JP2020510078A - Hpk1の阻害剤としてのアザインドール - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年3月15日に出願された国際特許出願PCT/CN2017/076713の利益を主張し、その出願の内容全体は参照により本明細書に援用される。
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出された配列表を含み、その全内容は本明細書において参照により援用される。前記ASCIIコピーは、2018年2月9日に作成され、P34140_WO−1_SL.txtと命名され、大きさは21,156バイトである。
用語「置換基」は、分子上の水素原子を置き換える原子又は原子群を指す。「置換されている(substituted)」という用語は、特定の分子が一つ又は複数の置換基を有することをいう。用語「式の化合物(「a compound of the formula」又は「a compound of formula」又は「compounds of the formula」又は「compounds of formula」)」は、式I又はIaによって規定される化合物の属から選択されるいずれかの化合物を指す。
本明細書において使用される用語「アルキル」は、1から12の炭素原子を含む直鎖又は分岐炭化水素基を指す。用語「低級アルキル」は、C1−C6アルキル鎖を指す。アルキル基の例には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、及びn−ペンチルが含まれる。アルキル基は、一つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。
用語「光学異性体」は、重ね合わせることができない互いの鏡像である、化合物の二つの立体異性体を指す。二つの光学異性体の等モル混合物は、「ラセミ混合物」又は「ラセミ体」と呼ばれる。
用語「異性体」又は「立体異性体」は、同一の化学構造を有するが、原子又は基の空間配置の点で異なる化合物を指す。
本発明の化合物は、式I若しくはIaの化合物、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、若しくは誘導体である。実施態様において、本明細書に記載される主題は、式Iの化合物を目的としている。このような化合物は、HPK1の有用な阻害剤である。
[上式中:
G1はN又はC−Rx1であり;
G2はN又はC−Rx2であり;
G3はN又はC−Rx3であり;
G4はN又はC−Rx4であり;
ここで、G1、G2、G3、及びG4の0、1又は2はNであり;
Rx1、Rx2、Rx3及びRx4は、存在するのであれば、それぞれの場合において、独立して、水素、ハロ、一つ又は二つのR1aで置換されていてもよいC6−C20アリール、一つ又は二つのR1aで置換されていてもよいC1−C20ヘテロアリール、−CONR6R7、−NR6R7、及び−N(R8)−CO(R9)からなる群より選択され、但しRx1、Rx2、Rx3及びRx4のうちの少なくとも一つは水素以外であり;
ここで、R6とR7は、各々が結合するNと一緒に、4、5、6又は7員の環式又は複素環式の環を形成し、前記複素環式環は、N、S及びOからなる群より選択される一つ又は二つの追加のヘテロ原子を含んでもよく、前記環は、一つ又は二つのR1aで置換されていてもよく;又は
R6及びR7は、独立して、水素又はアルキルであり;
ここで、R8とR9は、各々が結合するN又はカルボニルと一緒に、4、5、6又は7員の環式又は複素環式の環を形成し、前記複素環式環は、N、S及びOからなる群より選択される一つ又は二つの追加のヘテロ原子を含んでもよく、前記環は、一つ又は二つのR1aで置換されていてもよく;又は
R8及びR9は、独立して、水素又はアルキルであり;
ここで、それぞれの場合において、R1aは、独立して、それが結合する炭素と一緒にカルボニルを形成するか;又はR1aは、水素、アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロ若しくはハロアルキルであり;
R1は、水素、アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロ又はハロアルキルであり;
R2、R3、及びR4は、それぞれの場合において、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル−、ハロアルコキシ−、−R5−O−R5、−SO2R5、−SOR5、又はシクロアルキルであり;
ここでR5は、それぞれの場合において、独立して非置換のアルキルであり;
但し、R1とR4はどちらも水素ではない]
の構造を有する。
ここで、R8とR9は、各々が結合するN又はカルボニルと一緒に5又は6員の複素環式環を形成し、前記複素環式環は、N及びOからなる群より選択される一つの追加のヘテロ原子を含み;
ここで、R6及びR7は、各々が結合するNと一緒に4又は6員の複素環式環を形成し、前記複素環式環は、Oである一つの追加のヘテロ原子を含み、前記環は、一つのR1aで置換されていてもよく;又は
R6及びR7は独立してアルキルであり;
ここで、それぞれの場合において、R1aはヒドロキシル又はヒドロキシアルキルである。
を目的としており、式中他のすべての変数は式Iに規定される通りである。いくつかの実施態様では、R8及びR9は、それぞれの場合において、独立してC1−4アルキルであり;R6及びR7は共に水素であり;他のすべての変数は、式Iに規定される通りであるか、又は本明細書に記載される実施態様のいずれかに規定される通りである。
本明細書に開示される化合物は、酵素HPK1の活性の阻害に用途を見出す。マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ1又はMAP4K1とも呼ばれるHPK1は、Ste20関連セリン/スレオニンキナーゼの胚中心キナーゼサブファミリーのメンバーである。HPK1は、MEKK1、MLK3及びTAK1を含むMAP3Kタンパク質をリン酸化及び活性化することによりMAP4Kとして機能し、MAPK Jnkの活性化をもたらす。
I.化合物の希釈:
1.Bravoで、化合物プレートのカラム2とカラム13に12.5uL/ウェルの5mM化合物(100X)を、カラム3−12、14−23及びウェルA1−H1、I24−P24に10ul/ウェルDMSOを調製する。標準化合物に対して、最大濃度は1mMである。
2.10ulの2mMスタウロスポリンを、ウェルJ1−P1及びA24−H24に加える。
3.Bravoで、11.5媒の化合物の段階希釈を実施する。
a.2.5ulの化合物をカラム2及びカラム13からカラム3及びカラム14内の10ulのDMSOに移すなどする。
4.化合物プレートを2500rpmで1分間遠心分離する。
5.80nlの化合物をEchoを用いてアッセイプレートに移す。一つの化合物プレートを二つのアッセイプレートとする。
6.アッセイプレートをシールしてN2キャビネットに貯蔵する。
II.アッセイ条件:
2nM HPK1、2nM Eu−抗GST Ab、15nM Tracer222、60分のインキュベーション
III.HPK Lantha結合アッセイ:
1.4ulの2X HPK1及びEu−抗GST抗体を、Multidropを用いてアッセイプレートの各ウェルに加える。
2.23Cのインキュベーターで1時間インキュベートする。
3.4ulの2X Tracer−222を、Multidropを用いてアッセイプレートの各ウェルに加える。
4.23Cのインキュベーターで1時間インキュベートする。
