JP2020141670A - タウ発現を調節するための組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、電子フォーマットで配列表と一緒に出願されている。配列表は、サイズが916Kbで、2014年7月17日に作成されたBIOL0227WOSEQ_ST25.txtと題するファイルとして提供されている。配列表の電子フォーマットでの情報は、その全体が参照により本明細書に組込まれる。
際、神経原線維封入体は過リン酸化タウタンパク質の凝集体である。アミロイドベータを含有するプラークとともに、神経原線維封入体はアルツハイマー病の特徴であり、認知機能障害と有意に相関する。ADにおけるタウ蓄積の95%は神経プロセスにおいて見出され、神経炎性ジストロフィーと呼ばれている。この微小管関連タンパク質が微小管から遊離して、タンパク質の蓄積を生じるプロセス及びこのプロセスが神経毒性にいかに関連しているかは十分に理解されていない。
神経節,神経節細胞腫,髄膜血管腫症,亜急性硬化性全脳炎,鉛脳症,結節硬化症,ハレルホルデン−スパッツ病,ピック病,嗜銀顆粒病,大脳皮質基底核変性症または前頭側頭葉変性症,及びその他、を含む脳の複数の疾患に関連している。ADなどのタウ関連障害は早期における認知症の最も一般的な原因である。ADは世界で推定1500万人に影響を及ぼし、85歳以上の年齢で集団の40%に影響を及ぼしている。ADは2つの病理学的特徴:タウ神経原線維封入体(NFT)及びアミロイド−β(Aβ)プラークにより特徴付けられている。
態は、神経変性疾患である。特定の実施形態では、このような神経変性疾患、障害、及び病態は、タウオパシー,アルツハイマー病,前頭側頭型認知症(FTD),FTDP−17,進行性核上性麻痺(PSP),慢性外傷性脳症(CTE),大脳皮質神経節変性症(CBD),てんかん,及びドラベ症候群、を含む。
なくとも18個,少なくとも19個,または少なくとも20個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を含む修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
オシド間結合である、実施形態10に記載の化合物。
態17に記載の化合物。
10個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び、
5個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、
前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む、前記実施形態のいずれかに記載の化合物。
9個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び、
5個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、
前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む、前記実施形態のいずれかに記載の化合物。
7個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び、
6個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、
前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む、前記実施形態のいずれかに記載の化合物。
8個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び、
5個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、
前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む、前記実施形態のいずれかに記載の化合物。
8個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
4個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び、
6個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、
前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む、前記実施形態のいずれかに記載の化合物。
8個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
6個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び、
4個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、
前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む、前記実施形態のいずれかに記載の化合物。
れかに記載の前記化合物または組成物の使用。
味する。本明細書で使用される場合、別途記載されなければ、「及び」は「及び/または
」を意味する。さらに、用語「含んでいる(including)」並びに「含む(includes)」及び「含まれる(included)」などの他の形態の使用は、限定的なものではない。、「要素(element)」または「コンポーネント(component)」などの用語も、別途具体的に記載されなければ、複数のサブユニットを含む1つのユニット及び「要素類(elements)」及び「コンポーネント類(components)」を含む、「要素類(elements)」と「コンポーネント類(components)」の両方を包含する。
を通して参照される他のデータなどを含むが、これらに限定されない、本開示において引用されるすべての文書または文書の部分は、本明細書に説明されている文書の部分についての参照により本明細書に明確に組込まれており、同様にそれらの全体が本明細書に明確に組込まれている。
定義
分子または任意のフラグメントまたは領域、重鎖、軽鎖、Fab領域及びFc領域などのその領域を指し得る。
オチドを有する領域は、2’−O−メトキシエチル修飾のないヌクレオチドを有する領域と化学的に異なる。
領域が、1つ以上のヌクレオシドを有する外部領域の間に位置し、内部領域を含むヌクレオシドが外部領域を含むヌクレオシド(複数可)と化学的に異なる、キメラアンチセンス化合物を意味する。内部領域は「ギャップ」と呼ぶことができ、外部領域は「ウイング」と呼ぶことができる。
−D−メチレンオキシ(4’−CH2−O−2’)LNA,(C)エチレンオキシ(4’−(CH2)2−O−2’)LNA,(D)アミノオキシ(4’−CH2−O−N(R)−2’)LNA及び(E)オキシアミノ(4’−CH2−N(R)−O−2’)LNAを含むが、これらに限定されない。
て核酸塩基と水素結合できる場合、オリゴヌクレオチドと標的核酸との間の水素結合の位置はこの核酸塩基対において相補的であるとみなされる。
特定の実施形態
ID NO:4として本明細書に組込まれる),GENBANK Accession N
o.DR002467.1(SEQ ID NO:5として本明細書に組込まれる),GENBANK Accession No.NM_001203251.1(SEQ ID NO:6として本明細書に組込まれる),及びGENBANK Accession No.NM_016835.4(SEQ ID NO:7として本明細書に組込まれる),で示される配列である。
少なくとも8個,少なくとも9個,少なくとも10個,少なくとも11個,少なくとも12個,少なくとも13個,少なくとも14個,少なくとも15個,少なくとも16個,少なくとも17個,少なくとも18個,少なくとも19個,または少なくとも20個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物を提供する。
1に、少なくとも80%,少なくとも81%,少なくとも82%,少なくとも83%,少なくとも84%,少なくとも85%,少なくとも86%,少なくとも87%,少なくとも88%,少なくとも89%,少なくとも90%,少なくとも91%,少なくとも92%,少なくとも93%,少なくとも94%,少なくとも95%,少なくとも96%,少なくとも97%,少なくとも98%,少なくとも99%,または100%相補的である。
ヌクレオシド間結合である。
10個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び、
5個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、
前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメント
の間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む
9個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び、
5個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、
前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む。
7個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び、
6個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、
前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む。
8個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び、
5個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、
前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む。
8個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
4個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び、
6個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、
前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む。
8個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
6個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び、
4個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、
前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む。
アンチセンス化合物
実施形態では、タウ核酸を標的とするアンチセンス化合物は19〜21サブユニット長である。特定の実施形態では、アンチセンス化合物は、8〜80,12〜50,13〜30,13〜50,14〜30,14〜50,15〜30,15〜50,16〜30,16〜50,17〜30,17〜50,18〜30,18〜50,19〜30,19〜50,または20〜30結合サブユニット長である。
ブユニット及び3’末端に付加された1つのサブユニットを有するアンチセンス化合物において分散されてもよい。
−xLの両方の発現を減少させるためのbcl−2 mRNAに対して100%相補性を
有し、bcl−xL mRNAに対して3個のミスマッチを有するオリゴヌクレオチドの
能力を示した。さらに、このオリゴヌクレオチドはインビボで有効な抗腫瘍活性を示した。
アンチセンス化合物モチーフ
ギャップマーの領域を識別するのに使用される糖部分のタイプは、いくつかの実施形態において、β−D−リボヌクレオシド、β−D−デオキシリボヌクレオシド、2’修飾ヌクレオシド(このような2’修飾ヌクレオシドは、とりわけ、2’−MOE及び2’−O−CH3を含み得る)、及び二環式糖修飾ヌクレオシド(このような二環式糖修飾ヌクレオシドは、4’−(CH2)n−O−2’架橋を有するものをふくんでもよく、ここで、n
=1またはn=2及び4’−CH2−O−CH2−2’である)を含んでもよい。特定の実施形態では、ウイングは、例えば2’−MOEを含む、いくつかの修飾された糖部分を含んでもよい。特定の実施形態では、ウイングは、いくつかの修飾された及び修飾されていない糖部分を含んでもよい。特定の実施形態では、ウイングは2’−MOEヌクレオシド及び2’−デオキシヌクレオシドの様々な組合せを含んでもよい。
チーフを有する19−マーを含む
標的核酸、標的領域及びヌクレオチド配列
ド2624000〜2761000から切断されたGENBANK Accession No.NT_010783.14(SEQ ID NO:4として本明細書に組込まれる),GENBANK Accession No.DR002467.1(SEQ ID NO:5として本明細書に組込まれる),GENBANK Accession No.NM_001203251.1(SEQ ID NO:6として本明細書に組込まれる),及びGENBANK Accession No.NM_016835.4(SEQ ID NO:7として本明細書に組込まれる)。
モチーフの組合せを示す。
ソンまたはエクソン/イントロン結合内に見出され得る。開始コドンまたは停止コドンを含有する標的セグメントも、適切な標的セグメントである。適切な標的セグメントは開始コドンまたは停止コドンなどの特定の構造的に定義された領域を特異的に排除し得る。
ハイブリダイゼーション
相補性
的核酸と77.8%の全体の相補性を有するので、本発明の範囲内に入るであろう。標的核酸の領域とのアンチセンス化合物の%相補性は、当該技術分野において公知のBLASTプログラム(基本ローカルアラインメント探査ツール)及びPowerBLASTプログラムを使用して通常決定することができる(Altschul et al.,J.Mol.Biol.,1990,215,403 410;Zhang及びMadden,G
enome Res.,1997,7,649 656)。相同性、配列同一性または相補性の%は、例えば、Smith及びWaterman(Adv.Appl.Math.,1981,2,482 489)のアルゴリズムを使用する、デフォルト設定を使用したGapプログラム(Wisconsin Sequence Analysis Pack
age,Version 8 for Unix,Genetics Computer Group,University Research Park,Madison Wis.
