフェニル基であり、
Zは、一価の加水分解性有機基またはハロゲンであり、
bは、0または1であり;
ここで、シリコーン樹脂およびシリコーンポリマーは、反応されることで圧力感受性接着剤を形成し、ケイ素含有キャッピング剤は、シリコーン樹脂およびシリコーンポリマーが反応される前に、最中にまたは後に導入され:
ケイ素含有キャッピング剤は、シリコーン樹脂およびシリコーンポリマーが縮合反応された後に圧力感受性接着剤と反応することで圧力感受性接着剤を形成する;または
ケイ素含有キャッピング剤は、シリコーン樹脂およびシリコーンポリマーとその場で反応する;
(ii)エチレン性不飽和モノマー、および工程(i)のアクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有圧力感受性接着剤組成物を、開始剤の存在下で重合することで、場合により50℃から100℃、または65℃から90℃の温度で、シリコーンアクリルハイブリッド組成物を形成する工程
を含む方法によって調製されることによって記載することができる。
(i)以下の縮合反応生成物を含むアクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有圧力感受性接着剤組成物を提供する工程:
シリコーン樹脂、
シリコーンポリマー、および
前記アクリレートまたはメタクリレート官能基を提供するケイ素含有キャッピング剤、ここで、前記ケイ素含有キャッピング剤は、一般式XYR’bSiZ3−bであり、ここで、
Xは、一般式AE−の一価の基であり
ここで、Eは、−O−または−NH−であり、Aは、アクリル基またはメタクリル基であり、
Yは、1個から6個の炭素原子を有する二価のアルキレン基であり、
R’は、メチルまたはフェニル基であり、
Zは、一価の加水分解性有機基またはハロゲンであり、
bは、0または1であり;
ここで、シリコーン樹脂およびシリコーンポリマーは反応されることで圧力感受性接着剤を形成し、ケイ素含有キャッピング剤は、シリコーン樹脂およびシリコーンポリマーが反応される前に、最中にまたは後に導入され:
ケイ素含有キャッピング剤は、シリコーン樹脂およびシリコーンポリマーが縮合反応された後に圧力感受性接着剤と反応することで圧力感受性接着剤を形成する;または
ケイ素含有キャッピング剤は、シリコーン樹脂およびシリコーンポリマーとその場で反応する;
(ii)エチレン性不飽和モノマー、および工程(i)のアクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有圧力感受性接着剤組成物を、第1の溶媒中で開始剤の存在下にて50℃から100℃の温度で重合することで、シリコーンアクリルハイブリッド組成物を形成する工程;
(iii)第1の溶媒を除去する工程;ならびに
(iv)第2の溶媒を添加することでシリコーンアクリルハイブリッド組成物を形成する工程、ここで、シリコーンアクリルハイブリッド組成物の相配列は、第2の溶媒の選択によって選択的に制御される
を含む方法によって調製されることによって記載することができる。
(i)以下の縮合反応生成物を含むアクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有圧力感受性接着剤組成物を提供する工程:
シリコーン樹脂、
シリコーンポリマー、および
前記アクリレートまたはメタクリレート官能基を提供するケイ素含有キャッピング剤、ここで、前記ケイ素含有キャッピング剤は、一般式XYR’bSiZ3−bであり、ここで、
Xは、一般式AE−の一価の基であり
ここで、Eは、−O−または−NH−であり、Aは、アクリル基またはメタクリル基であり、
Yは、1個から6個の炭素原子を有する二価のアルキレン基であり、
R’は、メチルまたはフェニル基であり、
Zは、一価の加水分解性有機基またはハロゲンであり、
bは、0または1であり;
ここで、シリコーン樹脂およびシリコーンポリマーは反応されることで圧力感受性接着剤を形成し、ケイ素含有キャッピング剤は、シリコーン樹脂およびシリコーンポリマーが反応される前に、最中にまたは後に導入され:
ケイ素含有キャッピング剤は、シリコーン樹脂およびシリコーンポリマーが縮合反応された後に圧力感受性接着剤と反応することで圧力感受性接着剤を形成する;または
ケイ素含有キャッピング剤は、シリコーン樹脂およびシリコーンポリマーとその場で反応する;
(ii)エチレン性不飽和モノマー、および工程(i)のアクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有圧力感受性接着剤組成物を、第1の溶媒中で開始剤の存在下にて50℃から100℃の温度で重合することでシリコーンアクリルハイブリッド組成物を形成する工程;
(iii)加工溶媒を添加する工程、加工溶媒は、第1の溶媒よりも高い沸点を有する、ならびに
(iv)第1の溶媒の大部分が選択的に除去されるように、70℃から150℃の温度で熱を適用する工程;
(v)加工溶媒を除去する工程;ならびに
(vi)第2の溶媒を添加することでシリコーンアクリルハイブリッド組成物を形成する工程、ここで、シリコーンアクリルハイブリッド組成物の相配列は、第2の溶媒の選択によって選択的制御される
を含む方法によって調製されることによって記載することもできる。
(i)ケイ素結合ヒドロキシル基を含有するとともに、存在する各SiO4/2単位に対して0.6から0.9のRX 3SiO1/2単位のモル比で、RX 3SiO1/2単位およびSiO4/2単位から必須になる、包括的に30重量部から80重量部の少なくとも1つの樹脂コポリマー、(ii)末端ブロックするTRXASiO1/2単位で終端されているARXSiO単位を含む、約20重量部から約70重量部の間の少なくとも1つのポリジオルガノシロキサン、ここで、ポリジオルガノシロキサンは、25℃で約100センチポイズから約30,000,000センチポイズの粘度を有し、各RXは、包括的に1個から6個の炭素原子の炭化水素基からなる群から選択される一価の有機基であり、各A基は、RX、または包括的に1個から6個の炭素原子を有するハロ炭化水素基から独立して選択され、各T基は、RX、OH、HまたはORYからなる群から独立して選択され、各RYは独立して、包括的に1個から4個の炭素原子のアルキル基である;(iii)その上末端ブロック剤として全体を通して称され、下に記載されており、シラノール含有量または5,000ppmから15,000ppmの範囲、より典型的には8,000ppmから13,000ppmにおける濃度を提供できる、ケイ素含有キャッピング剤の少なくとも1つの十分な量、望ましい場合、(iv)(ii)によって何も提供されていない場合には温和なシラノール縮合触媒の追加の触媒量、および必要な場合、(v)(i)、(ii)、(iii)および(iv)の混合物の粘度を低減するため(i)、(ii)、(iii)および(iv)に関して不活性である有機溶媒の有効量を混合すること、ならびに少なくともケイ素含有キャッピング剤または薬剤の実質量が(i)および(ii)のケイ素結合ヒドロキシル基およびT基と反応するまで(i)、(ii)、(iii)および(iv)の混合物を縮合すること。