JP2020078335A - 細胞傷害誘導治療剤 - Google Patents
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Abstract
Description
〔1〕 下記のドメイン;
(1)抗原結合ドメイン、
(2)Fcγ受容体に対する結合活性が低下しているFc領域を含むドメイン、及び、
(3)T細胞受容体複合体結合ドメイン、
を含むポリペプチド会合体。
〔2〕 T細胞受容体複合体結合ドメインがT細胞受容体結合ドメインである、〔1〕に記載のポリペプチド会合体。
〔3〕 T細胞受容体複合体結合ドメインがCD3結合ドメインである、〔1〕に記載のポリペプチド会合体。
〔4〕 抗原結合ドメインが二価の抗原結合ドメインである、〔1〕から〔3〕のいずれかに記載のポリペプチド会合体。
〔5〕 二価の抗原結合ドメインがF(ab’)2の構造を有するドメインである、〔4〕に記載のポリペプチド会合体。
〔6〕 F(ab’)2の構造を有するドメインの重鎖定常領域を構成する二つのポリペプチドがFc領域を構成する二つのポリペプチドの各々に連結された、〔5〕に記載のポリペプチド会合体。
〔7〕 CD3結合ドメインがFc領域を構成する一つ又は二つのCH3に連結された、〔6〕に記載のポリペプチド会合体。
〔8〕 CD3結合ドメインを構成する重鎖Fv断片がFc領域を構成する一方のCH3に連結され、CD3結合ドメインを構成する軽鎖Fv断片がFc領域を構成するもう一方のCH3に連結された、〔7〕に記載のポリペプチド会合体。
〔9〕 CD3結合ドメインを構成する重鎖Fv断片に抗体のCH1ドメイン、及び、軽鎖Fv断片に抗体のCLドメインが連結された、〔8〕に記載のポリペプチド会合体。
〔10〕 CD3結合ドメインがF(ab’)2を構成する一つ又は二つのCLに連結された、〔6〕に記載のポリペプチド会合体。
〔11〕 CD3結合ドメインがF(ab’)2を構成する一つ又は二つのVHに連結された、〔6〕に記載のポリペプチド会合体。
〔12〕 CD3結合ドメインがF(ab’)2を構成する一つ又は二つのVLに連結された、〔6〕に記載のポリペプチド会合体。
〔13〕 CD3結合ドメインがFvである、〔1〕から〔12〕のいずれかに記載のポリペプチド会合体。
〔14〕 CD3結合ドメインがFabである、〔1〕から〔7〕及び〔10〕から〔12〕のいずれかに記載のポリペプチド会合体。
〔15〕 CD3結合ドメインがscFvである、〔1〕から〔7〕及び〔10〕から〔12〕のいずれかに記載のポリペプチド会合体。
〔16〕 CD3結合ドメインが一価である、〔1〕から〔15〕のいずれかに記載のポリペプチド会合体。
〔17〕 抗原結合ドメインが一価のscFv及び一価のFabである、〔1〕から〔3〕のいずれかに記載のポリペプチド会合体。
〔18〕 一価のscFvがCD3結合ドメインを構成するscFvを介してFc領域を構成する一つのポリペプチドに、一価のFabの重鎖Fv断片がCH1領域を介してFc領域を構成する一つのポリペプチドに各々連結され、当該Fabの軽鎖Fv断片がCL領域と連結された、〔17〕に記載のポリペプチド会合体。
〔19〕 抗原結合ドメインが二価のscFvである、〔1〕から〔3〕のいずれかに記載のポリペプチド会合体。
〔20〕 一価のscFvがCD3結合ドメインを構成する重鎖Fv断片を介してFc領域を構成する一つのポリペプチドに、他方の一価のscFvがCD3結合ドメインを構成する軽鎖Fv断片を介してFc領域を構成する他方の一つのポリペプチドに連結された、〔19〕に記載のポリペプチド会合体。
〔21〕 一価のscFvがCD3結合ドメインを構成するscFvを介してFc領域を構成する一つのポリペプチドに、他方の一価のscFvがFc領域を構成する他方の一つのポリペプチドに連結された、〔19〕に記載のポリペプチド会合体。
〔22〕 抗原結合ドメイン、及び、T細胞受容体複合体結合ドメインが各々一価のFabである、〔1〕から〔3〕のいずれかに記載のポリペプチド会合体。
〔23〕 抗原結合ドメインを構成する一価のFabの重鎖Fv断片がCH1領域を介してFc領域を構成する一方のポリペプチドに連結され、当該Fabの軽鎖Fv断片がCL領域と連結され、T細胞受容体結合ドメインを構成するFabの重鎖Fv断片がCH1領域を介してFc領域を構成する他方のポリペプチドに連結され、当該Fabの軽鎖Fv断片がCL領域と連結された、〔22〕に記載のポリペプチド会合体。
〔24〕 抗原結合ドメインを構成する一価のFabの重鎖Fv断片がCH1領域を介してFc領域を構成する一方のポリペプチドに連結され、当該Fabの軽鎖Fv断片がCL領域と連結され、T細胞受容体結合ドメインを構成するFabの軽鎖Fv断片がCH1領域を介してFc領域を構成する他方のポリペプチドに連結され、当該Fabの重鎖Fv断片がCL領域と連結された、〔22〕に記載のポリペプチド会合体。
〔25〕 抗原結合ドメインを構成する一価のFabの重鎖Fv断片がCH1領域を介してFc領域を構成する一方のポリペプチドに連結され、当該Fabの軽鎖Fv断片がCL領域と連結され、T細胞受容体結合ドメインを構成するFabの重鎖Fv断片がCL領域を介してFc領域を構成する他方のポリペプチドに連結され、当該Fabの軽鎖Fv断片がCH1領域と連結された、〔22〕に記載のポリペプチド会合体。
〔26〕 T細胞受容体結合ドメインを構成する一価のFabの重鎖Fv断片がCH1領域を介してFc領域を構成する一方のポリペプチドに連結され、当該Fabの軽鎖Fv断片がCL領域と連結され、抗原結合ドメインを構成するFabの軽鎖Fv断片がCH1領域を介してFc領域を構成する他方のポリペプチドに連結され、当該Fabの重鎖Fv断片がCL領域と連結された、〔22〕に記載のポリペプチド会合体。
〔27〕 T細胞受容体結合ドメインを構成する一価のFabの重鎖Fv断片がCH1領域を介してFc領域を構成する一方のポリペプチドに連結され、当該Fabの軽鎖Fv断片がCL領域と連結され、抗原結合ドメインを構成するFabの重鎖Fv断片がCL領域を介してFc領域を構成する他方のポリペプチドに連結され、当該Fabの軽鎖Fv断片がCH1領域と連結された、〔22〕に記載のポリペプチド会合体。
〔28〕 (1)抗原に結合する一価のFab構造の重鎖Fv断片がCH1領域を介して前記Fc領域を構成する一方のポリペプチドに連結され、当該Fab構造の軽鎖Fv断片がCL領域と連結された抗原結合ドメイン、及び、
(2)T細胞受容体複合体に結合する一価のFab構造の重鎖Fv断片がCH1領域を介してFc領域を構成する他方のポリペプチドに連結され、当該Fab構造の軽鎖Fv断片がCL領域と連結されたT細胞受容体複合体結合ドメイン、
を含むポリペプチド会合体であって、抗原結合ドメイン中の重鎖Fv断片と抗原結合ドメイン中の軽鎖Fv断片またはT細胞受容体結合ドメイン中の重鎖Fv断片とT細胞受容体結合ドメイン中の軽鎖Fv断片が会合するようにCH1領域とCL領域の電荷が制御されている、〔22〕に記載のポリペプチド会合体。
〔29〕 T細胞受容体複合体結合ドメイン中の重鎖Fv断片に連結されたCH1領域のアミノ酸残基および抗原結合ドメイン中の軽鎖Fv断片に連結されたCL領域のアミノ酸残基が互いに同種の電荷を有する、〔28〕に記載のポリペプチド会合体。
〔30〕 抗原結合ドメイン中の重鎖Fv断片に連結されたCH1領域のアミノ酸残基およびT細胞受容体複合体結合ドメイン中の軽鎖Fv断片に連結されたCL領域のアミノ酸残基が互いに同種の電荷を有する、〔28〕に記載のポリペプチド会合体。
〔31〕 T細胞受容体複合体結合ドメイン中の重鎖Fv断片に連結されたCH1領域のアミノ酸残基および抗原結合ドメイン中の軽鎖Fv断片に連結されたCL領域のアミノ酸残基が互いに同種の電荷を有し、抗原結合ドメイン中の重鎖Fv断片に連結されたCH1領域のアミノ酸残基およびT細胞受容体複合体結合ドメイン中の軽鎖Fv断片に連結されたCL領域のアミノ酸残基が互いに同種の電荷を有する、〔28〕に記載のポリペプチド会合体。
〔32〕 T細胞受容体複合体結合ドメイン中の重鎖Fv断片に連結されたCH1領域のアミノ酸残基およびT細胞受容体結合ドメイン中の軽鎖Fv断片に連結されたCL領域のアミノ酸残基が互いに異種の電荷を有する、〔29〕又は〔31〕に記載のポリペプチド会合体。
〔33〕 抗原結合ドメイン中の重鎖Fv断片に連結されたCH1領域のアミノ酸残基および抗原結合ドメイン中の軽鎖Fv断片に連結されたCL領域のアミノ酸残基がともに異種の電荷を有する、〔30〕または〔31〕に記載のポリペプチド会合体。
〔34〕 T細胞受容体複合体結合ドメインがT細胞受容体結合ドメインである、〔22〕から〔33〕のいずれかに記載のポリペプチド会合体。
〔35〕 T細胞受容体結合ドメインがCD3結合ドメインである、〔34〕に記載のポリペプチド会合体。
〔36〕 CH1領域のアミノ酸残基およびCL領域のアミノ酸残基が、以下の(a)〜(f)に示される1組又は2組以上のアミノ酸残基の組からなる群;
(a)CH1領域のアミノ酸残基であってEUナンバリング147位のアミノ酸残基、及びCL領域のアミノ酸残基であってEUナンバリング180位のアミノ酸残基、
(b)CH1領域のアミノ酸残基であってEUナンバリング147位のアミノ酸残基、及びCL領域のアミノ酸残基であってEUナンバリング131位のアミノ酸残基
(c)CH1領域のアミノ酸残基であってEUナンバリング147位のアミノ酸残基、及びCL領域のアミノ酸残基であってEUナンバリング164位のアミノ酸残基
(d)CH1領域のアミノ酸残基であってEUナンバリング147位のアミノ酸残基、及びCL領域のアミノ酸残基であってEUナンバリング138位のアミノ酸残基
(e)CH1領域のアミノ酸残基であってEUナンバリング147位のアミノ酸残基、及びCL領域のアミノ酸残基であってEUナンバリング123位のアミノ酸残基
(f)CH1領域のアミノ酸残基であってEUナンバリング175位のアミノ酸残基、及びCL領域のアミノ酸残基であってEUナンバリング160位のアミノ酸残基
より選択され、CH1領域のアミノ酸残基とCL領域のアミノ酸残基とが互いに異種の電荷を有するアミノ酸残基である、〔32〕又は〔33〕のいずれかに記載のポリペプチド会合体。
〔37〕 さらに、以下の(g)に示されるアミノ酸残基の組を含む群より選択される、〔36〕に記載のポリペプチド会合体。
(g)CH1領域のアミノ酸残基であってEUナンバリング213位のアミノ酸残基、及びCL領域のアミノ酸残基であってEUナンバリング123位のアミノ酸残基
〔38〕 前記異種の電荷を有するアミノ酸残基が、以下の(X)または(Y)のいずれかの群;
(X)グルタミン酸(E)、アスパラギン酸(D);
(Y)リジン(K)、アルギニン(R)、ヒスチジン(H);
に含まれるアミノ酸残基から選択される、〔36〕又は〔37〕に記載のポリペプチド会合体。
〔39〕 前記異種の電荷を有するアミノ酸残基が、CH1領域のアミノ酸残基であってEUナンバリング175位のアミノ酸残基がLys、CL領域のアミノ酸残基であってEUナンバリング180位、131位及び160位のアミノ酸残基がいずれもGluである、〔36〕から〔38〕のいずれかに記載のポリペプチド会合体。
〔40〕 前記異種の電荷を有するアミノ酸残基が、CH1領域のアミノ酸残基であってEUナンバリング147位及び175位のアミノ酸残基がGlu、CL領域のアミノ酸残基であってEUナンバリング180位、131位及び160位のアミノ酸残基がいずれもLysである、〔36〕から〔38〕のいずれかに記載のポリペプチド会合体。
〔41〕 さらに、CH1領域のアミノ酸残基であってEUナンバリング213位のアミノ酸残基がGluであり、CL領域のアミノ酸残基であってEUナンバリング123位のアミノ酸残基がLysである、〔40〕に記載のポリペプチド会合体。
〔42〕 Fc領域がFcγI、FcγIIA、FcγIIB、FcγIIIA及び/又はFcγIIIBのいずれかのFcγ受容体に対する結合活性が低下しているFc領域である、〔1〕から〔41〕のいずれかに記載のポリペプチド会合体。