)によって決定することができる。
,21,22,23,24,25,26,27,28,29,もしくは30核酸塩基長であるかまたは11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,2
2,23,24,25,26,27,28,29,もしくは30までの核酸塩基長であるアンチセンス化合物は、タウ核酸などの標的核酸またはこの特定の部分に対して6以下、5以下、4以下、3以下、2以下もしくは1以下の非相補的核酸塩基を含む。
。本明細書で使用される場合、「部分」は、標的核酸の領域またはセグメント内の定義された数の隣接する(すなわち結合した)核酸塩基を指す。「部分」は、アンチセンス化合物の定義された数の隣接する核酸塩基を指してもよい。特定の実施形態では、アンチセンス化合物は標的セグメントの少なくとも8核酸塩基部分に対して相補的である。特定の実施形態では、アンチセンス化合物は標的セグメントの少なくとも9核酸塩基部分に対して相補的である。特定の実施形態では、アンチセンス化合物は標的セグメントの少なくとも10核酸塩基部分に対して相補的である。特定の実施形態では、アンチセンス化合物は標的セグメントの少なくとも11核酸塩基部分に対して相補的である。特定の実施形態では、アンチセンス化合物は標的セグメントの少なくとも12核酸塩基部分に対して相補的である。特定の実施形態では、アンチセンス化合物は標的セグメントの少なくとも13核酸塩基部分に対して相補的である。特定の実施形態では、アンチセンス化合物は標的セグメントの少なくとも14核酸塩基部分に対して相補的である。特定の実施形態では、アンチセンス化合物は標的セグメントの少なくとも15核酸塩基部分に対して相補的である。標的セグメントの少なくとも9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,もしくはこれ以上の核酸塩基部分またはこれらの値の任意の2つによって定義される範囲の核酸塩基部分に対して相補的であるアンチセンス化合物も意図される。
同一性
D NO、もしくは特定のIsis番号によって表された化合物、またはこれらの部分に
対して、定義された%同一性を有してもよい。本明細書で使用される場合、アンチセンス化合物は、それが同じ核酸塩基対合能力を有する場合、本明細書に開示される配列と同一である。例えば、開示されたDNA配列においてチミジンの代わりにウラシルを含有するRNAは、ウラシル及びチミジンの両方がアデニンと対合するので、DNA配列に対して同一であるとみなされる。本明細書に記載されるアンチセンス化合物の短縮された及び伸長された型も、本明細書に提供されるアンチセンス化合物に対して同一でない塩基を有する化合物と同様に、意図される。同一でない塩基は、互いに隣接してもよいし、またはアンチセンス化合物全体にわたって分散されてもよい。アンチセンス化合物の%同一性は、比較される配列に対して同一の塩基対を有する塩基の数に従って計算される。
修飾
されてもよい。オリゴヌクレオチドは、線形ポリマーオリゴヌクレオチドを形成するために、互いに隣接するヌクレオシドの共有結合により形成される。オリゴヌクレオチド構造内で、リン酸基は一般に、オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合を形成すると言われる。
修飾ヌクレオシド間結合
修飾糖部分
’位でさらに置換されたSによるリボシル環酸素原子の置換(2005年6月16日公開の公開米国特許出願US2005−0130923参照)、または、BNAの5’−置換(LNAが例えば5’−メチルまたは5’−ビニル基で置換されている11/22/07
公開のPCT国際出願WO 2007/134181参照)、を含む。
Rn),O−CH2−C(=O)−N(Rm)(Rn),及びO−CH2−C(=O)−N(Rl)−(CH2)2−N(Rm)(Rn)から選択することもでき、ここで、Rl,Rm及びRnは、独立して、Hまたは、置換もしくは非置換のC1−C10アルキルである。
レオシドを含む。このような4’から2’へ架橋された二環式ヌクレオシドの例は、以下の式の1つを含むが、これらに限定されない:4’−(CH2)−O−2’(LNA);4’−(CH2)−S−2’;4’−(CH2)2−O−2’(ENA);4’−CH(CH3)−O−2’及び4’−CH(CH2OCH3)−O−2’(及びその類似体20
08年7月15日発行の米国特許第 7,399,845参照);4’−C(CH3)(CH3)−O−2’(及びその類似体2009年1月8日発行の公開国際出願WO/200
9/006478参照);4’−CH2−N(OCH3)−2’(及びその類似体2008年12月11日発行の公開国際出願WO/2008/150729参照);4’−CH2
−O−N(CH3)−2’(2004年9月2日公開の公開米国特許出願US2004−
0171570参照);4’−CH2−N(R)−O−2’,ここでRは、H,C1−C
12アルキル,または保護基である(2008年9月23日発行の米国特許第7,427
,672参照);4’−CH2−C(H)(CH3)−2’(Chattopadhyaya et al.,J.Org.Chem.,2009,74,118−134参照);及び4’−CH2−C−(=CH2)−2’(及びその類似体2008年12月8日発行の公開国際出願WO 2008/154401参照)。
al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,1998,8,2219−2222;Singh et al.,J.Org.Chem.,1998,63,10035−10039;Srivastava et al.,J.Am.Chem.Soc.,2007,129(26)8362−8379;Elayadi et al.,Curr.Opinion Invest.Drugs,2001,2,558−561;Braa
sch et al.,Chem.Biol.,2001,8,1−7;及びOrum e
t al.,Curr.Opinion Mol.Ther.,2001,3,239−2
43;米国特許第6,268,490;6,525,191;6,670,461;6,770,748;6,794,499;7,034,133;7,053,207;7,399,845;7,547,684;及び7,696,345;米国特許公開第US2008−0039618;US2009−0012281;米国特許シリアル番号60/989,574;61/026,995;61/026,998;61/056,564;61/086,231;61/097,787;及び61/099,844;公開PC
T国際出願WO 1994/014226;WO 2004/106356;WO 200
5/021570;WO 2007/134181;WO 2008/150729;WO
2008/154401;及びWO 2009/006478。例えばα−L−リボフラノース及びβ−D−リボフラノースを含む1つ以上の立体化学の糖構成を有する、上記の二環式ヌクレオシドのそれぞれが調製され得る(WO 99/14226として1999
年3月25日に公開されたPCT国際出願PCT/DK98/00393参照)。
ここで:
xは、0,1,または2であり;
nは、1,2,3,または4であり;
それぞれの各Ra及びRbは、独立してH,保護基,ヒドロキシル,C1−C12アルキル,置換C1−C12アルキル,C2−C12アルケニル,置換C2−C12アルケニル,C2−C12アルキニル,置換C2−C12アルキニル,C5−C20アリール,置換C5−C20アリール,複素環ラジカル,置換複素環ラジカル,ヘテロアリール,置換ヘテロアリール,C5−C7脂環式ラジカル,置換C5−C7脂環式ラジカル,ハロゲン、OJ1,NJ1J2,SJ1,N3,COOJ1,アシル(C(=O)−H),置換アシル,CN,スルホニル(S(=O)2−J1),またはスルホキシル(S(=O)−J1)であり;そして
それぞれのJ1及びJ2は、独立して、H,C1−C12アルキル,置換C1−C12アルキル,C2−C12アルケニル,置換C2−C12アルケニル,C2−C12アルキニル,置換C2−C12アルキニル,C5−C20アリール,置換C5−C20アリール,アシル(C(=O)−H),置換アシル,複素環ラジカル,置換複素環ラジカル,C1−C12アミノアルキル,置換C1−C12アミノアルキル,または保護基である。
)(4’−CH(CH3)−O−2’)BNA,(G)メチレン−チオ(4’−CH2−S−2’)BNA,(H)メチレン−アミノ(4’−CH2−N(R)−2’)BNA,(I)メチル炭素環式(4’−CH2−CH(CH3)−2’)BNA,及び(J)プロピレン炭素環式(4’−(CH2)3−2’)BNAを含むが、これらに限定されない。
Bxは、複素環塩基部分であり;
−Qa−Qb−Qc−は、−CH2−N(Rc)−CH2−,−C(=O)−N(Rc)−CH2−,−CH2−O−N(Rc)−,−CH2−N(Rc)−O−,または−N(Rc)−O−CH2であり;
Rcは、C1−C12アルキルまたはアミノ保護基であり;
Ta及びTbはそれぞれ、独立して、H,ヒドロキシル保護基,コンジュゲート基,反応性リン基,リン部分,または支持体との共有結合である。
Bxは、複素環塩基部分であり;
Ta及びTbはそれぞれ、独立して、H,ヒドロキシル保護基,コンジュゲート基,反応性リン基,リン部分,または支持体との共有結合であり;
Zaは、C1−C6アルキル,C2−C6アルケニル,C2−C6アルキニル,置換C1−C6アルキル,置換C2−C6アルケニル,置換C2−C6アルキニル,アシル,置換アシル,置換アミド,チオール,または置換チオである。
Bxは、複素環塩基部分であり;
Ta及びTbはそれぞれ、独立して、H,ヒドロキシル保護基,コンジュゲート基,反応性リン基,リン部分,または支持体との共有結合であり;
Zbは、C1−C6アルキル,C2−C6アルケニル,C2−C6アルキニル,置換C1−C6アルキル,置換C2−C6アルケニル,置換C2−C6アルキニル,または置換アシル(C(=O)−)である。
Bxは、複素環塩基部分であり;
Ta及びTbはそれぞれ、独立して、H,ヒドロキシル保護基,コンジュゲート基,反応性リン基,リン部分,または支持体との共有結合であり;
Rdは、C1−C6アルキル,置換C1−C6アルキル,C2−C6アルケニル,置換C2−C6アルケニル,C2−C6アルキニル,または置換C2−C6アルキニルであり;
それぞれqa、qb、qc、及びqdは、独立して、H,ハロゲン,C1−C6アルキル,置換C1−C6アルキル,C2−C6アルケニル,置換C2−C6アルケニル,C2−C6アルキニルまたは置換C2−C6アルキニル,C1−C6アルコキシル,置換C1−C6アルコキシル,アシル,置換アシル,C1−C6アミノアルキルまたは置換C1−C6アミノアルキルである。
Bxは、複素環塩基部分であり;
Ta及びTbはそれぞれ、独立して、H,ヒドロキシル保護基,コンジュゲート基,反応性リン基,リン部分,または支持体との共有結合であり;
qa,qb,qe,及びqfはそれぞれ、独立して、水素,ハロゲン,C1−C12アルキル,置換C1−C12アルキル,C2−C12アルケニル,置換C2−C12アルケニル,C2−C12アルキニル,置換C2−C12アルキニル,C1−C12アルコキシ,置換C1−C12アルコキシ,OJj,SJj,SOJj,SO2Jj,NJjJk,N3,CN,C(=O)OJj,C(=O)NJjJk,C(=O)Jj,O−C(=O)NJjJk,N(H)C(=NH)NJjJk,N(H)C(=O)NJjJk,またはN(H)C(=S)NJjJkであるか;
あるいは、qe及びqfは、ともに=C(qg)(qh)であり;
qg及びqhはそれぞれ、独立して、H,ハロゲン,C1−C12アルキル,または置換C1−C12アルキルである。
高親和性オリゴヌクレオチド類似体である2’−アミノ−BNAの合成が、当該技術分野で記載されている(Singh et al.,J.Org.Chem.,1998,63,10035−10039)。さらに、2’−アミノ−及び2’−メチルアミノ−BNAが調製されており、相補的RNA鎖及びDNA鎖を有するそれらの二重鎖の熱安定性が以前に報告されている。
Bxは、複素環塩基部分であり;
Ta及びTbはそれぞれ、独立して、H,ヒドロキシル保護基,共役基,反応性リン基,リン部分,または支持体との共有結合であり;
