JP2015527372A - 副作用を低減させるモノメチルフマレートおよびそのプロドラッグの投与方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2013年3月15日に出願された米国仮特許出願第61/800,132号、2012年8月22日に出願された米国仮特許出願第61/692,168号、2012年10月15日に出願された米国仮特許出願第61/713,897号、2012年12月4日に出願された米国仮特許出願第61/733,234号、2013年2月26日に出願された米国仮特許出願第61/769,513号、2013年7月1日に出願された米国仮特許出願第61/841,513号、2012年8月22日に出願された米国仮特許出願第61/692,174号、2012年10月15日に出願された米国仮特許出願第61/713,961号、および2013年6月21日に出願された米国仮特許出願第61/837,796号の優先権を主張し、それぞれの全体が参照により本明細書に援用される。
の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む。
R2およびR3は、独立して、水素、C1-6アルキル、および置換C1-6アルキルから選択され;
R4およびR5は、独立して、水素、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、置換C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシカルボニル、置換C1-6アルコキシカルボニル、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキル、C4-12シクロアルキルアルキル、置換C4-12シクロアルキルアルキル、C7-12アリールアルキル、および置換C7-12アリールアルキルから選択され;またはR4およびR5は、結合している窒素と一緒になって、C5-10ヘテロアリール、置換C5-10ヘテロアリール、C5-10ヘテロシクロアルキル、および置換C5-10ヘテロシクロアルキルから選択される環を形成し;
ここで、各置換基は、独立して、ハロゲン、-OH、-CN、-CF3、=O、-NO2、ベンジル、-C(O)NR11 2、-R11、-OR11、-C(O)R11、-COOR11、および-NR11 2から選択される(式中、各R11は独立して、水素およびC1-4アルキルから選択される))
の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む。
R6は、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキル、C3-8シクロアルキル、置換C3-8シクロアルキル、C6-8アリール、置換C6-8アリール、および-OR10から選択され(式中、R10は、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、置換C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、および置換C6-10アリールから選択される);
R7およびR8は、独立して、水素、C1-6アルキル、および置換C1-6アルキルから選択され;かつここで、各置換基は、独立して、ハロゲン、-OH、-CN、-CF3、=O、-NO2、ベンジル、-C(O)NR11 2、-R11、-OR11、-C(O)R11、-COOR11、-N(R11)C(O)C(R11)2NR11 2、および-NR11 2から選択される(式中、各R11は独立して、水素およびC1-4アルキルから選択される))
の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む。
の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む。
2つの文字または記号の間に位置しないダッシュ(「−」)は、部分または置換基の結合点を示すために使用する。例えば、−CONH2は炭素原子を介して結合している。
剤形からMMFまたはMMFプロドラッグの放出についてのインビトロ測定
