CN111989107A - 治疗儿科患者的癌症的方法 - Google Patents

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Abstract

本文提供用于在儿科患者中治疗癌症(例如，炎性肌纤维母细胞瘤、间变性大细胞淋巴瘤和神经母细胞瘤)的方法，所述方法使用布加替尼作为单一疗法或与一种或多种第二治疗剂的组合疗法来进行。

Description

治疗儿科患者的癌症的方法
本申请要求2018年3月19日提交的美国临时申请号62/645,089的优先权，所述申请的全部内容以引用方式并入本文。
技术领域
本文提供在儿科患者中治疗癌症(例如，炎性肌纤维母细胞瘤和间变性大细胞淋巴瘤)的方法，所述方法使用布加替尼(brigatinib)作为单一疗法或与一种或多种第二治疗剂的组合疗法来进行。
背景技术
布加替尼是一种新型口服(PO)施用的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。布加替尼有效抑制间变性淋巴瘤激酶(ALK)的活化变体。
ALK是在染色体2上编码的在早期大脑发育中发挥生理作用的酪氨酸激酶。成人表达水平低；然而，ALK可在多种恶性肿瘤中发生改变并变得活跃，所述恶性肿瘤包括成人疾病即非小细胞肺癌(NSCLC)以及主要影响儿科患者或年轻人的炎性肌纤维母细胞瘤(IMT)和间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)。在每种这些病状中，由于染色体重排，最常见的ALK改变涉及融合基因的形成。Holla等人,Cold Spring Harb.Mol.Case Stud.2017,3(1),a001115。在NSCLC中发现的ALK第一基因重排涉及棘皮动物微管相关蛋白样4(EML4)基因和ALK酪氨酸激酶结构域(KD)之间的融合。从那时起，已经描述了被认为会导致异常信号传导和致癌转化的许多其他ALK融合配偶体。Rikova等人,Cell 2007,131(6),1190-203；Takeuchi等人,Clin.Cancer Res.2009,15(9),3143-9。与在NSCLC、IMT和ALCL中可见的融合基因相比，没有重排的全长ALK的活化突变发生在另一种主要的儿童癌症即神经母细胞瘤中。Holla等人,2017。
欧洲已批准三种ALK抑制剂克唑替尼(crizotinib)、色瑞替尼(ceritinib)和艾乐替尼(alectinib)用于治疗晚期间变性淋巴瘤激酶阳性(ALK+)NSCLC的患者。此外，布加替尼已获得美国食品和药物管理局(United States Food and Drug Administration，FDA)的加速批准，用于在克唑替尼进展或不耐受的患者中治疗ALK+转移性NSCLC，并且关于使用布加替尼治疗先前使用克唑替尼治疗的ALK+NSCLC患者的欧洲市场授权申请(EuropeanMarketing Authorisation Application，MAA)正在审查中。尽管ALK抑制剂克唑替尼是用于ALK+NSCLC的有效治疗，但有26％至35％的患者无反应，并且大多数在1年内进展。最终，在大约30％使用克唑替尼治疗的NSCLC患者中观察到ALK依赖性耐药机制，这主要归因于在ALK融合基因中获得干扰克唑替尼结合和/或扩增的次级突变。Gainor等人,Clin.CancerRes.2013,19(15),4273-81；Katayama等人,Clin.Cancer Res.2015,21(10),2227-35；Toyokawa等人,J.Thorac.Oncol.2015,10(7),e55-7。重要的是，包括布加替尼在内的新型药物已显示出克服许多耐药机制的能力。Zhang等人,Clin.Cancer Res.2016,22(22),5527-38。在体外研究中，布加替尼是比克唑替尼、色瑞替尼和艾乐替尼更有效的ALK抑制剂，并且是这些药物中唯一对在患者中实现的相关暴露水平下测试的EML4-ALK的所有17个次级ALK突变体都具有实质性活性的药物。
除了有希望的非临床研究结果外，布加替尼还在首次人体(FIH)研究(研究AP26113-11-101)和2期研究(研究AP26113-13-201；ALTA试验)中在患有克唑替尼难治性ALK+NSCLC的成人患者中显示出实质性的全身和颅内反应。在ALTA中，使用180mg每日剂量观察到稳定的客观反应率(ORR)和反应持久性，所述每日剂量在每天90mg引入7天(90→180mg每天一次(QD))之后开始。在此研究中，在90→180mg QD剂量下研究人员评定的确认的ORR、反应持续时间(DOR)和无进展生存期(PFS)分别为55.5％和13.8个月和15.6个月。进行3期试验(研究AP26113-13-301；ALTA 1L)，其主要目的是基于在未接受ALK抑制剂治疗的患有ALK+局部晚期或转移性NSCLC的患者中的PFS比较布加替尼与克唑替尼的功效。
NSCLC主要是成人疾病，因为儿童和青少年的病例极为罕见。然而，如先前所述，ALK在与儿科群体相关的多种肿瘤(包括IMT、ALCL和神经母细胞瘤)中被重排、突变或扩增。因此，ALK仍是患有这些病状的儿科患者的合理治疗目标。Takita,Cancer Sci.2017,108(10),1913-20。
这些癌症中的第一种癌症即IMT是一种非常罕见的实体瘤，其特征在于具有慢性炎症组分的纺锤形肌成纤维细胞，主要发生在儿童和青少年中，主要发生在肺、软组织和腹部区域。导致ALK活化的染色体易位存在于50％至70％的IMT中，并且在年轻人中更为常见；最常见的是原肌球蛋白3/4(TPM3/4)-ALK融合物，但与在NSCLC中一样，也可见EML4-ALK倒置。Alaggio等人,Cancer 2009,116(1),216-26；Griffin等人,Cancer Res.1999,59(12),2776-80；Antonescu等人,Am.J.Surg.Pathol.2015,39(7),957-67。IMT治疗通常仅限于手术切除，并且没有用于晚期/复发的疾病或无法完全切除时的标准药理学方案。Dalton等人,J.Pediatr.Surg.2016,51(4),541-4。
这些病状中的第二种病状即ALCL为罕见(欧洲每年约110个新病例)形式的非霍奇金淋巴瘤(NHL)，也主要发生在儿童和青少年中。其特征在于表达CD30的淋巴T细胞或裸细胞的增殖。高达90％的儿科ALCL患者患有ALK+疾病，而成年ALCL患者出现ALK阳性的频率较低(50％)。Damm-Welk等人,Blood 2007,110(2),670-7；Gustafson等人,Ann.Diagn.Pathol.2009,13(6),413-27。涉及核磷蛋白1(NPM1)-ALK和TPM3-ALK融合物的易位分别占ALK+ALCL的75％至80％和12％至18％。Holla等人,2017；Pulford等人,J.CellPhysiol.2004,199(3),330-58。ALCL对化学物质非常敏感，并且在一线和难治情况下采用了几种化学疗法方案。
最后，神经母细胞瘤是由胚胎交感神经***引起的罕见(在欧洲<100个新的ALK+病例/年)儿童期恶性肿瘤。与以ALK易位为主的IMT和ALCL相反，ALK的活化点突变是神经母细胞瘤中肿瘤发生的重要驱动力，其中ALK突变存在于几乎所有家族性神经母细胞瘤病例和6％与10％之间的自发性疾病中。Louis等人,Annu.Rev.Med.2015,66,49-63；Mosse等人,Nature 2008,455(7215),930-5。在神经母细胞瘤中良好建立了其他重要的驱动性致癌基因，其中最突出的是MYCN的扩增。神经母细胞瘤的标准治疗包括化学疗法、切除、放射疗法、生物疗法和免疫疗法，这具体取决于风险状况。Berlanga等人,Expert Opin.Emerg.Drugs2017,22(1),63-75。
关于IMT，尚无控制这种病状的批准或严格研究的药理学方案。因此，由于复杂的病变或其他因素而无法切除的患者代表了IMT患者群体的最高未满足需求。因此，需要可以控制无法切除的病灶或用作实现切除的新辅助疗法的新型药物，这些药物将为这些患者带来重大进展。
如今，大多数欧洲儿科团体都将ALCL99化学疗法方案用作ALCL的标准疗法。此方法源自先前在侵袭性B细胞NHL中使用的BFM方案。治疗方案在研究中有所不同，但通常涉及持续4至6个月给予环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、皮质类固醇、异环磷酰胺和依托泊苷，并采用大剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷进行中枢神经***(CNS)预防。Eyre等人,European Journalof Haematology 2014,93(6),455-68；Turner等人,Br.J.Haematol.2016,173(4),560-72。在迄今完成的基于ALCL99的最大研究中，观察到的在2年时的EFS率为73％。初始治疗后，大约20％至40％患有ALCL的患者随后会发展复发疾病。复发风险最高的患者似乎是具有MDD+状态且抗ALK抗体滴度≤1/750的那些患者。Mussolin等人,Leukemia 2013,27(2),416-22。尽管如此，正在进行的研究的主要目标必须包括鉴别预防患有已知高危ALCL的患者复发的治疗方案，并且这些患者仍存在对更好疗法的未得到满足的需求。因此，表现出高风险特征(例如，诊断时的MDD或低ALK抗体滴度)的ALCL患者可受益于促进更深反应的更具侵袭性或不同的一线干预，其目的是预防或阻止复发，特别是由于复发与预后不良有关。
发明内容
本文提供用于在患有癌症的儿科患者中治疗癌症的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的具有下式的化合物A：
Figure BDA0002722201400000041
或其药学上可接受的盐。化合物A可以作为单一疗法或与一种或多种第二治疗剂的组合疗法来施用。
在一个实施方案中，癌症是炎性肌纤维母细胞瘤(IMT)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)或神经母细胞瘤。在一个实施方案中，癌症是炎性肌纤维母细胞瘤(IMT)或间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)。
本文还提供了可与上述方法结合使用的药物组合物、剂型、给药方案和试剂盒。
附图说明
图1示出接受40mg/m2口服溶液的儿科患者对比接受90mg口服片剂的成人患者中的模拟布加替尼全身暴露量(AUC)的比较。
图2示出布加替尼的临床研究概述。
图3示出布加替尼用于临床研究1的建议剂量。
具体实施方式
定义
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科技术语均具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。本文所参考的所有专利、申请、公布的申请和其他出版物均以引用的方式整体并入本文。本文使用的标题仅出于组织目的，并且绝不限制本文所述的发明。
如本文所用且除非另有说明，否则术语“施用(administer/administration)”是指例如通过口服、粘膜、皮内、静脉内、肌肉内递送和/或本文所述或本领域已知的任何其他物理递送方法将存在于体外的物质物理地递送至患者体内的行为。当治疗疾病、病症或病状或其症状时，通常在疾病、病症或病状或其症状发作之后进行物质的施用。当预防疾病、病症或病状或其症状时，通常在疾病、病症或病状或其症状发作之前进行物质的施用。
