JP2020203951A - フマル酸モノメチルプロドラッグ組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2015年2月8日に出願された米国仮特許出願第62/113,496号の優先権を主張し、該出願の内容は、その全体において参照により本明細書に援用される。
フマル酸エステル(FAE)は、乾癬の治療についてドイツで承認され、乾癬および多発性硬化症の治療について米国で評価されており、広範囲の免疫学的、自己免疫および炎症性の疾患および症状の治療における使用のために提唱されている。
本発明の医薬組成物は、下記の式(I)のプロドラッグ、例えば2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートまたはその薬学的に許容され得る塩(MMFプロドラッグ)および制御放出ポリマーを含み、ここで該制御放出ポリマーは、該プロドラッグを含むコア(1つまたは複数)に適用されるコーティングの形態である。本発明の組成物は、フマル酸(fumerate)モノメチル(MMF)プロドラッグの1日に1回または2回の投与ならびにMMFおよび/またはMMFプロドラッグが示される、例えば多発性硬化症および乾癬などの症状の治療における使用に適切である。コア(1つまたは複数)は、MMFプロドラッグを含む1つ以上の錠剤または1つ以上のペレットの形態であり得る。
i) 被験体の血漿中約1.8μg/mL〜約2.5μg/mLの平均フマル酸モノメチルCmax、
ii) 被験体の血漿中約4.0μg・hr/mL〜約5.0μg・hr/mLの平均フマル酸モノメチルAUClast、
iii) 被験体の血漿中約2.75時間〜約3.5時間の中央値フマル酸モノメチルTmax、
iv) 被験体の血漿中約0.65時間〜約0.8時間の中央値フマル酸モノメチル終末排出半減期(terminal elimination half-life)(t1/2)、および
v) 投与後約1時間〜約2時間の吸収についての中央値フマル酸モノメチルTlag
の1つ以上を提供し得る。
〔1〕希釈剤、崩壊剤、および医薬組成物の70重量%〜80重量%の2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートまたはその薬学的に許容され得る塩を含むコア、ならびに
コアに適用される単一の制御放出コーティング、ここで、該コーティングは、制御放出ポリマー、可塑剤および1つ以上の粘着防止剤を含み、
を含む、医薬組成物、
〔2〕該コアが、錠剤またはペレットである、〔1〕記載の医薬組成物、
〔3〕複数の該錠剤またはペレットを含む、〔2〕記載の医薬組成物、
〔4〕コーティングが、腸溶性コーティングである、〔2〕記載の医薬組成物、
〔5〕コーティングが、腸溶性コーティングである、〔3〕記載の医薬組成物、
〔6〕希釈剤が、微結晶セルロース、デキストロース、ラクトース、スクロース、マンニトール、リン酸二カルシウムおよびそれらの組合せからなる群より選択され、崩壊剤が、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン、架橋ポリビニルピロリドン(クロスポビドン)およびそれらの組合せからなる群より選択され、制御放出ポリマーが腸溶性ポリマーであり、可塑剤が、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチルおよびそれらの組合せからなる群より選択され、1つ以上の粘着防止剤が、コロイド状二酸化ケイ素、タルクおよびそれらの組合せからなる群より選択される、〔1〕〜〔5〕いずれか記載の医薬組成物、
〔7〕制御放出ポリマーが、メタクリル酸コポリマー-C型である、〔6〕記載の医薬組成物、
〔8〕希釈剤が、微結晶セルロースである、〔7〕記載の医薬組成物、
〔9〕崩壊剤が、クロスポビドンである、〔8〕記載の医薬組成物、
〔10〕コアが、
〔11〕腸溶性コーティングが、約2〜約30%の重量増加のレベルで1つ以上の該錠剤に適用される、〔5〕記載の医薬組成物、
〔12〕腸溶性コーティングが、約0.95〜約14.75mg/cm2のレベルで1つ以上の該錠剤に適用される、〔5〕記載の医薬組成物、
〔13〕腸溶性コーティングが、約40〜約60ミクロンの厚さを有する、〔5〕記載の医薬組成物、
〔14〕2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートまたはその薬学的に許容され得る塩が、腸溶性コーティングの除去の実質的に直後に放出される、〔4〕記載の医薬組成物、
〔15〕2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートまたはその薬学的に許容され得る塩の実質的に全てが、USP装置I 40-メッシュバスケットを使用して100〜150rpmの回転速度で測定した場合、pH6.8で約2時間以内に組成物から放出される、〔4〕記載の医薬組成物、
〔16〕2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートまたはその薬学的に許容され得る塩の100%が、USP装置I 40-メッシュバスケットを使用して100〜150rpmの回転速度で測定した場合、pH6.8で約2時間以内に組成物から放出される、〔15〕記載の医薬組成物、
〔17〕2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートまたはその薬学的に許容され得る塩が、担体マトリックス中に分散されて複数のペレットを形成する、〔3〕記載の医薬組成物、
〔18〕該ペレットが、溶融押出し成形を行うことにより作製され、その後制御放出ポリマーでコーティングされる、〔17〕記載の医薬組成物、
〔19〕2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートまたはその薬学的に許容され得る塩の実質的に全てが、USP装置I 40-メッシュバスケットを使用して100〜150rpmの回転速度で測定した場合、pH6.8で約2時間以内に組成物から放出される、〔18〕記載の医薬組成物、
〔20〕2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートまたはその薬学的に許容され得る塩の100%が、USP装置I 40-メッシュバスケットを使用して100〜150rpmの回転速度で測定した場合、pH6.8で約2時間以内に組成物から放出される、〔19〕記載の医薬組成物、
〔21〕医薬組成物が、複数の該錠剤またはペレットであり、該医薬組成物が、カプセル中に存在して固形経口剤型の製剤を形成する、〔3〕記載の医薬組成物、
〔22〕医薬組成物が、複数の該錠剤であり、該医薬組成物が、カプセル中に存在して固形経口剤型の製剤を形成する、〔11〕記載の医薬組成物、
〔23〕医薬組成物が、複数の該ペレットであり、該医薬組成物が、カプセル中に存在して固形経口剤型の製剤を形成する、〔13〕記載の医薬組成物、
〔24〕ヒト被験体への投与の際に、以下の薬物動態学的パラメーター:
i) 被験体の血漿中約1.8μg/mL〜約2.5μg/mLの平均フマル酸モノメチルCmax、
ii) 被験体の血漿中約4.0μg・hr/mL〜約5.0μg・hr/mLの平均フマル酸モノメチルAUClast、
iii) 被験体の血漿中約2.75時間〜約3.5時間の中央値フマル酸モノメチルTmax、
iv) 被験体の血漿中約0.65時間〜約0.8時間の中央値フマル酸モノメチル終末排出半減期(t1/2)、および
v) 投与後約1時間〜約2時間の吸収についての中央値フマル酸モノメチルTlag
の1つ以上を提供する、〔21〕〜〔23〕いずれか記載の医薬組成物、
〔25〕多発性硬化症の治療に使用するための、〔1〕〜〔24〕いずれか記載の医薬組成物、
〔26〕医薬組成物が、2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートまたはその薬学的に許容され得る塩、希釈剤および崩壊剤を含むコア、ならびに制御放出ポリマーを含むコーティングから本質的になり、
さらに、該組成物は、ヒト被験体への投与の際に、以下の薬物動態学的パラメーター:
i) 被験体の血漿中約1.8μg/mL〜約2.5μg/mLの平均フマル酸モノメチルCmax、
ii) 被験体の血漿中約4.0μg・hr/mL〜約5.0μg・hr/mLの平均フマル酸モノメチルAUClast、
iii) 被験体の血漿中約2.75時間〜約3.5時間の中央値フマル酸モノメチルTmax、
iv) 被験体の血漿中約0.65時間〜約0.8時間の中央値フマル酸モノメチル終末排出半減期(t1/2)、および
v)約1時間〜約2時間の吸収についての中央値フマル酸モノメチルTlag
の1つ以上を提供する、〔25〕記載の医薬組成物、
〔27〕医薬組成物により、以下の薬物動態学的パラメーター:
i) 被験体の血漿中約2.0μg/mLの平均フマル酸モノメチルCmax、
ii) 被験体の血漿中約4.2μg・hr/mLの平均フマル酸モノメチルAUClast、
iii) 被験体の血漿中約3時間の中央値フマル酸モノメチルTmax、
iv) 被験体の血漿中約0.75時間の中央値フマル酸モノメチル終末排出半減期(t1/2)、および
v) 約1.5時間の吸収についての中央値フマル酸モノメチルTlag
の1つ以上が提供される、〔26〕記載の医薬組成物、
〔28〕医薬組成物により、以下の薬物動態学的パラメーター:
i) 被験体の血漿中約2.0μg/mLの平均フマル酸モノメチルCmax、
ii) 被験体の血漿中約4.2μg・hr/mLの平均フマル酸モノメチルAUClast、および
iii) 約1.5時間の吸収についての平均フマル酸モノメチルTlag
が提供される、〔27〕記載の医薬組成物、
〔29〕患者集団における多発性硬化症の治療に使用するための医薬組成物であって、
該患者集団におけるフマル酸モノメチル薬物動態学的パラメーターの患者間の変動性が、フマル酸ジメチルで治療される場合の患者集団と比較して低減される、〔1〕〜〔24〕いずれか記載の医薬組成物、
〔30〕被験体における多発性硬化症の治療に使用するための医薬組成物であって、
生じるフマル酸モノメチル薬物動態学的パラメーターの1つ以上が、フマル酸ジメチルで治療される患者集団と比較して、低減された変動性を示す、〔1〕〜〔24〕いずれか記載の医薬組成物、
〔31〕固形経口剤型の製剤であるカプセルであって、該カプセルは、〔3〕記載の医薬組成物を含む、カプセル、
〔32〕固形経口剤型の製剤であるカプセルであって、該カプセルは、〔11〕記載の医薬組成物を含み、該医薬組成物は、複数の該錠剤を含む、カプセル、
〔33〕固形経口剤型の製剤であるカプセルであって、該カプセルは、〔13〕記載の医薬組成物を含み、該医薬組成物は、複数の該ペレットを含む、カプセル、
〔34〕ヒト被験体への投与の際に、以下の薬物動態学的パラメーター:
i) 被験体の血漿中約1.8μg/mL〜約2.5μg/mLの平均フマル酸モノメチルCmax、
vi) 被験体の血漿中約4.0μg・hr/mL〜約5.0μg・hr/mLの平均フマル酸モノメチルAUClast、
vii) 被験体の血漿中約2.75時間〜約3.5時間の中央値フマル酸モノメチルTmax、
viii) 被験体の血漿中約0.65時間〜約0.8時間の中央値フマル酸モノメチル終末排出半減期(t1/2)、および
ix) 投与後約1時間〜約2時間の吸収についての中央値フマル酸モノメチルTlag
の1つ以上を提供する、〔31〕〜〔33〕いずれか記載のカプセル、
〔35〕多発性硬化症の治療に使用するための、〔31〕〜〔34〕いずれか記載のカプセル、
〔36〕患者集団における神経学的障害の治療に使用するためのカプセルであって、
該患者集団におけるフマル酸モノメチル薬物動態学的パラメーターの患者間の変動性が、フマル酸ジメチルで治療される場合の患者集団と比較して低減される、〔31〕〜〔34〕いずれか記載のカプセル、
〔37〕神経学的障害が多発性硬化症である、〔36〕記載のカプセル、
〔38〕被験体における神経学的障害の治療に使用するためのカプセルであって、
生じるフマル酸モノメチル薬物動態学的パラメーターの1つ以上が、フマル酸ジメチルで治療される患者集団と比較して、低減された変動性を示す、〔31〕〜〔34〕いずれか記載のカプセル、
〔39〕神経学的障害が多発性硬化症である、〔38〕記載のカプセル
に関する。
一局面において、式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む制御放出医薬組成物が本発明において提供される。該医薬組成物は、神経学的疾患の治療を必要とする被験体における神経学的疾患の治療に有用である。ある態様において、該神経学的疾患は多発性硬化症である。別の局面において、乾癬の治療に有用な式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む制御放出医薬組成物が本発明において提供される。
制御放出ポリマーおよび式(I):
R1は、C1-C6アルキルであり、
mは1または2であり、
tは0、1、2、3、4、5または6であり、
R6、R7、R8およびR9はそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキルまたはC(O)ORaであり、
Raは、HまたはC1-C6アルキルであり、
各R10は独立して、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、C3-C10炭素環、1もしくは2個の5もしくは6員環およびN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む複素環、または1もしくは2個の5もしくは6員環およびN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含むヘテロアリール、
あるいは代替的に、同じ炭素原子に結合する2つのR10は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、カルボニルを形成するか、