二段溶解試験は、検査対象の剤形を2時間低pH溶液に投入し、その後pHを中性付近にし、試験の残り時間までそのまま維持するというものである。この溶解試験により、患者の嚥下後に剤形が経験するpH条件、すなわち、胃の低pHの後に腸の中性付近のpH、を近似した。剤形を、始めに750mLの0.1N塩酸(pH1.2)を含む溶解容器(USP,Type I,basket)内に投入した。2時間後、250mLの200mMリン酸三ナトリウムを容器に加え、pHを1.2から6.8に調整した。溶解培地を37℃に維持し、100rpmで撹拌した。試料を、各時点で採取し、検査対象の化合物についてC18カラムを用いた逆相HPLCにより分析した。HPLCのパラメータは、以下のように設定した:表4(実施例2)に従った7分勾配法(移動相Aは水/0.1%H3PO4で移動相Bは水/アセトニトリル/H3PO4(容積比:10/90/0.1)を用い、210nmでのUV検出)。
本明細書に記載の方法の特定の実施形態は、式(I):
の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩を利用する。
R2およびR3は、独立して、水素、C1-6アルキル、および置換C1-6アルキルから選択され;
R4およびR5は、独立して、水素、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、置換C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシカルボニル、置換C1-6アルコキシカルボニル、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキル、C4-12シクロアルキルアルキル、置換C4-12シクロアルキルアルキル、C7-12アリールアルキル、および置換C7-12アリールアルキルから選択され;またはR4およびR5は、結合している窒素と一緒になって、C5-10ヘテロアリール、置換C5-10ヘテロアリール、C5-10ヘテロシクロアルキル、および置換C5-10ヘテロシクロアルキルから選択される環を形成し;
ここで、各置換基は、独立して、ハロゲン、-OH、-CN、-CF3、=O、-NO2、ベンジル、-C(O)NR11 2、-R11、-OR11、-C(O)R11、-COOR11、および-NR11 2から選択される(式中、各R11は独立して、水素およびC1-4アルキルから選択される))
の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩を利用する。
R6は、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキル、C3-8シクロアルキル、置換C3-8シクロアルキル、C6-8アリール、置換C6-8アリール、および-OR10から選択され(式中、R10は、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、置換C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、および置換C6-10アリールから選択される);かつ
R7およびR8は、独立して、水素、C1-6アルキル、および置換C1-6アルキルから選択され;
ここで、各置換基は、独立して、ハロゲン、-OH、-CN、-CF3、=O、-NO2、ベンジル、-C(O)NR11 2、-R11、-OR11、-C(O)R11、-COOR11、N(R11)C(O)C(R11)2NR11 2、および-NR11 2から選択される(式中、各R11は独立して、水素およびC1-4アルキルから選択される))
の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩を利用する。
の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩を利用する。
MMFは、Dymicky,Preparation of Monomethyl Fumarate,Organic Preparations and Procedures International: The New Journal for Organic Synthesis,Vol 14,Issue 4,1983;and Spatz et al.によるJ. Org. Chem.、1958,23(10),1559−1560に記載の方法に従って合成される。
本開示により提供される医薬組成物は、患者に適切に投与するための組成物にするために、治療的有効量のMMFおよび/またはMMFのプロドラッグと共に適切な量の1つまたは複数の医薬的に許容されるビヒクルを含んでもよい。適切な医薬的ビヒクルは先行技術に記載の通りである。