如本文所用且除非另有说明，否则术语“治疗(treatment/treat/treating)”意在包括针对受试者所遭受的疾病/病症或病状的全部干预措施，即使没有真正消除疾病、病症或病状，也诸如减轻、减慢、停止或扭转疾病、病症或病状的一种或多种症状或延迟疾病、病症或病状的进展。治疗可以包括例如减轻症状严重性、症状数量和/或复发频率。癌症的治疗可包括例如抑制肿瘤生长、阻止肿瘤生长和/或使已经存在的肿瘤消退。
如本文所用并且除非另有说明，否则术语“预防(prevent/preventing/prevention)”旨在包括延迟和/或排除病症、疾病或病状和/或其伴随症状的发作；阻止受试者获得病症、疾病或病状；或降低受试者获得病症、疾病或病状的风险的方法。
如本文所用且除非另有说明，否则术语“缓解(alleviate/alleviating)”是指缓解或减轻病症、疾病或病状的一种或多种症状(例如疼痛)。所述术语还可以是指减少与活性成分相关的副作用。有时，受试者从预防剂或治疗剂中获得的有益效果不会导致病症、疾病或病状治愈。
癌症或癌症相关疾病的改善可被表征为完全或部分反应。“完全反应”是指在对任何先前异常的放射学检查、骨髓和脑脊液(CSF)或异常单克隆蛋白质测量进行归一化的情况下不存在临床上可检测的疾病。“部分反应”是指在不存在新病变下所有可测量肿瘤负荷的至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％减少(即受试者中存在的恶性肿瘤细胞的数量或测量的肿瘤块体积或异常单克隆蛋白的数量)。术语“治疗”涵盖完全反应和部分反应。
如本文所用且除非另有说明，否则术语“癌症”和“癌性”是指或描述哺乳动物的特征通常在于细胞生长不受调控的生理病状。
如本文所用且除非另有说明，否则如本文所用的术语“肿瘤”和“实体瘤”是指所有病变性和赘生性细胞生长和增殖(无论恶性或良性)以及所有癌前和癌性细胞和组织。如本文所用，“赘生性”是指任何形式的异常调节或未调节的细胞生长，无论恶性或良性，都会导致组织生长异常。因此，“赘生性细胞”包括细胞生长异常调节或未调节的恶性和良性细胞。
如本文所用且除非另有说明，否则术语“受试者”和“患者”可互换使用。如本文所用，受试者可以是哺乳动物，例如非灵长类动物(例如，牛、猪、马、猫、狗、大鼠等)或灵长类动物(例如，猴和人)。在具体实施方案中，受试者是人。在一个实施方案中，受试者是患有本文所述的疾病、病症或病状的哺乳动物(例如，人)。在另一个实施方案中，受试者是处于发展本文所述的疾病、病症或病状的风险下的哺乳动物(例如，人)。
如本文所用且除非另有说明，否则术语“有效量”或“治疗有效量”是指化合物或一种或多种化合物的组合在施用(例如，依次地或同时地)时引起所需生物学或医学反应，例如破坏靶癌细胞或减慢或阻止受试者癌症的进展的量。治疗有效量可根据本领域技术人员可以容易地确定的预期应用(体外或体内)或所治疗的受试者和疾病状况，例如受试者的体重和年龄、疾病状况的严重性、施用方式等而变化。所述术语还适用于在靶细胞中引起特定反应(例如减少血小板粘附和/或细胞迁移)的剂量。例如，组合疗法的“治疗有效量”是指组合疗法的每种治疗剂在组合施用时具有有益效果的量。在某些实施方案中，组合的效果是累加的。在某些实施方案中，组合的效果是协同的。此外，本领域技术人员将认识到，在组合疗法的情况下，每种治疗剂的量可以独立地以“亚治疗量”使用，即小于单独治疗剂的治疗有效量。
如本文所用且除非另有说明，否则术语剂或疗法的“亚治疗量”是小于作为单一剂的该剂或疗法的有效量的量，但是当与有效量或亚治疗量的另一种剂或疗法组合时由于例如所产生的有效作用中的协同作用或减少的副作用，可产生医师期望的结果。
如本文所用且除非另有说明，否则组合疗法或“与……组合”是指使用多于一种治疗剂来治疗特定病症或病状。“与……组合”并不旨在暗示必须同时施用治疗剂和/或所述治疗剂被配制来用于一起递送，尽管这些递送方法是在本公开的范围之内。治疗剂可以在一种或多种其他额外剂同时、之前(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、12周或16周)或之后(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、12周或16周)施用。组合疗法中的治疗剂也可以在有或没有间歇周期的情况下以交替给药方案进行施用(例如，在方案的某些天没有施用治疗剂)。与另一种治疗剂“组合”的治疗剂的施用包括但不限于两种剂的依次施用和伴随施用。通常，每种治疗剂均以对该特定剂确定的剂量和/或时间方案施用。本文还涵盖了更高级的组合，例如三联疗法。
如本文所用且除非另有说明，否则术语“伴随施用”或“共同施用”是指将两种或更多种治疗剂同时(同时)或大约同时施用给同一受试者。“大约同时”包括依次施用，其中施用之间的时间段仅是由于向个体施用活性剂的速度，而不是施用之间的故意延迟时间，例如单个保健医师根据接受的临床实践和标准施用第一治疗剂，然后根据接受的临床实践和标准施用第二治疗剂所需的时间段。在一个实施方案中，“大约同时”涵盖在十五分钟或更短、三十分钟或更短、一小时或更短、两小时或更短、六小时或更短、直至约十二小时或更短的时间段内的施用。在一个实施方案中，伴随施用发生在不超过约十五分钟、不超过约三十分钟、不超过约一小时、不超过约两小时或不超过约六小时的时间段内，并且不能超过12小时。
如本文所用且除非另有说明，否则术语“依次施用”是指至少两种治疗剂在不同时间施用，施用途径相同或不同。在依次施用的特定实施方案中，一种治疗剂的施用在另一种或其他治疗剂开始施用之前完成。不同治疗剂的施用之间的延迟可能是有意的，例如出于实现某些有益治疗效果的目的。在一个实施方案中，依次施用以不小于约三十分钟、不小于约一小时、不小于约两小时、不小于约六小时、不小于约十二小时或不小于约24小时的时间间隔进行。在一个实施方案中，依次施用以不少于约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天或更长时间的时间间隔发生。在一个实施方案中，依次施用以不少于12小时的时间间隔进行。
如本文所用且除非另有说明，否则术语“协同效应”是指两种或更多种剂的组合产生的作用大于每种单独剂的作用之和的情况。所述术语不仅包括待治疗的疾病的症状减轻，而且包括例如改善的副作用、改善的耐受性、改善的患者依从性、改善的功效或任何其他改善的临床结果。
如本文所用且除非另有说明，否则术语“约”或“大约”表示对于特定值的可接受的误差，如本领域普通技术人员所确定的，所述误差部分地取决于如何测量或确定所述值。在某些实施方案中，术语“约”或“大约”是指在1、2、3或4个标准偏差之内。在某些实施方案中，术语“约”或“大约”是指给定值或范围的50％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％或0.05％。
如本文所用且除非另有说明，否则术语“药学上可接受的盐”是指衍生自本领域熟知的多种有机和无机抗衡离子的盐。药学上可接受的酸加成盐可以使用无机酸和有机酸形成。对于合适的盐的综述，参见例如BERGE等人,J.Pharm.Sci.66:1-19(1977)andRemington:The Science and Practice of Pharmacy,20th Ed.,A.Gennaro,LippincottWilliams&Wilkins,2000。合适的酸式盐的非限制性实例包括：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、乳酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。合适的碱式盐的非限制性实例包括：钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝、伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺，包括天然存在的取代胺、环胺碱性离子交换树脂等，特别是诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何和全部溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。用于药学活性物质的此类介质和试剂的用途是本领域中熟知的。除非任何常规介质或试剂与本发明的载体或细胞不相容，否则预期将其用于本公开的治疗性组合物中。补充性活性成分也可以并入组合物中。
如本文所用且除非另有说明，否则术语“载体”、“佐剂”或“媒介物”在本文中可互换使用，并且包括对所需特定剂型适合的任何和所有溶剂、稀释剂或其他液体媒介物、分散助剂或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。Remington:The Science and Practice of Pharmacy,20th Ed.,A.Gennaro,LippincottWilliams&Wilkins,2000公开了用于配制药学上可接受的组合物的各种载体及其已知制备技术。除非任何常规载体介质与本公开的化合物不相容，诸如通过产生任何不合需要的生物学效应或另外以有害的方式与药学上可接受的组合物的任何其他组分相互作用，否则其使用涵盖于本公开的范围内。
除非另外说明，否则本文所述的化合物包括不同之处仅在于存在一个或多个同位素富集的原子的化合物。例如，具有本发明结构但一个氢原子被氘或氚置换或一个碳原子被富含13C-或14C的碳置换的化合物是在本公开的范围内。
除非另有说明，否则本文所述的化合物包括所述结构的所有立体化学形式；例如，每个不对称中心的R和S构型。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体和非对映异构体的混合物是在本公开的范围内。在本文所述的相对立体化学得到定义的化合物中，此化合物的非对映体纯度可为至少80％、至少90％、至少95％或至少99％。如本文所用，术语“非对映体纯度”是指具有描绘的相对立体化学的化合物的量，其表示为所有存在的非对映体的总量的百分比。
治疗方法
在一个实施方案中，本文提供一种用于在患有癌症的儿科患者中治疗癌症的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的具有下式的化合物A：
Figure BDA0002722201400000101
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供一种用于预防儿科患者的癌症的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。
化合物A也称为布加替尼，并且化学名称为5-氯-N4-[2-(二甲基磷酰基)苯基]-N2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺。布加替尼描述于WO 2009/143389，其以引用方式并入本文中。WO 2009/143389的实施例122描述了布加替尼的合成。布加替尼的几种多晶型形式描述于WO 2016/065028，其以引用方式并入本文中。
化合物A或其药学上可接受的盐可以作为单一疗法或以一种或多种第二治疗剂的组合疗法施用。
在一个实施方案中，患者<22岁。在一个实施方案中，患者≤18岁。在一个实施方案中，患者≥1岁且<22岁。在一个实施方案中，患者≥1岁且≤18岁。在一个实施方案中，患者为1至17岁。在一个实施方案中，患者≥2岁且<22岁。在一个实施方案中，患者≥2岁且≤18岁。在一个实施方案中，患者为2至17岁。在一个实施方案中，患者≥4岁且<22岁。在一个实施方案中，患者≥4岁且≤18岁。在一个实施方案中，患者为4至17岁。
