JP2019535730A - ピラゾロ‐ヘテロアリール誘導体、その製造方法及び医学的用途 - Google Patents

ピラゾロ‐ヘテロアリール誘導体、その製造方法及び医学的用途 Download PDF

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Abstract

ピラゾロ‐ヘテロアリール誘導体、その製造方法及び医学的用途を開示する。特に、本発明は、一般式 (I) で示される新規ピラゾロ‐ヘテロアリール誘導体、その製造方法及びその誘導体を含む医薬組成物、並びに治療剤としての、特に TLR7 アゴニストとしての、その使用に関する。式中、一般式 (I) 中の各置換基は明細書中に定義されている。

Description

本発明は、式 (I) の新規ピラゾロ - ヘテロアリール誘導体、その製造方法及びそれを含む医薬組成物、並びに治療剤としての、特にTLR7 アゴニストとしての、その使用に関する。
Toll 様レセプター（TLRs）は、自然免疫に関与する重要なタンパク質分子のクラスである。TLRs は、マクロファージ及び樹状細胞等のセンチネル細胞上で通常発現する、単一の膜貫通型の非触媒性レセプター（non-catalytic receptor）であり、微生物によって産生される構造的に保存された分子を認識することができる。これらの微生物が皮膚又は腸管粘膜等の物理的障壁を突破すると、それらはTLRs によって認識され、免疫細胞応答を活性化する（Mahla, RS. ら、Front Immunol. 4：248（2013））。病原性微生物を広く認識する免疫系の能力は、部分的には、Toll 様免疫レセプター（TLRs）が広範に存在することによるものである。
哺乳動物には少なくとも 10 種類の TLRs がある。リガンド及び対応するシグナル伝達カスケードは、これらのレセプターのいくつかについて同定されている。TLR7 は、非自己の核酸を検出するために特殊化している細胞のエンドソーム区画に局在する、TLRs のサブグループ（TLRs 3、7、8、及び 9）のメンバーである。TLR7 は、ssRNA を認識することを介して抗ウイルス防御において重要な役割を果たす（Diebold S. S. ら, Science, 2004: 303, 1529-1531; and Lund J. M. ら, PNAS, 2004: 101, 5598-5603)。TLR7 はヒトにおいて限局した発現プロファイルを有し、主に B 細胞及び形質細胞様樹状細胞（plasmacytoid dendritic cells (pDC)）で発現し、より少ない程度において単球で発現する。形質細胞様 DCsは、リンパ球由来樹状細胞の中の独特の集団であり（末梢血単核細胞（Peripheral Blood Mononuclear Cells (PBMCs)）の 0.2-0.8 %）、これは、ウイルス感染に応答して、高レベルのインターフェロンα（IFNα）及びインターフェロンβ（IFNβ）を分泌する主要なＩ型インターフェロン産生細胞である（Liu Y-J, Annu. Rev. Immunol., 2005: 23, 275-306）。
例えば、メラノーマ、非小細胞肺がん、肝細胞がん、基底細胞がん、腎細胞がん、骨髄腫、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、潰瘍性大腸炎、肝線維症、及び例えば HBV、フラビウイルス科のウイルス、HCV、HPV、RSV、SARS、HIV、又はインフルエンザ等のウイルス感染等の多くの疾患及び障害が TLRs の異常に関連する。したがって、関連疾患を治療するために、TLR アゴニストを使用することは非常に有望である。
TLR7 と TLR8 は非常に相同性が高いので、ほとんどの場合、TLR7 のリガンドはまた TLR8 のリガンドでもある。TLR8 刺激は主に、腫瘍壊死因子α（TNF-α）及びケモカイン等のサイトカインの産生を誘導する。インターフェロンα は慢性 B 型肝炎又は C 型肝炎を治療するための主要な薬物の 1 つであるが、TNF-α は炎症性サイトカインであり、その過剰分泌は重篤な副作用を引き起こす可能性がある。したがって、TLR7 及び TLR8 に対する選択性は、ウイルス感染症を治療するためのTLR7 アゴニストを開発することにとって重要である。
TLR7 アゴニストに関連する特許出願、例えば、WO2005025583、WO2007093901、WO2008011406、WO2009091032、WO2010077613、WO2010133882、WO2011031965 及び WO2012080730、が現在存在している。しかしながら、より安全で、より治療的に有効な TLR7 アゴニストを開発し続ける必要性が依然としてある。
上記の技術的問題を考慮して、本発明は、より低い開始濃度、より良好な選択性（TLR7 に対して選択的、そして TLR8 に対する活性化効果がない）、より有効な活性化効果、を有する医薬化合物を提供する。そして同時に、CYP に対する阻害効果は弱いために、それはより安全で、より効果的な TLR7 アゴニストである。
本発明の目的は、式 (I) の化合物：

若しくはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、若しくはそれらの混合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、
式中：
環 A は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
G は CH 又は N である；
X1 は、アルキレン又は S(O)m であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル及びヘテロシクリルからなる群から選択される 1 種以上の置換基で、任意選択的に、置換される；
L1 は、-NR4-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)-OR4、-S(O)m-、-N(R4)C(O)-、-C(O)N(R4)-、-N(R4)S(O)2-、-S(O)2N(R4)- 及び共有結合から成る群から選択される；
R1 は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、-NR6R7 及び -C(O)NR6R7 からなる群から選択される 1 種以上の置換基で、それぞれ独立して、任意選択的に、置換される；
各 R2 は同一又は異なり、及びそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、-NR6R7 及び -C(O)NR6R7 からなる群から選択される 1 種以上の置換基で、それぞれ独立して、任意選択的に、置換される；
L2 は、アルキレン又は共有結合であり、ここで前記アルキレンは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、-NR6R7 及び -C(O)NR6R7 からなる群から選択される 1 種以上の置換基で、任意選択的に、置換される；
R3 は、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、-NR6R7 及び -C(O)NR6R7 からなる群から選択され、ここで、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR8、-C(O)R8、-S(O)mR8、-NR9R10 及び -C(O)NR9R10 からなる群から選択される 1 種以上の置換基で、それぞれ独立して、任意選択的に、置換される；
R4 は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
R5 は、水素、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
R6 及び R7 は、同一又は異なり、及びそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)R8、-S(O)mR8 及び -C(O)NR9R10 からなる群から選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される 1 種以上の置換基で、それぞれ独立して、任意選択的に、置換される；
又は、R6 及び R7 は、それらに結合している窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成し、ここで、前記ヘテロシクリルは、1 個の窒素原子に加えて、N、O 及び S からなる群から選択される 1 個又は 2 個の同一又は異なるヘテロ原子を、任意選択的に、含有し、及び前記ヘテロシクリルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される 1 種以上の置換基で、任意選択的に、置換される；
R8 は、水素、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
R9 及び R10 は、同一又は異なり、及びそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
n は 0、1、2、3 又は 4 である；並びに、
m は 0、1 又は 2 である、
を提供することである。
本発明の好ましい実施形態において、式 (I) の化合物において、R3 はヘテロシクリルであり、及び前記ヘテロシクリルが、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール、からなる群から選択される 1 種以上の置換基で、任意選択的に、置換される。
本発明の好ましい実施形態において、式 (I) の化合物において、R3 は -NR6R7 であり、及び R6 及び R7 は、それらに結合している窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成し、ここで、前記ヘテロシクリルは、1 個の窒素原子に加えて、N、O 及び S からなる群から選択される 1 個又は 2 個の同一又は異なるヘテロ原子を、任意選択的に、含有し、及び前記ヘテロシクリルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される 1 種以上の置換基で、任意選択的に、置換される。
本発明の好ましい実施形態において、式 (I) の化合物において、前記環 A はフェニル及びピリジルからなる群から選択される。
本発明の好ましい実施形態において、式 (I) の化合物において、前記ピリジルは、

及び

からなる群から選択される。
本発明の好ましい実施形態において、式 (I) の化合物において、X1 はアルキレンである。
本発明の好ましい実施形態において、式 (I) の化合物は、式 (II) の化合物：

若しくはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、若しくはそれらの混合物、又はそれらの薬学的に許容される塩であり、
式中、G、L1〜L2、R1〜R2、R6〜R7 及び n は式 (I) で定義した通りである。
本発明の好ましい実施形態において、式 (I) の化合物は、式中 G が N である。
本発明の好ましい実施形態において、式 (I) の化合物において、L2 はアルキレンである。
本発明の好ましい実施形態において、式 (I) の化合物は、式 (III) の化合物：

若しくはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、若しくはそれらの混合物、又はそれらの薬学的に許容される塩であり、
式中：
s は 0、1 又は 2 である；
L1、R1〜R2 及び n は式 (I) で定義した通りである。
本発明の好ましい実施形態において、式 (I) の化合物において、L1 は、-O-、-NR4-、-C(O)- 及び -C(O)N(R4)- から成る群から選択され、及び R4 は水素又はアルキルである。
本発明の好ましい実施態様において、式 (I) の化合物において、R1 は、1 種以上のアルコキシで、任意選択的に置換されたアルキルである。
本発明の好ましい実施態様において、式 (I) の化合物において、各 R2 は、同一又は異なり、及びそれぞれが独立して水素又はハロゲンである。
本発明の典型的な化合物には、限定されるものではないが、以下：
若しくはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、若しくはそれらの混合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、が含まれる。
別の態様において、本発明は、式(I-C) の化合物：
若しくはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、若しくはそれらの混合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、
式中：
W はアミノ保護基、好ましくは tert-ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル、アリル又は p-メトキシベンジルである；
X はハロゲン、好ましくは塩素である；
環 A、G、X1、L2、R2〜R3 及び n は式 (I) で定義した通りである、
に関するものである。
式 (I-C) の化合物には、限定されるものではないが、以下：
が含まれる。
別の態様において、本発明は、式(I-E) の化合物：


若しくはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、若しくはそれらの混合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、
式中：
W はアミノ保護基、好ましくは tert-ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル、アリル又は p-メトキシベンジルである；
環 A、G、X1、L1〜L2、R1〜R3 及び n は式 (I) で定義した通りである、
に関するものである。
式 (I-E) の化合物には、限定されるものではないが、以下：
が含まれる。
別の態様において、本発明は、式(I-E) の化合物を製造するための方法に関するものであり、以下のステップ：


式 (I-C) の化合物と式 (I-D) の化合物とをアルカリ性の条件下で求核置換反応させて式(I-E) の化合物を得る；
式中：
W はアミノ保護基、好ましくは tert-ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル、アリル又は p-メトキシベンジルである；
X はハロゲン、好ましくは塩素である；
環 A、G、L1〜L2、X1、R1〜R3 及び n は式(I-E) で定義した通りである；
を含む。
別の態様において、本発明は、式 (I) の化合物を製造するための方法に関するものであり、以下のステップ：