式(I)〜(IV)の化合物は、MMFのプロドラッグである。よって、式(I)〜(IV)の化合物およびそれらの医薬組成物を、MMF等のアルキル水素フマレートが治療的に有効であることが知られているまたは今後そうであることが発見される、上述の障害、状態、または症状を含む任意の病気に罹患している患者に投与されうる。MMFおよび/または式(I)〜(IV)の化合物は、副腎白質萎縮症、AGE誘発性ゲノム損傷、アレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、狭心症、関節炎、喘息、バロー同心円硬化症、カナバン病、左心室不全を含む心不全、中枢神経系の血管炎、シャルコー・マリー・トゥース病、中枢神経系のミエリン形成不全による小児期運動失調、慢性特発性末梢神経障害、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、糖尿病性網膜症、移植片対宿主病、C型肝炎ウイルス感染、単純ヘルペスウイルス感染,ヒト免疫不全ウイルス感染,ハンチントン病、過敏性腸障害、虚血、クラッベ病、扁平苔癬、黄斑変性症、ミトコンドリア脳筋症、単量体筋萎縮症、多発性硬化症、心筋梗塞、脳鉄蓄積を伴う神経変性、視神経脊髄炎、神経サルコイドーシス、NF−κ媒介性の疾患、視神経炎、腫瘍随伴症候群、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハー病、原発性側索硬化症、進行性核上性麻痺、乾癬、再灌流傷害、網膜色素変性、シルダー病、亜急性壊死ミエロパシー、スザック症候群、移植拒絶、横断性脊髄炎、腫瘍、潰瘍性大腸炎、ゼルウィガー症候群、環状肉芽腫を含む肉芽腫、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、ベーチェット病、接触性皮膚炎、急性皮膚炎、慢性皮膚炎、円形脱毛症(全頭部および全身性)、サルコイドーシス、皮膚サルコイドーシス、壊疽性膿皮症、皮膚エリテマトーデス、クローン病または皮膚クローン病から選択される疾患を治療するのに使用できる。
MMFおよび/またはMMFのプロドラッグならびにそれらの医薬組成物は、経口あるいは局所投与に対し全身投与に適切な任意の他の経路により投与してもよい。例えば、全身投与は、注入またはボーラス注射によって、あるいは上皮または皮膚粘膜(例えば、口腔粘膜、直腸および腸粘膜など)を介した吸収であってもよい。全身投与に適切な他の経路としては、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、および吸入が挙げられるがこれらに限定されない。
本開示により提供される方法は、MMFおよび/またはMMFのプロドラッグに加え1つまたは複数の薬学的に活性な化合物を投与することを更に含む。このような化合物は、MMFおよび/またはMMFプロドラッグにより治療される疾患と同じ疾患または異なる疾患を治療するために設けてもよい。
持続放出剤形の調製(腸溶性コーティング、コア内に15%のHPMC、バリア層あり)
MMFプロドラッグを含有する遅延持続放出錠剤を、表3に示す成分を使用して製造した。
実施例1の剤形のインビトロ溶解プロファイル
二段溶解法を用いて実施例1に従って調製した剤形のインビトロ溶解プロファイルを決定した。二段溶解試験を使用して、患者の嚥下後に剤形が経験するpH条件、すなわち、胃の低pHの後に腸の中性付近のpH、を近似した。剤形を、始めに750mLの0.1N塩酸(pH1.2)を含む溶解容器(USP,Type I,basket)内に投入した。2時間後、250mLの200mMリン酸三ナトリウムを容器に加え、pHを1.2から6.8に調整した。
遅延持続放出剤形の調製(腸溶性コーティング、コア内に15%のHPMC、バリア層なし)
化合物(1)を含有する遅延持続放出錠剤を、表5に示す成分を使用して製造した。
実施例3の剤形の安全性、忍容性、および薬剤動態
(N,N−ジエチルカルバモイル)メチルメチル(2E)ブト−2−エン−1,4−ジオエートの経口剤形について、食物効果を含めた単回投与無作為二重盲検比較試験を、安全性、忍容性、および薬剤動態に関し、健康な成人対象において行った。24人の健康な成人の希望者(男女)が試験に参加した。12人の対象に、実施例3の剤形を、各投与間に2週間の休薬期間を設けて摂食状態で一度そして絶食状態で一度投与した。絶食投与は、一晩絶食した対象に投与することにより行い、摂食投与は、高脂肪含量の朝食を消費した後の対象に投与することにより行った。試験した剤形は、200mgの(N,N−ジエチルカルバモイル)メチルメチル(2E)ブト−2−エン−1,4−ジオエート(メチル水素フマレート当量は107mg)を含有していた。
VCaps Plusカプセル剤形の調製
477mgの徐放(N,N−ジエチルカルバモイル)メチルメチル(2E)ブト−2−エン−1,4−ジオエートを含むペレットを含むサイズ00のVCaps Plusカプセルを、表8に示す成分を使用して製造した。
