JP7354342B2 - タウ発現を調節するための組成物 - Google Patents

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Description

配列表
本出願は、電子フォーマットで配列表と一緒に出願されている。配列表は、サイズが９
１６Ｋbで、２０１４年７月１７日に作成されたＢＩＯＬ０２２７ＷＯＳＥＱ＿ＳＴ２５.
ｔｘｔと題するファイルとして提供されている。配列表の電子フォーマットでの情報は、
その全体が参照により本明細書に組込まれる。
動物におけるタウｍＲＮＡ及び蛋白質の発現を低減するための組成物及び方法が提供さ
れる。このような方法は、動物におけるタウの発現を阻害することにより、タウオパシー
，アルツハイマー病，前頭側頭型認知症（ＦＴＤ），ＦＴＤＰ－１７，進行性核上性麻痺
（ＰＳＰ），慢性外傷性脳症（ＣＴＥ），大脳皮質神経節変性症（ＣＢＤ），てんかん，
及びドラベ症候群を含む神経変性疾患を、治療、予防、または改善するのに有用である。
タウの主要な機能は、有糸***、細胞質***、及び小胞輸送に関与する細胞骨格の重要
な構造コンポーネントである微小管に結合して安定化させることである。タウは、複数の
組織に見られるが、神経細胞の軸索において特に豊富である。ヒトでは、エクソン２，３
，及び１０の選択的スプライシングによって生成されたタウの６つのアイソフォームが存
在する。タンパク質のＮ末端のエクソン２及び３のスプライシングは、ゼロ、１つまたは
２つの２９アミノ酸の酸性ドメインの封入につながり、それぞれ０Ｎ，１Ｎ，または２Ｎ
タウと呼ばれる。タウ機能に及ぼすこれらのドメインの影響は、十分に明らかではないが
、細胞膜との相互作用において役割を果し得る。Ｃ末端におけるエクソン１０の封入は、
エクソン１０によってコードされる微小管結合ドメインの封入につながる。タウ中には、
どこかに３つの微小管結合ドメインがあるので、このタウのアイソフォーム（エクソン１
０が含まれる）は、４Ｒタウと呼ばれ、ここで、「Ｒ」は、微小管結合ドメインの繰返し
数を指す。エクソン１０のないタウは、３Ｒタウと呼ばれる。より多くの微小管結合ドメ
イン（３Ｒと比較した４Ｒ）は、微小管への結合を増加させるので、４Ｒタウは、おそら
く微小管結合及びアセンブリを大幅に増加させる。３Ｒ／４Ｒタウ比は、３Ｒタウだけを
発現する胎児組織及びほぼ等しいレベルの３Ｒ／４Ｒタウを発現する成人組織により、発
生的に調節される。正常な３Ｒ／４Ｒタウ比からの逸脱は神経変性ＦＴＤタウオパチーの
特徴である。大人の動物の後の段階で３Ｒ／４Ｒタウ比を変化させることがタウ病因にど
のような影響を及ぼすかは知られていない。
セリン－トレオニンによって誘導されたリン酸化はタウの微小管結合能を調節する。過
剰リン酸化は微小管からのタウの解離を促進する。タウの他の翻訳後修飾が記載されてい
る；しかし、これらの意義は不明である。タウのリン酸化も、胎児組織におけるより高い
リン酸化及び成人におけるずっと低いリン酸化により発生的に調節される。神経変性障害
の１つの特徴は異常に増加したタウリン酸化である。
微小管ネットワークは、細胞の形態を維持し、輸送機構を作動するのに必要な構造的完
全性を含む細胞内の多くの重要なプロセスに関与する。微小管へのタウの結合は微小管を
安定化させるので、タウは、これらのプロセスのうちのいくつかの重要なメディエーター
である可能性があり、神経変性疾患における正常なタウの破壊はこれらの重要な細胞プロ
セスのいくつかを破壊し得る。
タウが神経変性症候群において重要であり得る早期の指標の１つは、タウがアルツハイ
マー病における神経原線維封入体の重要なコンポーネントであるという認識であった。実
際、神経原線維封入体は過リン酸化タウタンパク質の凝集体である。アミロイドベータを
含有するプラークとともに、神経原線維封入体はアルツハイマー病の特徴であり、認知機
能障害と有意に相関する。ＡＤにおけるタウ蓄積の９５％は神経プロセスにおいて見出さ
れ、神経炎性ジストロフィーと呼ばれている。この微小管関連タンパク質が微小管から遊
離して、タンパク質の蓄積を生じるプロセス及びこのプロセスが神経毒性にいかに関連し
ているかは十分に理解されていない。
ニューロンのタウ封入体は、アルツハイマー病だけでなく、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ
）、ＰＳＰ及びＣＢＤのサブセットの病理学的特徴である。タウと神経変性との間の関連
は、タウ遺伝子における変異がＦＴＤのサブセットを引起すという発見によって証明され
た。これらの遺伝的データも、３Ｒ：４Ｒタウ比の重要性を強調している。ＦＴＤを引き
起こすタウ変異体の多くはエクソン１０の優先的封入を導くタウスプライシングの変化を
導き、従って４Ｒタウの増加を導く。全体のタウレベルは正常である。タウアイソフォー
ム変化またはアミノ酸変化またはこの両方が神経変性を引き起こすかどうかは不明のまま
である。最近のデータにより、ＰＳＰも、増加した４Ｒ：３Ｒタウ比に関連し得ることが
示唆されている。
神経変性に及ぼすタウ比の影響の理解に役立つように、スプライシングタウ変異体（Ｎ
２７９Ｋ）の１つに基いたマウスモデルが、タウプロモーター及びエクソン１０の隣接イ
ントロン配列を含むミニ遺伝子を使用して生成されている。ヒトと同様に、これらのマウ
スは、ＷＴタウを発現するトランスジェニックと比較して増加したレベルの４Ｒタウを示
し、行動及び運動異常ならびに脳及び脊髄における凝集したタウの蓄積を発生している。
タンパク質「タウ」は、アルツハイマー病，前頭側頭型認知症，進行性核上性麻痺，大
脳皮質基底核神経節変性症，ボクサー認知症，染色体に関連したパーキンソニズム，リチ
コ－ボディグ病（Ｌｙｔｉｃｏ－Ｂｏｄｉｇ ｄｉｓｅａｓｅ），タングル優勢認知症，
神経節，神経節細胞腫，髄膜血管腫症，亜急性硬化性全脳炎，鉛脳症，結節硬化症，ハレ
ルホルデン－スパッツ病，ピック病，嗜銀顆粒病，大脳皮質基底核変性症または前頭側頭
葉変性症，及びその他、を含む脳の複数の疾患に関連している。ＡＤなどのタウ関連障害
は早期における認知症の最も一般的な原因である。ＡＤは世界で推定１５００万人に影響
を及ぼし、８５歳以上の年齢で集団の４０％に影響を及ぼしている。ＡＤは２つの病理学
的特徴：タウ神経原線維封入体（ＮＦＴ）及びアミロイド－β（Ａβ）プラークにより特
徴付けられている。
このような神経変性疾患を治療するための許容可能な選択肢の欠如が現在存在する。従
って、本明細書では、このような疾患の治療のための方法を提供することが目的である。
本明細書では、タウｍＲＮＡ及びタンパク質の発現を調節するための、方法、化合物、
及び組成物が提供される。特定の実施形態では、タウｍＲＮＡ及びタンパク質の発現を調
節するのに有用な化合物はアンチセンス化合物である。特定の実施形態では、そのアンチ
センス化合物はアンチセンスオリゴヌクレオチドである。
特定の実施形態では、調節は細胞または組織内で発生し得る。特定の実施形態では、細
胞または組織は、動物中にある。特定の実施形態では、動物はヒトである。特定の実施形
態では、タウｍＲＮＡレベルが低減される。特定の実施形態では、タウタンパク質のレベ
ルが低下している。このような低下は、時間依存的にまたは用量依存的に起り得る。
疾患、障害、及び病態を予防し、治療し、そして改善するのに有用な方法、化合物、及
び組成物も提供される。特定の実施形態では、このようなタウ関連の疾患、障害、及び病
態は、神経変性疾患である。特定の実施形態では、このような神経変性疾患、障害、及び
病態は、タウオパシー，アルツハイマー病，前頭側頭型認知症（ＦＴＤ），ＦＴＤＰ－１
７，進行性核上性麻痺（ＰＳＰ），慢性外傷性脳症（ＣＴＥ），大脳皮質神経節変性症（
ＣＢＤ），てんかん，及びドラベ症候群、を含む。
このような疾患、障害、及び病態は、共通した１つ以上のリスク要因、原因、またはア
ウトカムを持ち得る。神経変性障害の発症の特定のリスク要因及び原因は、加齢、個人も
しくは家族の履歴、または遺伝的素因を含む。神経変性障害の発症に関連した特定の症状
及びアウトカムは以下を含むが、これらに限定されない：過リン酸化タウの存在，神経原
線維介在物の存在，神経機能の低下，記憶力の低下，運動機能の低下，運動協調の低下，
及び混乱。
特定の実施形態では、治療方法は、それを必要とする個人にタウアンチセンス化合物を
投与することを含む。特定の実施形態では、治療方法は、それを必要とする個人にタウア
ンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。
本開示は、以下の非限定的な番号付け実施形態を提供する：
実施形態１：１２～３０個の結合ヌクレオシドからなり、かつＳＥＱＩＤ ＮＯ：２０
－２４４３及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４７８－２４８３の任意の核酸塩基配列の、少なく
とも８個，少なくとも９個，少なくとも１０個，少なくとも１１個，少なくとも１２個，
少なくとも１３個，少なくとも１４個，少なくとも１５個，少なくとも１６個，少なくと
も１７個，少なくとも１８個，少なくとも１９個，または少なくとも２０個の連続核酸塩
基を具備する核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
実施形態２：１２～３０個の結合ヌクレオシドからなり、かつＳＥＱＩＤ ＮＯ：２４
４４－２４７７及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４８４－２５６５の任意の核酸塩基配列の、少
なくとも８個，少なくとも９個，少なくとも１０個，少なくとも１１個，少なくとも１２
個，少なくとも１３個，少なくとも１４個，少なくとも１５個，少なくとも１６個，少な
くとも１７個，少なくとも１８個，少なくとも１９個，または少なくとも２０個の連続核
酸塩基を具備する核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
実施形態３：１２～３０個の結合ヌクレオシドからなり、かつＳＥＱＩＤ ＮＯ：２０
－２５６５の任意の核酸塩基配列の、少なくとも８個，少なくとも９個，少なくとも１０
個，少なくとも１１個，少なくとも１２個，少なくとも１３個，少なくとも１４個，少な
くとも１５個，少なくとも１６個，少なくとも１７個，少なくとも１８個，少なくとも１
９個，または少なくとも２０個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を有する修飾オリ
ゴヌクレオチドを含む、化合物。
実施形態４：１２～３０個の結合ヌクレオシドからなり、かつＳＥＱＩＤ ＮＯ：１の
核酸塩基１３５７８３－１３５９８０の等しい長さ部分に相補的な、少なくとも８個，少
なくとも９個，少なくとも１０個，少なくとも１１個，少なくとも１２個，少なくとも１
３個，少なくとも１４個，少なくとも１５個，少なくとも１６個，少なくとも１７個，少
なくとも１８個，少なくとも１９個，または少なくとも２０個の連続核酸塩基を具備する
核酸塩基配列を含む修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
実施形態５：１２～３０個の結合ヌクレオシドからなり、かつＳＥＱＩＤ ＮＯ：１の
核酸塩基１３５８５３－１３５８７２の等しい長さ部分に相補的な、少なくとも８個，少
なくとも９個，少なくとも１０個，少なくとも１１個，少なくとも１２個，少なくとも１
３個，少なくとも１４個，少なくとも１５個，少なくとも１６個，少なくとも１７個，少
なくとも１８個，少なくとも１９個，または少なくとも２０個の連続核酸塩基を具備する
核酸塩基配列を含む修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
実施形態６：１２～３０個の結合ヌクレオシドからなり、かつＳＥＱＩＤ ＮＯ：１の
核酸塩基１３５７８３－１３５９２９の等しい長さ部分に相補的な、少なくとも８個，少
なくとも９個，少なくとも１０個，少なくとも１１個，少なくとも１２個，少なくとも１
３個，少なくとも１４個，少なくとも１５個，少なくとも１６個，少なくとも１７個，少
なくとも１８個，少なくとも１９個，または少なくとも２０個の連続核酸塩基を具備する
核酸塩基配列を含む修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
実施形態７：１２～３０個の結合ヌクレオシドからなり、かつＳＥＱＩＤ ＮＯ：１の
核酸塩基配列１３５７８３－１３５９１４の等しい長さ部分に相補的な、少なくとも８個
，少なくとも９個，少なくとも１０個，少なくとも１１個，少なくとも１２個，少なくと
も１３個，少なくとも１４個，少なくとも１５個，少なくとも１６個，少なくとも１７個
，少なくとも１８個，少なくとも１９個，または少なくとも２０個の連続核酸塩基を具備
する核酸塩基配列を含む修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
実施形態８：前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列は、ＳＥＱＩＤ ＮＯ：
１に、少なくとも８０％，少なくとも８１％，少なくとも８２％，少なくとも８３％，少
なくとも８４％，少なくとも８５％，少なくとも８６％，少なくとも８７％，少なくとも
８８％，少なくとも８９％，少なくとも９０％，少なくとも９１％，少なくとも９２％，
少なくとも９３％，少なくとも９４％，少なくとも９５％，少なくとも９６％，少なくと
も９７％，少なくとも９８％，少なくとも９９％，または１００％相補的である、実施形
態４～７に記載の化合物。
実施形態９：１本鎖修飾オリゴヌクレオチドからなる前記実施形態のいずれかに記載の
化合物。
実施形態１０：少なくとも１つのヌクレオシド間結合は修飾ヌクレオシド間結合である
、前記実施形態のいずれかに記載の化合物。
実施形態１１：少なくとも1つの修飾ヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレ
オシド間結合である、実施形態１０に記載の化合物。
実施形態１２：それぞれの修正ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシ
ド間結合である、実施形態１０に記載の化合物。
実施形態１３：少なくとも１つのヌクレオシド間結合は、リン酸ジエステルヌクレオシ
ド間結合である、前記実施形態のいずれかに記載の化合物。
実施形態１４：少なくとも１つのヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシ
ド間結合であり、かつ少なくとも１つのヌクレオシド間結合はリン酸ジエステルヌクレオ
シド間結合である、前記実施形態のいずれかに記載の化合物。
実施形態１５：少なくとも１つのヌクレオシドは修飾核酸塩基を含む、前記実施形態の
いずれかに記載の化合物。
実施形態１６：前記修飾核酸塩基は５－メチルシトシンである、実施形態１５に記載の
化合物。
実施形態１７：前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドは修飾糖
を含む、前記実施形態のいずれかに記載の化合物。
実施形態１８：前記少なくとも１つの修飾糖は二環式糖である、実施形態１７に記載の
化合物。
実施形態１９：前記二環式糖は糖４’－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ）－Ｏ－２’架橋の２’位と４
’位との間に化学結合を含み、Ｒは、独立して、Ｈ，Ｃ１－Ｃ１２アルキル，または保護
基である、実施形態１８に記載の化合物。
実施形態２０：前記二環式糖は４’－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ）－Ｏ－２’架橋を含み、Ｒは、
独立して、Ｈ，Ｃ１－Ｃ１２アルキル，または保護基である、実施形態１８に記載の化合
物。
実施形態２１：少なくとも1つの修飾糖は２’－Ｏ－メトキシエチル基を含む、実施形
態１７に記載の化合物。
実施形態２２：前記修飾糖は２’－Ｏ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３基を含む、実施形態１７
に記載の化合物。
実施形態２３：前記修飾オリゴヌクレオチドは：
１０個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
５個の結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；及び、
５個の結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント；
を含み、
前記ギャップセグメントは前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメント
の間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む
、前記実施形態のいずれかに記載の化合物。
実施形態２４：前記修飾オリゴヌクレオチドは：
９個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
５個の結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；及び、
５個の結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント；
を含み、
前記ギャップセグメントは前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメント
の間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む
、前記実施形態のいずれかに記載の化合物。
実施形態２５：前記修飾オリゴヌクレオチドは：
７個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
５個の結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；及び、
６個の結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント；
を含み、
前記ギャップセグメントは前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメント
の間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む
、前記実施形態のいずれかに記載の化合物。
実施形態２６：前記修飾オリゴヌクレオチドは：
８個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
５個の結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；及び、
５個の結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント；
を含み、
前記ギャップセグメントは前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメント
の間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む
、前記実施形態のいずれかに記載の化合物。
実施形態２７：前記修飾オリゴヌクレオチドは：
８個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
４個の結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；及び、
６個の結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント；
を含み、
前記ギャップセグメントは前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメント
の間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む
、前記実施形態のいずれかに記載の化合物。
実施形態２８：前記修飾オリゴヌクレオチドは：
８個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
６個の結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；及び、
４個の結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント；
を含み、
前記ギャップセグメントは前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメント
の間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む
、前記実施形態のいずれかに記載の化合物。
実施形態２９：前記修飾オリゴヌクレオチドは２０個の結合ヌクレオシドからなる、前
記実施形態のいずれかに記載の化合物。
実施形態３０：前記修飾オリゴヌクレオチドは１９個の結合ヌクレオシドからなる、前
記実施形態のいずれかに記載の化合物。
実施形態３１：前記修飾オリゴヌクレオチドは１８個の結合ヌクレオシドからなる、前
記実施形態のいずれかに記載の化合物。
実施形態３２：前記実施形態のいずれかに記載の前記化合物またはその組成物、及び少
なくとも１つの薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む組成物。
実施形態３３：前記実施形態のいずれかに記載の前記化合物または組成物の動物への投
与を含む方法。
実施形態３４：前記動物はヒトである、実施形態３３に記載の方法。
実施形態３５：前記化合物の投与は、タウ関連疾患、障害または病態の進行を妨げ、治
療し、改善し、または遅延させる、実施形態３３に記載の方法。
実施形態３６：前記疾患、障害または病態は、タウオパシー，アルツハイマー病，前頭
側頭型認知症（ＦＴＤ），ＦＴＤＰ－１７，進行性核上性麻痺（ＰＳＰ），慢性外傷性脳
症（ＣＴＥ），大脳皮質神経節変性症（ＣＢＤ），てんかん，またはドラベ症候群である
、実施形態３５に記載の方法。
実施形態３７：神経変性障害の治療のための医薬の製造のための、前記実施形態のいず
れかに記載の前記化合物または組成物の使用。
実施形態３８：ＩＳＩＳ６１３０９９からなる化合物。
実施形態３９：ＩＳＩＳ６１３３６１からなる化合物。
実施形態４０：ＩＳＩＳ６１３３７０からなる化合物。
実施形態４１：ＩＳＩＳ６２３７８２からなる化合物。
実施形態４２：ＩＳＩＳ６２３９９６からなる化合物。
実施形態４３：実施形態３８～４２のいずれかに記載の前記化合物またはその塩、及び
少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む組成物。
実施形態４４：実施形態３８～４３のいずれかに記載の前記化合物またはその塩の動物
へ能投与を含む方法。
実施形態４５：前記動物がヒトである、実施形態４４に記載の方法。
実施形態４６：前記化合物の投与は、タウ関連疾患、障害または病態の進行を妨げ、治
療し、改善し、または遅延させる、実施形態４４に記載の方法。
実施形態４７：前記疾患、障害または病態は、タウオパシー，アルツハイマー病，前頭
側頭型認知症（ＦＴＤ），ＦＴＤＰ－１７，進行性核上性麻痺（ＰＳＰ），慢性外傷性脳
症（ＣＴＥ），大脳皮質神経節変性症（ＣＢＤ），てんかん，またはドラベ症候群である
、実施形態４６に記載の方法。
実施形態４８：神経変性障害の治療のための医薬の製造のための、実施形態３８～４３
のいずれかに記載の前記化合物または組成物の使用。
前述の一般的な説明と以下の詳細な説明の両方は、請求項に記載されているように、例
示的及び説明的のみのものであり、本発明を限定するものではないことが理解されるべき
である。本明細書では、別途具体的に記載されなければ、単数形の使用は複数形を含む。
本明細書で使用される場合、別途記載されなければ、「または」は「及び/または」を意
味する。本明細書で使用される場合、別途記載されなければ、「及び」は「及び/または
」を意味する。さらに、用語「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」並びに「含む（ｉｎ
ｃｌｕｄｅｓ）」及び「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は、限定
的なものではない。、「要素（ｅｌｅｍｅｎｔ）」または「コンポーネント（ｃｏｍｐｏ
ｎｅｎｔ）」などの用語も、別途具体的に記載されなければ、複数のサブユニットを含む
１つのユニット及び「要素類（ｅｌｅｍｅｎｔｓ）」及び「コンポーネント類（ｃｏｍｐ
ｏｎｅｎｔｓ）」を含む、「要素類（ｅｌｅｍｅｎｔｓ）」と「コンポーネント類（ｃｏ
ｍｐｏｎｅｎｔｓ）」の両方を包含する。
本明細書で使用されるセクションの見出しは、構成上の目的のためのみであり、記述さ
れる主題を限定するものとして解釈されるべきではない。特許、特許出願、公開特許出願
、記事、書籍、論文、及びＧＥＮＢＡＮＫ ＡｃｃｅｓｓｉｏｎＮｕｍｂｅｒｓ及びＮａ
ｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ ＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙＩｎｆｏｒｍａｔｉｏ
ｎ（ＮＣＢＩ)などのデータベースによって入手できる関連配列情報及び本明細書の開示
を通して参照される他のデータなどを含むが、これらに限定されない、本開示において引
用されるすべての文書または文書の部分は、本明細書に説明されている文書の部分につい
ての参照により本明細書に明確に組込まれており、同様にそれらの全体が本明細書に明確
に組込まれている。
定義
具体的な定義が提供されていない限り、本明細書に記載されている分析化学、有機合成
化学並びに医薬品及び医薬品化学に関連して使用されている用語並びにこれらの手順及び
技術は当該技術分野において周知であり、一般に使用されているものである。標準的な技
術が化学合成及び化学分析のために使用されてもよい。
別途示されない限り、以下の用語は以下の意味を有する：
「２’－Ｏ－メトキシエチル」（２’－ＭＯＥ及び２’－ＯＣＨ２ＣＨ２－ＯＣＨ３及
びＭＯＥともいう）は、フラノシル環の２’位におけるＯ－メトキシ－エチル修飾を指す
。２’－Ｏ－メトキシエチル修飾糖は修飾糖である。
「２’－ＭＯＥヌクレオシド」（２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレオシドともいう）は
、２’－ＭＯＥ修飾糖部分を含むヌクレオシドを意味する。
「２’置換ヌクレオシド」は、ＨまたはＯＨ以外のフラノース環の２’位に置換基を含
むヌクレオシドを意味する。特定の実施形態では、２’置換ヌクレオシドは二環式糖修飾
を有するヌクレオシドを含む。
「５－メチルシトシン」は、５位に付着したメチル基により修飾されたシトシンを意味
する。５－メチルシトシンは修飾核酸塩基である。
「約」は、値の±７％内を意味する。例えば、「化合物はタウの少なくとも約７０％阻
害に影響を与えた」と記載されている場合、タウレベルが６３％～７７％の範囲内で阻害
されることを意味する。
「併用して投与した」は、両方の薬理作用が同時に患者において現れる任意の方法での
２つの医薬品の同時投与を指す。同時投与は、両方の医薬品が単一の医薬組成物で、同じ
剤形で、または同じ投与経路によって投与されることを必要としない。両方の医薬品の効
果は同時にこれら自体を現す必要はない。効果はある期間重なることのみを必要とし、同
一の広がりを持つことを必要としない。
「投与している」は、医薬品を動物に提供していることを意味し、医療専門家によって
投与していること及び自己投与していることを含むが、これらに限定されない。
「改善」は、病態または疾患の重症度の少なくとも一つの指標の低減、減速、停止、ま
たは逆転を指す。指標の重症度は当業者に公知である主観的または客観的尺度によって決
定され得る。
「動物」は、ヒトまたはマウス，ラット，ウサギ，イヌ，ネコ，ブタを含むがこれらに
限定されない非ヒト動物，並びに，サル及びチンパンジーを含むがこれらに限定されない
が非ヒト霊長類、を指す。
「抗体」は、何らかの方法で抗原と特異的に反応することによって特徴付けられる分子
を指し、抗体及び抗原は、それぞれ、他方に関して定義されている。抗体は、完全な抗体
分子または任意のフラグメントまたは領域、重鎖、軽鎖、Ｆａｂ領域及びＦｃ領域などの
その領域を指し得る。
「アンチセンス活性」は、その標的核酸に対するアンチセンス化合物のハイブリダイゼ
ーションに起因する任意の検出可能または測定可能な活性を意味する。特定の実施形態で
は、アンチセンス活性は、このような標的核酸によってコードされた標的核酸またはタン
パク質の量または発現の減少である。
「アンチセンス化合物」は、水素結合による標的核酸に対するハイブリダイゼーション
を受けることができるオリゴマー化合物を意味する。アンチセンス化合物の例には、アン
チセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｓｓＲＮＡ及び占有系化合物な
どの１本鎖及び２本鎖化合物が含まれる。
「アンチセンス阻害」は、アンチセンス化合物の非存在下での標的核酸レベルと比較し
た、標的核酸に相補的なアンチセンス化合物の存在下での標的核酸レベルの減少を意味す
る。
「アンチセンス機構」は、標的核酸との化合物のハイブリダイゼーションに関する全て
のこれらの機構であり、ハイブリダイゼーションの結果または効果は、例えば、転写また
はスプライシングを含む、細胞機構の失速を伴う標的分解または標的占有のいずれかであ
る。
「アンチセンスオリゴヌクレオチド」は、標的核酸の対応するセグメントに対するハイ
ブリダイゼーションを許容する核酸塩基配列を有する１本鎖オリゴヌクレオチドを意味す
る。
「塩基の相補性」は、標的核酸における対応する核酸塩基とのアンチセンスオリゴヌク
レオチドの核酸塩基の正確な塩基対合（すなわちハイブリダイゼーション）の能力を指し
、対応する核酸塩基間のＷａｔｓｏｎ－Ｃｒｉｃｋ，Ｈｏｏｇｓｔｅｅｎまたは逆Ｈｏｏ
ｇｓｔｅｅｎ水素結合によって媒介される。
「二環式糖」は、２つの原子の架橋によって修飾されたフラノース環を意味する。二環
式糖は修飾糖である。
「二環式ヌクレオシド」（ＢＮＡともいう）は、糖環の２つの炭素原子を接続し、それ
によって二環式環系を形成する架橋を含む糖部分を有するヌクレオシドを意味する。特定
の実施形態では、架橋は糖環の４’－炭素と２’－炭素を接続する。
「キャップ構造」または「末端キャップ部分」は、アンチセンス化合物のいずれかの末
端に組み込まれている化学修飾を意味する。
「ｃＥｔ」または「限定されたエチル」は、４’－炭素及び２’－炭素を接続する架橋
を含む糖部分を有する二環式ヌクレオシドを意味し、架橋は式：４’－ＣＨ（ＣＨ３）－
Ｏ－２’を有する。
「限定されたエチルヌクレオシド」（ｃＥｔヌクレオシドともいう）は、４’－ＣＨ（
ＣＨ３）－Ｏ－２’架橋を含む二環式糖部分を含むヌクレオシドを意味する。
「化学的に異なる領域」は、同じアンチセンス化合物の別の領域と何らかの方法で化学
的に異なるアンチセンス化合物の領域を指す。例えば、２’－Ｏ－メトキシエチルヌクレ
オチドを有する領域は、２’－Ｏ－メトキシエチル修飾のないヌクレオチドを有する領域
と化学的に異なる。
「キメラアンチセンス化合物」は、少なくとも２つの化学的に異なる領域を有するアン
チセンス化合物を意味し、それぞれの位置は複数のサブユニットを有する。
「同時投与」は、２つ以上の医薬品の個体への投与を意味する。２つ以上の医薬品は単
一の医薬組成物中にあってもよく、または別個の医薬組成物中にあってもよい。２つ以上
の医薬品のそれぞれは、同じまたは異なる投与経路を介して投与されてもよい。同時投与
は並行または連続投与を包含する。
「相補性」は、第１の核酸と第２の核酸の核酸塩基間を対合する能力を意味する。
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含んでいる」
は、記載されたステップもしくは要素またはステップもしくは要素の群の包含を意味する
が、任意の他のステップもしくは要素またはステップもしくは要素の群の排除を意味しな
いと理解される。
「連続核酸塩基」は、互いに直接隣接する核酸塩基を意味する。
「設計している」または「ように設計された」は、選択された核酸分子と特異的にハイ
ブリダイズするオリゴマー化合物の設計プロセスを指す。
「希釈剤」は、薬理活性を欠くが、薬学的に必要なまたは望ましい組成物中の成分を意
味する。例えば、注射される薬物中で、希釈剤は例えば食塩水などの液体であり得る。
「用量」は、単回投与または特定の期間で提供される医薬品の特定量を意味する。特定