それぞれのqi,qj,qk,及びqlは、独立して、H,ハロゲン,C1−C12アルキル,置換C1−C12アルキル,C2−C12アルケニル,置換C2−C12アルケニル,C2−C12アルキニル,置換C2−C12アルキニル,C1−C12アルコキシル,置換C1−C12アルコキシル,OJj,SJj,SOJj,SO2Jj,NJjJk,N3,CN,C(=O)OJj,C(=O)NJjJk,C(=O)Jj,O−C(=O)NJjJk,N(H)C(=NH)NJjJk,N(H)C(=O)NJjJk,またはN(H)C(=S)NJjJkであり;そして
qi及びqjまたはql及びqkは、ともに=C(qg)(qh)であり、qg及びqhはそれぞれ、独立して、H,ハロゲン,C1−C12アルキル,または置換C1−C12アルキルである。
l.,J.Am.Chem.Soc.,2007,129(26),8362−8379)。
Bxは、複素環塩基部分であり;
Ta及びTbはそれぞれ、独立して、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をアンチセンス化合物に連結させるヌクレオシド間連結基であるか、あるいは、Ta及びTbの一方が、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をアンチセンス化合物に連結させるヌクレオシド間連結基であり、かつTa及びTbの他方が、H,ヒドロキシル保護基,連結共役基,または5’もしくは3’末端基であり;
q1,q2,q3,q4,q5,q6,及びq7はそれぞれ、独立して、H,C1−C6アルキル,置換C1−C6アルキル,C2−C6アルケニル,置換C2−C6アルケニル,C2−C6アルキニル,または置換C2−C6アルキニルであり、R1及びR2のそれぞれは、水素,ヒドロキシル,ハロゲン,置換もしくは非置換アルコキシ,NJ1J2,SJ1,N3,OC(=X)J1,OC(=X)NJ1J2,NJ3C(=X)NJ1J2,及びCNから選択され、ここで、XはO,S,またはNJ1であり、各J1,J2,及びJ3は独立して、HまたはC1−C6アルキルである。
−O−メチル」はそれぞれ、糖環の2’位に−OCH3基を含む糖を含むヌクレオシドを指す。
医薬組成物を製剤化するための組成物及び方法
生物学的等価物にも関する。適切な薬学的に許容可能な塩は、ナトリウム塩及びカリウム塩を含むが、これらに限定されない。
コンジュゲートされたアンチセンス化合物
を含む。
細胞培養及びアンチセンス化合物処理
ection,Manassus,VA;Zen−Bio,Inc.,Research
Triangle Park,NC;Clonetics Corporation,Wa
lkersville,MD)、市販の試薬(例えば、Invitrogen Life
Technologies,Carlsbad,CA)を用いてメーカーの使用説明書
に従って培養される。例示的な細胞タイプは、HepG2細胞、Hep3B細胞、及び初代培養肝細胞を含むが、これらに限定されない。
アンチセンスオリゴヌクレオチドのインビトロ試験
FECTINと混合して、所望のアンチセンスオリゴヌクレオチドの濃度及び100nM
のアンチセンスオリゴヌクレオチドあたり2〜12μg/mLの範囲であり得るリポフェクチン濃度を達成する。
する。
RNA単離
A単離方法は当該技術分野で周知である。RNAは、当該技術分野で周知の方法を用いて、例えばTRIZOL試薬(Invitrogen,Carlsbad,CA)を製造者が推奨するプロトコルに従って用いて、調製される。
標的レベルまたは発現の阻害の分析
RNAの単離方法は当該技術分野で周知である。ノーザンブロット解析も当該技術分野で慣例である。PE−Applied Biosystems,Foster City,CAから市販されているABI PRISM 7600,7700,または7900 Seq
uence Detection Systemを製造者の取扱説明書に従って用いて、
定量的リアルタイムPCRを便利に行うことができる。
標的RNAレベルの定量的リアルタイムPCR分析
City,CA)をメーカーの取扱説明書に従って用いる定量的リアルタイムPCRに
より、標的RNAレベルを定量化することができる。定量的リアルタイムPCRの方法は当該技術分野で周知である。
e,OR)を用いて定量化される。RIBOGREENによるRNA定量方法はJones,L.J.,et al(Analytical Biochemistry,1998,265,368−374)によって教示されている。CYTOFLUOR 4000機
器(PE Applied Biosystems)がRIBOGREENの蛍光を測定するのに用いられる。
Foster City,CA)などのソフトウェアの使用を含み得る。
タンパク質レベルの分析
元から特定及び入手することができるか、または、当該技術分野で周知の従来のモノクローナル又はポリクローナル抗体生成方法により調製することができる。
アンチセンス化合物のインビボ試験
。アンチセンスオリゴヌクレオチドの用量及び投与頻度の計算は、当業者の能力内にあり、投与経路、動物の体重などの因子に依存する。アンチセンスオリゴヌクレオチドを用いた治療期間の後、RNAはCNS組織またはCSFから単離され、タウ核酸発現の変化が測定される。
特定の適応症
74,75,76,77,78,79,80,81,82,83,84,85,86,87,88,89,90,91,92,93,94,95,96,97,98,99,もしくは100%、またはこれらの値の任意の2つにより定義される範囲だけ、タウ核酸の発現の減少をもたらす。特定の実施形態では、タウ核酸を標的とするアンチセンス化合物の投与は、動物において改善された運動機能をもたらす。特定の実施形態では、タウアンチセンス化合物の投与は、少なくとも15,20,25,30,35,40,45,50,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,68,69,70,71,72,73,74,75,76,77,78,79,80,81,82,83,
84,85,86,87,88,89,90,91,92,93,94,95,96,97,98,99,もしくは100%、またはこれらの値の任意の2つにより定義される範囲だけ、運動機能を改善する。
特定のホットスポット領域
1.SEQ ID NO:1の核酸塩基135783−135980
酸塩基135783−135980(ヌクレオチド9240000〜9381000から切断されたGENBANK Accession No.NT_010783.15)標的とするように設計される。特定の実施形態では、核酸塩基135783−135980はホットスポット領域である。特定の実施形態では、核酸塩基135783−135980
はアンチセンスオリゴヌクレオチドによって標的にされる。特定の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、18,19,または20核酸塩基長さである。特定の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドはギャップマーである。特定の実施形態では、ギャップマーは、5−10−5MOEギャップマー,5−9−5MOEギャップマー,5−7−6MOEギャップマー,及び5−8−5MOEギャップマーである。特定の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合によって結合している。特定の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合によって結合している。特定の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホロチオエート及びホスホジエステルヌクレオチド間結合によって結合している(例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドは「混合主鎖」を持つ)。
なくとも29%,少なくとも30%,少なくとも31%,少なくとも32%,少なくとも33%,少なくとも34%,少なくとも35%,少なくとも36%,少なくとも37%,少なくとも38%,少なくとも39%,少なくとも40%,少なくとも41%,少なくとも42%,少なくとも43%,少なくとも44%,少なくとも45%,少なくとも46%,少なくとも47%,少なくとも48%,少なくとも49%,少なくとも50%, 少なくとも51%,少なくとも52%,少なくとも53%,少なくとも54%,少なくとも55%,少なくとも56%,少なくとも57%,少なくとも58%,少なくとも59%,少なくとも60%,少なくとも61%,少なくとも62%,少なくとも63%,少なくとも64%,少なくとも65%,少なくとも66%,少なくとも67%,少なくとも68%,少なくとも69%,少なくとも70%,少なくとも71%,少なくとも72%,少なくとも73%,少なくとも74%,少なくとも75%,少なくとも76%,少なくとも77%,少なくとも78%,少なくとも79%,少なくとも80%,少なくとも81%,少なくとも82%,少なくとも83%,少なくとも84%,少なくとも85%,少なくとも86%,少なくとも87%,少なくとも88%,少なくとも89%,少なくとも90%,少なくとも91%,少なくとも92%,または少なくとも93%、インビトロ及び/またはインビボのタウmRNA及び/またはタンパク質レベルの減少を達成する。
2.SEQ ID NO:1の核酸塩基135853−135872
酸塩基135853−135872(ヌクレオチド9240000〜9381000から切断されたGENBANK Accession No.NT_010783.15)を標的とするように設計される。特定の実施形態では、核酸塩基135853−135872はホットスポット領域である。特定の実施形態では、核酸塩基135853−13587
2はアンチセンスオリゴヌクレオチドによって標的にされる。特定の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、18,19,または20核酸塩基長さである。特定の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドはギャップマーである。特定の実施形態では、ギャップマーは、5−10−5MOEギャップマー,5−9−5MOEギャップマー,5−7−6MOEギャップマー,または5−8−5MOEギャップマーである。特定の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合によって結合している。特定の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合によって結合している。特定の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホロチオエート及びホスホジエステルヌクレオチド間結合によって結合している(例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドは「混合主鎖」を持つ)。
%、インビトロ及び/またはインビボのタウmRNA及び/またはタンパク質レベルの減少を達成する。
3.SEQ ID NO:1の核酸塩基135783−135929
酸塩基135783−135929(ヌクレオチド9240000〜9381000から切断されたGENBANK Accession No.NT_010783.15)を標的とするように設計される。特定の実施形態では、核酸塩基135783−135929はホットスポット領域である。特定の実施形態では、核酸塩基135783−135929はアンチセンスオリゴヌクレオチドによって標的にされる。特定の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、18,19,または20核酸塩基長さである。特定の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドはギャップマーである。特定の実施形態では、ギャップマーは、5−10−5MOEギャップマー,5−9−5MOEギャップマー,5−7−6MOEギャップマー,または5−8−5MOEギャップマーである。特定の
実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合によって結合している。特定の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合によって結合している。特定の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホロチオエート及びホスホジエステルヌクレオチド間結合によって結合している(例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドは「混合主鎖」を持つ)。