追加の有機ケイ素末端ブロック剤は、本発明のケイ素含有キャッピング剤または薬剤(iii)と併せて使用することができる。
3−メタクリロキシプロピルジクロロシラン、3−メタクリロキシプロピルトリクロロシラン、
3−メタクリロキシプロピルジメチルメトキシシラン、3−メタクリロキシプロピルメチルジメトキシシラン、
3−メタクリロキシプロピルトリメトキシシラン、3−メタクリロキシプロピルジメチルエトキシシラン、
3−メタクリロキシプロピルメチルジエトキシシラン、3−メタクリロキシプロピルトリエトキシシラン、(メタクリロキシメチル)ジメチルメトキシシラン、(メタクリロキシメチル)メチルジメトキシシラン、(メタクリロキシメチル)トリメトキシシラン、(メタクリロキシメチル)ジメチルエトキシシラン、(メタクリロキシメチル)メチルジエトキシシラン、メタクリロキシメチルトリエトキシシラン、メタクリロキシ−プロピルトリイソプロポキシシラン、3−メタクリロキシプロピルジメチルシラザン、3−アクリロキシ−プロピルジメチルクロロシラン、3−アクリロキシプロピルジクロロシラン、3−アクリロキシプロピル−トリクロロシラン、3−アクリロキシプロピルジメチルメトキシシラン、3−アクリロキシ−プロピルメチルジメトキシシラン、
3−アクリロキシプロピルトリメトキシシラン、3−アクリロキシプロピル−ジメチルシラザン、およびその組合せ
の群から選択される。
本発明のある特定の実施形態によると、TTSは、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーに加えて、1種またはそれ以上の非ハイブリッドポリマー(例えば、非ハイブリッド圧力感受性接着剤)を含む。非ハイブリッドポリマー(例えば、非ハイブリッド圧力感受性接着剤)は、ハイブリッド種を含まないポリマー(例えば、ポリマーベースの圧力感受性接着剤)である。好ましいのは、ポリシロキサン、アクリレート、ポリイソブチレンまたはスチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマーに基づく非ハイブリッドポリマー(例えば、非ハイブリッド圧力感受性接着剤)である。
−Duro−Tak(商標)387−2287またはDuro−Tak(商標)87−2287(架橋剤を用いずに酢酸エチル中の溶液として提供される、酢酸ビニル、2−エチルヘキシル−アクリレート、2−ヒドロキシエチル−アクリレートおよびグリシジル−メタクリレートに基づくコポリマー)、
−Duro−Tak(商標)387−2516またはDuro−Tak(商標)87−2516(チタン架橋剤を用いて酢酸エチル、エタノール、n−ヘプタンおよびメタノール中の溶液として提供される、酢酸ビニル、2−エチルヘキシル−アクリレート、2−ヒドロキシエチル−アクリレートおよびグリシジル−メタクリレートに基づくコポリマー)、
−Duro−Tak(商標)387−2051またはDuro−Tak(商標)87−2051(酢酸エチルおよびヘプタン中の溶液として提供される、アクリル酸、ブチルアクリレート、2−エチルヘキシルアクリレートおよび酢酸ビニルに基づくコポリマー)、
−Duro−Tak(商標)387−2353またはDuro−Tak(商標)87−2353(酢酸エチルおよびヘキサン中の溶液として提供される、アクリル酸、2−エチルヘキシルアクリレート、グリシジルメタクリレートおよびメチルアクリレートに基づくコポリマー)、
−Duro−Tak(商標)87−4098(酢酸エチル中の溶液として提供される、2−エチルヘキシル−アクリレートおよび酢酸ビニルに基づくコポリマー)
として入手可能である。
本発明によるTTS、特にアセナピン含有層は、少なくとも1種の賦形剤または添加剤をさらに含むことができる。特に、アセナピン含有層は、結晶化阻害剤、架橋剤、可溶化剤、充填剤、粘着付与剤、膜形成剤、可塑剤、安定剤、軟化剤、スキンケア用物質、浸透エンハンサー、pH調節剤および保存料からなる群から選択されるさらなる賦形剤または添加剤を含む。こうした添加剤は、0.001重量%から10重量%の量で、アセナピン含有層中に存在することができる。
本発明によるTTSは、前定義されている長時間期間の間、体循環にアセナピンを経皮投与するように設計される。
最初の8時間に0μg/cm2−hrから10μg/cm2−hr、
8時間目から24時間目に2μg/cm2−hrから20μg/cm2−hr、
24時間目から32時間目に5μg/cm2−hrから25μg/cm2−hr、
32時間目から48時間目に3μg/cm2−hrから22μg/cm2−hr、
48時間目から72時間目に2μg/cm2−hrから20μg/cm2−hr
の、皮節化ヒト皮膚を用いるFranz拡散細胞において測定される場合のアセナピンの皮膚浸透率を提供する。
20から300(ng/mL)hr、好ましくは30から200(ng/mL)hrのAUC0−48、
30から400(ng/mL)hr、好ましくは50から300(ng/mL)hrのAUC0−72、
35から450(ng/mL)hr、好ましくは60から350(ng/mL)hrのAUC0−84、
2.0未満、好ましくは1.5未満、より好ましくは1.3未満の、C48に対するCmax比、
3.0未満、好ましくは2.5未満、より好ましくは2.0未満の、C72に対するCmax比、
3.5未満、好ましくは3.0未満、より好ましくは2.5未満、最も好ましくは2.0未満の、C84に対するCmax比