の実施形態では、用量は、１つ、２つまたはそれ以上のボーラス、錠剤または注射剤で投
与されてもよい。例えば、皮下投与が所望される特定の実施形態では、所望の用量は単回
注射によって容易に適合しない体積を必要とし、従って、２回以上の注射が所望の用量を
達成するために使用され得る。特定の実施形態では、医薬品は長期間にわたってまたは連
続して注入によって投与される。用量は、１時間、１日、１週間または１ヶ月当たりの医
薬品の量として記載することができる。
活性を調節するまたは病態を治療するもしくは予防する関係において、「有効量」は、
単回用量で、または、その効果の調節またはその病態の治療もしくは予防もしくは改善の
ために有効な一連の一部としてのどちらかでの、そのような調節、治療、または予防を必
要とする被験者への医薬品のその量の投与を意味する。有効量は、治療される個体の健康
及び身体状態、治療される個体の分類群、組成物の製剤、医学的状況の評価及び他の関連
要因に応じて、個体間で変化し得る。
「有効性」は、所望の効果を生じる能力を意味する。
「発現」は、遺伝子のコードされた情報を、細胞内で存在し、作用する構造に変換する
全ての機能を含む。このような構造は、転写及び翻訳の生成物を含むが、これらに限定さ
れない。
「完全に相補的」または「１００％相補的」は、第１の核酸のそれぞれの核酸塩基が第
２の核酸において相補的核酸塩基を有することを意味する。特定の実施形態では、第１の
核酸はアンチセンス化合物であり、標的核酸は第２の核酸である。
「ギャップマー」は、ＲＮａｓｅ Ｈ切断を支持する複数のヌクレオシドを有する内部
領域が、１つ以上のヌクレオシドを有する外部領域の間に位置し、内部領域を含むヌクレ
オシドが外部領域を含むヌクレオシド（複数可）と化学的に異なる、キメラアンチセンス
化合物を意味する。内部領域は「ギャップ」と呼ぶことができ、外部領域は「ウイング」
と呼ぶことができる。
「ギャップ狭小」は、１～６個のヌクレオシドを有する５’と３’ウィングセグメント
の間にかつ直接隣接して存在する、９個以下の隣接２’－デオキシロボヌクレオシドのギ
ャップセグメントを有するキメラアンチセンス化合物を意味する。
「ギャップ広大」は、１～６個のヌクレオシドを有する５’と３’ウィングセグメント
の間にかつ直接隣接して存在する、１２個以上の隣接２’－デオキシロボヌクレオシドの
ギャップセグメントを有するキメラアンチセンス化合物を意味する。
「ハイブリダイゼーション」は、相補的核酸分子のアニーリングを意味する。特定の実
施形態では、相補的核酸分子は、アンチセンス化合物及び核酸標的を含むが、これらに限
定されない。特定の実施形態では、相補的核酸分子は、アンチセンスオリゴヌクレオチド
及び核酸標的を含むが、これらに限定されない。
「タウ関連疾患を有する動物の同定」は、タウ関連疾患と診断されたまたはタウ関連疾
患にかかりやすい素因を持っている動物を同定することを意味する。タウ関連疾患にかか
りやすい素因を持つ個体は、加齢、個人または家族の履歴、または１つ以上のタウ関連疾
患の遺伝性素因を含む、タウ関連疾患の１つ以上のリスク要因を有する個体を含む。この
ような同定は、個体の病歴の評価及び遺伝子検査などの臨床検査または評価を含む任意の
方法によって達成することができる。
「直接隣接する」は、直接隣接する要素の間に介在する要素が存在しないことを意味す
る。
「個体」は、治療または療法のために選択されるヒトまたは非ヒト動物を意味する。
「タウを阻害する」は、タウｍＲＮＡ及び／またはタンパク質のレベルまたは発現を減
少させることを意味する。特定の実施形態では、タウは、アンチセンスオリゴヌクレオチ
ドなどのタウアンチセンス化合物の非存在下でのタウｍＲＮＡ及び／またはタンパク質レ
ベルの発現と比較して、タウを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、タウ
を標的とするアンチセンス化合物の存在下で阻害される。
「発現または活性を阻害する」は、発現または活性の減少または遮断を指し、発現また
は活性の全ての排除を必ずしも指さない。
「ヌクレオシド間結合」は、ヌクレオシド間の化学結合を指す。
「結合ヌクレオシド」は、ヌクレオシド間結合によって一緒に結合した隣接ヌクレオシ
ドを意味する。
「ロックされた核酸」または「ＬＮＡ」または「ＬＮＡヌクレオシド」は、ヌクレオシ
ド糖ユニットの４’位と２’位との間で２つの炭素原子を接続し、それにより二環式糖を
形成する架橋を有する核酸モノマーを意味する。このような二環式糖の例は、以下に示さ
れるように、Ａ）α－Ｌ－メチレンオキシ（４’－ＣＨ２－Ｏ－２’）ＬＮＡ，（Ｂ）β
－Ｄ－メチレンオキシ（４’－ＣＨ２－Ｏ－２’）ＬＮＡ，（Ｃ）エチレンオキシ（４’
－（ＣＨ２）２－Ｏ－２’）ＬＮＡ，（Ｄ）アミノオキシ（４’－ＣＨ２－Ｏ－Ｎ（Ｒ）
－２’）ＬＮＡ及び（Ｅ）オキシアミノ（４’－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ）－Ｏ－２’）ＬＮＡを
含むが、これらに限定されない。
Figure 0007354342000001
本明細書で使用される場合、ＬＮＡ化合物は、糖の４’位と２’位との間に少なくとも
１つの架橋を有し、架橋のそれぞれが、－［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ－，－Ｃ（Ｒ１）＝
Ｃ（Ｒ２）－，－Ｃ（Ｒ１）＝Ｎ－，－Ｃ（＝ＮＲ１）－，－Ｃ（＝Ｏ）－，－Ｃ（＝Ｓ
）－，－Ｏ－，－Ｓｉ（Ｒ１）２－，－Ｓ（＝Ｏ）ｘ－及び－Ｎ（Ｒ１）－から独立して
選択される１または２～４個の結合基を独立して含む化合物を含むが、これらに限定され
ない。ここで、ｘは０，１または２であり、ｎは１，２，３または４であり、Ｒ１及びＲ
２のそれぞれは、独立して、Ｈ，保護基，ヒドロキシル，Ｃ１－Ｃ１２アルキル，置換Ｃ
１－Ｃ１２アルキル，Ｃ２－Ｃ１２アルケニル，置換Ｃ２－Ｃ１２アルケニル，Ｃ２－Ｃ
１２アルキニル，置換Ｃ２－Ｃ１２アルキニル，Ｃ５－Ｃ２０アリール，置換Ｃ５－Ｃ２
０アリール，複素環ラジカル，置換複素環ラジカル，ヘテロアリール，置換ヘテロアリー
ル，Ｃ５－Ｃ７脂環式ラジカル，置換Ｃ５－Ｃ７脂環式ラジカル，ハロゲン，ＯＪ１，Ｎ
Ｊ１Ｊ２，ＳＪ１，Ｎ３，ＣＯＯＪ１，アシル（Ｃ（＝Ｏ）－Ｈ），置換アシル，ＣＮ，
スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２－Ｊ１）またはスルホキシル（Ｓ（＝Ｏ）－Ｊ１）であり、Ｊ
１及びＪ２のそれぞれは、独立して、Ｈ，Ｃ１－Ｃ１２アルキル，置換Ｃ１－Ｃ１２アル
キル，Ｃ２－Ｃ１２アルケニル，置換Ｃ２－Ｃ１２アルケニル，Ｃ２－Ｃ１２アルキニル
，置換Ｃ２－Ｃ１２アルキニル，Ｃ５－Ｃ２０アリール，置換Ｃ５－Ｃ２０アリール，ア
シル（Ｃ（＝Ｏ）－Ｈ），置換アシル，複素環ラジカル，置換複素環ラジカル，Ｃ１－Ｃ
１２アミノアルキル，置換Ｃ１－Ｃ１２アミノアルキルまたは保護基である。
ＬＮＡの定義に包含される４’－２’架橋基の例は、式：－［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ
－，－［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｎ－Ｏ－，－Ｃ（Ｒ１Ｒ２）－Ｎ（Ｒ１）－Ｏ－または－
Ｃ（Ｒ１Ｒ２）－Ｏ－Ｎ（Ｒ１）－のうちの１つを含むが、これに限定されない。さらに
、ＬＮＡの定義に包含されている他の架橋基は、４’－ＣＨ２－２’，４’－（ＣＨ２）
２－２’，４’－（ＣＨ２）３－２’，４’－ＣＨ２－Ｏ－２’，４’－（ＣＨ２）２－
Ｏ－２’，４’－ＣＨ２－Ｏ－Ｎ（Ｒ１）－２’及び４’－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ１）－Ｏ－２
’－架橋であり、Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、独立して、Ｈ，保護基またはＣ１－Ｃ１２
アルキルである。
本発明に係るＬＮＡの定義には、リボシル糖環の２’－ヒドロキシル基が糖環の４’炭
素原子に接続され、それによりメチレンオキシ（４’－ＣＨ２－Ｏ－２’）架橋を形成し
て、二環式糖部分を形成する、ＬＮＡも含まれる。架橋は、２’酸素原子及び４’炭素原
子を接続するメチレン（－ＣＨ２－）基であってもよく、これに対してはメチレンオキシ
（４’－ＣＨ２－Ｏ－２’）ＬＮＡという用語が使用される。さらに、この位置において
エチレン架橋基を有する二環式糖部分の場合、エチレンオキシ（４’－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ
－２’）ＬＮＡという用語が使用される。本明細書で使用される場合、α－Ｌ－メチレン
オキシ（４’－ＣＨ２－Ｏ－２’），メチレンオキシ（４’－ＣＨ２－Ｏ－２’）ＬＮＡ
の異性体も、ＬＮＡの定義に包含される。
「ミスマッチ」または「非相補的核酸塩基」は、第１の核酸の核酸塩基が第２または標
的核酸の対応する核酸塩基と対合できない場合の事例を指す。
「修飾ヌクレオシド間結合」は、天然に存在するヌクレオシド間結合（すなわちホスホ
ジエステルヌクレオシド間結合）からの置換または任意の変化を指す。
「修飾核酸塩基」は、アデニン，シトシン，グアニン，チミジンまたはウラシル以外の
任意の核酸塩基を意味する。「未修飾核酸塩基」は、プリン塩基アデニン（Ａ）及びグア
ニン（Ｇ），並びにピリミジン塩基チミン（Ｔ），シトシン（Ｃ）及びウラシル（Ｕ）を
意味する。
「修飾ヌクレオシド」は、独立して、修飾された糖部分及び／または修飾された核酸塩
基を有するヌクレオシドを意味する。
「修飾ヌクレオチド」は、独立して、修飾糖部分、修飾ヌクレオシド間結合、及び／ま
たは修飾核酸塩基を有するヌクレオチドを意味する。
「修飾オリゴヌクレオチド」は、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合、修飾糖及
び／または修飾核酸塩基を含むオリゴヌクレオチドを意味する。
「修飾糖」は、天然糖部分からの置換及び／または任意の変化を意味する。
「モノマー」は、オリゴマーの単一ユニットを指す。モノマーは、天然に存在している
かまたは修飾されているかに関わらず、ヌクレオシド及びヌクレオチドを含むが、これに
限定されない。
「モチーフ」は、アンチセンス化合物における修飾されていない及び修飾されたヌクレ
オシドのパターンを意味する。
「天然の糖部分」は、ＤＮＡ（２’－Ｈ）またはＲＮＡ（２’－ＯＨ）に見られる糖部
分を意味する。
「天然に存在するヌクレオシド間結合」は、３’から５’ホスホジエステル結合を意味
する。
「非相補的核酸塩基」は、互いに水素結合を形成しないまたは別途ハイブリダイゼーシ
ョンを支持しない一対の核酸塩基を指す。
「核酸」は、モノマーヌクレオチドから構成された分子を指す。核酸は、リボ核酸（Ｒ
ＮＡ），デオキシリボ核酸（ＤＮＡ），１本鎖核酸，２本鎖核酸、低分子干渉リボ核酸（
ｓｉＲＮＡ）及びマイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）を含むが、これらに限定されない。
「核酸塩基」は、他の核酸の塩基と対合できる複素環部分を意味する。
「核酸塩基相補性」は、他の核酸塩基と塩基対合できる核酸塩基を指す。例えば、ＤＮ
Ａにおいて、アデニン（Ａ）はチミン（Ｔ）に相補的である。例えば、ＲＮＡにおいて、
アデニン（Ａ）はウラシル（Ｕ）に相補的である。特定の実施形態では、相補的核酸塩基
は、この標的核酸の核酸塩基と塩基対合できるアンチセンス化合物の核酸塩基を指す。例
えば、アンチセンス化合物の特定の位置における核酸塩基が標的核酸の特定の位置におい
て核酸塩基と水素結合できる場合、オリゴヌクレオチドと標的核酸との間の水素結合の位
置はこの核酸塩基対において相補的であるとみなされる。
「核酸塩基配列」は、任意の糖、結合及び／または核酸塩基修飾から独立した、隣接核
酸塩基の順序を意味する。
「ヌクレオシド」は、糖に結合した核酸塩基を意味する。
「ヌクレオシド模倣剤」は、糖または糖及び塩基を置換するのに使用される構造を含み
、例えば、モルホリノ，シクロヘキセニル，シクロヘキシル，テトラヒドロピラニル，ビ
シクロまたはトリシクロ糖模倣剤，例えば非フラノース糖ユニットを有するヌクレオシド
模倣剤などのオリゴマー化合物の１つ以上の位置における結合を必ずしも含まない。ヌク
レオチド模倣剤は、例えばペプチド核酸またはモルホリノ（－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ
－または他の非ホスホジエステル結合によって結合したモルホリノ）などのオリゴマー化
合物の１つ以上の位置におけるヌクレオシド及び結合を置換するために使用される構造を
含む。糖代替物は、わずかに広い用語ヌクレオシド模倣剤と重なるが、糖単位（フラノー
ス環）のみの置換を示すことが意図されている。本明細書に提供されるテトラヒドロピラ
ニル環は、フラノース糖基がテトラヒドロピラニル環系と置換されている糖代替物の例を
示している。「模倣剤」は、糖、核酸塩基及び／またはヌクレオシド間結合に置換されて
いる基を指す。一般に、模倣剤は糖または糖－ヌクレオシド間結合の組合せの代わりに使
用されており、核酸塩基は選択された標的に対するハイブリダイゼーションのために維持
される。
「ヌクレオチド」は、ヌクレオシドの糖部分に共有結合したリン酸基を有するヌクレオ
シドを意味する。
「オフターゲット効果」は、意図した標的核酸以外の遺伝子のＲＮＡまたはタンパク質
発現の調節に関連した望ましくないまたは有害な生物学的効果を指す。
「オリゴマー化合物」または「オリゴマー」は、核酸分子の少なくとも１つの領域にハ
イブリダイズできる結合したモノマーサブユニットのポリマーを指す。
「オリゴヌクレオチド」は、それぞれが互いに独立して修飾または未修飾であり得る結
合ヌクレオシドのポリマーを意味する。
「非経口投与」は、注射（例えばボーラス注射）または注入による投与を意味する。非
経口投与は、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、動脈内投与、腹腔内投与または、例え
ば、くも膜下または脳室内投与などの、頭蓋内投与、を含む。
「ペプチド」は、アミド結合により少なくとも２つのアミノ酸を結合することによって
形成された分子を意味する。本明細書で使用される場合、「ペプチド」は、ポリペプチド
及びタンパク質を指すが、限定されない。
「医薬品」は、個体に投与された場合に治療的有用性を提供する物質を意味する。例え
ば、特定の実施形態では、タウを標的としたアンチセンスオリゴヌクレオチドは医薬品で
ある。
「医薬組成物」は、被験者への投与に適した物質の混合物を意味する。例えば、医薬組
成物はアンチセンスオリゴヌクレオチド及び無菌水溶液を含んでもよい。
「薬学的に許容可能な誘導体」は、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容可能な
塩、コンジュゲート、プロドラッグまたは異性体を包含する。
「薬学的に許容可能な塩」は、アンチセンス化合物の生理的及び薬学的に許容可能な塩
、すなわち親オリゴヌクレオチドの所望の生物活性を保持しており、このアンチセンス化
合物に望ましくない毒性効果を与えない塩を指す。
「ホスホロチオエート結合」は、ホスホジエステル結合が、非架橋酸素原子の１つを硫
黄原子に置換することによって修飾されているヌクレオシド間の結合を意味する。ホスホ
ロチオエート結合は修飾ヌクレオシド間結合である。
「部分」は、核酸の規定された数の隣接（結合）核酸塩基を意味する。特定の実施形態
では、部分は標的核酸の規定された数の隣接する核酸塩基である。特定の実施形態では、
部分はアンチセンス化合物の規定された数の隣接核酸塩基である。
「予防」または「予防している」は、数分間から数日間、数週間から数ヶ月間、あるい
は無期限に、疾患、障害または病態の発病または発症を遅延させることまたは未然に防ぐ
ことを指す。
「プロドラッグ」は、内因性酵素または他の化学物質及び／もしくは条件の作用によっ
て身体またはその細胞内で活性形態（すなわち薬物）に変換される不活性形態で調製され
ている治療剤を意味する。
「予防的有効量」は、予防的または防止的有益性を動物に提供する医薬品の量を指す。
「領域」は、少なくとも１つの識別できる構造、機能または特徴を有する標的核酸の部
分として定義される。
「リボヌクレオチド」は、ヌクレオチドの糖部分の２’位においてヒドロキシを有する
ヌクレオチドを意味する。リボヌクレオチドは様々な置換基のいずれかで修飾されてもよ
い。
「塩」は、アンチセンス化合物の生理的及び薬学的に許容可能な塩、すなわち親オリゴ
ヌクレオチドの所望の生物活性を保持しており、このアンチセンス化合物に望ましくない
毒性効果を与えない塩を意味する。
「セグメント」は、標的核酸内のより小さいまたは副部分の領域として定義される。
本明細書に教示されるアンチセンスオリゴヌクレオチドの「短縮した」または「切断し
た」型は、欠失した１つ，２つまたはそれ以上のヌクレオシドを有する。
「副作用」は、所望の効果以外の治療に起因する生理反応を意味する。特定の実施形態
では、副作用は、注射部位反応，肝機能検査異常，腎機能異常，肝臓毒性，腎臓毒性，中
枢神経系異常及びミオパシーを含むが、限定されない。
「１本鎖オリゴヌクレオチド」は、相補鎖にハイブリダイズされていないオリゴヌクレ
オチドを意味する
本明細書で使用される場合、「部位」は標的核酸内の固有の核酸塩基位置と定義される
。
「進行を遅延させる」は、該疾患の発症の低下を意味する。
「特異的にハイブリダイズする」は、所望の効果を誘導するようにアンチセンスオリゴ
ヌクレオチドと標的核酸との間で十分な程度の相補性を有するが、特異的結合が望まれる
条件下、すなわちインビボアッセイ及び治療的処置の場合の生理的条件下で、非標的核酸
に最小の効果を示すまたは効果を示さない、アンチセンス化合物を指す。
「ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件」または「ストリンジェントな条件
」は、オリゴマー化合物がこの標的核酸にハイブリダイズするが、最少数の他の配列にハ
イブリダイズする条件を指す。
「被験者」は、治療または療法のために選択されるヒトまたは非ヒト動物を意味する。
「標的」は、調節が所望されるタンパク質を指す。
「標的遺伝子」は、標的をコードする遺伝子を指す。
「標的とする」または「標的とした」は、標的核酸に特異的にハイブリダイズし、所望
の効果を誘導するアンチセンス化合物の設計及び選択のプロセスを意味する。
「標的核酸」、「標的ＲＮＡ」、「標的ＲＮＡ転写産物」、及び「核酸標的」は、全て
、アンチセンス化合物によって標的とされ得る核酸を意味する。
「標的領域」は、１つ以上のアンチセンス化合物が標的とされる標的核酸の一部を意味
する。
「標的セグメント」は、アンチセンス化合物が標的とされている標的核酸のヌクレオチ
ドの配列を意味する。「５’標的部位」は、標的セグメントの最も５’側のヌクレオチド
を指す。「３’標的部位」は、標的セグメントの最も３’側のヌクレオチドを指す。
「タウ」は、「ヒト微小管結合タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）を含む哺乳動物の微小管関
連タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）を意味する。
「タウ関連疾患」は、任意のタウ核酸またはその発現生成物に関連した任意の疾患を意
味する。このような疾患は、神経変性疾患を含み得る。このような神経変性疾患は、タウ
オパシー，アルツハイマー病，前頭側頭型認知症（ＦＴＤ），ＦＴＤＰ－１７，進行性核
上性麻痺（ＰＳＰ），慢性外傷性脳症（ＣＴＥ），大脳皮質神経節変性症（ＣＢＤ），て
んかん，及びドラベ症候群を含み得る。
「タウｍＲＮＡ」は、タウをコードするＤＮＡ配列の任意のメッセンジャーＲＮＡ発現
生成物を意味する。
「タウ核酸」は、タウをコードする任意の核酸を意味する。例えば、特定の実施形態で
は、タウ核酸は、タウをコードするＤＮＡ配列、タウをコードするＤＮＡ（イントロン及
びエクソンを含むゲノムＤＮＡを含む）から転写されたＲＮＡ配列、及びタウをコードす
るｍＲＮＡ配列を含む。「タウｍＲＮＡ」は、タウタンパク質をコードするｍＲＮＡを意
味する。
「タウタンパク質」は、タウ核酸のポリペプチド発現生成物を意味する。
「治療有効量」は、個体に治療有益性を提供する医薬品の量を意味する。
「治療する（Ｔｒｅａｔ）」または「治療している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治
療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、疾患または病態の変化または改善をもたらすように組成
物を投与することを指す。
「未修飾核酸塩基」は、プリン塩基アデニン（Ａ）及びグアニン（Ｇ）ならびにピリミ
ジン塩基チミン（Ｔ）、シトシン（Ｃ）及びウラシル（Ｕ）を意味する。
「未修飾ヌクレオチド」は、天然に存在する核酸塩基、糖部分及びヌクレオシド間結合
から構成されるヌクレオチドを意味する。特定の実施形態では、未修飾ヌクレオチドはＲ
ＮＡヌクレオチド（すなわちβ－Ｄ－リボヌクレオシド）またはＤＮＡヌクレオチド（す
なわちβ－Ｄ－デオキシリボヌクレオシド）である。
「ウイングセグメント」は、増強した阻害活性、標的核酸に対する増加した結合親和性
またはインビボヌクレアーゼによる分解に対する耐性などの特性をオリゴヌクレオチドに
与えるように修飾された複数のヌクレオシドを意味する。
特定の実施形態
特定の実施形態は、タウｍＲＮＡ及びタンパク質発現を阻害するための方法、化合物、
及び組成物を提供する。特定の実施形態は、タウｍＲＮＡ及びタンパク質レベルを減少さ
せるための方法、化合物、及び組成物を提供する。
特定の実施形態は、タウ核酸を標的とするアンチセンス化合物を提供する。特定の実施
形態において、タウ核酸は、ヌクレオチド９２４００００～９３８１０００から切断され
たＧＥＮＢＡＮＫ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＴ＿０１０７８３．１５（ＳＥＱＩＤ
ＮＯ：１として本明細書に組込まれる），ＧＥＮＢＡＮＫＡｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｎ
Ｍ＿００１１２３０６６．３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２として本明細書に組込まれる），エ
クソン３，４，６，８，１０，及び１２をスキップする変異体ｍＲＮＡ配列であるＧＥＮ
ＢＡＮＫ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＭ＿０１６８４１．４，（ＳＥＱＩＤ ＮＯ：３
として本明細書に組込まれる），ヌクレオチド２６２４０００～２７６１０００から切断
されたＧＥＮＢＡＮＫ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＴ＿０１０７８３．１４（ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：４として本明細書に組込まれる），ＧＥＮＢＡＮＫＡｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎ
ｏ．ＤＲ００２４６７．１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５として本明細書に組込まれる），ＧＥ
ＮＢＡＮＫ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＭ＿００１２０３２５１．１（ＳＥＱＩＤ Ｎ
Ｏ：６として本明細書に組込まれる），及びＧＥＮＢＡＮＫＡｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．
ＮＭ＿０１６８３５．４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７として本明細書に組込まれる），で示さ
れる配列である。
特定の実施形態は、それを必要とする個体においてタウに関連する疾患、障害及び病態
の治療、予防、または改善のための方法を提供する。タウに関連した疾患、障害、または
病態の治療、予防、または改善のための医薬の調製方法も企図される。タウに関連する疾
患、障害及び病態は、神経変性疾患を含む。特定の実施形態では、タウに関連する疾患は
、タウオパシー，アルツハイマー病，前頭側頭型認知症（ＦＴＤ），ＦＴＤＰ－１７，進
行性核上性麻痺（ＰＳＰ），慢性外傷性脳症（ＣＴＥ），大脳皮質神経節変性症（ＣＢＤ
），てんかん，及びドラベ症候群を含む。
特定の実施形態は、１２～３０個の結合ヌクレオシドからなり、かつＳＥＱＩＤ ＮＯ
：２０－２４４３及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４７８－２４８３の任意の核酸塩基配列の、
少なくとも８個，少なくとも９個，少なくとも１０個，少なくとも１１個，少なくとも１
２個，少なくとも１３個，少なくとも１４個，少なくとも１５個，少なくとも１６個，少
なくとも１７個，少なくとも１８個，少なくとも１９個，または少なくとも２０個の連続
核酸塩基を具備する核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物を提供
する。
特定の実施形態は、１２～３０個の結合ヌクレオシドからなり、かつＳＥＱＩＤ ＮＯ
：２４４４－２４７７及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４８４－２５６５の任意の核酸塩基配列
の、少なくとも８個，少なくとも９個，少なくとも１０個，少なくとも１１個，少なくと
も１２個，少なくとも１３個，少なくとも１４個，少なくとも１５個，少なくとも１６個
，少なくとも１７個，少なくとも１８個，少なくとも１９個，または少なくとも２０個の
連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物を
提供する。
特定の実施形態は、１２～３０個の結合ヌクレオシドからなり、かつＳＥＱＩＤ ＮＯ
：２０－２５６５の任意の核酸塩基配列の、少なくとも８個，少なくとも９個，少なくと
も１０個，少なくとも１１個，少なくとも１２個，少なくとも１３個，少なくとも１４個
，少なくとも１５個，少なくとも１６個，少なくとも１７個，少なくとも１８個，少なく
とも１９個，または少なくとも２０個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を有する修
飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物を提供する。
特定の実施形態は、１２～３０個の結合ヌクレオシドからなり、かつＳＥＱＩＤ ＮＯ
：１の核酸塩基１３５７８３－１３５９８０の等しい長さ部分に相補的な、少なくとも８
個，少なくとも９個，少なくとも１０個，少なくとも１１個，少なくとも１２個，少なく
とも１３個，少なくとも１４個，少なくとも１５個，少なくとも１６個，少なくとも１７
個，少なくとも１８個，少なくとも１９個，または少なくとも２０個の連続核酸塩基を具
備する核酸塩基配列を含む修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物を提供する。
特定の実施形態は、１２～３０個の結合ヌクレオシドからなり、かつＳＥＱＩＤ ＮＯ
：１の核酸塩基１３５８５３－１３５８７２の等しい長さ部分に相補的な、少なくとも８
個，少なくとも９個，少なくとも１０個，少なくとも１１個，少なくとも１２個，少なく
とも１３個，少なくとも１４個，少なくとも１５個，少なくとも１６個，少なくとも１７
個，少なくとも１８個，少なくとも１９個，または少なくとも２０個の連続核酸塩基を具
備する核酸塩基配列を含む修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物を提供する。
特定の実施形態は、１２～３０個の結合ヌクレオシドからなり、かつＳＥＱＩＤ ＮＯ
：１の核酸塩基１３５７８３－１３５９２９の等しい長さ部分に相補的な、少なくとも８
個，少なくとも９個，少なくとも１０個，少なくとも１１個，少なくとも１２個，少なく
とも１３個，少なくとも１４個，少なくとも１５個，少なくとも１６個，少なくとも１７
個，少なくとも１８個，少なくとも１９個，または少なくとも２０個の連続核酸塩基を具
備する核酸塩基配列を含む修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物を提供する。
特定の実施形態は、１２～３０個の結合ヌクレオシドからなり、かつＳＥＱＩＤ ＮＯ
：１の核酸塩基１３５７８３－１３５９１４の等しい長さ部分に相補的な、少なくとも８
個，少なくとも９個，少なくとも１０個，少なくとも１１個，少なくとも１２個，少なく
とも１３個，少なくとも１４個，少なくとも１５個，少なくとも１６個，少なくとも１７
個，少なくとも１８個，少なくとも１９個，または少なくとも２０個、の連続核酸塩基を
具備する核酸塩基配列を含む修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物を提供する。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、ＳＥＱＩＤ ＮＯ：
１に、少なくとも８０％，少なくとも８１％，少なくとも８２％，少なくとも８３％，少
なくとも８４％，少なくとも８５％，少なくとも８６％，少なくとも８７％，少なくとも
８８％，少なくとも８９％，少なくとも９０％，少なくとも９１％，少なくとも９２％，
少なくとも９３％，少なくとも９４％，少なくとも９５％，少なくとも９６％，少なくと
も９７％，少なくとも９８％，少なくとも９９％，または１００％相補的である。
特定の実施形態では、化合物は１本鎖修飾オリゴヌクレオチドである。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシド間結合
は修飾ヌクレオシド間結合である。
特定の実施形態では、少なくとも1つの修飾ヌクレオシド間結合はホスホロチオエート
ヌクレオシド間結合である。
特定の実施形態では、それぞれの修飾ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌク
レオシド間結合である。
特定の実施形態では、少なくとも１つのヌクレオシド間結合は、リン酸ジエステルヌク
レオシド間結合である。
特定の実施形態では、少なくとも１つのヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌク
レオシド間結合であり、かつ少なくとも１つのヌクレオシド間結合はリン酸ジエステルヌ
クレオシド間結合である。
特定の実施形態では、少なくとも１つのヌクレオシドは修飾核酸塩基を含む。
特定の実施形態では、修飾核酸塩基は５－メチルシトシンである
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドは修飾
糖を含む。
特定の実施形態では、少なくとも１つの修飾糖は二環式糖である。
特定の実施形態では、二環式糖は糖４’－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ）－Ｏ－２’架橋の２’位と
４’位との間に化学結合を含み、Ｒは、独立して、Ｈ，Ｃ１－Ｃ１２アルキル，または保
護基である。
特定の実施形態では、二環式糖は４’－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ）－Ｏ－２’架橋を含み、Ｒは
、独立して、Ｈ，Ｃ１－Ｃ１２アルキル，または保護基である、
特定の実施形態では、少なくとも1つの修飾糖は２’－Ｏ－メトキシエチル基を含む。
特定の実施形態では、修飾糖は２’－Ｏ（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３基を含む。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは：
１０個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
５個の結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；及び、
５個の結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント；
を含み、
前記ギャップセグメントは前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメント
の間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは：