〔43〕 Fc領域が、配列番号:23に記載のFc領域、配列番号:24に記載のFc領域、配列番号:25に記載のFc領域、又は配列番号:26に記載のFc領域を構成するアミノ酸が変異しているFc領域であることを特徴とする、〔1〕から〔42〕のいずれかに記載のポリペプチド会合体。
〔44〕 Fc領域を構成するアミノ酸のうちEUナンバリングに従って特定される下記のいずれかのアミノ酸;
118位から260位のアミノ酸配列が配列番号:24に記載の配列、261位から447位のアミノ酸配列が配列番号:26に記載の配列であるFc領域である、〔43〕に記載のポリペプチド会合体。
〔45〕 Fc領域を構成するアミノ酸のうちEUナンバリングに従って特定される下記のいずれかのアミノ酸;
220位、226位、229位、231位、232位、233位、234位、235位、236位、237位、238位、239位、240位、264位、265位、266位、267位、269位、270位、295位、296位、297位、298位、299位、300位、325位、327位、328位、329位、330位、331位、332位、
が変異しているFc領域である、〔43〕に記載のポリペプチド会合体。
〔46〕 Fc領域が配列番号:23に記載のFc領域を構成するアミノ酸が変異しているFc領域であることを特徴とする、〔45〕に記載のポリペプチド会合体。
〔47〕 Fc領域を構成するアミノ酸のうちEUナンバリングに従って特定される下記のいずれかのアミノ酸;
233位、234位、235位、236位、237位、327位、330位、331位、
が対応するIgG2またはIgG4においてそのEUナンバリングが対応するアミノ酸に置換されたFc領域である、〔46〕に記載のポリペプチド会合体。
〔48〕 Fc領域を構成するアミノ酸のうちEUナンバリングに従って特定される下記のいずれかのアミノ酸;
234位、235位、297位、
が変異しているFc領域であることを特徴とする、〔46〕に記載のポリペプチド会合体。
〔49〕 234位のアミノ酸がアラニン、235位のアミノ酸がアラニン、及び/又は、297位のアミノ酸がアラニンに変異していることを特徴とする、〔48〕に記載のポリペプチド会合体。
〔50〕 Fc領域を構成する二つのポリペプチドの配列が互いに異なる配列を有することを特徴とする、〔43〕から〔49〕のいずれかに記載のポリペプチド会合体。
〔51〕 Fc領域を構成する二つのポリペプチドの一方のポリペプチドのアミノ酸残基のうちEUナンバリングに従って特定される349位のアミノ酸がシステイン、366位のアミノ酸がトリプトファンに、他方のポリペプチドのアミノ酸残基のうちEUナンバリングに従って特定される356位のアミノ酸がシステイン、366位のアミノ酸がセリンに、368位のアミノ酸がアラニンに、407位のアミノ酸がバリンに変異していることを特徴とする、〔1〕から〔50〕のいずれかに記載のポリペプチド会合体。
〔52〕 Fc領域を構成する二つのポリペプチドの一方のポリペプチドのアミノ酸残基のうちEUナンバリングに従って特定される356位のアミノ酸がリジンに、他方のポリペプチドのアミノ酸残基のうちEUナンバリングに従って特定される439位のアミノ酸がグルタミン酸に変異し、いずれか一方のポリペプチドのアミノ酸残基のうちEUナンバリングに従って特定される435位のアミノ酸がアルギニンに変異していることを特徴とする、〔1〕から〔50〕のいずれかに記載のポリペプチド会合体。
〔53〕 Fc領域を構成する二つのポリペプチドのカルボキシ末端に存在する配列GKが欠失していることを特徴とする、〔51〕又は〔52〕に記載のポリペプチド会合体。
〔54〕 抗原結合ドメインが同一のエピトープに結合する、〔1〕から〔53〕のいずれかに記載のポリペプチド会合体。
〔55〕 同一のエピトープが配列番号:2に記載のアミノ酸配列からなるタンパク質中に存在する、〔54〕に記載のポリペプチド会合体。
〔56〕 同一のエピトープが配列番号:4に記載のアミノ酸配列からなるタンパク質中に存在する、〔54〕に記載のポリペプチド会合体。
〔57〕 抗原結合ドメインが互いに異なるエピトープに結合する、〔1〕から〔53〕のいずれかに記載のポリペプチド会合体。
〔58〕 異なるエピトープが配列番号:2に記載のアミノ酸配列からなるタンパク質中に存在する、〔57〕に記載のポリペプチド会合体。
〔59〕 異なるエピトープが配列番号:4に記載のアミノ酸配列からなるタンパク質中に存在する、〔57〕に記載のポリペプチド会合体。
〔60〕 〔1〕から〔59〕のいずれかに記載のポリペプチド会合体をコードするポリヌクレオチド。
〔61〕 〔60〕に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
〔62〕 〔61〕に記載のベクターを保持する細胞。
〔63〕 〔62〕に記載の細胞を培養し培養上清からポリペプチド会合体を回収することを含むポリペプチド会合体の製造方法。
〔64〕 〔1〕から〔59〕のいずれかに記載のポリペプチド会合体を有効成分として含む細胞傷害誘導治療剤。
〔65〕 細胞傷害誘導治療剤が癌治療剤である、〔64〕に記載の治療剤。
〔66〕 癌が肝癌又は肺癌である、〔65〕に記載の治療剤。
〔67〕 〔1〕から〔59〕のいずれかに記載のポリペプチド会合体を治療が必要な患者に投与することを特徴とする、癌の治療又は予防方法。
〔68〕 癌が肝癌又は肺癌である、〔67〕に記載の治療又は予防方法。
本明細書において、抗体とは、天然のものであるかまたは部分的もしくは完全合成により製造された免疫グロブリンをいう。抗体はそれが天然に存在する血漿や血清等の天然資源や抗体を産生するハイブリドーマ細胞の培養上清から単離され得るし、または遺伝子組換え等の手法を用いることによって部分的にもしくは完全に合成され得る。抗体の例としては免疫グロブリンのアイソタイプおよびそれらのアイソタイプのサブクラスが好適に挙げられる。ヒトの免疫グロブリンとして、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2、IgD、IgE、IgMの9種類のクラス(アイソタイプ)が知られている。本発明の抗体には、これらのアイソタイプのうちIgG1、IgG2、IgG3、IgG4が含まれ得る。
−GPC3のような膜蛋白質の構造を維持して免疫刺激が与えられ得る
−免疫抗原を精製する必要が無い
より具体的には、例えば細胞融合促進剤の存在下で通常の栄養培養液中で、前記細胞融合が実施され得る。融合促進剤としては、例えばポリエチレングリコール(PEG)、センダイウイルス(HVJ)等が使用され、更に融合効率を高めるために所望によりジメチルスルホキシド等の補助剤が添加されて使用される。
−グアニジン超遠心法(Biochemistry (1979) 18 (24), 5294-5299)
−AGPC法(Anal. Biochem. (1987) 162 (1), 156-159)
(1)ハイブリドーマから得られたcDNAによってコードされるV領域を含む抗体をGPC3発現細胞に接触させる工程、
(2)GPC3発現細胞と抗体との結合を検出する工程、および
(3)GPC3発現細胞に結合する抗体を選択する工程。
(1)哺乳類細胞、:CHO、COS、ミエローマ、BHK(baby hamster kidney)、Hela、Veroなど
(2)両生類細胞:アフリカツメガエル卵母細胞など
(3)昆虫細胞:sf9、sf21、Tn5など
−酵母:サッカロミセス・セレビシエ(Saccharomyces serevisiae)などのサッカロミセス(Saccharomyces)属、メタノール資化酵母(Pichia pastoris)などのPichia属
−糸状菌:アスペスギルス・ニガー(Aspergillus niger)などのアスペルギルス(Aspergillus)属
本明細書において「抗原結合ドメイン」とは、抗原の一部または全部に特異的に結合し且つ相補的である領域を含んで成る抗体の部分をいう。抗原の分子量が大きい場合、抗体は抗原の特定部分にのみ結合することができる。当該特定部分はエピトープと呼ばれる。抗原結合ドメインは一または複数の抗体の可変ドメインより提供され得る。好ましくは、抗原結合ドメインは抗体軽鎖可変領域(VL)と抗体重鎖可変領域(VH)とを含む。こうした抗原結合ドメインの例としては、「scFv(single chain Fv)」、「単鎖抗体(single chain antibody)」、「Fv」、「scFv2(single chain Fv 2)」、「Fab」または「F(ab')2」等が好適に挙げられる。
特異的とは、特異的に結合する分子の一方の分子がその一または複数の結合する相手方の分子以外の分子に対しては何ら有意な結合を示さない状態をいう。また、抗原結合ドメインが、ある抗原中に含まれる複数のエピトープのうち特定のエピトープに対して特異的である場合にも用いられる。また、抗原結合ドメインが結合するエピトープが複数の異なる抗原に含まれる場合には、当該抗原結合ドメインを有するポリペプチド会合体は当該エピトープを含む様々な抗原と結合することができる。
本明細書において抗原は特に限定されず、CD3を除きどのような抗原でもよい。抗原の例としては、例えば、受容体、癌抗原、MHC抗原、分化抗原等が好適に挙げられる。受容体の例としては、例えば、造血因子受容体ファミリー、サイトカイン受容体ファミリー、チロシンキナーゼ型受容体ファミリー、セリン/スレオニンキナーゼ型受容体ファミリー、TNF受容体ファミリー、Gタンパク質共役型受容体ファミリー、GPIアンカー型受容体ファミリー、チロシンホスファターゼ型受容体ファミリー、接着因子ファミリー、ホルモン受容体ファミリー、等の受容体ファミリーに属する受容体などを挙げることができる。これら受容体ファミリーに属する受容体、及びその特徴に関しては、多数の文献、例えば、Cooke BA., King RJB., van der Molen HJ. ed. New Comprehesive Biochemistry Vol.18B "Hormones and their Actions Part II"pp.1-46 (1988) Elsevier Science Publishers BV.、又は、宮坂昌之監修, 細胞工学別冊ハンドブックシリーズ「接着因子ハンドブック」(1994) (秀潤社, 東京, 日本)等のレビューの他、Patthy(Cell (1990) 61 (1), 13-14)、Ullrichら(Cell (1990) 61 (2), 203-212)、Massague(eにはアキュート・アクセント記号が付く)(Cell (1992) 69 (6), 1067-1070)、Miyajimaら(Annu. Rev. Immunol. (1992) 10, 295-331)、Tagaら(FASEB J. (1992) 6, 3387-3396)、Fantlら(Annu. Rev. Biochem. (1993), 62, 453-481)、Smithら(Cell (1994) 76 (6) 959-962)、Flower DR. Biochim. Biophys. Acta, Flower(Biochim. Biophys. Acta (1999) 1422 (3) 207-234等に記載されている。
抗原中に存在する抗原決定基を意味するエピトープは、本明細書において開示されるポリペプチド会合体中の抗原結合ドメインが結合する抗原上の部位を意味する。よって、例えば、エピトープは、その構造によって定義され得る。また、当該エピトープを認識するポリペプチド会合体中の抗原に対する結合活性によっても当該エピトープが定義され得る。抗原がペプチド又はポリペプチドである場合には、エピトープを構成するアミノ酸残基によってエピトープを特定することも可能である。また、エピトープが糖鎖である場合には、特定の糖鎖構造によってエピトープを特定することも可能である。
FACSCantoTM II
FACSAriaTM
FACSArrayTM
FACSVantageTM SE
FACSCaliburTM (いずれもBD Biosciences社の商品名)