なくとも29%,少なくとも30%,少なくとも31%,少なくとも32%,少なくとも33%,少なくとも34%,少なくとも35%,少なくとも36%,少なくとも37%,少なくとも38%,少なくとも39%,少なくとも40%,少なくとも41%,少なくとも42%,少なくとも43%,少なくとも44%,少なくとも45%,少なくとも46%,少なくとも47%,少なくとも48%,少なくとも49%,少なくとも50%, 少なくとも51%,少なくとも52%,少なくとも53%,少なくとも54%,少なくとも55%,少なくとも56%,少なくとも57%,少なくとも58%,少なくとも59%,少なくとも60%,少なくとも61%,少なくとも62%,少なくとも63%,少なくとも64%,少なくとも65%,少なくとも66%,少なくとも67%,少なくとも68%,少なくとも69%,少なくとも70%,少なくとも71%,少なくとも72%,少なくとも73%,少なくとも74%,少なくとも75%,少なくとも76%,少なくとも77%,少なくとも78%,少なくとも79%,少なくとも80%,少なくとも81%,少なくとも82%,少なくとも83%,少なくとも84%,少なくとも85%,少なくとも86%,少なくとも87%,少なくとも88%,少なくとも89%,少なくとも90%,少なくとも91%,少なくとも92%,または少なくとも93%、インビトロ及び/またはインビボのタウmRNA及び/またはタンパク質レベルの減少を達成する。
4.SEQ ID NO:1の核酸塩基135783−135914
酸塩基135783−135914(ヌクレオチド9240000〜9381000から切断されたGENBANK Accession No.GENBANK Accessi
on No.NT_010783.15)を標的とするように設計される。特定の実施形
態では、核酸塩基135783−135914はホットスポット領域である。特定の実施形態では、核酸塩基135783−135914はアンチセンスオリゴヌクレオチドによって標的にされる。特定の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、18,19,または20核酸塩基長さである。特定の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドはギャップマーである。特定の実施形態では、ギャップマーは、5−10−5MOEギャップマー,5−9−5MOEギャップマー,5−7−6MOEギャップマー,または
5−8−5MOEギャップマーである。特定の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合によって結合している。特定の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合によって結合している。特定の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホロチオエート及びホスホジエステルヌクレオチド間結合によって結合している(例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドは「混合主鎖」を持つ)。
なくとも29%,少なくとも30%,少なくとも31%,少なくとも32%,少なくとも33%,少なくとも34%,少なくとも35%,少なくとも36%,少なくとも37%,少なくとも38%,少なくとも39%,少なくとも40%,少なくとも41%,少なくとも42%,少なくとも43%,少なくとも44%,少なくとも45%,少なくとも46%,少なくとも47%,少なくとも48%,少なくとも49%,少なくとも50%, 少なくとも51%,少なくとも52%,少なくとも53%,少なくとも54%,少なくとも55%,少なくとも56%,少なくとも57%,少なくとも58%,少なくとも59%,少なくとも60%,少なくとも61%,少なくとも62%,少なくとも63%,少なくとも64%,少なくとも65%,少なくとも66%,少なくとも67%,少なくとも68%,少なくとも69%,少なくとも70%,少なくとも71%,少なくとも72%,少なくとも73%,少なくとも74%,少なくとも75%,少なくとも76%,少なくとも77%,少なくとも78%,少なくとも79%,少なくとも80%,少なくとも81%,少なくとも82%,少なくとも83%,少なくとも84%,少なくとも85%,少なくとも86%,少なくとも87%,少なくとも88%,少なくとも89%,少なくとも90%,少なくとも91%,少なくとも92%,または少なくとも93%、インビトロ及び/またはインビボのタウmRNA及び/またはタンパク質レベルの減少を達成する。
実施例
非限定的な開示及び参照による組込み
実施例1:MOEギャップマーによるHepG2細胞におけるヒトタウのアンチセンス阻害
0000〜9381000から切断されたGENBANK Accession No.NT_010783.15)として本明細書に指定されるヒトタウゲノム配列、またはSEQ ID NO:2(GENBANK Accession No.NM_00112306
6.3)として本明細書に指定されるヒトタウmRNAのどちらかを標的とする。「n/a」は、オリゴヌクレオチドが100%の相補性で遺伝子配列を標的にしないことを示す。表2に示した配列は、SEQ ID NO:1又は2のいずれかを100%の相補性で標的にするのではなく、代りに、SEQ ID NO:3(エクソン3,4,6,8,10,及び12をスキップする変異体mRNA配列であるGENBANK Accession No.NM_016841.4)またはSEQ ID NO:4(ヌクレオチド2624000〜2761000から切断されたGENBANK Accession No.NT_010783.14)を標的とする。
ンビトロでのタウmRNAに対するそれらの効果について試験された。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、同様の培養条件を有する一連の実験で試験された。それぞれの実験の結果は、以下に示す別々の表に示される。培養SH−SY5Y細胞は、7,000nMのアンチセンスオリゴヌクレオチドでエレクトロポレーションを用いてトランスフェクトされた。約24時間の処理期間後に、RNAが細胞から単離され、そしてタウmRNAレベルが、定量的リアルタイムPCRにより測定された。ヒトプライマープローブセットRTS3104が、mRNAレベルを測定するのに使用された。タウmRNAレベルは、RIBOGREEN(登録商標)によって測定される通り、総RNA含量に従って調整された。結果は、未処理コントロール細胞に対する、タウの%阻害として表される。
000〜9381000から切断されたGENBANK Accession No.NT_010783.15)として本明細書に指定されるヒトタウゲノム配列、またはSEQ
ID NO:2(GENBANK Accession No.NM_001123066
.3)として本明細書に指定されるヒトタウmRNA配列のどちらかを標的とする。「n/a」は、オリゴヌクレオチドが100%の相補性でその特定の遺伝子配列を標的にしないことを示す。
000〜9381000から切断されたGENBANK Accession No.NT_010783.15)として本明細書に指定されるヒトタウゲノム配列を標的とする。
240000〜9381000から切断されたGENBANK Accession No.NT_010783.15)として本明細書に指定されるヒトタウゲノム配列、SEQ
ID NO:2(GENBANK Accession No.NM_001123066
.3)またはSEQ ID NO:3(GENBANK Accession No.NM_
016841.4)として本明細書に指定されるヒトタウmRNAのどれかを標的とする。表10,12,及び16に表されるいくつかのオリゴヌクレオチドは、SEQ ID NO:5(GENBANK Accession No.DR002467.1),SEQ I
D NO:6(GENBANK Accession No.NM_001203251.1)またはSEQ ID NO:7(GENBANK Accession No.NM_016835.4)として本明細書に指定される変異体mRNA配列を標的とする。オリゴヌクレオチドは、100%相補性で標的とする主な遺伝子配列に従って種々の表に示されている。「n/a」は、オリゴヌクレオチドが100%の相補性でその特定の遺伝子配列を標的にしないことを示す。
の表中のそれぞれのギャップマー全体に対するヌクレオシド間結合モチーフは、ISIS
613412を除いて、5’−sooosssssssssooss−3’であり、ここで、それぞれの「s」はホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、「o」はホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。ISIS613412のヌクレオシド間結合モチ
ーフは、5’−soooossssssssssooss−3’であり、ここで、それぞれの「s」はホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、「o」はホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。それぞれのギャップマー全体のすべてのシトシン残基は、5−メチルシトシンである。「開始部位」は、ヒトの遺伝子配列においてギャップマーが標的としているもっとも5’−側のヌクレオシドを指す。「停止部位」は、ヒトの遺伝子配列においてギャップマーが標的としているもっとも3’−側のヌクレオシドを指す。以下の表に示したそれぞれのギャップマーは、SEQ ID NO:1(ヌクレオチド9240
000〜9381000から切断されたGENBANK Accession No.NT_010783.15),SEQ ID NO:4(ヌクレオチド2624000〜276
1000から切断されたGENBANK Accession No.NT_010783.14),SEQ ID NO:5(GENBANK Accession No.DR00
2467.1),またはSEQ ID NO:6(GENBANK Accession N
o.NM_001203251.1)を標的としている。「n/a」は、オリゴヌクレオチドが100%の相補性でその特定の遺伝子配列を標的にしないことを示す。
00細胞の密度で播種され、0.938μM,0.1.875μM,3.750μM,7
.500μM,及び15.00μMの濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチドを有するエレクトロポレーションを用いてトランスフェクトされた。処理期間の約16時間後、RNAが細胞から単離され、タウmRNAレベルが定量的リアルタイムPCRによって測定された。ヒトプライマープローブセットRTS3104がmRNAレベルを測定するのに使用された。タウmRNAレベルは、RIBOGREEN(登録商標)によって測定される通り、総RNA含量に従って調整された。結果は、未処理コントロール細胞に対する、タウの%阻害として表される。タウmRNAレベルは、アンチセンスオリゴヌクレオチド処理した細胞において、用量依存的に著しく減少した。
向のウイングセグメントに隣接されている。5’ウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシド及び3’ウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは、2’−MOE修飾を有する。以下の表中のそれぞれのギャップマー全体に対するヌクレオシド間結合モチーフは、ISIS613412を除いて、5’−sooosssssssssooss−3’で
あり、ここで、それぞれの「s」はホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、「o」はホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。ISIS613412のヌクレオシド