からなる群から選択される1つまたはそれ以上の薬物動態学的パラメータ(単数または複数)を経皮送達によって提供する経皮治療システムに関する。
本発明の特定の態様によると、本発明によるTTSは、処置の方法における使用のためのものである。特に、本発明によるTTSは、ヒト患者を処置する方法における使用のためのものである。
本発明は、経皮治療システムにおける使用のためのアセナピン含有層の製造のプロセス、ならびに対応するアセナピン含有層構造および対応するTTSにさらに関する。
1)少なくとも構成成分アセナピンおよびシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを溶媒中で組み合わせることで、コーティング組成物を得る工程;
2)コーティング組成物をバッキング層または剥離ライナー上にコーティングする工程;ならびに
3)コーティングされたコーティング組成物を乾燥させることで、アセナピン含有層を形成する工程
を含む。
本発明はここで、添付の実施例を参照して、より詳しく記載される。以下の記載は例示的のみであることが理解されるべきであり、決して本発明の制限として解釈されるべきでない。組成物における成分の量または面積重量に関して実施例に提供されている数値は、製造変動によりわずかに変動することがある。
コーティング組成物
実施例1a、1bおよび参照例1cのアセナピン含有コーティング組成物の製剤は、下記の表1.1に要約されている。該製剤は、表1.1にも示されている通り、重量パーセントに基づく。
ビーカーにアセナピン塩基および適用可能ならば溶媒(酢酸エチル)を充填した(参照例1c)。アクリル圧力感受性接着剤Duro−Tak(商標)387−2287(参照例1c)またはシリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤7−6301(実施例1a)または7−6302(実施例1b)を添加し、混合物を次いで、均質の混合物を得るまで最大500rpmで撹拌した(撹拌時間は、別段に示されていなければ実施例全体にわたって60分以上である)。
結果として得られたアセナピン含有コーティング組成物をポリエチレンテレフタレートフィルム上にコーティングし(剥離ライナーとして機能することができる、ケイ素化された100μmの厚さ(参照例1c)またはフルオロポリマー化された75μmの厚さ(実施例1a、1b))、およそ10分間室温でおよび20分間60℃で(実施例1bおよび参照例1c)または90℃で(実施例1a)乾燥させた。コーティング厚は、それぞれ、101.70g/m2(実施例1a)、109.85g/m2(実施例1b)、および102.50g/m2(参照例1c)のアセナピン含有圧力感受性接着剤層の面積重量を与えた。乾燥フィルムにポリエチレンテレフタレートバッキング層(23μmの厚さ)を積層することで、アセナピン含有自己接着性層構造が提供された。
個々のシステム(TTS)を次いで、アセナピン含有自己接着性層構造から抜き出した。特定の実施形態において、上に記載されている通りのTTSは、活性薬剤がない圧力感受性接着剤マトリックス層を含む、好ましくは丸い角を有する、より大きい表面積のさらなる自己接着性層を設けることができる。これは、TTSが、それの物理的特性単独に基づいて、皮膚に十分に接着しない場合および/またはアセナピン含有マトリックス層が、無駄を回避する目的で目立った角を有する(四角または長方形の形状)場合に利点である。TTSを次いで抜き出し、一次包装材料のパウチ中に密封した。
実施例1a、1bおよび参照例1cに従って調製されたTTSの浸透量および対応する皮膚浸透率を、OECDガイドライン(2004年4月13日に採用された)に従って7.0mlのFranz拡散細胞で実施されたインビトロ実験によって決定した。スプリット厚のGoettingenミニブタ皮膚(雌性)を使用した。皮節を使用することで、全てのTTSのために無傷の表皮で800μmの厚さに皮膚を調製した。1.145cm2の面積を有するダイカットをTTSから抜き出した。32±1℃の温度でFranz細胞のレセプター媒体(抗細菌学的薬剤として0.1%生理食塩水アジ化物を有するリン酸緩衝溶液pH5.5)におけるアセナピン浸透量を測定し、対応する皮膚浸透率を算出した。結果は、表1.2および図1aに示されている。
72時間でのアセナピンの利用を、72時間での累積浸透量および初期のアセナピン含有量に基づいて算出した。結果は、表1.3および図1bに示されている。
コーティング組成物
実施例2aおよび参照例2bのアセナピン含有コーティング組成物の製剤は、下記の表2.1に要約されている。製剤は、表2.1にも示されている通り、重量パーセントに基づく。
実施例2aおよび参照例2bのため、コーティング組成物を、実施例1bおよび参照例1cに記載されている通りに調製した。
結果として得られたアセナピン含有コーティング組成物をポリエチレンテレフタレートフィルム上にコーティングし(剥離ライナーとして機能することができる、ケイ素化された100μmの厚さ(参照例2b)またはフルオロポリマー化された75μmの厚さ(実施例2a))、およそ10分間室温でおよび20分間60℃で(実施例2aおよび参照例2b)乾燥させた。コーティング厚は、それぞれ、117.50g/m2(実施例2a)および97.80g/m2(参照例2b)のアセナピン含有圧力感受性接着剤層の面積重量を与えた。乾燥フィルムにポリエチレンテレフタレートバッキング層(23μmの厚さ)を積層することで、アセナピン含有自己接着性層構造が提供された。
実施例1を参照されたい。
実施例2aおよび参照例2bに従って調製されたTTSの浸透量および対応する皮膚浸透率を、7.0mlのFranz拡散細胞で実施されたOECDガイドライン(2004年4月13日に採用された)に従ったインビトロ実験によって決定した。スプリット厚のGoettingenミニブタ皮膚(雌性)を使用した。皮節を使用することで、全てのTTSのために無傷の表皮で800μmの厚さに皮膚を調製した。1.145cm2の面積を有するダイカットをTTSから抜き出した。32±1℃の温度で、Franz細胞のレセプター媒体(60%リン酸緩衝液pH5.5、30%ジプロピレングリコール、10%アセトニトリルを含有する溶液)におけるアセナピン浸透量を測定し、対応する皮膚浸透率を算出した。結果は、表2.2および図2aに示されている。
