JP2020186244A - Cd73遮断 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、あらゆる図面を含め、その全体において参照により本明細書中に全て組み込まれる、2014年10月10日提出の米国仮特許出願第62/062,323号明細書;2015年2月20日提出の同第62/118,549号明細書;2015年3月16日提出の同第62/133,597号明細書;および2015年7月6日提出の同第62/188,881号明細書の優先権を主張する。
本願は、電子方式の配列リストとともに提出されている。本配列リストは、2015年10月8日作成の「CD73−1_ST25」という題名のファイルとして提供されており、サイズは24KBである。本配列リストの電子方式の情報はその全体において参照により本明細書中に組み込まれる。
(a)配列番号3および4のVHおよびVL領域をそれぞれ有する抗体(11E1);
(b)配列番号21および22のVHおよびVL領域をそれぞれ有する抗体(6E1)
(c)配列番号28および29のVHおよびVL領域をそれぞれ有する抗体(8C7);および
(d)配列番号36および37のVHおよびVL領域をそれぞれ有する抗体(3C12)
からなる群から選択される抗体と競合する、抗原結合化合物が提供される。
(a)CD73ポリペプチドに結合する複数の抗体を提供し、
(b)この抗体のそれぞれを(例えば細胞不含アッセイにおいて、例えばAMP存在下で)可溶性CD73ポリペプチドと(例えば個別に、互いに)接触させ、
(c)この可溶性CD73ポリペプチドの酵素活性を中和する抗体(例えば段階(b)のもの)を選択する、
段階を含む。ある実施形態において、本抗体は、CD73に二価方式で結合可能であり、例えば本抗体は全長IgG抗体である。任意選択により、段階(b)は、細胞不含アッセイにおいてこの抗体のそれぞれを可溶性CD73ポリペプチドと接触させることを含み、ここで抗体は、(CD73ポリペプチドと比較して)抗体のモル過剰量で提供される。任意選択により、CD73ポリペプチドは可溶性CD73二量体である。任意選択により、段階(c)は、抗体がCD73二量体に対して抗体のモル過剰量(例えば、少なくとも2倍、5倍、10倍または100倍モル過剰量)で提供される場合に、この可溶性CD73ポリペプチドの酵素活性を中和する抗体を選択することを含む。
本明細書で使用される場合、「a」または「an」は1つ以上を意味し得る。請求項で使用される場合、「を含む(comprising)」という語と組み合わせて使用されるとき、「a」または「an」という語は、1または1を超えるものを意味し得る。本明細書中で使用される場合、「別の」は、少なくとも第二またはそれを超えるものを意味し得る。
癌の処置のために使用し得る抗CD73剤は、ヒトCD73ポリペプチドの細胞外部分に結合し、細胞、例えば腫瘍細胞の表面上で発現されるCD73の酵素活性を中和する。ある実施形態において、本剤は、CD73の5’−エクトヌクレオチダーゼ活性を阻害する。ある実施形態において、本抗体は、CD73介在性のアデノシン生成を阻害する。ある実施形態において、本抗体は、AMPからアデノシンへのCD73介在性の異化反応を阻害する。ある実施形態において、本抗体は、リンパ球活性(例えばT細胞)のアデノシン介在性の阻害を阻害する。ある実施形態において、本抗体は、CD73上で酵素活性部位に結合し、および/またはこれを阻害する。ある態様において、本剤は、全長抗体、抗体断片および合成または半合成抗体由来分子から選択される抗体である。
ある態様において、本抗体は、可溶性CD73および細胞表面で発現されるCD73の両方の上に存在する共通の抗原性決定基と結合する。
抗体11E1
抗体11E1の重鎖可変領域のアミノ酸配列を配列番号3として記載し、軽鎖可変領域のアミノ酸配列を配列番号4として記載する。具体的な実施形態において、本開示は、モノクローナル抗体11E1と同じエピトープまたは決定基と基本的に結合する抗体を提供し;任意選択により、本抗体は、抗体11E1の超可変領域を含む。本明細書中での実施形態の何れかにおいて、抗体11E1は、そのアミノ酸配列および/またはそれをコードする核酸配列を特徴とし得る。ある実施形態において、本モノクローナル抗体は、11E1のFabまたはF(ab’)2部分を含む。11E1の重鎖可変領域を含むモノクローナル抗体も提供される。ある実施形態によれば、本モノクローナル抗体は、11E1の重鎖可変領域の3個のCDRを含む。11E1の可変軽鎖可変領域または11E1の軽鎖可変領域のCDRのうち1、2または3個をさらに含むモノクローナル抗体も提供される。任意選択により、その軽または重鎖CDRのうち何れか1つ以上は、1、2、3、4もしくは5個またはそれ以上のアミノ酸修飾(例えば置換、挿入または欠失)を含有し得る。任意選択により、抗体11E1の抗原結合領域の一部または全てを含む軽および/または重鎖可変領域の何れかが、ヒトIgG型の免疫グロブリン定常領域、任意選択によりヒト定常領域、任意選択によりヒトIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4アイソタイプと融合され、任意選択により、エフェクター機能(ヒトFcγ受容体への結合)を低下させるためにアミノ酸置換をさらに含む抗体が提供される。