間結合モチーフは、5’−soooossssssssssooss−3’であり、ここで、それぞれの「s」はホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、「o」はホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。それぞれのギャップマー全体のすべてのシトシン残基は、5−メチルシトシンである。「開始部位」は、ヒトの遺伝子配列においてギャップマーが標的としている最も5’−側のヌクレオシドを指す。「停止部位」は、ヒトの遺伝子配列においてギャップマーが標的としている最も3’−側のヌクレオシドを指す。以下の表に示したそれぞれのギャップマーは、SEQ ID NO:1(ヌクレオチド924
0000〜9381000から切断されたGENBANK Accession No.NT_010783.15)を標的としている。
.500μM,及び15.00μMの濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチドを有するエレクトロポレーションを用いてトランスフェクトされた。の処理期間の約16時間後、RNAが細胞から単離され、タウmRNAレベルが定量的リアルタイムPCRによって測定された。ヒトプライマープローブセットRTS3104がmRNAレベルを測定するのに使用された。タウmRNAレベルは、RIBOGREEN(登録商標)によって測定される通り、総RNA含量に従って調整された。結果は、未処理コントロール細胞に対する、タウの%阻害として表される。タウmRNAレベルは、アンチセンスオリゴヌクレオチド処理した細胞において、用量依存的に著しく減少した。
E,及び5−10−5MOEギャップマーの設計
ID NO:1(ヌクレオチド9240000〜9381000から切断されたGENBANK Accession No.NT_010783.15)として本明細書に指定されるヒトタウゲノム配列、SEQ ID NO:2(GENBANK Accession N
o.NM_001123066.3)またはSEQ ID NO:2(GENBANK Ac
cession No.NM_001123066.3)として本明細書に指定されるヒ
トタウmRNAのどちらかを標的とする。「n/a」は、オリゴヌクレオチドが100%の相補性でその特定の遺伝子配列を標的にしないことを示す。
治療と手術
,ISIS 613045,ISIS 613099,ISIS 613118,ISIS
613136を投与された。2マウスの1つのコントロール群がISIS 424880
で同様に処理され、4マウスの1つのコントロール群がPBSで同様に処理された。すべての手順は、イソフルラン麻酔下でIACUC規格に従って行われた。マウスのICVボーラス注射については、アンチセンスオリゴヌクレオチドがヒトタウトランスジェニックマウスの右側脳室に注入された。PBSに300μgのオリゴヌクレオチドを含有する溶液10マイクロリットルが約10秒で注入された。組織は、オリゴヌクレオチド投与の14日後に回収された。
RNA分析
RTS3104を使用して、ヒトタウmRNAレベルが測定された。結果は、コントロールと比較して、ヒトタウmRNA発現の%阻害として計算された。すべてのアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ヒトタウmRNAレベルの著しい阻害をもたらす。
3’方向のウイングセグメントに隣接されている。5’ウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシド及び3’ウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは、2’−MOE修飾を有する。それぞれのギャップマー全体のヌクレオシド間結合はホスホロチオエート結合またはホスホジエステル結合のどちらかである。「連鎖化学」欄は、それぞれのオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合を記載する。「s」はホスホロチオエート結合を指し、「o」はホスホジエステル結合を指す。それぞれのギャップマー全体のすべてのシトシン残基は、5−メチルシトシンである。
ID NO:1(ヌクレオチド9240000〜9381000から切断されたGENBANK Accession No.NT_010783.15)として本明細書に指定されるヒトタウゲノム配列、またはSEQ ID NO:2(GENBANK Accession No.NM_001123066.3)として本明細書に指定されるヒトタウmRN
A配列のどちらかを標的とする。「n/a」は、オリゴヌクレオチドが100%の相補性でその特定の遺伝子配列を標的にしないことを示す。
治療と手術
ル群がISIS 424880で同様に処理され、4マウスの1つのコントロール群がP
BSで同様に処理された。すべての手順は、イソフルラン麻酔下でIACUC規格に従って行われた。マウスのICVボーラス注射については、アンチセンスオリゴヌクレオチドがヒトタウトランスジェニックマウスの右側脳室に注入された。PBSに200μgのオリゴヌクレオチドを含有する溶液10マイクロリットルが約10秒で注入された。組織は、オリゴヌクレオチド投与の14日後に回収された。
RNA分析
GENBANK Accession No.NT_010783.15)として本明細書に指定されるヒトタウゲノム配列、またはSEQ ID NO:2(GENBANK Accession No.NM_001123066.3)として本明細書に指定されるヒト
タウmRNAのどちらかを標的とする。
l.J.Neurochem.(2003)86,582−590)または野生型WT
C57Bl6マウスのどちらかのマウスが、3匹または4匹のマウスの群に分けられた。それぞれのマウス群のそれぞれのマウスは、以下の表のオリゴヌクレオチドの300μgまたは200μgのいずれかの単一ICV用量をそれぞれ投与された。注射後3時間で、それぞれのマウスは7つの異なる基準に従って評価された。7つの基準は、(1)マウスは元気がよく、警戒的で、かつ反応が早かった;(2)マウスは刺激なしに立っていたかまたは背を丸めていた;(3)マウスは刺激なしに任意の動きを示す;(4)マウスは持ち上げられた後に前進を示す;(5)マウスはマウスは持ち上げられた後に任意の動きを示す;(6)マウスは尾のつまみに応答する;(7)規則的な呼吸、である。7つの異なる基準のそれぞれについて、それぞれのマウスは、その基準に適合すれば0、適合しなければ1のサブスコアを与えられた。7つの基準のすべてが評価された後、サブスコアは、各マウスについて合計され、次いでそれぞれの群について平均された。例えば、あるマウスが、300μgICV投与後3時間で元気がよく、警戒的で、かつ反応が早く、かつ他のすべての基準を満たした場合、マウスは合計スコア0を得るであろう。他のマウスが、300μgICV投与後3時間で元気がなく、警戒的でなく、かつ反応が早くないが、他のすべての基準を満足した場合、マウスはスコア1を得るであろう。生理食塩水処置したマウスは、一般にスコア0を受ける。結果は、以下の表67に、それぞれの処理群に対する平均スコアとして表されている。「ND」はデータがないことを意味する。これらの結果は、ISIS 613099,ISIS 613361,ISIS 613370,IS
IS 623782,ISIS 623996,ISIS 424880,及びISIS 603054が十分許容されたことを示す。
0,ISIS 623782,ISIS 623996,ISIS 424880,または
ISIS 603054を投与された。注射後3時間で、体の7つの異なる部分の動きが
それぞれのラットについて評価された。7つの体部分は、(1)ラットの尾;(2)ラットの後方姿勢;(3)ラットの後肢;(4)ラットの後足;(5)ラットの前足;(6)ラットの前方姿勢;(7)ラットの頭、である。7つの異なる体部分のそれぞれについて、それぞれのラットは、その体部分が動いていた場合、サブスコア0を与えられ、またはその体部分が麻痺していた場合、サブスコア1を与えられた。7つの体部分のそれぞれが
評価された後、サブスコアは、各マウスについて合計され、次いでそれぞれの群について平均された。例えば、あるラットの尾、頭、及び他のすべての評価された体部分が3mgIT投与後3時間で動いていた場合、そのラットは合計スコア0を得るであろう。他のラットが3mgIT投与後3時間で尾を動かしていなかったが、他のすべての評価された体部分は動いていた場合、そのラットはスコア1を得るであろう。生理食塩水処置したラットは、一般にスコア0を受ける。範囲の上端にあるスコアは毒性を示唆しているであろう。結果は、以下の表68で、それぞれの処理群に対する平均スコアとして表される。
[態様1]12〜30個の結合ヌクレオシドからなり、かつSEQ ID NO:20−2443及びSEQ ID NO:2478−2483の任意の核酸塩基配列の、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
[態様2]前記修飾オリゴヌクレオチドは、SEQ ID NO:446,313,321,1634,及び2309の任意の核酸塩基配列の、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を有する、態様1に記載の化合物。
[態様3]前記修飾オリゴヌクレオチドは、SEQ ID NO:446の、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を有する、態様1に記載の化合物。
[態様4]前記修飾オリゴヌクレオチドは、SEQ ID NO:313の、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を有する、態様1に記載の化合物。
[態様5]前記修飾オリゴヌクレオチドは、SEQ ID NO:321の、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を有する、態様1に記載の化合物。
[態様6]前記修飾オリゴヌクレオチドは、SEQ ID NO:1634の、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を有する、態様1に記載の化合物。
[態様7]前記修飾オリゴヌクレオチドは、SEQ ID NO:2309の、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を有する、態様1に記載の化合物。
[態様8]12〜30個の結合ヌクレオシドからなり、かつSEQ ID NO:2444−2477及びSEQ ID NO:2484−2565の任意の核酸塩基配列の、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
[態様9]12〜30個の結合ヌクレオシドからなり、かつSEQ ID NO:20−2565の任意の核酸塩基配列の、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
[態様10]12〜30個の結合ヌクレオシドからなり、かつSEQ ID NO:1の核酸塩基135783−135980の等しい長さ部分に相補的な、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を含む修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
[態様11]12〜30個の結合ヌクレオシドからなり、かつSEQ ID NO:1の核酸塩基135853−135872の等しい長さ部分に相補的な、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を含む修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
[態様12]12〜30個の結合ヌクレオシドからなり、かつSEQ ID NO:1の核酸塩基135783−135929の等しい長さ部分に相補的な、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を含む修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
[態様13]12〜30個の結合ヌクレオシドからなり、かつSEQ ID NO:1の核酸塩基135783−135914の等しい長さ部分に相補的な、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を含む修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