在一个实施方案中，癌症是间变性淋巴瘤激酶阳性(ALK+)。如本文所用且除非另有说明，否则“ALK阳性”(ALK+)癌症是指特征在于ALK基因的不适当的高表达或ALK基因中存在改变ALK核酸分子或多肽的生物学活性的突变的癌症。如本文所用且除非另有说明，否则ALK的“突变”或“突变体”包括ALK或其片段的氨基酸或核苷酸序列中的一个或多个缺失、取代或添加。ALK突变体还包括ALK融合蛋白和ALK融合基因。所述ALK突变体还可以包括一个或多个缺失、取代或添加或其片段，只要所述突变体保留激酶磷酸化活性。在一个实施方案中，ALK突变体是棘皮动物微管相关蛋白样4(EML4)基因与ALK酪氨酸激酶结构域之间的融合体EML4-ALK，包括EML4-ALK的任何二级突变体，例如美国专利号9,611,283中所述的那些，所述专利的全部内容以引用方式并入本文中。
在一个实施方案中，通过FDA批准的测试或本领域已知的其他测试确定ALK+癌症。可以使用的测试包括例如FoundationOne CDxTM(F1CDx)(基于测序的体外诊断装置，其用于检测324个基因中的取代、***和缺失改变(indels)以及拷贝数改变(CNA)和选择基因重排，以及使用从***固定石蜡包埋(FFPE)肿瘤组织标本中分离的DNA得到的基因组签名，包括微卫星不稳定性(MSI)和肿瘤突变负荷(TMB))；VENTANA ALK(D5F3)CDx测定(定性检测使用BenchMark XT或BenchMark ULTRA自动染色仪器染色的***固定石蜡包埋(FFPE)非小细胞肺癌(NSCLC)组织中的变性淋巴瘤激酶(ALK)蛋白)；以及Vysis ALK BreakApart FISH探针试剂盒测试(定性测试，其通过***固定石蜡包埋(FFPE)非小细胞肺癌(NSCLC)组织标本中的荧光原位杂交(FISH)检测涉及ALK基因的重排)。在一个实施方案中，所述测试是荧光原位杂交(FISH)测试，例如Vysis ALK Break Apart FISH探针试剂盒测试。有关FDA批准的测试的其他信息，请参见例如https://www.fda.gov/MedicalDevices/ProductsandMedicalProcedures/InVitroDia gnostics/ucm303030.htm；有关Vysis ALK Break Apart FISH探针试剂盒的其他信息，请参见例如https://www.molecular.abbott/us/en/products/oncology/vysis-alk-break-apart-fish-probe-kit；其全部内容均以引用方式并入本文中。
在一个实施方案中，癌症为实体瘤。在一个实施方案中，癌症为晚期实体瘤。在一个实施方案中，癌症为ALK+晚期实体瘤。在一个实施方案中，癌症为一种或多种先前的标准护理(SOC)治疗失效的ALK+晚期实体瘤。
在一个实施方案中，癌症为神经母细胞瘤。在一个实施方案中，癌症为复发性或难治性神经母细胞瘤。在一个实施方案中，癌症为复发性神经母细胞瘤。在一个实施方案中，癌症为难治性神经母细胞瘤。在一个实施方案中，癌症为ALK+神经母细胞瘤。在一个实施方案中，癌症为复发性或难治性ALK+神经母细胞瘤。
在一个实施方案中，癌症为炎性肌纤维母细胞瘤(IMT)。在一个实施方案中，癌症为无法切除或复发的IMT。在一个实施方案中，癌症为无法切除的IMT。在一个实施方案中，癌症为复发的IMT。在一个实施方案中，癌症为ALK+IMT。在一个实施方案中，癌症为无法切除或复发的ALK+IMT。
在一个实施方案中，癌症为血液学癌症。在一个实施方案中，癌症为淋巴瘤、白血病或骨髓瘤。在一个实施方案中，癌症为淋巴瘤。在一个实施方案中，癌症为非霍奇金淋巴瘤。在一个实施方案中，癌症为间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)。在一个实施方案中，癌症为复发性或难治性ALCL。在一个实施方案中，癌症为复发性ALCL。在一个实施方案中，癌症为难治性ALCL。在一个实施方案中，癌症为ALK+ALCL。在一个实施方案中，癌症为复发性或难治性ALK+ALCL。在一个实施方案中，癌症为新诊断的ALCL。在一个实施方案中，癌症为具有高复发风险的新诊断的ALCL。在一个实施方案中，癌症为具有高复发风险的新诊断的ALK+ALCL。
在ALCL患者中已经鉴定出与高复发风险相关的几个特征。通过多变量分析，纵隔受累、定义为肺、肝或脾受累的内脏受累和皮肤受累的一种或多种特征的存在均预示了复发。Le Deley等人,Blood 2008,111(3),1560-6；Le Deley等人,Journal of ClinicalOncology 2010,28(25),3987-93。可能与患有ALCL的儿童的高治疗失效风险相关的其他因素包括通过聚合酶链反应(PCR)检测到的外周血中的NPM1-ALK和/或诊断时可通过分子技术检测到的骨髓浸润(即，微小传播病(MDD))、诊断时的低抗ALK抗体滴度以及在第一化学疗法疗程之后通过对血液中的NPM1-ALK进行PCR进行的微小残留病(MRD)检测。Damm-Welk等人,2007；Mussolin等人,Leukemia 2005,19(9),1643-7；Ait-Tahar等人,Blood 2010,115(16),3314-9；Damm-Welk等人,Blood 2014,123(3),334-7；Turner等人,2016。
Mussolin和同事研究患有NPM-ALK+ALCL的儿童的MDD和抗ALK免疫反应的预后值，以确定这些因素是否可以将复发风险分层。Mussolin等人，2013。在研究中包括的128位患者中，基于MDD+状态的存在和抗体滴度≤1/750，有26位(20％)被认为患有高风险疾病。在此高风险患者组中，五年PFS和总生存率(OS)为28％和72％。相反，PFS/OS对于低风险患者(MDD-且抗体滴度>1/750)是93％/98％并且在中度风险患者中(MDD-且抗体滴度≤1/750或MDD+且抗体滴度>1/750)是68％/84％。
在一个实施方案中，高复发风险的特征在于存在一种或多种选自以下的特征：纵隔受累、定义为肺、肝或脾受累的内脏受累、皮肤受累、外周血中NPM1-ALK、骨髓浸润、诊断时的低抗ALK抗体滴度以及在第一化学疗法疗程之后对于血液中的NPM1-ALK进行的微小残留病(MRD)检测。在一个实施方案中，高复发风险的特征在于在诊断时的最小传播病阳性(MDD+)。在一个实施方案中，高复发风险的特征在于在诊断时的低抗ALK抗体滴度。在一个实施方案中，高复发风险的特征在于在诊断时的抗ALK抗体滴度≤1/750。
在一个实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐口服施用。在一个实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐以片剂形式施用。在一个实施方案中，片剂具有30mg、90mg或180mg剂量强度的化合物A。在一个实施方案中，片剂是白色薄膜包衣的片剂。
化合物A或其药学上可接受的盐可以每天一次(QD)施用，或分成多个每日剂量，例如每天两次(BID)和每天三次(TID)。另外，施用可以是连续的(即每天)或间歇的。如本文所用，术语“间歇的”或“间歇地”旨在表示以规则或不规则的间隔停止和开始。例如，化合物A或其药学上可接受的盐的间歇施用是每星期施用一至六天、以周期施用(例如每天施用连续持续二至八周，然后是不施用的静息期持续多至一周)或隔天施用。
在一个实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐每天一次(QD)地施用。在一个实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐每天两次(BID)地施用。
在某些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐循环施用给患者。循环疗法涉及持续一个时间段施用活性剂、然后休息一个时间段以及重复此依次施用。循环疗法可以避免或减少所述疗法之一的副作用和/或提高治疗功效。
在一个实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐以约10mg/m2至约150mg/m2的剂量施用。在一个实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐以约30mg/m2至约100mg/m2的剂量施用。在一个实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐以约30mg/m2至约60mg/m2的剂量施用。在一个实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐以约40mg/m2至约80mg/m2的剂量施用。在一个实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐以约40mg/m2至约100mg/m2的剂量施用。
在一个实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐以约10、约15、约20、约25、约30、约35、约40、约45、约50、约55、约60、约65、约70、约75、约80、约85、约90、约95、约100、约105、约110、约115、约120、约125、约130、约135、约140、约145或约150mg/m2的剂量施用。在一个实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐以约30、约40、约50、约60、约70、约80、约90或约100mg/m2的剂量施用。在一个实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐以约10mg/m2的剂量施用。在一个实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐以约20mg/m2的剂量施用。在一个实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐以约30mg/m2的剂量施用。在一个实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐以约40mg/m2的剂量施用。在一个实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐以约50mg/m2的剂量施用。在一个实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐以约60mg/m2的剂量施用。在一个实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐以约70mg/m2的剂量施用。在一个实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐以约80mg/m2的剂量施用。在一个实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐以约90mg/m2的剂量施用。在一个实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐以约100mg/m2的剂量施用。在一个实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐以约110mg/m2的剂量施用。在一个实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐以约120mg/m2的剂量施用。在一个实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐以约130mg/m2的剂量施用。在一个实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐以约140mg/m2的剂量施用。在一个实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐以约150mg/m2的剂量施用。