抗体6E1の重鎖可変領域のアミノ酸配列を配列番号21として記載し、軽鎖可変領域のアミノ酸配列を配列番号22として記載する。具体的な実施形態において、本開示は、モノクローナル抗体6E1と同じエピトープまたは決定基と基本的に結合する抗体を提供し;任意選択により本抗体は、抗体6E1の超可変領域を含む。本明細書中での実施形態の何れかにおいて、抗体6E1は、そのアミノ酸配列および/またはそれをコードする核酸配列を特徴とし得る。ある実施形態において、本モノクローナル抗体は、6E1のFabまたはF(ab’)2部分を含む。6E1の重鎖可変領域を含むモノクローナル抗体も提供される。ある実施形態によれば、本モノクローナル抗体は、6E1の重鎖可変領域の3個のCDRを含む。6E1の可変軽鎖可変領域または6E1の軽鎖可変領域のCDRのうち1、2または3個をさらに含むモノクローナル抗体も提供される。任意選択により、その軽または重鎖CDRの何れか1つ以上は、1、2、3、4もしくは5個またはそれ以上のアミノ酸修飾(例えば置換、挿入または欠失)を含有し得る。任意選択により、抗体6E1の抗原結合領域の一部または全てを含む軽および/または重鎖可変領域の何れかが、ヒトIgG型の免疫グロブリン定常領域、任意選択によりヒト定常領域、任意選択によりヒトIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4アイソタイプと融合され、任意選択により、エフェクター機能(ヒトFcγ受容体への結合)を低下させるためにアミノ酸置換をさらに含む抗体が提供される。
抗体3C12の重鎖可変領域のアミノ酸配列を配列番号36として記載し、軽鎖可変領域のアミノ酸配列を配列番号37として記載する。具体的な実施形態において、本開示は、モノクローナル抗体3C12と同じエピトープまたは決定基と基本的に結合する抗体を提供し;任意選択により本抗体は、抗体3C12の超可変領域を含む。本明細書中での実施形態の何れかにおいて、抗体3C12は、そのアミノ酸配列および/またはそれをコードする核酸配列を特徴とし得る。ある実施形態において、本モノクローナル抗体は、3C12のFabまたはF(ab’)2部分を含む。3C12の重鎖可変領域を含むモノクローナル抗体も提供される。ある実施形態によれば、本モノクローナル抗体は、3C12の重鎖可変領域の3個のCDRを含む。3C12の可変軽鎖可変領域または3C12の軽鎖可変領域のCDRのうち1、2または3個をさらに含むモノクローナル抗体も提供される。任意選択により、その軽または重鎖CDRの何れか1つ以上は、1、2、3、4もしくは5個またはそれ以上のアミノ酸修飾(例えば置換、挿入または欠失)を含有し得る。任意選択により、抗体3C12の抗原結合領域の一部または全てを含む軽および/または重鎖可変領域の何れかが、ヒトIgG型の免疫グロブリン定常領域、任意選択によりヒト定常領域、任意選択によりヒトIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4アイソタイプと融合され、任意選択により、エフェクター機能(ヒトFcγ受容体への結合)を低下させるためにアミノ酸置換をさらに含む抗体が提供される。
抗体8C7の重鎖可変領域のアミノ酸配列を配列番号28として記載し、軽鎖可変領域のアミノ酸配列を配列番号29として記載する。具体的な実施形態において、本開示は、モノクローナル抗体8C7と同じエピトープまたは決定基と基本的に結合する抗体を提供し;任意選択により、本抗体は、抗体8C7の超可変領域を含む。本明細書中での実施形態の何れかにおいて、抗体8C7は、そのアミノ酸配列および/またはそれをコードする核酸配列を特徴とし得る。ある実施形態において、本モノクローナル抗体は、8C7のFabまたはF(ab’)2部分を含む。8C7の重鎖可変領域を含むモノクローナル抗体も提供される。ある実施形態によれば、本モノクローナル抗体は、8C7の重鎖可変領域の3個のCDRを含む。8C7の可変軽鎖可変領域または8C7の軽鎖可変領域のCDRのうち1、2または3個をさらに含むモノクローナル抗体も提供される。任意選択により、その軽または重鎖CDRの何れか1つ以上は、1、2、3、4もしくは5個またはそれ以上のアミノ酸修飾(例えば置換、挿入または欠失)を含有し得る。任意選択により、抗体8C7の抗原結合領域の一部または全てを含む軽および/または重鎖可変領域の何れかが、ヒトIgG型の免疫グロブリン定常領域、任意選択によりヒト定常領域、任意選択によりヒトIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4アイソタイプと融合され、任意選択により、エフェクター機能(ヒトFcγ受容体への結合)を低下させるためにアミノ酸置換をさらに含む抗体が提供される。
(a)配列番号3、21、28または36の重鎖可変領域の超可変領域であって、任意選択により1、2、3個またはそれ以上のアミノ酸が異なるアミノ酸により置換されるもの;および(b)配列番号3、22、29または37の軽鎖可変領域の超可変領域であって、任意選択により1、2、3個またはそれ以上のアミノ酸が異なるアミノ酸により置換されるものを含む、ヒトCD73に結合する抗体を提供する。
