CN107205985A - 富马酸单甲酯前药组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了包含式(I)化合物的药物组合物，及治疗神经病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用包含式(I)化合物的药物组合物。

Description

富马酸单甲酯前药组合物
相关申请
本申请要求2015年2月8日提交的美国临时申请序列号62/113,496的优先权，该申请的内容据此以引用的方式整体并入本文中。
发明背景
富马酸酯(FAE)在德国被批准用于治疗银屑病，在美国正在进行有关治疗银屑病和多发性硬化的评价，并且已经被提出用于治疗众多免疫性、自身免疫性及炎症性疾病和病状。
FAE和其它富马酸衍生物已经被提出用于治疗涉及免疫过程、自身免疫过程和/或炎症性过程的众多疾病和病状，所述疾病和病状包括银屑病(Joshi和Strebel，WO 1999/49858；美国专利号6,277,882；Mrowietz和Asadullah，Trends Mol Med 2005，111(1)，43-48；以及Yazdi和Mrowietz，Clinics Dermatology 2008，26，522-526)；哮喘和慢性阻塞性肺病(Joshi等人，WO 2005/023241和US 2007/0027076)；心功能不全，包括左心室功能不全、心肌梗塞及心绞痛(Joshi等人，WO 2005/023241；Joshi等人，US 2007/0027076)；线粒体和神经变性疾病，如帕金森氏病(Parkinson′s disease)、阿尔茨海默氏病(Alzheimer′sdisease)、亨廷顿氏病(Huntington′s disease)、视网膜色素变性及线粒体脑肌病(Joshi和Strebel，WO 2002/055063、US 2006/0205659、美国专利号6,509,376、美国专利号6,858,750及美国专利号7,157,423)；移植(Joshi和Strebel，WO 2002/055063、US 2006/0205659、美国专利号6,359,003、美国专利号6,509,376及美国专利号7,157,423；及Lehmann等人，Arch Dermatol Res 2002，294，399-404)；自身免疫性疾病(Joshi和Strebel，WO 2002/055063、美国专利号6,509,376、美国专利号7,157,423及US 2006/0205659)，包括多发性硬化(MS)(Joshi和Strebel，WO 1998/52549和美国专利号6,436,992；Went和Lieberburg，US2008/0089896；Schimrigk等人，Eur J Neurology 2006，13，604-610；及Schilling等人，Clin Experimental Immunology 2006，145，101-107)；局部缺血和再灌注损伤(Joshi等人，US 2007/0027076)；AGE诱发的基因组损伤(Heidland，WO 2005/027899)；炎症性肠病，如克罗恩氏病(Crohn′s disease)和溃疡性结肠炎等等(Nilsson等人，WO 2006/037342，及Nilsson和Muller，WO 2007/042034)。
FUMADERM在德国于1994年被批准用于治疗银屑病，它是一种含有富马酸单乙酯和富马酸二甲酯(DMF)的盐混合物的肠溶包衣片剂，迅速水解成被视为主要生物活性代谢物的富马酸单甲酯。FUMADERM在药物吸收方面展现高度的患者间变化性，并且食物明显降低生物利用率。吸收被认为是在小肠中发生，并且在口服施用后5-6小时达到峰值水平。在70-90％的患者中发生显著副作用(Brewer和Rogers，Clin Expt′l Dermatology 2007，32，246-49；及Hoefnagel等人，Br J Dermatology 2003，149，363-369)。当前FAE疗法的副作用包括胃肠不适，包括反胃、呕吐、腹泻，和/或皮肤短暂潮红。
富马酸二甲酯(DMF)是被批准用于治疗患有复发型多发性硬化(MS)的患者的市售药物(Biogen)的活性成分。在IIb期RRMS研究中，BG-12(DMF)明显减少钆增强的脑病变。在临床前研究中，经显示，施用DMF可抑制鼠类和大鼠EAE的CNS炎症。还发现DMF可以抑制与EAE有关的星形胶质增生和小胶质细胞活化。参见例如，美国公布的申请号2012/0165404。
富马酸二甲酯还伴随显著缺点。举例来说，已知富马酸二甲酯在口服施用后在受试者中引起副作用，如潮红和胃肠事件，包括反胃、腹泻和/或上腹部疼痛。参见例如，Gold等人，N.Eng.J.Med.，2012，367(12)，1098-1107。富马酸二甲酯是BID给药，并且总日剂量是约480mg。
鉴于上文所描述的富马酸二甲酯的缺点，仍然需要减少副作用和/或改善与DMF有关的物理化学特性。因此，迫切需要保持DMF的药理学益处但克服其在配制方面的缺点和/或在施用后的不良作用的产品来治疗如MS等神经疾病。
附图简述
图1是有关囊封的延迟释放微型片剂的工艺流程图。
图2是有关囊封的挤出球粒的工艺流程图。
图3描绘了基于第一配方，囊封的富马酸2-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯甲酯(化合物1)的延迟释放微型片剂的溶出曲线。
图4描绘了基于其它配方，囊封的富马酸2-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯甲酯(化合物1)的延迟释放微型片剂的溶出曲线。
图5描绘了囊封的富马酸2-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯甲酯(化合物1)的延迟释放挤出球粒的溶出曲线。
图6描绘了在单次口服施用一系列剂量的化合物1之后的血浆富马酸单甲酯浓度。
图7描绘了在施用包含富马酸2-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯甲酯的药物组合物之后血浆中富马酸单甲酯的Cmax剂量依赖性增加。
图8显示在施用包含富马酸2-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯甲酯的药物组合物之后血浆中富马酸单甲酯的AUClast剂量依赖性增加。
图9描绘了进行420mg富马酸2-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯甲酯或240mg富马酸二甲酯给药的受试者的富马酸单甲酯暴露情况。
图10描绘了施用包含420mg富马酸2-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯甲酯的药物组合物或240mg富马酸二甲酯的受试者的富马酸单甲酯的最大血浆浓度(Cmax)。
图11描绘了施用包含420mg富马酸2-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯甲酯的药物组合物或240mg富马酸二甲酯的受试者的血浆富马酸单甲酯的曲线下面积(AUClast)。
发明概述
本发明的药物组合物包含如以下所定义的式(I)的前药，例如富马酸2-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯甲酯或其药学上可接受的盐(MMF前药)，及控制释放聚合物，其中所述控制释放聚合物呈施加至一个或多个含有该前药的药芯的包衣形式。本发明的组合物适于每天一次或两次施用富马酸单甲酯(MMF)前药并且适用于治疗MMF和/或MMF前药适用的病状，诸如例如多发性硬化和银屑病。所述药芯可以呈包含MMF前药的一个或多个药片或一个或多个药丸的形式。
优选地，控制释放包衣是肠溶包衣，用于保护药芯免受胃液损害并且仅在组合物从胃进入胃肠道pH较高的区域后释放前药。因此，用某些MMF前药可能观察到的对胃粘膜的刺激可以通过在组合物到达小肠或GIT下段之前延迟释放而避免。控制释放(CR)聚合物可以提供有效肠保护，同时还允许在组合物通过胃后高效释放前药的任何量存在。举例来说，CR聚合物典型地以约2％至约30％的重量增加水平(即，在施加包覆溶液/悬浮液后基于CR聚合物和存在的任何包衣赋形剂，如增塑剂、防黏剂等计算的重量增加)施加于药芯。替代地，包衣水平可以关于每单位面积的重量定义并且包衣(CR聚合物和存在的任何包衣赋形剂)典型地以约0.95至约14.75mg/cm2的水平施加于药芯。作为另一替代方案，控制释放包衣可以关于其厚度定义并且典型地施加至药芯以达到约40至约60μm(微米)的包衣厚度。
优选地，在去除肠溶包衣(当组合物遇到约6.8或更高的pH时)后，式(I)的前药，例如富马酸2-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯甲酯或其药学上可接受的盐迅速，例如在约3小时内，或优选在约2小时内基本上完全(如果不是100％的话)释放。举例来说，如使用USP设备I 40目网篮以100至150rpm旋转速度测量，在pH 6.8下该前药在约2小时内基本上完全从组合物释放。优选的是，如使用USP设备I 40目网篮以100至150rpm旋转速度测量，在pH 6.8下该前药在约2小时内100％从组合物释放。
在一个实施方案中，根据本发明的药物组合物包括包含式(I)化合物，例如富马酸2-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯甲酯或其药学上可接受的盐、稀释剂及崩解剂的药芯；以及施加至所述前药药芯的包含控制释放聚合物的包衣。
在另一实施方案中，根据本发明的药物组合物包含了分散于整个载体基质中以形成多个药丸的式(I)化合物，例如富马酸2-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯甲酯或其药学上可接受的盐。所述药丸可以通过熔融挤出制造，随后用控制释放聚合物包覆。
优选地，用于包覆药芯的包衣还包含增塑剂和一种或多种防黏剂，以及CR聚合物。
本发明还提供了包含提供于胶囊中的多个以上描述的控制释放药片或药丸的固体口服剂型，所述药片或药丸包含式(I)化合物，例如富马酸2-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯甲酯或其药学上可接受的盐。相对于整体式片剂，此类剂型的优势在于，这些剂型有助于含前药的药芯沿GIT扩散，与在整体式片剂情况下在一个部位提供前药形成对比。据信，此类扩散作用可以帮助使胃肠刺激的发生最少或减少。
已经发现，如以上所描述的本发明的固体口服剂型在施用给人类受试者后可具有有益的药物动力学特征。举例来说，此类剂型可以提供以下药物动力学参数中的一个或多个：
i)在所述受试者的血浆中约1.8μg/mL至约2.5μg/mL的平均富马酸单甲酯Cmax；
ii)在所述受试者的血浆中约4.0μg·hr/mL至约5.0μg·hr/mL的平均富马酸单甲酯AUClast；
iii)在所述受试者的血浆中约2.75小时至约3.5小时的中值富马酸单甲酯Tmax；
iv)在所述受试者的血浆中约0.65小时至约0.8小时的中值富马酸单甲酯终末消除半衰期(t1/2)；及
v)在施用后约1小时至约2小时的中值富马酸单甲酯的吸收Tlag。
发明详述