EPICS ALTRA HyPerSort
Cytomics FC 500
EPICS XL-MCL ADC EPICS XL ADC
Cell Lab Quanta / Cell Lab Quanta SC(いずれもBeckman Coulter社の商品名)
本明細書において、「Fv(variable fragment)」という用語は、抗体の軽鎖可変領域(VL(light chain variable region))と抗体の重鎖可変領域(VH(heavy chain variable region))とのペアからなる抗体由来の抗原結合ドメインの最小単位を意味する。1988年にSkerraとPluckthunは、バクテリアのシグナル配列の下流に抗体の遺伝子を挿入し大腸菌中で当該遺伝子の発現を誘導することによって、均一でかつ活性を保持した状態で大腸菌のペリプラズム画分から調製されることを見出した(Science (1988) 240 (4855), 1038-1041)。ペリプラズム画分から調製されたFvは、抗原に対する結合を有する態様でVHとVLが会合していた。
二価のscFvのうち一価のscFvがCD3結合ドメインを構成する重鎖Fv断片を介してFc領域を構成する一つのポリペプチドに、他方の一価のscFvがCD3結合ドメインを構成する軽鎖Fv断片を介してFc領域を構成する他方の一つのポリペプチドに連結された二価の抗原結合ドメインが二価のscFvである(1)二価の抗原結合ドメイン、(2)IgG1、IgG2a、IgG3又はIgG4のFc領域を構成するアミノ酸のうちFcγ受容体に対する結合活性を有しないFc領域を含むドメイン、及び、(3)少なくとも一価のCD3結合ドメイン、
を含むポリペプチド会合体等において軽鎖Fv断片及び重鎖Fv断片が、抗原であるCD3に対する結合を有する態様で会合しCD3結合ドメインを構成する一組のFvも好適に含まれる。
本明細書において、「scFv」、「単鎖抗体」、または「sc(Fv)2」という用語は、単一のポリペプチド鎖内に、重鎖および軽鎖の両方に由来する可変領域を含むが、定常領域を欠いている抗体断片を意味する。一般に、単鎖抗体は、抗原結合を可能にすると思われる所望の構造を形成するのを可能にする、VHドメインとVLドメインの間のポリペプチドリンカーをさらに含む。単鎖抗体は、The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, 113巻, Rosenburg、及び、Moore編, Springer-Verlag, New York, 269〜315(1994)においてPluckthunによって詳細に考察されている。同様に、国際特許出願公開WO1988/001649および米国特許第4,946,778号および同第5,260,203号を参照。特定の態様において、単鎖抗体はまた、二重特異性であるか、かつ/またはヒト化され得る。
[VL]リンカー[VH]リンカー[VH]リンカー[VL]
[VH]リンカー[VL]リンカー[VL]リンカー[VH]
[VH]リンカー[VH]リンカー[VL]リンカー[VL]
[VL]リンカー[VL]リンカー[VH]リンカー[VH]
[VL]リンカー[VH]リンカー[VL]リンカー[VH]
Ser
Gly・Ser
Gly・Gly・Ser
Ser・Gly・Gly
Gly・Gly・Gly・Ser(配列番号:5)
Ser・Gly・Gly・Gly(配列番号:6)
Gly・Gly・Gly・Gly・Ser(配列番号:7)
Ser・Gly・Gly・Gly・Gly(配列番号:8)
Gly・Gly・Gly・Gly・Gly・Ser(配列番号:9)
Ser・Gly・Gly・Gly・Gly・Gly(配列番号:10)
Gly・Gly・Gly・Gly・Gly・Gly・Ser(配列番号:11)
Ser・Gly・Gly・Gly・Gly・Gly・Gly(配列番号:12)
(Gly・Gly・Gly・Gly・Ser(配列番号:7))n
(Ser・Gly・Gly・Gly・Gly(配列番号:8))n
[nは1以上の整数である]等を挙げることができる。但し、ペプチドリンカーの長さや配列は目的に応じて当業者が適宜選択することができる。
「Fab」は、一本の軽鎖、ならびに一本の重鎖のCH1領域および可変領域から構成される。Fab分子の重鎖は、別の重鎖分子とのジスルフィド結合を形成できない。
本明細書において開示されるポリペプチド会合体を構成するFc領域はモノクローナル抗体等の抗体をペプシン等の蛋白質分解酵素にて部分消化した後に、断片をプロテインAカラム、あるいはプロテインGカラムに吸着させた後に、適切な溶出バッファー等により溶出させることにより好適に取得され得る。かかる蛋白質分解酵素としてはpH等の酵素の反応条件を適切に設定することによりモノクローナル抗体等の抗体を消化し得るものであれば特段の限定はされず、例えば、ペプシンやフィシン等が例示できる。
Fcγ受容体とは、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4モノクローナル抗体のFc領域に結合し得る受容体をいい、実質的にFcγ受容体遺伝子にコードされるタンパク質のファミリーのいかなるメンバーをも意味する。ヒトでは、このファミリーには、アイソフォームFcγRIa、FcγRIbおよびFcγRIcを含むFcγRI(CD64);アイソフォームFcγRIIa(アロタイプH131およびR131を含む)、FcγRIIb(FcγRIIb-1およびFcγRIIb-2を含む)およびFcγRIIcを含むFcγRII(CD32);およびアイソフォームFcγRIIIa(アロタイプV158およびF158を含む)およびFcγRIIIb(アロタイプFcγRIIIb-NA1およびFcγRIIIb-NA2を含む)を含むFcγRIII(CD16)、並びにいかなる未発見のヒトFcγR類またはFcγRアイソフォームまたはアロタイプも含まれるが、これらに限定されるものではない。FcγRは、ヒト、マウス、ラット、ウサギおよびサルを含むが、これらに限定されるものではない、いかなる生物由来でもよい。マウスFcγR類には、FcγRI(CD64)、FcγRII(CD32)、FcγRIII(CD16)およびFcγRIII-2(CD16-2)、並びにいかなる未発見のマウスFcγR類またはFcγRアイソフォームまたはアロタイプも含まれるが、これらに限定されない。こうしたFcγ受容体の好適な例としてはヒトFcγI(CD64)、FcγIIA(CD32)、FcγIIB(CD32)、FcγIIIA(CD16)及び/又はFcγIIIB(CD16)が挙げられる。FcγIのポリヌクレオチド配列及びアミノ酸配列はそれぞれ配列番号:13(NM_000566.3)及び14(NP_000557.1)に、FcγIIAのポリヌクレオチド配列及びアミノ酸配列はそれぞれ配列番号:15(BC020823.1)及び16(AAH20823.1)に、FcγIIBのポリヌクレオチド配列及びアミノ酸配列はそれぞれ配列番号:17(BC146678.1)及び18(AAI46679.1)に、FcγIIIAのポリヌクレオチド配列及びアミノ酸配列はそれぞれ配列番号:19(BC033678.1)及び20(AAH33678.1)に、及びFcγIIIBのポリヌクレオチド配列及びアミノ酸配列は、それぞれ配列番号:21(BC128562.1)及び22(AAI28563.1)に記載されている(カッコ内はRefSeq登録番号を示す)。Fcγ受容体が、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4モノクローナル抗体のFc領域に結合活性を有するか否かは、上記に記載されるFACSやELISAフォーマットのほか、ALPHAスクリーン(Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay)や表面プラズモン共鳴(SPR)現象を利用したBIACORE法等によって確認され得る(Proc.Natl.Acad.Sci.USA (2006) 103 (11), 4005-4010)。
Fc領域がFcγI、FcγIIA、FcγIIB、FcγIIIA及び/又はFcγIIIBのいずれかのFcγ受容体に対する結合活性が低下していることは、上記に記載されるFACSやELISAフォーマットのほか、ALPHAスクリーン(Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay)や表面プラズモン共鳴(SPR)現象を利用したBIACORE法等によって確認することができる(Proc.Natl.Acad.Sci.USA (2006) 103 (11), 4005-4010)。
(a)L234F、L235E、P331S、
(b)C226S、C229S、P238S、
(c)C226S、C229S、
(d)C226S、C229S、E233P、L234V、L235A
が施されているFc領域、又は、231位から238位のアミノ酸配列が欠失したFc領域を有するポリペプチド会合体も適宜使用され得る。
(e)H268Q、V309L、A330S、P331S
(f)V234A
(g)G237A
(h)V234A、G237A
(i)A235E、G237A
(j)V234A、A235E、G237A
が施されているFc領域を有するポリペプチド会合体も適宜使用され得る。
(k)F241A
(l)D265A
(m)V264A
が施されているFc領域を有するポリペプチド会合体も適宜使用され得る。
(n)L235A、G237A、E318A
(o)L235E
(p)F234A、L235A
が施されているFc領域を有するポリペプチド会合体も適宜使用され得る。
本明細書において、Fcγ受容体に対する結合活性が低下しているFc領域としては、二重特異性抗体(bispecific抗体)を起源とするFc領域も適宜使用される。二重特異性抗体とは、二つの異なる特異性を有する抗体である。IgG型の二重特異性抗体はIgG抗体を産生するハイブリドーマ二種を融合することによって生じるhybrid hybridoma(quadroma)によって分泌させることが出来る(Milstein C et al.Nature (1983) 305, 537-540)。
Fc領域を構成する二つのポリペプチドであって、その一方のポリペプチドのアミノ酸配列のうちEUナンバリングに従って特定される409位のアミノ酸がアスパラギン酸、370位のアミノ酸がグルタミン酸であり、他方のポリペプチドのアミノ酸配列のうちEUナンバリングに従って特定される399位のアミノ酸がリジン、357位のアミノ酸がリジンであることを特徴とする、二つのポリペプチド(本態様では、370位のグルタミン酸に代えてアスパラギン酸であってもよく、370位のグルタミン酸に代えて392位のアスパラギン酸であってもよい)、
Fc領域を構成する二つのポリペプチドであって、その一方のポリペプチドのアミノ酸配列のうちEUナンバリングに従って特定される409位のアミノ酸がアスパラギン酸、439位のアミノ酸がグルタミン酸であり、他方のポリペプチドのアミノ酸配列のうちEUナンバリングに従って特定される399位のアミノ酸がリジン、356位のアミノ酸がリジンであることを特徴とする二つのポリペプチド(本態様では、439位のグルタミン酸に代えて360位のアスパラギン酸、392位のアスパラギン酸又は439位のアスパラギン酸であってもよい)、
Fc領域を構成する二つのポリペプチドであって、その一方のポリペプチドのアミノ酸配列のうちEUナンバリングに従って特定される370位のアミノ酸がグルタミン酸、439位のアミノ酸がグルタミン酸であり、他方のポリペプチドのアミノ酸配列のうちEUナンバリングに従って特定される357位のアミノ酸がリジン、356位のアミノ酸がリジンであることを特徴とする二つのポリペプチド、または、