(a)配列番号5〜7または30〜32のうち何れか1つで示されるような重鎖CDR1アミノ酸配列であって、任意選択によりCDR中の1、2、3個またはそれ以上のアミノ酸が異なるアミノ酸により置換され得るもの;
(b)配列番号8〜10、23、24または33のうち何れか1つで示されるような重鎖CDR2アミノ酸配列であって、任意選択によりCDR中の1、2、3個またはそれ以上のアミノ酸が異なるアミノ酸により置換され得るもの;
(c)配列番号11〜13、25または27のうち何れか1つで示されるような重鎖CDR3アミノ酸配列であって、任意選択によりCDR中の1、2、3個またはそれ以上のアミノ酸が異なるアミノ酸により置換され得るもの;
(d)配列番号14、15、16、34または35のうち何れか1つで示されるような軽鎖CDR1アミノ酸配列であって、任意選択によりCDR中の1、2、3個またはそれ以上のアミノ酸が異なるアミノ酸により置換され得るもの;
(e)配列番号17または18のうち何れか1つで示されるような軽鎖CDR2アミノ酸配列であって、任意選択によりCDR中の1、2、3個またはそれ以上のアミノ酸が異なるアミノ酸により置換され得るもの;および/または
(f)配列番号19または20のうち何れか1つで示されるような軽鎖CDR3アミノ酸配列であって、任意選択によりCDR中の1、2、3個またはそれ以上のアミノ酸が異なるアミノ酸により置換され得るもの
を含む、ヒトCD73に結合する抗体を提供する。
S−Y−N−M−Xaa1(配列番号38)
(式中、Xaa1は、指定されるアミノ酸の何れかの保存的もしくは非保存的置換または欠失または挿入であり得、任意選択によりXaa1はY(Tyr)またはN(Asn)である)を含む。
Y−I−D−P−Y−N−G−G−Xaa2−S−Y−N−Xaa3−Xaa4−F−K−G(配列番号39)またはその部分配列、例えば式(IIb)のアミノ酸配列:
Y−I−D−P−Y−N−G−G−Xaa2(配列番号40)
(式中、Xaa2は、指定されるアミノ酸の何れかの保存的もしくは非保存的置換または欠失または挿入であり得、任意選択により、Xaa2はS(Ser)またはT(Thr)であり;式中、Xaa3は、指定されるアミノ酸の何れかの保存的もしくは非保存的置換または欠失または挿入であり得、任意選択によりXaa3はQ(Gln)またはL(Leu)であり;Xaa4は、指定されるアミノ酸の何れかの保存的もしくは非保存的置換または欠失または挿入であり得、任意選択によりXaa4はK(Lys)またはT(Thr)である)を含む。
G−Y−Xaa5−N−Y−K−A−W−F−A−Y(配列番号41)
(式中、Xaa5は、指定されるアミノ酸の何れかの保存的もしくは非保存的置換または欠失または挿入であり得、任意選択によりXaa5はG(Gly)またはN(Asn)である)を含む。
K−A−S−Q−S−V−Xaa6−N−D−V−A(配列番号42)、
(式中、Xaa6は、指定されるアミノ酸の何れかの保存的もしくは非保存的置換または欠失または挿入であり得、任意選択によりXaa6は、T(Thr)またはS(Ser)である)を含む。
Y−A−S−Xaa7−R−Y−T(配列番号43)
(式中、Xaa7は、指定されるアミノ酸の何れかの保存的もしくは非保存的置換または欠失または挿入であり得、任意選択によりXaa7はT(Thr)またはN(Asn)である)を含む。
a 配列番号38のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1(HCDR1);および/または
b 配列番号39(または40)のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2(HCDR2);および/または
c 配列番号41のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3(HCDR3)
を含む重鎖を含み得る。
a 配列番号42から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1(LCDR1);および/または
b 配列番号43のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2(LCDR2);および/または
c 配列番号19または20のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3(LCDR3)
を含む軽鎖を含み得る。
1mg/mL〜500mg/mLの濃度で含む医薬処方物中に抗CD73抗体が組み込まれ得、この処方物のpHは2.0〜10.0である。本処方物は、緩衝液系、保存剤、等張化剤、キレート剤、安定化剤および界面活性剤をさらに含み得る。ある実施形態において、医薬処方物は、水性処方物、すなわち水を含む処方物である。このような処方物は一般的に溶液または懸濁液である。さらなる実施形態において、本医薬処方物は水性溶液である。「水性処方物」という用語は、少なくとも50%w/wの水を含む処方物として定義される。同様に「水溶液」という用語は、少なくとも50%w/wの水を含む溶液として定義され、「水性懸濁液」という用語は、少なくとも50%w/wの水を含む懸濁液として定義される。