[態様14]前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列は、SEQ ID NO:1に、少なくとも80%,少なくとも81%,少なくとも82%,少なくとも83%,少なくとも84%,少なくとも85%,少なくとも86%,少なくとも87%,少なくとも88%,少なくとも89%,少なくとも90%,少なくとも91%,少なくとも92%,少なくとも93%,少なくとも94%,少なくとも95%,少なくとも96%,少なくとも97%,少なくとも98%,少なくとも99%,または100%相補的である、態様4−7に記載の化合物。
[態様15]1本鎖修飾オリゴヌクレオチドからなる前記態様のいずれかに記載の化合物。
[態様16]少なくとも1つのヌクレオシド間結合は修飾ヌクレオシド間結合である、前記態様のいずれかに記載の化合物。
[態様17]少なくとも1つの修飾ヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様16に記載の化合物。
[態様18]それぞれのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合またはホスホジエステルヌクレオシド間結合である、態様16に記載の化合物。
[態様19]少なくとも1つのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、態様1〜18のいずれかに記載の化合物。
[態様20]2つのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、態様1〜18のいずれかに記載の化合物。
[態様21]3つのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、態様1〜18のいずれかに記載の化合物。
[態様22]4つのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、態様1〜18のいずれかに記載の化合物。
[態様23]5つのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、態様1〜18のいずれかに記載の化合物。
[態様24]6つのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、態様1〜18のいずれかに記載の化合物。
[態様25]少なくとも6つのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、態様1〜18のいずれかに記載の化合物。
[態様26]少なくとも1つのヌクレオシド間結合はホスホロチオエート結合であり、少なくとも1つのヌクレオシド間結合はホスホジエステル結合である、前記態様のいずれかに記載の化合物。
[態様27]それぞれの修飾ヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様1〜17のいずれかに記載の化合物。
[態様28]少なくとも1つのヌクレオシドは修飾核酸塩基を含む、前記態様のいずれかに記載の化合物。
[態様29]前記修飾核酸塩基は5−メチルシトシンである、態様28に記載の化合物。
[態様30]前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも1つのヌクレオシドは修飾糖を含む、前記態様のいずれかに記載の化合物。
[態様31]前記少なくとも1つの修飾糖は二環式糖である、態様30に記載の化合物。
[態様32]前記二環式糖は糖4’−CH2−N(R)−O−2’架橋の2’位と4’位との間に化学結合を含み、Rは、独立して,H,C1−C12アルキル,または保護基である、態様31に記載の化合物。
[態様33]前記二環式糖は4’−CH2−N(R)−O−2’架橋を含み、Rは、独立して、H,C1−C12アルキル,または保護基である、態様31に記載の化合物。
[態様34]少なくとも1つの修飾糖は2’−O−メトキシエチル基を含む、態様31に記載の化合物。
[態様35]前記修飾糖は2’−O(CH2)2−OCH3基を含む、態様31に記載の化合物。
[態様36]前記修飾オリゴヌクレオチドは:
10個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び、
5個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、
前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む、前記態様のいずれかに記載の化合物。
[態様37]前記修飾オリゴヌクレオチドは:
9個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び、
5個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、
前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む、前記態様のいずれかに記載の化合物。
[態様38]前記修飾オリゴヌクレオチドは:
7個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び、
6個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、
前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む、前記態様のいずれかに記載の化合物。
[態様39]前記修飾オリゴヌクレオチドは:
8個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び、
5個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、
前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む、前記態様のいずれかに記載の化合物。
[態様40]前記修飾オリゴヌクレオチドは:
8個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
4個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び、
6個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、
前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む、前記態様のいずれかに記載の化合物。
[態様41]前記修飾オリゴヌクレオチドは:
8個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
6個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び、
4個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、
前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む、前記態様のいずれかに記載の化合物。
[態様42]前記修飾オリゴヌクレオチドは20個の結合ヌクレオシドからなる、前記態様のいずれかに記載の化合物。
[態様43]前記修飾オリゴヌクレオチドは19個の結合ヌクレオシドからなる、前記態様のいずれかに記載の化合物。
[態様44]前記修飾オリゴヌクレオチドは18個の結合ヌクレオシドからなる、前記態様のいずれかに記載の化合物。
[態様45]前記態様のいずれかに記載の前記化合物またはその塩、及び少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む組成物。
[態様46]前記態様のいずれかに記載の前記化合物または組成物の動物への投与を含む方法。
[態様47]前記動物はヒトである、態様46に記載の方法。
[態様48]前記化合物の投与は、タウ関連疾患、障害または病態の進行を妨げ、治療し、改善し、または遅延させる、態様46に記載の方法。
[態様49]前記疾患、障害または病態は、タウオパシー,アルツハイマー病,前頭側頭型認知症(FTD),FTDP−17,進行性核上性麻痺(PSP),慢性外傷性脳症(CTE),大脳皮質神経節変性症(CBD),てんかん,またはドラベ症候群である、態様48に記載の方法。
[態様50]前記疾患、障害または病態はアルツハイマー病である、態様48に記載の方法。
[態様51]神経変性の疾患、障害または病態の治療のための医薬の製造のための、前記態様のいずれかに記載の前記化合物または組成物の使用。
[態様52]前記疾患、障害または病態は、タウオパシー,アルツハイマー病,前頭側頭型認知症(FTD),FTDP−17,進行性核上性麻痺(PSP),慢性外傷性脳症(CTE),大脳皮質神経節変性症(CBD),てんかん,またはドラベ症候群である、態様51に記載の使用。
[態様53]前記疾患、障害または病態はアルツハイマー病である、態様51に記載の使用。
[態様54]神経変性の疾患、障害または病態の治療に使用するための、態様1〜46のいずれかに記載の前記化合物または組成物。
[態様55]前記疾患、障害または病態は、タウオパシー,アルツハイマー病,前頭側頭型認知症(FTD),FTDP−17,進行性核上性麻痺(PSP),慢性外傷性脳症(CTE),大脳皮質神経節変性症(CBD),てんかん,またはドラベ症候群である、態様54に記載の前記化合物または組成物。
[態様56]前記疾患、障害または病態は、タウオパシー、アルツハイマー病である、態様54に記載の前記化合物または組成物。
[態様57]ISIS613099からなる化合物。
[態様58]ISIS613361からなる化合物。
[態様59]ISIS613370からなる化合物。
[態様60]ISIS623782からなる化合物。
[態様61]ISIS623996からなる化合物。
[態様62]以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドからなる化合物:Ges Aeo Teo Aeo Teo Tds Ads Tds mCds mCds Tds Tds Tds Gds Ads Geo mCeo mCes Aes mCe;
ここで
A=アデニン,
mC=5’−メチルシトシン
G=グアニン,
T=チミン,
e=2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシド,
d=2’−デオキシヌクレオシド,及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合,及び
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合。
[態様63]以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドからなる化合物:Aes mCeo Aeo mCeo Aeo mCds mCds Tds Tds mCds Ads Tds Tds Tds Ads mCeo Teo Ges Tes mCe;
ここで
A=アデニン,
mC=5’−メチルシトシン
G=グアニン,
T=チミン,
e=2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシド,
d=2’−デオキシヌクレオシド,及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合,及び
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合。
[態様64]以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドからなる化合物:Ges Geo Teo Teo Teo Tds mCds Ads Ads Ads mCds Ads mCds Ads mCds mCeo Teo Tes mCes Ae;
ここで
A=アデニン,
mC=5’−メチルシトシン
G=グアニン,
T=チミン,
e=2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシド,