Fc領域を構成する二つのポリペプチドであって、その一方のポリペプチドのアミノ酸配列のうちEUナンバリングに従って特定される409位のアミノ酸がアスパラギン酸、370位のアミノ酸がグルタミン酸、439位のアミノ酸がグルタミン酸であり、他方のポリペプチドのアミノ酸配列のうちEUナンバリングに従って特定される399位のアミノ酸がリジン、357位のアミノ酸がリジン、356位のアミノ酸がリジンであることを特徴とする二つのポリペプチド(本態様では、370位のアミノ酸をグルタミン酸に置換しなくてもよく、更に、370位のアミノ酸をグルタミン酸に置換しない上で、439位のグルタミン酸に代えてアスパラギン酸又は439位のグルタミン酸に代えて392位のアスパラギン酸であってもよい)、
が好適に用いられる。
本明細書において、Fcγ受容体に対する結合活性が低下しているFc領域として、上記の特徴に加えてFc領域のC末端のヘテロジェニティーが改善されたFc領域が適宜使用され得る。より具体的には、IgG1、IgG2、IgG3又はIgG4を起源とするFc領域を構成する二つのポリペプチドのアミノ酸配列のうちEUナンバリングに従って特定される446位のグリシン、及び447位のリジンが欠失したFc領域が提供される。
本明細書において、「T細胞受容体複合体結合ドメイン」とは、T細胞受容体複合体の一部または全部に特異的に結合し且つ相補的である領域を含んで成るT細胞受容体複合体抗体の部分をいう。T細胞受容体複合体は、T細胞受容体自身でもよいし、T細胞受容体とともにT細胞受容体複合体を構成するアダプター分子でもよい。アダプターとして好適なものはCD3である。
本明細書において、「T細胞受容体結合ドメイン」とは、T細胞受容体の一部または全部に特異的に結合し且つ相補的である領域を含んでなるT細胞受容体抗体の部分をいう。
本明細書において「CD3結合ドメイン」とは、CD3の一部または全部に特異的に結合し且つ相補的である領域を含んで成るCD3抗体の部分をいう。CD3結合ドメインは一または複数の抗体の可変ドメインより提供され得る。好ましくは、CD3結合ドメインはCD3抗体の軽鎖可変領域(VL)とCD3抗体の重鎖可変領域(VH)とを含む。こうしたCD3結合ドメインの例としては、「scFv(single chain Fv)」、「単鎖抗体(single chain antibody)」、「Fv」、「scFv2(single chain Fv 2)」、「Fab」または「F(ab')2」等が好適に挙げられる。
本発明に係るポリペプチド会合体は前記の、
(1)抗原結合ドメイン、
(2)Fcγ受容体に対する結合活性が低下しているFc領域を含むドメイン、及び、
(3)T細胞受容体複合体結合ドメイン、
を含むものであればよく、その構造は限定されない。本発明においては、T細胞受容体複合体結合ドメインは、好ましくはT細胞受容体結合ドメインあるいはCD3結合ドメインである。上記の各ドメインはペプチド結合で直接連結することができる。例えば、(1)抗原結合ドメインとしてF(ab')2を用い、(2)Fcγ受容体に対する結合活性が低下しているFc領域を含むドメインとしてこれらのFc領域を用いた場合に(1)に記載された抗原結合ドメインと(2)に記載されたFc領域を含むドメインとをペプチド結合で連結したときは、連結されたポリペプチドは抗体の構造を形成する。そのような抗体を作製するためには前述のハイブリドーマの培養液から精製する他、当該抗体を構成するポリペプチドをコードするポリヌクレオチドが安定に保持された所望の宿主細胞の培養液から当該抗体を精製することもできる。
(1)抗原に結合する一価のFab構造の重鎖Fv断片がCH1領域を介して前記Fc領域を構成する一方のポリペプチドに連結され、当該Fab構造の軽鎖Fv断片がCL領域と連結された抗原結合ドメイン、及び、
(2)T細胞受容体複合体に結合する一価のFab構造の重鎖Fv断片がCH1領域を介してFc領域を構成する他方のポリペプチドに連結され、当該Fab構造の軽鎖Fv断片がCL領域と連結されたT細胞受容体複合体結合ドメイン、
を含み、抗原結合ドメイン中の重鎖Fv断片と抗原結合ドメイン中の軽鎖Fv断片またはT細胞受容体結合ドメイン中の重鎖Fv断片とT細胞受容体結合ドメイン中の軽鎖Fv断片が会合するようにCH1領域とCL領域の電荷が制御されているポリペプチドが好適に挙げられる。本態様においては、抗原結合ドメイン中の重鎖Fv断片と抗原結合ドメイン中の軽鎖Fv断片またはT細胞受容体結合ドメイン中の重鎖Fv断片とT細胞受容体結合ドメイン中の軽鎖Fv断片が会合するようにCH1領域とCL領域の電荷が制御されていればよく、そのポリペプチド会合体の構造(会合制御構造)は特定の一構造に限定されない。
T細胞受容体結合ドメインの重鎖と軽鎖によりT細胞受容体結合ドメインのエピトープを認識し、また、抗原結合ドメインの重鎖と軽鎖により抗原のエピトープを認識するような二重特異性ポリペプチド会合体を取得したい場合、当該ポリペプチド会合体の生産に際して4種のそれぞれの鎖を発現させると理論上10種類のポリペプチド会合体分子が生産される可能性がある。
・CH1のEUナンバリング147位(例えば、配列番号:1に記載のアミノ酸配列における147位)のリジン(K)と、相対(接触)するCLのEUナンバリング180位のスレオニン(T)
・CH1のEUナンバリング147位のリジン(K)と、相対(接触)するCLのEUナンバリング131位のセリン(S)
・CH1のEUナンバリング147位のリジン(K)と、相対(接触)するCLのEUナンバリング164位のスレオニン(T)
・CH1のEUナンバリング147位のリジン(K)と、相対(接触)するCLのEUナンバリング138位のアスパラギン(N)
・CH1のEUナンバリング147位のリジン(K)と、相対(接触)するCLのEUナンバリング123位のグルタミン酸(E)
・CH1のEUナンバリング175位のグルタミン(Q)と、相対(接触)するCLのEUナンバリング160位のグルタミン(Q)
・CH1のEUナンバリング213位のリジン(K)と、相対(接触)するCLのEUナンバリング123位のグルタミン酸(E)
なお、これら部位のナンバリングについては、Kabatらの文献(Kabat EA et al. 1991. Sequence of Proteins of Immunological Interest. NIH)を参考にしている。
また、本発明におけるEUナンバリングとして記載された番号は、EU numbering(Sequences of proteins of immunological interest, NIH Publication No.91-3242)にしたがって記載した ものである。なお本発明において、「EUナンバリングX位のアミノ酸残基」、「EUナンバリングX位のアミノ酸」(Xは任意の数)は、「EUナンバリングX位に相当するアミノ酸残基」、「EUナンバリングX位に相当するアミノ酸」と読みかえることも可能である。
(a)CH1に含まれるアミノ酸残基であってEUナンバリング147位のアミノ酸残基、及びCLに含まれるアミノ酸残基であってEUナンバリング180位のアミノ酸残基、
(b)CH1に含まれるアミノ酸残基であってEUナンバリング147位のアミノ酸残基、及びCLに含まれるアミノ酸残基であってEUナンバリング131位のアミノ酸残基、
(c)CH1に含まれるアミノ酸残基であってEUナンバリング147位のアミノ酸残基、及びCLに含まれるアミノ酸残基であってEUナンバリング164位のアミノ酸残基、
(d)CH1に含まれるアミノ酸残基であってEUナンバリング147位のアミノ酸残基、及びCLに含まれるアミノ酸残基であってEUナンバリング138位のアミノ酸残基、
(e)CH1に含まれるアミノ酸残基であってEUナンバリング147位のアミノ酸残基、及びCLに含まれるアミノ酸残基であってEUナンバリング123位のアミノ酸残基、
(f)CH1に含まれるアミノ酸残基であってEUナンバリング175位のアミノ酸残基、及びCLに含まれるアミノ酸残基であってEUナンバリング160位のアミノ酸残基。
(g)CH1に含まれるアミノ酸残基であってEUナンバリング213位のアミノ酸残基、及びCLに含まれるアミノ酸残基であってEUナンバリング123位のアミノ酸残基。
(X)グルタミン酸(E)、アスパラギン酸(D)、
(Y)リジン(K)、アルギニン(R)、ヒスチジン(H)。
(1)重鎖可変領域に含まれるアミノ酸残基であって、EUナンバリング39位に相当するアミノ酸残基、
(2)軽鎖可変領域に含まれるアミノ酸残基であって、EUナンバリング38位に相当するアミノ酸残基、
(3)重鎖可変領域に含まれるアミノ酸残基であって、EUナンバリング45位に相当するアミノ酸残基、
(4)軽鎖可変領域に含まれるアミノ酸残基であって、EUナンバリング44位に相当するアミノ酸残基。
(X)グルタミン酸(E)、アスパラギン酸(D)、
(Y)リジン(K)、アルギニン(R)、ヒスチジン(H)。
(1)グルタミン(Q)、
(2)グルタミン(Q)、
(3)ロイシン(L)、
(4)プロリン(P)
である。従って本発明の好ましい態様においては、これらアミノ酸残基が改変(例えば、電荷アミノ酸への置換)に供される。なお、上記(1)〜(4)のアミノ酸残基の種類は、必ずしも上記のアミノ酸残基に限定されず、該アミノ酸に相当する他のアミノ酸であってもよい。例えば、軽鎖可変領域上のEUナンバリング38位に相当するアミノ酸として、ヒトの場合、例えば、ヒスチジン(H)であってもよい。当業者は、公知文献等(例えば、J. Mol. Recognit. (2003) 16, 113-120)を参照することにより、軽鎖の任意の位置について、その位置に相当するアミノ酸残基の種類を知ることが可能であり、適宜、当該アミノ酸残基について改変(例えば、電荷アミノ酸へ置換)することができる。
別の観点においては、本発明は、(1)抗原結合ドメイン(2)Fcγ受容体に対する結合活性が低下しているFc領域を含むドメイン、及び(3)CD3結合ドメイン、を含むポリペプチド会合体を有効成分として含有する医薬組成物を提供する。又、本発明は当該会合体を有効成分として含有する細胞傷害を誘導する治療剤(細胞傷害誘導治療剤)、細胞増殖抑制剤および抗癌剤に関する。本発明の医薬組成物は、癌治療剤あるいは癌予防剤として用いることもできる。本発明の細胞傷害誘導治療剤、細胞増殖抑制剤および抗癌剤は、癌を罹患している対象または再発する可能性がある対象に投与されることが好ましい。
(1)抗原結合ドメイン、
(2)Fcγ受容体に対する結合活性が低下しているFc領域を含むドメイン、及び
(3)CD3結合ドメイン、
を含むポリペプチド会合体を有効成分として含有する、細胞傷害誘導治療剤、細胞増殖抑制剤および抗癌剤は、当該ポリペプチド会合体を対象に投与する工程を含む癌を予防または治療する方法、または、細胞傷害誘導治療剤、細胞増殖抑制剤および抗癌剤の製造における当該ポリペプチド会合体の使用と表現することもできる。
また本発明は、本発明の方法に使用するための、本発明のポリペプチド会合体または本発明の製造方法により製造されたポリペプチド会合体に関する。
(1)概容
生体内に投与されたタンパク質の血中半減期を延ばす方法としては、目的タンパク質に抗体のFcドメインを付加し、FcRnを介したリサイクリング機能を利用する方法が良く知られている。しかしこの際、天然型のFcをBiTEに付加すると、一つの分子がBiTE部分の抗CD3 scFvを介してT細胞と結合すると同時に、Fc部分を介してNK細胞、マクロファージなどの細胞膜上のFcgR(Fcγ受容体)と結合することにより、癌抗原非依存的にこれらの細胞を架橋することによって活性化させ、各種サイトカインの誘導につながる可能性があるものと考えられた。そこで、BiTEにポリペプチドリンカーを介してFcγ受容体に対する結合活性が低下しているFc領域(サイレント型Fc)を連結させた分子、ERY2が作製され、この活性をBiTEと比較する検証が行われた。肝臓癌細胞において高発現していることが知られているGPIアンカータンパクであるGlypican 3(GPC3)に対する抗体のscFvとCD3 epsilonに対する抗体のscFvを短いペプチドリンカーで連結することによって、GPC3に対するBiTE(GPC3 BiTE)が作製された(図17A)。ついで、これにサイレント型Fcを連結したGPC3に対するERY2(GPC3 ERY2)が作製された(図17C)。また、比較として通常のIgG型抗GPC3抗体が作製された。この際、IgG型抗GPC3抗体は、ADCC活性がより増強することが知られている、糖鎖部分においてフコース含量を低減させた抗体、すなわち低フコース型抗体として調製された。