72時間でのアセナピンの利用を、72時間での累積浸透量および初期のアセナピン含有量に基づいて算出した。結果は、表2.3および図2bに示されている。
コーティング組成物
実施例3aおよび参照例3bのアセナピン含有コーティング組成物の製剤は、下記の表3.1に要約されている。製剤は、表3.1にも示されている通り、重量パーセントに基づく。
実施例3aおよび参照例3bのコーティング組成物を、参照例1cに記載されている通りに調製したが、実施例3aについては最大1000rpmで撹拌した。
結果として得られたアセナピン含有コーティング組成物をポリエチレンテレフタレートフィルム上にコーティングし(剥離ライナーとして機能することができる、ケイ素化された100μmの厚さ(参照例3b)またはフルオロポリマー化された75μmの厚さ(実施例3a))、およそ15分間室温でおよび25分間60℃で乾燥させた。コーティング厚は、それぞれ、174.50g/m2(実施例3a)および148.60g/m2(参照例3b)のアセナピン含有圧力感受性接着剤層の面積重量を与えた。乾燥フィルムにポリエチレンテレフタレートバッキング層(23μmの厚さ)を積層することで、アセナピン含有自己接着性層構造が提供された。
実施例1を参照されたい。
実施例3aおよび参照例3bに従って調製されたTTSの浸透量および対応する皮膚浸透率を、7.0mlのFranz拡散細胞で実施されたOECDガイドライン(2004年4月13日に採用された)に従ったインビトロ実験によって決定した。スプリット厚のGoettingenミニブタ皮膚を使用した。皮節を使用することで、全てのTTSのために無傷の表皮で800μmの厚さに皮膚を調製した。1.156cm2の面積を有するダイカットをTTSから抜き出した。32±1℃の温度でFranz細胞のレセプター媒体(抗細菌学的薬剤として0.1%生理食塩水アジ化物を有するリン酸緩衝溶液pH5.5)におけるアセナピン浸透量を測定し、対応する皮膚浸透率を算出した。結果は、表3.2ならびに図3aおよび3bに示されている。
72時間および168時間でのアセナピンの利用を、72時間および168時間での累積浸透量および初期のアセナピン含有量に基づいて算出した。結果は、表3.3および図3cに示されている。
コーティング組成物
実施例4aおよび参照例4bのアセナピン含有コーティング組成物の製剤は、下記の表4.1に要約されている。製剤は、表4.1にも示されている通り、重量パーセントに基づく。
実施例4aおよび参照例4bのため、ビーカーにアセナピン塩基および溶媒(酢酸エチル)を充填した。それぞれの圧力感受性接着剤を添加し、混合物を次いで、均質の混合物を得るまでおよそ500rpmで撹拌した。
結果として得られたアセナピン含有コーティング組成物を被覆しポリエチレンテレフタレートフィルム上にコーティングし(剥離ライナーとして機能することができる、ケイ素化された100μmの厚さ(参照例4b)またはフルオロポリマー化された75μmの厚さ(実施例4a))、およそ15分間室温でおよび25分間60℃で乾燥させた。コーティング厚は、138.20g/m2(実施例4a)および135.7g/m2(参照例4b)のアセナピン含有圧力感受性接着剤層の面積重量を与えた。乾燥フィルムにポリエチレンテレフタレートバッキング層(23μmの厚さ)を積層することで、アセナピン含有自己接着性層構造が提供された。
実施例1を参照されたい。
実施例4aおよび参照例4bに従って調製されたTTSの浸透量および対応する皮膚浸透率を、7.0mlのFranz拡散細胞で実施されたOECDガイドライン(2004年4月13日に採用された)に従ったインビトロ実験によって決定した。スプリット厚のGoettingenミニブタ皮膚(雌性)を使用した。皮節を使用することで、全てのTTSのために無傷の表皮で800μmの厚さに皮膚を調製した。1.156cm2の面積を有するダイカットをTTSから抜き出した。32±1℃の温度でFranz細胞のレセプター媒体(抗細菌学的薬剤として0.1%生理食塩水アジ化物を有するリン酸緩衝溶液pH5.5)におけるアセナピン浸透量を測定し、対応する皮膚浸透率を算出した。結果は、表4.2ならびに図4aおよび4bに示されている。
72時間および168時間でのアセナピンの利用を、72時間での累積浸透量および初期のアセナピン含有量に基づいて算出した。結果は、表4.3および図4cに示されている。
実施例4aおよび参照例4bに従って調製されたTTSのインビボ放出および対応する皮膚浸透率を、Goettingenミニブタ(雌性、約6カ月、単純なランダムサンプル方法によって無作為化された)を使用するインビボ実験によって決定した。10cm2の面積を有するダイカットをTTSから抜き出し、1つのTTS製剤について1匹のGoettingenミニブタを使用した。ミニブタ当たり、3つの薬物含有TTSおよび1つのプラセボ含有TTS(各10cm2)を使用した。ミニブタ当たり全ての4つのパッチ(3つの活性物用および1つのプラセボ用パッチ)の合計装着時間は84時間だった。
1.アセナピン含有層構造を含むアセナピンの経皮投与のための経皮治療システムであって、前記アセナピン含有層構造が:
A)バッキング層;および
B)アセナピン含有層
を含み、
経皮治療システムが、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む、経皮治療システム。
2.アセナピン含有層が、
1.アセナピン;および
2.シリコーンアクリルハイブリッドポリマー
を含む、
項目1に従った経皮治療システム。
3.アセナピン含有層がマトリックス層であり、好ましくは圧力感受性接着剤層である、
項目1または2に従った経皮治療システム。
4.アセナピン含有層構造が、アセナピン含有自己接着性層構造である、
項目1から3のいずれか1つに従った経皮治療システム。
5.アセナピン含有層構造が、治療有効量のアセナピンを含有する、
項目1から4のいずれか1つに従った経皮治療システム。
6.アセナピン含有層が、少なくとも0.10mg/cm2、好ましくは少なくとも0.30mg/cm2、より好ましくは少なくとも0.50mg/cm2、最も好ましくは少なくとも0.60mg/cm2のアセナピンを含有する、