式 (I-E) の化合物の保護基を酸性の条件下で除去して式 (I) の化合物を得る；
式中：
W はアミノ保護基、好ましくは tert-ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル、アリル又は p-メトキシベンジルである；
環 A、G、L1〜L2、X1、R1〜R3 及び n は式 (I) で定義した通りである；
を含む。
別の態様において、本発明は、式(II-B) の化合物：

若しくはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、若しくはそれらの混合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、
式中：
W はアミノ保護基、好ましくは tert-ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル、アリル又は p-メトキシベンジルである；
X はハロゲン、好ましくは塩素である；
G、L2、R2、R6〜R7 及び n は式(II) で定義した通りである、
に関するものである。
別の態様において、本発明は、式(II-C) の化合物：

若しくはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、若しくはそれらの混合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、
式中：
W はアミノ保護基、好ましくは tert-ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル、アリル又は p-メトキシベンジルである；
G、L1〜L2、R1〜R2、R6〜R7 及び n は式(II) で定義した通りである、
に関するものである。
別の態様において、本発明は、式(II-C) の化合物を製造するための方法に関するものであり、以下のステップ：




式 (II-B) の化合物と式 (I-D) の化合物とをアルカリ性条件下で求核置換反応させて式(II-C) の化合物を得る；
式中：
W はアミノ保護基、好ましくは tert-ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル、アリル又は p-メトキシベンジルである；
X はハロゲン、好ましくは塩素である；
G、L1〜L2、R1〜R2、R6〜R7 及び n は式(II) で定義した通りである；
を含む。
別の態様において、本発明は、式(II) の化合物を製造するための方法に関するものであり、以下のステップ：

式 (II-C) の化合物の保護基を酸性条件下で除去して式 (II) の化合物を得る。
式中：
W はアミノ保護基、好ましくは tert-ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル、アリル又は p-メトキシベンジルである；
G、L1〜L2、R1〜R2、R6〜R7 及び n は式(II) で定義した通りである；
を含む。
別の態様において、本発明は、式(III) の化合物を製造するための方法に関するものであり、以下のステップ：