5.Envisionでアッセイプレートを読み取る。
a.TR_FRET、340ex/615and665em
b.100マイクロ秒の遅延、200マイクロ秒のインテグレーション
IV.分析:
1.化合物Kiを、XL−フィットでMorrisonキットフィットモデルを用いて分析した。
a.フィット=(1−((((E+x)+(Ki*(1+(S/Kd))))−(((((E+x)+(Ki*(1+(S/Kd))))^2)−((4*E)*x))^0.5))/(2*E)))
res=(y−fit)
b.パラメーター:
E=酵素濃度
S=Tracer222濃度、Kd=Tracer222Kd
すべて同じ単位(uM)
V.自動化:
化合物の希釈:Bravo
化合物の移動:Echo
アッセイバッファー:Multidrop
中間体1:4−(3−ブロモフェニル)モルホリン−3−オン
1,4−ジオキサン(50ml)中モルホリン−3−オン(500mg、4.95mmol)の溶液に対し、1,3−ジブロモベンゼン(1.28g、5.44mmol)、酢酸パラジウム(II)(106mg、0.47mmol)、キサントホス(407mg、0.71mmol)及びCs2CO3(3.1g、9.53mmol)を加えた。反応混合物を100℃で16時間、N2下で撹拌した。16時間後、反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0−30%の酢酸エチル)を介して精製し、4−(3−ブロモフェニル)モルホリン−3−オン(820mg、65%の収率)を、淡黄色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=256.0.
1,4−ジオキサン(50ml)中、4−(3−ブロモフェニル)モルホリン−3−オン(820mg、3.2mmol)の溶液に対し、ビス(ピナコラート)ジボロン(1.2g、4.80mmol)、酢酸カリウム(0.9g、9.61mmol)及びPd(dppf)Cl2(260mg、0.32mmol)を加えた。混合物を100℃で4時間、N2下で撹拌した。4時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中10−80%の酢酸エチル)を介して精製し、4−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]モルホリン−3−オンを、淡黄色の固体(1.0g、86%の収率)として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=304.2.
ジクロロメタン(40ml)中、3−アミノピコリン酸(1.8g、13.03mmol)の溶液に対し、N,N−ジメチルアミン(760.0mg、16.94mmol)、HATU(6.2g、16.29mmol)及びEt3N(5.3ml、39.10mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。2時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、次いでクルードをシリカゲ上でのフラッシュクロマトグラフィー(100% 酢酸エチル)を介して精製し、3−アミノ−N,N−ジメチルピコリンアミド(1.5g、69%の収率)を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=166.1.
1,2−ジクロロエタン(10ml)中、3−アミノ−N,N−ジメチルピコリンアミド(1.2g、7.26mmol)の溶液に対し、N−ヨードスクシンイミド(1.9g、8.72mmol)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。3時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、次いでクルードをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0−20%の酢酸エチル)を介して精製し、3−アミノ−6−ヨード−N,N−ジメチルピコリンアミド(0.9g、42.0%の収率)を得た。LCMS(ESI)[M+H]+=292.0.
1,4−ジオキサン(50ml)中、モルホリン−3−オン(500mg、4.95mmol)の溶液に対し、2,6−ジブロモピリジン(1.52g、6.43mmol)、酢酸パラジウム(II)(105mg、0.47mmol)、キサントホス(407mg、0.71mmol)及びCs2CO3(3.1g、9.42mmol)を加えた。反応混合物を100℃で16時間、N2下で撹拌した。16時間後、反応混合物を、温度に冷却し、真空中で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0−30%の酢酸エチル)を介して精製し、4−(6−ブロモピリジン−2−イル)モルホリン−3−オン(350mg、27%の収率)を淡黄色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=257.0.
ジクロロメタン(50ml)中、3−アミノ−6−クロロピコリン酸(860mg、4.98mmol)の溶液に対し、アゼチジン−3−オール塩酸塩(580mg、5.29mmol)、HATU(2.27g、5.98mmol)及びEt3N(1.5g、14.95mmol)を加えた。反応混合物を20℃で2時間撹拌した。2時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0−50%の酢酸エチル)を介して精製し、(3−アミノ−6−クロロピリジン−2−イル)(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)メタノン(1.1g、73%の収率)を黄色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=228.0.
テトラヒドロフラン(450mL)中、ジイソプロピルアミン(42.5mL、302.4mmol)の冷却溶液(0℃)に対し、n−BuLi(112.mL、280mmol)を滴下した。反応混合物をこの温度で30分間撹拌し、次いで−75℃に冷却した。2−フルオロピリジン(20mL、231mmol)を滴下し、この温度で4時間撹拌した。その結果得られた懸濁液に対し、温度を−45℃以下に維持しながらトリフルオロ酢酸エチル(39mL、326mmol)を加えた。反応混合物を室温に温め、ニトロエタン(33mL、461mmol)を加え、反応物を一晩撹拌した。この溶液を2Nの塩酸水溶液(1.5L)に注ぎ、混合物を酢酸エチル(2×500mL)で抽出した。混合有機層を、ブライン(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮乾固した。その結果得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=20/1から10/1、TLC:石油エーテル/酢酸エチル=3/1、Rf=0.5)により精製し、粗生成物を黄色の固体として得た。これを、石油エーテル(100mL×3)で洗浄し、1,1,1−トリフルオロ−2−(2−フルオロ−3−ピリジル)−3−ニトロブタン−2−オール(14.6g、47.365mmol、20%の収率)を白色の固体として得た。LCMS:m/z=269.1[M+1].1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.39−8.17(m,3H)、7.60−7.56(m,1H)、5.74(q,J=6.8Hz、1H)、1.31(d,J=7.2Hz,3H).