在一个方面，本文提供了包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐的控制释放药物组合物。这些药物组合物可用于治疗有需要的受试者的神经疾病。在一个实施方案中，该神经疾病是多发性硬化。在另一方面，本文提供了包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐的控制释放药物组合物，这些药物组合物可用于治疗银屑病。
在另一方面，本文提供了具有特定药物动力学特征的化合物和控制释放药物组合物，所述特征例如Cmax、Tmax、吸收滞后时间(Tlag)、t1/2、表观口服清除率(CL/F；仅针对母体化合物)、表观分布体积(Vd/F；仅针对母体化合物)、从时间零到最后一个可定量时间间隔的浓度-时间曲线下面积(AUClast)及AUC无穷。
控制释放药物组合物
本文提供了药物组合物，这些药物组合物包含控制释放聚合物，及式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
R1是C1-C6烷基；
是
m是1或2；
t是0、1、2、3、4、5或6；
R6、R7、R8及R9各自独立地是H、C1-C6烷基或C(O)ORa；
Ra是H或C1-C6烷基；并且
R10各自独立地是H、卤素、C1-C6烷基、C3-C10碳环、包含一个或两个5元或6元环及1-4个选自N、O及S的杂原子的杂环，或包含一个或两个5元或6元环及1-4个选自N、O及S的杂原子的杂芳基；
或者，替代地，连接至同一碳原子的两个R10连同其所连接的碳原子一起形成羰基；
或者，替代地，连接至相邻原子的两个R10连同其所连接的碳原子一起形成稠合C3-6环。
在一个实施方案中，本文提供的药物组合物包含式(I)化合物，其中R1是甲基。
在另一实施方案中，本文提供的药物组合物包含式(I)化合物，其中R6、R7、R8及R9各自是H。
在另一实施方案中，本文提供的药物组合物包含式(I)化合物，其中m是2。
在另一实施方案中，本文提供的药物组合物包含式(I)化合物，其中t是4、5或6并且四个R10(其中两对R10各自连接至同一碳原子，连同其所连接的碳原子一起)形成两个羰基。
在另一实施方案中，本文提供的药物组合物包含式(I)化合物，其中R1是甲基，并且t是4、5或6，且四个R10(其中两对R10各自连接至同一碳原子，连同其所连接的碳原子一起)形成两个羰基。
在另一实施方案中，本文提供的药物组合物包含式(I)化合物，其中R6、R7、R8及R9各自是H，t是4、5或6，且四个R10(其中两对R10各自连接至同一碳原子，连同其所连接的碳原子一起)形成两个羰基。
在另一实施方案中，本文提供的药物组合物包含式(I)化合物，其中m是2，t是4、5或6，且四个R10(其中两对R10各自连接至同一碳原子，连同其所连接的碳原子一起)形成两个羰基。
在另一实施方案中，本文提供的药物组合物包含式(I)化合物，其中m是2并且R1是甲基。
在另一实施方案中，本文提供的药物组合物包含式(I)化合物，其中m是2并且R6、R7、R8及R9各自是H。
在另一实施方案中，本文提供的药物组合物包含式(I)化合物，其中R1是甲基并且R6、R7、R8及R9各自是H。
本文提供的药物组合物可以提供用先前已知的富马酸酯制备物，如富马酸二甲酯组合物或当前市售的制剂无法获得的许多治疗益处。举例来说，本文公开的药物组合物的一个益处在于，这些药物组合物可以维持较低、较稳定的血浆峰值，例如Cmax(参见表4.1和图10)，由此降低可能的副作用的发生率及严重程度(参见表4.2)。作为另一益处，本文公开的药物组合物可以具有较长的吸收滞后时间Tlag(参见表4.1)，由此增加施用药物组合物与可检测到药物的血浆水平之间的时间段。
在一个实施方案中，该药物制剂包含以重量计约50％至约90％的富马酸2-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯甲酯。在另一实施方案中，该药物组合物包含以重量计约70％至约80％的富马酸2-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯甲酯。
在一个实施方案中，该药物组合物呈片剂或多个微型片剂的形式。这些微型片剂典型地是控制释放或延迟释放微型片剂。控制释放可以例如通过在微型片剂芯上施加肠溶聚合物包衣来实现。举例来说，微型片剂的直径可以是约2mm，厚度是约2mm并且肠溶聚合物包衣厚度是约40至约60微米。这些微型片剂可以填充于胶囊(如明胶或羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊)中以制造最终剂型。
所述药物组合物包含约210mg、420mg、630mg、840mg或980mg富马酸2-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯甲酯。在另一实施方案中，该药物组合物包含约420mg富马酸2-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯甲酯。
在一个具体实施方案中，本文提供了一种药物组合物，该药物组合物包含富马酸2-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯甲酯或其药学上可接受的盐、微晶纤维素及C型甲基丙烯酸共聚物。在一个实施方案中，该药物组合物另外包含交联聚维酮(crospovidone)或硬脂酸镁。在另一实施方案中，该药物组合物包含微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁及C型甲基丙烯酸共聚物。在另一实施方案中，该药物组合物包含微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁、C型甲基丙烯酸共聚物、滑石、胶态二氧化硅及柠檬酸三乙酯。在一个实施方案中，该药物组合物包含以重量计约50％至约90％的富马酸2-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯甲酯。在又另一实施方案中，该药物组合物包含以重量计约70％至约80％的富马酸2-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯甲酯。
本文提供的药物组合物可以使用可根据待治疗疾病状态的严重程度调整的适宜的每日剂量方案口服施用。
在另一实施方案中，式(I)化合物，例如富马酸2-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯甲酯在口服施用后，高效地转化成活性物质，即富马酸单甲酯。
为了使药物达到其治疗作用，有必要提供适当水平的血液或血浆浓度。许多药物，包括富马酸二甲酯在内，都必须一天多次施用以维持所需的浓度。另外，即使每天多次施用此类药物，但活性成分的血液或血浆浓度可能仍随时间变化，即在施用之间某些时间点的活性成分浓度高于其它时间。因此，在24小时时间段的某些时间点，患者可以接受治疗有效量的活性成分，而在其它时间点，血液中活性成分的浓度可能降至治疗水平以下。本发明提供如以下所描述的控制释放或延迟释放组合物。
在一个实施方案中，药物组合物是包含式(I)化合物和一种或多种药学上可接受的载剂的延迟释放或缓慢释放组合物，其中该药物组合物向受试者提供治疗有效量的富马酸单甲酯。在另一实施方案中，该药物组合物向受试者提供治疗有效量的富马酸单甲酯，持续至少约8小时至至少约24小时。在另一实施方案中，该药物组合物向受试者提供治疗有效量的富马酸单甲酯，持续至少约8小时、至少约10小时、至少约12小时、至少约13小时、至少约14小时、至少约15小时、至少约16小时、至少约17小时、至少约18小时、至少约19小时、至少约20小时、至少约21小时、至少约22小时、至少约23小时，或至少约24小时或更长时间。例如，至少约18小时。例如，至少约12小时。例如，约12小时。例如，超过12小时。例如，至少约16小时。例如，至少约20小时。例如，至少约24小时。
如本文所使用，术语“延迟释放”是指药物不会立即崩解并在体内释放活性成分。术语“延迟释放”是关于具有在施用后于释放药物方面存在预定延迟的释放特征的药物组合物使用。在一些实施方案中，延迟释放组合物包括肠溶包衣，该包衣是施加至口服药物以防止药物在到达小肠之前释放的屏障。延迟释放组合物，如肠溶包衣，防止对胃具有刺激作用的药物溶解于胃中。此类包衣也用于保护酸不稳定性药物免于胃的酸性暴露，取而代之的是将其递送至更具碱性pH的肠环境，在其中这些药物不会降解，并且发挥其所希望的作用。
本发明的控制释放组合物可以呈片剂或微型片剂(取决于微型片剂的形状和用于容纳其的胶囊大小，其直径典型地是约1mm至约6mm)形式。片剂药芯可以通过将MMF前药与合适的赋形剂(如助流剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等)掺混在一起，随后在配备有适于制造所希望大小和形状的片剂或微型片剂的工具的压片机中压片来制造。片剂或微型片剂的控制释放特征可以通过选择用于形成片剂药芯的赋形剂和/或通过将控制释放包衣施加至片剂药芯来定制。微型片剂可以填充于适当大小的胶囊中以制造最终剂型。
在使用稀释剂的情况下，稀释剂优先选自由以下组成的组：微晶纤维素、右旋糖、乳糖、蔗糖、甘露糖醇、磷酸二钙及其组合或混合物。
在使用崩解剂的情况下，崩解剂优先选自由以下组成的组：羧甲基纤维素钠、淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮(交联聚维酮)及其组合或混合物。
替代地，本发明的控制释放组合物可以呈挤出物形式。典型地，该挤出物将呈团粒的形式，这些团粒可以经历滚圆处理以制造球粒。这些挤出物药芯在填充至适当大小的胶囊中之前，可以经历进一步加工，如包覆，以制造最终剂型。挤出球粒的控制释放特征可以通过选择在挤出工艺期间使用的赋形剂和/或通过将控制释放包衣施加至挤出物药芯来定制。
在一个实施方案中，控制释放组合物包含包覆有肠溶包衣的延迟释放挤出球粒或微型片剂。肠溶包衣保护原料药免受胃中低pH环境影响，同时在微型片剂离开胃并进入小肠较高pH环境后提供迅速释放。本领域技术人员应理解，包覆水平可以通过各种方式、术语表征，如重量增加百分比(％wt)；每单位面积添加的包覆材料的重量(mg/cm2)，或以包衣厚度(μm)表征。从制造的观点看，包覆达到指定百分比的重量增加更实用，因为这在过程中更容易确定和控制。不过，其它参数，即每单位面积添加的包衣重量和包衣厚度，也是有益的。任何量的聚合物都可以施加至挤出球粒或微型片剂，只要在球粒/微型片剂沿胃肠道通过时，该聚合物足以赋予以上提到的保护作用和迅速释放特征。
控制释放聚合物优选是肠溶聚合物，诸如例如乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯以及丙烯酸和丙烯酸酯聚合物和共聚物。可以使用包衣赋形剂，如增塑剂和防黏剂(有时又称为防粘附剂)以改善包覆过程及包衣的释放和耐久性特征。
在使用增塑剂的情况下，该增塑剂优先选自由以下组成的组：三醋精、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯及其组合或混合物。
在使用防黏剂的情况下，该防黏剂优先选自由胶态二氧化硅、滑石及其组合或混合物组成的组。
对于延迟释放微型片剂或挤出球粒，以重量增加百分比(即，在施加包衣之后微型片剂/球粒的重量增加百分比)表征的施加的包衣水平适合地是约2％至约30％重量增加(即，以未包覆珠粒的重量百分比表述的添加的聚合物和包衣赋形剂(如果存在的话)的干重)并且优选是2％至15％重量增加。