本明細書中に記載のような抗CD73抗体を使用して、個体、とりわけヒト患者を処置する方法も提供される。ある実施形態において、本開示は、ヒト患者への投与のための医薬組成物の調製における本明細書中で記載のような抗体の使用を提供する。一般的には、患者は、癌に罹患しているか、またはそのリスクがある。
a)CD73発現細胞(またはアデノシン、ADPおよび/またはAMP)を腫瘍環境で、任意選択により腫瘍内および/または隣接組織内で検出し、
b)腫瘍環境が、任意選択により参照レベルと比較して上昇しているレベルで、CD73発現細胞(またはアデノシン、ADPおよび/またはAMP)を含むと判定されたら、抗CD73抗体を個体に投与すること
を含む。任意選択により、腫瘍環境内でCD73発現細胞(またはアデノシン、ADPおよび/またはAMP)を検出することは、癌組織および/または癌に対して近位もしくは癌の周辺の組織(例えば、癌隣接組織、隣接非腫瘍組織または正常な隣接組織)を含む生体試料を個体から得て、CD73発現細胞(またはアデノシン、ADPおよび/またはAMP)のレベルを検出することを含む。CD73発現細胞は、例えば、腫瘍細胞、CD4 T細胞、CD8 T細胞、B細胞を含み得る。
a)腫瘍環境内、任意選択により腫瘍内および/または隣接組織内で細胞のCD73ポリペプチド状況を判定し、
b)腫瘍環境が、任意選択により参照レベルと比較して上昇しているレベルで、CD73ポリペプチドを発現する細胞を含むという判定時に、抗CD73抗体を個体に投与することを含む。ある実施形態において、細胞は腫瘍細胞である。別の実施形態において、腫瘍環境、腫瘍および/または隣接組織内の細胞は非悪性免疫細胞、例えばT細胞である。任意選択により、腫瘍環境内のCD73ポリペプチド状況を判定することは、癌組織および/または癌に対して近位のまたは癌の周辺の組織(例えば、癌隣接組織、隣接非腫瘍組織または正常隣接組織)を含む生体試料を個体から得て、CD73ポリペプチドに結合する抗体とその細胞を接触させ、CD73を発現する細胞を検出することを含む。
抗ヒトCD73抗体を得るために、組み換えヒトCD73−His細胞外ドメイン組み換えタンパク質(下記のとおりInnate Pharmaでクローニングおよび作製)でBalb/cマウスに免疫付与した。マウスに対して、50μg CD73タンパク質および完全フロインドアジュバントの溶液で腹腔内に1回の初回免疫付与を行い、50μg CD73タンパク質および不完全フロインドアジュバントの乳液で腹腔内に2回目の免疫付与を行い、最後に10μg CD73タンパク質で静脈内に追加免疫を行った。追加免疫から3日後に免疫脾臓細胞をX63.Ag8.653不死化B細胞と融合させ、照射した脾臓細胞の存在下で培養した。ハイブリドーマを半固体メチルセルロース含有培地に播種し、clonepix2装置(Molecular Devices)を用いて増殖クローンを採取した。
分子生物学
次のプライマーを使用して、MIAPACA−2 cDNAからhuCD73タンパク質をクローニングした:TACGACTCACAAGCTTGCCGCCACCATGTGTCCCCGAGCCGCGCG(配列番号45)(フォワード)およびCCGCCCCGACTCTAGAtcaGTGATGGTGATGATGGTGcttgatccgaccttcaactg(配列番号46)(リバース)。次に、InFusionクローニングシステムを用いて発現ベクターに精製PCR産物をクローニングした。精製段階のためにタンパク質のC末端部分に6xHisタグを付加した。
クローニングされたhuCD73のアミノ酸配列:
クローニングされた配列の確認後、細胞に対してヌクレオフェクションを行い、次いでhuCD73タンパク質を産生する細胞クローンを得るために作製プールをサブクローニングした。ローラー中で増殖させたhuCD73クローンからの上清を回収し、Ni−NTAカラムを用いて精製し、250mM イミダゾールを用いて溶出した。次に、精製タンパク質をS200サイズ排除クロマトグラフィーカラム上に載せた。酵素活性アッセイのためにTris 20mM pH7.5、NaCl 120mMおよびCaCl2 4mM緩衝液中で二量体に対応する精製タンパク質を処方し、一方で処方緩衝液に20%グリセロールを供給する。
Sachsenmeierら(J Biomol Screening,2012)に記載のように、抗CD73抗体がCD73の酵素活性を遮断する能力を評価した。簡潔に述べると、抗CD73またはアイソタイプ対照Abの用量範囲の存在下で白色96W平底マイクロプレート中で500ng/mLの組み換えヒトCD73−hisを温置した。プレートを37℃で1時間温置した。12.5μM ATPおよび125μM AMPを各ウェルに添加し、プレートを37℃でさらに30分間温置する。ルシフェラーゼ/ルシフェリン含有Cell Titer Glo(Promega)をウェルに添加し、プレートを暗所にてRTで5分間温置し、Enspire装置(Perkin Elmer)を使用して、放射光を測定する。
可溶性組み換えヒトCD73に対する結合について、機能的に可溶性組み換えCD73を遮断した抗体の特徴をより詳細に調べた。