VCaps Plusカプセル剤形のインビトロ溶解プロファイル
胃腸管を通過する剤形の状態を模倣するために二段溶解法を用いて実施例5に従って調製した剤形のインビトロ溶解プロファイルを決定した。よって、始めに剤形を、胃の状態を模倣するpH1.2の溶解培地内に投入し、その後腸の状態を模倣するpH6.8の溶解培地内に投入した。溶解容器(USP,Type I,basket)は、始めに750mLの0.1N塩酸(pH1.2)を含んでいた。溶解から2時間後、250mLの200mMリン酸三ナトリウムを容器に加え、pHを1.2から6.8に調整した。溶解培地を37℃に維持し、100rpmで撹拌した。
カプセル剤形の安全性、忍容性、および薬剤動態
(N,N−ジエチルカルバモイル)メチルメチル(2E)ブト−2−エン−1,4−ジオエートの持続放出経口剤形について、食物効果を含めた単回投与無作為二重盲検比較試験を、安全性、忍容性、および薬剤動態に関し、健康な成人対象において行った。12人の健康な成人の希望者(男女)が試験に参加した。12人の対象全員に、実施例5の剤形を、各投与間に2週間の休薬期間を設けて摂食状態で一度そして絶食状態で一度投与した。絶食投与は、一晩絶食した対象に投与することにより行い、摂食投与は、高脂肪含量の朝食を消費した後の対象に投与することにより行った。剤形は、200mgの(N,N−ジエチルカルバモイル)メチルメチル(2E)ブト−2−エン−1,4−ジオエート(メチル水素フマレート当量は107mg)を含有していた。
圧縮コーティングされた錠剤剤形の調製(非腸溶性コーティング、コア内に8%のHPMC)
(N,N−ジエチルカルバモイル)メチルメチル(2E)ブト−2−エン−1,4−ジオエートを含む圧縮コーティングされた錠剤を、表11に示す成分を使用して製造した。
圧縮コーティングされた錠剤剤形の調製(非腸溶性コーティング、マントル内に30%のHPMC)
(N,N−ジエチルカルバモイル)メチルメチル(2E)ブト−2−エン−1,4−ジオエートを含む圧縮コーティングされた錠剤を、表12に示す成分を使用して製造した。
CCT剤形の組成(非腸溶性コーティング、コア内に8%のHPMC)
(N,N−ジエチルカルバモイル)メチルメチル(2E)ブト−2−エン−1,4−ジオエートを含む圧縮コーティングされた錠剤を、表13に示す成分を使用して製造した。
圧縮コーティングされた錠剤剤形のインビトロ溶解プロファイル
胃腸管を通過する剤形の状態を模倣するために二段溶解法を用いて実施例8、9、および10に従って調製した剤形のインビトロ溶解プロファイルを決定した。よって、始めに剤形を、胃の状態を模倣するpH1.2の溶解培地内に投入し、その後腸の状態を模倣するpH6.8の溶解培地内に投入した。溶解容器(USP,Type I,basket)は、始めに750mLの0.1N塩酸(pH1.2)を含んでいた。溶解から2時間後、250mLの200mMリン酸三ナトリウムを容器に加え、pHを1.2から6.8に調整した。溶解培地を37℃に維持し、100rpmで撹拌した。
圧縮コーティングされた錠剤剤形の調製(非腸溶性コーティング、コア内に10%のHPMC)
コア内の持続放出ポリマーの割合を増加することによるインビトロ溶解プロファイルに対する効果を実証するために、実施例8の錠剤と比較してコア内のヒプロメロース2208(100000MPa・sの粘度)のレベルが異なることを除き、実施例8に概説したのと同じ方法に従って2種の異なる錠剤製剤を製造した。よって、実施例8の錠剤では8重量%のHPMCを含有するのに対し、実施例12の2種の錠剤ではそれぞれ10重量%のHPMCを含有していた。参照のために実施例8の錠剤製剤を含む各種錠剤製剤を、表15に示す。
持続放出錠剤剤形の調製(非腸溶性コーティング)
マントル内の持続放出ポリマーの粘度を増加することによるインビトロ溶解プロファイルに対する効果を実証するために、マントル内のヒプロメロース2208の粘度が様々な錠剤を製造した(実施例13aでは、4000mPa・s,実施例13bでは100mPa・sおよび4000mPa・sを組み合わせて有効な粘度〜2000mPa・sとする)。製剤の詳細を表16に示す。
持続放出錠剤剤形の調製[コア内に5重量%のヒプロメロース2208(100000mPa・s)およびマントル内に40%のヒプロメロース2208(100MPa・s)を有する非腸溶性コーティング]