あるいは代替的に、隣接する原子に結合する2つのR10は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、縮合C3-6環を形成する)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物が本発明において提供される。
・中間バルク容器、V-ブレンダー等中でMMFプロドラッグを錠剤化賦形剤(滑剤以外)と配合して、任意に共粉砕する;
・滑剤を添加して混合物をさらなる時間配合する;
・生じた混合物を錠剤プレスに送り、小型錠剤に圧縮する;
・このように作製された小型錠剤コアを中間放出錠剤として使用し得るか、または次のコーティング工程を適用する場合はさらに処理し得る(改変された小型錠剤を作製するための1つ以上の機能的コーティングの適用による);
・コーティング賦形剤および溶媒(1つまたは複数)を含むコーティング-コーティング溶液としてまたは分散剤としてのいずれか-が適用される錠剤コーティング器に小型錠剤を送る;
・封入器を使用して所望の投与強度まで、小型錠剤をカプセルに充填する。
・中間バルク容器、Vブレンダー等中でMMFプロドラッグを、押出し成形ポリマー、および必要とされ得る任意の他の賦形剤と混合する;
・生じる混合物を加熱下で押出し成形器に送り、次いで金型を通して進ませ、押出し成形物ストランドを作製する(これらのストランドは、丸型の金型を使用した場合は円柱形である);
・押出し成形物ストランドをより小さな円柱形または棒状のペレットに切断し、球に丸める;
・次いで、コーティング賦形剤および溶媒(1つまたは複数)-コーティング溶液としてまたは分散剤としてのいずれか-を含むコーティングが適用されるコーティング器に、押出し成形物球を送る;
・コーティングされた押出し成形物求を、封入器を使用して所望の投与強度までカプセルに充填する。
式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および腸溶性ポリマーを含む医薬組成物が本発明において提供される。ある態様において、該医薬組成物は、さらに、崩壊剤または滑剤を含む。別の態様において、該医薬組成物は、崩壊剤、滑剤および腸溶性ポリマーを含む。
ある態様において、該医薬組成物は、特定の望ましい薬物動態学的特性を示す。有効成分または薬物の最大濃度の点での血漿濃度Cmaxは、フマル酸ジメチルなどの薬物の用量の投与後に生じ得る短期間の副作用、または有害な事象と関連し得る。典型的に、薬物の投与時に、被験体は、薬物の血漿濃度中の迅速なスパイクを経験する。被験体において、高いCmaxは、1つ以上の有害な事象として現れ得る。したがって、かかる有害な事象の可能性を低減するために、薬物がより低いCmaxを生じることが望ましくあり得る。さらに、薬物の吸収時間の拡大(Tlag)も、被験体における薬物のより長い暴露を提示して、薬物の中断(punctuated)血漿濃度と比較して、より効果的な治療を提供し得るので望ましくあり得る。
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物を投与する工程を含む、多発性硬化症を治療する方法が本発明において提供され、さらに医薬組成物を投与することにより、以下の薬物動態学的パラメーター:
i) 被験体の血漿中約1.8μg/mL〜約2.5μg/mLの平均フマル酸モノメチルCmax;
ii) 被験体の血漿中約4.0μg・hr/mL〜約5.0μg・hr/mLの平均フマル酸モノメチルAUClast;
iii) 被験体の血漿中約2.75時間〜約3.5時間の中央値フマル酸モノメチルTmax;
iv) 被験体の血漿中約0.65時間〜約0.8時間の中央値フマル酸モノメチル終末排出半減期(t1/2);および
v) 約1時間〜約2時間の吸収についての中央値フマル酸モノメチルTlag
の1つ以上が提供される。
i) 被験体の血漿中約2.0μg/mLの平均フマル酸モノメチルCmax;
ii) 被験体の血漿中約4.2μg・hr/mLの平均フマル酸モノメチルAUClast;
iii) 被験体の血漿中約3時間の中央値フマル酸モノメチルTmax;
iv) 被験体の血漿中約0.75時間の中央値フマル酸モノメチル終末排出半減期(t1/2);および
v) 約1.5時間の吸収についての中央値フマル酸モノメチルTlag
の1つ以上を提供する。
i) 被験体の血漿中約2.0μg/mLの平均フマル酸モノメチルCmax;
ii) 被験体の血漿中約4.2μg・hr/mLの平均フマル酸モノメチルAUClast;および
iii) 約1.5時間の吸収についての平均フマル酸モノメチルTlag
を提供する。
i) 被験体の血漿中約1.8μg/mL〜約2.5μg/mLの平均フマル酸モノメチルCmax;
ii) 被験体の血漿中約4.0μg・hr/mL〜約5.0μg・hr/mLの平均フマル酸モノメチルAUClast;
iii) 被験体の血漿中約2.75時間〜約3.5時間の中央値フマル酸モノメチルTmax;
iv) 被験体の血漿中約0.65時間〜約0.8時間の中央値フマル酸モノメチル終末排出半減期(t1/2);および
v) 約1時間〜約2時間の吸収についての中央値フマル酸モノメチルTlag
の1つ以上を提供する。
神経学的疾患は、被験体における脳、脊髄または神経の障害である。一態様において、神経学的疾患は、中枢神経系の脱髄またはミエリン鞘の変性を特徴とする。ミエリン鞘は、神経繊維または軸索を通る神経インパルスの伝達を促進する。別の態様において、神経学的疾患は、多発性硬化症(MS)、アルツハイマー病、脳性麻痺、脊髄損傷、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、脳卒中、ハンチントン病、パーキンソン病、視神経炎、ドヴィック病、横断脊髄炎、急性播種性脳脊髄炎、副腎脳白質ジストロフィおよび副腎脊髄神経障害、急性炎症性脱髄性多発根神経障害(AIDP)、慢性炎症性脱髄性多発神経障害(CIDP)、急性横断性脊髄炎、進行性多病巣性白質脳障害(PML)、急性播種性脳脊髄炎(ADEM)、ならびに他の遺伝性障害、例えば白質萎縮、レーバー視神経萎縮およびシャルコー-マリー-ツース病からなる群より選択される。いくつかの態様において、神経学的障害は自己免疫疾患である。一態様において、神経学的疾患は多発性硬化症である。別の態様において、神経学的疾患は脳卒中である。別の態様において、神経学的疾患はアルツハイマー病である。別の態様において、神経学的疾患は脳性麻痺である。別の態様において、神経学的疾患は脊髄損傷である。別の態様において、神経学的疾患はALSである。別の態様において、神経学的疾患はハンチントン病である。例えば、それらの全体において参照により援用される米国特許第8,007,826号、WO2005/099701およびWO2004/082684参照。
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む前述の医薬組成物の治療有効量を投与することにより、神経学的障害を治療する方法も本発明において提供される。