抗GPC3抗体の発現ベクターを鋳型として用いることによって、PCR法により増幅されたH鎖可変領域(anti-GPC3 VH)、L鎖可変領域(anti-GPC3 VL)をコードするcDNAがそれぞれ取得された。適切な配列を付加したプライマー及び当該cDNAを鋳型として用いたPCR法により、anti-GPC3 VHとanti-GPC3 VLとがGly・Gly・Gly・Gly・Ser(配列番号:7)を3回繰り返す配列からなるリンカーによって連結されたアミノ酸配列を有するanti-GPC3 scFvをコードするcDNA断片が作製された。
上記した方法と同様の適切な配列が付加されたプライマーを用いたPCR法、およびQuikChange Site-Directed Mutagenesis Kit(Stratagene社)を用いた方法等の当業者において公知の方法によって、GPC3 ERY2_Hk(配列番号:34、シグナル配列であるアミノ末端19アミノ酸は成熟配列には含まれない)、およびGPC3 ERY2_Hh(配列番号:35、シグナル配列であるアミノ末端19アミノ酸は成熟配列には含まれない)をそれぞれコードするポリヌクレオチドが挿入された発現ベクターが作製された。
抗GPC3抗体(WO2006/006693においてヒト化GC33抗体として記載されている)の発現ベクターがエレクトロポレーション法によってGDPフコースノックアウトCHO細胞DXB11株(Cancer Sci. (2010) 101(10), 2227-33)に遺伝子導入された。限界希釈後に0.5 mg/mL Geneticine存在下で培養することにより薬剤耐性株が選択され、低フコース型抗GPC3抗体発現株が得られた。この細胞を培養して調製した培養上清より、Hitrap(R) ProteinA(Pharmacia社)を用いた通常のアフィニティー精製により抗体画分が調製された。次に当該抗体画分がSuperdex 20026/60(Pharmacia社)を用いたゲルろ過精製に供され、溶出液のモノマー画分を分取することによって低フコース型GPC3抗体が得られた。
(5−1)ヒト末梢血単核球(PBMC)溶液の調製
1,000単位/mLのヘパリン溶液(ノボ・ヘパリン注5千単位,ノボ・ノルディスク社)をあらかじめ100μL注入した注射器を用い、健常人ボランティア(成人)より末梢血50 mLが採取された。PBS(-)で2倍希釈した後に4等分された末梢血が、15 mLのFicoll-Paque PLUSをあらかじめ注入して遠心操作が行なわれたLeucosepリンパ球分離管(Cat. No. 227290、Greiner bio-one社)に加えられた。当該分離管の遠心分離(2,150 rpm、10分間、室温)の後、単核球画分層が分取された。10%FBSを含むDulbecco’s Modified Eagle’s Medium(SIGMA社、以下10%FBS/D-MEM)で1回単核球画分の細胞が洗浄された後、当該細胞は10%FBS/D-MEMを用いてその細胞密度が4×106 /mLに調製された。このように調製された細胞溶液がヒトPBMC溶液として以後の試験に用いられた。
細胞傷害活性はxCELLigenceリアルタイムセルアナライザー(ロシュ・ダイアグノスティックス社)を用いた細胞増殖抑制率で評価された。標的細胞にはSK-HEP-1細胞株にヒトGPC3を強制発現させて樹立したSK-pca13a細胞株が用いられた。SK-pca13aをディッシュから剥離し、1×104 cells/wellとなるようにE-Plate 96(ロシュ・ダイアグノスティックス社)プレートに100μL/wellで播き、xCELLigenceリアルタイムセルアナライザーを用いて生細胞の測定が開始された。翌日xCELLigenceリアルタイムセルアナライザーからプレートを取り出し、当該プレートに各濃度(0.004、0.04、0.4、4 nM)に調製した各抗体50μLが添加された。室温にて15分間反応させた後に(5−1)で調製されたヒトPBMC溶液50μL(2×105 cells/well)が加えられ、xCELLigenceリアルタイムセルアナライザーに当該プレートを再セットすることによって、生細胞の測定が開始された。反応は5%炭酸ガス、37℃条件下にて行われ、ヒトPBMC添加72時間後のCell Index値から、下式により細胞増殖抑制率(%)が求められた。なお計算に用いたCell Index値は、抗体添加直前のCell Index値が1となるようにノーマライズした後の数値が用いられた。
次に、癌抗原(GPC3)への結合ドメインを2価にすることにより、より癌細胞に対する結合活性を高めることで比活性を向上させることを試みた。GPC3 ERY2にさらにGPC3に対するscFvをもう一つ付加した形のGPC3 ERY5(図17D)、付加するGPC3に対する結合ドメインをscFvではなくFabの形にしたGPC3 ERY7(図17F)がそれぞれ作製された。また、GPC3 ERY5のCD3 epsilonに対するscFvを両腕に分離した形のGPC3 ERY6(図17E)も作製された。
発現ベクターに挿入されたポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチド:GPC3 ERY5_Hh(配列番号:36、シグナル配列であるアミノ末端19アミノ酸は成熟配列には含まれない)、GPC3 ERY2_Hk
発現ベクターに挿入されたポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチド:GPC3 ERY6_Hk(配列番号:37、シグナル配列であるアミノ末端19アミノ酸は成熟配列には含まれない)、GPC3 ERY6_Hh(配列番号:38、シグナル配列であるアミノ末端19アミノ酸は成熟配列には含まれない)
発現ベクターに挿入されたポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチド:GPC3 ERY7_Hh(配列番号:39、シグナル配列であるアミノ末端19アミノ酸は成熟配列には含まれない)、GPC3 ERY7_L(配列番号:40、シグナル配列であるアミノ末端19アミノ酸は成熟配列には含まれない)、GPC3 ERY2_Hk
(1)GPC3 ERY8-2、GPC3 ERY9-1、GPC3 ERY10-1の作製
次に、BiTEの構造を持たずに目的の活性を持つ分子の創製が試みられた。癌抗原(GPC3)に対するIgGを基本骨格とし、これにCD3 epsilonに対するscFvを付加した形の分子が作製された。この際、基本骨格とするIgGのFcとしては、上述した場合と同様に、FcgR(Fcγ受容体)への結合性が減弱されたサイレント型Fcが用いられた。CD3 epsilonに対するscFvが抗GPC3抗体IgGのH鎖のN末に付加されたGPC3 ERY8-2(図17G)、H鎖のC末に付加されたGPC3 ERY10-1(図17I)、L鎖のC末に付加されたGPC3 ERY9-1(図17H)がそれぞれ作製された。
発現ベクターに挿入されたポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチド:GPC3 ERY8-2_Hk(配列番号:41、シグナル配列であるアミノ末端19アミノ酸は成熟配列には含まれない)、GPC3 ERY8-2_Hh(配列番号:42、シグナル配列であるアミノ末端19アミノ酸は成熟配列には含まれない)、GPC3 ERY7_L
発現ベクターに挿入されたポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチド:GPC3 ERY9-1_H(配列番号:43、シグナル配列であるアミノ末端19アミノ酸は成熟配列には含まれない)、GPC3 ERY9-1_L-His(配列番号:44、シグナル配列であるアミノ末端19アミノ酸は成熟配列には含まれない)、GPC3 ERY9-1_L-FLAG(配列番号:45、シグナル配列であるアミノ末端19アミノ酸は成熟配列には含まれない)
発現ベクターに挿入されたポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチド:GPC3 ERY10-1_Hh(配列番号:46、シグナル配列であるアミノ末端19アミノ酸は成熟配列には含まれない)、GPC3 ERY8-2_Hk、GPC3 ERY7_L
(1)で記載されたin vitroのアッセイでGPC3 BiTEと同等以上の細胞傷害活性が認められたGPC3 ERY8-2、及び、GPC3 ERY10-1のin vivoの薬効の評価が行なわれた。GPC3を発現するヒト肺癌細胞株であるPC-10がヒトPBMCと混合されNOD scidマウスに移植された。当該マウスに対してGPC3 ERY8-2、あるいはGPC3 ERY10-1の投与による治療が行なわれた(pre-mixモデルと指称される)。
GPC3 ERY8-2、GPC3 ERY9-1、GPC3 ERY10-1等の一連の分子が、GPC3 BiTEに比較して顕著に長い血漿中半減期を有するか否かを検証するために、癌細胞が移植されていないNOD scidマウスに対して30μg/匹で投与された、GPC3 ERY9-1、GPC3 ERY10-1の血漿中濃度が経時的に測定された。
(4−1)FcgR結合型Fcを持つGPC3 ERY15-1の作製
GPC3 ERY8-2、GPC3 ERY9-1、GPC3 ERY10-1等の一連の分子が癌抗原非依存的なサイトカインの誘導を起こすか否かを検証するために、FcgR結合型Fcを持つGPC3 ERY15-1(図17J)を作製した。
GPC3 ERY15-1の癌抗原非依存的なサイトカイン誘導能が、GPC3 BiTE、GPC3 ERY9-1、GPC3 ERY10-1、及びcatumaxomabのそれと比較された。健常人ボランティアから採取した血液より上記の方法によりPBMCが調製された。ヒトPBMC溶液50 μL(2×105 細胞/ウェル)に、40 nMに調製された各抗体50μLが添加され、更に100μLの10%FBS/D-MEMが加えられた。反応液は5%炭酸ガス、37℃条件下にて培養された。72時間の培養の後に、培養上清が回収され、Human Th1/Th2/Th17 Kit(BD社)を用いたCytometric Beads Array(CBA)法にて培養上清中に分泌されたサイトカインが定量された。添付プロトコールに従った測定方法による試験はtriplicateにて行われた。
scFv構造と異なるCD3結合ドメインを持つ分子の検討が行われた。癌抗原(GPC3)に対するIgGの2本のH鎖のC末端にそれぞれCD3抗体のVH領域、VL領域を結合した分子型であるGPC3 ERY18(図17K)が作製された。この際、間のリンカー(Gly・Gly・Gly・Gly・Ser)の個数を1個〜4個に変えた一連の分子(GPC3 ERY18 L1〜L4)が作製された。また、適切な部位のアミノ酸をCysに置換してジスルフィド結合を導入することを可能とする分子(GPC3 ERY18 S1)も同時に作製された。
発現ベクター:GPC3 ERY18 L1_Hh(配列番号:49、シグナル配列であるアミノ末端19アミノ酸は成熟配列には含まれない)、GPC3 ERY18 L1_Hk(配列番号:50、シグナル配列であるアミノ末端19アミノ酸は成熟配列には含まれない)、及びGPC3 ERY7 L
発現ベクター:GPC3 ERY18 L2_Hh(配列番号:51、シグナル配列であるアミノ末端19アミノ酸は成熟配列には含まれない)、GPC3 ERY18 L2_Hk(配列番号:52、シグナル配列であるアミノ末端19アミノ酸は成熟配列には含まれない)、及びGPC3 ERY7 L
発現ベクター:GPC3 ERY18 L3_Hh(配列番号:53、シグナル配列であるアミノ末端19アミノ酸は成熟配列には含まれない)、GPC3 ERY18 L3_Hk(配列番号:54、シグナル配列であるアミノ末端19アミノ酸は成熟配列には含まれない)、及びGPC3 ERY7 L