ヒト、カニクイザルおよびマウスCD73発現組み換え宿主細胞株またはCD73を内因性に発現するヒトMDA−MB−231乳癌を使用して、抗CD73抗体がヒトCD73に結合する能力およびカニクイザルおよび/またはマウスCD73上で交差反応する能力を評価した。MDA−MB−231細胞はATCC(参照HTB−26)から入手可能である。PBS/0.2%BSA/0.02%NaN3(「染色緩衝液」と呼ぶ)中で再懸濁した105個の細胞を丸底96wマイクロプレートに分注する。用量範囲の抗CD73抗体をプレートに添加し、細胞を4℃で45分間温置する。プレートを4℃にて400gで3分間、回転させることにより、染色緩衝液中で細胞を3回洗浄した。染色緩衝液中で希釈したPE連結ヤギ抗マウスまたはヤギ抗ヒトIgG Fc断片二次抗体(Beckman Coulter)を細胞に添加し、プレートを4℃にてさらに30分間温置する。細胞を上記のように3回洗浄し、HTFCプレートリーダーを備えるAccury C6フローサイトメーター上で分析した。
パートA:MDA−MB−231腫瘍細胞における遮断
抗CD73抗体が細胞表面発現CD73の5’−エクトヌクレチダーゼ(5’−ectonucletidase)酵素活性活性を中和する能力を評価した。CD73を発現するモデル腫瘍細胞株として、MDA−MB−231腫瘍細胞株を使用した。
並行してCD73株を発現する3種類の腫瘍細胞株を用いて複数の実験においてこの時間、上記と同じアッセイを使用して、抗CD73抗体が細胞表面発現CD73の5’−エクトヌクレチダーゼ(5’−ectonucletidase)酵素活性活性を中和する能力を評価した:MDA−MB−231乳癌腫瘍細胞株、H292肺癌細胞株(例えば、ATCC参照番号CRL−1848を参照)およびA375メラノーマ癌細胞株(例えば、ATCC参照番号CRL−1619を参照)。以下の表で示される中和に必要とされる有効濃度(EC、例えばEC50、EC70、EC100)は、3種類の様々なCD73発現細胞型での反復実験からの平均として計算した。
発明者らの候補および他の市販の抗CD73抗体との間の競合を評価するために、ヒトCD73発現組み換え宿主細胞株を使用した。染色緩衝液中で再懸濁した105個の細胞を丸底96Wマイクロプレートに分注した。用量範囲の参照マウス抗ヒトCD73抗体の存在下または非存在下で試験抗体(1μg/mL)の固定用量を細胞に添加する。細胞を4℃で45分間温置し、次いで上記のように3回洗浄した。染色緩衝液中で希釈したPE連結またはヤギ抗ヒトIgG Fc断片二次抗体(Beckman Coulter)を細胞に添加し、プレートを4℃でさらに30分間温置する。細胞を3回洗浄し、HTFCプレートリーダーを備えるAccury C6フローサイトメーター上で分析した。
抗CD73抗体がCD73発現を下方制御する能力を評価するために、CD73を内因性に発現するヒトMDA−MB−231乳癌細胞株を使用した。染色緩衝液中で再懸濁した105個の細胞を平底96Wマイクロプレートに分注した。10μg/mLの抗CD73抗体を細胞に添加し、プレートを4℃または37℃でタイムコースにわたり温置する。T=10分、30分、1h、2h、3hおよび4hで、PSB/2mM EDTAを使用して細胞を回収し、前記のように染色緩衝液中で3回洗浄し、タイムコース終了まで4℃で温置した。10μg/mLのAlexaFLuor 647連結非競合抗CD73抗体を細胞に添加し、プレートを4℃で30分間温置する。細胞を3回洗浄し、HTFCプレートリーダーを備えたAccury C6フローサイトメーター上で分析した。
抗CD73抗体のエピトープを定義するために、発明者らは、CD73の表面にわたり分子表面で露出されるアミノ酸の置換によって規定されるCD73突然変異体を設計した。以下の表で示されるように、突然変異体をHek−293T細胞に遺伝子移入した。以下の表1の標的化アミノ酸突然変異は、配列番号1の付番を使用して示す。
CD73突然変異体をPCRにより作製する。増幅配列をアガロースゲル上で泳動し、Macherey Nagel PCR Clean−Up Gel Extractionキット(参照番号740609)を用いて精製する。次いで、ClonTech InFusion systemを用いて、各突然変異体に対して作製される精製PCR産物を発現ベクターに連結する。突然変異配列を含有するベクターをMiniprepとして調製し、配列決定する。配列決定後、Promega PureYield(商標)プラスミドMidiprep Systemを使用して、突然変異配列を含有するベクターをMidiprepとして調製する。HEK293T細胞をDMEM培地(Invitrogen)中で増殖させ、InvitrogenのLipofectamine 2000を使用してベクターを遺伝子移入し、CO2インキュベーター中、37℃で24時間、温置し、その後、導入遺伝子発現について試験する。