式 (III-C) の化合物の保護基を酸性条件下で除去して式 (III) の化合物を得る；
式中：
W はアミノ保護基、好ましくは tert-ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル、アリル又は p-メトキシベンジルである；
L1、R1〜R2、s 及び n は式(III) で定義した通りである；
を含む。
別の態様では、本発明は、治療有効量の、式 (I) の化合物、若しくはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、若しくはそれらの混合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、及び 1 種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物、に関するものである。
本発明は更に、TLR7 を活性化するための医薬を製造する際における、式 (I) の化合物、若しくはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、若しくはそれらの混合物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、又はそれらを含む医薬組成物の使用、に関するものである。
本発明は更に、デング熱ウイルス、黄熱病ウイルス、西ナイル・ウィルス、日本脳炎ウイルス、ダニ媒介脳炎ウイルス、クンジン・ウイルス、マレー・バレー脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、オムスク出血熱ウイルス、ウシ・ウイルス性下痢症ウイルス、ジカ・ウィルス、HIV、HBV、HCV、HPV、RSV、SARS 及びインフルエンザ・ウイルスからなる群より選択されるウイルスによって引き起こされる感染症を治療するための医薬を製造する際における、式 (I) の化合物、若しくはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、若しくはそれらの混合物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、又はそれらを含む医薬組成物の使用、に関するものである。
本発明は更に、黒色腫、非小細胞肺がん、肝細胞がん、基底細胞がん、腎細胞がん、骨髄腫、アレルギー性鼻炎、喘息、COPD、潰瘍性大腸炎及び肝線維症を治療又は予防するための医薬を製造する際における、式 (I) の化合物、若しくはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、若しくはそれらの混合物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、又はそれらを含む医薬組成物の使用、に関するものである。
本発明は更に、医薬として使用するための、式 (I) の化合物、若しくはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、若しくはそれらの混合物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、又はそれらを含む医薬組成物、に関するものである。
本発明は更に、TLR7 を活性化するのに使用するための、式 (I) の化合物、若しくはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、若しくはそれらの混合物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、又はそれらを含む医薬組成物、に関するものである。
本発明は更に、デング熱ウイルス、黄熱病ウイルス、西ナイル・ウィルス、日本脳炎ウイルス、ダニ媒介脳炎ウイルス、クンジン・ウイルス、マレー・バレー脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、オムスク出血熱ウイルス、ウシ・ウイルス性下痢症ウイルス、ジカ・ウィルス、HIV、HBV、HCV、HPV、RSV、SARS 及びインフルエンザ・ウイルスからなる群より選択されるウイルスによって引き起こされる感染症を治療するのに使用するための、式 (I) の化合物、若しくはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、若しくはそれらの混合物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、又はそれらを含む医薬組成物、に関するものである。
本発明は更に、黒色腫、非小細胞肺がん、肝細胞がん、基底細胞がん、腎細胞がん、骨髄腫、アレルギー性鼻炎、喘息、COPD、潰瘍性大腸炎及び肝線維症を治療又は予防するのに使用するための、式 (I) の化合物、若しくはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、若しくはそれらの混合物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、又はそれらを含む医薬組成物、に関するものである。
本発明は更に、治療有効量の、本発明の式 (I) の化合物、若しくはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、若しくはそれらの混合物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、又はそれらを含む医薬組成物を、それらを必要としている患者に投与することを含む、TLR7 を活性化する方法、に関するものである。
本発明は更に、治療有効量の、本発明の式 (I) の化合物、若しくはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、若しくはそれらの混合物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、又はそれらを含む医薬組成物を、それらを必要としている患者に投与することを含む、デング熱ウイルス、黄熱病ウイルス、西ナイル・ウィルス、日本脳炎ウイルス、ダニ媒介脳炎ウイルス、クンジン・ウイルス、マレー・バレー脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、オムスク出血熱ウイルス、ウシ・ウイルス性下痢症ウイルス、ジカ・ウィルス、HIV、HBV、HCV、HPV、RSV、SARS 及びインフルエンザ・ウイルスからなる群より選択されるウイルスによって引き起こされる感染症を治療する方法、に関するものである。
本発明は更に、治療有効量の、本発明の式 (I) の化合物、若しくはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、若しくはそれらの混合物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、又はそれらを含む医薬組成物を、それらを必要としている患者に投与することを含む、黒色腫、非小細胞肺がん、肝細胞がん、基底細胞がん、腎細胞がん、骨髄腫、アレルギー性鼻炎、喘息、COPD、潰瘍性大腸炎及び肝線維症を治療又は予防する方法、に関するものである。
前記活性成分を含有する医薬組成物は、経口投与に適した形態、例えば錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性若しくは油性懸濁液剤、分散性粉末剤若しくは顆粒剤、乳剤、硬若しくは軟カプセル剤、又はシロップ若しくはエリキシル剤であることがある。経口組成物は、医薬組成物を製造するための当技術分野において公知の任意の方法に従って製造することができる。そのような組成物は、心地よく口当たりのよい医薬製剤にするために、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される 1 種以上の成分を含むことがある。錠剤は、錠剤の製造に適した毒性の無い薬学的に許容される賦形剤と混合して前記活性成分を含有する。
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合して前記活性成分を含有する。前記水性懸濁液は、エチルパラベン又は n-プロピルパラベン等の 1 種以上の保存剤、1 種以上の着色剤、1 種以上の香味剤、及び 1 種以上の甘味剤を含有することもある。
油性懸濁液は、前記活性成分を植物油に懸濁することによって製剤化することがある。前記油性懸濁液は増粘剤を含むことがある。前述の甘味剤及び香味剤を加えて、口当たりのよい製剤にすることがある。
分散剤又は湿潤剤、懸濁剤又は 1 種以上の保存剤と混合した活性成分は、水を加えることによって水性懸濁液を製造するのに適した、分散性粉末剤若しくは顆粒剤として製造することがある。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、既に上で言及されたものによって例示される。甘味剤、香味剤及び着色剤等の追加の賦形剤も添加することがある。これらの組成物は、アスコルビン酸等の抗酸化剤を添加することによって保存することがある。
本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態であることもある。
前記医薬組成物は、滅菌注射用水溶液の形態であることがある。使用できる許容されるビヒクル及び溶媒は水、リンゲル液及び等張食塩水である。前記無菌注射用製剤は、前記活性成分が油相に溶解している無菌注射用水中油型マイクロエマルジョンであることがある。例えば、前記活性成分をダイズ油とレシチンの混合物に溶解し、次いでその油溶液を水とグリセロールの混合物に添加し、そしてマイクロエマルジョンを形成するように加工する。この注射用溶液又はマイクロエマルジョンは、局所ボーラス注射によって患者の血流中に注射することがある。或いは、本発明の化合物の循環濃度を一定に維持するような方法によって、前記溶液及びマイクロエマルジョンを投与することが、有利な場合がある。そのような濃度を一定に維持するために、連続的に静脈内に送達する装置を利用することがある。そのような装置の例は Deltec CADD-PLUS. TM. 5400 静脈内注入ポンプである。
前記医薬組成物は、筋肉内及び皮下投与用の無菌注射用水性又は油性懸濁液の形態であることがある。そのような懸濁液を、既知の技術に従って、上記のような適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて製剤化することがある。この無菌注射用製剤は、毒性の無い非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中に調製された無菌注射用溶液又は懸濁液であることもある。更に、滅菌不揮発性油を、溶媒又は懸濁媒体として容易に使用することができる。
本発明化合物を、直腸投与用の坐剤の形態で投与することがある。これらの医薬組成物を、常温では固体であるが直腸内では液体であり、それによって直腸内で融解して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって製造することがある。そのような材料には、カカオ・バター、グリセリン・ゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポリエチレン・グリコールとポリエチレン・グリコールの脂肪酸エステルとの混合物、が含まれる。
薬物の投与量が様々な要因に依存することは、当業者には周知であり、限定されるものではないが、以下の要因を含む：特定の化合物の活性、患者の年齢、患者の体重、患者の一般的な健康状態、患者の行動、患者の食事、投与時間、投与経路、***率、併用する薬物等。更に、治療様式、式 (I) の化合物の 1 日用量又はその薬学的に許容される塩の種類等の最適な治療を、従来の治療レジメンによって検証することがある。
特に明記しない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用する用語は以下に記載される意味を有する。
用語「アルキル」は、飽和脂肪族炭化水素基を指し、これは、1 から 20 個の炭素原子、を含む直鎖又は分岐鎖の基、好ましくは 1 から 12 個の炭素原子を有するアルキルである。非限定的な例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、n-ヘキシル、1-エチル-2-メチルプロピル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル、n-ヘプチル、2-メチルヘキシル、3-メチルヘキシル、4-メチルヘキシル、5-メチルヘキシル、2,3-ジメチルペンチル、2,4-ジメチルペンチル、2,2-ジメチルペンチル、3,3-ジメチルペンチル、2-エチルペンチル、3-エチルペンチル、n-オクチル、2,3-ジメチルヘキシル、2,4-ジメチルヘキシル、2,5-ジメチルヘキシル、2,2-ジメチルヘキシル、3,3-ジメチルヘキシル、4,4-ジメチルヘキシル、2-エチルヘキシル、3-エチルヘキシル、4-エチルヘキシル、2-メチル-2-エチルペンチル、2-メチル-3-エチルペンチル、n-ノニル、2-メチル-2-エチルヘキシル、2-メチル-3-エチルヘキシル、2,2-ジエチルペンチル、n-デシル、3,3-ジエチルヘキシル、2,2-ジエチルヘキシル、及びそれらの種々の分岐異性体が含まれる。より好ましくは、アルキル基は、1 から 6 個の炭素原子を有する低級アルキルであり、そして非限定的な例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、n-ヘキシル、1-エチル-2-メチルプロピル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル等が含まれる。前記アルキル基は、置換又は非置換であることがある。置換されている場合、その置換基は任意の利用可能な接続点で置換されていてよい。前記置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、オキソ、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、-NR6R7及び -C(O)NR6R7 からなる群から独立して任意選択的に選択される 1 種以上の基が好ましい。
用語「アルキレン」は、親アルカンの同じ炭素原子又は 2 個の異なる炭素原子から 2 個の水素原子を除去することから誘導される 2 個の残基を有する飽和直鎖又は分岐脂肪族炭化水素基をいう。直鎖状又は分岐鎖状のアルキレン基は 1 から 20 個の炭素原子を有し、好ましくは 1 から 12 個の炭素原子、更に好ましくは 1 から 6 個の炭素原子を有する。アルキレン基の非限定的な例には、限定されるものではないが、メチレン (-CH2-)、1,1-エチレン (-CH(CH3)-)、1,2-エチレン (-CH2CH2)-、1,1-プロピレン (-CH(CH2CH3)-)、1,2-プロピレン (-CH2CH(CH3)-)、1,3-プロピレン (-CH2CH2CH2-)、1,4-ブチレン (-CH2CH2CH2CH2-) 等が含まれる。前記アルキレン基は、置換又は非置換であることがある。置換されている場合、その置換基は任意の利用可能な接続点で置換されていてよい。前記置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、オキソ、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、-NR6R7及び -C(O)NR6R7 からなる群から独立して任意選択的に選択される 1 種以上の基が好ましい。
用語「アルケニル」は、オレフィン分子中の 1 個以上の水素原子を除去することにより形成された炭化水素基をいう。前記アルケニル基は、置換又は非置換であることがある。置換されている場合、その置換基は、好ましくは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、-NR6R7及び -C(O)NR6R7 からなる群から独立して選択される 1 種以上の基が好ましい。
用語「アルキニル」は、分子中に炭素‐炭素三重結合を含む炭化水素基をいう。前記アルキニル基は、置換又は非置換であることがある。置換されている場合、その置換基は、好ましくは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、-NR6R7及び -C(O)NR6R7 からなる群から独立して選択される 1 種以上の基が好ましい。
用語「シクロアルキル」は、3 から 20 個の炭素原子、好ましくは 3 から 12 個の炭素原子、好ましくは 3 から 10 個の炭素原子、より好ましくは 3 から 6 個の炭素原子を有する飽和又は部分不飽和の単環式又は多環式炭化水素基をいう。単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチル等が含まれる。多環式シクロアルキルには、スピロ環、縮合環又は架橋環を有するシクロアルキルが含まれる。
用語「アミノ保護基」は、分子の他の部分が反応を受けるときにアミノ基が反応を受けることを防ぎ、そして容易に除去することができる基をいう。非限定的な例としては、tert-ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル、アリル及び p-メトキシベンジルなどが含まれる。これらの基は、ハロゲン、アルコキシ及びニトロからなる群から選択される 1 から 3 種の置換基により、任意選択的に置換されていてもよい。前記アミノ保護基は、好ましくは p-メトキシベンジルである。
用語「ヘテロシクリル」は、3 から 20 員の飽和又は部分不飽和の単環式又は多環式炭化水素置換基をいい、ここで、1 個以上の環原子が N、O、及び S(O)m（ここで、m は 0 から 2 の整数である）、ただし、環中の -O-O-、-O-S- 又は -S-S- を除く、からなる群から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子である。好ましくは、前記ヘテロシクリルは、1 から 4 個の原子がヘテロ原子である 3 から 12 個の環原子、より好ましくは 1 から 4 個の原子がヘテロ原子である 3 から 10 個の環原子、及びより好ましくは 1 から 3 個の原子がヘテロ原子である 5 から 6 個の環原子を有する。単環式ヘテロシクリルの非限定的な例には、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル等が含まれる。多環式ヘテロシクリルには、スピロ環、縮合環又は架橋環を有するヘテロシクリルが含まれる。
ヘテロシクリルの環はアリール、ヘテロアリール又はシクロアルキルの環に縮合していることがあり、ここで親構造に結合している環はヘテロシクリルである。非限定的な例には以下が含まれる：
前記ヘテロシクリルは、任意選択的に置換又は非置換であることがある。置換されている場合、その置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、オキソ、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、-NR6R7及び -C(O)NR6R7 からなる群から独立して任意選択的に選択される 1 種以上の基が好ましい。
用語「アリール」は、共役 π 電子系を有する 6 から 14 員の全炭素単環式環又は多環式縮合環（即ち、系中の各環が、隣接する対の炭素原子を系中の別の環と共有する）を言い、。好ましくは 6 から 10 員のアリール、例えばフェニル及びナフチルである。アリールの環は、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はシクロアルキルの環に縮合していてもよく、ここで親構造に結合している環はアリール環である。非限定的な例には以下が含まれる：
前記アリールは、置換又は非置換であることがある。置換されている場合、その置換基は好ましくはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、-NR6R7及び -C(O)NR6R7 からなる群から独立して任意選択的に選択される 1 種以上の基が好ましい。
用語「ヘテロアリール」は、O、S 及び N からなる群から選択される 1 から 4 個のヘテロ原子を有する 5 から 14 員のヘテロ芳香族系をいう。前記ヘテロアリールは、好ましくは 5 から 10 員のヘテロアリール、より好ましくは 5 又は 6 員のヘテロアリールであり、例えば、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、N-アルキルピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル等である。前記ヘテロアリールの環は、アリール、ヘテロシクリル又はシクロアルキルの環に縮合していてもよく、ここで親構造に結合している環はヘテロアリール環である。非限定的な例には以下が含まれる：
前記ヘテロアリールは、任意選択的に、置換又は非置換であることがある。置換されている場合、その置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、-NR6R7及び -C(O)NR6R7 からなる群から独立して選択される 1 種以上の基が好ましい。
用語「アルコキシ」は、-O-(アルキル) 又は-O-(非置換シクロアルキル) 基をいい、ここで前記アルキルは上記で定義した通りである。アルコキシの非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシが含まれる。前記アルコキシは、任意選択的に、置換又は非置換であることがある。置換されている場合、その置換基は、好ましくは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される 1 種以上の基である。
用語「ハロアルキル」は、1 種以上のハロゲンで置換されたアルキル基をいい、ここで前記アルキルは上記に定義した通りである。用語「ヒドロキシ」は、-OH 基をいう。
用語「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシによって置換されたアルキル基をいい、前記アルキルは上記で定義した通りである。
用語「ハロゲン」用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素をいう。
用語「アミノ」は、-NH2 基をいう。
用語「シアノ」は、-CN 基をいう。
用語「ニトロ」は、-NO2 基をいう。
用語「オキソ」用語は、=O 基をいう。
「任意選択的の」又は「任意選択的に」は、後に記載される事象又は状況が起こり得る（但し、起こる必要はない）ことを意味し、そのような記載は、その事象又は状況が起こるか又は起こらない状況を含む。例えば、「アルキルで任意選択的に置換されているヘテロシクリル」は、アルキル基が存在していてもよいが、存在していなくてもよいことを意味し、そのような記載は、前記ヘテロシクリルがアルキルで置換されている、及び前記ヘテロシクリルがアルキルで置換されていない状況を含む。
「置換された（Substituted）」とは、対応する数の置換基によって独立して置換されている、基中の 1 個以上の水素原子、好ましくは 5 個まで、より好ましくは 1 から 3 個の水素原子のことをいう。言うまでもなく、前記置換基はそれらの可能な化学的位置にのみ存在する。当業者は、過度の努力を払うことなく、実験又は理論によって置換が可能であるか不可能であるかを判定することができる。例えば、遊離水素を有するアミノ又はヒドロキシと不飽和結合を有する炭素原子（例えばオレフィン系）との組み合わせは不安定であることがある。
「医薬組成物」は、他の化学成分と一緒の、本明細書に記載の 1 種以上の化合物、又はその生理学的／薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ、及び生理学的／薬学的に許容される担体及び賦形剤等の他の成分との混合物をいう。医薬組成物の目的は、化合物を生物へ投与することを容易にすることであり、これによって、生物学的活性を示すように活性成分の吸収が促される
「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩をいい、これは哺乳動物において安全かつ有効であり、そして所望の生物学的活性を有する。
m 及び R5 から R7 は式 (I) の化合物において定義した通りである。
本発明の化合物の合成方法
本発明の目的を達成するために、本発明は以下の技術的解決策を採用する。
スキームI
本発明の式 (I) の化合物、若しくはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、若しくはそれらの混合物、又はそれらの薬学的に許容される塩を製造する方法は、以下のステップを含む：