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む前述の医薬組成物の治療有効量を投与することにより、乾癬を治療する方法も本発明において提供される。
ここで該患者集団においてフマル酸モノメチル薬物動態学的パラメーターの患者間変動性は、フマル酸ジメチルで治療する際の患者集団と比較して低減される。
ここで生じるフマル酸モノメチル薬物動態学的パラメーターの1つ以上は、フマル酸ジメチルで治療される患者集団に対する変動性の低減を発揮する。
一般的手順1
フマル酸モノメチル(MMF)(1.0当量)およびHBTU(1.5当量)のジメチルホルムアミド(MMF 1gあたり25ml)中の混合物にヒューニッヒ塩基(2.0当量)を添加した。暗褐色溶液を10分間撹拌して、褐色懸濁液に変わったところで、アルコール(1.0〜1.5当量)を添加した。反応を室温で18時間撹拌した。水を添加して生成物を酢酸エチルに3回抽出した。合わせた有機層を水で3回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過しての真空中45℃で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカクロマトグラフィーで精製し、いくつかの場合、ジエチルエーテルを用いた粉砕によりさらに精製して、きれいな所望のエステル生成物を得た。全てのアルコールは市販ものもかまたは公知の文献の手法に従って作製した。
ジエチルエーテル(1gあたり25ml)中のエステル生成物の混合物にジエチルエーテル中2M HCl(1.5当量)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒をデカンテーションして、より多くのジエチルエーテルを添加して溶媒を再度デカンテーションした。次いで残りの混合物を真空中45℃で濃縮して、真空オーブン中55℃で18時間さらに乾燥させ、固形HCl塩を得た。
磁性攪拌器、窒素導入/排出管を備えた100mLの1つ首丸底フラスコに、新たに調製したモノ-メチルフマリルクロライド(4.9g、33mmol)を含む11mLのMTBE溶液および50mLのさらなるMTBEを20℃で添加した。得られた黄色溶液を氷水浴で<20℃に冷却した。次いで、シリンジを介して、約10分かけてアルコール(33mmol、1当量)を滴下した。反応混合物を<20℃で10分間撹拌して、その後冷却槽を取り除き、反応を20℃に温めて20℃で16時間撹拌した。RTで16時間後にTLCにより反応が完了したと判断した。反応混合物を媒体ガラスフリット漏斗でろ過してオフホワイトの固体を回収した。固体を真空オーブン中25℃で一晩乾燥させ、最終生成物をHCl塩として得た。全てのアルコールは市販のものであったか公知の文献手順に従って作製した。
フマル酸モノメチル(MMF)(1.3当量)、塩化アルキル(1当量)および炭酸カリウム(1.5当量)のアセトニトリルまたはジメチルホルムアミド(MMF 1gあたり50ml)中の混合物を20〜65℃で一晩加熱した、混合物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムに分離し、有機相を乾燥させた(MgSO4)。濾過および減圧下での溶媒の除去により粗生成物を得て、これをさらにシリカクロマトグラフィーで精製した。
本明細書に記載されるNMRスペクトルは、当該技術分野で公知の標準的な技術を使用して、Varian 400MHz NMR分光計により得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 6.81 (2H, dd, J = 15.8 Hz); 4.36 (2H, t, J = 5.3 Hz); 3.84 (2H, t, J = 5.1 Hz); 3.80 (3H, s); 2.73 (4H, s). [M+H]+= 256.07.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 6.94 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.53 - 4.46 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.61 - 3.45 (m, 4H), 3.11 - 2.94 (m, 2H), 2.06 - 1.79 (m, 4H). [M+H]+ = 228.46.
1H NMR (300 MHz, DMSO); δ 6.79 (2H, d); 4.20-4.39 (2H, m), 3.81 (2H, t), 3.66 (3H, s), 3.53-3.65 (4H, m), 2.54 (2H, sep). m/z [M+H]+ = 264.14.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.71 (2H, t), 3.56 (2H, t), 2.51 (2H, dd), 1.95 (1H, br s), 1.59-1.43 (2H, m).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.81 (2H, d), 4.28 (2H, t), 3.80 (3H, s), 3.69 (2H, t), 2.48 (2H, dd), 1.59-1.49 (1H, m), 1.44-1.38 (1H, m). m/z [M+H]+ = 268.11.
1H NMR (300 MHz, CDCl3); 6.81-6.80 (2H, m), 4.37 (2H, t), 3.82 (2H, t), 3.80 (3H, s), 3.00-2.88 (2H, m), 1.25-1.18 (6H, m). m/z [M+H]+= 284.2
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.26 (2H, t), 1.65 (2H, t), 1.43 (9H, s), 1.68 (6H, s).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.63 (2H, t), 2.85 (2H, t), 2.24 (2H, t), 1.67 (2H, t), 1,44 (9H, s), 1.07 (6H, s).
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.61 (2H, t), 3.41 (2H, t), 2.38 (2H, t), 1.88 (2H, t), 1.24 (6H, s).
1H NMR (300 MHz, CDCl3); 6.85 (2H, d), 4.33 (2H, t), 3.80 (3H, s), 3.41 (2H, t), 2.39 (2H, t), 1.88 (2H, t), 1.23 (6H, s). m/z [M+H]+= 270.17.