フローサイトメトリーによって、抗CD73抗体を、各突然変異体へのそれらの結合について試験する。ある濃度で1つまたはいくつかの突然変異体への結合を喪失する抗体を決定するために、第一の実験を行う。結合の喪失を確認するために、CD73突然変異により結合が影響を受けると思われる抗体において抗体の滴定を行う(1〜0.1〜0.01〜0.001μg/mL)。抗体11E1、8C7、3C12または6E1は、CD73の突然変異体3に対する結合を喪失したが、その他の何れの突然変異体に対しても結合を喪失しなかった。突然変異体3は、残基A99、E129、K133、E134およびA135でアミノ酸置換を含有し、これは、突然変異体の残基のうち1個以上または全てがこれらの抗体のコアエピトープにとって重要であることを示す。CD73のクラスター形成および内部移行を引き起こす抗体AD2は、突然変異体3に対する結合を喪失せず;AD2は代わりに、残基Q70、R73、A74、A107およびR109での置換を有する突然変異体2への結合を喪失した。抗体3C12およびAD2に対する代表的な結果を図7で示す。抗体7G2は、突然変異体5、6および7への結合を喪失した(しかし突然変異体2または3に対しては喪失しなかった)。
Biacore T100一般的手順および試薬
25℃でBiacore T100装置(Biacore GE Healthcare)上でSPR測定を行った。全てのBiacore実験において、HBS−EP+(Biacore GE Healthcare)およびNaOH 10mMをそれぞれランニング緩衝液および再生緩衝液とした。Biacore T100 Evaluationソフトウェアを用いてセンサーグラムを分析した。プロテインAは(GE Healthcare)から購入した。Innate Pharmaでヒト可溶性二量体CD73タンパク質をクローニングし、作製し、精製した。
プロテインAタンパク質をセンサーチップCM5上でデキストラン層中のカルボキシル基に共有結合により固定化した。EDC/NHS(N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩およびN−ヒドロキシスクシンイミド(Biacore GE Healthcare)でチップ表面を活性化した。プロテインAをカップリング緩衝液(10mM酢酸塩、pH5.6)中で10μg/mLに希釈し、適切な固定レベルに到達するまで注入した(すなわち2000RU)。100mMエタノールアミンpH8(Biacore GE Healthcare)を使用して、残存する活性化基の脱活性化を行った。
製造者(Biacore GE Healthcare kinetic wizard)により推奨される標準的なキャプチャー−キネティック(Capture−Kinetic)プロトコールに従い、親和性実験を行った。捕捉抗CD73抗体に対して、1.23〜300nMの範囲のヒト組み換え可溶性二量体のCD73タンパク質の連続希釈物を連続的に注入し、再生前に10分間、解離させた。1:1動力学的結合モデルを用いて、センサーグラムセット全体をフィットさせた。二価親和性および動力学的結合および解離速度定数を以下の表2で示す。
パートA:MDA−MB−231腫瘍細胞における遮断
抗CD73抗体が細胞表面発現CD73の5’−エクトヌクレオチダーゼ酵素活性を中和する能力を評価した。CD73を発現するモデル腫瘍細胞株として、MDA−MB−231腫瘍細胞株を使用した。
Claims (49)
- 細胞表面でヒトCD73に特異的に結合し、その5’−エクトヌクレチダーゼ(5’−ectonucletidase)活性を中和可能である、単離抗体。
- 二価方式でCD73ポリペプチド二量体に結合する、請求項1の何れか1項に記載の単離抗体。
- 抗体−CD73複合体の内部移行を実質的に誘導しない、請求項1に記載の単離抗体。
- Fcドメインを介した、ヒトCD16ポリペプチド(FcγIII受容体)への結合を実質的に欠く、請求項1または2に記載の単離抗体。
- ヒトCD73に特異的に結合し、細胞により発現されるヒトCD73ポリペプチドのアロステリック阻害剤として作用する、単離抗原結合剤。
- ヒトCD73ポリペプチドの実質的な細胞内内部移行を引き起こすことなく、前記ヒトCD73ポリペプチドに特異的に結合するモノクローナル抗体である、請求項5に記載の薬剤。
- Fcドメインを介した、ヒトCD16ポリペプチド(FcγIII受容体)への結合を実質的に欠く、請求項6に記載の単離抗体。
- 全長抗体である、請求項1〜7の何れかに記載の単離抗体。
- 二価方式でCD73ポリペプチド二量体に結合する、請求項6〜8の何れかに記載の単離抗体。
- 細胞により発現されるCD73の5’−エクトヌクレチダーゼ(5’−ectonucletidase)活性の、少なくとも80%の低下を引き起こすことが可能な、請求項1〜9の何れか1項に記載の単離抗体。
- 可溶性ヒトCD73ポリペプチドの5’−エクトヌクレチダーゼ(5’−ectonucletidase)活性を中和可能である、請求項1〜10の何れか1項に記載の単離抗体。
- 細胞性CD73の5’−エクトヌクレチダーゼ(5’−ectonucletidase)活性の中和に対する、1μg/mLを超えないEC50を特徴とし、CD73の酵素活性の中和が、AMPからアデノシンへの加水分解を定量することによりMDA−MB−231細胞中の5’エクトヌクレオチダーゼ活性の中和を評価することによって判定される、請求項1〜11の何れか1項に記載の単離抗体。
- 基質に結合させられるCD73ポリペプチドに結合し、任意選択により前記基質がアデノシン5’−(α,β−メチレン)二リン酸(APCP)またはAMPである、請求項1〜12の何れか1項に記載の単離抗体。