第一ステップでは、式 (I-A) の化合物と式 (I-B) の化合物とをアルカリ性の条件下で求核置換反応させて式(I-C) の化合物を得る；
第二ステップでは、式 (I-C) の化合物と式 (I-D) の化合物とをアルカリ性の条件下で求核置換反応させて式(I-E) の化合物を得る；
第三ステップでは、式 (I-E) の化合物の保護基を酸性の条件下で除去して式 (I) の化合物を得る；
式中：
M は水素又は金属イオンであり、ここで前記金属イオンは好ましくはナトリウム・イオンである；
W はアミノ保護基、好ましくは tert-ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル、アリル又は p-メトキシベンジルである；
X はハロゲン、好ましくは塩素である；
環 A、G、L1〜L2、X1、R1〜R3 及び n は式 (I) で定義した通りである。
アルカリ性条件を提供する試薬は有機塩基及び無機塩基を含む。前記有機塩基としては、限定されるものではないが、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、n-ブチルリチウム、リチウム・ジイソプロピルアミド、リチウム・ビス（トリメチルシリル）アミン、酢酸カリウム、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウム tert-ブトキシド及びナトリウム n-ブトキシドが含まれる。前記無機塩基としては、限定されるものではないが、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム及び水酸化リチウムが含まれる。
酸性条件を提供する試薬は、限定されるものではないが、塩化水素、塩化水素の1,4-ジオキサン溶液、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、p-トルエンスルホン酸、Me3SiCl、TMSOTf が含まれる。
上記反応は溶媒中で行うのが好ましい。使用される溶媒としては、限定されるものではないが、酢酸、メタノール、エタノール、n-ブタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、n-ヘキサン、ジメチルスルホキシド、1,4-ジオキサン、水、及び N,N -ジメチルホルムアミドが含まれる。
スキームII
本発明の式 (II) の化合物、若しくはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、若しくはそれらの混合物、又はそれらの薬学的に許容される塩を製造する方法は、以下のステップを含む：


第一ステップでは、式 (I-A) の化合物と式 (II-A) の化合物とをアルカリ性の条件下で求核置換反応させて式(II-B) の化合物を得る；
第二ステップでは、式 (II-B) の化合物と式 (I-D) の化合物とをアルカリ性の条件下で求核置換反応させて式(II-C) の化合物を得る；
第三ステップでは、式 (II-C) の化合物の保護基を酸性の条件下で除去して式 (II) の化合物を得る；
式中：
M は水素又は金属イオンであり、ここで前記金属イオンは好ましくはナトリウム・イオンである；
W はアミノ保護基、好ましくは tert-ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル、アリル又は p-メトキシベンジルである；
X はハロゲン、好ましくは塩素である；
G、L1〜L2、R1〜R2、R6〜R7 及び n は式(II) で定義した通りである。
アルカリ性条件を提供する試薬は有機塩基及び無機塩基を含む。前記有機塩基としては、限定されるものではないが、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、n-ブチルリチウム、リチウム・ジイソプロピルアミド、リチウム・ビス（トリメチルシリル）アミン、酢酸カリウム、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウム tert-ブトキシド及びナトリウム n-ブトキシドが含まれる。前記無機塩基としては、限定されるものではないが、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム及び水酸化リチウムが含まれる。
酸性条件を提供する試薬は、限定されるものではないが、塩化水素、塩化水素の1,4-ジオキサン溶液、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、p-トルエンスルホン酸、Me3SiCl、TMSOTf が含まれる。
上記反応は溶媒中で行うのが好ましい。使用される溶媒としては、限定されるものではないが、酢酸、メタノール、エタノール、n-ブタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、n-ヘキサン、ジメチルスルホキシド、1,4-ジオキサン、水、及び N,N -ジメチルホルムアミドが含まれる。
スキームIII
本発明の式 (III) の化合物、若しくはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、若しくはそれらの混合物、又はそれらの薬学的に許容される塩を製造する方法は、以下のステップを含む：


第一ステップでは、式 (I-A) の化合物と式 (III-A) の化合物とをアルカリ性の条件下で求核置換反応させて式(III-B) の化合物を得る；
第二ステップでは、式 (III-B) の化合物と式 (I-D) の化合物とをアルカリ性の条件下で求核置換反応させて式(III-C) の化合物を得る；
第三ステップでは、式 (III-C) の化合物の保護基を酸性の条件下で除去して式 (III) の化合物を得る；
式中：
M は水素又は金属イオンであり、ここで前記金属イオンは好ましくはナトリウム・イオンである；
W はアミノ保護基、好ましくは tert-ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル、アリル又は p-メトキシベンジルである；
X はハロゲン、好ましくは塩素である；
L1、R1〜R2、s 及び n は式(III) で定義した通りである。
アルカリ性条件を提供する試薬は有機塩基及び無機塩基を含む。前記有機塩基としては、限定されるものではないが、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、n-ブチルリチウム、リチウム・ジイソプロピルアミド、リチウム・ビス（トリメチルシリル）アミン、酢酸カリウム、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウム tert-ブトキシド及びナトリウム n-ブトキシドが含まれる。前記無機塩基としては、限定されるものではないが、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム及び水酸化リチウムが含まれる。
酸性条件を提供する試薬は、限定されるものではないが、塩化水素、塩化水素の1,4-ジオキサン溶液、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、p-トルエンスルホン酸、Me3SiCl、TMSOTf が含まれる。
上記反応は溶媒中で行うのが好ましい。使用される溶媒としては、限定されるものではないが、酢酸、メタノール、エタノール、n-ブタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、n-ヘキサン、ジメチルスルホキシド、1,4-ジオキサン、水、及び N,N -ジメチルホルムアミドが含まれる。
＜好ましい実施形態＞
以下の実施例を参照して本発明を更に説明するが、実施例は本発明の範囲を限定するものと見なすべきではない。
化合物の構造は、核磁気共鳴（NMR）及び／又は質量分析（MS）によって同定した。NMR シフト（δ）は 10-6（ppm）で示す。NMR は Bruker AVANCE-400 機で測定した。測定溶媒を重水素置換したジメチルスルホキシド（DMSO-d6）、重水素置換したクロロホルム（CDCl3）、重水素置換したメタノール（CD3OD）とし、内部標準をテトラメチルシラン（TMS）とした。
MS は、FINNIGAN LCQAd（ESI）質量分析計（製造業者：Thermo、機種：Finnigan LCQ advantage MAX）によって測定した。
高速液体クロマトグラフィー（HPLC）は、Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD 及び Waters HPLC e2695-2489 高速液体クロマトグラフで測定した。
キラル HPLC は、 Agilent HPLC 1260 DAD 高速液体クロマトグラフで測定した。
高速液体分取は、Waters 2767、Waters 2767-SQ Detecor 2、Shimadzu LC-20AP 及び Gilson-281 分取クロマトグラフで行った。
キラル分取は Shimadzu LC-20AP 分取クロマトグラフで行った。
使用したCombiFlash 迅速分取装置はCombiflash Rf200（TELEDYNE ISCO）であった。
煙台黄海 HSGF254 又は青島 GF254 シリカ・ゲル・プレートを、薄層シリカ・ゲル・クロマトグラフィー（TLC）プレートとして用いた。TLC に用いたシリカ・ゲル・プレートの寸法は0.15 mm から 0.2 mm であり、製品精製に用いたシリカ・ゲル・プレートの寸法は 0.4 mm から 0.5 mm であった。
煙台黄海 200 から 300 メッシュ・シリカ・ゲルを、カラム・クロマトグラフィー用の担体として一般的に使用した。
平均キナーゼ阻害率及び IC50値は、NovoStar ELISA（BMG 社、ドイツ）によって測定した。
本発明の既知の出発物質は、当技術分野で既知の方法により製造することができ、又はABCR GmbH＆Co. KG、Acros Organnics、Aldrich Chemical Company、Accela ChemBio Inc.、又は Dari chemical Company 等から購入することができる。
特に明記しない限り、反応はアルゴン雰囲気又は窒素雰囲気下で実施した。
アルゴン雰囲気又は窒素雰囲気とは、反応フラスコがアルゴン又は窒素バルーン（約 1 L）を備えていることを意味する。
水素雰囲気とは、反応フラスコが水素バルーン（約 1 L）を備えていることを意味する。
加圧水素化反応は、Parr 3916EKX 水素化装置及び Qinglan QL-500 水素発生装置又は HC2-SS 水素化装置で行った。
水素化反応では、反応系を一般に真空にして水素で満たし、上記の操作を 3 回繰り返した。
マイクロ波反応には、CEM Discover-S 908860 型マイクロ波反応器を使用した。
特に明記しない限り、溶液は水溶液をいう。
特に明記しない限り、反応温度は 20 ℃から 30 ℃の室温である。
実施例中の反応過程は薄層クロマトグラフィー（TLC）によりモニターした。前記反応に使用した展開溶媒、化合物を精製するためのカラム・クロマトグラフィーの溶出系及び薄層クロマトグラフィーの展開溶媒系には、Ａ：ジクロロメタン／メタノール系、及びＢ：n-ヘキサン／酢酸エチル系が含まれる。溶媒の体積比は、化合物の極性に応じて調整したが、トリエチルアミン等のアルカリ剤や酢酸等の酸性剤を、微量添加して調整することもできる。
実施例１
6-ブトキシ-1-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン


ステップ 1
6-クロロ-N-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン 1c
4,6-ジクロロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン 1a（120 mg、0.63 mmol）、4-メトキシベンジルアミン 1b（87.1 mg、0.63 mmol）及びトリエチルアミン（64.13 mg、0.63 mmol）を 2 ml のテトラヒドロフラン中に溶解し、その反応溶液を室温で 1 時間攪拌した。その反応を停止させ、その反応液を減圧濃縮した。残渣を溶出系 A を用いたシリカ・ゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 1c を得た（140 mg、収率76.1%）。
MS m/z (ESI): 290.2 [M+1]
ステップ 2
6-クロロ-N-(4-メトキシベンジル)-1-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン 1e
化合物 1c（140 mg、0.48 mmol）、1-(4-(クロロメチル)ベンジル)ピロリジン 1d（101.34 mg、0.48 mmol、特許出願「WO2002012224」に開示の方法に従って製造した）及び炭酸カリウム（66.79 mg、0.48 mmol）を 2 mL のN,N-ジメチルホルムアミド中に溶解した。室温で 16 時間撹拌した後に反応を停止させた。その反応液を減圧濃縮し、その残渣を溶出系 A を用いたシリカ・ゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 1eを得た（70 mg、収率31.3%）。
MS m/z (ESI): 463.2 [M+1]
ステップ 3
6-ブトキシ-N-(4-メトキシベンジル)-1-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン 1f
化合物 1e（70 mg、0.15 mmol）、ナトリウム n-ブトキシド（0.3 mL、0.60 mmol）及び 1 mL の n-ブタノールをマイクロ波管に順次添加し、160 ℃に加熱し、1.5 時間撹拌した。反応を停止させ、その反応液を減圧濃縮した。その残渣を溶出系 A を用いたシリカ・ゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 1f を得た（40 mg、収率52.8 %）。
MS m/z (ESI): 501.2 [M+1]
ステップ 4
6-ブトキシ-1-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン 1
化合物 1f（40 mg、0.08 mmol）及び 2 mL のトリフルオロ酢酸を反応フラスコに加え、加熱還流し、24 時間攪拌した。反応を停止させ、そしてその反応溶液を減圧濃縮し、そして 1 mLのアンモニアのメタノール溶液を添加した。その残渣を展開溶媒系 A を用いた薄層クロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 1 を得た（15 mg、収率46.0%）。
MS m/z (ESI): 381.2 [M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.98 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 5.48 (s, 2H), 4.39 (t, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.12-3.08 (m, 4H), 2.02-1.98 (m, 4H), 1.80-1.76 (m, 2H), 1.55-1.49 (m, 2H), 1.01 (t, 3H).
実施例２
1-(4-(アゼチジン-1-イルメチル)ベンジル)-6-ブトキシ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン 2