1H NMR (300 MHz, MeOD); 7.87-7.77 (4H, m), 6.74-6.73 (2H, m), 4.45-4.40 (2H, m), 4.01-3.96 (2H, m), 3.76 (3H, s). m/z [M+H]+ = 304.1
1H NMR (300 MHz, CDCl3); 6.83 (1H, d), 6.77 (1H, d), 4.38 (2H, t), 3.82 (1H, t), 3.80 (3H, s), 2.55 (2H, s), 1.31 (6H, s). m/z [M+H]+= 284.1
1H NMR (300 MHz, MeOD); 6.85 (2H, s), 4.33 (2H, t), 3.80 (3H, s), 3.59 (2H, t), 3.46 (2H, t), 2.37 (2H, t), 2.03 (2H, dt). [M+H]+ = 242.1
種々の材料および装備の供給源は実施例を通じて同じである。供給源が示されない場合、材料または装備は当業者にとって容易に利用可能である。実施例においては以下のとおりである:「EP」は欧州薬局方を意味し、「NF」は国民医薬品集を意味し、「USP」は米国薬局方を意味する。
1. 配合:プロドラッグ(化合物1)、コロイド状二酸化ケイ素およびクロスポビドンを500ミクロンのスクリーンに通して、25L v-シェルブレンダーに充填した。混合物を18rpmで15分間配合した。次いでステアリン酸マグネシウムを添加して、18rpmでさらに5分間配合した。
2. 圧縮:先の工程の配合物をRiva PICCOLA、8ステーション、錠剤プレス(Riva Europe - Aldershot, UK)を使用して、それぞれのパンチが2mmの簡単な通常の凹面状の先端を有する1先端パンチで設定して、小型錠剤に圧縮した。生じた小型錠剤は、約8mg(7.2〜8.8mgの範囲)の重量、約2.00mm(+/- 5%)の厚さおよび約9Nの硬度を有した。
Eudragit L100-55(0.210kg)を、イソプロピルアルコール(IPA)と水の60:40の混合物(2.644kg)中に溶解して、クエン酸トリエチル(0.042kg)、コロイド状二酸化ケイ素(0.042g)およびタルク(0.042kg)中で混合してコーティング分散液を調製した。コーティング溶液を、Vector LDCS-3コーティング器(Freund-Vector Corp, Iowa, USA)を使用してセクション2.1.1の小型錠剤コアに適用した。コーティングを適用して15%の重量増加を達成し、これは約40〜60μmのコーティング厚さに相当した。
表2.1.3は、先に調製した封入された遅延放出小型錠剤(455mg化合物1)のインビトロ溶解プロフィールを示す。検証されたHPLC法により、以下の装置および条件-USP Apparatus I (40メッシュバスケット)、回転:150rpm、媒体:最初に2時間について900mL 1.0N HCl、その後pH6.8のリン酸バッファに交換、温度:37.0+/-0.5℃を使用して、全体放出(すなわちMMF、化合物1およびMMF以外の化合物1の加水分解産物の合わせた濃度)を決定した。
先に調製した小型錠剤(455mgの化合物1)を含むカプセルを安定性に関して、25℃/60%RHおよび40℃/75 %RHの温度/相対湿度条件下、乾燥剤なしでHDPE誘導密封ボトル中に配置した。3か月(t=3mth)の保存で良好な安定性が観察され、条件の各設定において合計不純物は0.2%未満であった。両方の場合、t=3mthでのカプセルのインビトロ放出プロフィールは、上述のセクション1.3に示した方法で試験すると、t=0のものと実質的に同じであった(表2.1.3および図3に詳細)。
2.2.1 小型錠剤コア
化合物1を含み、表2.2.1に示す組成物2(a)〜2(f)を有するさらなる小型錠剤コアを、セクション2.1.1に記載される方法で調製した。コアは、セクション2.1.2に記載されるように遅延放出コーティングでコーティングされ得る。
化合物1を含み、異なるレベルの遅延放出ポリマーコーティングを有する遅延放出小型錠剤を、表2.1.1に記載される組成物を有する小型錠剤コアを使用して調製した。コロイド状二酸化ケイ素を省略して使用する溶媒系を90:10 IPA/水混合物にした以外は、セクション2.1.2の通りにコーティング分散液を調製した。小型錠剤コアを、2、7、12および13%重量増加のレベルまでコーティングした(それぞれ組成物2(g)〜2(j))。溶解プロット(セクション2.1.3に記載される方法に従って行った)を図4に示す。図から、それぞれの組成物は、pH6.8のリン酸バッファに切り替えるまで本質的にゼロ放出である良好な腸溶性保護を提供したことが分かる。
化合物1およびポリエチレンオキシド(PEO)の混合物を、Three-Tec「Mini-Extruder」(12mm 2枚スクリューおよび2mm丸金型を備える;Three-Tec GmbH, Seon, Switzerland)を使用して表2.3.1に記載される詳細の通りに押出し成形した。押出し成形物ストランドを切断して球状化し(Three-Tec切断機および球状化装置;Three-Tec GmbH, Seon, Switzerland)、球状の押出し成形薬物充填コアを得た。そのように作製された押出し成形された球を、15%重量増加まで腸溶性コーティング(上述の表2.1.2の通りにEudragit(登録商標) L100-55を含む)でコーティングした。押出し成形された球をサイズOO HPMCカプセルに充填して455mgのプロドラッグ強度を得た。
無作為化、二重盲検、プラシーボ対照、連続、単回上昇用量試験を健常な被験体において行い、実施例2.1の化合物1の遅延放出(DR)小型錠剤を含むカプセル(「化合物1 DRカプセル」)の安全性、許容性および薬物動態学を調べた。7コホートまでで、それぞれのコホートには8被験体が含まれた。それぞれのコホートにおいて、6被験体に化合物1 DRカプセルを与え、2被験体を絶食条件中プラシーボで処理した。調べた化合物1用量は49mg(コホート1)、105mg(コホート2)、210mg(コホート3)、420mg(コホート4)、630mg(コホート5)、840mg(コホート6)および980mg(コホート7)(全ての重量はプロドラッグのmg)であった。
無作為化、盲検、プラシーボ対照、2処理、2期間交差研究を行って、化合物1 DRとDMF経口剤型の安全性、許容性および薬物動態学を調べた。(この試験に使用したDMF経口剤型はTECFIDERA(登録商標) (Biogen Idec, Inc Cambridge, MA, USA)であった。) 合計16の被験体が含まれ、治療シークエンスに対して無作為化された。
[1]フマル酸モノメチル(MMF)プロドラッグの1日1回または2回の投与のための医薬組成物であって、該組成物が、2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートまたはその薬学的に許容され得る塩および制御放出ポリマーを含み、該制御放出ポリマーが、2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートまたはその薬学的に許容され得る塩を含むコアに適用されるコーティングの形態である、医薬組成物。
[2]該コアが、2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートまたはその薬学的に許容され得る塩を含む錠剤またはペレットである、[1]記載の医薬組成物。