包衣水平也可以包衣厚度(mm或μm)表征。然而，技术人员应理解，未包覆的微型片剂(微型片剂芯)典型地呈圆柱形，具有平坦或弯曲的端部，而不是呈球状，而且在药芯整个表面上施加的包覆材料并非完全均一的。另外，挤出的药芯尽管大致呈球形，但也可能展现某种表面不均一性，由此可能导致包覆过程的变化和不理想。因此，包衣厚度可能在任何给定药芯的不同区域以及各药芯之间略有不同。出于延迟释放微型片剂或挤出球粒的目的，对微型片剂/挤出球粒药芯提供肠保护，同时有助于在离开胃部低pH环境后迅速释放前药的任何包衣厚度将是足够的。延迟释放包衣优选包含甲基丙烯酸共聚物并且将具有约40至约60μm(微米)厚度。
图1是涉及根据本发明的用于制造囊封的经包覆的微型片剂的方法的工艺流程的示意性表示。有关该方法的更多细节描述于下文及以下实施例中。所得剂型(胶囊)递送治疗有效水平的MMF，同时使胃刺激相较于其它MMF-前药组合物有所降低。参看图1：
○在中间散粒物容器、V型掺混机等中掺混MMF-前药与压片赋形剂(除润滑剂外)，并且任选地共研磨；
○添加润滑剂并且再掺混该混合物一段时间；
○将所得掺混物进料至压片机中，在该压片机中将其压制成微型片剂；
○由此制造的微型片剂芯可以用作立即释放片剂，或者可以进一步加工(通过施加一个或多个功能性包衣，以制造改良型微型片剂)，在此情况下，应用以下包覆步骤：
○将微型片剂进料至片剂包衣机中，在该包衣机中施加包含包衣赋形剂和溶剂的呈包衣溶液或呈分散体形式的包衣；
○使用封装机将微型片剂填入胶囊中达到所希望的剂量强度。
施加的包衣的类型和数量将决定改良释放的微型片剂的释放特征。举例来说，可以施加肠溶包衣以提供延迟释放，由此在微型片剂通过胃之后，突然释放前药。替代地，可以通过在肠溶包衣之下施加缓慢释放包衣来提供缓慢释放，由此在微型片剂离开胃后，即以缓慢、连续的控制性方式释放药物。不同类型的微型片剂可以组合于单一胶囊中以产生所希望的释放特征。举例来说，可以采用延迟释放与缓慢释放微型片剂的组合。替代地，立即释放和改良释放的微型片剂可以按不同比例混合并填充于胶囊中，从而提供具有不同强度和释放特征的剂型。
图2是涉及根据本发明的用于制造囊封的经包覆的挤出球粒的方法的工艺流程的示意性表示。有关该方法的更多细节描述于下文及以下实施例中。所得剂型(胶囊)递送治疗有效水平的MMF。另外，据信本发明的经包覆的挤出球粒可以减少胃刺激以及通常与MMF前药治疗有关的其它副作用。参看图2：
○在中间散粒物容器、V型掺混机等中掺混MMF-前药与挤出聚合物，及可能需要的任何其它赋形剂；
○将所得掺混物进料至挤出机中，在挤出机中，该掺混物经历加热并且随后被推进通过模具以制造挤出物条(当利用圆形模具时，这些挤出物条将呈圆柱形)；
○将挤出物条切成较小的圆柱形或杆状团粒，这些团粒滚圆成球粒；
○接着，将挤出物球粒进料至包衣机中，在该包衣机中施加包含包衣赋形剂和溶剂的呈包衣溶液或呈分散体形式的包衣；
○使用封装机将经包覆的挤出物球粒填入胶囊中达到所希望的剂量强度。
施加的包衣的类型和数量将决定最终剂型的释放特征。举例来说，可以施加肠溶包衣以提供延迟释放，由此在挤出球粒通过胃之后，突然释放前药。替代地，可以通过在肠溶包衣之下施加缓慢释放包衣来提供缓慢释放，由此在挤出球粒离开胃后，即以缓慢、连续的控制性方式释放药物。不同类型的球粒可以组合于单一胶囊中以产生所希望的释放特征。举例来说，可以采用延迟释放与缓慢释放球粒的组合。替代地，立即释放和改良释放的挤出球粒可以按不同比例混合并填充于胶囊中，从而提供具有不同强度和释放特征的剂型。
本领域技术人员应理解，在决定选择压片和包衣赋形剂时，关键的考虑因素是(i)所讨论的赋形剂与前药之间的相容性；及(ii)赋形剂影响前药从组合物释放的可能性。前者(赋形剂/前药相容性)可以由相容性研究容易地确定，这项研究是制药学领域中的常规实践。而后者(对前药释放的影响)可以通过体外溶出试验容易地确定，该试验也属常规实践。因此，技术人员应易于了解，以上一般术语中所描述的赋形剂的各种列举和组合都可以使用，只要获得可接受的相容性和释放特征即可。
化合物
本文提供了包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐，及肠溶聚合物的药物组合物。在一个实施方案中，该药物组合物另外包含崩解剂或润滑剂。在另一实施方案中，该药物组合物包含崩解剂、润滑剂及肠溶聚合物。
在一个实施方案中，该药物组合物包含式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中R1、R6、R7、R8及R9如上文所述定义。
在一个实施方案中，该药物组合物包含本文表A中所列的化合物。
表A
在另一实施方案中，在口服施用后，式(I)化合物高效地转化成活性物质，即富马酸单甲酯。举例来说，在口服施用后，施用的式(I)化合物的总剂量中约50摩尔％、约55摩尔％、约60摩尔％、约65摩尔％、约70摩尔％、约75摩尔％、约80摩尔％、约85摩尔％、约90摩尔％或超过90摩尔％转化成富马酸单甲酯。在另一实施方案中，在口服施用后，化合物1-12中的任一种高效地转化成活性物质，即富马酸单甲酯。举例来说，在口服施用后，施用的化合物1-12中任一种的总剂量中约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或超过90％转化成富马酸单甲酯。
如本文所使用，“烷基”、“C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基”或“C1-C6烷基”意图包括C1、C2、C3、C4、C5或C6直链(线性)饱和脂肪烃基及C3、C4、C5或C6支链饱和脂肪烃基。举例来说，C1-C6烷基意图包括C1、C2、C3、C4、C5及C6烷基。烷基的实例包括具有一个至六个碳原子的部分，如但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基或正己基。
在某些实施方案中，直链或支链烷基具有六个或更少的碳原子(例如对于直链是C1-C6，对于支链是C3-C6)，并且在其它实施方案中，直链或支链烷基具有四个或更少的碳原子。
“芳基”包括具有芳香性的基团，包括与至少一个芳香环“共轭的”或多环***。实例包括苯基、苯甲基、萘基等。
“杂芳基”是指在环结构中具有一个至四个杂原子的如以上所定义的芳基，并且也可以称为“芳基杂环”或“杂芳族基团”。如本文所使用，术语“杂芳基”意图包括由碳原子及独立地选自由氮、氧及硫组成的组的一个或多个杂原子，例如1个或1-2个或1-3个或1-4个或1-5个或1-6个杂原子组成的稳定5元、6元或7元单环或7元、8元、9元、10元、11元或12元双环芳族杂环。氮原子可以是被取代或未被取代的(即，N或NR，其中R是H或所定义的其它取代基)。氮杂原子和硫杂原子可以任选被氧化(即，N→O和S(O)p，其中p＝1或2)。应注意，杂芳基中S和O原子的总数不超过1。
杂芳基的实例包括吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、***、四唑、吡唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶等。
如本文所使用，“Py”是指吡啶基。
另外，术语“芳基”和“杂芳基”包括多环芳基及杂芳基，例如三环、双环，例如萘、苯并噁唑、苯并二噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、亚甲基二氧苯基、喹啉、异喹啉、萘啶、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、脱氮嘌呤或吲嗪。
在多环芳族环的情况下，只需要一个环是芳族环(例如2，3-二氢吲哚)，不过所有环都可以是芳族环(例如喹啉)。第二个环也可以是稠合或桥连的。
芳基或杂芳基芳族环可以在一个或多个环位置处被如以上所描述的取代基取代，例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基硫代羰基、磷酸酯基、膦酸基(phosphonato)、次膦酸基(phosphinato)、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基及烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基及脲基)、脒基、亚氨基、氢硫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸基、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基，或者芳族或杂芳族部分。芳基也可以与非芳族基团的脂环族环或杂环稠合或桥连，由此形成多环***(例如萘满、亚甲基二氧苯基)。
如本文所使用，“碳环(carbocycle/carbocyclic ring)”意图包括具有指定数目的碳的任何稳定单环、双环或三环，其中任一个可以是饱和、不饱和或芳族环。举例来说，C3-C14碳环意图包括具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的单环、双环或三环。碳环的实例包括但不限于，环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基及四氢萘基。碳环的定义中还包括桥连环，包括例如，[3.3.0]双环辛烷、[4.3.0]双环壬烷、[4.4.0]双环癸烷及[2.2.2]双环辛烷。当一个或多个碳原子连接两个不相邻碳原子时，产生桥连环。在一个实施方案中，桥环是一个或两个碳原子。应注意，桥通常将单环转化成三环。当环桥连时，关于该环所述的取代基也可以存在于该桥上。也包括稠合环(例如萘基、四氢萘基)和螺环。
如本文所使用，“杂环”包括含有至少一个环杂原子(例如N、O或S)的任何环结构(饱和或部分不饱和)。杂环的实例包括但不限于，吗啉、吡咯烷、四氢噻吩、哌啶、哌嗪和四氢呋喃。
杂环基的实例包括但不限于吖啶基、吖辛因基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并***基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基(furazanyl)、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、亚甲基二氧苯基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，4-噁二唑5(4H)-酮、噁唑烷基、噁唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基(phenanthrolinyl)、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基(phenoxathinyl)、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl/pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹啉嗪基、喹喔啉基、奎宁环基(quinuclidinyl)、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-***基、1，2，4-***基、1，2，5-***基、1，3，4-***基及呫吨基。