９個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
５個の結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；及び、
５個の結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント；
を含み、
前記ギャップセグメントは前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメント
の間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む
。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは：
７個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
５個の結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；及び、
６個の結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント；
を含み、
前記ギャップセグメントは前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメント
の間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む
。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは：
８個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
５個の結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；及び、
５個の結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント；
を含み、
前記ギャップセグメントは前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメント
の間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む
。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは：
８個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
４個の結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；及び、
６個の結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント；
を含み、
前記ギャップセグメントは前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメント
の間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む
。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは：
８個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
６個の結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；及び、
４個の結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント；
を含み、
前記ギャップセグメントは前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメント
の間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む
。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは２０個の結合ヌクレオシドからなる。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは１９個の結合ヌクレオシドからなる。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは１８個の結合ヌクレオシドからなる。
特定の実施形態では、本明細書に記載の任意の化合物またはその塩、及び少なくとも１
つの薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む。
特定の実施形態では、本明細書に記載の任意の化合物または組成物の動物への投与を含
む。
特定の実施形態では、動物はヒトである。
特定の実施形態では、化合物の投与は、タウ関連疾患、障害または病態の進行を妨げ、
治療し、改善し、または遅延させる。
特定の実施形態では、疾患、障害または病態は、タウオパシー，アルツハイマー病，前
頭側頭型認知症（ＦＴＤ），ＦＴＤＰ－１７，進行性核上性麻痺（ＰＳＰ），慢性外傷性
脳症（ＣＴＥ），大脳皮質神経節変性症（ＣＢＤ），てんかん，またはドラベ症候群であ
る。
特定の実施形態は、神経変性障害の治療のための医薬の製造のための、本明細書に記載
の任意の化合物または組成物の使用を提供する。
特定の実施形態は、以下の式（Ｉａ）に従う化合物：
Figure 0007354342000002
、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。特定の実施形態では、式（Ｉａ）を有
する化合物を含む薬学的組成物が提供される。
特定の実施形態は、以下の式（ＩＩａ）に従う化合物：
Figure 0007354342000003
、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。特定の実施形態では、式（ＩＩａ）を
有する化合物を含む薬学的組成物が提供される。
特定の実施形態は、以下の式（ＩＩＩａ）に従う化合物：
Figure 0007354342000004
、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。特定の実施形態では、式（ＩＩＩａ）
を有する化合物を含む薬学的組成物が提供される。
特定の実施形態は、以下の式（ＩＶａ）に従う化合物：
Figure 0007354342000005
、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。特定の実施形態では、式（ＩＶａ）を
有する化合物を含む薬学的組成物が提供される。
特定の実施形態は、以下の式（Ｖａ）に従う化合物：
Figure 0007354342000006
、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。特定の実施形態では、式（Ｖａ）を有
する化合物を含む薬学的組成物が提供される。
アンチセンス化合物
オリゴマー化合物は、オリゴヌクレオチド，オリゴヌクレオシド，オリゴヌクレオチド
類似体，オリゴヌクレオチド模倣剤，アンチセンス化合物，アンチセンスオリゴヌクレオ
チド及びｓｉＲＮＡを含むが、これらに限定されない。オリゴマー化合物は、標的核酸に
対して「アンチセンス」であってもよく、水素結合によって標的核酸に対するハイブリダ
イゼーションを受けることができることを意味する。
特定の実施形態では、アンチセンス化合物は、５’から３’方向に記載された場合、こ
れが標的とされる標的核酸の標的セグメントの逆相補体を含む、核酸塩基配列を有する。
特定のこのような実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、５’から３’方向
に記載された場合、これが標的とされる標的核酸の標的セグメントの逆相補体を含む、核
酸塩基配列を有する。
特定の実施形態では、タウ核酸を標的とするアンチセンス化合物は１２～３０サブユニ
ット長である。特定の実施形態では、タウ核酸を標的とするアンチセンス化合物は１２～
２５サブユニット長である。特定の実施形態では、タウ核酸を標的とするアンチセンス化
合物は１２～２２サブユニット長である。特定の実施形態では、タウ核酸を標的とするア
ンチセンス化合物は１４～２０サブユニット長である。特定の実施形態では、タウ核酸を
標的とするアンチセンス化合物は１５～２５サブユニット長である。特定の実施形態では
、タウ核酸を標的とするアンチセンス化合物は１８～２２サブユニット長である。特定の
実施形態では、タウ核酸を標的とするアンチセンス化合物は１９～２１サブユニット長で
ある。特定の実施形態では、アンチセンス化合物は、８～８０，１２～５０，１３～３０
，１３～５０，１４～３０，１４～５０，１５～３０，１５～５０，１６～３０，１６～
５０，１７～３０，１７～５０，１８～３０，１８～５０，１９～３０，１９～５０，ま
たは２０～３０結合サブユニット長である。
特定の実施形態では、タウ核酸を標的とするアンチセンス化合物は１２サブユニット長
である。特定の実施形態では、タウ核酸を標的とするアンチセンス化合物は１３サブユニ
ット長である。特定の実施形態では、タウ核酸を標的とするアンチセンス化合物は１４サ
ブユニット長である。特定の実施形態では、タウ核酸を標的とするアンチセンス化合物は
１５サブユニット長である。特定の実施形態では、タウ核酸を標的とするアンチセンス化
合物は１６サブユニット長である。特定の実施形態では、タウ核酸を標的とするアンチセ
ンス化合物は１７サブユニット長である。特定の実施形態では、タウ核酸を標的とするア
ンチセンス化合物は１８サブユニット長である。特定の実施形態では、タウ核酸を標的と
するアンチセンス化合物は１９サブユニット長である。特定の実施形態では、タウ核酸を
標的とするアンチセンス化合物は２０サブユニット長である。特定の実施形態では、タウ
核酸を標的とするアンチセンス化合物は２１サブユニット長である。特定の実施形態では
、タウ核酸を標的とするアンチセンス化合物は２２サブユニット長である。特定の実施形
態では、タウ核酸を標的とするアンチセンス化合物は２３サブユニット長である。特定の
実施形態では、タウ核酸を標的とするアンチセンス化合物は２４サブユニット長である。
特定の実施形態では、タウ核酸を標的とするアンチセンス化合物は２５サブユニット長で
ある。特定の実施形態では、タウ核酸を標的とするアンチセンス化合物は２６サブユニッ
ト長である。特定の実施形態では、タウ核酸を標的とするアンチセンス化合物は２７サブ
ユニット長である。特定の実施形態では、タウ核酸を標的とするアンチセンス化合物は２
８サブユニット長である。特定の実施形態では、タウ核酸を標的とするアンチセンス化合
物は２９サブユニット長である。特定の実施形態では、タウ核酸を標的とするアンチセン
ス化合物は３０サブユニット長である。特定の実施形態では、タウ核酸を標的とするアン
チセンス化合物は、３１，３２，３３，３４，３５，３６，３７，３８，３９，４０，４
１，４２，４３，４４，４５，４６，４７，４８，４９，５０，５１，５２，５３，５４
，５５，５６，５７，５８，５９，６０，６１，６２，６３，６４，６５，６６，６７，
６８，６９，７０，７１，７２，７３，７４，７５，７６，７７，７８，７９，または８
０結合サブユニット長であるか、または上記の値の任意の２つによって定義される範囲で
ある。特定の実施形態では、アンチセンス化合物はアンチセンスオリゴヌクレオチドであ
り、結合サブユニットはヌクレオチドである。
特定の実施形態では、タウ核酸を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドは短縮さ
れるかまたは切断されてもよい。例えば、単一サブユニットは、５’末端から（５’切断
型）または３’末端から（３’切断型）欠失されてもよい。タウ核酸を標的とする短縮さ
れたまたは切断されたアンチセンス化合物は、アンチセンス化合物の５’末端から欠失さ
れた２つのサブユニットを有してもよいまたは３’末端から欠失された２つのサブユニッ
トを有してもよい。あるいは、欠失したヌクレオシドは、アンチセンス化合物全体にわた
って、例えば、５’末端から欠失された１つのヌクレオシド及び３’末端から欠失された
１つのヌクレオシドを有するアンチセンス化合物において、分散されてもよい。
単一の付加のサブユニットが伸長したアンチセンス化合物に存在する場合、付加のサブ
ユニットはアンチセンス化合物の５’または３’末端に位置してもよい。２つ以上の付加
のサブユニットが存在する場合、付加されたサブユニットは、例えば、アンチセンス化合
物の５’末端に（５’付加）または３’末端に（３’付加）付加された２つのサブユニッ
トを有するアンチセンス化合物において互いに隣接し得る。あるいは、付加されたサブユ
ニットは、アンチセンス化合物全体にわたって、例えば、５’末端に付加された１つのサ
ブユニット及び３’末端に付加された１つのサブユニットを有するアンチセンス化合物に
おいて分散されてもよい。
アンチセンスオリゴヌクレオチドなどのアンチセンス化合物の長さを増加もしくは低下
させることができ、及び／または活性を排除せずにミスマッチ塩基を導入することができ
る。例えば、Ｗｏｏｌｆ ｅｔ ａｌ．（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ
８９：７３０５－７３０９，１９９２）において、一連のアンチセンスオリゴヌクレオチ
ド１３－２５核酸塩基長が、卵母細胞注射モデルにおいて標的ＲＮＡの切断を誘導する能
力について試験された。アンチセンスオリゴヌクレオチドの端部付近に８または１１個の
ミスマッチ塩基を有するアンチセンスオリゴヌクレオチド２５核酸塩基長は、ミスマッチ
を含有しないアンチセンスオリゴヌクレオチドより少ない程度にも関わらず、標的ｍＲＮ
Ａの特異的切断を導くことができる。同様に、標的特異的切断が、１または３個のミスマ
ッチを有するものを含む、１３核酸塩基アンチセンスオリゴヌクレオチドを使用して達成
された。
Ｇａｕｔｓｃｈｉ ｅｔ ａｌ（Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．９３：４６３
－４７１，Ｍａｒｃｈ ２００１）は、インビトロ及びインビボでｂｃｌ－２及びｂｃｌ
－ｘＬの両方の発現を減少させるためのｂｃｌ－２ ｍＲＮＡに対して１００％相補性を
有し、ｂｃｌ－ｘＬ ｍＲＮＡに対して３個のミスマッチを有するオリゴヌクレオチドの
能力を示した。さらに、このオリゴヌクレオチドはインビボで有効な抗腫瘍活性を示した
。
Ｍａｈｅｒ及びＤｏｌｎｉｃｋ（Ｎｕｃ．Ａｃｉｄ．Ｒｅｓ．１６：３３４１－３３５
８，１９８８）は、一連のタンデム１４核酸塩基アンチセンスオリゴヌクレオチド並びに
タンデムアンチセンスオリゴヌクレオチドの２つまたは３つの配列から構成されている２
８及び４２核酸塩基アンチセンスオリゴヌクレオチドを、それぞれ、ウサギ網状赤血球ア
ッセイにおいてヒトＤＨＦＲの翻訳を停止させるこれらの能力について試験した。２８ま
たは４２核酸塩基アンチセンスオリゴヌクレオチドより適度なレベルにも関わらず、３個
の１４核酸塩基アンチセンスオリゴヌクレオチドのそれぞれは単独で翻訳を阻害すること
ができた。
アンチセンス化合物モチーフ
特定の実施形態では、タウ核酸を標的とするアンチセンス化合物は、増強した阻害活性
、標的核酸に対する増加した結合親和性、またはインビボでのヌクレアーゼによる分解に
対する耐性などのアンチセンス化合物特性に付加するための、パターンまたはモチーフに
配置される化学的に修飾されたサブユニットを有する。
キメラアンチセンス化合物は、典型的に、ヌクレアーゼ分解に対する増加した耐性、増
加した細胞取り込み、標的核酸に対する増加した結合親和性、及び／または増加した阻害
活性に付加するように修飾された少なくとも１つの領域を含有する。キメラアンチセンス
化合物の第２の領域は、選択で、ＲＮＡ：ＤＮＡ二重鎖のＲＮＡ鎖を切断する、細胞エン
ドヌクレアーゼＲＮａｓｅ Ｈについての基質として役立ち得る。
ギャップマーモチーフを有するアンチセンス化合物は、キメラアンチセンス化合物であ
ると考えられる。ギャップマーにおいて、ＲＮａｓｅＨ切断を支持する複数のヌクレオチ
ドを有する内部領域は、内部領域のヌクレオシドと化学的に異なる複数のヌクレオチドを
有する外部領域の間に位置する。ギャップマーモチーフを有するアンチセンスオリゴヌク
レオチドの場合、ギャップセグメントは、一般に、エンドヌクレアーゼ切断のための基質
として役立つが、ウィングセグメントは修飾ヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、
ギャップマーの領域はそれぞれの異なる領域を含む糖部分のタイプによって識別される。
ギャップマーの領域を識別するのに使用される糖部分のタイプは、いくつかの実施形態に
おいて、β－Ｄ－リボヌクレオシド、β－Ｄ－デオキシリボヌクレオシド、２’修飾ヌク
レオシド（このような２’修飾ヌクレオシドは、とりわけ、２’－ＭＯＥ及び２’－Ｏ－
ＣＨ３を含み得る）、及び二環式糖修飾ヌクレオシド（このような二環式糖修飾ヌクレオ
シドは、４’－（ＣＨ２）n－Ｏ－２’架橋を有するものをふくんでもよく、ここで、ｎ
＝１またはｎ＝２及び４’－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－２’である）を含んでもよい。特定の
実施形態では、ウイングは、例えば２’－ＭＯＥを含む、いくつかの修飾された糖部分を
含んでもよい。特定の実施形態では、ウイングは、いくつかの修飾された及び修飾されて
いない糖部分を含んでもよい。特定の実施形態では、ウイングは２’－ＭＯＥヌクレオシ
ド及び２’－デオキシヌクレオシドの様々な組合せを含んでもよい。
それぞれの異なる領域は、均一の糖部分、変異体または交互の糖部分を含んでもよい。
ウイング－ギャップ－ウイングモチーフは頻繁に「Ｘ－Ｙ－Ｚ」として記載されており、
ここで、「Ｘ」は５’－ウイングの長さを表し、「Ｙ」はギャップの長さを表し、「Ｚ」
は３’－ウイングの長さを表す。「Ｘ」及び「Ｚ」は、均一な、変異しているまたは交互
の糖部分を含んでもよい。特定の実施形態では、「Ｘ」及び「Ｙ」は１つ以上の２’－デ
オキシヌクレオシドを含んでもよい。「Ｙ」は２’－デオキシヌクレオシドを含んでもよ
い。本明細書で使用される場合、「Ｘ－Ｙ－Ｚ」として記載されるギャップマーは、ギャ
ップが５’－ウイング及び３’ウイングのそれれぞれに直接近接して位置しているような
構成を有する。従って、５’－ウイングとギャップとの間またはギャップと３’－ウイン
グとの間にヌクレオチドは存在しない。本明細書に記載される任意のアンチセンス化合物
はギャップマーモチーフを有することができる。特定の実施形態では、「Ｘ」と「Ｚ」は
同じであり；他の実施形態ではこれらは異なる。
特定の実施形態では、本明細書で提供されるギャップマーは、例えば、５－１０－５の
モチーフを有する２０－マーを含む。
特定の実施形態では、本明細書で提供されるギャップマーは、例えば、５－9－５のモ
チーフを有する１９－マーを含む
特定の実施形態では、本明細書で提供されるギャップマーは、例えば、５－８－５のモ
チーフを有する１８－マーを含む
特定の実施形態では、本明細書で提供されるギャップマーは、例えば、４－８－６のモ
チーフを有する１８－マーを含む
特定の実施形態では、本明細書で提供されるギャップマーは、例えば、６－８－４のモ
チーフを有する１８－マーを含む
特定の実施形態では、本明細書で提供されるギャップマーは、例えば、５－７－６のモ
チーフを有する１８－マーを含む
標的核酸、標的領域及びヌクレオチド配列
タウをコードするヌクレオチド配列は、以下を含むが、限定されない：ヌクレオチド９
２４００００～９３８１０００から切断されたＧＥＮＢＡＮＫＡｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ
．ＮＴ＿０１０７８３．１５（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１として本明細書に組込まれる），Ｇ
ＥＮＢＡＮＫ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＭ＿００１１２３０６６．３（ＳＥＱＩＤ
ＮＯ：２として本明細書に組込まれる），エクソン３，４，６，８，１０，及び１２をス
キップする変異体ｍＲＮＡ配列であるＧＥＮＢＡＮＫ ＡｃｃｅｓｓｉｏｎＮｏ．ＮＭ＿
０１６８４１．４，（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３として本明細書に組込まれる），ヌクレオチ
ド２６２４０００～２７６１０００から切断されたＧＥＮＢＡＮＫＡｃｃｅｓｓｉｏｎ
Ｎｏ．ＮＴ＿０１０７８３．１４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４として本明細書に組込まれる）
，ＧＥＮＢＡＮＫ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＤＲ００２４６７．１（ＳＥＱＩＤ ＮＯ
：５として本明細書に組込まれる），ＧＥＮＢＡＮＫ ＡｃｃｅｓｓｉｏｎＮｏ．ＮＭ＿
００１２０３２５１．１（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６として本明細書に組込まれる），及びＧ
ＥＮＢＡＮＫ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＭ＿０１６８３５．４（ＳＥＱＩＤ ＮＯ：
７として本明細書に組込まれる）。
本明細書に含まれる実施例においてそれぞれのＳＥＱ ＩＤＮＯで示される配列は、糖
部分、ヌクレオシド間結合または核酸塩基に対する任意の修飾とは関係ないことが理解さ
れる。従って、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯにより定義されるアンチセンス化合物は、独立して、糖
部分、ヌクレオシド間結合または核酸塩基に対する１つ以上の修飾を含んでもよい。Ｉｓ
ｉｓ番号（Ｉｓｉｓ Ｎｏ）により記載されるアンチセンス化合物は、核酸塩基配列及び
モチーフの組合せを示す。
特定の実施形態では、標的領域は標的核酸の構造的に定義された領域である。例えば、
標的領域は、３’ＵＴＲ，５’ＵＴＲ，エクソン，イントロン，エクソン／イントロン結
合，コード領域，翻訳開始領域，翻訳終結領域または他の定義された核酸領域を包含して
もよい。タウにに対して構造的に定義された領域はＮＣＢＩなどの配列データベースから
の受託番号により得ることができ、このような情報は本明細書に参照により組込まれてい
る。特定の実施形態では、標的領域は、標的領域内の１つの標的セグメントの５’標的部
位から同じ標的領域内の他の標的セグメントの３’標的部位までの配列を包含してもよい
。
標的化は、所望の効果が生じるように、アンチセンス化合物がハイブリダイズずる少な
くとも１つの標的セグメントの決定を含む。特定の実施形態では、所望の効果はｍＲＮＡ
標的核酸レベルの減少である。特定の実施形態では、所望の効果は、標的核酸によってコ
ードされたタンパク質のレベルの減少または標的核酸に関連した表現型の変化である。
標的領域は１つ以上の標的セグメントを含有してもよい。標的領域内の複数の標的セグ
メントは重複していてもよい。あるいは、これらは重複していなくてもよい。特定の実施
形態では、標的領域内の標的セグメントは約３００以下のヌクレオチドによって分離され
ている。特定の実施形態では、標的領域内の標的セグメントは、多くのヌクレオチドによ
って分離されている。すなわち、２５０，２００，１５０，１００，９０，８０，７０，
６０，５０，４０，３０，２０もしくは１０のまたは、約２５０，２００，１５０，１０
０，９０，８０，７０，６０，５０，４０，３０，２０もしくは１０の、または２５０，
２００，１５０，１００，９０，８０，７０，６０，５０，４０，３０，２０もしくは１
０以下の、または約２５０，２００，１５０，１００，９０，８０，７０，６０，５０，
４０，３０，２０もしくは１０以下の標的核酸上のヌクレオチドである、または上述の値
の任意の２つによって定義される範囲である。特定の実施形態では、標的領域内の標的セ
グメントは、標的核酸上で５以下のヌクレオチド、約５以下のヌクレオチドによって分離
されている。特定の実施形態では、標的セグメントは隣接している。標的領域は、本明細
書に記載されている５’標的部位または３’標的部位のいずれかである開始核酸を有する
範囲によって定義されることが意図される。
適切な標的セグメントは、５’ＵＴＲ、コード領域、３’ＵＴＲ、イントロン、エク
ソンまたはエクソン／イントロン結合内に見出され得る。開始コドンまたは停止コドンを
含有する標的セグメントも、適切な標的セグメントである。適切な標的セグメントは開始
コドンまたは停止コドンなどの特定の構造的に定義された領域を特異的に排除し得る。
適切な標的セグメントの決定は、ゲノム全体の他の配列に対する標的核酸の配列の比較
を含んでもよい。例えば、ＢＬＡＳＴアルゴリズムが、異なる核酸の中で類似した領域を
識別するために使用されてもよい。この比較は、選択された標的核酸以外の配列（すなわ
ち、非標的またはオフターゲット配列）と非特異的にハイブリダイズし得るアンチセンス
化合物配列の選択を防止できる。
活性標的領域内のアンチセンス化合物の活性（例えば、標的核酸レベルの％減少により
定義される）の変動が存在し得る。特定の実施形態では、タウｍＲＮＡレベルの減少はタ
ウ発現の阻害の指標である。タウタンパク質のレベルの減少も、標的ｍＲＮＡ発現の阻害
の指標である。さらに、表現型の変化はタウ発現の阻害の指標である。神経機能の改善は
タウ発現の阻害の指標である。改善された記憶力及び運動機能はタウ発現の阻害の調節の
指標である。神経原線維封入体の減少はタウ発現の阻害の指標である。
ハイブリダイゼーション
いくつかの実施形態では、ハイブリダイゼーションは本明細書に開示されるアンチセン
ス化合物とタウ核酸との間で生じる。ハイブリダイゼーションの最も一般的な機構は、核
酸分子の相補的核酸塩基間の水素結合（例えば、Ｗａｔｓｏｎ－Ｃｒｉｃｋ，Ｈｏｏｇｓ
ｔｅｅｎまたは逆Ｈｏｏｇｓｔｅｅｎ水素結合）を含む。
ハイブリダイゼーションは様々な条件下で生じ得る。ストリンジェントな条件は配列依
存性であり、ハイブリダイズされる核酸分子の性質及び組成により決定される。
配列が標的核酸に特異的にハイブリダイズ可能であるかどうかを決定する方法は当該技
術分野において周知である。特定の実施形態では、本明細書に提供されるアンチセンス化
合物はタウ核酸と特異的にハイブリダイズ可能である。
相補性
アンチセンス化合物の十分な数の核酸塩基が、標的核酸の対応する核酸塩基と水素結合
し得る場合、アンチセンス化合物及び標的核酸は互いに相補的であり、所望の効果が生じ
るであろう（例えば、タウ核酸などの、標的核酸のアンチセンス阻害）。
アンチセンス化合物とタウ核酸との間の非相補的核酸塩基は、アンチセンス化合物が標
的核酸に特異的にハイブリダイズ可能であり続けるという条件で許容され得る。さらに、
アンチセンス化合物は、それにより介入するまたは隣接するセグメントはハイブリダイゼ
ーション事象（例えば、ループ構造、ミスマッチまたはヘアピン構造）に関与しないよう
に、タウ核酸の１つ以上のセグメントに対してハイブリダイズできる。
特定の実施形態では、本明細書に提供されるアンチセンス化合物またはその特定の部分
は、タウ核酸、標的領域、標的セグメントまたははその特定の部分に対して、少なくとも
、７０％，８０％，８５％，８６％，８７％，８８％，８９％，９０％，９１％，９２％
，９３％，９４％，９５％，９６％，９７％，９８％，９９％，または１００％相補的で
ある。標的核酸に対するアンチセンス化合物の％相補性は、所定の方法を使用して決定さ
れ得る。
例えば、アンチセンス化合物の２０個の核酸塩基のうちの１８個が標的領域に対して相
補的であり、従って特異的にハイブリダイズするであろうアンチセンス化合物は、９０パ
ーセントの相補性を表す。この例では、残りの非相補的核酸塩基は、相補的核酸塩基とク
ラスターを形成するかまたは相補的核酸塩基に散在することができ、互いにまたは相補的
核酸塩基に隣接している必要はない。従って、標的核酸と完全な相補性の２つの領域に隣
接する４つの非相補的核酸塩基を有する１８核酸塩基長であるアンチセンス化合物は、標
的核酸と７７．８％の全体の相補性を有するので、本発明の範囲内に入るであろう。標的
核酸の領域とのアンチセンス化合物の％相補性は、当該技術分野において公知のＢＬＡＳ
Ｔプログラム（基本ローカルアラインメント探査ツール）及びＰｏｗｅｒＢＬＡＳＴプロ
グラムを使用して通常決定することができる（Ａｌｔｓｃｈｕｌｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏ
ｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９０，２１５，４０３ ４１０；Ｚｈａｎｇ及びＭａｄｄｅｎ，Ｇ
ｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．，１９９７，７，６４９ ６５６）。相同性、配列同一性または相補
性の％は、例えば、Ｓｍｉｔｈ及びＷａｔｅｒｍａｎ（Ａｄｖ．Ａｐｐｌ．Ｍａｔｈ．，
１９８１，２，４８２ ４８９）のアルゴリズムを使用する、デフォルト設定を使用した
Ｇａｐプログラム（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ ＳｅｑｕｅｎｃｅＡｎａｌｙｓｉｓ Ｐａｃｋ
ａｇｅ，Ｖｅｒｓｉｏｎ ８ ｆｏｒ Ｕｎｉｘ,Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒ
ｏｕｐ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐａｒｋ，ＭａｄｉｓｏｎＷｉｓ．
）によって決定することができる。
特定の実施形態では、本明細書に提供されるアンチセンス化合物またはその特定の部分
は、標的核酸またはその特定の部分に対して完全に相補的（すなわち１００％相補的）で
ある。例えば、アンチセンス化合物は、タウ核酸またはその標的領域または標的セグメン
トまたは標的配列に完全に相補的であり得る。本明細書で使用される場合、「完全に相補
的」は、アンチセンス化合物のそれぞれの核酸塩基は、標的核酸の対応する核酸塩基と正
確に塩基対合できることを意味する。例えば、２０核酸塩基アンチセンス化合物は、アン
チセンス化合物に対して完全に相補的である標的核酸の対応する２０核酸塩基部分が存在
する限り、４００核酸塩基長である標的配列と完全に相補的である。完全に相補的は、第
１及び／または第２の核酸の特定の部分を参照して使用されてもよい。例えば、３０核酸
塩基アンチセンス化合物の２０核酸塩基部分は４００核酸塩基長である標的配列に対して
「完全に相補的」であり得る。標的配列が、それぞれの核酸塩基はアンチセンス化合物の
２０核酸塩基部分に相補的であるような、対応する２０核酸塩基部分を有する場合、３０
核酸塩基オリゴヌクレオチドの２０核酸塩基部分は標的配列に対して完全に相補的である
。同時に、全体の３０核酸塩基アンチセンス化合物は、アンチセンス化合物の残りの１０
核酸塩基も、標的配列に相補的であるかどうかに依存して、標的配列に対して完全に相補
的であってもなくてもよい。
非相補的核酸塩基の位置は、アンチセンス化合物の５’末端または３’末端であり得る
。あるいは、非相補的核酸塩基または非相補的核酸塩基類はアンチセンス化合物の内部に
あってもよい。２つ以上の非相補的核酸塩基が存在する場合、これらは隣接（すなわち結
合した）であってもまたは非隣接であってもよい。一実施形態において、非相補的核酸塩
基はギャップマーアンチセンスオリゴヌクレオチドのウィングセグメントに位置する。
特定の実施形態では、１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，もし
くは２０核酸塩基長であるか、または１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８
，１９，もしくは２０までの核酸塩基長であるアンチセンス化合物は、タウ核酸などの標
的核酸またはその特定の部分に対して４以下、３以下、２以下もしくは１以下の非相補的
核酸塩基を含む。
特定の実施形態では、１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８,１９，２０
，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，２８，２９，もしくは３０核酸塩基長で
あるかまたは１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８,１９，２０，２１，２