発現ベクター:GPC3 ERY18 L4_Hh(配列番号:55、シグナル配列であるアミノ末端19アミノ酸は成熟配列には含まれない)、GPC3 ERY18 L4_Hk(配列番号:56、シグナル配列であるアミノ末端19アミノ酸は成熟配列には含まれない)、及びGPC3 ERY7 L
発現ベクター:GPC3 ERY18 S1_Hh(配列番号:57、シグナル配列であるアミノ末端19アミノ酸は成熟配列には含まれない)、GPC3 ERY18 S1_Hk(配列番号:58、シグナル配列であるアミノ末端19アミノ酸は成熟配列には含まれない)、及びGPC3 ERY7 L
次に、CD3結合ドメインがFab様構造である分子の検討が行われた。癌抗原(GPC3)に対するIgG抗体の2本のH鎖のC末端にそれぞれCD3抗体のVH領域とCH1領域、およびVL領域とCL領域が結合した分子型であるGPC3 ERY19-3が作製された(図17L)。すなわち、上記の方法と同様に適切な配列を付加したプライマーを用いたPCR法等の当業者にとって公知の方法により、GPC3 ERY19-3_Hh(配列番号:59、シグナル配列であるアミノ末端19アミノ酸は成熟配列には含まれない)、GPC3 ERY19-3_Hk(配列番号:60、シグナル配列であるアミノ末端19アミノ酸は成熟配列には含まれない)をそれぞれコードするポリヌクレオチドが挿入された発現ベクターが作製された。
(1)概要
実施例3で調製されたGPC3 ERY10-1では、CH3ドメインの構造としてknobs-into-holeが用いられている。それぞれのH鎖のC末端にはHisタグとFLAGタグが付加されており、これらのタグを用いた2種類のアフィニティー精製を行うことにより、目的としている2種類のH鎖がヘテロ会合化したGPC3 ERY10-1分子が精製された。GPC3 ERY10-1分子を医薬品として製造する場合、GPC3 ERY10-1を発現する細胞の培養上精からプロテインAクロマトグラフィーを用いてFcドメインを有するポリペプチド会合体がまず精製される。さらに、HisタグアフィニティークロマトグラフィーとFLAGタグアフィニティークロマトグラフィーの2種類のクロマトグラムを用いた精製工程が必要となり、精製工程のコストが高くなるという課題がある。そこで本実施例では、HisタグとFLAGタグを用いることなく、プロテインAクロマトグラフィーのみを用いることによって目的とする2種類のH鎖がヘテロ会合化したGPC3 ERY10-1分子を精製することを可能とする分子改変の検討が行われた。
抗体H鎖可変領域として、GC33(2)H(抗ヒトGlypican-3抗体 H鎖可変領域、配列番号:61、シグナル配列であるアミノ末端19アミノ酸は成熟配列には含まれない)をコードする遺伝子が当業者にとって公知の方法により作製された。同様に、抗体L鎖として、GC33-k0(抗ヒトGlypican-3抗体L鎖、配列番号:62、シグナル配列であるアミノ末端19アミノ酸は成熟配列には含まれない)をコードする遺伝子が当業者にとって公知の方法により作製された。次に、抗体H鎖定常領域として、以下に示す遺伝子が当業者にとって公知の方法により作製された。
IgG1の配列中のEUナンバリング234番目および235番目のLeuがAlaに置換され、297番目のAsnがAlaに置換された変異が導入され、C末端のGly及びLysが除去されたLALA-G1d(配列番号:63、シグナル配列であるアミノ末端19アミノ酸は成熟配列には含まれない)
LALA -G1d(配列番号:63、シグナル配列であるアミノ末端19アミノ酸は成熟配列には含まれない)にCD3のscFv(抗ヒトCD3抗体H鎖可変領域及び抗ヒトCD3抗体L鎖可変領域がポリペプチドリンカーを介して結合されたもの)がC末端に結合されたLALA-G1d-CD3(配列番号:64、シグナル配列であるアミノ末端19アミノ酸は成熟配列には含まれない)
LALA-G1d(配列番号:63、シグナル配列であるアミノ末端19アミノ酸は成熟配列には含まれない)の配列中のEUナンバリング435番目のHisをArgに置換する変異及びEUナンバリング439番目のLysをGluに置換する変異が導入されたLALA-G3S3E-G1d(配列番号:65、シグナル配列であるアミノ末端19アミノ酸は成熟配列には含まれない)
LALA-G1d-CD3(配列番号:64、シグナル配列であるアミノ末端19アミノ酸は成熟配列には含まれない)の配列中のEUナンバリング356番目のAspをLysに置換する変異が導入されたLALA-S3K-G1d-CD3(配列番号:66、シグナル配列であるアミノ末端19アミノ酸は成熟配列には含まれない)。
NTA1L/NTA1R/GC33-k0
NTA2L/NTA2R/GC33-k0
下記に示すポリペプチド会合体を含むFreeStyle293細胞の培養上清(以下CMと指称される)が試料として用いられた。
NTA1L/NTA1R/GC33-k0
NTA2L/NTA2R/GC33-k0
(1)GPC3 ERY 17-2及びGPC3 ERY 17-3の作製
次に、癌抗原(GPC3)に対するIgGを基本骨格とし、片方のFabをCD3 epsilonに対する結合ドメインに置き換えた形の分子が作製された。この際、基本骨格とするIgGのFcとしては、上述した場合と同様に、FcgR(Fcγ受容体)への結合性が減弱されたサイレント型Fcが用いられた。CD3 epsilonに対する結合ドメインとして、CD3 epsilonに対するFabのVHドメインとVLドメインを置き換えたGPC3 ERY17-2(図19A)と、CH1ドメインとCLドメインを置き換えたGPC3 ERY17-3(図19B)がそれぞれ作製された。
発現ベクターに挿入されたポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチド:GPC3 ERY8-2_Hk、GPC3 ERY7_L、ERY17-2_Hh(配列番号:73、シグナル配列であるアミノ末端19アミノ酸は成熟配列には含まれない)、ERY17-2_L(配列番号:74、シグナル配列であるアミノ末端19アミノ酸は成熟配列には含まれない)
発現ベクターに挿入されたポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチド:GPC3 ERY8-2_Hk、GPC3 ERY7_L、ERY17-3_Hh(配列番号:75、シグナル配列であるアミノ末端19アミノ酸は成熟配列には含まれない)、ERY17-3_L(配列番号:76、シグナル配列であるアミノ末端19アミノ酸は成熟配列には含まれない)
得られた培養上清がAnti FLAG M2カラム(Sigma社)に添加され、当該カラムの洗浄の後、0.1 mg/mL FLAGペプチド(Sigma社)による溶出が実施された。目的分子を含む画分がHisTrap HPカラム(GE Healthcare社)に添加され、当該カラムの洗浄の後、イミダゾールの濃度勾配による溶出が実施された。目的分子を含む画分が限外ろ過によって濃縮された後、当該画分がSuperdex 200カラム(GE Healthcare社)に添加され、溶出液の単量体画分のみを回収することにより精製された各目的分子が得られた。
GPC3 ERY 17-2及びGPC3 ERY 17-3についてin vitroの細胞傷害活性が調べられた(図20)。その結果、いずれの分子も明らかにGPC3 BiTEを上回る細胞傷害活性を奏することが認められた。本発明において、癌抗原に対するIgGを基本骨格とし、片側のFabをCD3 epsilonに対する結合ドメインに置き換えた分子もBiTEと同等以上の細胞傷害活性を奏することが初めて明らかとなった。
in vitroのアッセイでGPC3 BiTEと同等以上の細胞傷害活性が認められたGPC3 ERY17-2のin vivoの薬効の評価がPC-10 T細胞移入モデルを用いて行なわれた。すなわち、GPC3 ERY17-2のPC-10 T細胞移入モデルによる薬効試験においては、下記のような試験が行われた。健常人ボランティアより採取した血液から分離されたPBMC及びT cell activation/ expansion kit/ human(MACS Miltenyi biotec社)を用いてT細胞の拡大培養が行なわれた。ヒト肺扁平上皮がん細胞株PC-10(免疫生物研究所) 1×107細胞と、マトリゲル基底膜マトリックス(BD社)が混和され、NOD scidマウス(日本クレア、雌、7W)のそけい部皮下に移植された。移植の日をday 0とした。マウスには移植前日、およびday 13、17、21、25に抗アシアロGM1抗体(和光純薬)が0.2 mg/匹で腹腔内に投与された。移植後13日目に腫瘍サイズと体重に応じて群分けが行なわれ、移植後14日目に前記拡大培養によって得られたT細胞が3×107細胞/匹で腹腔内に移植された。その2時間後から、GPC ERY17-2が30 μg/匹で静脈内投与された。GPC ERY17-2の投与はday 14、15、16、17、18に、計5回行われた。
(1)GPC3 ERY17-2-M20の作製
次に、CD3 epsilonに対する結合ドメインの配列が変わっても目的の活性を持つ分子の創製が試みられた。GPC3 ERY17-2のCD3 epsilonに対する結合ドメインの配列を変えたGPC3 ERY17-2-M20(図19A)が作製された。すなわち、CD3抗体(M20)の発現ベクターが鋳型として用いられ、上記した方法と同様の適切な配列を付加したプライマーを用いたPCR法等の当業者において公知の方法により、ERY17-2-M20_Hh(配列番号:77、シグナル配列であるアミノ末端19アミノ酸は成熟配列には含まれない)、ERY17-2-M20_L(配列番号:78、シグナル配列であるアミノ末端19アミノ酸は成熟配列には含まれない)をそれぞれコードするポリヌクレオチドが挿入された一連の発現ベクターが作製された。
GPC3 ERY8-2_Hk、GPC3 ERY7_L、ERY17-2-M20_Hh(配列番号:77)、およびERY17-2-M20 _L(配列番号:78)の発現ベクターが共にFreeStyle293-F細胞に導入され、一過性にGPC3 ERY17-2-M20を発現させた。得られた培養上清が、φ0.22μmフィルターで濾過された後、平衡化したrProtein A Sepharose Fast Flowカラム(GE Healthcare)に負荷された。表3に示すバッファーにより洗浄1、2、および溶出1の各ステップが実施されることにより精製GPC3 ERY17-2-M20が得られた。
GPC3 ERY17-2-M20のin vitroの細胞傷害活性を調べたところ、GPC3 ERY17-2とほぼ同等の細胞傷害活性が認められた(図22)。このことからCD3 epsilonに対する結合ドメインの配列が変わった分子においても同等の細胞傷害活性を持つことが明らかとなった。
(1)EpCAM ERY17-2、EpCAM ERY17-3の作製
次に、標的とする癌抗原が変わっても目的の活性を持つ分子の創製が試みられた。GPC3 ERY17-2のGPC3に対するFabをEpCAMに対するFabに変えたEpCAM ERY17-2(図19A)と、GPC3 ERY17-3のGPC3に対するFabをEpCAMに対するFabに変えたEpCAM ERY17-3(図19B)がそれぞれ作製された。すなわち、EpCAM抗体の発現ベクターが鋳型として用いられ、上記した方法と同様の適切な配列を付加したプライマーを用いたPCR法等の当業者において公知の方法により、EpCAM ERY17_Hk(配列番号:79、シグナル配列であるアミノ末端19アミノ酸は成熟配列には含まれない)、EpCAM ERY17_L(配列番号:80、シグナル配列であるアミノ末端19アミノ酸は成熟配列には含まれない)をそれぞれコードするポリヌクレオチドが挿入された一連の発現ベクターが作製された。