ステップ 1
4-(アゼチジン-1-イルメチル)安息香酸メチル 2c
4-(ブロモメチル)安息香酸メチル 2a（1.0 g、4.37 mmol）、アゼチジン 2b（299 mg、5.24 mmol）及びトリエチルアミン（529 mg、5.24 mmol）を 10 mL のテトラヒドロフランに溶解し、その反応溶液を室温で 16 時間撹拌した。その反応液に水（100 mL）を加え、酢酸エチル（100 mL）で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（100 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧濃縮し、粗製の標題の化合物 2c（880 mg）を得て、これを精製することなく次のステップに直接使用した。
MS m/z (ESI): 206.1 [M+1]
ステップ 2
4-(アゼチジン-1-イルメチル)フェニルカルビノール 2d
粗化合物 2c（880 mg、0.33 mmol）を 10 ml のジエチルエーテルに溶解し、水素化リチウム・アルミニウム（326 mg、8.57 mmol）を 0 ℃で加え、その反応溶液を 0 ℃で 2 時間撹拌した。0.3 mL の水、0.3 mL の 15 % 水酸化ナトリウム溶液及び 0.9 mL の水を順次加えて反応を停止させた。その反応液を濾過し、その濾液を減圧濃縮して、粗製の標題の化合物 2d（700 mg）を得て、これを精製することなく次のステップに直接使用した。
MS m/z (ESI): 178.3 [M+1]
ステップ 3
1-(4-(クロロメチル)ベンジル)アゼチジン 2e
粗化合物 2d（700 mg、3.95 mmol）を 10 ml のジクロロメタンに溶解し、塩化チオニル（0.58 mL、7.90 mmol）を 0 ℃で加え、その反応液を室温で 3 時間撹拌した。その反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸ナトリウム水溶液（50 mL）を加え、ジクロロメタン（100 mL×2）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧濃縮して、粗製の標題の化合物 2e（720 mg）を得て、これを精製することなく次のステップに直接使用した。
MS m/z (ESI): 197.2 [M+1]
ステップ 4
1-(4-(アゼチジン-1-イルメチル)ベンジル)-6-クロロ-N-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン 2f
化合物 1c（600 mg、2.07 mmol）、粗化合物 2e（405 mg、2.07 mmol）及び炭酸カリウム（286 mg、2.07 mmol）を 10 ml の N,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、その反応溶液を室温で 16 時間撹拌した。その反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を溶出系 A を用いたシリカ・ゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 2f を得た（300 mg、収率32.3%）。
MS m/z (ESI): 449.2 [M+1]
ステップ 5
1-(4-(アゼチジン-1-イルメチル)ベンジル)-6-ブトキシ-N-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン 2g
化合物 2f（150 mg、0.33 mmol）、ナトリウム n-ブトキシド（0.7 ml、1.40 mmol）及び 2 ml の n-ブタノールをマイクロ波管に順次添加し、160 ℃に加熱し、1.5 時間撹拌した。その反応液を室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣を溶出系 A を用いたシリカ・ゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 2g を得た（60 mg、収率36.9 %）。
MS m/z (ESI): 487.3 [M+1]
ステップ 6
1-(4-(アゼチジン-1-イルメチル)ベンジル)-6-ブトキシ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン 2
化合物 2g（60 mg、0.12 mmol）及び 2 ml のトリフルオロ酢酸を反応フラスコに加え、加熱還流し、24 時間攪拌した。その反応液を室温に冷却し、減圧濃縮した。その反応混合物に 7 N アンモニアのメタノール溶液（1 ml）を加え、減圧濃縮した。得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（Waters-2767、溶出系：10 mmol/L 炭酸水素アンモニウム、水、アセトニトリル）で精製し、標題の化合物 2 を得た（15 mg、収率33.2%）。
MS m/z (ESI): 367.2 [M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.97 (s, 1H), 7.34-7.26 (m, 4H), 5.44 (s, 2H), 4.39 (t, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.47 (t, 4H), 2.22-2.18 (m, 2H), 1.80-1.76 (m, 2H), 1.55-1.49 (m, 2H), 1.01 (t, 3H).
実施例３
6-ブトキシ-1-(4-(ピペリジン-1-イルメチル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン 3

ステップ 1
1-(4-(クロロメチル)ベンジル)ピペリジン 3b
4-(ピペリジン-1-イルメチル)フェニルカルビノール 3a（1.17 g、5.70 mmol、「Journal of Medicinal Chemistry、2003、46(8)、1523-1530」に開示されている既知の方法に従って製造した）を 20 ml のジクロロメタンに溶解した。塩化チオニル（0.83 ml、11.4 mmol）を 0℃で加え、その反応溶液を室温で 3 時間撹拌した。その反応液を室温まで加温し、減圧濃縮した。その反応混合物に飽和炭酸ナトリウム溶液（50 ml）を加え、ジクロロメタン（100 ml ×2）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧濃縮して粗製の標題の化合物 3b（1.2g）を得て、これを精製することなく次のステップに直接使用した。
MS m/z (ESI): 224.2 [M+1]
ステップ 2
6-クロロ-N-(4-メトキシベンジル)-1-(4-(ピペリジン-1-イルメチル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン 3c
化合物 1c（1.5 g、5.18 mmol）、粗化合物 3b（1.16 g、5.18 mmol）及び炭酸カリウム（716 mg、5.18 mmol）を 20 ml のN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、その反応溶液を室温で 16 時間撹拌した。その反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を溶出系 A を用いたシリカ・ゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 3c を得た（400 mg、収率16.2%）。
MS m/z (ESI): 477.3 [M+1]
ステップ 3
6-ブトキシ-N-(4-メトキシベンジル)-1-(4-(ピペリジン-1-イルメチル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン 3d
化合物 3c（100 mg、0.21 mmol）、ナトリウム n-ブトキシド（0.2 ml、0.80 mmol）及び 1 ml の n-ブタノールをマイクロ波管に順次加え、160℃に加熱し、1.5 時間撹拌した。その反応液を室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣を溶出系 A を用いたシリカ・ゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 3d を得た（50 mg、収率46.3%）。
MS m/z (ESI): 515.3 [M+1]
ステップ 4
6-ブトキシ-1-(4-(ピペリジン-1-イルメチル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン 3
化合物 3d（60 mg、0.12 mmol）及び 2 ml のトリフルオロ酢酸を反応フラスコに加えた。その反応液を加熱還流し、24 時間攪拌した。その反応液を室温に冷却し、減圧濃縮した。その反応混合物に 7 N のアンモニアのメタノール溶液（1 ml）を加え、減圧濃縮した。得られた残渣を展開系 A を用いた薄層クロマトグラフィーで精製することにより標題の化合物 3 を得た（20 mg、収率49.5%）。
MS m/z (ESI): 395.3 [M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.99 (s, 1H), 7.47-7.38 (m, 4H), 5.49 (s, 2H), 4.39 (t, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.09-3.00 (m, 4H), 1.81-1.76 (m, 6H), 1.68-1.62 (m, 2H), 1.55-1.49 (m, 2H), 1.00 (t, 3H).
実施例４
6-ブトキシ-1-(3-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン 4

ステップ 1
6-クロロ-N-(3-メトキシベンジル)-1-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン 4b
化合物 1c（1.0 g、3.45 mmol）、1-(3-(クロロメチル)ベンジル)ピロリジン 4a（724 mg、3.45 mmol、特許出願「WO2016040419」に開示された方法に従って製造した）及び炭酸カリウム（377 mg、3.45 mmol）を 10 ml のN,N-ジメチルホルムアミドに溶解した。室温で 16 時間撹拌した後に反応を停止させた。その反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を溶出系 A を用いたシリカ・ゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 4b を得た（300 mg、収率18.7%）。
MS m/z (ESI): 463.2 [M+1]
ステップ 2
6-ブトキシ-N-(3-メトキシベンジル)-1-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン 4c
化合物 4b（300 mg、0.65 mmol）、ナトリウム n-ブトキシド（1.3 ml、2.60 mmol）及び 2 ml の n-ブタノールをマイクロ波管に順次添加し、160℃に加熱し、1.5 時間撹拌した。その反応液を室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣を溶出系 A を用いたシリカ・ゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 4c を得た（140 mg、収率43.1%）。
MS m/z (ESI): 501.2 [M+1]
ステップ 3
6-ブトキシ-1-(3-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン 4
化合物 4c（140 mg、0.08 mmol）及び 2 ml のトリフルオロ酢酸を反応フラスコに加え、加熱還流し、24 時間攪拌した。その反応液を室温に冷却し、減圧濃縮した。反応混合物に 7 N のアンモニアのメタノール溶液（1 ml）を加え、減圧濃縮した。得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（Waters-2767、溶出系：10 mmol/L 炭酸水素アンモニウム、水、アセトニトリル）で精製し、標題の化合物 4 を得た（60 mg、収率56.3%）。
MS m/z (ESI): 381.2 [M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.98 (s, 1H), 7.35-725 (m, 4H), 5.47 (s, 2H), 4.39 (t, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.76-2.70 (m, 4H), 1.98-1.93 (m, 4H), 1.79-1.76 (m, 2H), 1.55-1.50 (m, 2H), 1.01 (t, 3H).
実施例５
1-(3-(アゼチジン-1-イルメチル)ベンジル)-6-ブトキシ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン 5