酢酸(20mL)中、1,1,1−トリフルオロ−2−(2−フルオロ−3−ピリジル)−3−ニトロブタン−2−オール(1.0g、3.73mmol)の溶液に対し、鉄粉末(1.05g、18.75mmol)を60℃で加えた。反応物を、60℃で0.5時間撹拌した。反応物を、酢酸エチル(100mL)で希釈し、濾過及び濃縮し、粗3−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−(2−フルオロ−3−ピリジル)ブタン−2−オール(0.88g、3.69mmol、99.1%の収率)を褐色の固体として得た。これを、次の工程で直接使用した。LCMS:m/z=239.1[M+1].
エタノール(30mL)中、3−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−2−(2−フルオロ−3−ピリジル)ブタン−2−オール(0.88g、3.69mmol)とトリエチルアミン(6.mL、42.69mmol)の混合物を、90℃で2日間撹拌した。反応物を、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=30/1から10/1、TLC:ジクロロメタン/メタノール=10/1、Rf=0.5)により直接精製し、2−メチル−3−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−オール(450mg、2.06mmol、55.8%の収率)を褐色のオイルとして得た。LCMS:m/z=219.1[M+1]
アセトニトリル(20mL)中、2−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1,2−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン−3−オール(425.0mg、1.95mmol)の溶液に対し、N−ブロモコハク酸イミド(22.0mg、0.12mmol)を15℃で加えた。反応混合物を15℃で1時間撹拌した。反応物を、Na2S2O3の飽和溶液を加えることによりクエンチした。反応物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール=20/1、TLC:ジクロロメタン/メタノール=10/1、Rf=0.5)により直接精製し、55−ブロモ−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−オール(460mg,1.54mmol、79.5%の収率)を白色の固体として得た。LCMS:m/z=299.0[M+1].
ジクロロメタン(10mL)中、5−ブロモ−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1,2−ジヒドロピロロ[2,3−b]ピリジン−3−オール(200mg、0.67mmol)及びピリジン(0.11mL、1.36mmol)の溶液に対し、塩化チオニル(0.1mL、1.38mmol)を加えて1時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3(水溶液)(50mL)中に注ぎ、ジクロロメタン(30mL×2)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=5/1から3/1、TLC:石油エーテル/酢酸エチル=3/1、Rf=0.5)により精製して、5−ブロモ−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(80mg、0.29mmol、42.6%の収率)を白色の固体として得た。LCMS:m/z=281.0[M+1].1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 12.64(s,1H)、8.35(d,J=2Hz,1H)、8.06(s,1H)、2.53(d,J=1.2Hz,3H).
1,4−ジオキサン(6mL)中、5−ブロモ−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(65mg、0.23mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(91mg、0.36mmol)、酢酸カリウム(71mg、0.72mmol)及びPd(dppf)2Cl2(19mg、0.02mmol)の混合物を、窒素下において、80℃で6時間撹拌した。反応混合物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=10/1/0から3/1、石油エーテル/酢酸エチル=5/1、Rf=0.1)により精製し、2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(18mg、0.04mmol、19%の収率)を黄色の固体として得た。LCMS:m/z=327.1[M+1].
1,4−ジオキサン(100mL)中、3,5−ジブロモアニリン(3.0g、12mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(2.7g、11mmol)、酢酸カリウム(3.6g、36.68mmol)及びPd(dppf)2Cl2(540mg、0.66mmol)の混合物を、N2下において、80℃で4時間撹拌した。反応混合物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=8/1、石油エーテル/酢酸エチル=4/1、Rf=0.4)により精製し、3−ブロモ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(1.57g,4.4mmol、37%の収率)を黄色のオイルとして得た。LCMS(ESI):[M+H]+=342.1
1,4−ジオキサン(40mL)及び水(8mL)中、(2−ブロモ−3−ピリジニル)メタノール(2.2g、11.7mmol)、Pd(PPh3)4(0.4g、0.35mmol)、K2CO3(2.2g、16mmol)及び3−ブロモ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(1.57g、4.37mmol)の混合物を、アルゴン下において、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/1から1/3)により直接精製し、(2−(3−アミノ−5−ブロモフェニル)ピリジン−3−イル)メタノール(1.0g,3.6mmol、82%の収率)を黄色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=281.0
1,4−ジオキサン(30mL)中、[2−(3−アミノ−5−ブロモ−フェニル)−3−ピリジル]メタノール(1.0g、3.08mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(2.4g、9.45mmol)、酢酸カリウム(1.0g、10mmol)及びPd(dppf)2Cl2(250mg、0.31mmol)の混合物を、N2において、80℃で16時間撹拌した。反応混合物を、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=10/1/0から1/3、石油エーテル/酢酸エチル=1/3、Rf=0.2)により精製して、 (2−(3−アミノ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ピリジン−3−イル)メタノール(0.8g,2.4mmol、80%の収率)を褐色の固体として得た。LCMS(ESI):[M+H]+=327.2[M+1].
ジクロロメタン(400mL)中、5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(5.0g、25.38mmol)の溶液に対し、N−ヨードスクシンイミド(6.28g、27.91mmol)を加えた。混合物を25℃で1時間撹拌した。この生成物は白色の固体として沈殿した。この固体を、濾過により単離し、アセトン(50mL)で洗浄し、5−ブロモ−3−ヨード−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(7.3g、22.61mmol、89%の収率)を白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=322.9.