在一个实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐以足以使儿科患者的曲线下面积(AUC)暴露不超过成人在临床剂量下获得的曲线下面积的80％的量施用。
在一个实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐以足以提供约1000至约40000ng·h/mL、约2000至约30000ng·h/mL、约4000至约25000ng·h/mL或约5000至约20000ng·h/mL范围内的化合物A的AUC∞的量施用。在一个实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐以足以提供约4000至约25000ng·h/mL范围内的化合物A的AUC∞的量施用。在一个实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐以足以提供约5000至约20000ng·h/mL范围内的化合物A的AUC∞的量施用。在一个实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐以足以提供约10000ng·h/mL的化合物A的AUC∞的量施用。
在一个实施方案中，施用化合物A(即，游离碱)。在一个实施方案中，施用化合物A的药学上可接受的盐(例如，HCl盐)。在一个实施方案中，施用量是指以化合物A的量测量的量。
在一个实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐可以作为单一疗法或以一种或多种第二治疗剂的组合疗法施用。在一个实施方案中，本文提供的方法还包括向患者施用治疗有效量的第二治疗剂。
在一个实施方案中，本文提供一种用于在患有癌症的儿科患者中治疗癌症的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的化合物A或其药学上可接受的盐与第二治疗剂的组合。
在一个实施方案中，第二治疗剂是ALCL99化学疗法方案。此方案源自先前用于侵袭性B细胞NHL的BFM方案。治疗方案在研究中有所不同，但通常涉及持续4至6个月给予环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、皮质类固醇、异环磷酰胺和依托泊苷，并采用大剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷进行中枢神经***(CNS)预防。Eyre等人,2014；Turner等人,2016。
在一个实施方案中，第二治疗剂是环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、皮质类固醇、异环磷酰胺、依托泊苷、甲氨蝶呤或阿糖胞苷或其组合。在一个实施方案中，皮质类固醇是***或氢化可的松或其组合。
在一个实施方案中，第二治疗剂包括***。在一个实施方案中，第二治疗剂包括***，其以约2.5mg/m2至20mg/m2的剂量施用。在一个实施方案中，第二治疗剂包括***，其以约5mg/m2至10mg/m2的剂量施用。在一个实施方案中，第二治疗剂包括***，其以约5mg/m2的剂量施用。在一个实施方案中，第二治疗剂包括***，其以约10mg/m2的剂量施用。
在一个实施方案中，第二治疗剂包括环磷酰胺。在一个实施方案中，第二治疗剂包括环磷酰胺，其以约100mg/m2至300mg/m2的剂量施用。在一个实施方案中，第二治疗剂包括环磷酰胺，其以约200mg/m2的剂量施用。
在一个实施方案中，第二治疗剂包括异环磷酰胺。在一个实施方案中，第二治疗剂包括异环磷酰胺，其以约400mg/m2至1200mg/m2的剂量施用。在一个实施方案中，第二治疗剂包括异环磷酰胺，其以约800mg/m2的剂量施用。
在一个实施方案中，第二治疗剂包括甲氨蝶呤。在一个实施方案中，第二治疗剂包括甲氨蝶呤，其以约1.5g/m2至约4.5g/m2的剂量施用。在一个实施方案中，第二治疗剂包括甲氨蝶呤，其以约3g/m2的剂量施用。
在一个实施方案中，第二治疗剂包括依托泊苷。在一个实施方案中，第二治疗剂包括依托泊苷，其以50mg/m2至150mg/m2的剂量施用。在一个实施方案中，第二治疗剂包括依托泊苷，其以约100mg/m2的剂量施用。
在一个实施方案中，第二治疗剂包括阿糖胞苷。在一个实施方案中，第二治疗剂包括阿糖胞苷，其以约75mg/m2至225mg/m2的剂量施用并且每天两次地施用。在一个实施方案中，第二治疗剂包括阿糖胞苷，其以约150mg/m2的剂量施用并且每天两次地施用。
在一个实施方案中，第二治疗剂包括阿霉素。在一个实施方案中，第二治疗剂包括阿霉素，其以12.5mg/m2至37.5mg/m2的剂量施用。在一个实施方案中，第二治疗剂包括阿霉素，其以约25mg/m2的剂量施用。
在某些实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐和第二治疗剂循环地施用给患者。循环疗法涉及持续一个时间段施用活性剂、然后休息一个时间段以及重复此依次施用。循环疗法可以避免或减少所述疗法之一的副作用和/或提高治疗功效。
在一个实施方案中，施用化合物A或其药学上可接受的盐和第二治疗剂，持续一个或多个7天周期。在一个实施方案中，施用化合物A或其药学上可接受的盐和第二治疗剂，持续一个或多个21天周期。在一个实施方案中，施用化合物A或其药学上可接受的盐和第二治疗剂，持续一个或多个28天周期。
在一个实施方案中，施用化合物A或其药学上可接受的盐和第二治疗剂，持续至少4个周期。在一个实施方案中，施用化合物A或其药学上可接受的盐和第二治疗剂，持续至少6个周期。在一个实施方案中，施用化合物A或其药学上可接受的盐和第二治疗剂，持续至少8个周期。在一个实施方案中，施用化合物A或其药学上可接受的盐和第二治疗剂，持续至少12个周期。
在一个实施方案中，在21天周期的第1-21天施用化合物A或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，第二治疗剂包括***，其在21天周期的第1-5天施用。
在一个实施方案中，第二治疗剂包括环磷酰胺，其在21天周期的第1天和第2天施用。
在一个实施方案中，第二治疗剂包括环磷酰胺，其在21天周期的第1-5天施用。
在一个实施方案中，第二治疗剂包括氢化可的松、甲氨蝶呤和阿糖胞苷的组合，其在21天周期的第1天施用。
在一个实施方案中，第二治疗剂包括异环磷酰胺，其在21天周期的第1-5天施用。
在一个实施方案中，第二治疗剂包括甲氨蝶呤，其在21天周期的第1天施用。
在一个实施方案中，第二治疗剂包括依托泊苷，其在21天周期的第4天和第5天施用。
在一个实施方案中，第二治疗剂包括阿糖胞苷，其在21天周期的第4天和第5天施用。
在一个实施方案中，第二治疗剂包括阿霉素，其在21天周期的第4天和第5天施用。
在一个实施方案中，本文提供一种用于在儿科患者中治疗无法切除或复发的IMT的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，IMT为无法切除或复发的ALK+IMT。在一个实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐以约30mg/m2至约100mg/m2的剂量施用。在一个实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐以约30mg/m2的剂量施用。在一个实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐以约40mg/m2的剂量施用。在一个实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐以约60mg/m2的剂量施用。在一个实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐以约80mg/m2的剂量施用。在一个实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐以约100mg/m2的剂量施用。
在一个实施方案中，本文提供一种用于在儿科患者中治疗复发性或难治性ALCL的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，ALCL为复发性或难治性ALK+ALCL。在一个实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐以约30mg/m2至约100mg/m2的剂量施用。在一个实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐以约30mg/m2的剂量施用。在一个实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐以约40mg/m2的剂量施用。在一个实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐以约60mg/m2的剂量施用。在一个实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐以约80mg/m2的剂量施用。在一个实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐以约100mg/m2的剂量施用。
在一个实施方案中，本文提供一种用于在儿科患者中治疗ALCL的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的化合物A或其药学上可接受的盐与ALCL99方案的组合。
在一个实施方案中，本文提供一种用于在儿科患者中治疗ALCL的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的化合物A或其药学上可接受的盐与***、异环磷酰胺、甲氨蝶呤、依托泊苷和阿糖胞苷的组合。在一个实施方案中，治疗持续一个或多个21天周期。在一个实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐在21天周期的第1-21天施用；***在21天周期的第1-5天施用；异环磷酰胺在21天周期的第1至5天施用；甲氨蝶呤在21天周期的第1天施用；依托泊苷在21天周期的第4天和第5天施用；并且阿糖胞苷在21天周期的第4天和第5天施用。在一个实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐在21天周期的第1-21天施用；***在21天周期的第1-5天以约10mg/m2的剂量施用；异环磷酰胺在21天周期的第1-5天以约800mg/m2的剂量施用；甲氨蝶呤在21天周期的第1天以约3g/m2的剂量施用(例如，在3小时内)；依托泊苷在21天周期的第4天和第5天以约100mg/m2的剂量施用；并且阿糖胞苷在21天周期的第4天和第5天以约150mg/m2的剂量每天两次地施用。