本文中公开内容的说明应依照化学键合规律和原理进行解释。举例来说，为了在任何给定位置容纳取代基，有必要去除氢原子。另外，应了解，本发明式(I)中的变量(即，“R基团”)的定义以及键位置将与本领域中已知的化学键合的规律一致。还应了解，必要时，以上描述的所有本发明化合物都将在相邻原子和/或氢之间另外包括键以满足每个原子价态。也就是说，添加键和/或氢原子以使以下类型原子各自具有以下总键数：碳：四个键；氮：三个键；氧：两个键；及硫：二至六个键。
本发明的化合物可以使用可商购获得的起始物质、文献中已知的化合物，或由易于制备的中间物，通过采用标准合成方法及本领域技术人员已知或技术人员根据本文的教义而显而易知的程序，通过多种方式制备。用于制备有机分子的标准合成方法和程序及官能团转化和操作可以从相关科学文献或从本领域的标准教科书获得。尽管不局限于任一或若干来源，但以引用的方式并入本文中的经典教科书，如Smith，M.B.，March，J.，March′sAdvanced Organic Chemistry Reactions，Mechanisms，and Structure，第5版，JohnWiley&Sons：New York，2001；及Greene，T.W.，Wuts，P.G.M.，Protective Groups inOrganic Synthesis，第3版，John Wiley&Sons：New York，1999，是有用并且公认的本领域技术人员已知的有机合成参考教科书。有关本文所描述的合成方法的说明被设计成说明但非限制用于制备本发明化合物的一般程序。
药物动力学
在一个实施方案中，药物组合物展示了某些希望的药物动力学特征。活性成分或药物在最大浓度点Cmax的血浆浓度可能与在施用一定剂量药物，如富马酸二甲酯后的短期副作用或不良事件有关。典型地，在施用一种药物后，受试者经历药物血浆浓度的快速激增。高Cmax会在受试者中表现为一种或多种不良事件。因此，为了降低此类不良事件的发生概率，希望药物产生较低Cmax。另外，延长药物的吸收时间(Tlag)也是合乎需要的，因为这表示药物在受试者中的较长暴露，由此可以提供比间断地药物血浆浓度更有效的治疗。
本文提供的药物组合物可以提供用先前已知的富马酸酯制剂，如富马酸二甲酯组合物或当前市售的配制物无法获得的许多治疗益处。举例来说，本文公开的药物组合物的一个益处是，这些药物组合物可以维持较长的吸收滞后时间Tlag(参见表4.1)，由此增加施用药物组合物与可检测到药物的血浆水平之间的时间。作为另一个益处，本文公开的药物组合物可以具有较低、较稳定的血浆峰值，例如Cmax(参见表4.1和图10)，由此降低可能的副作用的发生率及严重程度(参见表4.2)。
在一个方面，本文提供了一种治疗多发性硬化的方法，该方法包括向有需要的受试者施用药物组合物，该药物组合物包含式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中R1、R6、R7、R8及R9如上文所述定义；并且
另外其中施用所述药物组合物提供以下药物动力学参数中的一个或多个：
i)在所述受试者的血浆中约1.8μg/mL至约2.5μg/mL的平均富马酸单甲酯Cmax；
ii)在所述受试者的血浆中约4.0μg·hr/mL至约5.0μg·hr/mL的平均富马酸单甲酯AUClast；
iii)在所述受试者的血浆中约2.75小时至约3.5小时的中值富马酸单甲酯Tmax；
iv)在所述受试者的血浆中约0.65小时至约0.8小时的中值富马酸单甲酯终末消除半衰期(t1/2)；及
v)约1小时至约2小时的中值富马酸单甲酯的吸收Tlag。
在一个实施方案中，所述药物组合物提供以下药物动力学参数中的一个或多个：
i)在所述受试者的血浆中约2.0μg/mL的平均富马酸单甲酯Cmax；
ii)在所述受试者的血浆中约4.2μg·hr/mL的平均富马酸单甲酯AUClast；
iii)在所述受试者的血浆中约3小时的中值富马酸单甲酯Tmax；
iv)在所述受试者的血浆中约0.75小时的中值富马酸单甲酯终末消除半衰期(t1/2)；及
v)约1.5小时的中值富马酸单甲酯吸收Tlag。
在一个实施方案中，所述药物组合物提供了以下药物动力学参数：
i)在所述受试者的血浆中约2.0μg/mL的平均富马酸单甲酯Cmax；
ii)在所述受试者的血浆中约4.2μg·hr/mL的平均富马酸单甲酯AUClast；及
iii)约1.5小时的平均富马酸单甲酯吸收Tlag。
在一个实施方案中，式(I)化合物是富马酸2-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯甲酯。
在一个实施方案中，所述药物组合物呈固体口服剂型。在另一实施方案中，该固体口服剂型包含约210mg至约630mg富马酸2-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯甲酯，并且另外其中施用给受试者提供以下药物动力学参数中的一个或多个：
i)在所述受试者的血浆中约1.8μg/mL至约2.5μg/mL的平均富马酸单甲酯Cmax；
ii)在所述受试者的血浆中约4.0μg·hr/mL至约5.0μg·hr/mL的平均富马酸单甲酯AUClast；
iii)在所述受试者的血浆中约2.75小时至约3.5小时的中值富马酸单甲酯Tmax；
iv)在所述受试者的血浆中约0.65小时至约0.8小时的中值富马酸单甲酯终末消除半衰期(t1/2)；及
v)约1小时至约2小时的中值富马酸单甲酯的吸收Tlag。
在另一实施方案中，该固体口服剂型含有约420mg富马酸2-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯甲酯。
本文提供的药物组合物还可以通过其药物动力学参数表征。如本文所使用，“药物动力学参数”描述了活性成分随时间推移的体内特征，包括例如，活性成分的血浆浓度。
如本文所使用，“Cmax”意指活性成分或药物(如富马酸单甲酯(MMF))在最大浓度点的血浆浓度测量值。
如本文所使用，“Tmax”是指活性成分或药物(如MMF)的血浆浓度最高时的时间。
如本文所使用，“AUC”是从一个时间到另一个时间测量的活性成分或药物(如MMF)浓度(典型地，血浆浓度)相对于时间曲线下面积。
如本文所使用，“Tlag”是指活性成分吸收滞后时间。
如本文所使用，“tl/2”是指活性成分或药物(如MMF)在受试者中(典型地，在血浆中)的半衰期。
如本文所使用，“Tlast”是指记录数据的最终时间点。
如本文所使用，“％CV”是指受试者间的变异系数。
治疗方法
神经疾病是受试者脑部、脊髓或神经的病症。在一个实施方案中，神经疾病是以中枢神经***脱髓鞘，或髓鞘退化为特征。髓鞘促进神经脉冲传播通过神经纤维或轴突。在另一实施方案中，神经疾病选自由以下组成的组：多发性硬化(MS)、阿尔茨海默氏病、大脑麻痹、脊髓损伤、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、中风、亨廷顿氏病、帕金森氏病、视神经炎、德维克病(Devic disease)、横贯性脊髓炎、急性播散性脑脊髓炎、肾上腺脑白质营养不良和肾上腺脊髓神经病、急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(AIDP)、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)、急性横贯性脊髓炎、进行性多灶性白质脑病(PML)、急性播散性脑脊髓炎(ADEM)，及其它遗传性病症，如脑白质营养不良、莱伯氏视神经萎缩(Leber′s opticatrophy)及夏科-马里-图思病(Charcot-Marie-Tooth disease)。在一些实施方案中，神经病症是自身免疫疾病。在一个实施方案中，该神经疾病是多发性硬化。在另一实施方案中，该神经疾病是中风。在另一实施方案中，该神经疾病是阿尔茨海默氏病。在另一实施方案中，该神经疾病是大脑麻痹。在另一实施方案中，该神经疾病是脊髓损伤。在另一实施方案中，该神经疾病是ALS。在另一实施方案中，该神经疾病是亨廷顿氏病。参见例如，美国专利号8,007,826、WO2005/099701及WO2004/082684，各案以引用的方式整体并入。
MS存在四种主要临床类型：1)复发-缓解型MS(RRMS)，以明确确定的复发以及完全恢复或恢复后伴随后遗症和残留缺陷为特征；时间介于以疾病未进展为特征的疾病复发之间；2)继发进行性MS(SPMS)，以最初是复发缓解过程，随后进展并伴随或不伴随偶然复发、轻微缓解和稳定期为特征；3)原发进行性MS(PPMS)，以发作时疾病进展，伴随偶然的稳定期和所允许的暂时性轻微改善为特征；及4)进行性复发型MS(PRMS)，以进行性疾病发作，伴随明显急性发作，存在或不存在完全恢复为特征；时间介于以持续进展为特征的复发之间。
在临床上，该疾病最常表现为复发-缓解型疾病，并且在较低程度上，表现为神经失常的稳定进展。复发-缓解型MS(RRMS)呈现局灶性或多灶性神经功能失常的反复发作形式。发作可能在多年内随机发生、缓解和复发。缓解通常是不完全的并且随着发作接连发生，疾病逐步恶化并伴随持久神经***缺陷的逐渐增加。对于大多数患者，RRMS的常见发展以相关联的反复复发，且最终发生疾病进展为特征。该疾病接下来的发展是不可预测的，不过患有复发-缓解型疾病的大多数患者最终将发展继发进行性疾病。在复发-缓解期中，复发与临床静止期交替出现，并且取决于各阶段之间神经***缺陷的存在，可能以或可能不以后遗症为标志。在复发-缓解期间每次复发之间的时间段在临床上是恒定的。另一方面，如以上所定义以及从发作开始或在一段时间后，患有进行性MS的患者展现缺陷的稳定增加，但这一规定不排除新复发的进一步发生。
本文提供了一种治疗多发性硬化的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所描述的药物组合物。
本文还提供了一种治疗神经病症的方法，该方法是通过向有需要的受试者施用治疗有效量的以上描述的药物组合物实现，所述药物组合物包含式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中R1、R6、R7、R8及R9如上文所述定义。
在一个实施方案中，所述化合物是富马酸2-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯甲酯。
本文还提供了一种治疗银屑病的方法，该方法是通过向有需要的受试者施用治疗有效量的以上描述的药物组合物实现，所述药物组合物包含式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中R1、R6、R7、R8及R9如上文所述定义。
在一个实施方案中，所述化合物是富马酸2-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯甲酯。
本文另外提供了降低当前正用富马酸二甲酯(如)治疗或正考虑用富马酸二甲酯治疗的受试者发生药物诱发的胃肠病症的可能性的方法。
在一个实施方案中，本文提供了一种降低当前正用富马酸二甲酯(如)治疗或正考虑用富马酸二甲酯治疗的受试者发生药物诱发的胃肠病症的可能性的方法，该方法包括向所述受试者施用本发明的药物组合物。在另一实施方案中，本文提供了一种降低当前正用富马酸二甲酯(如)治疗或正考虑用富马酸二甲酯治疗的受试者发生药物诱发的胃肠病症的可能性的方法，该方法包括向所述受试者施用有效量的富马酸2-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯甲酯。