２，２３，２４，２５，２６，２７，２８，２９，もしくは３０までの核酸塩基長である
アンチセンス化合物は、タウ核酸などの標的核酸またはこの特定の部分に対して６以下、
５以下、４以下、３以下、２以下もしくは１以下の非相補的核酸塩基を含む。
本明細書で提供されるアンチセンス化合物は標的核酸の部分に相補的であるものも含む
。本明細書で使用される場合、「部分」は、標的核酸の領域またはセグメント内の定義さ
れた数の隣接する（すなわち結合した）核酸塩基を指す。「部分」は、アンチセンス化合
物の定義された数の隣接する核酸塩基を指してもよい。特定の実施形態では、アンチセン
ス化合物は標的セグメントの少なくとも８核酸塩基部分に対して相補的である。特定の実
施形態では、アンチセンス化合物は標的セグメントの少なくとも９核酸塩基部分に対して
相補的である。特定の実施形態では、アンチセンス化合物は標的セグメントの少なくとも
１０核酸塩基部分に対して相補的である。特定の実施形態では、アンチセンス化合物は標
的セグメントの少なくとも１１核酸塩基部分に対して相補的である。特定の実施形態では
、アンチセンス化合物は標的セグメントの少なくとも１２核酸塩基部分に対して相補的で
ある。特定の実施形態では、アンチセンス化合物は標的セグメントの少なくとも１３核酸
塩基部分に対して相補的である。特定の実施形態では、アンチセンス化合物は標的セグメ
ントの少なくとも１４核酸塩基部分に対して相補的である。特定の実施形態では、アンチ
センス化合物は標的セグメントの少なくとも１５核酸塩基部分に対して相補的である。標
的セグメントの少なくとも９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８
，１９，２０，もしくはこれ以上の核酸塩基部分またはこれらの値の任意の２つによって
定義される範囲の核酸塩基部分に対して相補的であるアンチセンス化合物も意図される。
同一性
本明細書に提供されるアンチセンス化合物は、特定のヌクレオチド配列、ＳＥＱＩ
Ｄ ＮＯ、もしくは特定のＩｓｉｓ番号によって表された化合物、またはこれらの部分に
対して、定義された％同一性を有してもよい。本明細書で使用される場合、アンチセンス
化合物は、それが同じ核酸塩基対合能力を有する場合、本明細書に開示される配列と同一
である。例えば、開示されたＤＮＡ配列においてチミジンの代わりにウラシルを含有する
ＲＮＡは、ウラシル及びチミジンの両方がアデニンと対合するので、ＤＮＡ配列に対して
同一であるとみなされる。本明細書に記載されるアンチセンス化合物の短縮された及び伸
長された型も、本明細書に提供されるアンチセンス化合物に対して同一でない塩基を有す
る化合物と同様に、意図される。同一でない塩基は、互いに隣接してもよいし、またはア
ンチセンス化合物全体にわたって分散されてもよい。アンチセンス化合物の％同一性は、
比較される配列に対して同一の塩基対を有する塩基の数に従って計算される。
特定の実施形態では、アンチセンス化合物またはその部分は、本明細書に開示されるア
ンチセンス化合物もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯまたはそれらの一部の１つ以上に対して少な
くとも７０％，７５％，８０％，８５％，９０％，９５％，９６％，９７％，９８％，９
９％または１００％同一である。
特定の実施形態では、アンチセンス化合物の一部は標的核酸の等しい長さの部分と比較
される。特定の実施形態では、８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１
７，１８，１９，２０，２１，２２，２３，２４，または２５核酸塩基部分は標的核酸の
等しい長さの部分と比較される。
特定の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドの一部は標的核酸の等しい長さ
の部分と比較される。特定の実施形態では、８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１
５，１６，１７，１８，１９，２０，２１，２２，２３，２４，または２５核酸塩基部分
は標的核酸の等しい長さの部分と比較される。
修飾
ヌクレオシドは塩基－糖の組合せである。ヌクレオシドの核酸塩基（塩基としても知ら
れる）部分は通常、複素環塩基部分である。ヌクレオチドはヌクレオシドの糖部分に共有
結合したリン酸基をさらに含むヌクレオシドである。ペントフラノシル糖を含むこれらの
ヌクレオシドについて、リン酸基は、糖の２’，３’または５’ヒドロキシル部分に結合
されてもよい。オリゴヌクレオチドは、線形ポリマーオリゴヌクレオチドを形成するため
に、互いに隣接するヌクレオシドの共有結合により形成される。オリゴヌクレオチド構造
内で、リン酸基は一般に、オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合を形成すると言われ
る。
アンチセンス化合物に対する修飾は、ヌクレオシド間結合、糖部分または核酸塩基に対
する置換または変化を含む。修飾アンチセンス化合物は、例えば、増強した細胞取り込み
、核酸標的に対する増強した親和性、ヌクレアーゼの存在下での増加した安定性または増
加した阻害活性などの望ましい特性のために、天然形態より好ましいことが多い。
化学的に修飾されたヌクレオシドは、その標的核酸に対する短縮されたまたは切断され
たアンチセンスオリゴヌクレオチドの結合親和性を増加させるために利用されてもよい。
その結果、同等の結果が、そのような化学的に修飾されたヌクレオシドを有するより短い
アンチセンス化合物で得られることが多い。
修飾ヌクレオシド間結合
ＲＮＡ及びＤＮＡの天然に存在するヌクレオシド間結合は３’から５’のホスホジエス
テル結合である。１つ以上の修飾された、すなわち天然に存在しないヌクレオシド間結合
を有するアンチセンス化合物は、例えば、増強した細胞取り込み、標的核酸に対する増強
した親和性、ヌクレアーゼの存在下での増加した安定性などの望ましい特性のために、天
然に存在するヌクレオシド間結合を有するアンチセンス化合物よりも、選択されることが
多い。
修飾ヌクレオシド間結合を有するオリゴヌクレオチドは、リン原子を保持するヌクレオ
シド間結合及びリン原子を有さないヌクレオシド間結合を含む。代表的なリン含有ヌクレ
オシド間結合は、ホスホジエステル，ホスホトリエステル，メチルホスホネート，ホスホ
ラミデート及びホスホロチオエートを含むが、これらに限定されない。リンを含有する及
び含有しない結合の調製方法は周知である。
特定の実施形態では、タウ核酸を標的とするアンチセンス化合物は１つ以上の修飾され
たヌクレオシド間結合を含む。特定の実施形態では、修飾されたヌクレオシド間結合はア
ンチセンス化合物の全体にわたって散在している。特定の実施形態では、修飾されたヌク
レオシド間結合はホスホロチオエート結合である。特定の実施形態では、アンチセンス化
合物のそれぞれのヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
修飾糖部分
アンチセンス化合物は、選択で、糖基が修飾されている１つまたは複数のヌクレオシド
を含むことができる。このような糖修飾ヌクレオシドは、アンチセンス化合物に、増強し
たヌクレアーゼ安定性、増強した結合親和性、または何らかの他の生物学的特性を与え得
る。特定の実施形態では、ヌクレオシドは、化学的に修飾されたリボフラノース環部分を
含む。化学的に修飾されたリボフラノース環の例は、置換基（５’及び２’置換基を含む
）の付加、二環式核酸を形成するための非ジェミナル環原子の架橋（ＢＮＡ）、Ｓ，Ｎ（
Ｒ），またはＣ（Ｒ１）（Ｒ２）によるリボシル環酸素原子の置換（Ｒ，Ｒ１及びＲ２は
、それぞれ独立にＨ，Ｃ１－Ｃ１２アルキルまたは保護基である）、及びそれらの組合せ
を含むがこれらに限定されない。化学的に修飾された糖の例は、２’－Ｆ－５’－メチル
置換ヌクレオシド（他の開示された５’，２’－ビス置換ヌクレオシドに関しては８／２
１／０８に公開されたＰＣＴ国際出願ＷＯ ２００８／１０１１５７参照）、または、２
’位でさらに置換されたＳによるリボシル環酸素原子の置換（２００５年６月１６日公開
の公開米国特許出願ＵＳ２００５－０１３０９２３参照）、または、ＢＮＡの５’－置換
（ＬＮＡが例えば５’－メチルまたは５’－ビニル基で置換されている１１／２２／０７
公開のＰＣＴ国際出願ＷＯ ２００７／１３４１８１参照）、を含む。
修飾糖部分を有するヌクレオシドの例は、５’－ビニル，５’－メチル（ＲまたはＳ）
，４’－Ｓ，２’－Ｆ，２’－ＯＣＨ３，２’－ＯＣＨ２ＣＨ３，２’－ＯＣＨ２ＣＨ２
Ｆ及び２’－Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３置換基を含むヌクレオシドを限定なしに含む。２’
位の置換基は、アリル，アミノ，アジド，チオ，Ｏ－アリル，Ｏ－Ｃ１－Ｃ１０アルキル
，ＯＣＦ３，ＯＣＨ２Ｆ，Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３,Ｏ（ＣＨ２）２－Ｏ－Ｎ（Ｒｍ）（
Ｒｎ），Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ），及びＯ－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－
Ｎ（Ｒｌ）－（ＣＨ２）２－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）から選択することもでき、ここで、Ｒｌ
，Ｒｍ及びＲｎは、独立して、Ｈまたは、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ１０アルキルで
ある。
本明細書で使用される場合、「二環式ヌクレオシド」は、二環式糖部分を含む修飾ヌク
レオシドを指す。二環式ヌクレオシドの例は、４’と２’のリボシル環原子の間に架橋を
具備するヌクレオシドを、限定なしに含む。特定の実施形態では、本明細書中で提供され
るアンチセンス化合物は、４’から２’への架橋を具備する1つまたは複数の二環式ヌク
レオシドを含む。このような４’から２’へ架橋された二環式ヌクレオシドの例は、以下
の式の１つを含むが、これらに限定されない：４’－（ＣＨ２）－Ｏ－２’（ＬＮＡ）；
４’－（ＣＨ２）－Ｓ－２’；４’－（ＣＨ２）２－Ｏ－２’（ＥＮＡ）；４’－ＣＨ（
ＣＨ３）－Ｏ－２’及び４’－ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）－Ｏ－２’(及びその類似体２０
０８年７月１５日発行の米国特許第 ７，３９９，８４５参照)；４’－Ｃ（ＣＨ３）（Ｃ
Ｈ３）－Ｏ－２’(及びその類似体２００９年１月８日発行の公開国際出願ＷＯ／２００
９／００６４７８参照)；４’－ＣＨ２－Ｎ（ＯＣＨ３）－２’(及びその類似体２００８
年１２月１１日発行の公開国際出願ＷＯ／２００８／１５０７２９参照)；４’－ＣＨ２
－Ｏ－Ｎ（ＣＨ３）－２’(２００４年９月２日公開の公開米国特許出願ＵＳ２００４－
０１７１５７０参照)；４’－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ）－Ｏ－２’，ここでＲは、Ｈ，Ｃ１－Ｃ
１２アルキル,または保護基である（２００８年９月２３日発行の米国特許第７，４２７
，６７２参照）；４’－ＣＨ２－Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）－２’（Ｃｈａｔｔｏｐａｄｈｙａ
ｙａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００９，７４，１１８－１３４参照）；
及び４’－ＣＨ２－Ｃ－（＝ＣＨ２）－２’（及びその類似体２００８年１２月８日発行
の公開国際出願ＷＯ ２００８／１５４４０１参照)。
二環式ヌクレオシドに関連するさらなる報告は、公開文献にも見出すことができる（例
えば以下を参照：Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ.Ｃｏｍｍｕｎ.，１９９８，４，４
５５－４５６；Ｋｏｓｈｋｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９８，５４
，３６０７－３６３０；Ｗａｈｌｅｓｔｅｄｔ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃ
ａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ.，２０００，９７，５６３３－５６３８；Ｋｕｍａｒ ｅｔ
ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９８，８，２２１９－２２
２２；Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，６３，１００３５
－１００３９；Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２
００７，１２９（２６）８３６２－８３７９；Ｅｌａｙａｄｉｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．
Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，２００１，２，５５８－５６１；Ｂｒａａ
ｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，２００１，８，１－７；及びＯｒｕｍｅ
ｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ.，２００１，３，２３９－２
４３；米国特許第６，２６８，４９０；６，５２５，１９１；６，６７０，４６１；６，
７７０，７４８；６，７９４，４９９；７，０３４，１３３；７，０５３，２０７；７，
３９９，８４５；７，５４７，６８４；及び７，６９６，３４５；米国特許公開第ＵＳ２
００８－００３９６１８；ＵＳ２００９－００１２２８１；米国特許シリアル番号６０／
９８９，５７４；６１／０２６，９９５；６１／０２６，９９８；６１／０５６，５６４
；６１／０８６,２３１；６１／０９７，７８７；及び６１／０９９，８４４；公開ＰＣ
Ｔ国際出願ＷＯ １９９４／０１４２２６；ＷＯ ２００４／１０６３５６；ＷＯ２００
５／０２１５７０；ＷＯ ２００７／１３４１８１；ＷＯ２００８／１５０７２９；ＷＯ
２００８／１５４４０１；及びＷＯ２００９／００６４７８。例えばα－Ｌ－リボフラ
ノース及びβ－Ｄ－リボフラノースを含む１つ以上の立体化学の糖構成を有する、上記の
二環式ヌクレオシドのそれぞれが調製され得る（ＷＯ ９９／１４２２６として１９９９
年３月２５日に公開されたＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＤＫ９８／００３９３参照）。
特定の実施形態では、ＢＮＡヌクレオシドの二環式糖部分は、ペントフラノシル糖部分
の４’位置と２’位置の間に少なくとも１つの架橋を有する化合物を含むが、これらに限
定されず、このような架橋は、－［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ－，Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）
－，Ｃ（Ｒａ）＝Ｎ－，－Ｃ（＝Ｏ）－，－Ｃ（＝ＮＲａ）－，－Ｃ（＝Ｓ）－，－Ｏ－
，－Ｓｉ（Ｒａ）２－，－Ｓ（＝Ｏ）ｘ－，及び－Ｎ（Ｒａ）－から独立に選択される１
個または２～４個の結合基を独立に含む;
ここで：
ｘは、０，１，または２であり；
ｎは、１，２，３，または４であり；
それぞれの各Ｒａ及びＲｂは、独立してＨ，保護基，ヒドロキシル，Ｃ１－Ｃ１２アル
キル，置換Ｃ１－Ｃ１２アルキル，Ｃ２－Ｃ１２アルケニル，置換Ｃ２－Ｃ１２アルケニ
ル，Ｃ２－Ｃ１２アルキニル，置換Ｃ２－Ｃ１２アルキニル，Ｃ５－Ｃ２０アリール，置
換Ｃ５－Ｃ２０アリール，複素環ラジカル，置換複素環ラジカル，ヘテロアリール，置換
ヘテロアリール，Ｃ５－Ｃ７脂環式ラジカル，置換Ｃ５－Ｃ７脂環式ラジカル，ハロゲン
、ＯＪ１，ＮＪ１Ｊ２，ＳＪ１，Ｎ３，ＣＯＯＪ１，アシル（Ｃ（＝Ｏ）－Ｈ），置換ア
シル，ＣＮ，スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２－Ｊ１），またはスルホキシル（Ｓ（＝Ｏ）－Ｊ
１）であり；そして
それぞれのＪ１及びＪ２は、独立して、Ｈ，Ｃ１－Ｃ１２アルキル，置換Ｃ１－Ｃ１２
アルキル，Ｃ２－Ｃ１２アルケニル，置換Ｃ２－Ｃ１２アルケニル，Ｃ２－Ｃ１２アルキ
ニル，置換Ｃ２－Ｃ１２アルキニル，Ｃ５－Ｃ２０アリール，置換Ｃ５－Ｃ２０アリール
，アシル（Ｃ（＝Ｏ）－Ｈ），置換アシル，複素環ラジカル，置換複素環ラジカル，Ｃ１
－Ｃ１２アミノアルキル，置換Ｃ１－Ｃ１２アミノアルキル，または保護基である。
特定の実施形態では、二環式糖部分の架橋は、－［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ－，－［Ｃ
（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ－Ｏ－，－Ｃ（ＲａＲｂ）－Ｎ（Ｒ）－Ｏ－，または－Ｃ（ＲａＲ
ｂ）－Ｏ－Ｎ（Ｒ）－である。特定の実施形態では、架橋は、４’－ＣＨ２－２’，４’
－（ＣＨ２）２－２’，４’－（ＣＨ２）３－２’，４’－ＣＨ２－Ｏ－２’，４’－（
ＣＨ２）２－Ｏ－２’，４’－ＣＨ２－Ｏ－Ｎ（Ｒ）－２’，及び４’－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ
）－Ｏ－２’－であり、式中、各Ｒは、独立して、Ｈ，保護基，またはＣ１－Ｃ１２アル
キルである。
特定の実施形態では、二環式ヌクレオシドは、異性体配置によってさらに定義される。
例えば、４’－２’メチレン－オキシ架橋を含むヌクレオシドは、α－Ｌ配置またはβ－
Ｄ配置であってもよい。以前は、α－Ｌ－メチレンオキシ（４’－ＣＨ２－Ｏ－２’）Ｂ
ＮＡの配置は、アンチセンス活性を示すアンチセンスオリゴヌクレオチドに組込まれてい
た（Ｆｒｉｅｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ ＡｃｉｄｓＲｅｓｅａｒｃｈ，２０
０３，２１，６３６５－６３７２）。
特定の実施形態では、二環式ヌクレオシドは、以下に示す通り、（Ａ）α－Ｌ－メチレ
ンオキシ（４’－ＣＨ２－Ｏ－２’）ＢＮＡ，（Ｂ）β－Ｄ－メチレンオキシ（４’－Ｃ
Ｈ２－Ｏ－２’）ＢＮＡ，（Ｃ）エチレンオキシ（４’－（ＣＨ２）２－Ｏ－２’）ＢＮ
Ａ，（Ｄ）アミノオキシ（４’－ＣＨ２－Ｏ－Ｎ（Ｒ）－２’）ＢＮＡ，（Ｅ）オキシア
ミノ（４’－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ）－Ｏ－２’）ＢＮＡ，及び（Ｆ）メチル（メチレンオキシ
）（４’－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－２’）ＢＮＡ，（Ｇ）メチレン－チオ（４’－ＣＨ２－
Ｓ－２’）ＢＮＡ，（Ｈ）メチレン－アミノ（４’－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ）－２’）ＢＮＡ，
（Ｉ）メチル炭素環式（４’－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－２’）ＢＮＡ，及び（Ｊ）プロ
ピレン炭素環式（４’－（ＣＨ２）３－２’）ＢＮＡを含むが、これらに限定されない。
Figure 0007354342000007
ここで、Ｂｘは塩基部分であり、Ｒは独立してＨ，保護基またはＣ１－Ｃ１２アルキル
である。
特定の実施形態では、式Ｉを有する二環式ヌクレオシドが提供される：
Figure 0007354342000008
ここで：
Ｂｘは、複素環塩基部分であり；
－Ｑａ－Ｑｂ－Ｑｃ－は、－ＣＨ２－Ｎ（Ｒｃ）－ＣＨ２－，－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒｃ
）－ＣＨ２－，－ＣＨ２－Ｏ－Ｎ（Ｒｃ）－，－ＣＨ２－Ｎ（Ｒｃ）－Ｏ－，または－Ｎ
（Ｒｃ）－Ｏ－ＣＨ２であり；
Ｒｃは、Ｃ１－Ｃ１２アルキルまたはアミノ保護基であり；
Ｔａ及びＴｂはそれぞれ、独立して、Ｈ，ヒドロキシル保護基，コンジュゲート基，反
応性リン基，リン部分，または支持体との共有結合である。
特定の実施形態では、式ＩＩを有する二環式ヌクレオシドが提供される：
Figure 0007354342000009
ここで：
Ｂｘは、複素環塩基部分であり；
Ｔａ及びＴｂはそれぞれ、独立して、Ｈ，ヒドロキシル保護基，コンジュゲート基，反
応性リン基，リン部分，または支持体との共有結合であり；
Ｚａは、Ｃ１－Ｃ６アルキル，Ｃ２－Ｃ６アルケニル，Ｃ２－Ｃ６アルキニル，置換Ｃ
１－Ｃ６アルキル，置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル，置換Ｃ２－Ｃ６アルキニル，アシル，置
換アシル，置換アミド，チオール，または置換チオである。
一実施形態では、置換基のそれぞれは、独立して、ハロゲン，オキソ，ヒドロキシル，
ＯＪｃ，ＮＪｃＪｄ，ＳＪｃ，Ｎ３，ＯＣ（＝Ｘ）Ｊｃ，及びＮＪｅＣ（＝Ｘ）ＮＪｃＪ
ｄから独立して選択される置換基でモノ置換またはポリ置換され、ここで、各Ｊｃ，Ｊｄ
，及びＪｅは、独立して、Ｈ，Ｃ１－Ｃ６アルキル，または置換Ｃ１－Ｃ６アルキルであ
り、Ｘは、ＯまたはＮＪｃである。
特定の実施形態では、式ＩＩＩを有する二環式ヌクレオシドが提供される：
Figure 0007354342000010
ここで：
Ｂｘは、複素環塩基部分であり；
Ｔａ及びＴｂはそれぞれ、独立して、Ｈ，ヒドロキシル保護基，コンジュゲート基，反
応性リン基，リン部分，または支持体との共有結合であり；
Ｚｂは、Ｃ１－Ｃ６アルキル，Ｃ２－Ｃ６アルケニル，Ｃ２－Ｃ６アルキニル，置換Ｃ
１－Ｃ６アルキル，置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル，置換Ｃ２－Ｃ６アルキニル，または置換
アシル（Ｃ（＝Ｏ）－）である。
特定の実施形態では、式ＩＶを有する二環式ヌクレオシドが提供される：
Figure 0007354342000011
ここで：
Ｂｘは、複素環塩基部分であり；
Ｔａ及びＴｂはそれぞれ、独立して、Ｈ，ヒドロキシル保護基，コンジュゲート基，反
応性リン基，リン部分，または支持体との共有結合であり；
Ｒｄは、Ｃ１－Ｃ６アルキル，置換Ｃ１－Ｃ６アルキル，Ｃ２－Ｃ６アルケニル，置換
Ｃ２－Ｃ６アルケニル，Ｃ２－Ｃ６アルキニル，または置換Ｃ２－Ｃ６アルキニルであり
；
それぞれｑａ、ｑｂ、ｑｃ、及びｑｄは、独立して、Ｈ，ハロゲン，Ｃ１－Ｃ６アルキ
ル，置換Ｃ１－Ｃ６アルキル，Ｃ２－Ｃ６アルケニル，置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル，Ｃ２
－Ｃ６アルキニルまたは置換Ｃ２－Ｃ６アルキニル，Ｃ１－Ｃ６アルコキシル，置換Ｃ１
－Ｃ６アルコキシル，アシル，置換アシル，Ｃ１－Ｃ６アミノアルキルまたは置換Ｃ１－
Ｃ６アミノアルキルである。
特定の実施形態では、式Ｖを有する二環式ヌクレオシドが提供される：
Figure 0007354342000012
ここで：
Ｂｘは、複素環塩基部分であり；
Ｔａ及びＴｂはそれぞれ、独立して、Ｈ，ヒドロキシル保護基，コンジュゲート基，反
応性リン基，リン部分，または支持体との共有結合であり；
ｑａ，ｑｂ，ｑｅ，及びｑｆはそれぞれ、独立して、水素，ハロゲン，Ｃ１－Ｃ１２ア
ルキル，置換Ｃ１－Ｃ１２アルキル，Ｃ２－Ｃ１２アルケニル，置換Ｃ２－Ｃ１２アルケ
ニル，Ｃ２－Ｃ１２アルキニル，置換Ｃ２－Ｃ１２アルキニル，Ｃ１－Ｃ１２アルコキシ
，置換Ｃ１－Ｃ１２アルコキシ，ＯＪｊ，ＳＪｊ，ＳＯＪｊ，ＳＯ２Ｊｊ，ＮＪｊＪｋ，
Ｎ３，ＣＮ，Ｃ（＝Ｏ）ＯＪｊ，Ｃ（＝Ｏ）ＮＪｊＪｋ，Ｃ（＝Ｏ）Ｊｊ，Ｏ－Ｃ（＝Ｏ
）ＮＪｊＪｋ，Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＪｊＪｋ，Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＪｊＪｋ，また
はＮ（Ｈ）Ｃ（＝Ｓ）ＮＪｊＪｋであるか；
あるいは、ｑｅ及びｑｆは、ともに＝Ｃ（ｑｇ）（ｑｈ）であり；
ｑｇ及びｑｈはそれぞれ、独立して、Ｈ，ハロゲン，Ｃ１－Ｃ１２アルキル，または置
換Ｃ１－Ｃ１２アルキルである。
メチレンオキシ（４’－ＣＨ２－Ｏ－２’）ＢＮＡモノマーである、アデニン、シトシ
ン、グアニン、５－メチル－シトシン、チミン、及びウラシルの合成及び調製が、それら
のオリゴマー化及び核酸認識特性とともに、記載されている（Ｋｏｓｈｋｉｎｅｔ ａｌ
．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９８，５４，３６０７－３６３０）。またＢＮＡ及び
その調製は、ＷＯ ９８／３９３５２及びＷＯ ９９／１４２２６にも記載されている。
メチレンオキシ（４’－ＣＨ２－Ｏ－２’）ＢＮＡの類似体及び２’－チオ－ＢＮＡも
調製されている（Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ
．，１９９８，８，２２１９－２２２２）。核酸ポリメラーゼの基質としてオリゴデオキ
シリボヌクレオチド二重鎖を含むロックされたヌクレオシド類似体の調製も、記載されて
いる（Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ ９９／１４２２６）。さらに、配座固定された
高親和性オリゴヌクレオチド類似体である２’－アミノ－ＢＮＡの合成が、当該技術分野
で記載されている（Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，６３
，１００３５－１００３９）。さらに、２’－アミノ－及び２’－メチルアミノ－ＢＮＡ
が調製されており、相補的ＲＮＡ鎖及びＤＮＡ鎖を有するそれらの二重鎖の熱安定性が以
前に報告されている。
特定の実施形態では、式ＶＩを有する二環式ヌクレオシドが提供され：
Figure 0007354342000013
ここで：
Ｂｘは、複素環塩基部分であり；
Ｔａ及びＴｂはそれぞれ、独立して、Ｈ，ヒドロキシル保護基，共役基，反応性リン基
，リン部分，または支持体との共有結合であり；
それぞれのｑｉ，ｑｊ，ｑｋ，及びｑｌは、独立して、Ｈ，ハロゲン，Ｃ１－Ｃ１２ア
ルキル，置換Ｃ１－Ｃ１２アルキル，Ｃ２－Ｃ１２アルケニル，置換Ｃ２－Ｃ１２アルケ
ニル，Ｃ２－Ｃ１２アルキニル，置換Ｃ２－Ｃ１２アルキニル，Ｃ１－Ｃ１２アルコキシ
ル，置換Ｃ１－Ｃ１２アルコキシル，ＯＪｊ，ＳＪｊ，ＳＯＪｊ，ＳＯ２Ｊｊ，ＮＪｊＪ
ｋ，Ｎ３，ＣＮ，Ｃ（＝Ｏ）ＯＪｊ，Ｃ（＝Ｏ）ＮＪｊＪｋ，Ｃ（＝Ｏ）Ｊｊ，Ｏ－Ｃ（
＝Ｏ）ＮＪｊＪｋ，Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＪｊＪｋ，Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＪｊＪｋ，
またはＮ（Ｈ）Ｃ（＝Ｓ）ＮＪｊＪｋであり；そして
ｑｉ及びｑｊまたはｑｌ及びｑｋは、ともに＝Ｃ（ｑｇ）（ｑｈ）であり、ｑｇ及びｑ
ｈはそれぞれ、独立して、Ｈ，ハロゲン，Ｃ１－Ｃ１２アルキル，または置換Ｃ１－Ｃ１
２アルキルである。
４’－（ＣＨ２）３－２’架橋を有する１つの炭素環式二環式ヌクレオシド及びアルケ
ニル類似体架橋４’－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－２’が記載されている（Ｆｒｅｉｅｒｅｔ
ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９７，２５（２２），４４
２９－４４４３及びＡｌｂａｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００６，７
１，７７３１－７７４０）。炭素環式二環式ヌクレオシドの合成及び調製が、それらのオ
リゴマー化及び生化学的研究とともに、記載されている（Ｓｒｉｖａｓｔａｖａｅｔ ａ
ｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００７，１２９（２６），８３６２－８３７９
）。
本明細書で使用される場合、「４’－２’二環式ヌクレオシド」または「４’～２’二
環式ヌクレオシド」は、糖環の２’炭素原子と４’炭素原子を接続するフラノース環の２
つの炭素原子を接続する架橋を含むフラノース環を含む二環式ヌクレオシドを指す。
本明細書で使用される場合、「単環式ヌクレオシド」は、二環式糖部分ではない修飾糖
部分を含むヌクレオシドを指す。特定の実施形態では、ヌクレオシドの糖部分、または糖
部分類似体は、任意の位置で修飾または置換され得る。
本明細書で使用される場合、「２’－修飾糖」は、２’位で修飾されたフラノシル糖を
意味する。特定の実施形態では、そのような修飾は、以下から選択される置換基を含む：
置換及び非置換アルコキシ，置換及び非置換チオアルキル，置換及び非置換アミノアルキ
ル，置換及び非置換アルキル，置換及び非置換アリル，並びに置換及び非置換アルキニル
、を含むがこれらに限定されないハロゲン化物。特定の実施形態では、２’修飾は、以下
を含む置換基から選択されるが、これらに限定されない：Ｏ［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍＣＨ３
，Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨ２，Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ３，Ｏ（ＣＨ２）ｎＦ，Ｏ（ＣＨ２）ｎＯ
ＮＨ２，ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３，及びＯ（ＣＨ２）ｎＯＮ［（ＣＨ２）ｎＣ
Ｈ３］２、ここでｎ及びｍは、１～約１０である。他の２’－置換基は、以下からも選択
され得る：Ｃ１－Ｃ１２アルキル，置換アルキル，アルケニル，アルキニル，アルカリル
，アラルキル，Ｏ－アルカリルもしくはＯ－アラルキル，ＳＨ，ＳＣＨ３，ＯＣＮ，Ｃｌ
，Ｂｒ，ＣＮ，Ｆ，ＣＦ３，ＯＣＦ３，ＳＯＣＨ３，ＳＯ２ＣＨ３，ＯＮＯ２，ＮＯ２，
Ｎ３，ＮＨ２，ヘテロシクロアルキル，ヘテロシクロアルカリル，アミノアルキルアミノ
，ポリアルキルアミノ，置換シリル，ＲＮＡ切断基，レポーター基，インターカレーター
，薬力学的特性を改善するための基、またはアンチセンス化合物の薬物動態特性を改善す
るための基、ならびに同様の特性を有する他の置換基。特定の実施形態では、修飾ヌクレ
オシドは、２’－ＭＯＥ側鎖を含む（Ｂａｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ
．，１９９７，２７２，１１９４４－１２０００）。そのような２’－ＭＯＥ置換は、２
’－Ｏ－メチル、Ｏ－プロピル、及びＯ－アミノプロピルなどの非修飾ヌクレオシド及び
他の修飾ヌクレオシドと比較して、改善された結合親和性を有すると記載されている。２
’－ＭＯＥ置換基を有するオリゴヌクレオチドは、インビボ使用のための有望な特徴を有
する、遺伝子発現のアンチセンス阻害物質であることも示されている（Ｍａｒｔｉｎ，Ｈ
ｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，１９９５，７８，４８６－５０４、Ａｌｔｍａｎｎｅｔ
ａｌ．，Ｃｈｉｍｉａ，１９９６，５０，１６８－１７６、Ａｌｔｍａｎｎｅｔ ａｌ．
，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．，１９９６，２４，６３０－６３７、及びＡｌ
ｔｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，１９９７
，１６，９１７－９２６）。
本明細書で使用される場合、「修飾テトラヒドロピランヌクレオシド」または「修飾Ｔ
ＨＰヌクレオシド」は、通常のヌクレオシド中のペントフラノシル残基の代わりに置換さ
れた６員テトラヒドロピラン「糖」（糖代用物）を有するヌクレオシドを意味する。修飾
ＴＨＰヌクレオシドは、当該技術分野でヘキシトール核酸（ＨＮＡ），アニトール核酸（
ＡＮＡ），マニトール核酸（ＭＮＡ）（Ｌｅｕｍａｎｎ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．，２００２，１０，８４１－８５４参照）、フルオロＨＮＡ（Ｆ－ＨＮＡ）と称され
るもの、または式ＶＩＩを有するものを含むが、これらに限定されない：
Figure 0007354342000014
ここで、式ＶＩＩの少なくとも１つのテトラヒドロピランヌクレオシド類似体のそれぞ
れに関して、独立して：
Ｂｘは、複素環塩基部分であり；