テトラヒドロフラン(140mL)中、5−ブロモ−3−ヨード−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(7.3g、22.61mmol)の溶液に対し、NaH(1.36g、33.91mmol)を25℃で加え、この混合物を25℃で0.5時間撹拌した。次いで、p−トルエンスルホニル クロリド(4.74g、24.87mmol)を加え、25℃で一晩撹拌した。混合物を、飽和NaHCO3(100mL)で希釈し、酢酸エチル(3×250mL)で抽出した。混合した抽出物を、ブライン(3×100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗5−ブロモ−3−ヨード−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン(10.3g、19.37mmol、86%の収率)を黄色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=478.9.
1,4−ジオキサン(210mL)及び水(20mL)中、5−ブロモ−3−ヨード−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン(7.0g、14.67mmol)、4,4,5,5−テトラメチル−2−ビニル−1,3,2−ジオキサボロラン(4.52g、29.34mmol)、炭酸カリウム(4.06g、29.34mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.85g、0.73mmol)の混合物を、アルゴン下において、60℃で一晩撹拌した。混合物を、濃縮し、酢酸エチル/ヘキサン=1:6で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、5−ブロモ−1−(p−トリルスルホニル)−3−ビニルピロロ[2,3−b]ピリジン(5.1g、9.7mmol、66%の収率)を白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=378.9.
テトラヒドロフラン(100mL)中、5−ブロモ−1−(p−トリルスルホニル)−3−ビニル−ピロロ[2,3−b]ピリジン(5.1g、9.73mmol)の溶液に対し、ボラン−ジメチルスルフィド複合体(3.7g、48.67mmol)及び過酸化水素(10mL、水中30wt%)を0℃で加えた。混合物を0℃で1.5時間撹拌した。水(20mL)中、NaOH(0.78g、19.47mmol)の溶液を加え、その結果得られた反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。混合抽出物を、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートした。残留物を、酢酸エチル/ヘキサン=1:2で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、2−[5−ブロモ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]エタノール(2.5g、5.99mmol、61%の収率)を白色の固体として得た。LCMS(ESI)[M+H]+=397.0.
リチウムジイソプロピルアミド(テトラヒドロフラン/ヘプタン/エチルベンゼン中2.0M、0.88mL、1.77mmol)を、無水テトラヒドロフラン(7mL)中、5−ブロモ−1−(トルエン−4−スルホニル)−3−ビニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(555mg、1.47mmol)の撹拌された溶液に、窒素下において−78℃で滴下した。45分後、無水テトラヒドロフラン(3mL)中、ベンゼンスルホニル クロリド(0.226mL、1.77mmol)の溶液を滴下した。付加が完了した後、この溶液をRTに温め、18時間撹拌した。その結果得られた懸濁液を、酢酸エチルと飽和NaHCO3(aq)に分配し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、エバポレートして、黄色の固体を得た。DCMでの摩砕により、標題化合物が淡黄色の固体(203mg)として得られた。母液のエバポレーション及びカラムクロマトグラフィー(0−20%の酢酸エチル/シクロヘキサン)により、さらなる生成物が淡黄色の固体(360mg−93%の全収率)として得られた。LCMS(ESI)[M+H]+=411.2.5−ブロモ−1−(トルエン−4−スルホニル)−3−ビニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンは、20−30%の不純物として存在した。
ボラン(1Mのテトラヒドロフラン複合体、1.03mL、1.03mmol)を、無水テトラヒドロフラン(10mL)中、5−ブロモ−2−クロロ−1−(トルエン−4−スルホニル)−3−ビニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(355mg、0.862mmol)の撹拌された溶液に対し、窒素下において、0℃で滴下した。この溶液を1時間後に室温に温め、さらに1時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、NaOH(aq)(1M.1.29mL、1.29mmol)及び過酸化水素(水中30%、0.262mL、2.59mmol)を加えた。混合物を、15分後にRTに温め、さらに1時間撹拌した。得られた混合物を、酢酸エチルと飽和NH4Cl(aq)に分配し、有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、エバポレートして黄色のオイルを得た。カラムクロマトグラフィー(0−50%の酢酸エチル/シクロヘキサン)による精製により、標題化合物(103mg、28%の収率)が白色の固体として得られた。LCMS(ESI)[M+H]+=429.2
工程1.6−アミノ−3−ブロモ−2−フルオロ安息香酸
4−(3−(2−クロロ−3−エチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)フェニル)モルホリン−3−オン
工程1:5−ブロモ−3−エチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2(3H)−オン
3−アミノ−6−(2−クロロ−3−エチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−N,N−ジメチルピコリンアミド
工程1:2−クロロ−3−エチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
2−アミノ−5−(2−クロロ−3−エチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−N,N−ジメチルベンズアミド
工程1:2−アミノ−5−(2−クロロ−3−エチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−N,N−ジメチルベンズアミド
2−アミノ−5−(3−エチル−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−N,N−ジメチルベンズアミド
工程1:5−ブロモ−3−(プロプ−1−イニル)ピリジン−2−アミン
4−(6−(2−クロロ−3−エチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)ピリジン−2−イル)モルホリン−3−オン
2−クロロ−3−エチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(80.0mg、0.26mmol)を含むシールド管に、4−(6−ブロモピリジン−2−イル)モルホリン−3−オン(80mg、0.31mmol)、Pd(dppf)Cl2(19mg、0.03mmol)、K2CO3(108mg、0.78mmol)、1,4−ジオキサン(1ml)及び水(1ml)を加えた。混合物を、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール 20:1−10:1)を介して精製し、4−(6−(2−クロロ−3−エチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)ピリジン−2−イル)モルホリン−3−オン(43.0mg、43%の収率)を黄色の固体として得た。LCMS(ESI):RT(分)=1.546,[M+H]+=357.1、方法=C;1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.90(d,J=2.0Hz,1H)、8.56(d,J=2.0Hz,1H)、7.94−7.88(m,2H)、7.82(dd,J=1.6、6.4Hz,1H)、4.36(s,2H)、4.23−4.20(m,2H)、4.13−4.11(m,2H)、2.84(q,J=7.6Hz,2H)、1.31(t,J=7.6Hz,3H).