在一个实施方案中，所述胃肠病症选自由腹泻、嗳气、胃肠气胀、反胃及干呕组成的组。在另一实施方案中，所述胃肠病症是反胃。
本文还提供了降低用富马酸二甲酯(如)治疗的患者群中富马酸单甲酯药物动力学参数的患者间变化性的方法。
在一个实施方案中，本文提供了一种降低用富马酸二甲酯治疗的患者群中富马酸单甲酯药物动力学参数的患者间变化性的方法，该方法包括施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，富马酸单甲酯药物动力学参数是平均Cmax，并且另外其中在受试者的血浆中平均富马酸单甲酯Cmax达到约2.0μg/mL，并且％CV小于40％。
在一个实施方案中，富马酸单甲酯药物动力学参数是平均AUClast，并且另外其中在受试者的血浆中平均富马酸单甲酯AUClast达到约4.2μg·hr/mL，并且％CV小于35％。
本文还提供了治疗患者群的神经病症的方法，所述方法包括向每位患者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了一种治疗患者群的神经病症的方法，该方法包括向每位患者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐；
其中在所述患者群中富马酸单甲酯药物动力学参数的患者间变化性相对于用富马酸二甲酯治疗时的所述患者群减小。
在一个实施方案中，富马酸单甲酯药物动力学参数是平均Cmax，并且另外其中在受试者的血浆中平均富马酸单甲酯Cmax达到约2.0μg/mL，并且％CV小于40％。
在一个实施方案中，富马酸单甲酯药物动力学参数是平均AUClast，并且另外其中在受试者的血浆中平均富马酸单甲酯AUClast达到约4.2μg·hr/mL，并且％CV小于35％。
在一个实施方案中，神经病症是多发性硬化或银屑病。
本文还提供了治疗受试者的神经病症的方法，所述方法包括施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了一种治疗受试者的神经病症的方法，该方法包括施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐；
其中所得富马酸单甲酯药物动力学参数中的一个或多个展现相对于用富马酸二甲酯治疗的患者群减小的变化性。
在一个实施方案中，富马酸单甲酯药物动力学参数是平均Cmax，并且另外其中在受试者的血浆中平均富马酸单甲酯Cmax达到约2.0μg/mL，并且％CV小于40％。
在一个实施方案中，富马酸单甲酯药物动力学参数是平均AUClast，并且另外其中在受试者的血浆中平均富马酸单甲酯AUClast达到约4.2μg·hr/mL，并且％CV小于35％。
在一个实施方案中，神经病症是多发性硬化或银屑病。
如本文所使用，术语“治疗(treating/treatment)”一种疾病、病症或综合症，意指抑制该疾病、病症或综合症，即，停滞其发展；以及减轻该疾病、病症或综合症，即，使该疾病、病症或综合症消退。
如本文所使用，术语“有效量”或“药物有效量”或“治疗有效量”是指足以提供所希望的生物学、治疗和/或预防结果的药剂量。这种结果可以是一种或多种疾病的病征、症状或病因的减少、改善、缓和、减轻、延迟和/或缓解，或是生物***的任何其它所希望的改变。
如本文所使用，“有需要的受试者”是患有神经疾病的受试者。在一个实施方案中，有需要的受试者患有多发性硬化。“受试者”包括哺乳动物。该哺乳动物可以是例如任何哺乳动物，例如人类、灵长类动物、鸟类、小鼠、大鼠、家禽、狗、猫、牛、马、山羊、骆驼、绵羊或猪。在一个实施方案中，所述哺乳动物是人类。
实验
实施例1-合成选定的式(I)化合物
一般程序1
向富马酸单甲酯(MMF)(1.0当量)和HBTU(1.5当量)于二甲基甲酰胺(25ml/g MMF)中的混合物中添加Hünigs碱(2.0当量)。搅拌深褐色溶液10分钟，此时溶液变为褐色悬浮液，随后添加醇(1.0-1.5当量)。在室温下搅拌反应18小时。添加水，并将产物萃取至乙酸乙酯中三次。用水洗涤合并的有机层三次，用硫酸镁干燥，过滤并在45℃下真空浓缩，得到粗产物。粗产物通过硅胶色谱法纯化，并在一些情况下通过用***研磨进一步纯化，得到纯净的所需酯产物。所有醇都是可商购获得的或是遵循已知的文献程序制备的。
作为HBTU(六氟磷酸N，N，N′，N′-四甲基-O-(1H-苯并***-1-基)脲鎓)的替代，可以使用以下任一种偶合剂：EDCI/HOBt(N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐/羟基苯并***水合物)；COMU(六氟磷酸(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉基-碳鎓)；TBTU(四氟硼酸O-(苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓)；TATU(四氟硼酸O-(7-氮杂苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓)；Oxyma((羟基亚氨基)氰基乙酸乙酯)；PyBOP(六氟磷酸(苯并***-1-基氧基)三吡咯烷磷鎓)；HOTT(六氟磷酸S-(1-氧桥-2-吡啶基)-N，N，N′，N′-四甲基硫脲鎓)；FDPP(二苯基亚膦酸五氟苯酯)；T3P(丙基膦酸酐)；DMTMM(四氟硼酸4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓)；PyOxim([六氟磷酸乙基氰基(羟基亚氨基)乙酸根合-O2]三-1-吡咯烷基磷鎓)；TSTU(四氟硼酸N，N，N′，N′-四甲基-O-(N-琥珀酰亚胺基)脲鎓)；TDBTU(四氟硼酸O-(3，4-二氢-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓)；TPTU(四氟硼酸O-(2-氧代-1(2H)吡啶基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓)；TOTU(四氟硼酸O-[(乙氧羰基)氰基亚甲基氨基]-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓)；IIDQ(1，2-二氢-2-异丁氧基-1-喹啉甲酸异丁酯)；或PyCIU(六氟磷酸氯代二吡咯烷基碳鎓)。
作为Hünig碱(二异丙基乙胺)的替代，可以使用以下任一种胺碱：三乙胺；三丁胺；三苯胺；吡啶；卢剔啶(lutidine)(2，6-二甲基吡啶)；可力定(collidine)(2，4，6-三甲基吡啶)；咪唑；DMAP(4-(二甲基氨基)吡啶)；DABCO(1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷)；DBU(1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)；DBN(1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯)；或质子海绵(PROTON SPONGE)(N，N，N′，N′-四甲基-1，8-萘二胺)。
一般程序2-酯产物转化成盐酸盐
向酯产物于***(25ml/g)的混合物中添加2M HCl的***溶液(1.5当量)。在室温下搅拌混合物两小时。倾析出溶剂，再添加***并且再次倾析出溶剂。然后，在45℃下真空浓缩剩余混合物，并在真空烘箱中于55℃下再干燥18小时，得到固体HCl盐。
一般程序3
在20℃下，向配备有磁力搅拌器和氮气进口/出口的100mL单颈圆底烧瓶中添加11mL含有新鲜制备的单甲基反富马酰氯(4.9g，33mmol)的MTBE溶液和另外50mL MTBE。用冰水浴将所得黄色溶液冷却至＜20℃。接着，在约10分钟内经注射器逐滴添加醇(33mmol，1eq)。在＜20℃下搅拌反应混合物10分钟，之后移除冷却浴并使反应物升温至20℃并在20℃温度下搅拌16小时。在室温下16小时后，TLC确定反应完成。经由中等玻璃烧结漏斗过滤反应混合物，收集到灰白色固体。在真空烘箱中在25℃下干燥固体过夜，得到呈HCl盐形式的终产物。所有醇都是可商购获得的或是遵循已知的文献程序制备的。
一般程序4-用适当烷基氯进行烷基化
在20至65℃下将富马酸单甲酯(MMF)(1.3当量)、烷基氯(1当量)及碳酸钾(1.5当量)于乙腈或二甲基甲酰胺(50ml/g MMF)的混合物加热过夜。使混合物在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，并干燥(MgSO4)有机相。过滤并减压去除溶剂，得到粗产物，通过硅胶色谱法进一步纯化。
化学分析/程序
本文所描述的NMR谱是使用本领域中已知的标准技术，利用Varian 400MHz NMR光谱仪获得。
富马酸2-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯甲酯(化合物1)
富马酸2-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯甲酯1是遵循一般程序1合成(1.03g，35％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ6.81(2H，dd，J＝15.8Hz)；4.36(2H，t，J＝5.3Hz)；3.84(2H，t，J＝5.1Hz)；3.80(3H，s)；2.73(4H，s)。[M+H]+＝256.07。
(2-(吡咯烷-1-基)乙基)富马酸甲酯盐酸盐(化合物2)
(2-(吡咯烷-1-基)乙基)富马酸甲酯盐酸盐2是遵循一般程序3合成。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.12(s，1H)，6.94(d，J＝15.8Hz，1H)，6.82(d，J＝15.8Hz，1H)，4.53-4.46(m，2H)，3.76(s，3H)，3.61-3.45(m，4H)，3.11-2.94(m，2H)，2.06-1.79(m，4H)。[M+H]+＝228.46。
富马酸2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)乙酯甲酯盐酸盐(化合物3)
富马酸2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)乙酯甲酯3是遵循一般程序1，由2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)乙醇合成
遵循一般程序2，将富马酸2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)乙酯甲酯转化成富马酸2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)乙酯甲酯盐酸盐(0.55g，69％)。
1H NMR(300MHz，DMSO)；δ6.79(2H，d)；4.20-4.39(2H，m)，3.81(2H，t)，3.66(3H，s)，3.53-3.65(4H，m)，2.54(2H，sep)。m/z[M+H]+＝264.14。
富马酸2-(2，4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)乙酯甲酯(化合物4)