Ｔａ及びＴｂはそれぞれ、独立して、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をアンチ
センス化合物に連結させるヌクレオシド間連結基であるか、あるいは、Ｔａ及びＴｂの一
方が、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をアンチセンス化合物に連結させるヌクレ
オシド間連結基であり、かつＴａ及びＴｂの他方が、Ｈ，ヒドロキシル保護基，連結共役
基，または５’もしくは３’末端基であり；
ｑ１，ｑ２，ｑ３，ｑ４，ｑ５，ｑ６，及びｑ７はそれぞれ、独立して、Ｈ，Ｃ１－Ｃ
６アルキル，置換Ｃ１－Ｃ６アルキル，Ｃ２－Ｃ６アルケニル，置換Ｃ２－Ｃ６アルケニ
ル，Ｃ２－Ｃ６アルキニル，または置換Ｃ２－Ｃ６アルキニルであり、Ｒ１及びＲ２のそ
れぞれは、水素，ヒドロキシル，ハロゲン，置換もしくは非置換アルコキシ，ＮＪ１Ｊ２
，ＳＪ１，Ｎ３，ＯＣ（＝Ｘ）Ｊ１，ＯＣ（＝Ｘ）ＮＪ１Ｊ２，ＮＪ３Ｃ（＝Ｘ）ＮＪ１
Ｊ２，及びＣＮから選択され、ここで、ＸはＯ，Ｓ，またはＮＪ１であり、各Ｊ１，Ｊ２
，及びＪ３は独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである。
特定の実施形態では、ｑ１，ｑ２，ｑ３，ｑ４，ｑ５，ｑ６，及びｑ７が、それぞれＨ
である、式ＶＩＩの修飾ＴＨＰヌクレオシドが提供される。特定の実施形態では、ｑ１，
ｑ２，ｑ３，ｑ４，ｑ５，ｑ６，及びｑ７のうちの少なくとも１つは、Ｈ以外である。特
定の実施形態では、ｑ１，ｑ２，ｑ３，ｑ４，ｑ５，ｑ６，及びｑ７のうちの少なくとも
１つは、メチルである。特定の実施形態では、Ｒ１及びＲ２のうちの１つがフルオロであ
る、式ＶＩＩのＴＨＰヌクレオシドが提供される。特定の実施形態では、Ｒ１はフルオロ
でありかつＲ２はＨである；Ｒ１はメトキシでありかつＲ２はＨである、及びＲ１はＨで
ありかつＲ２はメトキシエトキシである。
本明細書に使用される場合、「２’－修飾」または「２’－置換」は、２’位にＨまた
はＯＨ以外の置換基を含む糖を含むヌクレオシドを指す。２’－修飾ヌクレオシドは、糖
環の２つの炭素原子を接続する架橋が、糖環の２’炭素と別の炭素とを接続する二環式ヌ
クレオシド；並びにアリル，アミノ，アジド，チオ，Ｏ－アリル，Ｏ－Ｃ１－Ｃ１０アル
キル，－ＯＣＦ３，Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－ＣＨ３，２’－Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３，Ｒ
ｍ及びＲｎがそれぞれ、独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ１０アルキルで
あるＯ－（ＣＨ２）２－Ｏ－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ），またはＯ－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（
Ｒｍ）（Ｒｎ）等の非架橋２’置換基を有するヌクレオシド、を含むが、これらに限定さ
れない。２’－修飾ヌクレオシドはさらに、例えば、糖の他の位置に及び／または核酸塩
基に、他の修飾を含んでもよい。
本明細書で使用される場合、「２’－Ｆ」は、２’位にフルオロ基を含む糖を含むヌク
レオシドを指す。
本明細書で使用される場合、「２’－ＯＭｅ」または「２’－ＯＣＨ３」または「２’
－Ｏ－メチル」はそれぞれ、糖環の２’位に－ＯＣＨ３基を含む糖を含むヌクレオシドを
指す。
本明細書で使用される場合、「ＭＯＥ」または「２’－ＭＯＥ」または「２’－ＯＣＨ
２ＣＨ２ＯＣＨ３」または「２’－Ｏ－メトキシエチル」はそれぞれ、糖環の２’位に－
ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基を含む糖を含むヌクレオシドを指す。
本明細書で使用する際、「オリゴヌクレオチド」は、複数の連結されたヌクレオシドを
含む化合物を指す。特定の実施形態では、複数のヌクレオシドのうちの１つ以上が修飾さ
れている。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１つ以上のリボヌクレオシド（
ＲＮＡ）及び／またはデオキシリボヌクレオシド（ＤＮＡ）を含む。
アンチセンス化合物中に取り込むためのヌクレオシドを修飾するために使用できる、多
くの他の二環式及び三環式糖代用環系も当該技術分野で公知である（例えば、レビュー記
事：Ｌｅｕｍａｎｎ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，１０，８４１－８
５４参照）。そのような環系は、活性を向上させるために、様々なさらなる置換を行うこ
とができる。
修飾糖の調製方法は当業者に周知である。
修飾糖部分を有するヌクレオチドにおいて、核酸塩基部分（天然、修飾、またはそれら
の組み合わせ）は、適切な核酸標的とのハイブリダイゼーションのために維持される。
特定の実施形態では、アンチセンス化合物は、修飾糖部分を有する１つ以上のヌクレオ
シドを含む。特定の実施形態では、修飾糖部分は、２’－ＭＯＥである。特定の実施形態
では、２’－ＭＯＥ修飾ヌクレオシドは、ギャップマーモチーフに配置される。特定の実
施形態では、修飾糖部分は、（４’－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－２’）架橋基を有する二環式
ヌクレオシドである。ある特定の実施形態では、（４’－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－２’）修
飾ヌクレオシドは、ギャップマーモチーフのウイング全体に配置される。
医薬組成物を製剤化するための組成物及び方法
アンチセンスオリゴヌクレオチドは、医薬組成物または医薬製剤の調製のために薬学的
に許容可能な活性または不活性な物質と混合され得る。医薬組成物を製剤化するための組
成物及び方法は、投与経路、疾患の程度、または投与される用量を含むいくつかの基準に
依存するが、これらに限定されない。
タウ核酸を標的とするアンチセンス化合物は、アンチセンス化合物を適切な薬学的に許
容可能な希釈剤または担体と組合せることにより医薬組成物中で使用することができる。
薬学的に許容可能な希釈剤は、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）を含む。ＰＢＳは、非経口的
に送達される組成物中での使用に適した希釈剤である。従って、一実施形態では、タウ核
酸を標的とするアンチセンス化合物及び薬学的に許容可能な希釈剤を含む医薬組成物が本
明細書に記載の方法で使用される。特定の実施形態では、薬学的に許容可能な希釈剤はＰ
ＢＳである。特定の実施形態では、アンチセンス化合物はアンチセンスオリゴヌクレオチ
ドである。
アンチセンス化合物を含む医薬組成物は、ヒトを含む動物への投与の際に生物学的に活
性な代謝物質またはその残基を（直接または間接的に）形成することができる、薬学的に
許容可能な塩、エステル、またはそのようなエステルの塩、または任意の他のオリゴヌク
レオチドを包含する。従って、例えば、本開示は、アンチセンス化合物の薬学的に許容可
能な塩、プロドラッグ、そのようなプロドラッグの薬学的に許容可能な塩、及びその他の
生物学的等価物にも関する。適切な薬学的に許容可能な塩は、ナトリウム塩及びカリウム
塩を含むが、これらに限定されない。
プロドラッグは、活性アンチセンス化合物を形成するために体内で内因性ヌクレアーゼ
により切断される、アンチセンス化合物の一端または両端における付加的ヌクレオシドの
導入を含むことができる。
コンジュゲートされたアンチセンス化合物
アンチセンス化合物は、得られるアンチセンスオリゴヌクレオチドの活性、細胞分布、
または細胞取込みを向上させる１つまたは複数の部分またはコンジュゲートに共有結合し
ていてよい。典型的なコンジュゲート基は、コレステロール部分及び脂質部分を含む。さ
らなるコンジュゲート基は、炭水化物，リン脂質，ビオチン，フェナジン，葉酸，フェナ
ントリジン，アントラキノン，アクリジン，フルオレセイン，ローダミン，クマリン，及
び色素を含む。
アンチセンス化合物は、例えばヌクレアーゼ安定性などの特性を向上させるために、一
般的にアンチセンス化合物の一端または両端に付加される１つまたは複数の安定基を有す
るように修飾されてもよい。安定基には、キャップ構造が含まれる。これらの末端修飾は
、末端核酸を有するアンチセンス化合物をエキソヌクレアーゼ分解から保護し、細胞内に
おける送達及び／または局在化を支援することができる。キャップは、５’－末端（５’
－キャップ）または３’－末端（３’－キャップ）に存在することができ、または両端に
存在することがでる。キャップ構造は、当該技術分野で周知であり、例えば逆方向デオキ
シ脱塩基キャップを含む。ヌクレアーゼ安定性を付与するようにアンチセンス化合物の一
端または両端をキャップするために使用することができるさらなる３’及び５’－安定基
は、２００３年１月１６日に公開されたＷＯ ０３／００４６０２に開示されているもの
を含む。
細胞培養及びアンチセンス化合物処理
タウ核酸のレベル、活性、または発現に対するアンチセンス化合物の効果は、様々な細
胞タイプで、インビトロで試験することができる。このような分析に使用される細胞タイ
プは、市販されており（例えば、Ａｍｅｒｉｃａｎ ＴｙｐｅＣｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌ
ｅｃｔｉｏｎ，Ｍａｎａｓｓｕｓ,ＶＡ；Ｚｅｎ－Ｂｉｏ,Ｉｎｃ．，Ｒｅｓｅａｒｃｈ
Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐａｒｋ，ＮＣ;Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｗａ
ｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ）、市販の試薬（例えば、ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎＬｉｆｅ
Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を用いてメーカーの使用説明書
に従って培養される。例示的な細胞タイプは、ＨｅｐＧ２細胞、Ｈｅｐ３Ｂ細胞、及び初
代培養肝細胞を含むが、これらに限定されない。
アンチセンスオリゴヌクレオチドのインビトロ試験
アンチセンスオリゴヌクレオチドによる細胞の処理方法が本明細書に記載されており、
これは他のアンチセンス化合物による処理用に適切に改変することができる。
細胞が培養液中で約６０～８０％のコンフルエンシーに達した時に、細胞はアンチセン
スオリゴヌクレオチドで処理される。
培養細胞中にアンチセンスオリゴヌクレオチドを導入するために一般に使用される他の
試薬は、カチオン性脂質トランスフェクション試薬ＬＩＰＯＦＥＣＴＡＴＩＮ（Ｉｎｖｉ
ｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を含む。アンチセンスオリゴヌクレオチドを、
ＯＰＴＩ－ＭＥＭ １（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）中でＬＩＰＯ
ＦＥＣＴＩＮと混合して、所望のアンチセンスオリゴヌクレオチドの濃度及び１００ｎＭ
のアンチセンスオリゴヌクレオチドあたり２～１２μｇ／ｍＬの範囲であり得るリポフェ
クチン濃度を達成する。
培養細胞中にアンチセンスオリゴヌクレオチドを導入するために使用される他の試薬は
、ＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を含
む。アンチセンスオリゴヌクレオチドを、ＯＰＴＩ－ＭＥＭ１低血清培地（Ｉｎｖｉｔｒ
ｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）中でＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥと混合して、所望
のアンチセンスオリゴヌクレオチドの濃度及び１００ｎＭのアンチセンスオリゴヌクレオ
チドあたり２～１２uｇ／ｍＬの範囲であり得るＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ濃度を達成
する。
培養細胞中にアンチセンスオリゴヌクレオチドを導入するために使用される他の技術は
、エレクトロポレーションを含む。
細胞は、慣例の方法によって、アンチセンスオリゴヌクレオチドで処理される。細胞は
、アンチセンスオリゴヌクレオチド処理の１６～２４時間後に回収され、その時点での標
的核酸のＲＮＡまたはタンパク質レベルが、当該技術分野で周知の方法及び本明細書に記
載の方法によって測定される。一般的に、処理を複数の複製物で行う場合、データは複製
物の処理の平均で表される。
使用されるアンチセンスオリゴヌクレオチドの濃度は細胞株によって異なる。特定の細
胞株に最適なアンチセンスオリゴヌクレオチド濃度の決定方法は当該技術分野で周知であ
る。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、典型的には、ＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥを用
いてトランスフェクトされる場合、１ｎＭ～３００ｎＭの範囲の濃度で使用される。アン
チセンスオリゴヌクレオチドは、エレクトロポレーションを用いてトランスフェクトされ
る場合、より高濃度の６２５～２０，０００ｎＭの範囲でで使用される。
ＲＮＡ単離
ＲＮＡ分析は、全細胞ＲＮＡまたはポリ（Ａ）＋ ｍＲＮＡに対して行われ得る。ＲＮ
Ａ単離方法は当該技術分野で周知である。ＲＮＡは、当該技術分野で周知の方法を用いて
、例えばＴＲＩＺＯＬ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を製造者
が推奨するプロトコルに従って用いて、調製される。
標的レベルまたは発現の阻害の分析
タウ核酸のレベルまたは発現の阻害は、当該技術分野で公知の様々な方法でアッセイさ
れ得る。例えば、標的核酸レベルは、例えばノーザンブロット解析、競合的ポリメラーゼ
連鎖反応（ＰＣＲ）、または定量的リアルタイムＰＣＲにより定量化することができる。
ＲＮＡ分析は、全細胞ＲＮＡまたはポリ（Ａ）＋ ｍＲＮＡに対して行うことができる。
ＲＮＡの単離方法は当該技術分野で周知である。ノーザンブロット解析も当該技術分野で
慣例である。ＰＥ－Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，ＦｏｓｔｅｒＣｉｔｙ，Ｃ
Ａから市販されているＡＢＩ ＰＲＩＳＭ ７６００，７７００，または７９００Ｓｅｑ
ｕｅｎｃｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍを製造者の取扱説明書に従って用いて、
定量的リアルタイムＰＣＲを便利に行うことができる。
標的ＲＮＡレベルの定量的リアルタイムＰＣＲ分析
ＡＢＩ ＰＲＩＳＭ ７６００，７７００，または７９００Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄｅｔｅ
ｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（ＰＥ－Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｆｏｓｔｅｒ
Ｃｉｔｙ，ＣＡ）をメーカーの取扱説明書に従って用いる定量的リアルタイムＰＣＲに
より、標的ＲＮＡレベルを定量化することができる。定量的リアルタイムＰＣＲの方法は
当該技術分野で周知である。
リアルタイムＰＣＲの前に、単離されたＲＮＡは逆転写酵素（ＲＴ）反応に供され、こ
れは、その後リアルタイムＰＣＲ増幅の基質として使用される相補的ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）
を生成する。ＲＴ及びリアルタイムＰＣＲ反応は同じサンプルウェル中で続けて行われる
。ＲＴ及びリアルタイムＰＣＲ試薬はＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）
から入手できる。ＲＴ及びリアルタイムＰＣＲ反応は当業者に周知の方法により行われる
。
リアルタイムＰＣＲにより得られる遺伝子（またはＲＮＡ）標的の量は、シクロフィリ
ンＡなどの、発現が一定の遺伝子の発現レベルを用いることにより、またはＲＩＢＯＧＲ
ＥＥＮ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｉｎｃ．Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を用いて全ＲＮＡを
定量化することにより、標準化される。シクロフィリンＡの発現は、標的と同時、多重、
または別個に行われることにより、リアルタイムＰＣＲによって定量化される。全ＲＮＡ
は、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ ＲＮＡ定量試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎ
ｅ，ＯＲ）を用いて定量化される。ＲＩＢＯＧＲＥＥＮによるＲＮＡ定量方法はＪｏｎｅ
ｓ，Ｌ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９８
，２６５，３６８－３７４）によって教示されている。ＣＹＴＯＦＬＵＯＲ４０００機
器（ＰＥ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）がＲＩＢＯＧＲＥＥＮの蛍光を測定す
るのに用いられる。
プローブ及びプライマーはタウ核酸にハイブリダイズするように設計される。リアルタ
イムＰＣＲ用のプローブ及びプライマーの設計方法は、当該技術分野で周知であり、ＰＲ
ＩＭＥＲ ＥＸＰＲＥＳＳ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，
Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ）などのソフトウェアの使用を含み得る。
タンパク質レベルの分析
タウ核酸のアンチセンス阻害は、タウタンパク質レベルを測定することにより評価する
ことができる。タウのタンパク質レベルは、免疫沈降，ウェスタンブロット解析（イムノ
ブロッティング），酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ），定量的タンパク質アッセイ
，タンパク質活性アッセイ（例えば、カスパーゼ活性アッセイ），免疫組織化学，免疫細
胞化学，または蛍光標示式細胞分取（ＦＡＣＳ）などの、当該技術分野で周知の種々の方
法で評価又は定量化することができる。標的に対する抗体は、ＭＳＲＳ抗体カタログ（（
Ａｅｒｉｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ，ＭＩ）などの様々な供給
元から特定及び入手することができるか、または、当該技術分野で周知の従来のモノクロ
ーナル又はポリクローナル抗体生成方法により調製することができる。
アンチセンス化合物のインビボ試験
アンチセンス化合物、例えばアンチセンスオリゴヌクレオチドは、改善された認知及び
運動機能などの、タウの発現を阻害して表現型の変化を生成する能力を評価するために動
物で試験される。特定の実施形態では、認知は、新規物体認識とネストレット構成活性に
よって測定される。特定の実施形態では、運動機能は、動物における歩行開始分析，ロー
タロッド，握力，ポール登り，オープンフィールドパフォーマンス，バランスビーム，後
足フットプリント試験によって測定される。特定の実施形態では、アンチセンス化合物、
例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ）誘導性
発作モデルの発作の重症度を防止、及び／または低減させる能力を評価するために試験さ
れる。
試験は、通常の動物または実験用の疾患モデルで行うことができる。動物への投与では
、アンチセンスオリゴヌクレオチドはリン酸緩衝食塩水などの薬学的に許容可能な希釈剤
中で製剤化される。投与は、腹腔内，静脈内，及び皮下投与などの非経口投与経路を含む
。アンチセンスオリゴヌクレオチドの用量及び投与頻度の計算は、当業者の能力内にあり
、投与経路、動物の体重などの因子に依存する。アンチセンスオリゴヌクレオチドを用い
た治療期間の後、ＲＮＡはＣＮＳ組織またはＣＳＦから単離され、タウ核酸発現の変化が
測定される。
特定の適応症
特定の実施形態では、本明細書に記載される１つ以上の医薬組成物を投与することを含
む、個体を治療する方法、化合物、及び組成物が、本明細書で提供される。特定の実施形
態では、個体は神経変性疾患を有する。特定の実施形態では、個体は、タウオパシー，ア
ルツハイマー病，前頭側頭型認知症（ＦＴＤ），ＦＴＤＰ－１７，進行性格上性まひ（Ｐ
ＳＰ），慢性外傷性脳症（ＣＴＥ），大脳皮質神経節変成症（ＣＢＤ），てんかん，及び
ドラベ症候群を含むが、これらに限定されない、神経変性疾患を発症するリスクがある。
特定の実施形態では、個体はタウ関連疾患を有すると同定されている。特定の実施形態で
は、個体におけるタウの発現を予防的に減少させるための方法が、本明細書で提供される
。特定の実施形態は、タウ核酸を標的とした治療有効量のアンチセンス化合物を固体に投
与することにより、治療を必要とする個体を治療することを含む。
一実施形態では、アンチセンス化合物の投与に対する個体の応答を決定するために、タ
ウ核酸を標的とした治療有効量のアンチセンス化合物の投与は、個体におけるタウレベル
のモニタリングを伴う。アンチセンス化合物の投与に対する個体の応答は、治療的介入の
量と期間を決定するために医師によって使用され得る。
特定の実施形態では、タウ核酸を標的とするアンチセンス化合物の投与は、少なくとも
１５，２０，２５，３０，３５，４０，４５，５０，５５，５６，５７，５８，５９，６
０，６１，６２，６３，６４，６５，６６，６７，６８，６９，７０，７１,７２,７３,
７４,７５,７６,７７,７８,７９,８０，８１，８２，８３，８４，８５，８６，８７，８
８，８９，９０，９１，９２，９３，９４，９５，９６，９７，９８，９９，もしくは１
００％、またはこれらの値の任意の２つにより定義される範囲だけ、タウ核酸の発現の減
少をもたらす。特定の実施形態では、タウ核酸を標的とするアンチセンス化合物の投与は
、動物において改善された運動機能をもたらす。特定の実施形態では、タウアンチセンス
化合物の投与は、少なくとも１５，２０，２５，３０，３５，４０，４５，５０，５５，
５６，５７，５８，５９，６０，６１，６２，６３，６４，６５，６６，６７，６８，６
９，７０，７１,７２,７３,７４,７５,７６,７７,７８,７９,８０，８１，８２，８３，
８４，８５，８６，８７，８８，８９，９０，９１，９２，９３，９４，９５，９６，９
７，９８，９９，もしくは１００％、またはこれらの値の任意の２つにより定義される範
囲だけ、運動機能を改善する。
特定の実施形態では、タウを標的とするアンチセンス化合物を含む医薬組成物は、タウ
オパシー，アルツハイマー病，前頭側頭型認知症（ＦＴＤ），ＦＴＤＰ－１７，進行性核
上性麻痺（ＰＳＰ），慢性外傷性脳症（ＣＴＥ），大脳皮質神経節変性症（ＣＢＤ），て
んかん，及びドラベ症候群を含む神経変性に罹患しているまたは感受性のある患者を治療
するための医薬の調製のために使用される。
特定のホットスポット領域
１.ＳＥＱ ＩＤＮＯ:１の核酸塩基１３５７８３－１３５９８０
特定の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＳＥＱＩＤ ＮＯ:１の核
酸塩基１３５７８３－１３５９８０（ヌクレオチド９２４００００～９３８１０００から
切断されたＧＥＮＢＡＮＫ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＴ＿０１０７８３．１５）標的
とするように設計される。特定の実施形態では、核酸塩基１３５７８３－１３５９８０は
ホットスポット領域である。特定の実施形態では、核酸塩基１３５７８３－１３５９８０
はアンチセンスオリゴヌクレオチドによって標的にされる。特定の実施形態では、アンチ
センスオリゴヌクレオチドは、１８，１９，または２０核酸塩基長さである。特定の実施
形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドはギャップマーである。特定の実施形態では
、ギャップマーは、５－１０－５ＭＯＥギャップマー，５－９－５ＭＯＥギャップマー，
５－７－６ＭＯＥギャップマー，及び５－８－５ＭＯＥギャップマーである。特定の実施
形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホロチオエートヌク
レオシド間結合によって結合している。特定の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレ
オチドのヌクレオシドは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合によって結合している。
特定の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホロチオ
エート及びホスホジエステルヌクレオチド間結合によって結合している（例えば、アンチ
センスオリゴヌクレオチドは「混合主鎖」を持つ）。
特定の実施形態では、核酸塩基１３５７８３－１３５９８０は以下のＩＳＩＳ番号によ
って標的にされる：４２４８７９，４２４８８０，５４８９３７，６１３１１４－６１３
１２０，６２２０９６－６２２１５０，６２３９８８－６２３９９６，６６４５１１－６
６４５４２，及び６６４６６１－６６４８１９。
特定の実施形態では、核酸塩基１３５７８３－１３５９８０は以下のＳＥＱＩＤ ＮＯ
によって標的にされる：５６，５７，２４８，４６２－４６７，１６６８－１６９８，２
０２５－２０４８，２３０１－２３０９，２３３１－２４４３，及び２４７８－２４８３
。
特定の実施形態では、核酸塩基１３５７８３－１３５９８０を標的とするアンチセンス
オリゴヌクレオチドは、少なくとも１２％，少なくとも１３％，少なくとも１４％，少な
くとも１５％，少なくとも１６％，少なくとも１７％，少なくとも１８％，少なくとも１
９％，２０％，少なくとも２１％，少なくとも２２％，少なくとも２３％，少なくとも２
４％，少なくとも２５％，少なくとも２６％，少なくとも２７％，少なくとも２８％,少
なくとも２９％，少なくとも３０％，少なくとも３１％，少なくとも３２％，少なくとも
３３％，少なくとも３４％，少なくとも３５％，少なくとも３６％，少なくとも３７％，
少なくとも３８％，少なくとも３９％，少なくとも４０％，少なくとも４１％，少なくと
も４２％，少なくとも４３％，少なくとも４４％，少なくとも４５％，少なくとも４６％
，少なくとも４７％，少なくとも４８％，少なくとも４９％，少なくとも５０％, 少なく
とも５１％，少なくとも５２％，少なくとも５３％，少なくとも５４％，少なくとも５５
％，少なくとも５６％，少なくとも５７％，少なくとも５８％，少なくとも５９％，少な
くとも６０％，少なくとも６１％，少なくとも６２％，少なくとも６３％，少なくとも６
４％，少なくとも６５％，少なくとも６６％，少なくとも６７％，少なくとも６８％，少
なくとも６９％，少なくとも７０％，少なくとも７１％，少なくとも７２％，少なくとも
７３％，少なくとも７４％，少なくとも７５％，少なくとも７６％，少なくとも７７％，
少なくとも７８％，少なくとも７９％，少なくとも８０％，少なくとも８１％，少なくと
も８２％，少なくとも８３％，少なくとも８４％，少なくとも８５％，少なくとも８６％
，少なくとも８７％，少なくとも８８％，少なくとも８９％，少なくとも９０％，少なく
とも９１％，少なくとも９２％，または少なくとも９３％、インビトロ及び／またはイン
ビボのタウｍＲＮＡ及び／またはタンパク質レベルの減少を達成する。
２.ＳＥＱ ＩＤＮＯ:１の核酸塩基１３５８５３－１３５８７２
特定の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＳＥＱＩＤ ＮＯ:１の核
酸塩基１３５８５３－１３５８７２（ヌクレオチド９２４００００～９３８１０００から
切断されたＧＥＮＢＡＮＫ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＴ＿０１０７８３．１５）を標
的とするように設計される。特定の実施形態では、核酸塩基１３５８５３－１３５８７２
はホットスポット領域である。特定の実施形態では、核酸塩基１３５８５３－１３５８７
２はアンチセンスオリゴヌクレオチドによって標的にされる。特定の実施形態では、アン
チセンスオリゴヌクレオチドは、１８，１９，または２０核酸塩基長さである。特定の実
施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドはギャップマーである。特定の実施形態で
は、ギャップマーは、５－１０－５ＭＯＥギャップマー，５－９－５ＭＯＥギャップマー
，５－７－６ＭＯＥギャップマー，または５－８－５ＭＯＥギャップマーである。特定の
実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホロチオエート
ヌクレオシド間結合によって結合している。特定の実施形態では、アンチセンスオリゴヌ
クレオチドのヌクレオシドは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合によって結合してい
る。特定の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホロ
チオエート及びホスホジエステルヌクレオチド間結合によって結合している（例えば、ア
ンチセンスオリゴヌクレオチドは「混合主鎖」を持つ）。
特定の実施形態では、核酸塩基１３５８５３－１３５８７２は以下のＩＳＩＳ番号によ
って標的にされる：４２４８７９，４２４８８０，６１３１１７，６１３１１８，６２２
１１４－６２２１２５，６２３９９３－６２３９９６，６６４５２２－６６４５４２，６
６４６７６－６６４７１３，６６４７２９－６６４７６６および６６４７８３－６６４８
１９。
特定の実施形態では、核酸塩基１３５８５３－１３５８７２は以下のＳＥＱＩＤ ＮＯ
によって標的にされる：５６，５７，２４８，４６４－４６５，１６６８－１６７３，２
０３９－２０４８，２３０６－２３０９，２３４５－２４４３，及び２４７８－２４８３
。
特定の実施形態では、核酸塩基１３５８５３－１３５８７２を標的とするアンチセンス
オリゴヌクレオチドは、少なくとも３６％，少なくとも３７％，少なくとも３８％，少な
くとも３９％，少なくとも４０％，少なくとも４１％，少なくとも４２％，少なくとも４
３％，少なくとも４４％，少なくとも４５％，少なくとも４６％，少なくとも４７％，少
なくとも４８％，少なくとも４９％，少なくとも５０％, 少なくとも５１％，少なくとも
５２％，少なくとも５３％，少なくとも５４％，少なくとも５５％，少なくとも５６％，
少なくとも５７％，少なくとも５８％，少なくとも５９％，少なくとも６０％，少なくと
も６１％，少なくとも６２％，少なくとも６３％，少なくとも６４％，少なくとも６５％
，少なくとも６６％，少なくとも６７％，少なくとも６８％，少なくとも６９％，少なく
とも７０％，少なくとも７１％，少なくとも７２％，少なくとも７３％，少なくとも７４
％，少なくとも７５％，少なくとも７６％，少なくとも７７％，少なくとも７８％，少な
くとも７９％，少なくとも８０％，少なくとも８１％，少なくとも８２％，少なくとも８
３％，少なくとも８４％，少なくとも８５％，少なくとも８６％,または少なくとも８７
％、インビトロ及び／またはインビボのタウｍＲＮＡ及び／またはタンパク質レベルの減
少を達成する。
３.ＳＥＱ ＩＤＮＯ:１の核酸塩基１３５７８３－１３５９２９
特定の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＳＥＱＩＤ ＮＯ:１の核
酸塩基１３５７８３－１３５９２９（ヌクレオチド９２４００００～９３８１０００から
切断されたＧＥＮＢＡＮＫ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＴ＿０１０７８３．１５）を標
的とするように設計される。特定の実施形態では、核酸塩基１３５７８３－１３５９２９
はホットスポット領域である。特定の実施形態では、核酸塩基１３５７８３－１３５９２
９はアンチセンスオリゴヌクレオチドによって標的にされる。特定の実施形態では、アン
チセンスオリゴヌクレオチドは、１８，１９，または２０核酸塩基長さである。特定の実