在一个实施方案中，本文提供一种用于在儿科患者中治疗ALCL的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的化合物A或其药学上可接受的盐与***、甲氨蝶呤、环磷酰胺和阿霉素的组合。在一个实施方案中，治疗持续一个或多个21天周期。在一个实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐在21天周期的第1-21天施用；***在21天周期的第1-5天施用；甲氨蝶呤在21天周期的第1天施用；环磷酰胺在21天周期的第1-5天施用；并且阿霉素在21天周期的第4天和第5天施用。在一个实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐在21天周期的第1-21天施用；***在21天周期的第1-5天以约10mg/m2的剂量施用；甲氨蝶呤在21天周期的第1天以约3g/m2的剂量施用(例如，在3小时内)；环磷酰胺在21天周期的第1-5天以约200mg/m2的剂量施用；并且阿霉素在21天周期的第4天和第5天以约25mg/m2的剂量施用。
药物组合物
本文还提供可用于本文提供的方法的药物组合物。用于本文提供的方法中的治疗剂可以单独或以其任何组合包含在相同或不同的药物组合物中。
在一个实施方案中，本文提供药物组合物和剂型，其包含化合物A或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，药物组合物和剂型还包含一种或多种赋形剂。
在一个实施方案中，本文提供药物组合物和剂型，其包含化合物A或其药学上可接受的盐以及乳糖一水合物、微晶纤维素、羟乙酸淀粉钠(A型)、硬脂酸镁和疏水性胶体二氧化硅。
在一个实施方案中，提供布加替尼(化合物A)以作为含有30mg、90mg或180mg布加替尼和以下非活性成分的薄膜包衣片剂口服使用：乳糖一水合物、微晶纤维素、淀粉羟乙酸钠(A型)、硬脂酸镁和疏水性胶体二氧化硅。片剂包衣由滑石粉、聚乙二醇、聚乙烯醇和二氧化钛组成。
包含布加替尼的其他药物制剂描述于国际申请号PCT/US2018/021128中，所述申请以引用的方式并入本文中。
其他组合疗法
本文还提供用于其他组合疗法的方法，其中除了本文提供的第一治疗剂(例如，化合物A)和本文提供的第二治疗剂(例如，ALCL99化学疗法方案)外，还可使用一种或多种已知调节其他路径或相同路径的剂(例如第三治疗剂或疗法)。在某些实施方案中，此类方法包括向有需要的受试者施用化合物A，任选地与ALCL99化学疗法方案组合，并且进一步与一种或多种其他治疗剂诸如抗癌剂、化学治疗剂、治疗性抗体和放射治疗组合，以在需要时提供协同或累加的治疗效果。
第三治疗剂或疗法的施用途径与第一剂和第二剂的施用途径无关。第三治疗剂或疗法可以口服、胃肠外、覆膜内、静脉内、动脉内、经皮、舌下、肌肉内、直肠内、经颊、鼻内、脂质体内、通过吸入、***、眼内、经由通过导管或支架的局部递送、皮下、脂肪内、关节内、鞘内或以缓释剂型施用。
一种或多种第三活性成分或剂可用于本文提供的方法中。第三活性剂可以是大分子(例如，蛋白质)或小分子(例如，合成的无机、有机金属或有机分子)。
大分子活性剂的实例包括但不限于造血生长因子、细胞因子以及单克隆和多克隆抗体，特别是针对癌症抗原的治疗性抗体。典型大分子活性剂是生物分子，例如天然存在的或合成或重组的蛋白质。
作为小分子的第三活性剂也可以用于减轻与本文提供的组合疗法的施用相关的副作用。然而，像一些大分子一样，当与本文提供的组合(例如，在此之前、之后或同时)一起施用时，许多小分子被认为能够提供累加或协同作用。小分子第三活性剂的实例包括但不限于抗癌剂、抗生素、免疫抑制剂和类固醇。
待用于本文所述的方法或组合物内的额外抗癌剂的实例包括但不限于：阿西维辛；阿柔比星；盐酸诺考达唑；阿克罗宁；阿多来新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素；醋酸阿美蒽醌；安吖啶；阿那曲唑；氨茴霉素；天冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴马司他；苯佐替派；比卡鲁胺；盐酸比生群；二甲磺酸双奈法德；比折来新；硫酸博来霉素；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素C(cactinomycin)；卡鲁睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫司汀；盐酸卡柔比星；卡折来新；西地芬戈；塞来昔布(COX-2抑制剂)；苯丁酸氮芥；西罗霉素；顺铂；克拉屈滨；氯法拉滨；甲磺酸克立那托；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪；达拉菲尼；更生霉素；盐酸柔红霉素；地西他滨；右奥马铂；地扎胍宁；甲磺酸地扎胍宁；地吖醌；多西他赛；阿霉素；盐酸阿霉素；屈洛昔芬；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；偶氮霉素；依达曲沙；盐酸依洛尼塞；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；盐酸表柔比星；厄布洛唑；盐酸依索比星；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；艾托卜宁；盐酸法屈唑；法扎拉滨；维甲酰酚胺；氟尿苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星钠；吉西他滨；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；伊莫福新；异丙铂；伊立替康；盐酸伊立替康；醋酸兰瑞肽；来曲唑；醋酸亮丙瑞林；盐酸利阿唑；洛美曲索钠；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌；马索丙考；美登素；盐酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸美仑孕酮；美法仑；美诺立尔；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁度胺；米托卡星；丝裂红素；丝林霉素；丝裂马菌素；丝裂霉素；米托司培；米托坦；盐酸米托蒽醌；霉酚酸；诺考达唑；诺加霉素；奥马他辛；奥马铂；奥昔舒仑；紫杉醇；用于可注射悬浮液的紫杉醇蛋白质结合的颗粒(白蛋白结合型)；培门冬酶；培利霉素；戊氮芥；硫酸培洛霉素；过磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；盐酸吡罗昔康；普卡霉素；普洛美坦；卟吩姆钠；紫菜霉素；泼尼莫司汀；盐酸丙卡巴肼；嘌呤霉素；盐酸嘌呤霉素；吡唑呋喃菌素；利波腺苷；沙芬戈；盐酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲秦；索拉非尼；磷乙酰天冬氨酸钠；稀疏霉素；盐酸螺旋锗；螺莫司汀；螺铂；链黑菌素；链脲佐菌素；磺氯苯脲；他利霉索；替可加兰钠；多西他赛；替加氟；盐酸替托蒽酮；替莫卟吩；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酯；硫唑嘌呤胺；硫鸟嘌呤；噻替派；噻唑羧胺核苷；替拉扎明；柠檬酸托瑞米芬；醋酸曲托龙；磷酸曲西立滨；三甲曲沙；葡醛酸三甲曲沙；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；尿嘧啶氮芥；尿烷亚胺；伐普肽；威罗菲尼；维替泊芬；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸长春罗辛；酒石酸长春瑞滨；硫酸长春罗定；硫酸长春利定；伏氯唑；折尼铂；净司他丁；以及盐酸佐柔比星。
待包括在所述方法或组合物内的其他抗癌药包括但不限于：20-表-1,25二羟基维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙；阿柔比星；酰基富烯；腺环戊醇；阿多来新；阿地白介素；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺；氨莫司汀；艾美多；阿米福汀；氨基乙酰丙酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；雄茸交酯；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安雷利克斯；抗背部化形态发生蛋白-1；抗雄激素；抗***；抗瘤酮；反义寡核苷酸；甘氨酸蚜肠霉素；细胞凋亡基因调节剂；细胞凋亡调节剂；嘌呤酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨酶；奥沙那宁(asulacrine)；阿他美坦；阿莫司汀；阿新司坦汀1；阿新司坦汀2；阿新司坦汀3；阿扎司琼；阿扎毒素；重氮酪氨酸；巴卡亭III衍生物；班兰诺；巴马司他；BCR/ABL拮抗剂；苯并二氢卟酚；苯甲酰星形孢菌素；β内酰胺衍生物；β-阿立辛；贝他霉素B；桦木酸；bFGF抑制剂；比卡鲁胺；比生群；双吖丙啶基精胺；双萘法德；双崔特(bistratene)A；比折来新；比锐来特(breflate)；溴匹立明；布多替钛；丁硫氨酸亚砜胺；卡泊三醇；钙感光蛋白C；喜树碱衍生物；卡培他滨；甲酰胺-氨基-***；羧基酰胺基***；CaRest M3；CARN 700；软骨来源抑制剂；卡折来新；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；栗精胺；杀菌肽B；西曲瑞克；二氢卟酚(chlorlns)；氯喹喔啉磺酰胺；西卡前列素；顺卟啉；克拉屈滨；氯米芬类似物；克霉唑；克里斯霉素A；克里斯霉素B；考布他丁A4；考布他汀类似物；考那格宁(conagenin)；卡那贝西汀(crambescidin)816；克雷斯托；念珠藻素8；念珠藻素A衍生物；卡拉新(curacin)A；环戊蒽醌；环铂(cycloplatam)；次帕霉素(cypemycin)；阿糖胞苷烷磷酯(Ara-C ocfosfate)；溶细胞因子；磷酸己烷雌酚(cytostatin)；达昔单抗；地西他滨；去氢膜海鞘素B；地洛瑞林；***；右异环磷酰胺；右雷佐生；右维拉帕米；亚丝醌；膜海鞘素B；地多西(didox)；二乙基去甲精胺；二氢-5-氮杂胞嘧啶核苷；9-二氢紫杉醇；二恶霉素(dioxamycin)；二苯基螺莫司汀；多西他赛；二十二醇；多拉司琼；脱氧氟尿苷；阿霉素；屈洛昔芬；屈***酚；倍癌霉素SA；依布硒啉；依考莫司汀；依地福新；依决洛单抗；依氟鸟氨酸；榄香烯；乙嘧替氟；表柔比星；爱普列特；雌莫司汀类似物；***激动剂；***拮抗剂；依他硝唑；磷酸依托泊苷；依西美坦；法屈唑；法扎拉滨；维甲酰酚胺；非格司亭；非那雄安；夫拉平度(flavopiridol)；氟卓斯汀；氟海星酮；氟达拉滨；盐酸氟道诺霉素；福酚美克；福美司坦；福司曲星；福莫司汀；钆德克萨卟啉；硝酸镓；加洛他滨；加尼瑞克；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；和普苏姆(hepsulfam)；和瑞古林(heregulin)；六亚甲基双乙酰胺；金丝桃素；伊班膦酸；伊达比星；艾多昔芬；伊决孟酮；伊莫福新；伊洛马司他；伊马替尼(例如，