在200℃下，在无溶剂情况下加热3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮(1.0g，8.9mmol)和乙醇胺(545mg，8.9mmol)2小时。通过硅胶色谱法(EtOAc)纯化粗反应混合物，得到3-(2-羟基乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮(1.06g，77％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.71(2H，t)，3.56(2H，t)，2.51(2H，dd)，1.95(1H，br s)，1.59-1.43(2H，m)。
富马酸2-(2，4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)乙酯甲酯4是遵循一般程序1，由3-(2-羟基乙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮合成(452mg，53％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.81(2H，d)，4.28(2H，t)，3.80(3H，s)，3.69(2H，t)，2.48(2H，dd)，1.59-1.49(1H，m)，1.44-1.38(1H，m)。m/z[M+H]+＝268.11。
富马酸2-((3R，4S)-3，4-二甲基-2，5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯甲酯(化合物5)
外消旋富马酸2-((3R，4S)-3，4-二甲基-2，5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯甲酯5是遵循一般程序1，由外消旋(3R，4S)-1-(2-羟基乙基)-3，4-二甲基吡咯烷-2，5-二酮合成(0.54g，44％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；6.81-6.80(2H，m)，4.37(2H，t)，3.82(2H，t)，3.80(3H，s)，3.00-2.88(2H，m)，1.25-1.18(6H，m)。m/z[M+H]+＝284.2
富马酸2-(2，2-二甲基-5-氧代吡咯烷-1-基)乙酯甲酯(化合物6)
经10分钟将丙烯酸叔丁酯(19.7mL，134.8mmol)逐滴添加至2-硝基丙烷和TritonB(40％的甲醇溶液)(440μL)于乙醇(50mL)中的回流溶液中。在回流下加热反应过夜。减压去除反应溶剂，得到粗残余物，将其溶解于乙醇(200mL)中并使用雷尼镍(约15g)氢化过夜(300psi)。经由硅藻土过滤反应物。减压去除溶剂，得到4-氨基-4-甲基戊酸叔丁酯(15.82g，63％产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.26(2H，t)，1.65(2H，t)，1.43(9H，s)，1.68(6H，s)。
向4-氨基-4-甲基戊酸叔丁酯(3.0g，16.04mmol)于甲醇(100mL)中的溶液中添加氯乙醛(45％的水溶液)(6.7mL，38.4mmol)，随后添加乙酸(2mL，35.0mmol)。1.5小时后，添加氰基硼氢化钠(1.51g，24.0mmol)并在室温下搅拌混合物3小时。使反应物在饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)与二氯甲烷(300mL)之间分配。干燥(MgSO4)有机相。过滤并减压去除溶剂，得到4-((2-氯乙基)氨基)-4-甲基戊酸叔丁酯(3.90g，98％产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.63(2H，t)，2.85(2H，t)，2.24(2H，t)，1.67(2H，t)，1，44(9H，s)，1.07(6H，s)。
在室温下搅拌4-((2-氯乙基)氨基)-4-甲基戊酸叔丁酯(3.9g，15.7mmol)和三氟乙酸(27mL)于二氯甲烷(80mL)中的混合物过夜。减压浓缩反应混合物。将残余物再溶解于二氯甲烷中并且再次浓缩。再重复此操作3次，直到去除大部分过量的三氟乙酸。将残余物溶解于二氯甲烷(500mL)中并添加N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(4.61g，24.1mmol)、羟基苯并***水合物(3.25g，24.1mmol)及二异丙基乙胺(21mL，120mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。用水(300mL)洗涤反应物并干燥(MgSO4)。过滤并减压去除溶剂，得到粗残余物，通过硅胶色谱法(庚烷至乙酸乙酯)纯化，得到1-(2-氯乙基)-5，5-二甲基吡咯烷-2-酮(1.24g，44％产率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.61(2H，t)，3.41(2H，t)，2.38(2H，t)，1.88(2H，t)，1.24(6H，s)。
富马酸2-(2，2-二甲基-5-氧代吡咯烷-1-基)乙酯甲酯6是遵循一般程序4，由1-(2-氯乙基)-5，5-二甲基吡咯烷-2-酮合成(1.02g，41％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；6.85(2H，d)，4.33(2H，t)，3.80(3H，s)，3.41(2H，t)，2.39(2H，t)，1.88(2H，t)，1.23(6H，s)。m/z[M+H]+＝270.17。
富马酸2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙酯甲酯(化合物7)
富马酸2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙酯甲酯7是遵循一般程序1，由2-(2-羟基乙基)异吲哚啉-1，3-二酮合成(0.63g，79％)。
1H NMR(300MHz，MeOD)；7.87-7.77(4H，m)，6.74-6.73(2H，m)，4.45-4.40(2H，m)，4.01-3.96(2H，m)，3.76(3H，s)。m/z[M+H]+＝304.1
富马酸2-(3，3-二甲基-2，5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯甲酯(化合物8)
富马酸2-(3，3-二甲基-2，5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯甲酯8是遵循一般程序1，由1-(2-羟基乙基)-3，3-二甲基吡咯烷-2，5-二酮合成(0.72g，74％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；6.83(1H，d)，6.77(1H，d)，4.38(2H，t)，3.82(1H，t)，3.80(3H，s)，2.55(2H，s)，1.31(6H，s)。m/z[M+H]+＝284.1(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)富马 酸甲酯(化合物9)
(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)富马酸甲酯9是遵循一般程序1，由1-(2-羟基乙基)吡咯烷-2-酮合成(0.68g，73％)。
1H NMR(300MHz，MeOD)；6.85(2H，s)，4.33(2H，t)，3.80(3H，s)，3.59(2H，t)，3.46(2H，t)，2.37(2H，t)，2.03(2H，dt)。[M+H]+＝242.1
实施例2.富马酸2-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯甲酯(化合物1)的控制释放组 合物.
各种材料和设备的来源在整个实施例中指示。在未指示来源时，熟练技术人员将易于得到该材料和设备。在以下实施例中：“EP”意指欧洲药典；“NF”意指国家处方集；及“USP”意指美国药典。
实施例2.1.
2.1.1化合物1微型片剂芯(未包覆)
适用于根据本发明的组合物中的微型片剂芯是使用下表2.1.1中所陈述的材料制备。
表2.1.1.化合物1的微型片剂芯。
4.5kg规模的微型片剂芯制造如下：
1.掺混：使前药(化合物1)、胶态二氧化硅及交联聚维酮通过500微米筛网并装入25L的v型壁掺混机中。将混合物以18rpm掺混15分钟。接着添加硬脂酸镁，随后再以18rpm掺混5分钟。
2.压制：使用配备单头冲头的Riva PICCOLA 8冲压片机(Riva Europe-Aldershot，UK)将前一步骤的掺混物压制成微型片剂，其中每个冲头具有2mm的普通标准凹状尖头。所得微型片剂的重量是约8mg(范围是7.2至8.8mg)，厚度是约2.00mm(+/-5％)并且硬度是约9N。
2.1.2化合物1延迟释放微型片剂
通过将Eudragit L100-55(0.210kg)溶解于异丙醇(IPA)与水(2.644kg)的60：40混合物中，并混入柠檬酸三乙酯(0.042kg)、胶态二氧化硅(0.042g)及滑石(0.042kg)来制备包衣分散体。使用Vector LDCS-3包衣机(Freund-Vector Corp，Iowa，USA)将包衣溶液施加至来自第2.1.1部分的微型片剂芯。施加包衣获得15％重量增加，对应于约40-60μm的包衣厚度。
DR微型片剂的最终组成显示于表2.1.2中。接着，将这些微型片剂填充于OO号HPMC胶囊中，达到所希望的化合物1浓度。举例来说，将适当数量的微型片剂填充于1、2或3个OO号胶囊中以达到49mg、70mg、105mg、210mg、420mg、455mg、630mg、840mg、980mg、1120mg及1470mg剂量浓度(所有重量都是前药的毫克数)。
表2.1.2.DR微型片剂组成。[1]根据实施例1制备；*在施加包衣期间使用纯化水和异丙醇作为DR聚合物的溶剂，但如果存在，仅微量存在于最终组合物中；**USP/NF EudragitL100-55，Evonik Industries AG，Essen，German
2.1.3体外释放特征
表2.1.3展示了以上制备的囊封的延迟释放微型片剂(455mg化合物1)的体外溶出特征。使用以下设备和条件，利用经过验证的HPLC方法测定总释放量(即，MMF、化合物1及除MMF外的化合物1水解产物的组合浓度)：USP设备I(40目网篮)；转速：150rpm；介质：前两小时，900mL 1.0N HCl，之后换成pH 6.8磷酸盐缓冲液；温度：37.0+/-0.5℃。
表2.1.3.OO号HPMC胶囊中化合物1延迟释放微型片剂的溶出数据。
*两小时后从1.0N盐酸换成磷酸盐缓冲液(pH6.8)。
表2.1.3中的数据描绘于图3中，由这些数据可知，在从低pH环境换成pH 6.8的磷酸盐缓冲液后，前药迅速释放。这表明，施加至微型片剂的肠溶包衣在酸性介质中保护前药，而一旦微型片剂被换至磷酸盐缓冲液中，即易于促进释放。
2.1.4稳定性
在25℃/60％RH和40℃/75％RH的温度/相对湿度条件下，将含有以上制备的微型片剂(455mg化合物1)的胶囊放到无干燥剂的HDPE感应式密封瓶中以测试稳定性。在储存三个月(t＝3个月)后，观察到良好稳定性，并且在每组条件下，总杂质小于0.2％。根据以上第1.3部分中陈述的方法测得在两种情况下胶囊在t＝3个月时的体外释放特征与t＝0时基本上相同(详述于表2.1.3和图3中)。
实施例2.2.