(3−アミノ−6−(2−クロロ−3−エチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)ピリジン−2−イル)(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)メタノン ホルメート
2−クロロ−3−エチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(150.0mg、0.49mmol)を含むシールド管に、(3−アミノ−6−クロロピリジン−2−イル)(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)メタノン(133mg、0.59mmol)、Pd(dppf)Cl2(35mg、0.05mmol)、K2CO3(202mg、1.47mmol)、1,4−ジオキサン(1ml)及び水(1mL)を加えた。混合物を、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を、C18逆相フラッシュクロマトグラフィー(アセトニトリル/水(+ 0.5% HCOOH)0−50%)を介して精製し、(3−アミノ−6−(2−クロロ−3−エチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)ピリジン−2−イル)(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)メタノン ホルメート(60.0mg、28%の収率)を黄色の固体として得た。LCMS(ESI):RT(分)=1.391,[M+H]+=372.1、方法=C;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 12.15(brs,1H)、8.79(s,1H)、8.46(s,1H)、8.39(s,1H)、7.89(d,J=9.2Hz,1H)、7.25(d,J=7.2Hz,1H)、6.86(s,2H)、5.73(brs,1H)、4.91(q,J=5.2Hz,1H)、4.51−4.46(m,2H)、4.27(dd,J=6.0、10.4Hz,1H)、3.79(dd,J=2.8、10.4Hz,1H)、2.73(q,J=7.2Hz,2H)、1.22(t,J=7.2Hz,3H).
3−(4−(2−クロロ−3−エチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)ピリミジン−2−イル)オキサゾリジン−2−オン ホルメート
工程1:3−(4−クロロピリミジン−2−イル)オキサゾリジン−2−オン
4−(6−(2−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)ピリジン−2−イル)モルホリン−3−オン
密閉したマイクロ波容器内の、1,4−ジオキサン(2mL)及び水(0.5mL)中、2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(18mg、0.04mmol)、4−(6−ブロモ−2−ピリジル)モルホリン−3−オン(11mg、0.04mmol)、XPhos Pd G2(4mg、0.01mmol)、XPhos(4mg、0.01mmol)及び酢酸カリウム(13mg、0.13mmol)の混合物を、アルゴン下において100℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を、濃縮し、シリカクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/1から0/1、Rf=酢酸エチル100%中0.4)により直接精製し、4−[6−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−2−ピリジル]モルホリン−3−オン(7mg、39%の収率)を白色の固体として得た。LCMS(ESI):RT(分)=1.810,[M+H]+=377.1、方法=C. 1H NMR(400MHz,DMSO−d6):12.58(s,1H)、9.03(s,1H)、8.50(s,1H)、7.99−7.92(m,3H)、4.30(s,2H)、4.12−4.11(m,2H)、4.06−4.05(m,2H)、2.55(s,3H).
3−アミノ−N,N−ジメチル−6−(2−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)ピコリンアミド
密閉したマイクロ波容器内の、1,4−ジオキサン(2mL)及び水(0.5mL)中、2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(28mg、0.09mmol)、3−アミノ−6−ヨード−N,N−ジメチルピリジン−2−カルボキサミド(25mg、0.09mmol)、XPhos Pd G2(7mg、0.01mmol)、XPhos(8mg、0.02mmol)及び酢酸カリウム(26mg、0.26mmol)の混合物を、アルゴン下において100℃で4時間撹拌した。反応混合物を、濃縮し、シリカクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/1から0/1、Rf=酢酸エチル100%中0.4)により直接精製し、3−アミノ−N,N−ジメチル−6−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]ピリジン−2−カルボキサミド(3mg、9.6%の収率)を黄色の固体として得た。LCMS(ESI):RT(分)=1.697,[M+H]+=364.2、方法=C。1H NMR(400MHz,CD3OD): 8.77(d,J=2Hz,1H)、8.41(s,1H)、7.73(d,J=8.8Hz,1H)、7.30(d,J=8.4Hz,1H)、3.18(s,3H)、3.15(s,3H)、2.59(d,J=1.2Hz,3H).
2−アミノ−N,N−ジメチル−5−(2−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)ベンズアミド
工程1:tert−ブチル 2−(ジメチルカルバモイル)−4−(2−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)フェニルカルバメート
4−(3−アミノ−6−(2−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)ピリジン−2−イル)モルホリン−3−オン
工程1:4−(6−メトキシ−3−ニトロピリジン−2−イル)モルホリン−3−オン
(2−(3−アミノ−5−(2−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)フェニル)ピリジン−3−イル)メタノール
1,4−ジオキサン(6mL)及び水(1mL)中、[2−[3−アミノ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−3−ピリジル]メタノール(130mg、0.4mmol)、5−ブロモ−2−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(100mg、0.36mmol)、XPhos Pd G2(30mg、0.04mmol)、XPhos(35mg、0.07mmol)、酢酸カリウム(120mg、1.22mmol)の混合物を、密閉したマイクロ波容器内においてアルゴン下で、100℃で3時間撹拌した。反応混合物を、濃縮し、シリカフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/1から0/1、Rf=酢酸エチル100%で0.2)により精製し、[2−[3−アミノ−5−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]フェニル]−3−ピリジル]メタノール(66.6mg、47%の収率)を黄色の固体として得た。LCMS(ESI):RT(分)=1.257,[M+H]+=399.1、方法=C. 1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 8.50−8.49(m,2H)、8.16(s,1H)、8.01(d,J=7.6Hz,1H)、7.48−7.45(m,1H)、7.09−7.08(m,1H)、7.05(s,1H)、6.84(t,J=1.6Hz,1H)、4.66(s,2H)、2.59(d,J=1.2Hz,3H).