発現ベクターに挿入されたポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチド:EpCAM ERY17_Hk(配列番号:79、シグナル配列であるアミノ末端19アミノ酸は成熟配列には含まれない)、EpCAM ERY17_L(配列番号:80、シグナル配列であるアミノ末端19アミノ酸は成熟配列には含まれない)、ERY17-2_Hh、ERY17-2_L
発現ベクターに挿入されたポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチド:EpCAM ERY17_Hk、EpCAM ERY17_L、ERY17-3_Hh、ERY17-3_L
得られた培養上清がAnti FLAG M2カラム(Sigma社)に添加され、当該カラムの洗浄の後、0.1 mg/mL FLAGペプチド(Sigma社)による溶出が実施された。目的分子を含む画分がHisTrap HPカラム(GE Healthcare社)に添加され、当該カラムの洗浄の後、イミダゾールの濃度勾配による溶出が実施された。目的分子を含む画分が限外ろ過によって濃縮された後、当該画分がSuperdex 200カラム(GE Healthcare社)に添加され、溶出液の単量体画分のみを回収することにより精製された各目的分子が得られた。
EpCAM ERY17-2、EpCAM ERY17-3のin vitroの細胞傷害活性を調べたところ、いずれの分子においても強い細胞傷害活性が認められた(図23)。本発明において、癌抗原に対するIgGを基本骨格とし、片側のFabをCD3 epsilonに対する結合ドメインに置き換えた分子において、癌抗原の種類を変えても細胞傷害活性を持つことが明らかとなった。
(1)二重特異性抗体の設計
二重特異性抗体のそれぞれのCH1とCLドメインに変異を導入し、CH1/CLの界面の電荷的な反発を利用し、CH1/CLの界面会合を制御することによって、GPC3に対するH鎖とL鎖のみが会合し、CD3に対するH鎖とL鎖のみがそれぞれ特異的に会合させることが可能であると考えられた。電荷的な反発を利用してCH1/CL界面会合の制御を行うために、H鎖のCH1、またはL鎖のCL中のアミノ酸残基が、正電荷であるLys、または負電荷であるGluに置換された。
Anti-CD3抗体であるM12 (H鎖、配列番号:81およびL鎖、配列番号:82)と、Anti-GPC3抗体であるGC33(2)(H鎖、配列番号:83およびL鎖、配列番号:84)にCH1/CL界面会合制御が導入され、さらにH鎖同士の会合を避けるため、Knob into Hole(KiH)(WO1996/027011、Ridgway JB ら(Protein Engineering (1996) 9, 617-621)、Merchant AM ら (Nat. Biotechnol. (1998) 16, 677-681))の改変が導入された二重特異性抗体が作製された(図24A)。対照として、CH1/CL界面会合制御もKnob into Hole(KiH)改変も導入されていない二重特異性抗体も作製された(図24B)。具体的には、M12のH鎖(配列番号:81)のCH1の数アミノ酸がLysに置換されたM12_TH2h(配列番号:85)、L鎖(配列番号:82)のCLの数アミノ酸がGluに置換されたM12_TL17(配列番号:86)をそれぞれコードするポリヌクレオチドが挿入された発現ベクターが当業者にとって公知の方法により作製された。同様に、GC33(2)のH鎖(配列番号:83)のCH1の数アミノ酸がGluに置換されたGC33(2)_TH13k(配列番号:87)、GC33(2)_TH15k(配列番号:88)、L鎖(配列番号:84)のCLの数アミノ酸がLysに置換されたGC33(2)_TL16(配列番号:89)、GC33(2)_TL19(配列番号:90)をそれぞれコードするポリヌクレオチドが挿入された発現ベクターが当業者にとって公知の方法により作製された。
発現ベクター:M12_TH2h(配列番号:85)、M12_TL17(配列番号:86)、GC33(2)_TH13k(配列番号:87)、及びGC33(2)_TL16(配列番号:89)
発現ベクター:M12_TH2h(配列番号:85)、M12_TL17(配列番号:86)、GC33(2)_TH15k(配列番号:88)、及びGC33(2)_TL19(配列番号:90)
発現ベクター:M12のH鎖(配列番号:81)、M12のL鎖(配列番号:82)、GC33(2) のH鎖(配列番号:83)、及びGC33(2) のL鎖(配列番号:84)
GM1、GM2、GM0の各ポリペプチド会合体のin vitroの細胞傷害活性を調べたところ、GM1およびGM2は同等の細胞傷害活性を示すことが認められ、またその活性は明らかにGM0の活性を上回る細胞傷害活性であった(図25)。本発明において、CH1/CL界面制御の導入とKiHの改変を組み合わせることによって効率よく二重特異性抗体が作製されることが明らかとなった。
(1)EGFR ERY17-2の作製
さらに他の癌抗原を標的とした目的の活性を持つ分子の創製が試みられた。GPC3 ERY17-2のGPC3に対するFabをEGFRに対するFabに変えたEGFR ERY17-2(図19A)が作製された。すなわち、EGFR抗体の発現ベクターが鋳型として用いられ、上記した方法と同様の適切な配列を付加したプライマーを用いたPCR法等の当業者において公知の方法により、EGFR ERY17_Hk(配列番号:91、シグナル配列であるアミノ末端19アミノ酸は成熟配列には含まれない)、EGFR ERY17_L(配列番号:92、シグナル配列であるアミノ末端19アミノ酸は成熟配列には含まれない)をそれぞれコードするポリヌクレオチドが挿入された一連の発現ベクターが作製された。
発現ベクターに挿入されたポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチド:EGFR ERY17_Hk(配列番号:91、シグナル配列であるアミノ末端19アミノ酸は成熟配列には含まれない)、EGFR ERY17_L(配列番号:92、シグナル配列であるアミノ末端19アミノ酸は成熟配列には含まれない)、ERY17-2_Hh、ERY17-2_L
得られた培養上清がAnti FLAG M2カラム(Sigma社)に添加され、当該カラムの洗浄の後、0.1 mg/mL FLAGペプチド(Sigma社)による溶出が実施された。目的分子を含む画分がHisTrap HPカラム(GE Healthcare社)に添加され、当該カラムの洗浄の後、イミダゾールの濃度勾配による溶出が実施された。目的分子を含む画分が限外ろ過によって濃縮された後、当該画分がSuperdex 200カラム(GE Healthcare社)に添加され、溶出液の単量体画分のみを回収することにより精製された各目的分子が得られた。
EGFR ERY17-2のin vitroの細胞傷害活性を調べたところ、強い細胞傷害活性が認められた(図26)。本発明において、癌抗原に対するIgGを基本骨格とし、片側のFabをCD3 epsilonに対する結合ドメインに置き換えた分子において、GPC3、EpCAMのみならず、癌抗原の種類をさらに変えても細胞傷害活性を持つことが明らかとなった。
Claims (68)
- 下記のドメイン;
(1)抗原結合ドメイン、
(2)Fcγ受容体に対する結合活性が低下しているFc領域を含むドメイン、及び、
(3)T細胞受容体複合体結合ドメイン、
を含むポリペプチド会合体。 - T細胞受容体複合体結合ドメインがT細胞受容体結合ドメインである、請求項1に記載のポリペプチド会合体。
- T細胞受容体複合体結合ドメインがCD3結合ドメインである、請求項1に記載のポリペプチド会合体。
- 抗原結合ドメインが二価の抗原結合ドメインである、請求項1から3のいずれかに記載のポリペプチド会合体。
- 二価の抗原結合ドメインがF(ab’)2の構造を有するドメインである、請求項4に記載のポリペプチド会合体。
- F(ab’)2の構造を有するドメインの重鎖定常領域を構成する二つのポリペプチドがFc領域を構成する二つのポリペプチドの各々に連結された、請求項5に記載のポリペプチド会合体。
- CD3結合ドメインがFc領域を構成する一つ又は二つのCH3に連結された、請求項6に記載のポリペプチド会合体。
- CD3結合ドメインを構成する重鎖Fv断片がFc領域を構成する一方のCH3に連結され、CD3結合ドメインを構成する軽鎖Fv断片がFc領域を構成するもう一方のCH3に連結された、請求項7に記載のポリペプチド会合体。
- CD3結合ドメインを構成する重鎖Fv断片に抗体のCH1ドメイン、及び、軽鎖Fv断片に抗体のCLドメインが連結された、請求項8に記載のポリペプチド会合体。
- CD3結合ドメインがF(ab’)2を構成する一つ又は二つのCLに連結された、請求項6に記載のポリペプチド会合体。
- CD3結合ドメインがF(ab’)2を構成する一つ又は二つのVHに連結された、請求項6に記載のポリペプチド会合体。
- CD3結合ドメインがF(ab’)2を構成する一つ又は二つのVLに連結された、請求項6に記載のポリペプチド会合体。
- CD3結合ドメインがFvである、請求項1から12のいずれかに記載のポリペプチド会合体。
- CD3結合ドメインがFabである、請求項1から7及び10から12のいずれかに記載のポリペプチド会合体。
- CD3結合ドメインがscFvである、請求項1から7及び10から12のいずれかに記載のポリペプチド会合体。
- CD3結合ドメインが一価である、請求項1から15のいずれかに記載のポリペプチド会合体。
- 抗原結合ドメインが一価のscFv及び一価のFabである、請求項1から3のいずれかに記載のポリペプチド会合体。
- 一価のscFvがCD3結合ドメインを構成するscFvを介してFc領域を構成する一つのポリペプチドに、一価のFabの重鎖Fv断片がCH1領域を介してFc領域を構成する一つのポリペプチドに各々連結され、当該Fabの軽鎖Fv断片がCL領域と連結された、請求項17に記載のポリペプチド会合体。
- 抗原結合ドメインが二価のscFvである、請求項1から3のいずれかに記載のポリペプチド会合体。
- 一価のscFvがCD3結合ドメインを構成する重鎖Fv断片を介してFc領域を構成する一つのポリペプチドに、他方の一価のscFvがCD3結合ドメインを構成する軽鎖Fv断片を介してFc領域を構成する他方の一つのポリペプチドに連結された、請求項19に記載のポリペプチド会合体。
- 一価のscFvがCD3結合ドメインを構成するscFvを介してFc領域を構成する一つのポリペプチドに、他方の一価のscFvがFc領域を構成する他方の一つのポリペプチドに連結された、請求項19に記載のポリペプチド会合体。
- 抗原結合ドメイン、及び、T細胞受容体複合体結合ドメインが各々一価のFabである、請求項1から3のいずれかに記載のポリペプチド会合体。
- 抗原結合ドメインを構成する一価のFabの重鎖Fv断片がCH1領域を介してFc領域を構成する一方のポリペプチドに連結され、当該Fabの軽鎖Fv断片がCL領域と連結され、T細胞受容体結合ドメインを構成するFabの重鎖Fv断片がCH1領域を介してFc領域を構成する他方のポリペプチドに連結され、当該Fabの軽鎖Fv断片がCL領域と連結された、請求項22に記載のポリペプチド会合体。
- 抗原結合ドメインを構成する一価のFabの重鎖Fv断片がCH1領域を介してFc領域を構成する一方のポリペプチドに連結され、当該Fabの軽鎖Fv断片がCL領域と連結され、T細胞受容体結合ドメインを構成するFabの軽鎖Fv断片がCH1領域を介してFc領域を構成する他方のポリペプチドに連結され、当該Fabの重鎖Fv断片がCL領域と連結された、請求項22に記載のポリペプチド会合体。
- 抗原結合ドメインを構成する一価のFabの重鎖Fv断片がCH1領域を介してFc領域を構成する一方のポリペプチドに連結され、当該Fabの軽鎖Fv断片がCL領域と連結され、T細胞受容体結合ドメインを構成するFabの重鎖Fv断片がCL領域を介してFc領域を構成する他方のポリペプチドに連結され、当該Fabの軽鎖Fv断片がCH1領域と連結された、請求項22に記載のポリペプチド会合体。