Figure BDA0002722201400000241
)；咪喹莫特；免疫刺激剂肽；***-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白细胞介素；碘苄胍；碘阿霉素；4-甘薯醇；伊罗普拉；伊索拉定；异苯胍唑；异高软海绵素B；伊他司琼；杰斯普拉克立德(jasplakinolide)；卡哈拉得(kahalalide)F；三乙酸片螺素-N；兰乐肽；雷纳霉素(leinamycin)；来格司亭；硫酸香菇多糖；利特斯塔汀(leptolstatin)；来曲唑；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；亮丙立德+***+孕酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；直链聚胺类似物；亲脂性二糖肽；亲脂性铂化合物；立索克林酰胺(lissoclinamide)7；洛铂；蚯蚓磷脂；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽醌；洛索立宾；勒托替康；德克萨斯卟啉镥；立索茶碱(lysofylline)；裂解肽；美坦新；抑甘露糖苷酶素(mannostatin)A；马马司他(marimastat)；马索罗酚；马司非(maspin)；基质溶素抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；麦尔巴隆；美替瑞林；甲硫氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制剂；美服培酮；米替福新；米立司亭；米托胍腙；二溴卫矛醇；丝裂霉素类似物；米托萘胺；迈托毒素成纤维细胞生长因子-皂草素；米托蒽醌；莫法罗汀；莫拉司亭；西妥昔单抗，人绒毛膜***；单磷酰基脂质A+分枝杆菌细胞壁骨架；莫哌达醇；芥末抗癌剂；美卡普罗B；分枝杆菌细胞壁提取物；美瑞泡仁(myriaporone)；N-乙酰基地那林；N-取代苯甲酰胺；那法瑞林；纳格瑞替；纳洛酮+戊唑星；纳普维；萘特非；那托司亭；奈达铂；奈莫柔比星；奈立膦酸；尼鲁米特；丽沙霉素；一氧化氮调节剂；氮氧化物抗氧化剂；里挫林(nitrullyn)；奥利默森(oblimersen)
Figure BDA0002722201400000251
O6-苄基鸟嘌呤；奥曲肽；奥克恩；寡核苷酸；奥那司酮；昂丹司琼；昂丹司琼；奥拉新；口服细胞因子诱导剂；奥马铂；奥沙特隆；奥赛力铂；厄诺霉素；紫杉醇；紫杉醇类似物；紫杉醇衍生物；用于可注射悬浮液的紫杉醇蛋白质结合的颗粒(白蛋白结合型)；帕诺明；棕榈酰基根霉素；帕米膦酸；人参三醇；帕诺米芬；帕拉贝新；帕折普汀；培门冬酶；皮地新(peldesine)；戊聚糖聚硫酸钠；喷司他汀；戍四硝唑(pentrozole)；全氟溴烷；培磷酰胺；紫苏子醇；苯连氮霉素；乙酸苯酯；磷酸酶抑制剂；皮西板尼；盐酸毛果芸香碱；吡柔比星；吡曲克辛；普来司汀A；普来司汀B；血纤维蛋白溶酶原活化剂抑制剂；铂络合物；铂化合物；铂-三胺络合物；卟吩姆钠；泊非霉素；***；丙基双吖啶酮；***素J2；蛋白酶抑制剂；基于蛋白质A的免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂，微藻；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；紫红素；吡唑并吖啶；吡哆醛化血红蛋白聚氧乙烯缀合物；raf拮抗剂；雷替曲赛；雷莫司琼；ras法呢基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；去甲基化瑞替立汀；依替膦酸铼Re 186；根霉素；核酶；RII视黄酰胺；罗希吐碱；罗莫肽；罗喹美克；鲁滨吉隆(rubiginone)B1；鲁泊塞(ruboxyl)；沙芬戈；圣特平(saintopin)；萨莫司汀；沙卡弗托A；沙格司亭；Sdi 1模拟物；司莫司汀；衰老源性抑制剂1；有义寡核苷酸；信号转导抑制剂；西佐喃；索布佐生；硼卡钠；苯基乙酸钠；索佛罗；生长调节素结合蛋白；索纳明；斯帕磷酸；斯皮卡霉素(spicamycin)D；螺莫司汀；斯兰罗皮汀；海绵抑制素1；角鲨胺；斯替匹酰胺(stipiamide)；基质溶素抑制剂；索非罗新；超活性血管活性肠肽拮抗剂；苏拉迪司塔(suradista)；苏拉明；苦马豆素；他莫司汀；甲碘化他莫昔芬；牛磺莫司汀；他扎罗汀；替可加兰钠；喃氟啶、碲哌喃鎓；端粒酶抑制剂；替莫卟吩；替尼泊苷；四氯十氧化物；替唑明；噻立拉斯汀(thaliblastine)；噻考瑞林；血小板生成素；血小板生成素模拟物；胸腺法新；促胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南；促甲状腺激素；乙基初卟啉锡；替拉扎明；二氯化二茂钛；托普升替；托瑞米芬；翻译抑制剂、维甲酸；三乙酰基尿苷；曲西立滨；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司琼；妥罗雄脲；酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸磷酸化抑制剂；UBC抑制剂；乌苯美司；泌尿生殖窦源性生长抑制因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；凡瑞林B；维拉雷琐；凡拉明；凡啶；维替泊芬；维萨汀；维他欣；伏罗唑；扎诺特隆；折尼铂；亚苄维C(zilascorb)；以及净司他丁斯酯。
可用于所述方法或组合物中的其他第三活性剂包括但不限于利妥昔单抗、奥利默森
Figure BDA0002722201400000261
英利昔单抗(remicade)、多西他赛(docetaxel)、塞来昔布、美法仑、***
Figure BDA0002722201400000262
类固醇、吉西他滨、顺铂、替莫唑胺、依托泊苷、环磷酰胺、替莫唑胺(temodar)、卡铂、丙卡巴肼、gliadel、他莫昔芬、托泊替康、甲氨蝶呤、吉非替尼
Figure BDA0002722201400000263
紫杉醇、泰索帝(taxotere)、氟尿嘧啶、亚叶酸、依立替康、希罗达(xeloda)、干扰素α、聚乙二醇化干扰素α(例如，PEG INTRON-A)、卡培他滨、顺铂、噻替哌、氟达拉滨、卡铂、脂质体柔红霉素、阿糖胞苷、多西他赛(doxetaxol)、紫杉醇、长春碱、白介素2、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、达卡巴嗪、长春瑞滨、唑来膦酸、次膦酸、帕米磷酸酯(palmitronate)、克拉霉素、白消安、***、二膦酸酯、三氧化二砷、长春新碱、阿霉素
Figure BDA0002722201400000264
紫杉醇、用于可注射悬浮液的紫杉醇蛋白-结合颗粒(白蛋白结合型)、更昔洛韦、阿霉素、雌莫司汀磷酸钠
Figure BDA0002722201400000265
舒林酸和依托泊苷。
可用于所述方法或组合物中的其他特定第三活性剂包括但不限于索拉非尼、达拉菲尼、维罗非尼、曲美替尼、考比替尼、比美替尼(binimetinib)、司美替尼、PD-325901、CI-1040(PD184352)、TAK-733、AT7867、AZD 8055、BX-912、silmitasertib、匹替利司(pictilisib)、MK-2206、匹拉利塞(pilaralisib)、吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、奥希替尼、OSI-027、AZD8055、沙帕色替(sapanisertib)、达托利塞(Dactolisib)、BGT226、voxtalisib、阿哌利塞(apitolisib)、奥米利塞(omipalisib)、PF-04691502、吉达利塞(gedatolisib)、PP242、来那度胺或泊马度胺。
医疗试剂盒
本文还提供医疗试剂盒。在某些实施方案中，本文提供包含化合物A或其药学上可接受的盐的医疗试剂盒。
在某些实施方案中，试剂盒包括合适包装中的如本文所述的化合物A或其药学上可接受的盐和第二治疗剂以及书面材料，所述书面材料可以包括使用说明、临床研究讨论、副作用列表等。在某些实施方案中，此类试剂盒还可包括指示或建立组合物的活性和/或优点和/或描述给药、施用、副作用、药物相互作用或对医疗保健提供者有用的其他信息的信息，例如科学文献参考、包装插页材料、临床试验结果和/或这些的摘要等。在某些实施方案中，此类信息可以基于各种研究的结果，例如使用涉及体内模型的实验动物的研究和基于人类临床试验的研究。在某些实施方案中，试剂盒可还包含另一种剂。在某些实施方案中，本公开的化合物A或其药学上可接受的盐和第二治疗剂作为单独组合物提供于试剂盒内的单独容器中。在某些实施方案中，本公开的化合物A或其药学上可接受的盐和第二治疗剂作为单一组合物提供于试剂盒的容器内。合适包装和其他使用物品(例如，用于液体制剂的量杯、将空气暴露在最低限度的箔包装等)是本领域中已知的，并且可以包括在试剂盒中。可以向保健提供者提供、销售和/或促销本文所述的试剂盒，所述保健提供者包括医生、护士、药剂师、处方人员等。在一些实施方案中，试剂盒也可以直接销售给消费者。
实施例
实施例1：成人与儿科群体之间的推断和相互关系
由于目前尚无关于布加替尼的儿科临床PK数据可用，因此使用异速方案从成人PK推测布加替尼的儿科临床PK。此分析的关键方面汇总如下。
异速比例方案的使用得到了布加替尼及其相应个体发生的清除机制的知识的支持，这表明>1岁儿科患者中的清除已成熟。因此，已经进行了基于先前开发的群体PK模型的模拟，以考虑到在成人中针对ALK+NSCLC的给药方案来指导儿科1期剂量确认研究的剂量选择。提出的研究是在≥2岁且患有可测量或可评估ALK+实体或CNS肿瘤或者疗法难治的ALCL且尚无已知治愈性治疗方法可用的患者中的开放标签1期剂量递增。
在患有ALK+NSCLC的成人中的关键性2期研究中，评估了2种剂量方案：(1)90mgQD；(2)第1周90mg QD，随后对于耐受7天90mg QD引入的那些患者，递增至180mg QD。基于在180mg QD时显示更长PFS，在成人中布加替尼的推荐临床剂量为前7天口服90mg QD，然后基于患者的耐受性增加剂量至180mg QD。这种在较低剂量下的7天引入方案降低了EOPE的风险。因此，在儿科发展中建议类似的给药方案，使用7天引入期。为了降低儿科患者发生EOPE的风险，治疗第1周选择的布加替尼的剂量应由成人临床经验得知，并设计成实现全身暴露不超过在成人中90mg日剂量时的全身暴露。
成人群体PK模型使用具有转运吸收室模型的3室模型描述布加替尼PK。最终的协变量模型包括使体重与清除率和体积参数相关的线性函数。另外，年龄和白蛋白浓度被认为是清除率的统计学显著的协变量。
出于模拟儿科PK的目的，将使体重与清除率和体积参数相关的线性协变量函数替换为异速函数，所述异速函数使用清除率的比例系数(即指数)为0.75并且使用体积参数的比例系数为1。改进的模型用于通过模拟得出在儿科患者中的剂量学，这实现的暴露类似于在90mg QD参考剂量之后在成人患者中所观察到的暴露。在疾病控制与预防中心(Centersfor Disease Control and Prevention，CDC)提供的国家健康和营养检查调查(NationalHealth and Nutrition Examination Survey，NHANES)数据集中，基于体型对比年龄分布模拟了虚拟儿科患者。儿科患者群体按年龄(每个月龄1000位患者；1至18岁)和性别进行分层(50:50；男性:女性)。