[3]複数の錠剤またはペレットを含む、[2]記載の医薬組成物。
[4]制御放出コーティングが、腸溶性コーティングである、[2]記載の医薬組成物。
[5]制御放出コーティングが、腸溶性コーティングである、[3]記載の医薬組成物。
[6]制御放出ポリマーが、約2〜約30%の重量増加のレベルで1つ以上の錠剤に適用される、[5]記載の医薬組成物。
[7]制御放出ポリマーが、約0.95〜約14.75mg/cm2のレベルで1つ以上の錠剤に適用される、[5]記載の医薬組成物。
[8]制御放出コーティングが、約40〜約60ミクロンの厚さを有する、[5]記載の医薬組成物。
[9]2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートまたはその薬学的に許容され得る塩が、腸溶性コーティングの除去の実質的に直後に放出される、[4]記載の医薬組成物。
[10]2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートまたはその薬学的に許容され得る塩の実質的に全てが、USP装置I 40-メッシュバスケットを使用して100〜150rpmの回転速度で測定した場合、pH6.8で約2時間以内に組成物から放出される、[4]記載の医薬組成物。
[11]2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートまたはその薬学的に許容され得る塩の100%が、USP装置I 40-メッシュバスケットを使用して100〜150rpmの回転速度で測定した場合、pH6.8で約2時間以内に組成物から放出される、[10]記載の医薬組成物。
[12]2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートまたはその薬学的に許容され得る塩が、担体マトリックス中に分散されて複数のペレットを形成する、[3]記載の医薬組成物。
[13]該ペレットが、溶融押出し成形により作製され、その後制御放出ポリマーでコーティングされる、[12]記載の医薬組成物。
[14]2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートまたはその薬学的に許容され得る塩の実質的に全てが、USP装置I 40-メッシュバスケットを使用して100〜150rpmの回転速度で測定した場合、pH6.8で約2時間以内に組成物から放出される、[13]記載の医薬組成物。
[15]2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートまたはその薬学的に許容され得る塩の100%が、USP装置I 40-メッシュバスケットを使用して100〜150rpmの回転速度で測定した場合、pH6.8で約2時間以内に組成物から放出される、[14]記載の医薬組成物。
[16]カプセル中に[3]記載の複数の錠剤またはペレットを含む、固形経口剤型。
[17]カプセル中に[8]記載の複数の錠剤を含む、固形経口剤型。
[18]カプセル中に[13]記載の複数のペレットを含む、固形経口剤型。
[19]ヒト被験体への投与の際に、以下の薬物動態学的パラメーター:
i) 被験体の血漿中約1.8μg/mL〜約2.5μg/mLの平均フマル酸モノメチルCmax、
ii) 被験体の血漿中約4.0μg・hr/mL〜約5.0μg・hr/mLの平均フマル酸モノメチルAUClast、
iii) 被験体の血漿中約2.75時間〜約3.5時間の中央値フマル酸モノメチルTmax、
iv) 被験体の血漿中約0.65時間〜約0.8時間の中央値フマル酸モノメチル終末排出半減期(t1/2)、および
v) 投与後約1時間〜約2時間の吸収についての中央値フマル酸モノメチルTlag
の1つ以上を提供する、[16]〜[18]のいずれか記載の固形経口剤型。
[20]2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートまたはその薬学的に許容され得る塩、希釈剤および崩壊剤を含むコア、ならびに制御放出ポリマーを含むコーティングから本質的になる医薬組成物。
[21]コーティングがさらに、可塑剤および1つ以上の粘着防止剤を含む、[15]記載の医薬組成物。
[22]希釈剤が、微結晶セルロース、デキストロース、ラクトース、スクロース、マンニトール、リン酸二カルシウムおよびそれらの組合せからなる群より選択され、崩壊剤が、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン、架橋ポリビニルピロリドン(クロスポビドン)およびそれらの組合せからなる群より選択され、制御放出ポリマーが腸溶性ポリマーであり、可塑剤が、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチルおよびそれらの組合せからなる群より選択され、1つ以上の粘着防止剤が、コロイド状二酸化ケイ素、タルクおよびそれらの組合せからなる群より選択される、[16]記載の医薬組成物。
[23]多発性硬化症の治療を必要とする被験体に、[1]〜[22]いずれか記載の医薬組成物の治療有効量を投与する工程を含む、多発性硬化症を治療する方法。
[24]多発性硬化症の治療を必要とする被験体に、式(I)
R1は、C1-C6アルキルであり、
mは1または2であり、
tは0、1、2、3、4、5または6であり、
R6、R7、R8およびR9はそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキルまたはC(O)ORaであり、
RaはHまたはC1-C6アルキルであり、
各R10は、独立して、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、C3-C10炭素環、1もしくは2個の5もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む複素環、または1もしくは2個の5もしくは6員環ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含むヘテロアリールであり、
あるいは代替的に、同じ炭素原子に結合する2個のR10は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、カルボニルを形成し、
あるいは代替的に、隣接する原子に結合する2個のR10は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、縮合C3-6環を形成する)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物を投与する工程を含む、多発性硬化症を治療する方法であって、
さらに、該医薬組成物を投与することにより、以下の薬物動態学的パラメーター:
i) 被験体の血漿中約1.8μg/mL〜約2.5μg/mLの平均フマル酸モノメチルCmax、
ii) 被験体の血漿中約4.0μg・hr/mL〜約5.0μg・hr/mLの平均フマル酸モノメチルAUClast、
iii) 被験体の血漿中約2.75時間〜約3.5時間の中央値フマル酸モノメチルTmax、
iv) 被験体の血漿中約0.65時間〜約0.8時間の中央値フマル酸モノメチル終末排出半減期(t1/2)、および約1時間〜約2時間の吸収についての中央値フマル酸モノメチルTlag