- CD73ポリペプチド二量体に対して10倍大きいモル濃度過剰で提供される場合、可溶性ヒト二量体のCD73ポリペプチドの5’−エクトヌクレチダーゼ(5’−ectonucletidase)活性を中和可能である、請求項1〜13の何れか1項に記載の単離抗体。
- フローサイトメトリーによって決定される場合の、配列番号1のアミノ酸配列を含むCD73ポリペプチドをそれらの表面で発現するようにされた細胞への結合に対する、5μg/mLを超えない、任意選択により3μg/mLを超えない、2μg/mLを超えない、1μg/mLを超えない、または0.5μg/mLを超えないEC50を特徴とする、請求項1〜14の何れか1項に記載の単離抗体。
- ヒト細胞CD73ポリペプチドの5’−エクトヌクレチダーゼ(5’−ectonucletidase)活性の、50%超、任意選択により70%超、任意選択により80%超の低下を引き起こすことが可能である、請求項1〜15の何れか1項に記載の単離抗体。
- 溶液中で、ヒトCD73ポリペプチドの5’−エクトヌクレチダーゼ(5’−ectonucletidase)活性の、50%超、任意選択により70%超、任意選択により80%超の低下を引き起こすことが可能である、請求項1〜16の何れか1項に記載の単離抗体。
- a)細胞表面で発現されるヒトCD73ポリペプチドに高親和性で特異的に結合し、および/または細胞表面で発現されるヒトCD73ポリペプチドの5’−エクトヌクレチダーゼ(5’−ectonucletidase)活性を中和すること;
b)二価方式でヒトCD73ポリペプチドに特異的に結合可能であること;
c)溶液中でヒトCD73ポリペプチドの5’−エクトヌクレチダーゼ(5’−ectonucletidase)活性を中和すること;
d)抗体−CD73複合体の下方調整および/または内部移行を誘導しないこと;および
e)(例えばFcドメインを介して)CD16ヒトFcγ受容体に特異的に結合しないこと
を特徴とする、単離モノクローナル抗体。 - CD73の活性部位が基質により塞がれない/これに結合されない場合、および前記CD73活性部位が基質により塞がれる/これに結合される場合、CD73上に存在する共通する抗原性決定基に結合する、請求項1〜18の何れか1項に記載の抗体。
- CD73二量体内の各CD73ポリペプチド鎖内で抗原性決定基に結合し、前記抗原性決定基がCD73二量体の共通の面上に存在する、請求項1〜19の何れか1項に記載の抗体。
- CD73二量体内の各CD73ポリペプチド鎖内の抗原性決定基に結合する抗体であって、前記抗原性決定基が前記CD73二量体の共通する面上に存在する、抗体。
- 11E1、8C7、3C12および6E1からなる群から選択される抗体の、重および軽鎖CDRまたは重および軽鎖可変領域を含む抗体と、配列番号1のアミノ酸配列を含むCD73ポリペプチドへの結合について競合し;および/または、前記抗体と配列番号1のアミノ酸配列を含む野生型CD73ポリペプチドとの間の結合と比較して、各場合においてA99、E129、K133、E134およびA135(配列番号1に対する)からなる群から選択される1、2、3、4または5個の残基において突然変異を含む突然変異体CD73ポリペプチドへの結合が低下している、請求項1〜21の何れか1項に記載の抗体。
- 11E1、8C7、3C12および6E1からなる群から選択される抗体の、重および軽鎖CDRまたは重および軽鎖可変領域を含む抗体と、配列番号1のCD73ポリペプチドへの結合について競合し、可溶性ヒトCD73ポリペプチドの5’−エクトヌクレチダーゼ(5’−ectonucletidase)活性を中和する、抗体。
- (a)(i)配列番号3の重鎖可変領域のCDR1、2および3を含む重鎖と、(ii)配列番号4の軽鎖可変領域のCDR1、2および3を含む軽鎖と、を含むモノクローナル抗体;
(b)(i)配列番号3の重鎖可変領域のCDR1、2および3を含む重鎖と、(ii)配列番号21の軽鎖可変領域のCDR1、2および3を含む軽鎖と、を含むモノクローナル抗体;
(c)(i)配列番号28の重鎖可変領域のCDR1、2および3を含む重鎖と、(ii)配列番号29の軽鎖可変領域のCDR1、2および3を含む軽鎖と、を含むモノクローナル抗体;および
(d)(i)配列番号36の重鎖可変領域のCDR1、2および3を含む重鎖と、(ii)配列番号37の軽鎖可変領域のCDR1、2および3を含む軽鎖と、を含むモノクローナル抗体
からなる群から選択される抗体。 - 配列番号1に対して)A99、E129、K133、E134およびA135からなる群から選択される、1、2、3、4または5個の残基を含むエピトープに結合する、請求項1〜24の何れか1項に記載の単離抗体。
- CD73に結合する抗体であって、前記抗体と配列番号1のアミノ酸配列を含む野生型CD73ポリペプチドとの間の結合と比較して、各場合においてA99、E129、K133、E134およびA135(配列番号1に対する)からなる群から選択される1、2、3、4または5個の残基で突然変異を含む突然変異体CD73ポリペプチドへの結合が低下している、抗体。
- 非ヒト霊長類CD73ポリペプチド上に存在するエピトープに結合し、任意選択により前記非ヒト霊長類がカニクイザルである、請求項1〜26の何れか1項に記載の単離抗体。
- IgG4抗体または、FcドメインとFcγ受容体との間の結合を減少させるために修飾されるFcドメインを有する抗体である、請求項1〜27の何れか1項に記載の単離抗体。