項目1から5のいずれか1つに従った経皮治療システム。
7.アセナピン含有層が、4.0mg/cm2未満、3.2mg/cm2未満、2.4mg/cm2未満または1.7mg/cm2未満のアセナピンを含有する、
項目1から6のいずれか1つに従った経皮治療システム。
8.アセナピン含有層の面積重量が、50g/m2から230g/m2、好ましくは70g/m2から190g/m2、より好ましくは90g/m2から150g/m2を範囲とする、
項目1から7のいずれか1つに従った経皮治療システム。
9.アセナピン含有層におけるアセナピンの量が、アセナピン含有層の2%から25%、好ましくは3%から20%、より好ましくは4%から15%を範囲とする、
項目1から8のいずれか1つに従った経皮治療システム。
10.経皮治療システムに含有されるアセナピンの量が、3mgから100mg、好ましくは3mgから21mg、または10mgから80mg、最も好ましくは3.5mgから14mg、または15mgから60mgを範囲とする、
項目1から9のいずれか1つに従った経皮治療システム。
11.アセナピンが、定量的HPLCによって決定される場合の少なくとも95%、好ましくは少なくとも98%、より好ましくは少なくとも99%の純度を有する、
項目1から10のいずれか1つに従った経皮治療システム。
12.アセナピン含有層におけるアセナピンが、遊離塩基の形態で含まれる、
項目1から11のいずれか1つに従った経皮治療システム。
13.アセナピン含有層が、遊離塩基の形態でアセナピンを組み込むことによって得られる、
項目1から12のいずれか1つに従った経皮治療システム。
14.アセナピン含有層におけるアセナピンの少なくとも90mol%、好ましくは少なくとも95mol%、より好ましくは少なくとも98mol%、最も好ましくは少なくとも99mol%が、遊離塩基の形態で存在する、
項目1から13のいずれか1つに従った経皮治療システム。
15.アセナピン含有層におけるアセナピンが、完全に溶解されている、または
アセナピン含有層が、アセナピン粒子を含有する、好ましくはアセナピン遊離塩基からなる、
項目1から14のいずれか1つに従った経皮治療システム。
16.シリコーンアクリルハイブリッドポリマーの量が、アセナピン含有層の総重量に基づいて55重量%から98重量%、好ましくは70%重量から98重量%、または80重量%から98重量%を範囲とする、
項目1から15のいずれか1つに従った経皮治療システム。
17.シリコーンアクリルハイブリッドポリマーが、シリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤である、
項目1から16のいずれか1つに従った経皮治療システム。
18.シリコーンアクリルハイブリッドポリマーが、
(a)アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有圧力感受性接着剤組成物
から得られるシリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤である、
項目1から17のいずれか1つに従った経皮治療システム。
19.シリコーンアクリルハイブリッドポリマーが、
(a)アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有圧力感受性接着剤組成物;
(b)エチレン性不飽和モノマー;および
(c)開始剤
の反応生成物を含むシリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤である、
項目1から18のいずれか1つに従った経皮治療システム。
20.アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有圧力感受性接着剤組成物が、
(a1)シリコーン樹脂、および
(a2)シリコーンポリマー、および
(a3)アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有キャッピング剤
の縮合反応生成物を含む、
項目18または19に従った経皮治療システム。
21.アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有圧力感受性接着剤組成物が、
(a1)シリコーン樹脂、および
(a2)シリコーンポリマー、および
(a3)アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有キャッピング剤、ここで、前記ケイ素含有キャッピング剤は、一般式XYR’bSiZ3−bであり、ここで、Xは一般式AEの一価の基であり、ここでEは−O−である、または
−NH−およびAは、アクリル基またはメタクリル基であり、Yは、1個から6個の炭素原子を有する二価のアルキレン基であり、R’は、メチルまたはフェニル基であり、Zは、一価の加水分解性有機基またはハロゲンであり、bは、0または1である;
の縮合反応生成物を含み、
ここで、シリコーン樹脂およびシリコーンポリマーは反応されることで圧力感受性接着剤を形成し、ケイ素含有キャッピング剤は、シリコーン樹脂およびシリコーンポリマーが反応される前に、最中にまたは後に導入され、
ケイ素含有キャッピング剤は、シリコーン樹脂およびシリコーンポリマーが縮合反応された後に圧力感受性接着剤と反応することで圧力感受性接着剤を形成する、またはケイ素含有キャッピング剤はシリコーン樹脂およびシリコーンポリマーとその場で反応する、
項目18から20のいずれか1つに従った経皮治療システム。
22.エチレン性不飽和モノマーが、脂肪族アクリレート、脂肪族メタクリレート、脂環式アクリレート、脂環式メタクリレート、およびその組合せからなる群から選択され、前記化合物の各々が、アルキル基中に最大20個までの炭素原子を有する、
項目19から21のいずれか1つに従った経皮治療システム。
23.
(a)アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有圧力感受性接着剤組成物;
(b)エチレン性不飽和モノマー;および
(c)開始剤
の反応生成物が、連続的シリコーン外相および不連続的アクリル内相を含有する、
項目19から22のいずれか1つに従った経皮治療システム。
24.