- T細胞受容体結合ドメインを構成する一価のFabの重鎖Fv断片がCH1領域を介してFc領域を構成する一方のポリペプチドに連結され、当該Fabの軽鎖Fv断片がCL領域と連結され、抗原結合ドメインを構成するFabの軽鎖Fv断片がCH1領域を介してFc領域を構成する他方のポリペプチドに連結され、当該Fabの重鎖Fv断片がCL領域と連結された、請求項22に記載のポリペプチド会合体。
- T細胞受容体結合ドメインを構成する一価のFabの重鎖Fv断片がCH1領域を介してFc領域を構成する一方のポリペプチドに連結され、当該Fabの軽鎖Fv断片がCL領域と連結され、抗原結合ドメインを構成するFabの重鎖Fv断片がCL領域を介してFc領域を構成する他方のポリペプチドに連結され、当該Fabの軽鎖Fv断片がCH1領域と連結された、請求項22に記載のポリペプチド会合体。
- (1)抗原に結合する一価のFab構造の重鎖Fv断片がCH1領域を介して前記Fc領域を構成する一方のポリペプチドに連結され、当該Fab構造の軽鎖Fv断片がCL領域と連結された抗原結合ドメイン、及び、
(2)T細胞受容体複合体に結合する一価のFab構造の重鎖Fv断片がCH1領域を介してFc領域を構成する他方のポリペプチドに連結され、当該Fab構造の軽鎖Fv断片がCL領域と連結されたT細胞受容体複合体結合ドメイン、
を含むポリペプチド会合体であって、抗原結合ドメイン中の重鎖Fv断片と抗原結合ドメイン中の軽鎖Fv断片またはT細胞受容体結合ドメイン中の重鎖Fv断片とT細胞受容体結合ドメイン中の軽鎖Fv断片が会合するようにCH1領域とCL領域の電荷が制御されている、請求項22に記載のポリペプチド会合体。 - T細胞受容体複合体結合ドメイン中の重鎖Fv断片に連結されたCH1領域のアミノ酸残基および抗原結合ドメイン中の軽鎖Fv断片に連結されたCL領域のアミノ酸残基が互いに同種の電荷を有する、請求項28に記載のポリペプチド会合体。
- 抗原結合ドメイン中の重鎖Fv断片に連結されたCH1領域のアミノ酸残基およびT細胞受容体複合体結合ドメイン中の軽鎖Fv断片に連結されたCL領域のアミノ酸残基が互いに同種の電荷を有する、請求項28に記載のポリペプチド会合体。
- T細胞受容体複合体結合ドメイン中の重鎖Fv断片に連結されたCH1領域のアミノ酸残基および抗原結合ドメイン中の軽鎖Fv断片に連結されたCL領域のアミノ酸残基が互いに同種の電荷を有し、抗原結合ドメイン中の重鎖Fv断片に連結されたCH1領域のアミノ酸残基およびT細胞受容体複合体結合ドメイン中の軽鎖Fv断片に連結されたCL領域のアミノ酸残基が互いに同種の電荷を有する、請求項28に記載のポリペプチド会合体。
- T細胞受容体複合体結合ドメイン中の重鎖Fv断片に連結されたCH1領域のアミノ酸残基およびT細胞受容体結合ドメイン中の軽鎖Fv断片に連結されたCL領域のアミノ酸残基が互いに異種の電荷を有する、請求項29又は31に記載のポリペプチド会合体。
- 抗原結合ドメイン中の重鎖Fv断片に連結されたCH1領域のアミノ酸残基および抗原結合ドメイン中の軽鎖Fv断片に連結されたCL領域のアミノ酸残基がともに異種の電荷を有する、請求項30または31に記載のポリペプチド会合体。
- T細胞受容体複合体結合ドメインがT細胞受容体結合ドメインである、請求項22から33のいずれかに記載のポリペプチド会合体。
- T細胞受容体結合ドメインがCD3結合ドメインである、請求項34に記載のポリペプチド会合体。
- CH1領域のアミノ酸残基およびCL領域のアミノ酸残基が、以下の(a)〜(f)に示される1組又は2組以上のアミノ酸残基の組からなる群;
(a)CH1領域のアミノ酸残基であってEUナンバリング147位のアミノ酸残基、及びCL領域のアミノ酸残基であってEUナンバリング180位のアミノ酸残基、
(b)CH1領域のアミノ酸残基であってEUナンバリング147位のアミノ酸残基、及びCL領域のアミノ酸残基であってEUナンバリング131位のアミノ酸残基
(c)CH1領域のアミノ酸残基であってEUナンバリング147位のアミノ酸残基、及びCL領域のアミノ酸残基であってEUナンバリング164位のアミノ酸残基
(d)CH1領域のアミノ酸残基であってEUナンバリング147位のアミノ酸残基、及びCL領域のアミノ酸残基であってEUナンバリング138位のアミノ酸残基
(e)CH1領域のアミノ酸残基であってEUナンバリング147位のアミノ酸残基、及びCL領域のアミノ酸残基であってEUナンバリング123位のアミノ酸残基
(f)CH1領域のアミノ酸残基であってEUナンバリング175位のアミノ酸残基、及びCL領域のアミノ酸残基であってEUナンバリング160位のアミノ酸残基
より選択され、CH1領域のアミノ酸残基とCL領域のアミノ酸残基とが互いに異種の電荷を有するアミノ酸残基である、請求項32又は33に記載のポリペプチド会合体。 - さらに、以下の(g)に示されるアミノ酸残基の組を含む群より選択される、請求項36に記載のポリペプチド会合体。
(g)CH1領域のアミノ酸残基であってEUナンバリング213位のアミノ酸残基、及びCL領域のアミノ酸残基であってEUナンバリング123位のアミノ酸残基 - 前記異種の電荷を有するアミノ酸残基が、以下の(X)または(Y)のいずれかの群;
(X)グルタミン酸(E)、アスパラギン酸(D);
(Y)リジン(K)、アルギニン(R)、ヒスチジン(H);
に含まれるアミノ酸残基から選択される、請求項36又は37に記載のポリペプチド会合体。 - 前記異種の電荷を有するアミノ酸残基が、CH1領域のアミノ酸残基であってEUナンバリング175位のアミノ酸残基がLys、CL領域のアミノ酸残基であってEUナンバリング180位、131位及び160位のアミノ酸残基がいずれもGluである、請求項36から38のいずれかに記載のポリペプチド会合体。
- 前記異種の電荷を有するアミノ酸残基が、CH1領域のアミノ酸残基であってEUナンバリング147位及び175位のアミノ酸残基がGlu、CL領域のアミノ酸残基であってEUナンバリング180位、131位及び160位のアミノ酸残基がいずれもLysである、請求項36から38のいずれかに記載のポリペプチド会合体。
- さらに、CH1領域のアミノ酸残基であってEUナンバリング213位のアミノ酸残基がGluであり、CL領域のアミノ酸残基であってEUナンバリング123位のアミノ酸残基がLysである、請求項40に記載のポリペプチド会合体。
- Fc領域がFcγI、FcγIIA、FcγIIB、FcγIIIA及び/又はFcγIIIBのいずれかのFcγ受容体に対する結合活性が低下しているFc領域である請求項1から41のいずれかに記載のポリペプチド会合体。
- Fc領域が、配列番号:23に記載のFc領域、配列番号:24に記載のFc領域、配列番号:25に記載のFc領域、又は配列番号:26に記載のFc領域を構成するアミノ酸が変異しているFc領域であることを特徴とする、請求項1から42のいずれかに記載のポリペプチド会合体。
- Fc領域を構成するアミノ酸のうちEUナンバリングに従って特定される下記のいずれかのアミノ酸;
118位から260位のアミノ酸配列が配列番号:24に記載の配列、261位から447位のアミノ酸配列が配列番号:26に記載の配列であるFc領域である、請求項43に記載のポリペプチド会合体。 - Fc領域を構成するアミノ酸のうちEUナンバリングに従って特定される下記のいずれかのアミノ酸;
220位、226位、229位、231位、232位、233位、234位、235位、236位、237位、238位、239位、240位、264位、265位、266位、267位、269位、270位、295位、296位、297位、298位、299位、300位、325位、327位、328位、329位、330位、331位、332位、が変異しているFc領域である、請求項43に記載のポリペプチド会合体。 - Fc領域が配列番号:23に記載のFc領域を構成するアミノ酸が変異しているFc領域であることを特徴とする、請求項45に記載のポリペプチド会合体。
- Fc領域を構成するアミノ酸のうちEUナンバリングに従って特定される下記のいずれかのアミノ酸;
233位、234位、235位、236位、237位、327位、330位、331位、
が対応するIgG2またはIgG4においてそのEUナンバリングが対応するアミノ酸に置換されたFc領域である、請求項46に記載のポリペプチド会合体。 - Fc領域を構成するアミノ酸のうち、EUナンバリングに従って特定される下記のいずれかのアミノ酸;
234位、235位、297位、
が変異しているFc領域であることを特徴とする、請求項46に記載のポリペプチド会合体。 - 234位のアミノ酸がアラニン、235位のアミノ酸がアラニン、及び/又は、297位のアミノ酸がアラニンに変異していることを特徴とする、請求項48に記載のポリペプチド会合体。
- Fc領域を構成する二つのポリペプチドの配列が互いに異なる配列を有することを特徴とする、請求項43から49のいずれかに記載のポリペプチド会合体。
- Fc領域を構成する二つのポリペプチドの一方のポリペプチドのアミノ酸残基のうちEUナンバリングに従って特定される349位のアミノ酸がシステイン、366位のアミノ酸がトリプトファンに、他方のポリペプチドのアミノ酸残基のうちEUナンバリングに従って特定される356位のアミノ酸がシステイン、366位のアミノ酸がセリンに、368位のアミノ酸がアラニンに、407位のアミノ酸がバリンに変異していることを特徴とする、請求項1から50のいずれかに記載のポリペプチド会合体。
- Fc領域を構成する二つのポリペプチドの一方のポリペプチドのアミノ酸残基のうちEUナンバリングに従って特定される356位のアミノ酸がリジンに、他方のポリペプチドのアミノ酸残基のうちEUナンバリングに従って特定される439位のアミノ酸がグルタミン酸に変異し、いずれか一方のポリペプチドのアミノ酸残基のうちEUナンバリングに従って特定される435位のアミノ酸がアルギニンに変異していることを特徴とする、請求項1から50のいずれかに記載のポリペプチド会合体。
- Fc領域を構成する二つのポリペプチドのカルボキシ末端に存在する配列GKが欠失していることを特徴とする、請求項51又は52に記載のポリペプチド会合体。
- 抗原結合ドメインが同一のエピトープに結合する、請求項1から53のいずれかに記載のポリペプチド会合体。
- 同一のエピトープが配列番号:2に記載のアミノ酸配列からなるタンパク質中に存在する、請求項54に記載のポリペプチド会合体。
- 同一のエピトープが配列番号:4に記載のアミノ酸配列からなるタンパク質中に存在する、請求項54に記載のポリペプチド会合体。
- 抗原結合ドメインが互いに異なるエピトープに結合する、請求項1から53のいずれかに記載のポリペプチド会合体。
- 異なるエピトープが配列番号:2に記載のアミノ酸配列からなるタンパク質中に存在する、請求項57に記載のポリペプチド会合体。
- 異なるエピトープが配列番号:4に記載のアミノ酸配列からなるタンパク質中に存在する、請求項57に記載のポリペプチド会合体。
- 請求項1から59のいずれかに記載のポリペプチド会合体をコードするポリヌクレオチド。
- 請求項60に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
- 請求項61に記載のベクターを保持する細胞。
- 請求項62に記載の細胞を培養し培養上清からポリペプチド会合体を回収することを含むポリペプチド会合体の製造方法。
- 請求項1から59のいずれかに記載のポリペプチド会合体を有効成分として含む細胞傷害誘導治療剤。
- 細胞傷害誘導治療剤が癌治療剤である、請求項64に記載の治療剤。
- 癌が肝癌又は肺癌である、請求項65に記載の治療剤。
- 請求項1から59のいずれかに記載のポリペプチド会合体を治療が必要な患者に投与することを特徴とする、癌の治療又は予防方法。
- 癌が肝癌又は肺癌である、請求項67に記載の治療又は予防方法。
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