施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドはギャップマーである。特定の実施形態で
は、ギャップマーは、５－１０－５ＭＯＥギャップマー，５－９－５ＭＯＥギャップマー
，５－７－６ＭＯＥギャップマー，または５－８－５ＭＯＥギャップマーである。特定の
実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホロチオエート
ヌクレオシド間結合によって結合している。特定の実施形態では、アンチセンスオリゴヌ
クレオチドのヌクレオシドは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合によって結合してい
る。特定の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホロ
チオエート及びホスホジエステルヌクレオチド間結合によって結合している（例えば、ア
ンチセンスオリゴヌクレオチドは「混合主鎖」を持つ）。
特定の実施形態では、核酸塩基１３５７８３－１３５９２９は以下のＩＳＩＳ番号によ
って標的にされる：４２４８７９，４２４８８０，５４８９３７，６１３１１４－６１３
１１９，６２２０９６－６２２１３８，６２３９８８－６２３９９６，６６４５１１－６
６４５４２，及び６６４６６１－６６４８１９。
特定の実施形態では、核酸塩基１３５７８３－１３５９２９は以下のＳＥＱＩＤ ＮＯ
によって標的にされる：５６，５７，２４８，４６２－４６６，１６６８－１６８６，２
０２５－２０４８，２３０１－２３０９，２３３１－２４４３，及び２４７８－２４８３
。
特定の実施形態では、核酸塩基１３５７８３－１３５９２９を標的とするアンチセンス
オリゴヌクレオチドは、少なくとも１２％，少なくとも１３％，少なくとも１４％，少な
くとも１５％，少なくとも１６％，少なくとも１７％，少なくとも１８％，少なくとも１
９％，２０％，少なくとも２１％，少なくとも２２％，少なくとも２３％，少なくとも２
４％，少なくとも２５％，少なくとも２６％，少なくとも２７％，少なくとも２８％,少
なくとも２９％，少なくとも３０％，少なくとも３１％，少なくとも３２％，少なくとも
３３％，少なくとも３４％，少なくとも３５％，少なくとも３６％，少なくとも３７％，
少なくとも３８％，少なくとも３９％，少なくとも４０％，少なくとも４１％，少なくと
も４２％，少なくとも４３％，少なくとも４４％，少なくとも４５％，少なくとも４６％
，少なくとも４７％，少なくとも４８％，少なくとも４９％，少なくとも５０％, 少なく
とも５１％，少なくとも５２％，少なくとも５３％，少なくとも５４％，少なくとも５５
％，少なくとも５６％，少なくとも５７％，少なくとも５８％，少なくとも５９％，少な
くとも６０％，少なくとも６１％，少なくとも６２％，少なくとも６３％，少なくとも６
４％，少なくとも６５％，少なくとも６６％，少なくとも６７％，少なくとも６８％，少
なくとも６９％，少なくとも７０％，少なくとも７１％，少なくとも７２％，少なくとも
７３％，少なくとも７４％，少なくとも７５％，少なくとも７６％，少なくとも７７％，
少なくとも７８％，少なくとも７９％，少なくとも８０％，少なくとも８１％，少なくと
も８２％，少なくとも８３％，少なくとも８４％，少なくとも８５％，少なくとも８６％
，少なくとも８７％，少なくとも８８％，少なくとも８９％，少なくとも９０％，少なく
とも９１％，少なくとも９２％，または少なくとも９３％、インビトロ及び／またはイン
ビボのタウｍＲＮＡ及び／またはタンパク質レベルの減少を達成する。
４.ＳＥＱ ＩＤＮＯ:１の核酸塩基１３５７８３－１３５９１４
特定の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＳＥＱＩＤ ＮＯ:１の核
酸塩基１３５７８３－１３５９１４（ヌクレオチド９２４００００～９３８１０００から
切断されたＧＥＮＢＡＮＫ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＧＥＮＢＡＮＫＡｃｃｅｓｓｉ
ｏｎ Ｎｏ．ＮＴ＿０１０７８３．１５）を標的とするように設計される。特定の実施形
態では、核酸塩基１３５７８３－１３５９１４はホットスポット領域である。特定の実施
形態では、核酸塩基１３５７８３－１３５９１４はアンチセンスオリゴヌクレオチドによ
って標的にされる。特定の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、１８，１
９，または２０核酸塩基長さである。特定の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオ
チドはギャップマーである。特定の実施形態では、ギャップマーは、５－１０－５ＭＯＥ
ギャップマー，５－９－５ＭＯＥギャップマー，５－７－６ＭＯＥギャップマー，または
５－８－５ＭＯＥギャップマーである。特定の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレ
オチドのヌクレオシドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合によって結合している
。特定の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホジエ
ステルヌクレオシド間結合によって結合している。特定の実施形態では、アンチセンスオ
リゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホロチオエート及びホスホジエステルヌクレオ
チド間結合によって結合している（例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドは「混合主
鎖」を持つ）。
特定の実施形態では、核酸塩基１３５７８３－１３５９１４は以下のＩＳＩＳ番号によ
って標的にされる：４２４８７９，４２４８８０，５４８９３７，６１３１１４－６１３
１１９，６２２０９６－６２２１３３，６２３９８８－６２３９９６，６６４５１１－６
６４５４２，及び６６４６６１－６６４８１９。
特定の実施形態では、核酸塩基１３５７８３－１３５９１４は以下のＳＥＱＩＤ ＮＯ
によって標的にされる：５６，５７，２４８，４６２－４６６，１６６８－１６８１，２
０２５－２０４８，２３０１－２３０９，２３３１－２４４３，及び２４７８－２４８３
。
特定の実施形態では、核酸塩基１３５７８３－１３５９１４は以下のＩＳＩＳ番号によ
って標的にされる：４２４８７９，４２４８８０，５４８９３７，６１３１１４－６１３
１１９，６２２０９６－６２２１３３，及び６２３９８８－６２３９９６。
特定の実施形態では、核酸塩基１３５７８３－１３５９１４は以下のＳＥＱＩＤ ＮＯ
によって標的にされる：５６，５７，２４８，４６２－４６６，１６６８－１６８１，２
０２５－２０４８，及び２３０１－２３０９。
特定の実施形態では、核酸塩基１３５７８３－１３５９１４を標的とするアンチセンス
オリゴヌクレオチドは、少なくとも１２％，少なくとも１３％，少なくとも１４％，少な
くとも１５％，少なくとも１６％，少なくとも１７％，少なくとも１８％，少なくとも１
９％，２０％，少なくとも２１％，少なくとも２２％，少なくとも２３％，少なくとも２
４％，少なくとも２５％，少なくとも２６％，少なくとも２７％，少なくとも２８％,少
なくとも２９％，少なくとも３０％，少なくとも３１％，少なくとも３２％，少なくとも
３３％，少なくとも３４％，少なくとも３５％，少なくとも３６％，少なくとも３７％，
少なくとも３８％，少なくとも３９％，少なくとも４０％，少なくとも４１％，少なくと
も４２％，少なくとも４３％，少なくとも４４％，少なくとも４５％，少なくとも４６％
，少なくとも４７％，少なくとも４８％，少なくとも４９％，少なくとも５０％, 少なく
とも５１％，少なくとも５２％，少なくとも５３％，少なくとも５４％，少なくとも５５
％，少なくとも５６％，少なくとも５７％，少なくとも５８％，少なくとも５９％，少な
くとも６０％，少なくとも６１％，少なくとも６２％，少なくとも６３％，少なくとも６
４％，少なくとも６５％，少なくとも６６％，少なくとも６７％，少なくとも６８％，少
なくとも６９％，少なくとも７０％，少なくとも７１％，少なくとも７２％，少なくとも
７３％，少なくとも７４％，少なくとも７５％，少なくとも７６％，少なくとも７７％，
少なくとも７８％，少なくとも７９％，少なくとも８０％，少なくとも８１％，少なくと
も８２％，少なくとも８３％，少なくとも８４％，少なくとも８５％，少なくとも８６％
，少なくとも８７％，少なくとも８８％，少なくとも８９％，少なくとも９０％，少なく
とも９１％，少なくとも９２％，または少なくとも９３％、インビトロ及び／またはイン
ビボのタウｍＲＮＡ及び／またはタンパク質レベルの減少を達成する。
実施例
非限定的な開示及び参照による組込み
本明細書に記載の特定の化合物、組成物、及び方法は特定の実施形態に従って具体的に
説明されているが、以下の実施例は本明細書に記載の化合物を説明することだけを果すも
のであり、本明細書に記載の化合物を限定することは意図されない。本出願で引用される
参考文献のそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組込まれる。
実施例１：ＭＯＥギャップマーによるＨｅｐＧ２細胞におけるヒトタウのアンチセンス
阻害
タウ核酸を標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドが設計され、インビトロでのタ
ウｍＲＮＡに対するそれらの効果について試験された。培養ＨｅｐＧ２細胞が１００ｎＭ
のアンチセンスオリゴヌクレオチドとともにリポフェクチン試薬を用いてトランスフェク
トされた。約２４時間の処理期間後に、ＲＮＡが細胞から単離され、そしてタウｍＲＮＡ
レベルが、定量的リアルタイムＰＣＲにより測定された。ヒトプライマープローブセット
ＲＴＳ３１０４（本明細書中でＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０として示されるフォワード配列Ａ
ＡＧＡＴＴＧＧＧＴＣＣＣＴＧＧＡＣＡＡＴ；本明細書中でＳＥＱＩＤ ＮＯ：１１とし
て表されるリバース配列ＡＧＣＴＴＧＴＧＧＧＴＴＴＣＡＡＴＣＴＴＴＴＴＡＴＴ；本明
細書中でＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２として示されるプローブ配列ＣＡＣＣＣＡＣＧＴＣＣＣ
ＴＧＧＣＧＧＡ）が、ｍＲＮＡレベルを測定するのに使用された。タウｍＲＮＡレベルは
、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定される通り、総ＲＮＡ含量に従って調整
された。結果は、未処理コントロール細胞に対する、タウの％阻害として表される。
以下の表で新たに設計されたキメラアンチセンスオリゴヌクレオチドは、５－１０－５
ＭＯＥギャップマーとして設計された。ギャップマーは、２０ヌクレオシドの長さであり
、中央のギャップセグメントは、１０個の２’－デオキシヌクレオシドを含み、かつ５個
のヌクレオシドをそれぞれ含む５’方向及び３’方向のウイングセグメントに隣接されて
いる。５’ウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシド及び３’ウイングセグメントの
それぞれのヌクレオシドは、２’－ＭＯＥ修飾を有する。それぞれのギャップマー全体の
ヌクレオシド間結合はホスホロチオエート結合である。それぞれのギャップマー全体のす
べてのシトシン残基は、５－メチルシトシンである。「開始部位」は、ギャップマーがヒ
ト遺伝子配列において標的とする最も５’側のヌクレオシドを指す。「停止部位」は、ギ
ャップマーがヒト遺伝子配列において標的とする最も３’側のヌクレオシドを指す。以下
の表１に示したそれぞれのギャップマーは、ＳＥＱ ＩＤＮＯ:１（ヌクレオチド９２４
００００～９３８１０００から切断されたＧＥＮＢＡＮＫＡｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｎ
Ｔ＿０１０７８３．１５）として本明細書に指定されるヒトタウゲノム配列、またはＳＥ
Ｑ ＩＤ ＮＯ:２（ＧＥＮＢＡＮＫＡｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＭ＿００１１２３０６
６．３）として本明細書に指定されるヒトタウｍＲＮＡのどちらかを標的とする。「ｎ／
ａ」は、オリゴヌクレオチドが１００％の相補性で遺伝子配列を標的にしないことを示す
。表２に示した配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１又は２のいずれかを１００％の相補性で標
的にするのではなく、代りに、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３（エクソン３，４，６，８，１０，
及び１２をスキップする変異体ｍＲＮＡ配列であるＧＥＮＢＡＮＫＡｃｃｅｓｓｉｏｎ
Ｎｏ．ＮＭ＿０１６８４１．４）またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４（ヌクレオチド２６２４０
００～２７６１０００から切断されたＧＥＮＢＡＮＫ ＡｃｃｅｓｓｉｏｎＮｏ．ＮＴ＿
０１０７８３．１４）を標的とする。
Figure 0007354342000015
Figure 0007354342000016
Figure 0007354342000017
実施例２：５－１０－５ＭＯＥギャップマーによるＨｅｐＧ２細胞におけるヒトタウの
用量依存性アンチセンス阻害
タウｍＲＮＡの著しいインビトロ阻害を示す上述の研究からのギャップマーが選択され
、ＨｅｐＧ２細胞において様々な用量で試験された。以下の表に示されるように、細胞は
、ウェルあたり１０，０００細胞の密度で播種され、１２．５ｎＭ,２５．０ｎＭ,５０．
０ｎＭ,１００．０ｎＭ,または２００．０ｎＭの濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチド
を有するリポフェクチン試薬を用いてトランスフェクトされた。約１６時間の処理期間後
、ＲＮＡが細胞から単離され、タウｍＲＮＡレベルが定量的リアルタイムＰＣＲによって
測定された。ヒトプライマープローブセットＲＴＳ３１０４がｍＲＮＡレベルを測定する
のに使用された。タウｍＲＮＡレベルは、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定
される通り、総ＲＮＡ含量に従って調整された。結果は、未処理コントロール細胞に対す
る、タウの％阻害として表される。タウｍＲＮＡレベルは、アンチセンスオリゴヌクレオ
チド処理した細胞において、用量依存的に著しく減少した。
Figure 0007354342000018
実施例３：５－１０－５ＭＯＥギャップマーによるＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞におけるヒトタ
ウのアンチセンス阻害
タウ核酸をターゲットにするさらなるアンチセンスオリゴヌクレオチドが設計され、イ
ンビトロでのタウｍＲＮＡに対するそれらの効果について試験された。アンチセンスオリ
ゴヌクレオチドは、同様の培養条件を有する一連の実験で試験された。それぞれの実験の
結果は、以下に示す別々の表に示される。培養ＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞は、７，０００ｎＭの
アンチセンスオリゴヌクレオチドでエレクトロポレーションを用いてトランスフェクトさ
れた。約２４時間の処理期間後に、ＲＮＡが細胞から単離され、そしてタウｍＲＮＡレベ
ルが、定量的リアルタイムＰＣＲにより測定された。ヒトプライマープローブセットＲＴ
Ｓ３１０４が、ｍＲＮＡレベルを測定するのに使用された。タウｍＲＮＡレベルは、ＲＩ
ＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定される通り、総ＲＮＡ含量に従って調整された
。結果は、未処理コントロール細胞に対する、タウの％阻害として表される。
以下の表で新たに設計されたキメラアンチセンスオリゴヌクレオチドは、５－１０－５
ＭＯＥギャップマーとして設計された。ギャップマーは、２０ヌクレオシドの長さであり
、中央のギャップセグメントは、１０個の２’－デオキシヌクレオシドを含み、かつ５個
のヌクレオシドをそれぞれ含む５’方向及び３’方向のウイングセグメントに隣接されて
いる。５’ウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシド及び３’ウイングセグメントの
それぞれのヌクレオシドは、２’－ＭＯＥ修飾を有する。それぞれのギャップマー全体の
ヌクレオシド間結合はホスホロチオエート結合である。それぞれのギャップマー全体のす
べてのシトシン残基は、５－メチルシトシンである。「開始部位」は、ギャップマーがヒ
ト遺伝子配列において標的とする最も５’側のヌクレオシドを指す。「停止部位」は、ギ
ャップマーがヒト遺伝子配列において標的とする最も３’側のヌクレオシドを指す。以下
の表に示したそれぞれのギャップマーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ:１（ヌクレオチド９２４０
０００～９３８１０００から切断されたＧＥＮＢＡＮＫ ＡｃｃｅｓｓｉｏｎＮｏ．ＮＴ
＿０１０７８３．１５）として本明細書に指定されるヒトタウゲノム配列、またはＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ:２（ＧＥＮＢＡＮＫＡｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＭ＿００１１２３０６６
．３）として本明細書に指定されるヒトタウｍＲＮＡ配列のどちらかを標的とする。「ｎ
／ａ」は、オリゴヌクレオチドが１００％の相補性でその特定の遺伝子配列を標的にしな
いことを示す。
Figure 0007354342000019
Figure 0007354342000020
Figure 0007354342000021
Figure 0007354342000022
Figure 0007354342000023
Figure 0007354342000024
実施例４：５－１０－５ＭＯＥギャップマーによるＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞におけるヒトタ
ウの用量依存性アンチセンス阻害
タウｍＲＮＡの著しいインビトロ阻害を示す上述の研究からのギャップマーが選択され
、ＳＨ－ＳＹ－５Ｙ細胞において様々な用量で試験された。以下の表に示されるように、
細胞は、ウェルあたり２０，０００細胞の密度で播種され、１．２５μＭ，２．５０μＭ
，５．００μＭ，１０．００μＭ，及び２０．００μＭの濃度のアンチセンスオリゴヌク
レオチドを有するエレクトロポレーションを用いてトランスフェクトされた。約１６時間
の処理期間後、ＲＮＡが細胞から単離され、タウｍＲＮＡレベルが定量的リアルタイムＰ
ＣＲによって測定された。ヒトプライマープローブセットＲＴＳ３１０４がｍＲＮＡレベ
ルを測定するのに使用された。タウｍＲＮＡレベルは、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）
によって測定される通り、総ＲＮＡ含量に従って調整された。結果は、未処理コントロー
ル細胞に対する、タウの％阻害として表される。タウｍＲＮＡレベルは、アンチセンスオ
リゴヌクレオチド処理した細胞において、用量依存的に著しく減少した。
Figure 0007354342000025
実施例５：５－１０－５ＭＯＥギャップマーによるＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞におけるヒトタ
ウのアンチセンス阻害
タウ核酸をターゲットにするさらなるアンチセンスオリゴヌクレオチドが設計され、イ
ンビトロでのタウｍＲＮＡに対するそれらの効果について試験された。培養ＳＨ－ＳＹ５
Ｙ細胞は、ウェルあたり２０，０００細胞の密度で播種され、６，０００ｎＭのアンチセ
ンスオリゴヌクレオチドでエレクトロポレーションを用いてトランスフェクトされた。約
２４時間の処理期間後に、ＲＮＡが細胞から単離され、そしてタウｍＲＮＡレベルが、定
量的リアルタイムＰＣＲにより測定された。ヒトプライマープローブセットＲＴＳ３１０
４が、ｍＲＮＡレベルを測定するのに使用された。タウｍＲＮＡレベルは、ＲＩＢＯＧＲ
ＥＥＮ（登録商標）によって測定される通り、総ＲＮＡ含量に従って調整された。結果は
、未処理コントロール細胞に対する、タウの％阻害として表される。
以下の表で新たに設計されたキメラアンチセンスオリゴヌクレオチドは、５－１０－５
ＭＯＥギャップマーとして設計された。ギャップマーは、２０ヌクレオシドの長さであり
、中央のギャップセグメントは、１０個の２’－デオキシヌクレオシドを含み、かつ５個
のヌクレオシドをそれぞれ含む５’方向及び３’方向のウイングセグメントに隣接されて
いる。５’ウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシド及び３’ウイングセグメントの
それぞれのヌクレオシドは、２’－ＭＯＥ修飾を有する。それぞれのギャップマー全体の
ヌクレオシド間結合はホスホロチオエート結合である。それぞれのギャップマー全体のす
べてのシトシン残基は、５－メチルシトシンである。「開始部位」は、ギャップマーがヒ
ト遺伝子配列において標的とする最も５’側のヌクレオシドを指す。「停止部位」は、ギ
ャップマーがヒト遺伝子配列において標的とする最も３’側のヌクレオシドを指す。以下
の表に示したそれぞれのギャップマーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ:１（ヌクレオチド９２４０
０００～９３８１０００から切断されたＧＥＮＢＡＮＫ ＡｃｃｅｓｓｉｏｎＮｏ．ＮＴ
＿０１０７８３．１５）として本明細書に指定されるヒトタウゲノム配列を標的とする。
Figure 0007354342000026
Figure 0007354342000027
Figure 0007354342000028
Figure 0007354342000029
実施例６：５－１０－５ＭＯＥギャップマーによるＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞におけるヒトタ
ウの用量依存性アンチセンス阻害
タウｍＲＮＡの著しいインビトロ阻害を示す上述の研究からのギャップマーが選択され
、ＳＨ－ＳＹ－５Ｙ細胞において様々な用量で試験された。以下の表に示されるように、
細胞は、ウェルあたり２０，０００細胞の密度で播種され、０．６２５μＭ，１．２５μ
Ｍ，２．５００μＭ，５．００μＭ，１０．００μＭ，及び２０．００μＭの濃度のアン
チセンスオリゴヌクレオチドを有するエレクトロポレーションを用いてトランスフェクト
された。約１６時間の処理期間後、ＲＮＡが細胞から単離され、タウｍＲＮＡレベルが定
量的リアルタイムＰＣＲによって測定された。ヒトプライマープローブセットＲＴＳ３１
０４がｍＲＮＡレベルを測定するのに使用された。タウｍＲＮＡレベルは、ＲＩＢＯＧＲ
ＥＥＮ（登録商標）によって測定される通り、総ＲＮＡ含量に従って調整された。結果は
、未処理コントロール細胞に対する、タウの％阻害として表される。タウｍＲＮＡレベル
は、アンチセンスオリゴヌクレオチド処理した細胞において、用量依存的に著しく減少し
た。
Figure 0007354342000030
実施例７：ホスホロチオエート及びホスホジエステルヌクレオシド間結合を有するＭＯ
ＥギャップマーによるＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞におけるヒトタウのアンチセンス阻害
タウ核酸をターゲットにするアンチセンスオリゴヌクレオチドが設計され、インビトロ
でのタウｍＲＮＡに対するそれらの効果について試験された。アンチセンスオリゴヌクレ
オチドは、同様の培養条件を有する一連の実験で試験された。それぞれの実験の結果は、
以下に示す別々の表に示される。培養ＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞は、８，０００ｎＭのアンチセ
ンスオリゴヌクレオチドでエレクトロポレーションを用いてトランスフェクトされた。処
理期間の約２４時間後に、ＲＮＡが細胞から単離され、そしてタウｍＲＮＡレベルが、定
量的リアルタイムＰＣＲにより測定された。ヒトプライマープローブセットＲＴＳ３１０
４が、ｍＲＮＡレベルを測定するのに使用された。タウｍＲＮＡレベルは、ＲＩＢＯＧＲ
ＥＥＮ（登録商標）によって測定される通り、総ＲＮＡ含量に従って調整された。結果は
、未処理コントロール細胞に対する、タウの％阻害として表される。
以下の表で新たに設計されたキメラアンチセンスオリゴヌクレオチドは、５－１０－５
ＭＯＥギャップマーとして設計された。ギャップマーは、２０ヌクレオシドの長さであり
、中央のギャップセグメントは、１０個の２’－デオキシヌクレオシドを含み、かつ５個
のヌクレオシドをそれぞれ含む５’方向及び３’方向のウイングセグメントに隣接されて
いる。５’ウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシド及び３’ウイングセグメントの
それぞれのヌクレオシドは、２’－ＭＯＥ修飾を有する。それぞれのギャップマー全体の
ヌクレオシド間結合はホスホロチオエート結合またはホスホジエステル結合のどちらかで
ある。それぞれのギャップマー全体のすべてのシトシン残基は、５－メチルシトシンであ
る。「化学」欄は、それぞれのオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合を記載する。「
ｓ」はホスホロチオエート結合を指し、「ｏ」はホスホジエステル結合を指す。「開始部
位」は、ギャップマーがヒト遺伝子配列において標的とする最も５’側のヌクレオシドを
指す。「停止部位」は、ギャップマーがヒト遺伝子配列において標的とする最も３’側の
ヌクレオシドを指す。
以下の表に示したそれぞれのギャップマーは、ＳＥＱ ＩＤＮＯ:１（ヌクレオチド９
２４００００～９３８１０００から切断されたＧＥＮＢＡＮＫＡｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ
．ＮＴ＿０１０７８３．１５）として本明細書に指定されるヒトタウゲノム配列、ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ:２（ＧＥＮＢＡＮＫＡｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＭ＿００１１２３０６６
．３）またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ:３（ＧＥＮＢＡＮＫ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＭ＿
０１６８４１．４）として本明細書に指定されるヒトタウｍＲＮＡのどれかを標的とする
。表１０，１２，及び１６に表されるいくつかのオリゴヌクレオチドは、ＳＥＱＩＤ Ｎ
Ｏ:５（ＧＥＮＢＡＮＫＡｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＤＲ００２４６７．１）,ＳＥＱ Ｉ
Ｄ ＮＯ：６（ＧＥＮＢＡＮＫ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ.ＮＭ＿００１２０３２５１．１
)またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ:７（ＧＥＮＢＡＮＫＡｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＭ＿０１６
８３５．４）として本明細書に指定される変異体ｍＲＮＡ配列を標的とする。オリゴヌク
レオチドは、１００％相補性で標的とする主な遺伝子配列に従って種々の表に示されてい
る。「ｎ／ａ」は、オリゴヌクレオチドが１００％の相補性でその特定の遺伝子配列を標
的にしないことを示す。
Figure 0007354342000031
Figure 0007354342000032
Figure 0007354342000033
Figure 0007354342000034
Figure 0007354342000035
Figure 0007354342000036
Figure 0007354342000037
Figure 0007354342000038
Figure 0007354342000039
Figure 0007354342000040
Figure 0007354342000041
Figure 0007354342000042
Figure 0007354342000043
Figure 0007354342000044
Figure 0007354342000045
Figure 0007354342000046
Figure 0007354342000047
実施例８：ホスホロチオエート及びホスホジエステルヌクレオシド間結合を有する５－
１０－５ＭＯＥギャップマーによるＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞におけるヒトタウの用量依存性ア
ンチセンス阻害
タウｍＲＮＡの著しいインビトロ阻害を示す上述の研究からのギャップマーが選択され
、ＳＨ－ＳＹ－５Ｙ細胞において様々な用量で試験された。以下の表に示されるように、
細胞は、ウェルあたり２０，０００細胞の密度で播種され、１．２５μＭ，２．５００μ
Ｍ，５．００μＭ，１０．００μＭ，及び２０．００μＭの濃度のアンチセンスオリゴヌ
クレオチドを有するエレクトロポレーションを用いてトランスフェクトされた。約処理期
間の１６時間後、ＲＮＡが細胞から単離され、タウｍＲＮＡレベルが定量的リアルタイム
ＰＣＲによって測定された。ヒトプライマープローブセットＲＴＳ３１０４がｍＲＮＡレ
ベルを測定するのに使用された。タウｍＲＮＡレベルは、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標
）によって測定される通り、総ＲＮＡ含量に従って調整された。結果は、未処理コントロ
ール細胞に対する、タウの％阻害として表される。タウｍＲＮＡレベルは、アンチセンス
オリゴヌクレオチド処理した細胞において、用量依存的に著しく減少した。
Figure 0007354342000048
Figure 0007354342000049
実施例９：５－１０－５ＭＯＥ，５－８－５ＭＯＥ，４－８－６ＭＯＥ，または６－８
－４ＭＯＥギャップマーによるＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞におけるヒトタウのアンチセンス阻害
タウ核酸をターゲットにするアンチセンスオリゴヌクレオチドが設計され、インビトロ
でのタウｍＲＮＡに対するそれらの効果について試験された。アンチセンスオリゴヌクレ
オチドは、同様の培養条件を有する一連の実験で試験された。ＩＳＩＳ６１３４１２もア
ッセイに含まれた。それぞれの実験の結果は、以下に示す別々の表に示される。ウェルあ
たり２０，０００細胞の密度で培養されたＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞は、８，０００ｎＭのアン
チセンスオリゴヌクレオチドでエレクトロポレーションを用いてトランスフェクトされた
。処理期間の約２４時間後に、ＲＮＡが細胞から単離され、そしてタウｍＲＮＡレベルが
、定量的リアルタイムＰＣＲにより測定された。ヒトプライマープローブセットＲＴＳ３
１０４が、ｍＲＮＡレベルを測定するのに使用された。タウｍＲＮＡレベルは、ＲＩＢＯ
ＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定される通り、総ＲＮＡ含量に従って調整された。結
果は、未処理コントロール細胞に対する、タウの％阻害として表される。
以下の表で新たに設計されたキメラアンチセンスオリゴヌクレオチドは、５－８－５Ｍ
ＯＥ，４－８－６ＭＯＥ，または６－８－４ＭＯＥギャップマーである。５－８－５ＭＯ
Ｅギャップマーは、１８ヌクレオシドの長さであり、中央のギャップセグメントは、８個
の２’－デオキシヌクレオシドを含み、かつ５個のヌクレオシドをそれぞれ含む５’方向
及び３’方向のウイングセグメントに隣接されている。４－８－６ＭＯＥギャップマーは
、１８ヌクレオシドの長さであり、中央のギャップセグメントは、８個の２’－デオキシ
ヌクレオシドを含み、かつ４個と６個のヌクレオシドをそれぞれ含む５’方向及び３’方
向のウイングセグメントに隣接されている。６－８－４ＭＯＥギャップマーは、１８ヌク