2.2.1微型片剂芯
根据第2.1.1部分中陈述的方法另外制备包含化合物1并且具有表2.2.1中展示的组成2(a)至2(f)的微型片剂芯。这些药芯可以包覆有延迟释放包衣，如第2.1.2部分中所述的包衣。
表2.2.1.化合物1DR微型片剂芯组成2(a)-2(f).*材料来源遵照表2.1.2。
2.2.2 DR包衣水平
使用具有表2.1.1中展示的组成的微型片剂芯制备包含化合物1并且具有不同水平的延迟释放聚合物包衣的延迟释放微型片剂。包衣分散体是根据第2.1.2部分制备，但省略胶态二氧化硅并且采用的溶剂***是90∶10IPA/水混合物。包覆微型片剂芯达到2％、7％、12％及13％的重量增加水平(组成分别是2(g)至2(j))。溶出曲线(根据第2.1.3部分中陈述的方法绘制)显示于图4中。从图中可以看出，每种组合物都提供良好的肠保护作用，并且在换成pH 6.8磷酸盐缓冲液之前，出现基本上零释放。
实施例2.3.
根据表2.3.1中陈述的细节，使用Three-Tec的“微型挤出机”(配备有12mm双螺杆和2mm圆形模具；Three-Tec GmbH，Seon，Switzerland)挤出化合物1与聚氧化乙烯(PEO)的混合物。切断挤出物条并滚圆(Three-Tec切断器和滚圆机；Three-Tec GmbH，Seon，Switzerland)，得到滚圆的挤出的载药药芯。用肠溶包衣(根据以上表2.1.2，包含L100-55)包覆由此产生的挤出球粒达到15％重量增加。将挤出球粒填充于OO号HPMC胶囊中，得到455mg前药浓度。
表2.3.1.挤出概述。(*前药＝化合物1；PolyoxTM 303＝聚氧化乙烯7,000,000cP，PolyoxTM N10＝聚氧化乙烯100,000；The Dow Chemical Company，Midland，Michigan，USA)
使用以上第2.1.3部分中描述的设备、方法及条件，但改用100rpm旋转速度(而非实施例2.1中的150rpm)进行含有未包覆的挤出球粒和被包覆的挤出球粒(455mg前药)的胶囊的体外溶出。
发现未包覆的挤出球粒在pH 6.8磷酸盐缓冲液中于2小时内释放出基本上所有化合物1(及相关化合物，即MMF和除MMF外的化合物1水解产物)。带有肠溶包衣的挤出球粒3(e)和3(f)的溶出曲线显示于图5中。从图中可以看出，在酸性介质中未观察到释放，表明肠溶包衣提供保护作用。在转移至磷酸盐缓冲液中后，在约2小时内迅速并且完全地释放。这种在去除肠溶包衣后发生的立即、突然释放与关于未包覆的挤出球粒所观察到的迅速释放一致。
发现基于表2.3.1的组成3(e)的未加工挤出物、滚圆的药芯及经包覆的球粒在25℃/60％RH和40℃/75％RH下储存三个月后仍具有良好稳定性。在每种情况下，在三个月时间点时都观察到超过99.95％的测定值和小于0.05％的总杂质。
实施例3-含有化合物1的延迟释放(DR)剂型的安全性、耐受性及药物动力学(第1 部分)
在健康受试者中进行随机化、双盲、安慰剂对照的连续单次递增剂量研究以研究含有来自实施例2.1的化合物1延迟释放(DR)微型片剂的胶囊(“化合物1DR胶囊”)的安全性、耐受性及药物动力学。包括至多7组，每组纳入8位受试者。在每个组中，在空腹条件下，6位受试者接受化合物1DR胶囊并且2位受试者用安慰剂治疗。所研究的化合物1剂量是49mg(第1组)、105mg(第2组)、210mg(第3组)、420mg(第4组)、630mg(第5组)、840mg(第6组)及980mg(第7组)(所有重量都是前药的毫克数)。
在给药前及给药后0.25小时、0.50小时、1小时、1.50小时、2小时、2.50小时、3小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时及24小时，从所有受试者收集血液样品。使用验证的LC-MS/MS方法分析从血液样品获得的血浆中的化合物1、MMF及另一代谢物。使用6.3版Phoenix WinNonLin，经由非房室分析(NCA)来分析血浆浓度-时间曲线。
口服化合物1后MMF的平均血浆浓度显示于图6中。施用化合物1的受试者中的药物动力学参数Cmax和AUClast显示于图7和图8中。表3.1概述了所研究的每一化合物1剂量水平的药物动力学参数。试验期间，药物是良好耐受的，并且全部56位受试者都完成了研究。化合物1在血浆中迅速转化成其代谢物MMF。随着化合物1剂量水平增加，MMF暴露量增加。
无死亡、无严重不良事件(AE)、无重度AE并且无导致中断研究的AE。所有AE都是轻度的，但有两例中度事件(一例事件是在840mg时发生的潮红，及一例事件是在980mg时与轻度***性低血压事件有关的晕厥)。最常见的AE是潮红和胃肠(GI)相关AE。在剂量水平≥420mg时，有＞50％的受试者发生潮红，并且主要在最高剂量水平980mg下观察到GI相关AE的发生。参见表3.2。关于实验室检验、ECG或生命体征并无临床上显著的发现(晕厥/***性低血压事件除外)。
表3.1
N＝6位受试者的平均值(SD)
aN＝1至5位受试者的平均值
b中值(范围)
表3.2.根据剂量水平发生GI相关AE和潮红AE的受试者(第1部分)
应注意：SOC＝***器官分类
实施例4-有关在健康受试者中比较420mg化合物1延迟释放(DR)剂型相对于240mg 富马酸二甲酯(DMF)的安全性、耐受性及药物动力学的I期研究(第2部分)
进行随机化、双盲、安慰剂对照、2种治疗、2个阶段交叉研究，以研究化合物1DR和DMF口服剂型的安全性、耐受性及药物动力学。(本研究中使用的DMF口服剂型是(Biogen Idec，Inc Cambridge，MA，USA))。招募总计16位受试者并随机分入治疗程序中。
在程序1中，六位受试者在空腹条件下口服420mg化合物1DR(给药期1)，随后口服240mg DMF(给药期2)。每一给药期间隔7天的清除(wash-out)期。
在程序2中，六位受试者在空腹条件下口服240mg DMF(给药期1)，随后口服420mg化合物1DR(给药期2)。每一给药期间隔7天的清除期。
在程序3中，四位受试者在两个给药期(给药期1和给药期2)间在空腹条件下接受安慰剂治疗。每一给药期间隔7天的清除期。
在给药前及给药后0.25小时、0.50小时、1小时、1.50小时、2小时、2.50小时、3小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时及24小时，从所有受试者收集血液样品。使用验证的LC-MS/MS方法分析从血液样品获得的血浆中的化合物1、MMF及另一代谢物。使用6.3版Phoenix WinNonLin，经由非房室分析(NCA)来分析血浆浓度-时间曲线。
两个治疗程序中的所有受试者都完成研究。在两种治疗后MMF的平均血浆浓度显示于图9中。表4.1概述了这两个治疗组的药物动力学参数。相较于DMF，化合物1治疗组中MMF的最大血浆浓度(Cmax)减小约34％。当与DMF(0.5小时)相比较时，化合物1DR剂型的中值吸收滞后时间(Tlag)较长(1.5小时)。然而，这两种剂型之间的MMF暴露量(通过AUClast测量)相当。另外，如从相对较低的％CV值可知，用化合物1剂型治疗引起的PK变化性低于DMF治疗(表4.1)。
无死亡、无严重AE、无重度AE并且无导致中断研究的AE。所有AE都是轻度的，但有两例中度事件(一例事件是潮红及一例事件是用DMF治疗的两位受试者发生的干呕)。最常见的AE是潮红和GI相关AE。参见表4.2。潮红见于8位(66.7％)用DMF治疗的受试者及8位(66.7％)用化合物1治疗的受试者。相比之下，GI相关AE见于5位(41.7％)用DMF治疗的受试者及1位(8.3％)用化合物1治疗的受试者。关于实验室检验、ECG或生命体征并无临床上显著的发现。
在该用化合物1治疗的受试者中所见的单一GI相关AE是在给药后约40小时发生的便秘事件，并且研究人员认为与研究药物无关。经历明显GI相关AE的受试者仅在用DMF治疗后发生，并且包括3位(25％)受试者出现反胃，1位(8.3％)受试者出现腹泻，及1位(8.3％)受试者出现干呕(1位受试者经历全部三个事件)。
与化合物1DR的Tlag长于DMF的发现一致，相较于DMF(平均发作时间1.2小时)，用化合物1DR(平均发作时间2.6小时)使潮红事件延迟。
表4.1
aN＝5至8位受试者的平均值
b中值(范围)
表4.2.治疗组中发生GI相关AE和潮红AE的受试者(第2部分)
第1组与第2组之间的血浆富马酸单甲酯暴露量(AUClast)相当。意外的是，尽管富马酸单甲酯的等效剂量基本上相同，但相较于富马酸二甲酯，在施用富马酸2-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯甲酯后，富马酸单甲酯的Cmax减小约34％。此外还观察到，相较于施用富马酸二甲酯的受试者，在施用富马酸2-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯甲酯的受试者间药物动力学参数Cmax和AUClast的变化较小(图10和图11)。此外，施用富马酸2-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯甲酯的受试者的中值吸收滞后时间是1.5小时，与施用富马酸二甲酯的受试者的0.5小时形成对比(图9)。

Claims (38)

1.一种用于每天一次或两次施用富马酸单甲酯(MMF)前药的药物组合物，所述组合物包含富马酸2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯甲酯或其药学上可接受的盐及控制释放聚合物，其中所述控制释放聚合物呈施加至含有所述富马酸2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯甲酯或其药学上可接受的盐的药芯上的包衣的形式。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药芯是包含富马酸2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯甲酯或其药学上可接受的盐的药片或药丸。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，所述药物组合物包含多个药片或药丸。
4.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述控制释放包衣是肠溶包衣。
5.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述控制释放包衣是肠溶包衣。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述控制释放聚合物是以约2％至约30％的重量增加水平施加于一个或多个药片。