の1つ以上が提供される、方法。
[25]該医薬組成物を投与することにより、以下の薬物動態学的パラメーター:
i) 被験体の血漿中約2.0μg/mLの平均フマル酸モノメチルCmax、
ii) 被験体の血漿中約4.2μg・hr/mLの平均フマル酸モノメチルAUClast、
iii) 被験体の血漿中約3時間の中央値フマル酸モノメチルTmax、
iv) 被験体の血漿中約0.75時間の中央値フマル酸モノメチル終末排出半減期(t1/2)、および
v) 約1.5時間の吸収についての中央値フマル酸モノメチルTlag
の1つ以上が提供される、[24]記載の方法。
[26]該医薬組成物を投与することにより、以下の薬物動態学的パラメーター:
i) 被験体の血漿中約2.0μg/mLの平均フマル酸モノメチルCmax、
ii) 被験体の血漿中約4.2μg・hr/mLの平均フマル酸モノメチルAUClast、および
iii) 約1.5時間の吸収についての平均フマル酸モノメチルTlag
が提供される、[25]記載の方法。
[27]化合物が2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートである、[24]〜[26]いずれか記載の方法。
[28]現在フマル酸ジメチルで治療されているか、またはフマル酸ジメチルでの治療を計画している被験体において、薬物誘導胃腸障害の発生の可能性を低減する方法であって、該被験体に、2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートの有効量を投与する工程を含む、方法。
[29]該胃腸障害が、下痢、おくび、膨満、悪心およびむかつきを含む群より選択される、[28]記載の方法。
[30]該胃腸障害が悪心である、[29]記載の方法。
[31]現在フマル酸ジメチルで治療されているか、またはフマル酸ジメチルでの治療を計画している被験体において、薬物誘導胃腸障害の発生の可能性を低減する方法であって、該被験体に、[1]〜[22]いずれか記載の医薬組成物を投与する工程を含む、方法。
[32]各患者に治療有効量の2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートを投与する工程を含む、患者集団における神経学的障害を治療する方法であって、
該患者集団におけるフマル酸モノメチル薬物動態学的パラメーターの患者間の変動性が、フマル酸ジメチルで治療される場合の患者集団と比較して低減される、方法。
[33]治療有効量の2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートを投与する工程を含む、被験体における神経学的障害を治療する方法であって、
生じるフマル酸モノメチル薬物動態学的パラメーターの1つ以上が、フマル酸ジメチルで治療される患者集団と比較して、低減された変動性を示す、方法。
[34]フマル酸モノメチル薬物動態学的パラメーターが平均Cmaxであり、さらに約2.0μg/mLの平均フマル酸モノメチルCmaxが、40%未満の%CVを有する被験体の血漿中で達成される、[32]または[33]記載の方法。
[35]フマル酸モノメチル薬物動態学的パラメーターが平均AUClastであり、さらに約4.2μg・hr/mLの平均フマル酸モノメチルAUClastが、35%未満の%CVを有する被験体の血漿中で達成される、[32]または[33]記載の方法。
[36]神経学的障害が多発性硬化症または乾癬である、[32]または[33]記載の方法。
[37]各患者に[1]〜[22]いずれか記載の医薬組成物を投与する工程を含む、患者集団において神経学的障害を治療する方法であって、
該患者集団においてフマル酸モノメチル薬物動態学的パラメーターの患者間の変動性が、フマル酸ジメチルで治療される場合の患者集団と比較して低減される、方法。
[38][1]〜[22]いずれか記載の医薬組成物を投与する工程を含む、被験体において神経学的障害を治療する方法であって、
生じるフマル酸モノメチル薬物動態学的パラメーターの1つ以上が、フマル酸ジメチルで治療される患者集団と比較して、低減された変動性を示す、方法。
Claims (39)
- 希釈剤、崩壊剤、および医薬組成物の70重量%〜80重量%の2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートまたはその薬学的に許容され得る塩を含むコア、ならびに
コアに適用される単一の制御放出コーティング、ここで、該コーティングは、制御放出ポリマー、可塑剤および1つ以上の粘着防止剤を含み、
を含む、医薬組成物。 - 該コアが、錠剤またはペレットである、請求項1記載の医薬組成物。
- 複数の該錠剤またはペレットを含む、請求項2記載の医薬組成物。
- コーティングが、腸溶性コーティングである、請求項2記載の医薬組成物。
- コーティングが、腸溶性コーティングである、請求項3記載の医薬組成物。
- 希釈剤が、微結晶セルロース、デキストロース、ラクトース、スクロース、マンニトール、リン酸二カルシウムおよびそれらの組合せからなる群より選択され、崩壊剤が、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン、架橋ポリビニルピロリドン(クロスポビドン)およびそれらの組合せからなる群より選択され、制御放出ポリマーが腸溶性ポリマーであり、可塑剤が、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチルおよびそれらの組合せからなる群より選択され、1つ以上の粘着防止剤が、コロイド状二酸化ケイ素、タルクおよびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項1〜5いずれか記載の医薬組成物。
- 制御放出ポリマーが、メタクリル酸コポリマー-C型である、請求項6記載の医薬組成物。
- 希釈剤が、微結晶セルロースである、請求項7記載の医薬組成物。
- 崩壊剤が、クロスポビドンである、請求項8記載の医薬組成物。
- 腸溶性コーティングが、約2〜約30%の重量増加のレベルで1つ以上の該錠剤に適用される、請求項5記載の医薬組成物。
- 腸溶性コーティングが、約0.95〜約14.75mg/cm2のレベルで1つ以上の該錠剤に適用される、請求項5記載の医薬組成物。
- 腸溶性コーティングが、約40〜約60ミクロンの厚さを有する、請求項5記載の医薬組成物。
- 2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートまたはその薬学的に許容され得る塩が、腸溶性コーティングの除去の実質的に直後に放出される、請求項4記載の医薬組成物。
- 2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートまたはその薬学的に許容され得る塩の実質的に全てが、USP装置I 40-メッシュバスケットを使用して100〜150rpmの回転速度で測定した場合、pH6.8で約2時間以内に組成物から放出される、請求項4記載の医薬組成物。
- 2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートまたはその薬学的に許容され得る塩の100%が、USP装置I 40-メッシュバスケットを使用して100〜150rpmの回転速度で測定した場合、pH6.8で約2時間以内に組成物から放出される、請求項15記載の医薬組成物。