マントル内のヒプロメロース2208(100mPa・sの粘度)の割合を増加することによる、そしてコア内のヒプロメロース2208(100mPa・sの粘度)の量を減少することによるインビトロ溶解プロファイルに対する効果を実証するために、コア内のヒプロメロース2208(100000mPa・s)は5重量%で、マントル内のヒプロメロースは40%であることを除き、実施例8に概説したのと同じ方法に従って錠剤を製造した各種錠剤製剤を、表17に示す。
持続放出錠剤剤形の調製[(コアおよび薄いマントル内にヒプロメロースを有さない非腸溶性コーティング製剤)]
マントルの厚さを薄くすることによるインビトロ溶解プロファイルに対する効果を実証するために、コアに対するマントルの重量比を2から1.5に減じた。錠剤製剤を表18に示す。
実施例10の剤形の安全性、忍容性、および薬剤動態
(N,N−ジエチルカルバモイル)メチルメチル(2E)ブト−2−エン−1,4−ジオエートの経口剤形について、食物効果を含めた単回投与無作為二重盲検比較試験を、安全性、忍容性、および薬剤動態に関し、健康な成人対象において行った。12人健康な成人の希望者(男女)が試験に参加した。12人の対象全員に、実施例10の剤形を、各投与間に2週間の休薬期間を設けて摂食状態で一度そして絶食状態で一度投与した。絶食投与は、一晩絶食した対象に投与することにより行い、摂食投与は、高脂肪含量の朝食を消費した後の対象に投与することにより行った。剤形は100mgの(N,N−ジエチルカルバモイル)メチルメチル(2E)ブト−2−エン−1,4−ジオエート(メチル水素フマレートの当量は54mg)を含有していた。
Claims (26)
- 疾患に対する治療を必要とする患者集団の各患者における当該疾患を治療するために、(i)モノメチルフマレート(MMF)、(ii)モノメチルフマレートのプロドラッグ、および(iii)それらの組み合わせ、から選択される治療的有効量の化合物を全身投与する方法であって、当該患者集団間で患者血漿中モノメチルフマレートの最大平均濃度が500ng/ml未満であることを達成するために、各患者に当該化合物(複数可)を投与することを含む方法。
- 患者血漿中モノメチルフマレートの最大平均濃度が400ng/ml未満である、請求項1に記載の方法。
- 疾患に対する治療を必要とする患者集団の各患者における当該疾患を治療するために、(i)モノメチルフマレート(MMF)、(ii)モノメチルフマレートのプロドラッグ、および(iii)それらの組み合わせ、から選択される治療的有効量の化合物を全身投与する方法であって、当該患者集団間で患者血漿中モノメチルフマレートの平均Cmaxが1100ng/ml未満であることを達成するために、各患者に当該化合物(複数可)を投与することを含む方法。
- 患者血漿中モノメチルフマレートの平均Cmaxが600ng/ml未満である、請求項3に記載の方法。
- 疾患に対する治療を必要とする患者集団の各患者における当該疾患を治療するために、(i)モノメチルフマレート(MMF)、(ii)モノメチルフマレートのプロドラッグ、および(iii)それらの組み合わせ、から選択される治療的有効量の化合物を全身投与する方法であって、当該患者集団間で患者血漿中モノメチルフマレート濃度上昇の平均最大速度が投与したMMFに対し0.25重量%ng当量/ml/hr未満であることを達成するために、各患者に当該化合物(複数可)を投与することを含む方法。
- 患者血漿中モノメチルフマレート濃度上昇の平均最大速度が投与したMMFに対し0.20重量%ng当量/ml/hr未満、または投与したMMFに対し0.15重量%ng当量/ml/hr未満である、請求項5に記載の方法。
- 患者血漿中モノメチルフマレート濃度上昇の平均最大速度が投与したMMFに対し0.10重量%ng当量/ml/hr未満である、請求項5に記載の方法。
- モノメチルフマレート濃度上昇の平均最大速度が500ng/mL/hr未満である、請求項5に記載の方法。
- モノメチルフマレート濃度上昇の平均最大速度が400ng/mL/hr未満である、請求項5に記載の方法。
- 患者集団における紅潮の発生率が低減する、請求項1、3、および5のいずれか1項に記載の方法。
- 疾患は、多発性硬化症および乾癬から選択される、請求項1、3、および5のいずれか1項に記載の方法。