7.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述控制释放聚合物是以约0.95至约14.75mg/cm2的水平施加于一个或多个药片。
8.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述控制释放包衣的厚度是约40至约60微米。
9.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述富马酸2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯甲酯或其药学上可接受的盐基本上是在去除所述肠溶包衣之后立即释放。
10.根据权利要求4所述的药物组合物，其中如使用USP设备I40目网篮以100至150rpm旋转速度测量，在pH 6.8下所述富马酸2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯甲酯或其药学上可接受的盐在约2小时内基本上全部从所述组合物释放。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中如使用USP设备I 40目网篮以100至150rpm旋转速度测量，在pH 6.8下所述富马酸2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯甲酯或其药学上可接受的盐在约2小时内100％从所述组合物释放。
12.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述富马酸2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯甲酯或其药学上可接受的盐分散于整个载体基质中以形成多个药丸。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述药丸是通过熔融挤出制造，并且随后用所述控制释放聚合物包覆。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中如使用USP设备I 40目网篮以100至150rpm旋转速度测量，在pH 6.8下所述富马酸2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯甲酯或其药学上可接受的盐在约2小时内基本上全部从所述组合物释放。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中如使用USP设备I 40目网篮以100至150rpm旋转速度测量，在pH 6.8下所述富马酸2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯甲酯或其药学上可接受的盐在约2小时内100％从所述组合物释放。
16.一种固体口服剂型，所述剂型包含装于胶囊中的多个根据权利要求3所述的药片或药丸。
17.一种固体口服剂型，所述剂型包含装于胶囊中的多个根据权利要求8所述的药片。
18.一种固体口服剂型，所述剂型包含装于胶囊中的多个根据权利要求13所述的药丸。
19.根据权利要求16至18中任一项所述的固体口服剂型，所述剂型在施用给人类受试者之后提供以下药物动力学参数中的一个或多个：
i)在所述受试者的血浆中约1.8μg/mL至约2.5μg/mL的平均富马酸单甲酯Cmax；
ii)在所述受试者的血浆中约4.0μg·hr/mL至约5.0μg·hr/mL的平均富马酸单甲酯AUClast；
iii)在所述受试者的血浆中约2.75小时至约3.5小时的中值富马酸单甲酯Tmax；
iv)在所述受试者的血浆中约0.65小时至约0.8小时的中值富马酸单甲酯终末消除半衰期(t1/2)；及
v)在施用后约1小时至约2小时的中值富马酸单甲酯的吸收Tlag。
20.一种药物组合物，所述药物组合物基本上由包含富马酸2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯甲酯或其药学上可接受的盐、稀释剂及崩解剂的药芯；以及包含控制释放聚合物的包衣组成。
21.根据权利要求15所述的药物组合物，其中所述包衣另外包含增塑剂和一种或多种防黏剂。
22.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述稀释剂选自由以下组成的组：微晶纤维素、右旋糖、乳糖、蔗糖、甘露糖醇、磷酸二钙及其组合；其中所述崩解剂选自由以下组成的组：羧甲基纤维素钠、淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮(交联聚维酮)及其组合；其中所述控制释放聚合物是肠溶聚合物；其中所述增塑剂选自由以下组成的组：三醋精、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯及其组合；并且其中所述一种或多种防黏剂选自由胶态二氧化硅、滑石及其组合组成的组。
23.一种治疗多发性硬化的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-22中任一项所述的药物组合物。
24.一种治疗多发性硬化的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，
其中：
R1是C1-C6烷基；
是
m是1或2；
t是0、1、2、3、4、5或6；
R6、R7、R8及R9各自独立地是H、C1-C6烷基或C(O)ORa；
Ra是H或C1-C6烷基；并且
R10各自独立地是H、卤素、C1-C6烷基、C3-C10碳环、包含一个或两个5元或6元环及1-4个选自N、O及S的杂原子的杂环，或包含一个或两个5元或6元环及1-4个选自N、O及S的杂原子的杂芳基；
或者，替代地，连接至同一碳原子的两个R10连同其所连接的碳原子一起形成羰基；
或者，替代地，连接至相邻原子的两个R10连同其所连接的碳原子一起形成稠合C3-6环；并且
另外其中施用所述药物组合物提供以下药物动力学参数中的一个或多个：
i)在所述受试者的血浆中约1.8μg/mL至约2.5μg/mL的平均富马酸单甲酯Cmax；
ii)在所述受试者的血浆中约4.0μg·hr/mL至约5.0μg·hr/mL的平均富马酸单甲酯AUClast；
iii)在所述受试者的血浆中约2.75小时至约3.5小时的中值富马酸单甲酯Tmax；
iv)在所述受试者的血浆中约0.65小时至约0.8小时的中值富马酸单甲酯终末消除半衰期(t1/2)；及约1小时至约2小时的中值富马酸单甲酯的吸收Tlag。
25.根据权利要求24所述的方法，其中施用所述药物组合物提供以下药物动力学参数中的一个或多个：
i)在所述受试者的血浆中约2.0μg/mL的平均富马酸单甲酯Cmax；
ii)在所述受试者的血浆中约4.2μg·hr/mL的平均富马酸单甲酯AUClast；
iii)在所述受试者的血浆中约3小时的中值富马酸单甲酯Tmax；
iv)在所述受试者的血浆中约0.75小时的中值富马酸单甲酯终末消除半衰期(t1/2)；及
v)约1.5小时的中值富马酸单甲酯的吸收Tlag。
26.根据权利要求25所述的方法，其中施用所述药物组合物提供以下药物动力学参数：
i)在所述受试者的血浆中约2.0μg/mL的平均富马酸单甲酯Cmax；ii)在所述受试者的血浆中约4.2μg·hr/mL的平均富马酸单甲酯AUClast；
iii)约1.5小时的平均富马酸单甲酯的吸收Tlag。
27.根据权利要求24-26中任一项所述的方法，其中所述化合物是富马酸2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯甲酯。
28.一种降低当前正用富马酸二甲酯治疗或正考虑用富马酸二甲酯治疗的受试者发生药物诱发的胃肠病症的可能性的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的富马酸2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯甲酯。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述胃肠病症选自由腹泻、嗳气、胃肠气胀、反胃及干呕组成的组。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述胃肠病症是反胃。
31.一种降低当前正用富马酸二甲酯治疗或正考虑用富马酸二甲酯治疗的受试者发生药物诱发的胃肠病症的可能性的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求1-22中任一项所述的药物组合物。
32.一种治疗患者群的神经病症的方法，所述方法包括向每位患者施用治疗有效量的富马酸2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯甲酯；
其中在所述患者群中富马酸单甲酯药物动力学参数的患者间变化性相对于所述患者群用富马酸二甲酯治疗时有所减小。
33.一种治疗受试者的神经病症的方法，所述方法包括施用治疗有效量的富马酸2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙酯甲酯；
其中所得富马酸单甲酯药物动力学参数中的一个或多个展现相对于用富马酸二甲酯治疗的患者群减小的变化性。
34.根据权利要求32或33所述的方法，其中所述富马酸单甲酯药物动力学参数是平均Cmax，并且另外其中在所述受试者的血浆中平均富马酸单甲酯Cmax达到约2.0μg/mL，并且％CV小于40％。
35.根据权利要求32或33所述的方法，其中所述富马酸单甲酯药物动力学参数是平均AUClast，并且另外其中在所述受试者的血浆中平均富马酸单甲酯AUClast达到约4.2μg·hr/mL，并且％CV小于35％。
36.根据权利要求32或33所述的方法，其中所述神经病症是多发性硬化或银屑病。
37.一种治疗患者群的神经病症的方法，所述方法包括向每位患者施用根据权利要求1-22中任一项所述的药物组合物；
其中在所述患者群中富马酸单甲酯药物动力学参数的患者间变化性相对于所述患者群在用富马酸二甲酯治疗时有所减小。
38.一种治疗受试者的神经病症的方法，所述方法包括施用根据权利要求1-22中任一项所述的药物组合物；
其中所得富马酸单甲酯药物动力学参数中的一个或多个展现相对于用富马酸二甲酯治疗的患者群减小的变化性。
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