(a)アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有圧力感受性接着剤組成物;
(b)エチレン性不飽和モノマー;および
(c)開始剤
の反応生成物が、連続的アクリル外相および不連続的シリコーン内相を含有する、
項目19から22のいずれか1つに従った経皮治療システム。
25.シリコーンアクリルハイブリッドポリマーが、シリコーンポリマー、シリコーン樹脂およびアクリルポリマーの反応生成物を含み、ここで、アクリルポリマーは、シリコーンポリマーおよび/またはシリコーン樹脂に共有結合的に自己架橋および共有結合的に結合されている、
項目1から17のいずれか1つに従った経皮治療システム。
26.アセナピン含有層中のシリコーンアクリルハイブリッドポリマーが、連続的シリコーン外相および不連続的アクリル内相を含有する、
項目1から25のいずれか1つに従った経皮治療システム。
27.アセナピン含有層中のシリコーンアクリルハイブリッドポリマーが、連続的アクリル外相および不連続的シリコーン内相を含有する、
項目1から25のいずれか1つに従った経皮治療システム。
28.アセナピン含有層が、非ハイブリッドポリマーを含み、
非ハイブリッドポリマーが、好ましくは、非ハイブリッド圧力感受性接着剤であり、
非ハイブリッドポリマーが、好ましくは、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、スチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマーおよびアクリルポリマーから選択される、
項目1から27のいずれか1つに従った経皮治療システム。
29.非ハイブリッドポリマーが、アクリルポリマーから選択される、
項目28に従った経皮治療システム。
30.非ハイブリッドポリマーが、官能性基を含むアクリルポリマーから選択され、
非ハイブリッドポリマーが、好ましくは、ヒドロキシル基を含むとともにカルボン酸基を含まないアクリルポリマーから選択され、より好ましくは、酢酸ビニル、2−エチルヘキシル−アクリレート、2−ヒドロキシエチル−アクリレートおよびグリシジル−メタクリレートに基づくコポリマーである、
項目29に従った経皮治療システム。
31.非ハイブリッドポリマーが、架橋剤によって架橋されており、好ましくは、チタン架橋剤によって架橋されている、または非ハイブリッドポリマーが、架橋剤によって架橋されていない、
項目30に従った経皮治療システム。
32.非ハイブリッドポリマーが、官能性基を含まないアクリルポリマーから選択され、好ましくは、2−エチルヘキシル−アクリレートおよび酢酸ビニルに基づくコポリマーである、
項目29に従った経皮治療システム。
33.アセナピン含有層中の総ポリマー含有量が、アセナピン含有層の70%から98%、好ましくは80%から98%、より好ましくは85%から98%を範囲とする、
項目1から32のいずれか1つに従った経皮治療システム。
34.放出面積が5cm2から100cm2、好ましくは10cm2から80cm2、より好ましくは10cm2から60cm2を範囲とする、
項目1から33のいずれか1つに従った経皮治療システム。
35.アセナピン含有層が、結晶化阻害剤、架橋剤、可溶化剤、充填剤、粘着付与剤、膜形成剤、可塑剤、安定剤、軟化剤、スキンケア用物質、浸透エンハンサー、pH調節剤および保存料からなる群から選択されるさらなる賦形剤または添加剤を含む、
項目1から34のいずれか1つに従った経皮治療システム。
36.粘着付与剤が、ポリビニルアルコール、アルギネート、グアーガム、トリグリセリド、ジプロピレングリコール、樹脂、樹脂エステル、テルペンおよびその誘導体、エチレン酢酸ビニル接着剤、ジメチルポリシロキサンおよびポリブテンから選択される、
項目35に従った経皮治療システム。
37.膜形成剤が、ポリビニルピロリドン、特に可溶性ポリビニルピロリドン;ポリエチレングリコール、ポリ酢酸ビニルおよびポリビニルカプロラクタムベースのグラフトコポリマー;セルロース誘導体および他の親水性の添加剤から選択される、
項目35に従った経皮治療システム。
38.安定剤が、トコフェロールおよびそのエステル誘導体、アスコルビン酸およびそのエステル誘導体、ブチル化ヒドロキシアニソール、ならびにブチルヒドロキシトルエンから選択される、
項目35に従った経皮治療システム。
39.浸透エンハンサーが、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、乳酸ラウリル、ジメチルプロピレン尿素、ならびに脂肪酸のプロピレングリコールモノエステルおよびジエステルの混合物から選択される、
項目35に従った経皮治療システム。
40.アセナピン含有層が、浸透増強剤を含まない、
項目1から38のいずれか1つに従った経皮治療システム。
41.アセナピン含有層が、ジメチルアミノエチルメタクリレート、ブチルメタクリレートおよびメチルメタクリレートに基づくコポリマーをさらに含む、
項目1から40のいずれか1つに従った経皮治療システム。
42.経皮治療システムが、少なくとも24時間の投与にわたって、好ましくは少なくとも48時間の投与にわたって、より好ましくは少なくとも72時間の投与にわたって、0.5mg/日から20mg/日、好ましくは1.0mg/日から15mg/日、より好ましくは2.0mgから10mg/日の平均放出速度を提供する、
項目1から41のいずれか1つに従った経皮治療システム。
43.経皮治療システムが、
20から300(ng/mL)hr、好ましくは30から200(ng/mL)hrのAUC0−48、
30から400(ng/mL)hr、好ましくは50から300(ng/mL)hrのAUC0−72、
35から450(ng/mL)hr、好ましくは60から350(ng/mL)hrのAUC0−84、
2.0未満、好ましくは1.5未満、より好ましくは1.3未満の、C48に対するCmaxの比
3.0未満、好ましくは2.5未満、より好ましくは2.0未満の、C72に対するCmaxの比、および
3.5未満、好ましくは3.0未満、より好ましくは2.5未満、最も好ましくは2.0未満の、C84に対するCmaxの比
からなる群から選択される1つまたはそれ以上の薬物動態学的パラメータ(単数または複数)を経皮送達によって提供する、
項目1から42のいずれか1つに従った経皮治療システム。
44.1μg/cm2−hrから20μg/cm2−hr、好ましくは2μg/cm2−hrから17μg/cm2−hr、より好ましくは4μg/cm2−hrから12μg/cm2−hrの、皮節化ヒト皮膚を用いるFranz拡散細胞において測定される場合の48時間目または72時間目でのアセナピンの累積皮膚浸透率を提供する、
項目1から43のいずれか1つに従った経皮治療システム。
45.
最初の8時間に0μg/cm2−hrから10μg/cm2−hr、
8時間目から24時間目に2μg/cm2−hrから20μg/cm2−hr、
24時間目から32時間目に5μg/cm2−hrから25μg/cm2−hr、
32時間目から48時間目に3μg/cm2−hrから22μg/cm2−hr、
48時間目から72時間目に2μg/cm2−hrから20μg/cm2−hr
の、皮節化ヒト皮膚を用いるFranz拡散細胞において測定される場合のアセナピンの皮膚浸透率を提供する、
項目1から44のいずれか1つに従った経皮治療システム。
46.