4−(3−(2−(ヒドロキシメチル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)フェニル)モルホリン−3−オン
工程1:5−ブロモ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン
4−(3−(2−クロロ−3−(2−フルオロエチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)フェニル)モルホリン−3−オン
工程1:5−ブロモ−3−(2−フルオロエチル)−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン
(4−(6−(2−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)ピリジン−2−イル)モルホリン−3−イル)メタノール
工程1:3−((tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)モルホリン
1−(6−(2−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)ピリジン−2−イル)テトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン
工程1:1−(6−ブロモピリジン−2−イル)テトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン
2−アミノ−N,N−ジメチル−5−(2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)ベンズアミド
標題化合物を、実施例10に記載したものと類似の手順を用いて調製した。
4−[3−(3−エチル−2−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)フェニル]モルホリン−3−オン
工程1:5−ブロモ−3−エチル−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
6−アミノ−3−(3−エチル−2−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−2−フルオロ−N,N−ジメチルベンズアミド
工程1:6−アミノ−3−[3−エチル−2−フルオロ−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−2−フルオロ−N,N−ジメチルベンズアミド
6−アミノ−3−[2−クロロ−3−(2−ヒドロキシエチル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−2−フルオロ−N,N−ジメチルベンズアミド
工程1:6−アミノ−3−[2−クロロ−3−(2−ヒドロキシエチル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−2−フルオロ−N,N−ジメチルベンズアミド
4−{3−[2−クロロ−3−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]フェニル}モルホリン−3−オン
工程1:4−{3−[2−クロロ−3−(2−ヒドロキシエチル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]フェニル}モルホリン−3−オン
1. 式I:
[上式中、
G1はN又はC−Rx1であり;
G2はN又はC−Rx2であり;
G3はN又はC−Rx3であり;
G4はN又はC−Rx4であり;
ここで、G1、G2、G3、及びG4のうちの0、1又は2はNであり;
Rx1、Rx2、Rx3及びRx4は、存在するのであれば、それぞれの場合において、独立して、水素、ハロ、一つ又は二つのR1aで置換されていてもよいC6−C20アリール、一つ又は二つのR1aで置換されていてもよいC1−C20ヘテロアリール、−CONR6R7、−NR6R7、及び−N(R8)−CO(R9)からなる群より選択され、但しRx1、Rx2、Rx3及びRx4のうちの少なくとも一つは水素以外であり;
ここで、R6とR7は、各々が結合するNと一緒に、4、5、6又は7員の環式又は複素環式の環を形成し、前記複素環式環は、N、S及びOからなる群より選択される一つ又は二つの追加のヘテロ原子を含んでもよく、前記環は、一つ又は二つのR1aで置換されていてもよく;又は
R6及びR7は、独立して、水素又はアルキルであり;
ここで、R8とR9は、各々が結合するN又はカルボニルと一緒に、4、5、6又は7員の環式又は複素環式の環を形成し、前記複素環式環は、N、S及びOからなる群より選択される一つ又は二つの追加のヘテロ原子を含んでもよく、前記環は、一つ又は二つのR1aで置換されていてもよく;又は
R8及びR9は、独立して、水素又はアルキルであり;
ここで、それぞれの場合において、R1aは、独立して、それが結合する炭素と一緒にカルボニルを形成するか;又はR1aは、水素、アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロ若しくはハロアルキルであり;
R1は、水素、アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロ又はハロアルキルであり;
R2、R3、及びR4は、それぞれの場合において、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、−CF3、−O−CF3;−CF2R5;ハロアルキル−、ハロアルコキシ−、−R5−O−R5、−SO2R5、−SOR5、又はシクロアルキルであり;
ここでR5は、それぞれの場合において、独立して非置換のアルキルであり;
但し、R1とR4はどちらも水素ではない]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
2. G1及びG3の一方又は両方がNであり;G2がC−Rx2であり;G4がC−Rx4である、実施態様1の化合物。
3. G1がNであり、G3がC−Rx3である、実施態様2の化合物。
4. R1及びR2が、それぞれの場合において、独立してアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−CF3又はハロである、実施態様2又は3の化合物。
5. R1及びR2が、それぞれの場合において、独立してハロ又はアルキルである、実施態様4の化合物。
6. G1がC−Rx1であり;G2がC−Rx2であり;G3がC−Rx3であり;G4がC−Rx4である、実施態様1の化合物。
7. R1及びR2が、それぞれの場合において、独立してアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−CF3又はハロである、実施態様6の化合物。
8. R1及びR2が、それぞれの場合において、独立してハロ又はアルキルである、実施態様7の化合物。
9. Rx1、Rx2、Rx3及びRx4のうちの二つが水素である、実施態様8の化合物。
10. Rx2が:
[上式中、tは1又は2である]
より選択される、実施態様2、3又は9の化合物。
11. Rx1が水素又はハロであり;Rx3が水素又は-NH2であり;Rx4が水素又は-NH2であり、ここでRx1、Rx2及びRx3のうちの少なくとも一つが水素である、実施態様10の化合物。
12. 式Ia:
を有する、実施態様1の化合物。
13. R8及びR9が、それぞれの場合において、独立してC1−4 アルキルであり;R6及びR7の両方が水素である、実施態様12の化合物。
14. R8及びR9の両方がメチルである、実施態様13の化合物。
15. R1がアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロ又はハロアルキルであり;R3及びR4の各々が水素である、実施態様12、13、又は14の化合物。
16. R1がアルキル、ハロ又はハロアルキルであり;R2が水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル又は−CF3である、実施態様15の化合物。
17. R1がC1−4アルキルである、実施態様16の化合物。
18. R1がクロロである、実施態様16の化合物。
19. R2が水素、C1−4 アルキル又は-CF3である、実施態様16の化合物。
20.