レオシドの長さであり、中央のギャップセグメントは、８個の２’－デオキシヌクレオシ
ドを含み、かつ６個と４個のヌクレオシドをそれぞれ含む５’方向及び３’方向のウイン
グセグメントに隣接されている。５’ウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシド及び
３’ウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは、２’－ＭＯＥ修飾を有する。以下
の表中のそれぞれのギャップマー全体に対するヌクレオシド間結合モチーフは、IＳＩＳ
６１３４１２を除いて、５’－ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ－３’であり、ここ
で、それぞれの「ｓ」はホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、「ｏ」はホスホ
ジエステルヌクレオシド間結合を表す。IＳＩＳ６１３４１２のヌクレオシド間結合モチ
ーフは、５’－ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ－３’であり、ここで、それぞ
れの「ｓ」はホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、「ｏ」はホスホジエステル
ヌクレオシド間結合を表す。それぞれのギャップマー全体のすべてのシトシン残基は、５
－メチルシトシンである。「開始部位」は、ヒトの遺伝子配列においてギャップマーが標
的としているもっとも５’－側のヌクレオシドを指す。「停止部位」は、ヒトの遺伝子配
列においてギャップマーが標的としているもっとも３’－側のヌクレオシドを指す。以下
の表に示したそれぞれのギャップマーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ:１（ヌクレオチド９２４０
０００～９３８１０００から切断されたＧＥＮＢＡＮＫ ＡｃｃｅｓｓｉｏｎＮｏ．ＮＴ
＿０１０７８３．１５），ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ:４（ヌクレオチド２６２４０００～２７６
１０００から切断されたＧＥＮＢＡＮＫ ＡｃｃｅｓｓｉｏｎＮｏ．ＮＴ＿０１０７８３
．１４），ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ:５（ＧＥＮＢＡＮＫ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＤＲ００
２４６７．１），またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ:６（ＧＥＮＢＡＮＫ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎ
ｏ．ＮＭ＿００１２０３２５１．１）を標的としている。「ｎ／ａ」は、オリゴヌクレオ
チドが１００％の相補性でその特定の遺伝子配列を標的にしないことを示す。
Figure 0007354342000050
Figure 0007354342000051
Figure 0007354342000052
Figure 0007354342000053
Figure 0007354342000054
Figure 0007354342000055
Figure 0007354342000056
Figure 0007354342000057
Figure 0007354342000058
Figure 0007354342000059
Figure 0007354342000060
Figure 0007354342000061
Figure 0007354342000062
Figure 0007354342000063
Figure 0007354342000064
Figure 0007354342000065
Figure 0007354342000066
Figure 0007354342000067
Figure 0007354342000068
Figure 0007354342000069
Figure 0007354342000070
Figure 0007354342000071
Figure 0007354342000072
Figure 0007354342000073
Figure 0007354342000074
Figure 0007354342000075
Figure 0007354342000076
Figure 0007354342000077
Figure 0007354342000078
Figure 0007354342000079
Figure 0007354342000080
Figure 0007354342000081
Figure 0007354342000082
Figure 0007354342000083
Figure 0007354342000084
Figure 0007354342000085
Figure 0007354342000086
Figure 0007354342000087
Figure 0007354342000088
Figure 0007354342000089
Figure 0007354342000090
Figure 0007354342000091
Figure 0007354342000092
Figure 0007354342000093
Figure 0007354342000094
Figure 0007354342000095
Figure 0007354342000096
Figure 0007354342000097
実施例１１：ＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞におけるヒトタウの用量依存性アンチセンス阻害
タウｍＲＮＡの著しいインビトロ阻害を示す上述の研究からのギャップマーが選択され
、ＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞において様々な用量で試験された。アンチセンスオリゴヌクレオチ
ドは、同様の培養条件を有する一連の実験で試験された。それぞれの実験の結果は、以下
に示す別々の表に示される。以下の表に示されるように、細胞は、ウェルあたり２０，０
００細胞の密度で播種され、０．９３８μＭ，０．１.８７５μＭ，３．７５０μＭ，７
．５００μＭ，及び１５．００μＭの濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチドを有するエ
レクトロポレーションを用いてトランスフェクトされた。処理期間の約１６時間後、ＲＮ
Ａが細胞から単離され、タウｍＲＮＡレベルが定量的リアルタイムＰＣＲによって測定さ
れた。ヒトプライマープローブセットＲＴＳ３１０４がｍＲＮＡレベルを測定するのに使
用された。タウｍＲＮＡレベルは、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定される
通り、総ＲＮＡ含量に従って調整された。結果は、未処理コントロール細胞に対する、タ
ウの％阻害として表される。タウｍＲＮＡレベルは、アンチセンスオリゴヌクレオチド処
理した細胞において、用量依存的に著しく減少した。
Figure 0007354342000098
Figure 0007354342000099
Figure 0007354342000100
Figure 0007354342000101
Figure 0007354342000102
Figure 0007354342000103
Figure 0007354342000104
Figure 0007354342000105
実施例１２：５－１０－５ＭＯＥ，５－８－５ＭＯＥ，４－８－６ＭＯＥ，または６－
８－４ＭＯＥギャップマーによるＨｅｐＧ２細胞におけるヒトタウのアンチセンス阻害
タウ核酸をターゲットにするアンチセンスオリゴヌクレオチドが設計され、インビトロ
でのタウｍＲＮＡに対するそれらの効果について試験された。アンチセンスオリゴヌクレ
オチドは、同様の培養条件を有する一連の実験で試験された。ＩＳＩＳ６１３４１２もア
ッセイに含まれた。それぞれの実験の結果は、以下に示す別々の表に示される。ウエルあ
たり２０，０００細胞の密度の培養ＨｅｐＧ２細胞は、８，０００ｎＭのアンチセンスオ
リゴヌクレオチドでエレクトロポレーションを用いてトランスフェクトされた。処理期間
の約２４時間後に、ＲＮＡが細胞から単離され、そしてタウｍＲＮＡレベルが、定量的リ
アルタイムＰＣＲにより測定された。ヒトプライマープローブセットＲＴＳ３１０４が、
ｍＲＮＡレベルを測定するのに使用された。タウｍＲＮＡレベルは、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ
（登録商標）によって測定される通り、総ＲＮＡ含量に従って調整された。結果は、未処
理コントロール細胞に対する、タウの％阻害として表される。
以下の表で新たに設計されたキメラアンチセンスオリゴヌクレオチドは、５－８－５Ｍ
ＯＥ，４－８－６ＭＯＥ，または６－８－４ＭＯＥギャップマーとして設計された。５－
８－５ＭＯＥギャップマーは、１８ヌクレオシドの長さであり、中央のギャップセグメン
トは、８個の２’－デオキシヌクレオシドを含み、かつ５個のヌクレオシドをそれぞれ含
む５’方向及び３’方向のウイングセグメントに隣接されている。４－８－６ＭＯＥギャ
ップマーは、１８ヌクレオシドの長さであり、中央のギャップセグメントは、８個の２’
－デオキシヌクレオシドを含み、かつ４個と６個のヌクレオシドをそれぞれ含む５’方向
及び３’方向のウイングセグメントに隣接されている。６－８－４ＭＯＥギャップマーは
、１８ヌクレオシドの長さであり、中央のギャップセグメントは、８個の２’－デオキシ
ヌクレオシドを含み、かつ６個と４個のヌクレオシドをそれぞれ含む５’方向及び３’方
向のウイングセグメントに隣接されている。５’ウイングセグメントのそれぞれのヌクレ
オシド及び３’ウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは、２’－ＭＯＥ修飾を有
する。以下の表中のそれぞれのギャップマー全体に対するヌクレオシド間結合モチーフは
、IＳＩＳ６１３４１２を除いて、５’－ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ－３’で
あり、ここで、それぞれの「ｓ」はホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、「ｏ
」はホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。IＳＩＳ６１３４１２のヌクレオシド
間結合モチーフは、５’－ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ－３’であり、ここ
で、それぞれの「ｓ」はホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、「ｏ」はホスホ
ジエステルヌクレオシド間結合を表す。それぞれのギャップマー全体のすべてのシトシン
残基は、５－メチルシトシンである。「開始部位」は、ヒトの遺伝子配列においてギャッ
プマーが標的としている最も５’－側のヌクレオシドを指す。「停止部位」は、ヒトの遺
伝子配列においてギャップマーが標的としている最も３’－側のヌクレオシドを指す。以
下の表に示したそれぞれのギャップマーは、ＳＥＱ ＩＤＮＯ:１（ヌクレオチド９２４
００００～９３８１０００から切断されたＧＥＮＢＡＮＫＡｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｎ
Ｔ＿０１０７８３．１５）を標的としている。
Figure 0007354342000106
Figure 0007354342000107
Figure 0007354342000108
Figure 0007354342000109
Figure 0007354342000110
Figure 0007354342000111
実施例１３：ＭＯＥギャップマーによるＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞におけるヒトタウの用量依
存性アンチセンス阻害
タウｍＲＮＡの著しいインビトロ阻害を示す上述の研究からのギャップマーが選択され
、ＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞において様々な用量で試験された。アンチセンスオリゴヌクレオチ
ドは、同様の培養条件を有する一連の実験で試験された。それぞれの実験の結果は、以下
に示す別々の表に示される。以下の表に示されるように、細胞は、ウェルあたり２０，０
００細胞の密度で播種され、０．９３８μＭ，０．１.８７５μＭ，３．７５０μＭ，７
．５００μＭ，及び１５．００μＭの濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチドを有するエ
レクトロポレーションを用いてトランスフェクトされた。の処理期間の約１６時間後、Ｒ
ＮＡが細胞から単離され、タウｍＲＮＡレベルが定量的リアルタイムＰＣＲによって測定
された。ヒトプライマープローブセットＲＴＳ３１０４がｍＲＮＡレベルを測定するのに
使用された。タウｍＲＮＡレベルは、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定され
る通り、総ＲＮＡ含量に従って調整された。結果は、未処理コントロール細胞に対する、
タウの％阻害として表される。タウｍＲＮＡレベルは、アンチセンスオリゴヌクレオチド
処理した細胞において、用量依存的に著しく減少した。
Figure 0007354342000112
Figure 0007354342000113
Figure 0007354342000114
Figure 0007354342000115
Figure 0007354342000116
Figure 0007354342000117
実施例１４：ヒトタウのホットスポット領域にホスホロチオエート及びホスホジエステ
ルヌクレオシド間結合を有する５－７－６ＭＯＥ，５－８－５ＭＯＥ，５－９－５ＭＯ
Ｅ，及び５－１０－５ＭＯＥギャップマーの設計
上記の研究で「ホットスポット」として識別された領域でタウ核酸を標的にするアンチ
センスオリゴヌクレオチドが設計された。
以下の表で新たに設計されたキメラアンチセンスオリゴヌクレオチドは、５－７－６Ｍ
ＯＥ，５－８－５ＭＯＥ，５－９－５ＭＯＥ，または５－１０－５ＭＯＥギャップマーと
して設計された。５－７－６ＭＯＥギャップマーは、１８ヌクレオシドの長さであり、中
央のギャップセグメントは、７個の２’－デオキシヌクレオシドを含み、かつ５個と６個
のヌクレオシドをそれぞれ含む含む５’方向及び３’方向のウイングセグメントに隣接さ
れている。５－８－５ＭＯＥギャップマーは、１８ヌクレオシドの長さであり、中央のギ
ャップセグメントは、８個の２’－デオキシヌクレオシドを含み、かつ５個のヌクレオシ
ドをそれぞれ含む５’方向及び３’方向のウイングセグメントに隣接されている。５－９
－５ＭＯＥギャップマーは、１９ヌクレオシドの長さであり、中央のギャップセグメント
は、９個の２’－デオキシヌクレオシドを含み、かつ５個のヌクレオシドをそれぞれ含む
５’方向及び３’方向のウイングセグメントに隣接されている。５－１０－５ＭＯＥギャ
ップマーは、２０ヌクレオシドの長さであり、中央のギャップセグメントは、１０個の２
’－デオキシヌクレオシドを含み、かつ５個のヌクレオシドをそれぞれ含む５’方向及び
３’方向のウイングセグメントに隣接されている。５’ウイングセグメントのそれぞれの
ヌクレオシド及び３’ウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは、２’－ＭＯＥ修
飾を有する。それぞれのギャップマー全体のヌクレオシド間結合はホスホロチオエート結
合またはホスホジエステル結合のどちらかである。「化学」欄は、それぞれのオリゴヌク
レオチドのヌクレオシド間結合を記載する。「ｓ」はホスホロチオエート結合を指し、「
ｏ」はホスホジエステル結合を指す。それぞれのギャップマー全体のすべてのシトシン残
基は、５－メチルシトシンである。
「開始部位」は、ギャップマーがヒト遺伝子配列において標的とする最も５’側のヌク
レオシドを指す。「停止部位」は、ギャップマーがヒト遺伝子配列において標的とする最
も３’側のヌクレオシドを指す。以下の表に示したそれぞれのギャップマーは、ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ:１（ヌクレオチド９２４００００～９３８１０００から切断されたＧＥＮＢＡ
ＮＫ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＴ＿０１０７８３．１５）として本明細書に指定され
るヒトタウゲノム配列、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ:２（ＧＥＮＢＡＮＫ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎ
ｏ．ＮＭ＿００１１２３０６６．３）またはＳＥＱ ＩＤＮＯ:２（ＧＥＮＢＡＮＫ Ａｃ
ｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＭ＿００１１２３０６６．３）として本明細書に指定されるヒ
トタウｍＲＮＡのどちらかを標的とする。「ｎ／ａ」は、オリゴヌクレオチドが１００％
の相補性でその特定の遺伝子配列を標的にしないことを示す。
Figure 0007354342000118
Figure 0007354342000119
Figure 0007354342000120
Figure 0007354342000121
Figure 0007354342000122
Figure 0007354342000123
Figure 0007354342000124
実施例１５：ｈタウマウスにおけるヒトタウｍＲＮＡに対するアンチセンスオリゴヌク
レオチドの脳室内投与
選択された化合物が、ヒトタウトランスジェニックマウスにおけるＩＣＶ投与によって
有効性について試験された（Ｄｕｆｆ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙｏｆ Ｄ
ｉｓｅａｓｅ ７：８７－９８,２０００）。
治療と手術
それぞれ４マウスの群が、ＩＣＶボーラス注射によって送達される２００μｇ用量で、
ＩＳＩＳ ６１３２５５，ＩＳＩＳ ６１３３２９，ＩＳＩＳ６１３３４４，ＩＳＩＳ ６
１３３６１，ＩＳＩＳ ６１３３６９，ＩＳＩＳ ６１３３７０，ＩＳＩＳ６１３３９７
，ＩＳＩＳ ６１３０４５，ＩＳＩＳ ６１３０９９,ＩＳＩＳ ６１３１１８，ＩＳＩＳ
６１３１３６を投与された。２マウスの１つのコントロール群がＩＳＩＳ４２４８８０
で同様に処理され、４マウスの１つのコントロール群がＰＢＳで同様に処理された。すべ
ての手順は、イソフルラン麻酔下でＩＡＣＵＣ規格に従って行われた。マウスのＩＣＶボ
ーラス注射については、アンチセンスオリゴヌクレオチドがヒトタウトランスジェニック
マウスの右側脳室に注入された。ＰＢＳに３００μｇのオリゴヌクレオチドを含有する溶
液１０マイクロリットルが約１０秒で注入された。組織は、オリゴヌクレオチド投与の１
４日後に回収された。
ＲＮＡ分析
オリゴヌクレオチド投与の１４日後に、タウｍＲＮＡレベルのリアルタイムＰＣＲ分析
のために、海馬、脊髄及び皮質からＲＮＡが抽出された。ヒトプライマープローブセット
ＲＴＳ３１０４を使用して、ヒトタウｍＲＮＡレベルが測定された。結果は、コントロー
ルと比較して、ヒトタウｍＲＮＡ発現の％阻害として計算された。すべてのアンチセンス
オリゴヌクレオチドは、ヒトタウｍＲＮＡレベルの著しい阻害をもたらす。
Figure 0007354342000125
実施例１６：５－７－６ＭＯＥ，５－８－５ＭＯＥ，５－９－５ＭＯＥ，及び５－１０
－５ＭＯＥギャップマーによるＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞におけるヒトタウのアンチセンス阻害
ヒトタウ核酸を標的とする新たに設計されたアンチセンスオリゴヌクレオチドと同様に
、上記の実施例で記載されたアンチセンスオリゴヌクレオチドが、同様の培養条件を有す
る一連の実験で試験された。それぞれの実験の結果は、以下に示す別々の表に示される。
培養ＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞は、８，０００ｎＭのアンチセンスオリゴヌクレオチドでエレク
トロポレーションを用いてトランスフェクトされた。処理期間の約２４時間後に、ＲＮＡ
が細胞から単離され、そしてタウｍＲＮＡレベルが、定量的リアルタイムＰＣＲにより測
定された。ヒトプライマープローブセットＲＴＳ３１０４が、ｍＲＮＡレベルを測定する
のに使用された。タウｍＲＮＡレベルは、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定
される通り、総ＲＮＡ含量に従って調整された。結果は、未処理コントロール細胞に対す
る、タウの％阻害として表される。
以下の表で新たに設計されたキメラアンチセンスオリゴヌクレオチドは、５－７－６Ｍ
ＯＥ，５－８－５ＭＯＥ，５－９－５ＭＯＥ，または５－１０－５ＭＯＥギャップマーと
して設計された。５－７－６ＭＯＥギャップマーは、１８ヌクレオシドの長さであり、中
央のギャップセグメントは、７個の２’－デオキシヌクレオシドを含み、かつ５個と６個
のヌクレオシドをそれぞれ含む含む５’方向及び３’方向のウイングセグメントに隣接さ
れている。５－８－５ＭＯＥギャップマーは、１８ヌクレオシドの長さであり、中央のギ
ャップセグメントは、８個の２’－デオキシヌクレオシドを含み、かつ５個のヌクレオシ
ドをそれぞれ含む５’方向及び３’方向のウイングセグメントに隣接されている。５－９
－５ＭＯＥギャップマーは、１９ヌクレオシドの長さであり、中央のギャップセグメント
は、９個の２’－デオキシヌクレオシドを含み、かつ５個のヌクレオシドをそれぞれ含む
５’方向及び３’方向のウイングセグメントに隣接されている。５－１０－５ＭＯＥギャ
ップマーは、２０ヌクレオシドの長さであり、中央のギャップセグメントは、１０個の２
’－デオキシヌクレオシドを含み、かつ５個のヌクレオシドをそれぞれ含む５’方向及び
３’方向のウイングセグメントに隣接されている。５’ウイングセグメントのそれぞれの
ヌクレオシド及び３’ウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは、２’－ＭＯＥ修
飾を有する。それぞれのギャップマー全体のヌクレオシド間結合はホスホロチオエート結
合またはホスホジエステル結合のどちらかである。「連鎖化学」欄は、それぞれのオリゴ
ヌクレオチドのヌクレオシド間結合を記載する。「ｓ」はホスホロチオエート結合を指し
、「ｏ」はホスホジエステル結合を指す。それぞれのギャップマー全体のすべてのシトシ
ン残基は、５－メチルシトシンである。
「開始部位」は、ギャップマーがヒト遺伝子配列において標的とする最も５’側のヌク
レオシドを指す。「停止部位」は、ギャップマーがヒト遺伝子配列において標的とする最
も３’側のヌクレオシドを指す。以下の表に示したそれぞれのギャップマーは、ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ:１（ヌクレオチド９２４００００～９３８１０００から切断されたＧＥＮＢＡ
ＮＫ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＴ＿０１０７８３．１５）として本明細書に指定され
るヒトタウゲノム配列、またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ:２（ＧＥＮＢＡＮＫ Ａｃｃｅｓｓｉｏ
ｎ Ｎｏ．ＮＭ＿００１１２３０６６．３）として本明細書に指定されるヒトタウｍＲＮ
Ａ配列のどちらかを標的とする。「ｎ／ａ」は、オリゴヌクレオチドが１００％の相補性
でその特定の遺伝子配列を標的にしないことを示す。
Figure 0007354342000126
Figure 0007354342000127
Figure 0007354342000128
Figure 0007354342000129
Figure 0007354342000130
Figure 0007354342000131
Figure 0007354342000132
Figure 0007354342000133
Figure 0007354342000134
Figure 0007354342000135
Figure 0007354342000136
Figure 0007354342000137
実施例１７：ＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞におけるヒトタウの用量依存性アンチセンス阻害
タウｍＲＮＡの著しいインビトロ阻害を示す上述の研究からのギャップマーが選択され
、ＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞において様々な用量で試験された。アンチセンスオリゴヌクレオチ
ドは、同様の培養条件を有する一連の実験で試験された。それぞれの実験の結果は、以下
に示す別々の表に示される。以下の表に示されるように、細胞は、ウェルあたり２０，０
００細胞の密度で播種され、０．２４７μＭ，０．７４１μＭ，２．２２μＭ，６．６７
μＭ，及び２０．００μＭの濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチドを有するエレクトロ
ポレーションを用いてトランスフェクトされた。処理期間の約１６時間後、ＲＮＡが細胞
から単離され、タウｍＲＮＡレベルが定量的リアルタイムＰＣＲによって測定された。ヒ
トプライマープローブセットＲＴＳ３１０４がｍＲＮＡレベルを測定するのに使用された
。タウｍＲＮＡレベルは、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定される通り、総
ＲＮＡ含量に従って調整された。結果は、未処理コントロール細胞に対する、タウの％阻
害として表される。タウｍＲＮＡレベルは、アンチセンスオリゴヌクレオチド処理した細
胞において、用量依存的に著しく減少した。
Figure 0007354342000138
Figure 0007354342000139
Figure 0007354342000140
実施例１８：ｈタウマウスにおけるヒトタウｍＲＮＡに対するアンチセンスオリゴヌク
レオチドの脳室内投与
選択された化合物が、ヒトタウトランスジェニックマウスにおけるＩＣＶ投与によって
有効性について試験された（Ｄｕｆｆ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙｏｆ Ｄ
ｉｓｅａｓｅ ７：８７－９８，２０００）。
治療と手術
それぞれ４マウスの群が、ＩＣＶボーラス注射によって送達される２００μｇ用量で、
ＩＳＩＳ ６１３０９９，ＩＳＩＳ ６１３３６１，ＩＳＩＳ６１３３７０，ＩＳＩＳ ６
２３７８２，またはＩＳＩＳ ６２３９９６を投与された。２マウスの１つのコントロー
ル群がＩＳＩＳ ４２４８８０で同様に処理され、４マウスの１つのコントロール群がＰ
ＢＳで同様に処理された。すべての手順は、イソフルラン麻酔下でＩＡＣＵＣ規格に従っ
て行われた。マウスのＩＣＶボーラス注射については、アンチセンスオリゴヌクレオチド
がヒトタウトランスジェニックマウスの右側脳室に注入された。ＰＢＳに２００μｇのオ
リゴヌクレオチドを含有する溶液１０マイクロリットルが約１０秒で注入された。組織は
、オリゴヌクレオチド投与の１４日後に回収された。
ＲＮＡ分析
オリゴヌクレオチド投与の１４日後に、タウｍＲＮＡレベルのリアルタイムＰＣＲ分析
のために、海馬、脊髄及び皮質からＲＮＡが抽出された。ヒトプライマープローブセット
ＲＴＳ３１０４を使用して、ヒトタウｍＲＮＡレベルが測定された。結果は、コントロー
ルと比較して、ヒトタウｍＲＮＡ発現の％阻害として計算された。すべてのアンチセンス
オリゴヌクレオチドは、いくつかの組織におけるヒトタウｍＲＮＡレベルの著しい阻害を
もたらす。
Figure 0007354342000141
実施例１９：ヒトタウを標的とするオリゴヌクレオチドの設計
ＩＳＩＳ Ｎｏ.６０３０５４は、ヒトのタウを標的とするように設計された。核酸塩基
配列およびＩＳＩＳ Ｎｏ.６０３０５４の連鎖化学は、以下の表６６に示される。ＩＳＩ
Ｓ Ｎｏ.６０３０５４は、５－１０－５ＭＯＥギャップマーである。ＩＳＩＳＮｏ.６０
３０５４は、２０ヌクレオシドの長さであり、中央のギャップセグメントは、１０個の２
’－デオキシヌクレオシドを含み、かつ５個のヌクレオシドをそれぞれ含む５’方向及び
３’方向のウイングセグメントに隣接されている。５’ウイングセグメントのそれぞれの
ヌクレオシド及び３’ウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは、２’－ＭＯＥ修
飾を有する。それぞれのギャップマー全体のすべてのシトシン残基は、５－メチルシトシ
ンである。「開始部位」は、ギャップマーがヒト遺伝子配列において標的とする最も５’
側のヌクレオシドを指す。「停止部位」は、ギャップマーがヒト遺伝子配列において標的
とする最も３’側のヌクレオシドを指す。以下の表１に示したそれぞれのギャップマーは
、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ:１（ヌクレオチド９２４００００～９３８１０００から切断された
ＧＥＮＢＡＮＫ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＴ＿０１０７８３．１５）として本明細書
に指定されるヒトタウゲノム配列、またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ:２（ＧＥＮＢＡＮＫ Ａｃｃ
ｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＭ＿００１１２３０６６．３）として本明細書に指定されるヒト
タウｍＲＮＡのどちらかを標的とする。
Figure 0007354342000142
実施例２０：ヒトタウを標的とするオリゴヌクレオチドのマウスにおけるインビボ分析
以下の表に示されるように、オリゴヌクレオチドはタウを標的とするように設計された
。ヒトタウトランスジェニックマウス「ｈタウ」（Ｄｕｆｆｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂ
ｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ ７：８７－９８，２０００；Ｄａｖｉｅｓｅｔ ａ
ｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．（２００３）８６，５８２－５９０）または野生型ＷＴ
Ｃ５７Ｂｌ６マウスのどちらかのマウスが、３匹または４匹のマウスの群に分けられた。
それぞれのマウス群のそれぞれのマウスは、以下の表のオリゴヌクレオチドの３００μｇ
または２００μｇのいずれかの単一ＩＣＶ用量をそれぞれ投与された。注射後３時間で、
それぞれのマウスは７つの異なる基準に従って評価された。７つの基準は、（１）マウス
は元気がよく、警戒的で、かつ反応が早かった；（２）マウスは刺激なしに立っていたか
または背を丸めていた；（３）マウスは刺激なしに任意の動きを示す；（４）マウスは持
ち上げられた後に前進を示す；（５）マウスはマウスは持ち上げられた後に任意の動きを
示す；（６）マウスは尾のつまみに応答する；（７）規則的な呼吸、である。７つの異な
る基準のそれぞれについて、それぞれのマウスは、その基準に適合すれば０、適合しなけ
れば１のサブスコアを与えられた。７つの基準のすべてが評価された後、サブスコアは、
各マウスについて合計され、次いでそれぞれの群について平均された。例えば、あるマウ
スが、３００μｇＩＣＶ投与後３時間で元気がよく、警戒的で、かつ反応が早く、かつ他
のすべての基準を満たした場合、マウスは合計スコア０を得るであろう。他のマウスが、
３００μｇＩＣＶ投与後３時間で元気がなく、警戒的でなく、かつ反応が早くないが、他
のすべての基準を満足した場合、マウスはスコア１を得るであろう。生理食塩水処置した
マウスは、一般にスコア０を受ける。結果は、以下の表６７に、それぞれの処理群に対す
る平均スコアとして表されている。「ＮＤ」はデータがないことを意味する。これらの結
果は、ＩＳＩＳ ６１３０９９，ＩＳＩＳ ６１３３６１，ＩＳＩＳ６１３３７０，ＩＳ
ＩＳ ６２３７８２，ＩＳＩＳ ６２３９９６，ＩＳＩＳ４２４８８０，及びＩＳＩＳ ６