- 疾患は、副腎白質萎縮症、AGE誘発性ゲノム損傷、アレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、狭心症、関節炎、喘息、バロー同心円硬化症、カナバン病、左心室不全を含む心不全、中枢神経系の血管炎、シャルコー・マリー・トゥース病、中枢神経系のミエリン形成不全による小児期運動失調、慢性特発性末梢神経障害、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、糖尿病性網膜症、移植片対宿主病、C型肝炎ウイルス感染、単純ヘルペスウイルス感染,ヒト免疫不全ウイルス感染,ハンチントン病、過敏性腸障害、虚血、クラッベ病、扁平苔癬、黄斑変性症、ミトコンドリア脳筋症、単量体筋萎縮症、多発性硬化症、心筋梗塞、脳鉄蓄積を伴う神経変性、視神経脊髄炎、神経サルコイドーシス、NF−κ媒介性の疾患、視神経炎、腫瘍随伴症候群、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハー病、原発性側索硬化症、進行性核上性麻痺、乾癬、再灌流傷害、網膜色素変性、シルダー病、亜急性壊死ミエロパシー、スザック症候群、移植拒絶、横断性脊髄炎、腫瘍、潰瘍性大腸炎、ゼルウィガー症候群、環状肉芽腫を含む肉芽腫、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、ベーチェット病、接触性皮膚炎、急性皮膚炎、慢性皮膚炎、円形脱毛症(全頭部および全身性)、サルコイドーシス、皮膚サルコイドーシス、壊疽性膿皮症、皮膚エリテマトーデス、クローン病および皮膚クローン病から選択される、請求項1、3、および5のいずれか1項に記載の方法。
- 投与される化合物は、モノメチルフマレートを含む、請求項1、3、および5のいずれか1項に記載の方法。
- 投与される化合物は、モノメチルフマレートのプロドラッグを含む、請求項1、3、および5のいずれか1項に記載の方法。
- 化合物は、ジメチルフマレートを含む、請求項15に記載の方法。
- 投与される化合物は、式(II):
R2およびR3は、独立して、水素、C1-6アルキル、および置換C1-6アルキルから選択され;
R4およびR5は、独立して、水素、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、置換C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシカルボニル、置換C1-6アルコキシカルボニル、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキル、C4-12シクロアルキルアルキル、置換C4-12シクロアルキルアルキル、C7-12アリールアルキル、および置換C7-12アリールアルキルから選択され;またはR4およびR5は、結合している窒素と一緒になって、C5-10ヘテロアリール、置換C5-10ヘテロアリール、C5-10ヘテロシクロアルキル、および置換C5-10ヘテロシクロアルキルから選択される環を形成し;
ここで、各置換基は、独立して、ハロゲン、-OH、-CN、-CF3、=O、-NO2、ベンジル、-C(O)NR11 2、-R11、-OR11、-C(O)R11、-COOR11、および-NR11 2から選択される(式中、各R11は独立して、水素およびC1-4アルキルから選択される))
の化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項1、3、および5のいずれか1項に記載の方法。 - 化合物は、(N,N−ジエチルカルバモイル)メチルメチル(2E)ブト−2−エン−1,4−ジオエート;メチル2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル(2E)ブト−2−エン−1,4−ジオエート;およびそれらの医薬的に許容される塩から選択される、請求項17に記載の方法。
- 投与される化合物は、式(III):
R6は、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキル、C3-8シクロアルキル、置換C3-8シクロアルキル、C6-8アリール、置換C6-8アリール、および-OR10から選択され(式中、R10は、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、置換C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、および置換C6-10アリールから選択される);
R7およびR8は、独立して、水素、C1-6アルキル、および置換C1-6アルキルから選択され;
ここで、各置換基は、独立して、ハロゲン、-OH、-CN、-CF3、=O、-NO2、ベンジル、-C(O)NR11 2、-R11、-OR11、-C(O)R11、-COOR11、N(R11)C(O)C(R11)2NR11 2、および-NR11 2から選択される(式中、各R11は独立して、水素およびC1-4アルキルから選択される))