d=2’−デオキシヌクレオシド,及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合,及び
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合。
[態様65]以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドからなる化合物:mCes mCeo Geo Teo Tes Tds Tds mCds Tds Tds Ads mCds mCds Aeo mCeo mCes mCes Te;
ここで
A=アデニン,
mC=5’−メチルシトシン
G=グアニン,
T=チミン,
e=2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシド,
d=2’−デオキシヌクレオシド,及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合,及び
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合。
[態様66]以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドからなる化合物:Aes Aeo Teo Teo Tes Gds mCds Tds mCds Tds Tds Ads mCds Teo mCeo mCes mCes Ae;
ここで
A=アデニン,
mC=5’−メチルシトシン
G=グアニン,
T=チミン,
e=2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシド,
d=2’−デオキシヌクレオシド,及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合,及び
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合。
[態様67]態様57〜66のいずれかに記載の前記化合物またはその塩、及び少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む組成物。
[態様68]態様57〜66のいずれかに記載の前記化合物または組成物の動物へ能投与を含む方法。
[態様69]前記動物がヒトである、態様68に記載の方法。
[態様70]前記化合物の投与は、タウ関連疾患、障害または病態の進行を妨げ、治療し、改善し、または遅延させる、態様67または68に記載の方法。
[態様71]前記疾患、障害または病態は、タウオパシー,アルツハイマー病,前頭側頭型認知症(FTD),FTDP−17,進行性核上性麻痺(PSP),慢性外傷性脳症(CTE),大脳皮質神経節変性症(CBD),てんかん,またはドラベ症候群である、態様70に記載の方法。
[態様72]前記疾患、障害または病態はアルツハイマー病である、態様71に記載の方法。
[態様73]神経変性障害の治療のための医薬の製造のための、態様57〜66のいずれかに記載の前記化合物または組成物の使用。
[態様74]前記神経変性障害は、タウオパシー,アルツハイマー病,前頭側頭型認知症(FTD),FTDP−17,進行性核上性麻痺(PSP),慢性外傷性脳症(CTE),大脳皮質神経節変性症(CBD),てんかん,またはドラベ症候群である、態様73に記載の使用。
[態様75]前記神経変性障害はアルツハイマー病である、態様73に記載の使用。
[態様76]神経変性障害の治療に使用するための、態様1〜45または57〜66のいずれかに記載の前記化合物または組成物。
[態様77]タウオパシー,アルツハイマー病,前頭側頭型認知症(FTD),FTDP−17,進行性核上性麻痺(PSP),慢性外傷性脳症(CTE),大脳皮質神経節変性症(CBD),てんかん,またはドラベ症候群の中から選択された、神経変性障害の治療に使用するための、態様1〜45または57〜66のいずれかに記載の前記化合物または組成物。
[態様78]アルツハイマー病の治療に使用するための、態様1〜45または57〜66のいずれかに記載の前記化合物または組成物。
Claims (78)
- 12〜30個の結合ヌクレオシドからなり、かつSEQ ID NO:20−2443及びSEQ ID NO:2478−2483の任意の核酸塩基配列の、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドは、SEQ ID NO:446,313,321,1634,及び2309の任意の核酸塩基配列の、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくと
も10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を有する、請求項1に記載の化合物。 - 前記修飾オリゴヌクレオチドは、SEQ ID NO:446の、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を有する、請求項1に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドは、SEQ ID NO:313の、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を有する、請求項1に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドは、SEQ ID NO:321の、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を有する、請求項1に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドは、SEQ ID NO:1634の、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を有する、請求項1に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドは、SEQ ID NO:2309の、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を有する、請求項1に記載の化合物。
- 12〜30個の結合ヌクレオシドからなり、かつSEQ ID NO:2444−2477及びSEQ ID NO:2484−2565の任意の核酸塩基配列の、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個
、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。 - 12〜30個の結合ヌクレオシドからなり、かつSEQ ID NO:20−2565の任意の核酸塩基配列の、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
- 12〜30個の結合ヌクレオシドからなり、かつSEQ ID NO:1の核酸塩基135783−135980の等しい長さ部分に相補的な、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を含む修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
- 12〜30個の結合ヌクレオシドからなり、かつSEQ ID NO:1の核酸塩基135853−135872の等しい長さ部分に相補的な、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を含む修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
- 12〜30個の結合ヌクレオシドからなり、かつSEQ ID NO:1の核酸塩基135783−135929の等しい長さ部分に相補的な、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を含む修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
- 12〜30個の結合ヌクレオシドからなり、かつSEQ ID NO:1の核酸塩基135783−135914の等しい長さ部分に相補的な、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を含む修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列は、SEQ ID NO:1に、少なくとも80%,少なくとも81%,少なくとも82%,少なくとも83%,少なくとも84%,少なくとも85%,少なくとも86%,少なくとも87%,少なくとも88%,少なくとも89%,少なくとも90%,少なくとも91%,少なくとも92%,少なくとも93%,少なくとも94%,少なくとも95%,少なくとも96%,少なくとも97%,少なくとも98%,少なくとも99%,または100%相補的である、請求項4−7に記載の化合物。
- 1本鎖修飾オリゴヌクレオチドからなる前記請求項のいずれかに記載の化合物。
- 少なくとも1つのヌクレオシド間結合は修飾ヌクレオシド間結合である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
- 少なくとも1つの修飾ヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合で
ある、請求項16に記載の化合物。 - それぞれのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合またはホスホジエステルヌクレオシド間結合である、請求項16に記載の化合物。
- 少なくとも1つのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、請求項1〜18のいずれかに記載の化合物。
- 2つのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、請求項1〜18のいずれかに記載の化合物。
- 3つのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、請求項1〜18のいずれかに記載の化合物。
- 4つのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、請求項1〜18のいずれかに記載の化合物。
- 5つのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、請求項1〜18のいずれかに記載の化合物。
- 6つのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、請求項1〜18のいずれかに記載の化合物。
- 少なくとも6つのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、請求項1〜18のいずれかに記載の化合物。
- 少なくとも1つのヌクレオシド間結合はホスホロチオエート結合であり、少なくとも1つのヌクレオシド間結合はホスホジエステル結合である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
- それぞれの修飾ヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項1〜17のいずれかに記載の化合物。
- 少なくとも1つのヌクレオシドは修飾核酸塩基を含む、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
- 前記修飾核酸塩基は5−メチルシトシンである、請求項28に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも1つのヌクレオシドは修飾糖を含む、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
- 前記少なくとも1つの修飾糖は二環式糖である、請求項30に記載の化合物。
- 前記二環式糖は糖4’−CH2−N(R)−O−2’架橋の2’位と4’位との間に化学結合を含み、Rは、独立して,H,C1−C12アルキル,または保護基である、請求項31に記載の化合物。
- 前記二環式糖は4’−CH2−N(R)−O−2’架橋を含み、Rは、独立して、H,