からなる群より選択される構造を有する、実施態様1の化合物。
21. 実施態様1〜20のいずれか一つの化合物と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物。
22. 化学療法剤をさらに含む、実施態様21の薬学的組成物。
23. 前記化学療法剤が免疫療法剤である、実施態様22の薬学的組成物。
24. HPK1を阻害するための方法であって、HPK1を、実施態様1〜20のいずれか一つの化合物又は実施態様21〜23のいずれか一つ薬学的組成物の有効量に接触させることを含む方法。
25. 免疫応答の増強を必要とする対象において免疫応答を増強するための方法であって、前記対象に対し、実施態様1〜20のいずれか一つの化合物又は実施態様21〜23のいずれか一つ薬学的組成物の有効量を投与することを含む方法。
26. 対象におけるT細胞が、化合物又は薬学的組成物の投与前と比較して、プライミング、活性化、移動、増殖、生存、及び細胞溶解性活性のうちの少なくとも一つの増強を有する、実施態様25の方法。
27. T細胞活性化が、化合物又は薬学的組成物の投与前と比較した場合の、γ−IFN+ CD8 T細胞の頻度の上昇又はT細胞によるIL−2若しくはグランザイムB生成のレベルの増強を特徴とする、実施態様26の方法。
28. T細胞の数が、化合物又は薬学的組成物の投与前と比較して増加する、実施態様27の方法。
29. T細胞が抗原特異的CD8 T細胞である、実施態様26〜28のいずれか一つの方法。
30. 対象における抗原提示細胞が、化合物又は薬学的組成物の投与前と比較して、成熟及び活性化の増強を有する、実施態様25の方法。
31. 抗原提示細胞が樹状細胞である、実施態様30の方法。
32. 抗原提示細胞の成熟が、CD83+樹状細胞の頻度の上昇を特徴とする、実施態様30の方法。
33. 抗原提示細胞の活性化が、樹状細胞上におけるCD80及びCD86の発現増大を特徴とする、実施態様30の方法。
34. 前記対象ががんを有する、実施態様24〜33のいずれか一つの方法。
35. HPK1依存性障害を治療するための方法であって、実施態様1〜20のいずれか一つの化合物又は実施態様21〜23のいずれか一つ薬学的組成物の有効量を、それを必要とする対象に対して投与することを含む方法。
36. 前記HPK1依存性障害ががんである、実施態様35の方法。
37. がんが、結腸直腸がん、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、乳がん、膵臓がん、血液悪性腫瘍、及び腎細胞癌からなる群より選択される少なくとも一つのがんを含む、実施態様34又は36の方法。
38. がんがT細胞浸潤のレベルの上昇を有する、実施態様34、36、又は37の方法。
39. 対象のがん細胞が、化合物又は組成物の投与前と比較して、MHCクラスI抗原の発現の増大を選択的に有する、実施態様34、36、37、又は38の方法。
40. 追加の化学療法剤を前記対象に投与することをさらに含む、実施態様34、36、37、38、又は39の方法。
41. 前記化学療法剤が、前記化合物又は前記組成物と同時に前記対象に投与される、実施態様40の方法。
42. 前記化学療法剤が、前記化合物又は前記組成物の投与前に前記対象に投与される、実施態様40の方法。
43. 前記化学療法剤が、前記化合物又は前記組成物の投与後に前記対象に投与される、実施態様40の方法。
Claims (50)
- 式I:
[上式中、
G1はN又はC−Rx1であり;
G2はN又はC−Rx2であり;
G3はN又はC−Rx3であり;
G4はN又はC−Rx4であり;
ここで、G1、G2、G3、及びG4のうちの0、1又は2はNであり;
Rx1、Rx2、Rx3及びRx4は、存在するのであれば、それぞれの場合において、独立して、水素、ハロ、一つ又は二つのR1aで置換されていてもよいC6−C20アリール、一つ又は二つのR1aで置換されていてもよいC1−C20ヘテロアリール、−CONR6R7、−NR6R7、及び−N(R8)−CO(R9)からなる群より選択され、但しRx1、Rx2、Rx3及びRx4のうちの少なくとも一つは水素以外であり;
ここで、R6とR7は、各々が結合するNと一緒に、4、5、6又は7員の環式又は複素環式の環を形成し、前記複素環式環は、N、S及びOからなる群より選択される一つ又は二つの追加のヘテロ原子を含んでもよく、前記環は、一つ又は二つのR1aで置換されていてもよく;又は
R6及びR7は、独立して、水素又はアルキルであり;
ここで、R8とR9は、各々が結合するN又はカルボニルと一緒に、4、5、6又は7員の環式又は複素環式の環を形成し、前記複素環式環は、N、S及びOからなる群より選択される一つ又は二つの追加のヘテロ原子を含んでもよく、前記環は、一つ又は二つのR1aで置換されていてもよく;又は
R8及びR9は、独立して、水素又はアルキルであり;
ここで、それぞれの場合において、R1aは、独立して、それが結合する炭素と一緒にカルボニルを形成するか;又はR1aは、水素、アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロ若しくはハロアルキルであり;
R1は、水素、アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロ又はハロアルキルであり;
R2、R3、及びR4は、それぞれの場合において、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル−、ハロアルコキシ−、−R5−O−R5、−SO2R5、−SOR5、又はシクロアルキルであり;
ここでR5は、それぞれの場合において、独立して無置換のアルキルであり;
但し、R1とR4はどちらも水素ではない]
の化合物であって、
5−(2’−クロロ[3,4’−ビピリジン]−5−イル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;4−(2−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−N,N−ジメチルベンゼンアミン;2−エチル−5−(3−フルオロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;及び2−クロロ−5−(3−フルオロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンからなる群より選択されない化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - G1及びG3の一方又は両方がNであり;G2がC−Rx2であり;G4がC−Rx4である、請求項1に記載の化合物。
- G1がNであり、G3がC−Rx3である、請求項1又は2に記載の化合物。
- R1及びR2が、それぞれの場合において、独立して、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、又はハロである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- ハロアルキルが−CF3又は−CF2R5である、請求項4に記載の化合物。
- R1及びR2が、それぞれの場合において、独立して、ハロ又はアルキルである、請求項4に記載の化合物。
- G1がC−Rx1であり;G2がC−Rx2であり;G3がC−Rx3であり;G4がC−Rx4である、請求項1に記載の化合物。