ステップ 1
3-(アゼチジン-1-イルメチル)安息香酸メチル 5b
3-(ブロモメチル)安息香酸メチル 5a（1.0 g、4.37 mmol）、アゼチジン 2b（299 mg、5.24 mmol）及びトリエチルアミン（529 mg、5.24 mmol）を 10 ml のテトラヒドロフランに溶解し、その反応溶液を室温で 16 時間撹拌した。その反応液に水（100 ml）を加え、酢酸エチル（100 ml）で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（100 ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧濃縮し、粗製の標題の化合物 5b（840 mg）を得て、これを精製することなく次のステップに直接使用した。
MS m/z (ESI): 206.1 [M+1]
ステップ 2
3-(アゼチジン-1-イルメチル)フェニルカルビノール 5c
粗化合物 5b（840 mg、4.09 mmol）を 10 ml のジエチルエーテルに溶解し、0℃で水素化リチウム・アルミニウム（310 mg、8.19 mmol）を加え、0℃で 2 時間撹拌した。0.3 ml の水、0.3 ml の 15% 水酸化ナトリウム溶液及び 0.9 ml の水を順次加えて反応を停止させた。その反応液を濾過し、その濾液を減圧濃縮して粗製の標題の化合物 5c（700 mg）を得て、これを精製することなく次のステップに直接使用した。
MS m/z (ESI): 178.3 [M+1]
ステップ 3
1-(3-(クロロメチル)ベンジル)アゼチジン 5d
粗化合物 5c（700 mg、3.95 mmol）を 10 ml のジクロロメタンに溶解し、塩化チオニル（0.58 ml、7.90 mmol）を 0℃で加え、室温で 3 時間撹拌した。その反応液を減圧濃縮し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（50 ml）を加え、ジクロロメタン（100 ml ×2）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧濃縮し、粗製の標題の化合物 5d（700 mg）を得て、これを精製することなく次のステップに直接使用した。
MS m/z (ESI): 197.2 [M+1]
ステップ 4
1-(3-(アゼチジン-1-イルメチル)ベンジル)-6-クロロ-N-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン 5e
化合物 1c（300 mg、1.04 mmol）、粗化合物 5d（203 mg、1.04 mmol）及び炭酸カリウム（144 mg、1.04 mmol）を 5 ml の N,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、その反応溶液を室温で 16 時間撹拌した。その反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を溶出系 A を用いたシリカ・ゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 5e を得た（30 mg、収率6.5%）。
MS m/z (ESI): 449.2 [M+1]
ステップ 5
1-(3-(アゼチジン-1-イルメチル)ベンジル)-6-ブトキシ-N-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン 5f
化合物 5e（50 mg、0.11 mmol）、ナトリウム n-ブトキシド（0.2 ml、0.40 mmol）及び 1 ml の n-ブタノールをマイクロ波管に順次添加し、160℃に加熱し、1.5 時間撹拌した。その反応液を室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣を展開系 A を用いた薄層クロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 5f を得た（35 mg、収率64.8%）。
MS m/z (ESI): 487.3 [M+1]
ステップ 6
1-(3-(アゼチジン-1-イルメチル)ベンジル)-6-ブトキシ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン 5
化合物 5f（35 mg、0.07 mmol）及び 1 ml のトリフルオロ酢酸を反応フラスコに加えた。反応液を加熱還流し、24 時間攪拌した。その反応液を室温に冷却し、減圧濃縮した。その反応混合物に 7 N のアンモニアのメタノール溶液（1 ml）を加え、減圧濃縮した。得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（Waters-2767、溶出系：10 mmol/L 炭酸水素アンモニウム、水、アセトニトリル）で精製し、標題の化合物 5 を得た（2.0 mg、収率7.9%）。
MS m/z (ESI): 367.2 [M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.98 (s, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.22-7.19 (m, 3H), 5.45 (s, 2H), 4.39 (t, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.28 (t, 4H), 2.12-2.09 (m, 2H), 1.80-1.76 (m, 2H), 1.55-1.49 (m, 2H), 1.00 (t, 3H).
実施例６
6-ブトキシ-1-(3-(ピペリジン-1-イルメチル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン 6


ステップ 1
1-(3-(クロロメチル)ベンジル)ピペリジン 6b
3-(ピペリジン-1-イルメチル)フェニルカルビノール 6a（1.7 g、8.28 mmol、「Bioorganic&Medicinal Chemistry、2004、12(10)、2727-2736」に開示された既知の方法に従って製造した）を 20 ml のジクロロメタンに溶解した。塩化チオニル（1.2 ml、16.56 mmol）を 0℃で加え、その反応溶液を室温で 3 時間撹拌した。その反応液を減圧濃縮し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（50 ml）を加え、ジクロロメタン（100 ml ×2）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧濃縮して粗製の標題の化合物 6b（1.7 g）を得て、これを精製することなく次のステップに直接使用した。
MS m/z (ESI): 224.2 [M+1]
ステップ 2
6-クロロ-N-(3-メトキシベンジル)-1-(4-(ピペリジン-1-イルメチル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン 6c
化合物 1c（300 mg、1.04 mmol）、粗化合物 6b（232 mg、1.04 mmol）及び炭酸カリウム（144 mg、1.04 mmol）を 5 ml の N,N-ジメチルホルムアミドに溶解した。室温で 16 時間撹拌した後に反応を停止させた。その反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を溶出系 A を用いたシリカ・ゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 6c を得た（50 mg、収率10.1%）。
MS m/z (ESI): 477.3 [M+1]
ステップ 3
6-ブトキシ-N-(3-メトキシベンジル)-1-(4-(ピペリジン-1-イルメチル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン 6d
化合物 6c（50 mg、0.10 mmol）、ナトリウム n-ブトキシド（0.2 ml、0.40 mmol）及び 1 ml の n-ブタノールをマイクロ波管に順次加え、160℃に加熱し、1.5 時間撹拌した。その反応液を室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣を溶出系 A を用いたシリカ・ゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 6d を得た（30 mg、収率55.5%）。
MS m/z (ESI): 515.3 [M+1]
ステップ 4
6-ブトキシ-1-(3-(ピペリジン-1-イルメチル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン 6
化合物 6d（30 mg、0.06 mmol）及び 2 ml のトリフルオロ酢酸を反応フラスコに加え、加熱還流し、24 時間撹拌した。反応を停止させ、その反応溶液を減圧濃縮し、7 N のアンモニアのメタノール溶液（1 ml）を加えた。その反応液を減圧濃縮し、残渣を展開系 A を用いた薄層クロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 6 を得た（7.0 mg、収率29.2%）。
MS m/z (ESI): 395.3 [M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.99 (s, 1H), 738-7.31 (m, 4H), 5.48 (s, 2H), 4.38 (t, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.87-2.80 (m, 4H), 1.79-1.75 (m, 2H), 1.71-1.68 (m, 4H), 1.54-1.40 (m, 4H), 1.00 (t, 3H).
実施例７
6-(2-メトキシエトキシ)-1-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン 7


ステップ 1
N-(4-メトキシベンジル)-6-(2-メトキシエトキシ)-1-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン 7a
化合物 1e（90 mg、0.19 mmol）、ナトリウム 2-メトキシエタノール（0.3 ml、0.60 mmol）及び 1 ml の 2-メトキシエタノールをマイクロ波管に順次加え、160℃に加熱し、1.5 時間撹拌した。その反応液を室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣を溶出系 A を用いたシリカ・ゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 7a を得た（30 mg、収率30.7%）。
MS m/z (ESI): 503.3 [M+1]
ステップ 2
6-(2-メトキシエトキシ)-1-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン 7
化合物 7a（30 mg、0.06 mmol）及び 5 ml のトリフルオロ酢酸を反応フラスコに加え、100℃に加熱し、2 時間撹拌した。その反応液を室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（Waters-2767、溶出系：10 mmol/L 炭酸水素アンモニウム、水、アセトニトリル）で精製し、標題の化合物 7 を得た（5 mg、収率19.7%）。
MS m/z (ESI)：383.2 [M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.96 (s, 1H), 7.30-7.28 (d, 2H), 7.25-7.23 (d, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.51-4.48 (t, 2H), 3.74-3.72 (t, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.57(s, 4H), 1.81-1.78 (m, 4H).
実施例８
6-((1-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)-1-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン 8


ステップ 1
N-(4-メトキシベンジル)-6-((1-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)-1-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン 8a
化合物 1e（200 mg、0.43 mmol）、2-メトキシ-1-メチル-エトキシ・ナトリウム（96.9 mg、0.86 mmol）及び 5 ml のプロピレン・グリコール・メチル・エーテルをマイクロ波管に順次添加し、160℃に加熱して、1.5 時間撹拌した。その反応液を室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣を溶出系 A を用いたシリカ・ゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 8a（150 mg、収率67.2%）を得た。
MS m/z (ESI): 517.3 [M+1]
ステップ 2
6-((1-メトキシプロパン-2-イル)オキシ)-1-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン 8
化合物 8a（80 mg、0.15 mmol）と 5 ml のトリフルオロ酢酸を反応フラスコに加え、80℃に加熱して 1 時間攪拌した。その反応液を室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（Waters-2767、溶出系：10 mmol/L 炭酸水素アンモニウム、水、アセトニトリル）で精製し、標題の化合物 8 を得た（20 mg、収率32.6%）。
MS m/z (ESI)：397.2 [M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.95 (s, 1H), 7.35-7.33 (d, 2H), 7.29-7.27 (d, 2H), 5.43 (m, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.60-3.52 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.76(s, 4H), 1.87 (s, 4H), 1.34-1.32 (t, 3H).
実施例９
6-ブトキシ-1-(3-フルオロ-4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン 9