- 2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートまたはその薬学的に許容され得る塩が、担体マトリックス中に分散されて複数のペレットを形成する、請求項3記載の医薬組成物。
- 該ペレットが、溶融押出し成形を行うことにより作製され、その後制御放出ポリマーでコーティングされる、請求項17記載の医薬組成物。
- 2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートまたはその薬学的に許容され得る塩の実質的に全てが、USP装置I 40-メッシュバスケットを使用して100〜150rpmの回転速度で測定した場合、pH6.8で約2時間以内に組成物から放出される、請求項18記載の医薬組成物。
- 2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートまたはその薬学的に許容され得る塩の100%が、USP装置I 40-メッシュバスケットを使用して100〜150rpmの回転速度で測定した場合、pH6.8で約2時間以内に組成物から放出される、請求項19記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が、複数の該錠剤またはペレットであり、該医薬組成物が、カプセル中に存在して固形経口剤型の製剤を形成する、請求項3記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が、複数の該錠剤であり、該医薬組成物が、カプセル中に存在して固形経口剤型の製剤を形成する、請求項11記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が、複数の該ペレットであり、該医薬組成物が、カプセル中に存在して固形経口剤型の製剤を形成する、請求項13記載の医薬組成物。
- ヒト被験体への投与の際に、以下の薬物動態学的パラメーター:
i) 被験体の血漿中約1.8μg/mL〜約2.5μg/mLの平均フマル酸モノメチルCmax、
ii) 被験体の血漿中約4.0μg・hr/mL〜約5.0μg・hr/mLの平均フマル酸モノメチルAUClast、
iii) 被験体の血漿中約2.75時間〜約3.5時間の中央値フマル酸モノメチルTmax、
iv) 被験体の血漿中約0.65時間〜約0.8時間の中央値フマル酸モノメチル終末排出半減期(t1/2)、および
v) 投与後約1時間〜約2時間の吸収についての中央値フマル酸モノメチルTlag
の1つ以上を提供する、請求項21〜23いずれか記載の医薬組成物。 - 多発性硬化症の治療に使用するための、請求項1〜24いずれか記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が、2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エチルメチルフマレートまたはその薬学的に許容され得る塩、希釈剤および崩壊剤を含むコア、ならびに制御放出ポリマーを含むコーティングから本質的になり、
さらに、該組成物は、ヒト被験体への投与の際に、以下の薬物動態学的パラメーター:
i) 被験体の血漿中約1.8μg/mL〜約2.5μg/mLの平均フマル酸モノメチルCmax、
ii) 被験体の血漿中約4.0μg・hr/mL〜約5.0μg・hr/mLの平均フマル酸モノメチルAUClast、
iii) 被験体の血漿中約2.75時間〜約3.5時間の中央値フマル酸モノメチルTmax、
iv) 被験体の血漿中約0.65時間〜約0.8時間の中央値フマル酸モノメチル終末排出半減期(t1/2)、および
v)約1時間〜約2時間の吸収についての中央値フマル酸モノメチルTlag
の1つ以上を提供する、請求項25記載の医薬組成物。 - 医薬組成物により、以下の薬物動態学的パラメーター:
i) 被験体の血漿中約2.0μg/mLの平均フマル酸モノメチルCmax、
ii) 被験体の血漿中約4.2μg・hr/mLの平均フマル酸モノメチルAUClast、
iii) 被験体の血漿中約3時間の中央値フマル酸モノメチルTmax、
iv) 被験体の血漿中約0.75時間の中央値フマル酸モノメチル終末排出半減期(t1/2)、および
v) 約1.5時間の吸収についての中央値フマル酸モノメチルTlag
の1つ以上が提供される、請求項26記載の医薬組成物。 - 医薬組成物により、以下の薬物動態学的パラメーター:
i) 被験体の血漿中約2.0μg/mLの平均フマル酸モノメチルCmax、
ii) 被験体の血漿中約4.2μg・hr/mLの平均フマル酸モノメチルAUClast、および
iii) 約1.5時間の吸収についての平均フマル酸モノメチルTlag
が提供される、請求項27記載の医薬組成物。 - 患者集団における多発性硬化症の治療に使用するための医薬組成物であって、
該患者集団におけるフマル酸モノメチル薬物動態学的パラメーターの患者間の変動性が、フマル酸ジメチルで治療される場合の患者集団と比較して低減される、請求項1〜24いずれか記載の医薬組成物。 - 被験体における多発性硬化症の治療に使用するための医薬組成物であって、
生じるフマル酸モノメチル薬物動態学的パラメーターの1つ以上が、フマル酸ジメチルで治療される患者集団と比較して、低減された変動性を示す、請求項1〜24いずれか記載の医薬組成物。 - 固形経口剤型の製剤であるカプセルであって、該カプセルは、請求項3記載の医薬組成物を含む、カプセル。
- 固形経口剤型の製剤であるカプセルであって、該カプセルは、請求項11記載の医薬組成物を含み、該医薬組成物は、複数の該錠剤を含む、カプセル。
- 固形経口剤型の製剤であるカプセルであって、該カプセルは、請求項13記載の医薬組成物を含み、該医薬組成物は、複数の該ペレットを含む、カプセル。
- ヒト被験体への投与の際に、以下の薬物動態学的パラメーター:
i) 被験体の血漿中約1.8μg/mL〜約2.5μg/mLの平均フマル酸モノメチルCmax、
vi) 被験体の血漿中約4.0μg・hr/mL〜約5.0μg・hr/mLの平均フマル酸モノメチルAUClast、
vii) 被験体の血漿中約2.75時間〜約3.5時間の中央値フマル酸モノメチルTmax、
viii) 被験体の血漿中約0.65時間〜約0.8時間の中央値フマル酸モノメチル終末排出半減期(t1/2)、および
ix) 投与後約1時間〜約2時間の吸収についての中央値フマル酸モノメチルTlag
の1つ以上を提供する、請求項31〜33いずれか記載のカプセル。 - 多発性硬化症の治療に使用するための、請求項31〜34いずれか記載のカプセル。
- 患者集団における神経学的障害の治療に使用するためのカプセルであって、
該患者集団におけるフマル酸モノメチル薬物動態学的パラメーターの患者間の変動性が、フマル酸ジメチルで治療される場合の患者集団と比較して低減される、請求項31〜34いずれか記載のカプセル。 - 神経学的障害が多発性硬化症である、請求項36記載のカプセル。
- 被験体における神経学的障害の治療に使用するためのカプセルであって、
生じるフマル酸モノメチル薬物動態学的パラメーターの1つ以上が、フマル酸ジメチルで治療される患者集団と比較して、低減された変動性を示す、請求項31〜34いずれか記載のカプセル。 - 神経学的障害が多発性硬化症である、請求項38記載のカプセル。
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