C1−C12アルキル,または保護基である、請求項31に記載の化合物。 - 少なくとも1つの修飾糖は2’−O−メトキシエチル基を含む、請求項31に記載の化
合物。 - 前記修飾糖は2’−O(CH2)2−OCH3基を含む、請求項31に記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドは:
10個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び、
5個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、
前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む、前記請求項のいずれかに記載の化合物。 - 前記修飾オリゴヌクレオチドは:
9個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び、
5個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、
前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む、前記請求項のいずれかに記載の化合物。 - 前記修飾オリゴヌクレオチドは:
7個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び、
6個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、
前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む、前記請求項のいずれかに記載の化合物。 - 前記修飾オリゴヌクレオチドは:
8個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
5個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び、
5個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、
前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む、前記請求項のいずれかに記載の化合物。 - 前記修飾オリゴヌクレオチドは:
8個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
4個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び、
6個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、
前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む
、前記請求項のいずれかに記載の化合物。 - 前記修飾オリゴヌクレオチドは:
8個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
6個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び、
4個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント;
を含み、
前記ギャップセグメントは前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む、前記請求項のいずれかに記載の化合物。 - 前記修飾オリゴヌクレオチドは20個の結合ヌクレオシドからなる、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドは19個の結合ヌクレオシドからなる、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドは18個の結合ヌクレオシドからなる、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
- 前記請求項のいずれかに記載の前記化合物またはその塩、及び少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む組成物。
- 前記請求項のいずれかに記載の前記化合物または組成物の動物への投与を含む方法。
- 前記動物はヒトである、請求項46に記載の方法。
- 前記化合物の投与は、タウ関連疾患、障害または病態の進行を妨げ、治療し、改善し、または遅延させる、請求項46に記載の方法。
- 前記疾患、障害または病態は、タウオパシー,アルツハイマー病,前頭側頭型認知症(FTD),FTDP−17,進行性核上性麻痺(PSP),慢性外傷性脳症(CTE),大脳皮質神経節変性症(CBD),てんかん,またはドラベ症候群である、請求項48に記載の方法。
- 前記疾患、障害または病態はアルツハイマー病である、請求項48に記載の方法。
- 神経変性の疾患、障害または病態の治療のための医薬の製造のための、前記請求項のいずれかに記載の前記化合物または組成物の使用。
- 前記疾患、障害または病態は、タウオパシー,アルツハイマー病,前頭側頭型認知症(FTD),FTDP−17,進行性核上性麻痺(PSP),慢性外傷性脳症(CTE),大脳皮質神経節変性症(CBD),てんかん,またはドラベ症候群である、請求項51に記載の使用。
- 前記疾患、障害または病態はアルツハイマー病である、請求項51に記載の使用。
- 神経変性の疾患、障害または病態の治療に使用するための、請求項1〜46のいずれかに記載の前記化合物または組成物。
- 前記疾患、障害または病態は、タウオパシー,アルツハイマー病,前頭側頭型認知症(FTD),FTDP−17,進行性核上性麻痺(PSP),慢性外傷性脳症(CTE),大脳皮質神経節変性症(CBD),てんかん,またはドラベ症候群である、請求項54に記載の前記化合物または組成物。
- 前記疾患、障害または病態は、タウオパシー、アルツハイマー病である、請求項54に記載の前記化合物または組成物。
- ISIS613099からなる化合物。
- ISIS613361からなる化合物。
- ISIS613370からなる化合物。
- ISIS623782からなる化合物。
- ISIS623996からなる化合物。
- 以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドからなる化合物:Ges Aeo Teo Ae
o Teo Tds Ads Tds mCds mCds Tds Tds Tds Gds A
ds Geo mCeo mCes Aes mCe;
ここで
A=アデニン,
mC=5’−メチルシトシン
G=グアニン,
T=チミン,
e=2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシド,
d=2’−デオキシヌクレオシド,及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合,及び
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合。 - 以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドからなる化合物:Aes mCeo Aeo m
Ceo Aeo mCds mCds Tds Tds mCds Ads Tds Tds Tds Ads mCeo Teo Ges Tes mCe;
ここで
A=アデニン,
mC=5’−メチルシトシン
G=グアニン,
T=チミン,
e=2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシド,
d=2’−デオキシヌクレオシド,及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合,及び
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合。 - 以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドからなる化合物:Ges Geo Teo Te
o Teo Tds mCds Ads Ads Ads mCds Ads mCds Ads
mCds mCeo Teo Tes mCes Ae;
ここで
A=アデニン,
mC=5’−メチルシトシン
G=グアニン,
T=チミン,
e=2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシド,
d=2’−デオキシヌクレオシド,及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合,及び
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合。 - 以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドからなる化合物:mCes mCeo Geo
Teo Tes Tds Tds mCds Tds Tds Ads mCds mCds Aeo mCeo mCes mCes Te;
ここで
A=アデニン,
mC=5’−メチルシトシン
G=グアニン,
T=チミン,
e=2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシド,
d=2’−デオキシヌクレオシド,及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合,及び
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合。 - 以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドからなる化合物:Aes Aeo Teo Te
o Tes Gds mCds Tds mCds Tds Tds Ads mCds Teo
mCeo mCes mCes Ae;
ここで
A=アデニン,
mC=5’−メチルシトシン
G=グアニン,
T=チミン,
e=2’−O−メトキシエチル修飾ヌクレオシド,
d=2’−デオキシヌクレオシド,及び
o=ホスホジエステルヌクレオシド間結合,及び
s=ホスホロチオエートヌクレオシド間結合。 - 請求項57〜66のいずれかに記載の前記化合物またはその塩、及び少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む組成物。
- 請求項57〜66のいずれかに記載の前記化合物または組成物の動物へ能投与を含む方法。
- 前記動物がヒトである、請求項68に記載の方法。
- 前記化合物の投与は、タウ関連疾患、障害または病態の進行を妨げ、治療し、改善し、または遅延させる、請求項67または68に記載の方法。
- 前記疾患、障害または病態は、タウオパシー,アルツハイマー病,前頭側頭型認知症(FTD),FTDP−17,進行性核上性麻痺(PSP),慢性外傷性脳症(CTE),大脳皮質神経節変性症(CBD),てんかん,またはドラベ症候群である、請求項70に記載の方法。
- 前記疾患、障害または病態はアルツハイマー病である、請求項71に記載の方法。
- 神経変性障害の治療のための医薬の製造のための、請求項57〜66のいずれかに記載の前記化合物または組成物の使用。
- 前記神経変性障害は、タウオパシー,アルツハイマー病,前頭側頭型認知症(FTD),FTDP−17,進行性核上性麻痺(PSP),慢性外傷性脳症(CTE),大脳皮質神経節変性症(CBD),てんかん,またはドラベ症候群である、請求項73に記載の使用。
- 前記神経変性障害はアルツハイマー病である、請求項73に記載の使用。
- 神経変性障害の治療に使用するための、請求項1〜45または57〜66のいずれかに記載の前記化合物または組成物。
- タウオパシー,アルツハイマー病,前頭側頭型認知症(FTD),FTDP−17,進行性核上性麻痺(PSP),慢性外傷性脳症(CTE),大脳皮質神経節変性症(CBD),てんかん,またはドラベ症候群の中から選択された、神経変性障害の治療に使用するための、請求項1〜45または57〜66のいずれかに記載の前記化合物または組成物。
- アルツハイマー病の治療に使用するための、請求項1〜45または57〜66のいずれかに記載の前記化合物または組成物。
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