ステップ 1
3-フルオロ-4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンゾニトリル 9c
4-(ブロモメチル)-3-フルオロベンゾニトリル 9a（1 g、4.67 mmol）、ピロリジン 9b（332 mg、4.67 mmol）及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（1.21 g、9.34 mmol）を 10 ml のアセトニトリルに溶解した。2 時間撹拌した後、その反応溶液を減圧下で濃縮して粗製の標題の化合物 9c（1 g）を得、これを精製することなく次のステップに直接使用した。
MS m/z (ESI): 205.4 [M+1]
ステップ 2
3-フルオロ-4-(ピロリジン-1-イルメチル)安息香酸 9d
粗化合物 9c（1 g、4.9 mmol）を 5 ml の硫酸、5 ml の水及び 10 ml の酢酸の混合溶媒に溶解した。90℃で 16 時間撹拌した後に反応を停止させた。その反応液を室温に冷却し、減圧濃縮した。その残渣にメタノールを加え、濾過して不溶物を除去した。その濾液を減圧濃縮して、粗製の標題の化合物 9d（1 g）を得て、これを精製することなく次のステップに直接使用した。
MS m/z (ESI): 224.4 [M+1]
ステップ 3
(3-フルオロ-4-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)メタノール 9e
粗化合物 9d（1 g、4.48 mmol）を 20 ml のテトラヒドロフランに溶解した。その反応溶液を 0℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム（607 mg、17.9 mmol）を加え、3 時間撹拌した。1 ml の水、1 ml の 2N 水酸化ナトリウム溶液及び 3 ml の水を順次加えて反応を停止させた。その反応液を濾過し、その濾液を集めて減圧濃縮して、粗製の標題の化合物 9e（820 mg）を得て、これを精製することなく次のステップに直接使用した。
MS m/z (ESI): 210.4 [M+1]
ステップ 4
6-クロロ-1-(3-フルオロ-4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル)-N-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン 9f
粗化合物 9e（100 mg、0.48 mmol）、化合物 1c（141.34 mg、0.48 mmol）及びトリフェニルホスフィン（192 mg、0.73 mmol）を 10 ml の 1,4-ジオキサンに溶解し、そして次いで、ジイソプロピル・アゾジカルボキシレート（148 mg、0.73 mmol）を滴下した。その反応液を 85℃まで加熱し、4 時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣を溶出系 A を用いたシリカ・ゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 9f を得た（90 mg、収率38.3%）。
MS m/z (ESI): 481.4 [M+1]
ステップ 5
6-ブトキシ-1-(3-フルオロ-4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル)-N-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン 9g
化合物 9f（90 mg、0.19 mmol）、ナトリウム n-ブトキシド（18 mg、0.18 mmol）及び 5 ml の n-ブタノールをマイクロ波管に順次添加し、160℃に加熱し、1.5 時間撹拌した。その反応を停止させ、その反応液を室温に冷却した後、減圧濃縮した。得られた残渣を溶出系 A を用いたシリカ・ゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 9g を得た（35 mg、収率36.1%）。
MS m/z (ESI): 519.5 [M+1]
ステップ 6
6-ブトキシ-1-(3-フルオロ-4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン 9
化合物 9g（35 mg、0.07 mmol）と 10 ml のトリフルオロ酢酸を封管に加え、100℃に加熱して 1 時間撹拌した。その反応を停止させ、その反応液を室温に冷却した後、減圧濃縮した。得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（Waters-2767、溶出系：10 mmol/L 炭酸水素アンモニウム、水、アセトニトリル）で精製し、標題の化合物 9 を得た（20 mg、収率74.3%）。
MS m/z (ESI): 399.5 [M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.97 (s, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.07-6.99 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.38-4.35 (t, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.56 (s, 4H), 1.79-1.73(m, 6H), 1.52-1.46 (m, 2H), 0.99-0.96 (t, 3H)
実施例１０
N6-ブチル-1-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4,6-ジアミン 10


ステップ 1
N6-ブチル-N4-(4-メトキシベンジル)-1-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4,6-ジアミン 10a
化合物 1e（50 mg、0.11 mmol）、n-ブチルアミン（23.7 mg、0.32 mmol）及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（41.9 mg、0.32 mmol）を 5 ml の n-ブタノールに順次加えた。その反応溶液を120℃に加熱し、マイクロ波下で 1 時間撹拌した。その反応溶液を室温に冷却し、減圧濃縮して、粗製の標題の化合物 10a（20 mg）を得て、これを精製することなく次のステップに直接使用した。
ステップ 2
N6-ブチル-1-(4- (ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4,6-ジアミン 10
粗化合物 10a（20 mg、0.04 mmol）及び 5 ml のトリフルオロ酢酸を反応フラスコに添加し、100℃に加熱し、一晩撹拌した。反応を停止させ、その反応液を室温に冷却した後、減圧濃縮した。得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（Waters-2767、溶出系：10 mmol/L 炭酸水素アンモニウム、水、アセトニトリル）で精製し、標題の化合物 10 を得た（15.2 mg、黄色固体、収率62.5%）。
MS m/z (ESI): 380.3 [M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.04 (s, 1H), 7.49-7.47 (d, 2H), 7.42-7.40 (d, 2H), 5.44 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.49-3.45 (m, 4H), 3.15 (s, 2H), 2.13(s, 2H), 1.93 (s, 2H), 1.65-1.60 (m, 2H), 1.45-1.39 (m, 2H), 0.98-0.94 (t, 3H)
実施例１１
4-アミノ-N-プロピル-1-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-カルボキサミド 11


ステップ 1
メチル4-((4-メトキシベンジル)アミノ)-1-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-カルボキシレート 11a
化合物 1e（200 mg、0.43 mmol）、酢酸パラジウム（2.9 mg、0.013 mmol）、4,5-ビスジフェニルホスフィノ-9,9-ジメチルオキサンテン（15 mg、0.026 mmol）及びトリエチルアミン（44 mg、0.4 mmol）を、3 ml の n-ブタノール及び 3 ml のN,N-ジメチルホルムアミドに溶解した。反応系を一酸化炭素で 3 回パージした。その反応液を 70℃に加熱し、16 時間攪拌した。その反応液を室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣を溶出系 A を用いたシリカ・ゲル・カラム・クロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 11a を得た（150 mg、収率71.4%）。
MS m/z (ESI): 487.5 [M+1]
ステップ 2
4-((4-メトキシベンジル)アミノ)-N-プロピル-1-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-カルボキサミド 11b
化合物 11a（50 mg、0.1 mmol）及び n-プロピルアミン（12 mg、0.2 mmol）を 5 ml のエタノールに順次溶解した。その反応液を封管に入れ、60℃まで加熱し、16 時間攪拌した。その反応を停止させ、その反応溶液を室温に冷却し、減圧濃縮して粗製の標題の化合物 11b（20 mg）を得、これを精製することなく次のステップに直接使用した。
ステップ 3
4-アミノ-N-プロピル-1-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-カルボキサミド 11
粗製化合物 11b（20 mg、0.04 mmol）及び 5 ml のトリフルオロ酢酸を反応フラスコに加え、100℃に加熱し、そして 12 時間撹拌した。その反応液を室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（Waters-2767、溶出系：10 mmol/L 炭酸水素アンモニウム、水、アセトニトリル）で精製し、標題の化合物 11 を得た（10 mg、収率60.3%）。
MS m/z (ESI): 394.5 [M+1]
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.12 (s, 1H), 7.28 (m, 4H), 5.64 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.41-3.37 (t, 2H), 2.55-2.52 (m, 4H), 1.80-1.77 (m, 4H), 1.70-1.64 (m, 2H), 0.98-1.02 (t, 3H)
実施例１２
1-(4-アミノ-1-(4-ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)ペンタン-1-オン 12