48時間の時間期間にわたって、0.05mg/cm2から1.0mg/cm2、好ましくは0.1mg/cm2から0.8mg/cm2、または
72時間の時間期間にわたって、0.1mg/cm2から2.0mg/cm2、好ましくは0.2mg/cm2から1.2mg/cm2
の、皮節化ヒト皮膚を用いるFranz拡散細胞において測定される場合のアセナピンの累積浸透量を提供する、
項目1から45のいずれか1つに従った経皮治療システム。
47.剥離ライナーおよび/または接着剤オーバーレイをさらに含む、
項目1から46のいずれか1つに従った経皮治療システム。
48.バッキング層が、実質的にアセナピン不浸透性である、
項目1から47のいずれか1つに従った経皮治療システム。
49.アセナピン含有層構造が、追加の皮膚接触層を含むまたは含まない、
項目1から48のいずれか1つに従った経皮治療システム。
50.経皮治療システムが、マトリックス型TTSである、
項目1から49のいずれか1つに従った経皮治療システム。
51.処置の方法における使用のための、
項目1から50のいずれか1つに従った経皮治療システム。
52.統合失調症および/または双極性障害を処置する方法における使用のための、
項目51に従った経皮治療システム。
53.双極性障害、特に双極性障害の急性躁病または混合エピソードを処置する方法における使用のための、
項目51に従った経皮治療システム。
54.少なくとも24時間もしくは1日、少なくとも48時間もしくは2日、または少なくとも72時間もしくは3日の投薬間隔での処置の方法における使用のための、
項目51から53のいずれか1つに従った経皮治療システム。
55.最大168時間もしくは7日まで、最大120時間もしくは5日まで、または最大96時間もしくは4日までの投薬間隔での処置の方法における使用のための、
項目51から54のいずれか1つに従った経皮治療システム。
56.24時間もしくは1日、48時間もしく2日、または84時間もしくは3.5日の投薬間隔での処置の方法における使用のための、
項目54に従った経皮治療システム。
57.項目1から50のいずれか1つに従った経皮治療システムを患者の皮膚に適用することを含む、
処置の方法。
58.項目1から50のいずれか1つに従った経皮治療システムを患者の皮膚に適用することを含む、
統合失調症および/または双極性障害を処置する方法。
59.項目1から50のいずれか1つに従った経皮治療システムを患者の皮膚に適用することを含む、
双極性障害、特に双極性障害の急性の躁病または混合エピソードを処置する方法。
60.項目1から50のいずれか1つに従った経皮治療システムを、少なくとも24時間もしくは1日、少なくとも48時間もしくは2日、または少なくとも72時間もしくは3日の間、患者の皮膚に適用することを含む、
項目57から59のいずれか1つに従った処置の方法。
61.項目1から50のいずれか1つに従った経皮治療システムを、最大168時間もしくは7日まで、最大120時間もしくは5日まで、または最大96時間もしくは4日までの間、患者の皮膚に適用することを含む、
項目57から60のいずれか1つに従った処置の方法。
62.項目1から50のいずれか1つに従った経皮治療システムを、24時間の間もしくは1日、48時間の間もしくは2日、または84時間の間もしくは3.5日の間、患者の皮膚に適用することを含む、
項目57から61のいずれか1つに従った処置の方法。
63.アセナピン含有層を製造するためのプロセスであって:
1)少なくとも構成成分アセナピンおよびシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを溶媒中で組み合わせることで、コーティング組成物を得る工程;
2)コーティング組成物をバッキング層または剥離ライナー上にコーティングする工程;および
3)コーティングされたコーティング組成物を乾燥させることで、アセナピン含有層を形成する工程
を含む、項目2から50のいずれか1つに従った経皮治療システムにおける使用のためのアセナピン含有層を製造するためのプロセス。
64.シリコーンアクリルハイブリッドポリマーが、酢酸エチル中またはn−ヘプタン中、好ましくは酢酸エチル中の溶液として提供される、項目63に従ったアセナピン含有層を製造するためのプロセス。
65.溶媒が、アルコール系溶媒、特にメタノール、エタノール、イソプロパノール、およびその混合物から、ならびに非アルコール系溶媒、特に酢酸エチル、ヘキサン、n−ヘプタン、石油エーテル、トルエン、およびその混合物から選択され、より好ましくは、n−ヘプタンおよび酢酸エチルから選択される、
項目63または64に従ったプロセス。
66.アセナピンの経皮投与のための経皮治療システムであって:
A)バッキング層;ならびに
B)以下を含むアセナピン含有圧力感受性接着剤層:
1.アセナピン含有圧力感受性接着剤層の4%から10%の量にて、遊離塩基の形態で含まれるアセナピン;および
2.アセナピン含有圧力感受性接着剤層の90%から96%の量でシリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤;
を含むアセナピン含有自己接着性層構造を含み、
アセナピン含有圧力感受性接着剤層の面積重量が、90g/m2から160g/m2を範囲とする、
経皮治療システム。
67.アセナピンの経皮投与のための経皮治療システムであって:
A)バッキング層;ならびに
B)以下を含むアセナピン含有圧力感受性接着剤層:
1.アセナピン含有圧力感受性接着剤層の10%から17%の量にて遊離塩基の形態で含まれるアセナピン;および
2.アセナピン含有圧力感受性接着剤層の83%から90%の量でシリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤;
を含むアセナピン含有自己接着性層構造を含み、
アセナピン含有圧力感受性接着剤層の面積重量が、90g/m2から160g/m2を範囲とする、
経皮治療システム。
Claims (19)
- アセナピン含有層構造を含むアセナピンの経皮投与のための経皮治療システムであって、前記アセナピン含有層構造は:
A)バッキング層;および
B)アセナピン含有層;
を含み、
該経皮治療システムは、シリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含む、前記経皮治療システム。 - アセナピン含有層は、
1.アセナピン;および
2.シリコーンアクリルハイブリッドポリマー
を含む、
請求項1に記載の経皮治療システム。 - アセナピン含有層はマトリックス層であり、好ましくは圧力感受性接着剤層である、
請求項1または2に記載の経皮治療システム。 - アセナピン含有層構造は、アセナピン含有自己接着性層構造である、
請求項1〜3のいずれか1項に記載の経皮治療システム。 - アセナピン含有層は、少なくとも0.10mg/cm2、好ましくは少なくとも0.30mg/cm2、より好ましくは少なくとも0.50mg/cm2、最も好ましくは少なくとも0.60mg/cm2のアセナピンを含有する、および/または