の化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項1、3、および5のいずれか1項に記載の方法。 - 化合物は、1−(エトキシカルボニルオキシ)エチルメチル(2E)ブト−2−エン−1,4−ジオエート;メチル1−(メチルエトキシカルボニルオキシ)エチル(2E)ブト−2−エン−1,4−ジオエート;メチル1−(2−メチルプロパノイルオキシ)エチル(2E)ブト−2−エン−1,4−ジオエート;メチル1−(フェニルカルボニルオキシ)エチル(2E)ブト−2−エン−1,4−ジオエート;シクロヘキシルカルボニルオキシブチルメチル(2E)ブト−2−エン−1,4−ジオエート;[(2E)−3−(メトキシカルボニル)プロプ−2−エノイルオキシ]エチルメチル(2E)ブト−2−エン−1,4−ジオエート;1−(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチルメチル(2E)ブト−2−エン−1,4−ジオエート;メチル2−メチル−1−フェニルカルボニルオキシプロピル(2E)ブト−2−エン−1,4−ジオエート;3−({[(2E)−3−(メトキシカルボニル)プロプ−2−エノイルオキシ]メチル}オキシカルボニル)(3S)−3−アミノプロパン酸;3−({[(2E)−3−(メトキシカルボニル)プロプ−2−エノイルオキシ]メチル}オキシカルボニル)(2S)−2−アミノプロパン酸;3−({[(2E)−3−(メトキシカルボニル)プロプ−2−エノイルオキシ]メチル}オキシカルボニル)(3S)−3−(2−アミノアセチルアミノ)プロパン酸;3−({[(2E)−3−(メトキシカルボニル)プロプ−2−エノイルオキシ]メチル}オキシカルボニル)(2S)−2−(アミノアセチルアミノ)プロパン酸;3−1−{{[(2E)−3−(メトキシカルボニル)プロプ−2−エノイルオキシ]エトキシカルボニル}}(2S)−2−アミノプロパン酸;およびそれらの医薬的に許容される塩から選択される、請求項19に記載の方法。
- 化合物は、メチル2−モルホリン−4−イルエチル(2E)ブト−2−エン−1,4−ジオエート;メチル3−モルホリン−4−イルプロピル(2E)ブト−2−エン−1,4−ジオエート;メチル4−モルホリン−4−イルブチル(2E)ブト−2−エン−1,4−ジオエート;およびそれらの医薬的に許容される塩から選択される、請求項21に記載の方法。
- 疾患に対する治療を必要とする患者における当該疾患を治療するために、(i)モノメチルフマレート(MMF)、(ii)モノメチルフマレートのプロドラッグ、および(iii)それらの組み合わせ、から選択される治療的有効量の化合物を全身投与する方法であって、以下の(a)または(b)の1つを含む方法:
(a)1日あたり多くても2回の投与頻度で治療的有効用量の当該化合物(複数可)を含有する腸溶性コーティング経口持続放出剤形を患者に経口投与すること、ここで当該剤形は、pH1.2である750mLの0.1N塩酸の溶解培地を2時間適用し、その後250mLの200mMリン酸三ナトリウム緩衝液を加え溶解培地のpHを6.8に調節し、ここで当該溶解培地は37℃に維持されておりかつ100rpmで撹拌されているインビトロ溶解試験を行う場合、以下のように放出する:
(i)インビトロ溶解試験の最初の2時間にわたり用量の10重量%未満;(ii)インビトロ溶解試験の最初の8時間以上にわたり用量の少なくとも90重量%;(iii)インビトロ溶解試験中の任意の1時間において用量の多くとも30重量%;および(iv)インビトロ溶解試験中の任意の連続した2時間において用量の多くとも40重量%;または、
(b)1日あたり多くても2回の投与頻度で治療的有効用量の当該化合物(複数可)を含有する非腸溶性コーティング経口持続放出剤形を患者に経口投与すること、ここで当該剤形は、pH1.2である750mLの0.1N塩酸の溶解培地を2時間適用し、その後250mLの200mMリン酸三ナトリウム緩衝液を加え溶解培地をpH6.8に調節するインビトロ溶解試験を行う場合、以下のように放出する:
(i)インビトロ溶解試験の最初の8時間以上にわたり用量の少なくとも90重量%;(ii)インビトロ溶解試験中の任意の1時間において用量の多くとも30重量%;および(iii)インビトロ溶解試験中の任意の連続した2時間において用量の多くとも40重量%。 - 投与頻度は1日2回である、請求項23に記載の方法。
- 投与頻度は1日1回である、請求項23に記載の方法。
- 剤形は、インビトロ溶解試験の最初の10時間以上にわたり用量の少なくとも90重量%を放出する、請求項25に記載の方法。
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