- R1及びR2が、それぞれの場合において、独立して、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、又はハロである、請求項7に記載の化合物。
- ハロアルキルが−CF3である、請求項7に記載の化合物。
- R1及びR2が、それぞれの場合において、独立して、ハロ又はアルキルである、請求項8の化合物。
- Rx1、Rx2、Rx3及びRx4のうちの二つが水素である、請求項7から10のいずれか一項に記載の化合物。
- Rx1が水素又はハロであり;Rx3が水素又は-NH2であり;Rx4が水素又は-NH2であり、ここでRx1、Rx3及びRx4のうちの少なくとも一つが水素である、請求項12に記載の化合物。
- R8及びR9が、それぞれの場合において、独立してC1−4アルキルであり;R6及びR7の両方が水素である、請求項14に記載の化合物。
- R8及びR9の両方がメチルである、請求項15に記載の化合物。
- R1がアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロ又はハロアルキルであり;R3及びR4の各々が水素である、請求項14から16のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がアルキル、ハロ又はハロアルキルであり;R2が水素、アルキル、アルコキシ、ハロ又はハロアルキルである、請求項17に記載の化合物。
- R1がアルキル、ハロ又はハロアルキルであり;R2が水素、アルキル、アルコキシ、ハロ又は−CF3である、請求項17に記載の化合物。
- R1がC1−4アルキルである、請求項14から19のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がクロロである、請求項14から19のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が水素、C1−4アルキル又は-CF3である、請求項14から21のいずれか一項に記載の化合物。
- 表1の化合物1−1から1−27からなる群より選択される化合物;又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物。
- 化学療法剤をさらに含む、請求項24に記載の薬学的組成物。
- 前記化学療法剤が免疫療法剤である、請求項25に記載の薬学的組成物。
- HPK1を阻害するための方法であって、HPK1を、請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物若しくは表1Xの化合物、又はその薬学的に許容される塩;又は請求項24から26のいずれか一項に記載の薬学的組成物の有効量に接触させることを含む方法。
- 免疫応答の増強を必要とする対象における免疫応答を増強するための方法であって、前記対象に対し、請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物若しくは表1Xの化合物;又はその薬学的に許容される塩;又は請求項24から26のいずれか一項に記載の薬学的組成物の有効量を投与することを含む方法。
- 対象におけるT細胞が、化合物又は薬学的組成物の投与前と比較して、プライミング、活性化、移動、増殖、生存、及び細胞溶解性活性のうちの少なくとも一つの増強を有する、請求項28に記載の方法。
- T細胞活性化が、化合物又は薬学的組成物の投与前と比較した場合の、γ−IFN+ CD8 T細胞の頻度の上昇又はT細胞によるIL−2若しくはグランザイムB生成のレベルの増強を特徴とする、請求項29に記載の方法。
- T細胞の数が、化合物又は薬学的組成物の投与前と比較して増加する、請求項30に記載の方法。
- T細胞が抗原特異的CD8 T細胞である、請求項29から31のいずれか一項に記載の方法。
- 対象における抗原提示細胞が、化合物又は薬学的組成物の投与前と比較して、成熟及び活性化の増強を有する、請求項28に記載の方法。
- 抗原提示細胞が樹状細胞である、請求項33に記載の方法。
- 抗原提示細胞の成熟が、CD83+ 樹状細胞の頻度の上昇を特徴とする、請求項33に記載の方法。
- 抗原提示細胞の活性化が、樹状細胞上におけるCD80及びCD86の発現増大を特徴とする、請求項33に記載の方法。
- 前記対象ががんを有する、請求項27から36のいずれか一項に記載の方法。
- HPK1依存性障害を治療するための方法であって、請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物若しくは表1Xの化合物、又はその薬学的に許容される塩;又は請求項24から26のいずれか一項に記載の薬学的組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
- 前記HPK1依存性障害ががんである、請求項38に記載の方法。
- がんが、結腸直腸がん、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、乳がん、膵臓がん、血液悪性腫瘍、及び腎細胞癌からなる群より選択される少なくとも一つのがんを含む、請求項37又は39に記載の方法。
- がんがT細胞浸潤のレベルの上昇を有する、請求項37、39、及び40のいずれか一項に記載の方法。
- 対象のがん細胞が、化合物又は組成物の投与前と比較して、MHCクラスI抗原の発現の増大を選択的に有する、請求項37及び39から41のいずれか一項に記載の方法。
- 追加の化学療法剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項37及び39から42のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化学療法剤が、前記化合物又は前記組成物と同時に前記対象に投与される、請求項43に記載の方法。
- 前記化学療法剤が、前記化合物又は前記組成物の投与前に前記対象に投与される、請求項43に記載の方法。
- 前記化学療法剤が、前記化合物又は前記組成物の投与後に前記対象に投与される、請求項43に記載の方法。
- 請求項27から46のいずれか一項に記載の方法における使用のための、請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物若しくは表1Xの化合物、又はその薬学的に許容される塩;又は請求項24から26のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 請求項27から46のいずれか一項に記載の方法における使用のための医薬の製造のための、請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物若しくは表1Xの化合物、又はその薬学的に許容される塩;又は請求項24から26のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用。
- 請求項27から46のいずれか一項に記載の方法における、請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物若しくは表1Xの化合物、又はその薬学的に許容される塩;又は請求項24から26のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用。
- 上に記載された発明。
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