アセナピン含有層は、4.0mg/cm2未満、3.2mg/cm2未満、2.4mg/cm2未満もしくは1.7mg/cm2未満のアセナピンを含有する、
請求項1〜4のいずれか1項に記載の経皮治療システム。 - アセナピン含有層の面積重量は、50g/m2から230g/m2、好ましくは70g/m2から190g/m2、より好ましくは90g/m2から150g/m2を範囲とする、
請求項1〜5のいずれか1項に記載の経皮治療システム。 - アセナピン含有層におけるアセナピンの量は、アセナピン含有層の2%から25%、好ましくは3%から20%、より好ましくは4%から15%を範囲とする、および/または
経皮治療システムに含有されるアセナピンの量は、3mgから100mg、好ましくは3mgから21mg、もしくは10mgから80mg、最も好ましくは3.5mgから14mg、もしくは15mgから60mgを範囲とする、
請求項1〜6のいずれか1項に記載の経皮治療システム。 - シリコーンアクリルハイブリッドポリマーの量は、アセナピン含有層の総重量に基づいて55重量%から98重量%、好ましくは70重量%から98重量%、または80重量%から98重量%を範囲とする、
請求項1〜7のいずれか1項に記載の経皮治療システム。 - アセナピン含有層におけるアセナピンは、遊離塩基の形態で含まれる、
請求項1〜8のいずれか1項に記載の経皮治療システム。 - シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、シリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤であり、好ましくは、
(a)アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有圧力感受性接着剤組成物
から得られるシリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤である、
請求項1〜9のいずれか1項に記載の経皮治療システム。 - シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、
(a)アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有圧力感受性接着剤組成物;
(b)エチレン性不飽和モノマー;および
(c)開始剤
の反応生成物を含むシリコーンアクリルハイブリッド圧力感受性接着剤である、
請求項1〜10のいずれか1項に記載の経皮治療システム。 - アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有圧力感受性接着剤組成物は、
(a1)シリコーン樹脂、および
(a2)シリコーンポリマー、および
(a3)アクリレートまたはメタクリレート官能基を含むケイ素含有キャッピング剤
の縮合反応生成物を含む、
請求項10または11に記載の経皮治療システム。 - シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、シリコーンポリマー、シリコーン樹脂およびアクリルポリマーの反応生成物を含み、アクリルポリマーは、シリコーンポリマーおよび/またはシリコーン樹脂に共有結合的に自己架橋および共有結合的に結合される、
請求項1〜9のいずれか1項に記載の経皮治療システム。 - アセナピン含有層中のシリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、連続的シリコーン外相および不連続的アクリル内相を含有する、または
アセナピン含有層中のシリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、連続的アクリル外相および不連続的シリコーン内相を含有する、
請求項1〜13のいずれか1項に記載の経皮治療システム。 - アセナピン含有層は、非ハイブリッドポリマーを含み、
非ハイブリッドポリマーは、好ましくは非ハイブリッド圧力感受性接着剤であり、
非ハイブリッドポリマーは、好ましくは、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、スチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマーおよびアクリルポリマーから選択される、
請求項1〜14のいずれか1項に記載の経皮治療システム。 - アセナピン含有層中の総ポリマー含有量は、アセナピン含有層の70%から98%、好ましくは80%から98%、より好ましくは85%から98%を範囲とする、
請求項1〜15のいずれか1項に記載の経皮治療システム。 - 好ましくは、
少なくとも24時間もしくは1日、少なくとも48時間もしくは2日、もしくは少なくとも72時間もしくは3日の投薬間隔での、および/または
最大168時間もしくは7日まで、最大120時間もしくは5日まで、もしくは最大96時間もしくは4日までの投薬間隔での、
処置の方法における使用のための、好ましくは統合失調症および/または双極性障害を処置する方法における使用のための、より好ましくは双極性障害、特に双極性障害の急性の躁病または混合エピソードを処置する方法における使用のための、請求項1〜16のいずれか1項に記載の経皮治療システム。 - 処置の方法、好ましくは統合失調症および/または双極性障害を処置する方法、より好ましくは双極性障害、特に双極性障害の急性の躁病または混合エピソードを処置する方法であって、
請求項1〜16のいずれか1項に記載の経皮治療システムを患者の皮膚にを適用することを含む、好ましくは、
請求項1〜16のいずれか1項に記載の経皮治療システムを、少なくとも24時間もしくは1日、少なくとも48時間もしくは2日、もしくは少なくとも72時間もしくは3日の間、患者の皮膚適用することを含む、および/または
請求項1〜16のいずれか1項に記載の経皮治療システムを、最大168時間もしくは7日まで、最大120時間もしくは5日まで、もしくは最大96時間もしくは4日までの間、患者の皮膚に適用することを含む、
前記方法。 - 請求項2〜16のいずれか1項に記載の経皮治療システムにおける使用のためのアセナピン含有層を製造するための方法であって:
1)少なくとも構成成分アセナピンおよびシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを溶媒中で組み合わせることで、コーティング組成物を得る工程;
2)コーティング組成物をバッキング層または剥離ライナー上にコーティングする工程;ならびに
3)コーティングされたコーティング組成物を乾燥させることで、アセナピン含有層を形成する工程、
を含み、
該シリコーンアクリルハイブリッドポリマーは、好ましくは、酢酸エチル中またはn−ヘプタン中、好ましくは酢酸エチル中の溶液として提供される、
前記方法。
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