- CD73ポリペプチドへの結合に対するKDが10−9M未満である、請求項1〜28の何れか1項に記載の単離抗体。
- 請求項1〜29の何れか1項に記載の抗体をキメラ化またはヒト化することにより得られる、抗体。
- 請求項1〜30の何れか1項に記載の抗体と、薬学的に許容可能な担体と、を含む医薬組成物。
- 請求項1〜31の何れか1項に記載の抗体を含み、任意選択により請求項1〜31の何れか1項に記載の抗体を特異的に認識する標識化二次抗体をさらに含む、キット。
- 請求項1〜30の何れか1項に記載の抗体の重および/または軽鎖をコードする、核酸。
- 請求項1〜30の何れか1項に記載の抗体を産生する、ハイブリドーマまたは組み換え宿主細胞。
- 疾患の処置または予防を必要とする患者における疾患の処置または予防のための方法であって、前記患者に有効量の請求項1〜30の何れか1項に記載の抗体または請求項31に記載の組成物を投与することを含む、方法。
- 前記疾患が癌である、請求項35に記載の方法。
- 癌の処置または予防を必要とする患者における癌の処置または予防のための方法であって、前記患者に有効量の、細胞表面でヒトCD73に結合し、その5’−エクトヌクレチダーゼ(5’−ectonucletidase)活性を中和可能である抗体を投与することを含み、前記抗体が、FcドメインとFcγ受容体との間の結合を減少させるために修飾されているFcドメインを含む、方法。
- 請求項1〜30の何れか1項に記載の抗体または請求項35〜37の何れか1項に記載の方法であって、前記Fcドメインが、プロテアーゼによる切断に対する感受性の低下を付与する1個以上のアミノ酸置換を含み、任意選択により、前記置換が、残基233〜238(EU付番)内で1、2、3個またはそれ以上の残基の置換を含む、抗体または方法。
- 請求項1〜30の何れか1項に記載の抗体または請求項35〜38の何れか1項に記載の方法であって、前記抗体がIgG1であり、残基234、235および331で、または234、235および322で(EU付番)、1、2または3個の置換を含む、抗体または方法。
- 癌を有する対象においてT細胞活性を向上させるための方法であって、有効量の、請求項1〜30、38もしくは39の何れか1項に記載の抗体または請求項31に記載の組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
- 癌を有する対象においてT細胞活性のアデノシン介在性阻害を緩和するための方法であって、有効量の、請求項1〜30、38もしくは39の何れか1項に記載の抗体または請求項31に記載の組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
- 対象において、腫瘍微小環境でのT細胞活性を向上させるための方法であって、有効量の、請求項1〜30、38もしくは39の何れか1項に記載の抗体または請求項31に記載の組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
- 癌の処置または予防を必要とする個体における癌の処置または予防のための方法であって、
a)腫瘍環境内で、任意選択により腫瘍内で、および/または隣接組織、任意選択により腫瘍細胞内で、細胞のCD73ポリペプチド状態を判定することおよび
b)腫瘍環境が、任意選択により参照レベルと比較して上昇しているレベルで、CD73ポリペプチドを発現する細胞を含むことの判定時に、請求項1〜30、38もしくは39の何れか1項に記載の抗体または請求項31に記載の組成物を前記個体に投与すること
を含む、方法。 - 請求項43に記載の方法であって、前記腫瘍環境内のCD73ポリペプチド状態を判定することが、癌組織および/または隣接組織を含む生体試料を前記個体から得て、CD73ポリペプチドに結合する抗体と前記細胞を接触させ、CD73を発現する細胞を検出することを含む、方法。
- 請求項35〜44の何れか1項に記載の方法であって、前記抗CD73抗体が、CD73の酵素活性の中和に対する少なくともEC50に対応する血液(血清)または腫瘍組織中の濃度を達成するために有効な量で、少なくとも1回投与される、方法。
- 前記抗CD73抗体が、CD73の酵素活性の中和に対する少なくともEC50に対応する血液(血清)または腫瘍組織中の濃度を達成するのに有効な量で少なくとも1回投与されるという、少なくとも1回の投与周期にわたり、CD73の酵素活性を中和する抗CD73抗体を前記個体に投与することを含む、個体における疾患の処置のための方法。
- 請求項37〜46の何れか1項に記載の方法であって、CD73の酵素活性の中和が、AMPからアデノシンへの加水分解を定量することによりMDA−MB−231細胞における5’エクトヌクレオチダーゼ活性の中和を評価することによって判定される、方法。
- 前記腫瘍または癌が固形腫瘍である、請求項37〜47の何れか1項に記載の方法。
- 前記腫瘍または癌が、白血病、膀胱癌、神経膠腫、神経膠芽腫、卵巣癌、メラノーマ、前立腺癌、甲状腺癌、食道癌または乳癌である、請求項37〜47の何れか1項に記載の方法。
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