基于来自在人类放射性质量平衡研究中施用的口服溶液(研究AP26113-13-104)和成人中的片剂PK(研究AP26113-16-110)的布加替尼暴露的交叉研究比较，预期口服布加替尼溶液的相对生物利用度在AUC方面相对于片剂高大约42％。因此，将相对生物利用度因子(口服溶液/片剂AUC比率为1.42)并入儿科模拟中。
使用改进的模型进行的模拟表明，1岁至小于18岁的儿科患者在施用口服溶液形式的40mg/m2布加替尼之后的布加替尼暴露将相当于在接受口服片剂形式的90mg QD的成人患者中实现的暴露(图1)。
基于这些模拟，预期在接受40mg/m2 QD→80mg/m2 QD剂量的儿科患者中的全身暴露相当于在90mg QD→180mg QD推荐成人临床剂量下实现的暴露。在计划的儿科1期研究中，选择起始剂量水平(30mg/m2 QD→60mg/m2 QD；剂量水平1)以实现模型预测的儿科暴露(AUC)，所述暴露不超过成人在临床剂量(90mg QD→180mg QD)下实现的暴露的80％，与儿科1期研究中通常使用的方案一致。预期计划的后续剂量水平(40mg/m2 QD→80mg/m2 QD；剂量水平2)实现成人暴露的100％。如果40mg/m2 QD→80mg/m2QD剂量是耐受的，则计划一个额外剂量水平。为了降低EOPE的风险，剂量水平3(40mg/m2 QD→100mg/m2 QD)中的第1周布加替尼剂量是40mg/m2 QD(即，预期提供相当于成人在90mg QD引入剂量下实现的全身暴露的全身暴露的剂量水平)。选择100mg/m2 QD最大计划剂量，以实现大约相当于研究AP26113-11-101中成人在240mg QD最高可接受耐受剂量下的全身暴露的全身暴露。
儿科群体中继续递增超过剂量水平2的基本原理由以下考虑因素得知：
·在ALK+NSCLC中使用布加替尼的成人经验，其中在90mg QD→180mg QD对比90mgQD剂量下观察到更长PFS，这表明不能假设与180mg QD相关的暴露将最大化ALK+儿科癌症中的功效。
·使用ALK抑制剂克唑替尼的儿科临床经验，其实现280mg/m2的MTD/RP2D，其中相关全身暴露比在250mg BID下的成人临床暴露高约50％。
出于这些原因，没有提出将直接外推法用于布加替尼的儿科发展。相反，已经利用成人的临床经验以及关于ALK抑制剂克唑替尼的可用儿科和成人数据，其中儿科1期计划的剂量选择通过群体PK建模和模拟得知。类似地，儿科1期PK数据的群体PK建模将用于针对儿科患者群体的后续功效和安全性研究来指导剂量选择。
实施例2：儿科临床研究
一般策略
在2岁和更大年龄的患有ALCL或IMT的患者中对布加替尼进行两项临床研究：(a)开放标签、1/2期剂量递增和扩展研究(研究1)以及(b)2期随机化研究(研究2)。
在研究1的1期部分期间，根据任何Rolling-6设计在患有先前标准护理治疗失效的任何晚期ALK+实体瘤或ALK+ALCL的受试者中进行布加替尼单一疗法的剂量递增(部分A-1)。确定布加替尼单一疗法的RP2D后，开放2期特定疾病的扩展群组，并招募患有无法切除或复发的ALK+IMT(B部分群组B-1)或复发性/难治性ALK+ALCL(部分B群组B-2)的患者。此时，在高复发风险下的新诊断的ALK+ALCL患者中，也使用布加替尼与标准化学疗法方案(ALCL99方案)的组合开始剂量递增，以确定当与ALCL99组合使用时布加替尼的RP2D(部分A-2)。
研究1的群组B-1的样本量为大约28位受试者。
如果在研究1的部分A-2和B中在ALCL患者中观察到足够的安全性、耐受性和初步功效，则开始研究2。研究2中招募的患者群体包括患有先前未治疗的ALK+ALCL且处于高复发风险下的儿科患者，所述高复发风险被定义为诊断时的MDD+状态和低抗ALK抗体滴度(≤1/750)。此亚组表现出最高的未满足需求和对现有治疗的反应，如由分别为28％和72％的5年PFS和OS所证实，并且可受益于驱动更深反应的更具攻击性或不同的一线干预，其目标在于预防或阻止复发。相比之下，具有低风险和中等风险的患者对当前治疗表现出更好的反应，其5年PFS/OS分别为93％/98％和68％/84。Mussolin等人,2013。研究并入了随机化的比较器控制的设计，以允许严格评估ALCL99与布加替尼的组合对比单独的ALCL99的安全性和功效。
先前未治疗的高风险ALCL的2期研究样本量为大约104位患者，以1:1方式随机分配所述患者以接受布加替尼与ALCL99的组合或单独的ALCL99。
两项临床研究的设计示出于图2中。
儿科PK/PD研究
在初始试验的1期部分期间(研究1)收集系列血浆样品，以表征布加替尼在儿科群体中的PK。由于潜在的血容量限制，在年幼儿童中使用稀疏采样方案。使用综合群体PK建模方案，由此将来自1期试验的数据与在健康成人受试者和患有NSCLC的患者中先前获得的PK数据组合。并入异速函数以评估体型测量值(例如，身体表面积[BSA]、体重)对清除率和体积参数的影响。探索布加替尼PK的变化来源(即协变量)，并基于合并的儿科和成人数据集来更新先前评估的成人协变量作用。通过对拟合优度、统计学标准和视觉预测检查进行图形评估来评定模型性能。使用所述模型来推导每位儿科受试者的暴露参数，并将其与成人暴露度量进行比较，以指导进一步的剂量选择。
以口服溶液形式向儿科1期研究中的患者施用布加替尼。在后续研究中，口服片剂制剂可用于能够吞咽固体口服剂型的患者。片剂制剂的给药方案(例如，分装给药)通过使用1期研究期间收集的可用成人数据和儿科数据进行综合群体PK分析得知。群体PK分析提供了口服溶液制剂对比片剂制剂的相对生物利用度的更新评估值。
在初始研究的IMT和ALCL患者的2期扩展群组(研究1)中和在ALCL患者的单独2期研究(研究2)中获得PK数据。通过由对1期儿科PK数据进行建模的结果得知的采样方案收集稀疏PK数据。对整个儿科临床开发计划中收集的数据进行综合群体PK分析，以确认提出的剂量学在评估的儿科年龄范围内是否足够。使用所述模型推导每位儿科患者的暴露参数，并帮助评估布加替尼在儿科群体中的暴露-功效和暴露-安全性关系。
临床功效和安全性研究
研究1：在2岁和更大年龄的患有具有间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因改变的恶性肿瘤的患者中的布加替尼的1/2期研究
主要目标
·在儿科患者群体中评估以液体制剂形式PO QD施用的布加替尼单一疗法的MTD/RP2D方案。
·在患有新诊断的高风险ALK+ALCL的儿科患者中评估以与ALCL99治疗方案的组合的液体制剂形式PO QD施用的布加替尼的MTD/RP2D方案。
·评定在儿科患者群体中以单一疗法和与ALCL99的组合形式施用的布加替尼的安全性和耐受性。
·表征在儿科患者群体中以单一疗法和与ALCL99治疗方案的组合形式施用的布加替尼的PK。
次要目标
·在特定疾病的扩展群组(IMT和复发性/难治性ALCL)内定义布加替尼的抗肿瘤活性
主要端点
·部分A-1：单一疗法中的布加替尼RP2D的测定。
·部分A-2：与ALCL99组合的布加替尼RP2D的测定。
·部分B群组B-1：ORR。
·部分B群组B-2：ORR。
次要端点
·部分A-1和A-2：MTD、DLT、安全性和耐受性以及PK。
·部分B群组B-1和B-2：DOR、PFS、OS、安全性和耐受性。
主要纳入标准
对于所有患者(部分A和B)：
·患者必须患有组织学或细胞学确认的晚期实体瘤或淋巴瘤。
·在筛选前，要求患者在其肿瘤中具有通过认证的测定(即美国临床实验室改进修正案(Clinical Laboratory Improvement Amendments，CLIA))检测到的活化的ALK异常。需要提交此测试的报告以符合资格。ALK免疫组织化学可用作患有IMT或ALCL的患者的荧光原位杂交(FISH)或下一代测序(NGS)的替代物。
·在进入研究的30天内或在研究期间，患者不允许接受其他研究药物。
·患者必须满足方案中陈述的器官功能和***功能要求。
对于部分A-1：
·由于儿科患者群体早期发生肺部不良反应的可能性未知，并且需要监测患者可报告症状诸如呼吸困难，所以患者必须≥4岁(在审查安全性和耐受性数据之后，年龄下限将在后续群组中降低至2岁)。
·患者必须患有以下至少一种：(1)在研究招募前的任何时间的复发/进展疾病、(2)难治性疾病、(3)持续性疾病。
·所有可用标准疗法均难治或不耐受。
·在进入此研究之前，患者必须从所有先前的化学疗法、免疫疗法或放射疗法的急性毒性作用中完全恢复。
·在进入研究时或在研究期间，患者不允许接受任何其他抗癌剂或放射疗法。
对于部分A-2：
·患者必须≥2岁且<22岁。
·患者必须患有高风险ALK+ALCL。
·患者不允许接受任何先前的全身性化学疗法。
对于部分B群组B-1：
·患者必须≥2岁。
·患有无法切除或复发的ALK+IMT。
对于部分B群组B-2：
·患者必须≥2岁且<22岁。
·患有复发性或难治性ALK+ALCL。
主要排除标准
·患有神经不稳定或需要增加皮质类固醇剂量的症状性CNS转移的患者。
·在第一剂量的研究药物之前14天内接受强或中等CYP3A抑制剂或诱导剂的患者。
·先前接受过ALK抑制剂(仅部分A-2和部分B)。
样本量
·部分A-1：多达18名患有先前标准护理失效的晚期ALK+实体瘤或ALCL的≥4岁可评估患者。至少15位年龄≤18岁的患者。
·部分A-2：多达12位患有新诊断的高风险ALCL的≥2岁且<22岁可评估患者。至少9位年龄≤18岁的患者。
·部分B群组B-1：28位患有无法切除/复发的IMT的≥2岁患者。至少15位年龄≤18岁的患者。
·部分B群组B-2：10位患有复发性/难治性ALCL的≥2且<22岁患者。至少8位≤18岁的受试者。
随访持续时间
在申办者和研究者之间达成协议后，经历PR或稳定疾病的患者将继续接受单一剂形式的布加替尼长达1年，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。
治疗
基于BSA的布加替尼给药用于将在计划的年龄范围内的全身暴露归一化。利用对患有ALK+NSCLC的成人患者建议的1周引入范式(90mg QD持续7天，然后连续180mg QD)。选择起始剂量水平来实现不超过在成人临床剂量下实现的暴露的80％的儿科暴露(AUC)。选择100mg/m2 QD最大计划剂量来实现大约相当于在成人最大耐受剂量240mg QD下的暴露的全身暴露。
图3示出对研究的各阶段提出的剂量。
研究1中待施用的治疗如下：
部分A-1：
·布加替尼单一疗法(用于所有患者的口服溶液)。
部分A-2：
·ALCL99+/-布加替尼接着布加替尼单一疗法的六个周期。
Figure BDA0002722201400000351
Figure BDA0002722201400000361
部分B:
·布加替尼单一疗法。口服溶液和片剂(用于能够吞咽固体口服剂型的患者的片剂剂量；由部分A-1中收集的PK数据和相对生物利用度考虑因素确定的片剂剂量)。
治疗持续时间：
·对于部分A-1和部分B：继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
·部分A-2：施用总共6个ALCL99+/-布加替尼周期。在2个治疗周期后经历CR或CRu的任一组的患者都可以根据研究者的判断继续移植。
·在申办者和研究者之间达成协议后，经历PR或稳定疾病的患者继续接受单一剂形式的布加替尼长达1年，直到疾病进展或出现无法接受的毒性。
统计学考虑因素