０３０５４が十分許容されたことを示す。
Figure 0007354342000143
実施例２０：ヒトタウを標的とするオリゴヌクレオチドのラットにおけるインビボ分析
スプラーグドーリーラットが、それぞれ４匹のラットの群に分けられた。それぞれの群
のそれぞれのラットは、単一の１ｍｇの髄腔内（ＩＴ）用量または単一の３ｍｇの髄腔内
（ＩＴ）用量のＩＳＩＳ ６１３０９９，ＩＳＩＳ ６１３３６１，ＩＳＩＳ６１３３７
０，ＩＳＩＳ ６２３７８２，ＩＳＩＳ ６２３９９６，ＩＳＩＳ４２４８８０，または
ＩＳＩＳ ６０３０５４を投与された。注射後３時間で、体の７つの異なる部分の動きが
それぞれのラットについて評価された。７つの体部分は、（１）ラットの尾；（２）ラッ
トの後方姿勢；（３）ラットの後肢；（４）ラットの後足；（５）ラットの前足；（６）
ラットの前方姿勢；（７）ラットの頭、である。７つの異なる体部分のそれぞれについて
、それぞれのラットは、その体部分が動いていた場合、サブスコア０を与えられ、または
その体部分が麻痺していた場合、サブスコア１を与えられた。７つの体部分のそれぞれが
評価された後、サブスコアは、各マウスについて合計され、次いでそれぞれの群について
平均された。例えば、あるラットの尾、頭、及び他のすべての評価された体部分が３ｍｇ
ＩＴ投与後３時間で動いていた場合、そのラットは合計スコア０を得るであろう。他のラ
ットが３ｍｇＩＴ投与後３時間で尾を動かしていなかったが、他のすべての評価された体
部分は動いていた場合、そのラットはスコア１を得るであろう。生理食塩水処置したラッ
トは、一般にスコア０を受ける。範囲の上端にあるスコアは毒性を示唆しているであろう
。結果は、以下の表６８で、それぞれの処理群に対する平均スコアとして表される。
Figure 0007354342000144
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
１２～３０個の結合ヌクレオシドからなり、かつＳＥＱＩＤ ＮＯ：２０－２４４３及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４７８－２４８３の任意の核酸塩基配列の、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または少なくとも２０個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
（項目２）
前記修飾オリゴヌクレオチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４６，３１３，３２１，１６３４,及び２３０９の任意の核酸塩基配列の、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または少なくとも２０個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を有する、項目１に記載の化合物。
（項目３）
前記修飾オリゴヌクレオチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４６の、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または少なくとも２０個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を有する、項目１に記載の化合物。
（項目４）
前記修飾オリゴヌクレオチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１３の、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または少なくとも２０個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を有する、項目１に記載の化合物。
（項目５）
前記修飾オリゴヌクレオチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２１の、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または少なくとも２０個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を有する、項目１に記載の化合物。
（項目６）
前記修飾オリゴヌクレオチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６３４の、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または少なくとも２０個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を有する、項目１に記載の化合物。
（項目７）
前記修飾オリゴヌクレオチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３０９の、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または少なくとも２０個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を有する、項目１に記載の化合物。
（項目８）
１２～３０個の結合ヌクレオシドからなり、かつＳＥＱＩＤ ＮＯ：２４４４－２４７７及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４８４－２５６５の任意の核酸塩基配列の、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または少なくとも２０個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
（項目９）
１２～３０個の結合ヌクレオシドからなり、かつＳＥＱＩＤ ＮＯ：２０－２５６５の任意の核酸塩基配列の、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または少なくとも２０個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
（項目１０）
１２～３０個の結合ヌクレオシドからなり、かつＳＥＱＩＤ ＮＯ：１の核酸塩基１３５７８３－１３５９８０の等しい長さ部分に相補的な、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または少なくとも２０個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を含む修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
（項目１１）
１２～３０個の結合ヌクレオシドからなり、かつＳＥＱＩＤ ＮＯ：１の核酸塩基１３５８５３－１３５８７２の等しい長さ部分に相補的な、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または少なくとも２０個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を含む修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
（項目１２）
１２～３０個の結合ヌクレオシドからなり、かつＳＥＱＩＤ ＮＯ：１の核酸塩基１３５７８３－１３５９２９の等しい長さ部分に相補的な、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または少なくとも２０個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を含む修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
（項目１３）
１２～３０個の結合ヌクレオシドからなり、かつＳＥＱＩＤ ＮＯ：１の核酸塩基１３５７８３－１３５９１４の等しい長さ部分に相補的な、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または少なくとも２０個の連続核酸塩基を具備する核酸塩基配列を含む修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。
（項目１４）
前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列は、ＳＥＱＩＤ ＮＯ：１に、少なくとも８０％，少なくとも８１％，少なくとも８２％，少なくとも８３％，少なくとも８４％，少なくとも８５％，少なくとも８６％，少なくとも８７％，少なくとも８８％，少なくとも８９％，少なくとも９０％，少なくとも９１％，少なくとも９２％，少なくとも９３％，少なくとも９４％，少なくとも９５％，少なくとも９６％，少なくとも９７％，少なくとも９８％，少なくとも９９％，または１００％相補的である、項目４－７に記載の化合物。
（項目１５）
１本鎖修飾オリゴヌクレオチドからなる前記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目１６）
少なくとも１つのヌクレオシド間結合は修飾ヌクレオシド間結合である、前記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目１７）
少なくとも1つの修飾ヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
それぞれのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合またはホスホジエステルヌクレオシド間結合である、項目１６に記載の化合物。
（項目１９）
少なくとも１つのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、項目１～１８のいずれかに記載の化合物。
（項目２０）
２つのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、項目１～１８のいずれかに記載の化合物。
（項目２１）
３つのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、項目１～１８のいずれかに記載の化合物。
（項目２２）
４つのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、項目１～１８のいずれかに記載の化合物。
（項目２３）
５つのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、項目１～１８のいずれかに記載の化合物。
（項目２４）
６つのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、項目１～１８のいずれかに記載の化合物。
（項目２５）
少なくとも６つのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、項目１～１８のいずれかに記載の化合物。
（項目２６）
少なくとも１つのヌクレオシド間結合はホスホロチオエート結合であり、少なくとも１つのヌクレオシド間結合はホスホジエステル結合である、前記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目２７）
それぞれの修飾ヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、項目１～１７のいずれかに記載の化合物。
（項目２８）
少なくとも１つのヌクレオシドは修飾核酸塩基を含む、前記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目２９）
前記修飾核酸塩基は５－メチルシトシンである、項目２８に記載の化合物。
（項目３０）
前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドは修飾糖を含む、前記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目３１）
前記少なくとも１つの修飾糖は二環式糖である、項目３０に記載の化合物。
（項目３２）
前記二環式糖は糖４’－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ）－Ｏ－２’架橋の２’位と４’位との間に化学結合を含み、Ｒは、独立して，Ｈ，Ｃ１－Ｃ１２アルキル，または保護基である、項目３１に記載の化合物。
（項目３３）
前記二環式糖は４’－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ）－Ｏ－２’架橋を含み、Ｒは、独立して、Ｈ，Ｃ１－Ｃ１２アルキル，または保護基である、項目３１に記載の化合物。
（項目３４）
少なくとも1つの修飾糖は２’－Ｏ－メトキシエチル基を含む、項目３１に記載の化合物。
（項目３５）
前記修飾糖は２’－Ｏ（ＣＨ ２ ） ２ －ＯＣＨ ３ 基を含む、項目３１に記載の化合物。
（項目３６）
前記修飾オリゴヌクレオチドは：
１０個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
５個の結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；及び、
５個の結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント；
を含み、
前記ギャップセグメントは前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む、前記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目３７）
前記修飾オリゴヌクレオチドは：
９個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
５個の結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；及び、
５個の結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント；
を含み、
前記ギャップセグメントは前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む、前記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目３８）
前記修飾オリゴヌクレオチドは：
７個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
５個の結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；及び、
６個の結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント；
を含み、
前記ギャップセグメントは前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む、前記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目３９）
前記修飾オリゴヌクレオチドは：
８個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
５個の結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；及び、
５個の結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント；
を含み、
前記ギャップセグメントは前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む、前記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目４０）
前記修飾オリゴヌクレオチドは：
８個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
４個の結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；及び、
６個の結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント；
を含み、
前記ギャップセグメントは前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む、前記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目４１）
前記修飾オリゴヌクレオチドは：
８個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
６個の結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；及び、
４個の結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント；
を含み、
前記ギャップセグメントは前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む、前記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目４２）
前記修飾オリゴヌクレオチドは２０個の結合ヌクレオシドからなる、前記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目４３）
前記修飾オリゴヌクレオチドは１９個の結合ヌクレオシドからなる、前記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目４４）
前記修飾オリゴヌクレオチドは１８個の結合ヌクレオシドからなる、前記項目のいずれかに記載の化合物。
（項目４５）
前記項目のいずれかに記載の前記化合物またはその塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む組成物。
（項目４６）
前記項目のいずれかに記載の前記化合物または組成物の動物への投与を含む方法。
（項目４７）
前記動物はヒトである、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
前記化合物の投与は、タウ関連疾患、障害または病態の進行を妨げ、治療し、改善し、または遅延させる、項目４６に記載の方法。
（項目４９）
前記疾患、障害または病態は、タウオパシー，アルツハイマー病，前頭側頭型認知症（ＦＴＤ），ＦＴＤＰ－１７，進行性核上性麻痺（ＰＳＰ），慢性外傷性脳症（ＣＴＥ），大脳皮質神経節変性症（ＣＢＤ），てんかん，またはドラベ症候群である、項目４８に記載の方法。
（項目５０）
前記疾患、障害または病態はアルツハイマー病である、項目４８に記載の方法。
（項目５１）
神経変性の疾患、障害または病態の治療のための医薬の製造のための、前記項目のいずれかに記載の前記化合物または組成物の使用。
（項目５２）
前記疾患、障害または病態は、タウオパシー，アルツハイマー病，前頭側頭型認知症（ＦＴＤ），ＦＴＤＰ－１７，進行性核上性麻痺（ＰＳＰ），慢性外傷性脳症（ＣＴＥ），大脳皮質神経節変性症（ＣＢＤ），てんかん，またはドラベ症候群である、項目５１に記載の使用。
（項目５３）
前記疾患、障害または病態はアルツハイマー病である、項目５１に記載の使用。
（項目５４）
神経変性の疾患、障害または病態の治療に使用するための、項目１～４６のいずれかに記載の前記化合物または組成物。
（項目５５）
前記疾患、障害または病態は、タウオパシー，アルツハイマー病，前頭側頭型認知症（ＦＴＤ），ＦＴＤＰ－１７，進行性核上性麻痺（ＰＳＰ），慢性外傷性脳症（ＣＴＥ），大脳皮質神経節変性症（ＣＢＤ），てんかん，またはドラベ症候群である、項目５４に記載の前記化合物または組成物。
（項目５６）
前記疾患、障害または病態は、タウオパシー、アルツハイマー病である、項目５４に記載の前記化合物または組成物。
（項目５７）
ＩＳＩＳ６１３０９９からなる化合物。
（項目５８）
ＩＳＩＳ６１３３６１からなる化合物。
（項目５９）
ＩＳＩＳ６１３３７０からなる化合物。
（項目６０）
ＩＳＩＳ６２３７８２からなる化合物。
（項目６１）
ＩＳＩＳ６２３９９６からなる化合物。
（項目６２）
以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドからなる化合物：ＧｅｓＡｅｏ Ｔｅｏ Ａｅｏ Ｔｅｏ Ｔｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ Ａｄｓ Ｇｅｏ ｍＣｅｏ ｍＣｅｓ Ａｅｓ ｍＣｅ；
ここで
Ａ＝アデニン，
ｍＣ＝５’－メチルシトシン
Ｇ＝グアニン，
Ｔ＝チミン，
ｅ＝２’－Ｏ－メトキシエチル修飾ヌクレオシド，
ｄ＝２’－デオキシヌクレオシド，及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合，及び
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合。
（項目６３）
以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドからなる化合物：ＡｅｓｍＣｅｏ Ａｅｏ ｍＣｅｏ Ａｅｏ ｍＣｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ ｍＣｅｏ Ｔｅｏ Ｇｅｓ Ｔｅｓ ｍＣｅ；
ここで
Ａ＝アデニン，
ｍＣ＝５’－メチルシトシン
Ｇ＝グアニン，
Ｔ＝チミン，
ｅ＝２’－Ｏ－メトキシエチル修飾ヌクレオシド，
ｄ＝２’－デオキシヌクレオシド，及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合，及び
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合。
（項目６４）
以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドからなる化合物：ＧｅｓＧｅｏ Ｔｅｏ Ｔｅｏ Ｔｅｏ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ａｄｓ Ａｄｓ Ａｄｓ ｍＣｄｓ Ａｄｓ ｍＣｄｓ Ａｄｓ ｍＣｄｓ ｍＣｅｏ Ｔｅｏ Ｔｅｓ ｍＣｅｓ Ａｅ；
ここで
Ａ＝アデニン，
ｍＣ＝５’－メチルシトシン
Ｇ＝グアニン，
Ｔ＝チミン，
ｅ＝２’－Ｏ－メトキシエチル修飾ヌクレオシド，
ｄ＝２’－デオキシヌクレオシド，及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合，及び
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合。
（項目６５）
以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドからなる化合物：ｍＣｅｓｍＣｅｏ Ｇｅｏ Ｔｅｏ Ｔｅｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ ｍＣｄｓ ｍＣｄｓ Ａｅｏ ｍＣｅｏ ｍＣｅｓ ｍＣｅｓ Ｔｅ；
ここで
Ａ＝アデニン，
ｍＣ＝５’－メチルシトシン
Ｇ＝グアニン，
Ｔ＝チミン，
ｅ＝２’－Ｏ－メトキシエチル修飾ヌクレオシド，
ｄ＝２’－デオキシヌクレオシド，及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合，及び
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合。
（項目６６）
以下の式に従う修飾オリゴヌクレオチドからなる化合物：ＡｅｓＡｅｏ Ｔｅｏ Ｔｅｏ Ｔｅｓ Ｇｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｅｏ ｍＣｅｏ ｍＣｅｓ ｍＣｅｓ Ａｅ；
ここで
Ａ＝アデニン，
ｍＣ＝５’－メチルシトシン
Ｇ＝グアニン，
Ｔ＝チミン，
ｅ＝２’－Ｏ－メトキシエチル修飾ヌクレオシド，
ｄ＝２’－デオキシヌクレオシド，及び
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合，及び
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合。
（項目６７）
項目５７～６６のいずれかに記載の前記化合物またはその塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む組成物。
（項目６８）
項目５７～６６のいずれかに記載の前記化合物または組成物の動物へ能投与を含む方法。
（項目６９）
前記動物がヒトである、項目６８に記載の方法。
（項目７０）
前記化合物の投与は、タウ関連疾患、障害または病態の進行を妨げ、治療し、改善し、または遅延させる、項目６７または６８に記載の方法。
（項目７１）
前記疾患、障害または病態は、タウオパシー，アルツハイマー病，前頭側頭型認知症（ＦＴＤ），ＦＴＤＰ－１７，進行性核上性麻痺（ＰＳＰ），慢性外傷性脳症（ＣＴＥ），大脳皮質神経節変性症（ＣＢＤ），てんかん，またはドラベ症候群である、項目７０に記載の方法。
（項目７２）
前記疾患、障害または病態はアルツハイマー病である、項目７１に記載の方法。
（項目７３）
神経変性障害の治療のための医薬の製造のための、項目５７～６６のいずれかに記載の前記化合物または組成物の使用。
（項目７４）
前記神経変性障害は、タウオパシー，アルツハイマー病，前頭側頭型認知症（ＦＴＤ），ＦＴＤＰ－１７，進行性核上性麻痺（ＰＳＰ），慢性外傷性脳症（ＣＴＥ），大脳皮質神経節変性症（ＣＢＤ），てんかん，またはドラベ症候群である、項目７３に記載の使用。
（項目７５）
前記神経変性障害はアルツハイマー病である、項目７３に記載の使用。
（項目７６）
神経変性障害の治療に使用するための、項目１～４５または５７～６６のいずれかに記載の前記化合物または組成物。
（項目７７）
タウオパシー，アルツハイマー病，前頭側頭型認知症（ＦＴＤ），ＦＴＤＰ－１７，進行性核上性麻痺（ＰＳＰ），慢性外傷性脳症（ＣＴＥ），大脳皮質神経節変性症（ＣＢＤ），てんかん，またはドラベ症候群の中から選択された、神経変性障害の治療に使用するための、項目１～４５または５７～６６のいずれかに記載の前記化合物または組成物。
（項目７８）
アルツハイマー病の治療に使用するための、項目１～４５または５７～６６のいずれかに記載の前記化合物または組成物。

Claims (21)

  1. タウｍＲＮＡ及び／または蛋白質のレベルを低減させることを必要とするヒト被験者において、タウｍＲＮＡ及び／または蛋白質のレベルを低減させるための薬学的組成物であって、１８～３０個の結合ヌクレオシドからなり、配列番号１６３４の核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を具備する修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含み、前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基配列が、配列番号１に１００％相補的である、薬学的組成物。
  2. 少なくとも１つのヌクレオシド間結合は修飾ヌクレオシド間結合である、請求項１に記載の薬学的組成物。
  3. 少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項２に記載の薬学的組成物。
  4. 少なくとも１つのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、請求項１～３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  5. それぞれのヌクレオシド間結合は修飾ヌクレオシド間結合であり、それぞれの修飾ヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項３に記載の薬学的組成物。
  6. 少なくとも１つのヌクレオシドは修飾核酸塩基を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  7. 前記修飾核酸塩基は５－メチルシトシンである、請求項６に記載の薬学的組成物。
  8. 前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドは修飾糖を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  9. 前記少なくとも１つの修飾糖は二環式糖である、請求項８に記載の薬学的組成物。
  10. 前記二環式糖は前記糖の２’位と４’位との間に化学架橋を含み、前記化学架橋は４’－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ）－Ｏ－２’及び４’－（ＣＨ２）２－Ｏ－２’から選択され、それぞれのＲは独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される、請求項９に記載の薬学的組成物。
  11. 少なくとも１つの化学架橋は４’－ＣＨ（Ｒ）－Ｏ－２’であり、Ｒはメチルである、請求項１０に記載の薬学的組成物。
  12. 少なくとも１つの化学架橋は４’－ＣＨ（Ｒ）－Ｏ－２’であり、ＲはＨである、請求項１０に記載の薬学的組成物。
  13. 少なくとも１つの化学架橋は４’－ＣＨ（Ｒ）－Ｏ－２’であり、Ｒは－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３である、請求項１０に記載の薬学的組成物。
  14. 前記修飾糖は２’－Ｏ－メトキシエチル基、または２’－Ｏ－メチル基を含む、請求項８に記載の薬学的組成物。
  15. 前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドは糖代替物を含む、請求項１～１４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  16. 前記糖代替物はモルホリノまたはペプチド核酸である、請求項１５に記載の薬学的組成物。
  17. 前記修飾オリゴヌクレオチドは、１８個の結合ヌクレオシドからなり、配列番号１６３４の核酸塩基配列の１８個の連続核酸塩基を含む核酸塩基配列を具備する１本鎖修飾オリゴヌクレオチド、またはその薬学的に許容可能な塩であり、前記修飾オリゴヌクレオチドは、
    ８個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
    ５個の結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；及び、
    ５個の結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント
    を含み、前記ギャップセグメントは前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは２’－Ｏ－メトキシエチル糖を含み、少なくとも１つのヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、少なくとも１つのヌクレオシド間結合はホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、それぞれのシトシンは５－メチルシトシンである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  18. 少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体または希釈剤をさらに含む、請求項１～１７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  19. 前記薬学的に許容可能な希釈剤はリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）である、請求項１８に記載の薬学的組成物。
  20. 前記化合物は前記修飾オリゴヌクレオチドの薬学的に許容可能な塩である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  21. 前記薬学的に許容可能な塩はナトリウム塩またはカリウム塩である、請求項２０に記載の薬学的組成物。
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