部分A-1：研究的部分A-1遵循Rolling-6设计。同时二至6位患者累计达到一个剂量水平。关于招募患者的剂量水平的决定是基于经历DLT的患者数量以及在新患者进入时仍处于发展DLT风险下的患者数量。在治疗的前28天对患者的DLT进行评估。进行布加替尼的PK的非房室分析。PK参数通过汇总统计进行描述性汇总。PK数据另外有助于进行群体PK分析。
除了MTD的测定外，还报告了毒性的描述性汇总。
部分A-2：研究的部分A-2遵循Rolling-6设计。同时二至6位患者累计达到使用ALCL99方案施用的布加替尼剂量水平。关于招募患者的剂量水平的决定是基于经历DLT的患者数量以及在新患者进入时仍处于发展DLT风险下的患者数量。在治疗的前28天对患者的DLT进行评估。进行布加替尼的PK的非房室分析。PK参数通过汇总统计进行描述性汇总。PK数据另外有助于进行群体PK分析。
除了MTD的测定外，还报告了毒性的描述性汇总。
部分B群组B-1：研究的群组B-1使用以RECIST v1.1作为主要端点确认的ORR。分析所有接受至少1个剂量的布加替尼的患者。如果真实反应率为50％且1侧α为0.025，则二十八位患者提供大约90％把握度来排除20％的无趣率。对研究中招募的前14位患者进行无效性的期中分析。如果排除20％无趣率的条件把握度(conditional power)较低，则可能因无效性而关闭此项研究。在此群组中收集的PK数据有助于进行群体PK分析。
部分B群组B-2：研究的群组B-2使用以RECIST v1.1作为主要端点并以在2年时的EFS作为关键性次要端点确认的ORR。在研究中招募大约10位患者。在此群组中收集的PK数据有助于进行群体PK分析。
D.4.3.2研究2：在患有高风险ALK+ALCL的先前未治疗的患者中布加替尼与***、异环磷酰胺、甲氨蝶呤、依托泊苷和阿糖胞苷的组合接着布加替尼与***、甲氨蝶呤、环磷酰胺和阿霉素(ALCL99方案)的组合对比单独的ALCL99方案的随机化2期研究
主要目标
·评定布加替尼与ALCL99的组合在患有高风险的先前未治疗的ALCL的≥2岁患者中的功效。
·评定布加替尼与ALCL99的组合的安全性和耐受性。
PK目标
·收集有助于群体PK分析的血浆浓度-时间数据。
主要端点
·在2年时的EFS。
次要端点
·ORR、DOR、反应时间和OS。
主要纳入
·患者必须≥2岁且<22岁。
·患者必须患有高风险ALK+ALCL—诊断时的MDD+和抗体滴度≤1/750。
·在筛选前，要求患者具有通过认证测定(即美国的CLIA)检测到的活化ALK异常。需要提交此测试的报告以符合资格。ALK免疫组织化学可以用作FISH或NGS的替代物。
·在进入研究的30天内或在研究期间，患者不允许接受其他研究药物。
·患者必须满足方案中陈述的器官功能和***功能要求。
主要排除
·患有神经不稳定或需要增加皮质类固醇剂量的症状性CNS转移的患者。
·在第一剂量的研究药物之前14天内接受强或中等CYP3A抑制剂或诱导剂的患者。
·先前接受过ALK抑制剂。
·患者接受过用于ALCL的任何先前全身性化学疗法。
样本量
·以1:1方式随机分配大约104位≥2岁至<22岁的患者以接受布加替尼与ALCL99的组合或单独的ALCL99。(85至97位患者为≤18岁。)
随访持续时间
·自随机分配后，随访患者长达3年。
治疗
·布加替尼以口服溶液或片剂形式提供给能够吞咽口服剂型的患者。研究2中使用的布加替尼+ALCL99治疗方案遵循研究1的部分A-2中探讨的方案。
统计学考虑因素：
假设2侧α为0.05、在用单独ALCL99治疗的患者中2年EFS为24％并且在使用布加替尼与ALCL99的组合治疗的患者中为50％，则研究要求观察到在最终分析时具有80％把握度的74个事件。在观察到前29个事件之后，计划进行一次无效性的期中分析。如果期中分析的条件把握度小于20％，则停止无效性的试验。此把握度预测是基于2侧对数秩检验，并控制在2侧0.05水平下，为提出的临时分析计划进行调整。事件数量是固定的，但招募人数(N～104)可基于对跨越治疗组(招募结束前)汇总的总体事件发生率的评估而改变。
下表提供了所有计划的临床研究的表格概述。
Figure BDA0002722201400000401
本文所述的实施方案旨在仅为示例性的，并且本领域技术人员将认识到或将能够仅使用常规实验、特定化合物的许多等效物、材料和程序来确定。所有此类等效物都被认为是在本公开的范围内。
本文引用的所有专利、专利申请和出版物都以引用方式整体并入本文。在本申请中对任何参考文献的引用或标识均不承认此参考文献可用作本申请的现有技术。参考所附权利要求书将更好地理解本公开的全部范围。

Claims (36)

1.一种用于在患有癌症的儿科患者中治疗癌症的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的具有下式的化合物A：
Figure FDA0002722201390000011
或其药学上可接受的盐，其中所述癌症为炎性肌纤维母细胞瘤(IMT)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)或神经母细胞瘤。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述癌症为间变性淋巴瘤激酶阳性(ALK+)。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述癌症为IMT或ALCL。
4.如权利要求1或2所述的方法，其中所述癌症为神经母细胞瘤。
5.如权利要求1或2所述的方法，其中所述癌症为IMT。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述IMT为无法切除或复发的IMT。
7.如权利要求1或2所述的方法，其中所述癌症为ALCL。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述ALCL为复发性或难治性ALCL。
9.如权利要求7所述的方法，其中所述ALCL为新诊断的ALCL。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述ALCL为具有高复发风险的新诊断的ALCL。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述高复发风险的特征在于在诊断时的微小传播疾病阳性(MDD+)或在诊断时的抗ALK抗体滴度≤1/750。
12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中化合物A或其药学上可接受的盐口服施用。
13.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中化合物A或其药学上可接受的盐每天一次地(QD)施用。
14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中化合物A或其药学上可接受的盐以约30mg/m2至约100mg/m2的剂量施用。
15.如权利要求14所述的方法，其中化合物A或其药学上可接受的盐以约30、约40、约50、约60、约70、约80、约90或约100mg/m2的剂量施用。
16.如权利要求1至15中任一项所述的方法，其还包括向所述患者施用治疗有效量的第二治疗剂。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述第二治疗剂为环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、皮质类固醇、异环磷酰胺、依托泊苷、甲氨蝶呤或阿糖胞苷或其组合。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述皮质类固醇为***或氢化可的松或其组合。
19.如权利要求16至18中任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂包括***，其以约5mg/m2至约10mg/m2的剂量施用。
20.如权利要求16至19中任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂包括环磷酰胺，其以约200mg/m2的剂量施用。
21.如权利要求16至20中任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂包括异环磷酰胺，其以约800mg/m2的剂量施用。
22.如权利要求16至21中任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂包括甲氨蝶呤，其以约3g/m2的剂量施用。
23.如权利要求16至22中任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂包括依托泊苷，其以约100mg/m2的剂量施用。
24.如权利要求16至23中任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂包括阿糖胞苷，其以约150mg/m2的剂量施用并且每天两次地施用。
25.如权利要求16至24中任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂包括阿霉素，其以约25mg/m2的剂量施用。
26.如权利要求16至25中任一项所述的方法，其中化合物A或其药学上可接受的盐和所述第二治疗剂施用持续一个或多个21天周期。
27.如权利要求26所述的方法，其中化合物A或其药学上可接受的盐在所述21天周期的第1至21天施用。
28.如权利要求26或27所述的方法，其中所述第二治疗剂包括***，其在所述21天周期的第1至5天施用。
29.如权利要求26至28中任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂包括环磷酰胺，其在所述21天周期的第1天和第2天施用。
30.如权利要求26至28中任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂包括环磷酰胺，其在所述21天周期的第1至5天施用。
31.如权利要求26至30中任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂包括氢化可的松、甲氨蝶呤和阿糖胞苷的组合，其在所述21天周期的第1天施用。
32.如权利要求26至31中任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂包括异环磷酰胺，其在所述21天周期的第1至5天施用。
33.如权利要求26至32中任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂包括甲氨蝶呤，其在所述21天周期的第1天施用。
34.如权利要求26至33中任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂包括依托泊苷，其在所述21天周期的第4天和第5天施用。
35.如权利要求26至34中任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂包括阿糖胞苷，其在所述21天周期的第4天和第5天施用。
36.如权利要求26至35中任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂包括阿霉素，其在所述21天周期的第4天和第5天施用。
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