ステップ 1
4-((4-メトキシベンジル)アミノ)-1-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-カルボニトリル 12a
化合物 1e（260 mg、0.56 mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（52 mg、0.056 mmol）、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（31 mg、0.056 mmol）、シアン化亜鉛（99 mg、0.84 mmol）及び亜鉛粉末（37 mg、0.56 mmol）を 5 ml のN,N-ジメチルアセトアミドに懸濁した。その反応液を 140℃に加熱し、アルゴン雰囲気下で 16 時間攪拌した。その反応液を室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣を展開系 A を用いた薄層クロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 12a を得た（160 mg、収率 63%）。
MS m/z (ESI): 454.5 [M+1]
ステップ 2
1-(4-((4-メトキシベンジル)アミノ)-1-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)ペンタン-1-オン 12b
化合物 12a（160 mg、0.35 mmol）を 5 ml のテトラヒドロフランに溶解し、次いで 2 M 塩化 n-ブチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（0.9 ml、1.77 mmol）を 0℃で加えた。その反応液を 60℃まで加熱し、アルゴン雰囲気下で 2 時間攪拌した。その反応液を室温に冷却し、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて減圧濃縮した。得られた残渣を展開系 A を用いた薄層クロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 12b を得た（150 mg、収率 83%）。
MS m/z (ESI): 513.6 [M+1]
ステップ 3
1-(4-アミノ-1-(4-ピロリジン-1-イルメチル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イル)ペンタン-1-オン 12
化合物 12b（150 mg、0.29 mmol）を 10 ml のトリフルオロ酢酸に溶解した。その反応液を封管に入れ、110℃に加熱し、16 時間攪拌した。その反応液を室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（Waters-2767、溶出系：10 mmol/L 炭酸水素アンモニウム、水、アセトニトリル）で精製し、標題の化合物 12 を得た（19 mg、収率 17%）。
MS m/z (ESI): 393.5 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.01 (s, 1H), 7.35-7.29 (q, 4H), 5.62 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.26 (t, 2H), 2.53 (s, 4H), 1.78 (s, 4H), 1.76-1.70 (m, 2H), 1.48-1.42 (m, 2H), 0.98 (t, 3H).
＜試験例＞：
＜生物学的アッセイ＞
試験例１．ヒト TLR7 に対する本発明化合物のアゴニスト活性の測定
安定にトランスフェクトされた細胞であるHEK-Blue（登録商標） hTRL7 が発現する hTRL7 タンパク質に対する本発明化合物の活性化効果を、以下の実験方法によって測定した：
I．実験材料及び機器
１．DMEM （Gibco、10564-029）、
２．ウシ胎児血清（GIBCO、10099）、
３．ペニシリン‐ストレプトマイシン（Gibco、15140-122）、
４．トリパン・ブルー溶液（Sigma、T8154-100 ML）、
５．Flexstation 3 多機能マイクロプレート・リーダー（Molecular Devices）、
６．HEK-Blue（登録商標） HTLR7 細胞株（InvivoGen、hkb-hTRL7）、
７．HEK-Blue 検出試薬（InvivoGen、hb-det3）。
II．実験手順
HEK-Blue 検出用乾燥粉末の袋をエンドトキシンを含まない 50 ml の水に溶解した後、その溶液を 37℃のインキュベーターに 10 分間置き、そして滅菌濾過してHEK-Blue 検出用培地を調製した。化合物を最初に 20 mM ストック溶液として調製し、次いで純粋な DMSO で最大濃度 6×106 nM に希釈し、3 倍の段階希釈により合計 10 点とした。
上記処方化合物を最初に培地で 20 倍希釈し、次いで 20 μl の希釈化合物を各ウェルに添加した。上清をHEK-Blue（登録商標） hTRL7 細胞から除去し、次いでこれに 2-5 ml の予め温めておいた PBS を添加した。細胞を 1-2 分間インキュベーターに入れ、穏やかにピペッティングし、そしてトリパン・ブルー染色により計数した。細胞をHEK-Blue 検出培地に再懸濁して濃度を2.2×105 細胞/mlに調整した。180 μl の細胞を、20 μl の化合物を添加した上記 96 ウェルプレートに添加し、そして 37℃で 6-16 時間インキュベートした。
マイクロプレート・リーダーは、620 nm の波長で読み取り、対応する OD 値を得て、そして化合物の EC50値を、Graphpad Prism によって計算した。
ヒト TLR7 に対する本発明の化合物の活性化効果は上記試験により測定することができ、そして得られた EC50値を表１に示す。
表１ ヒト TLR7 に対する本発明の化合物の EC50
結論：本発明の化合物は、ヒトTLR7 に対して有意な活性化効果を有する。
試験例２．ヒト TLR8 に対する本発明化合物のアゴニスト活性の測定
安定にトランスフェクトされた細胞であるHEK-Blue（登録商標） hTRL8 が発現する hTRL8 タンパク質に対する本発明化合物の活性化効果を、以下の実験方法によって測定した：
I．実験材料及び機器
１．DMEM （Gibco、10564-029）、
２．ウシ胎児血清（GIBCO、10099）、
３．ペニシリン‐ストレプトマイシン（Gibco、15140-122）、
４．トリパン・ブルー溶液（Sigma、T8154-100 ML）、
５．Flexstation 3 多機能マイクロプレート・リーダー（Molecular Devices）、
６．HEK-Blue（登録商標） HTLR8 細胞株（InvivoGen、hkb-hTRL8）、
７．HEK-Blue 検出試薬（InvivoGen、hb-det3）。
II．実験手順
HEK-Blue 検出用乾燥粉末の袋をエンドトキシンを含まない 50 ml の水に溶解した後、その溶液を 37℃のインキュベーターに 10 分間置き、そして滅菌濾過してHEK-Blue 検出用培地を調製した。化合物を最初に 20 mM ストック溶液として調製し、次いで純粋な DMSO で最大濃度 6×106 nM に希釈し、3 倍の段階希釈により合計 10 点とした。上記処方化合物を最初に培地で 20 倍希釈し、次いで 20 μl の希釈化合物を各ウェルに添加した。
上清を HEK-Blue（登録商標） hTRL8 細胞から除去し、次いでこれに 2-5 ml の予め温めておいた PBS を添加した。細胞を 1-2 分間インキュベーターに入れ、穏やかにピペッティングし、そしてトリパン・ブルー染色により計数した。細胞をHEK-Blue 検出培地に再懸濁して濃度を2.2×105 細胞/mlに調整した。180 μl の細胞を、20 μl の化合物を添加した上記 96 ウェルプレートに添加し、そして 37℃で 6-16 時間インキュベートした。
マイクロプレート・リーダーは、620 nm の波長で読み取り、対応する OD 値を得て、そして化合物の EC50値を、Graphpad Prism によって計算した。
ヒト TLR8 に対する本発明の化合物の活性化効果は上記試験により測定することができ、そして得られた EC50値を表２に示す。
表２ ヒト TLR8 に対する本発明の化合物の EC50
結論：本発明の化合物はヒトTLR8 に対して活性化効果を有さず、これは本発明の化合物がTLR7 に対して高い選択性を有することを示している。
試験例３．末梢血単核細胞（PBMC）からの IFN-α 分泌を刺激する本発明の化合物の活性の測定
PBMC からの IFN-α 分泌を刺激する本発明の化合物の活性を、以下の実験方法によって測定した：
I．実験材料及び機器
１．RPMI 1640 （Invitrogen、11875）、
２．FBS（GIBCO、10099-141）、
３．ペニシリン‐ストレプトマイシン（Gibco、15140-122）、
４．Ficoll-Paque PREMIUM（GE、17-5442-02）、
５．トリパン・ブルー溶液（Sigma、T8154-100 ML）、
６．SepMateTM-50（Stemcell、15460）、
７．Bright-Line（登録商標） 血液細胞カウンター（Sigma、Z359629-1EA）、
８．ヒト IFN-α キット（cisbio、6FHIFPEB）
９．PHERAStar 多機能マイクロプレート・リーダー（BMG、PHERAStar）。
II．実験手順
化合物を純粋なDMSO で最大濃度 5 mM に希釈し、4 倍の段階希釈により合計 9 点とした。次いで、4 μl の化合物を、10% FBS を含有する 196 μl のRMPI 1640 培地に添加し、よく混合した。50 μl の混合物を各ウェルから取り出し、そして新しい 96 ウェルプレートに添加した。
全ての試薬を室温で平衡化した。60 ml の血液及び PBS + 2% FBS を 250 ml の培養フラスコに添加し、穏やかにピペッティングし、十分に混合し、そして希釈した。15 ml のリンパ球分離溶液 Ficoll-Paque PREMIUM、次いで 30 ml の希釈血液を 50 ml の PBMC 遠心管であるSepMate TM-50 に加えた。その混合物を 1200 g で 10 分間室温で遠心分離した。上清を採取し、次いで 300 g で 8 分間遠心分離した。細胞を 10％ FBS を含むRMPI 1640 培地に再懸濁して計数し、PBMC の数を 3.33×106 細胞/ml に調整した。150 μl の細胞溶液を、化合物を入れたプレートに添加し、そしてインキュベーター中、37℃、5.0% CO2 で 24 時間インキュベートした。
細胞培養プレートを遠心分離機に入れ、そして室温で 10 分間、1200 rpm で遠心分離した。各ウェルから 150 μl の上清を採取した。ヒト IFN-α キット中の試薬は、最初に常温に平衡化した。抗IFN-α-Eu3+-クリプテート複合体及び抗IFN-α-d2-複合体を、キットの説明書に従って暗所で調製し、それらの両方を1:40 の比で複合体緩衝液とよく混合した。次に遠心分離により得られた上清 16 μl を各ウェルに加えた。次に、丁度調製したばかりの 2 μl の抗 IFN-α-Eu3+-クリプテート複合体及び抗 IFN-α-d2-複合体を各ウェルに加えた。プレートを振盪してよく混合し、そして暗所にて室温で 3 時間インキュベートした。
PHERAStar は HTRF モードで読み取る。最小検出限界より少なくとも 3 倍高いサイトカイン・レベルを刺激する最低化合物濃度を、サイトカイン刺激試験における化合物の最小有効濃度（minimal effective concentration (MEC)）値として定義した。
PBMC からの IFN-α 分泌を刺激する本発明の化合物の活性を、上記試験によって測定し、得られた MEC 値を表３に示す。
表３ PBMC からの IFN-α 分泌を刺激する本発明の化合物の MEC
結論：PBMC からの IFN-α の分泌を刺激する活性のデータから、本発明の化合物は有効濃度がより低いという利点があることが分かる。
試験例４．ヒト肝ミクロソーム中のCYP3A4のミダゾラム代謝部位の酵素活性に対する本発明の化合物の阻害効果
ヒト肝ミクロソーム中の CYP3A4 のミダゾラム代謝部位の酵素活性に対する本発明の化合物の効果を、以下の実験方法により測定した：
I．実験材料及び機器
１．リン酸緩衝液（PBS）、
２．NADPH（Sigma N-1630）、
３．ヒト肝ミクロソーム（Corning Gentest）、
４．ABI QTrap 4000 液体クロマトグラフ／質量分析装置（AB Sciex）、
５．Inertsil C8-3 カラム、4.6×50mm、5 μm（Dikma Technologies Inc.、米国）、
６．CYP プローブ基質（ミダゾラム／10 μM）及びポジティブ・コントロール阻害剤（ケトコナゾール）。
II．実験手順
100 mM の PBS 緩衝液を調製し、それを次に使用して 2.5 mg/ml のミクロソーム溶液及び 5 mM の NADPH 溶液を調製した。5 倍濃度の化合物の作業溶液を PBS で段階希釈した（150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0 μM）。5 倍濃度のケトコナゾールの作業溶液を PBS で段階希釈した（150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0 μM）。デキストロメトルファンの作業溶液を PBS で 50 μM の濃度に希釈した。
20 μl の 2.5 mg/ml ミクロソーム溶液、20 μl の 50 μM テストステロンの作業溶液、20 μl のMgCl2 溶液、及び 20 μl の化合物の作業溶液（150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0 μM、各濃度に対して異なる反応系）をそれぞれ取り、よく混合した。ポジティブ・コントロール群については、前記化合物を同じ濃度のケトコナゾールで置き換えた。この混合物を 5 mM NADPH 溶液と一緒に 37℃で 5 分間プレインキュベートした。5 分後、20 μl のNADPH を各ウェルに添加し、反応を開始し、 30 分間インキュベートした。インキュベートしたサンプルは全てデュプリケートとした。30分後、内部標準を含む 250 μl のアセトニトリルを全てのサンプルに添加し、よく混合し、800 rpm で 10 分間振盪した後、3700 rpm で 10 分間遠心分離した。上清 80 μl を採取し、LC-MS/MSにより分析した。
データを Graphpad Prism によって計算して、CYP3A4 のミダゾラム代謝部位に対する化合物の IC50値を得た。
ヒト肝ミクロソーム中の CYP3A4 のミダゾラム代謝部位に対する本発明の化合物の IC50 値。
結論：本発明の化合物は、ヒト肝ミクロソーム中のCYP3A4 のミダゾラム代謝部位に対しては弱い阻害効果を有し、CYP3A4 のミダゾラム代謝部位における代謝薬物相互作用が起こらないことを示すことから、より良好な安全性を示す。
試験例５．ヒト肝ミクロソーム中のCYP2D6 の酵素活性に対する本発明の化合物の阻害効果
ヒト肝ミクロソーム中の CYP2D6 の酵素活性に対する本発明の化合物の効果を、以下の実験方法によって測定した：
I．実験材料及び機器
１．リン酸緩衝液（PBS）、
２．NADPH（Sigma N-1630）、
３．ヒト肝ミクロソーム（Corning Gentest）、
４．ABI QTrap 4000 液体クロマトグラフ／質量分析装置（AB Sciex）、
５．Inertsil C8-3 カラム、4.6×50mm、5 μm（Dikma Technologies Inc.、米国）、
６．CYP プローブ基質（デキストロメトルファン／10 μM）及びポジティブ・コントロール阻害剤（キニジン）。
II．実験手順
100 mM の PBS 緩衝液を調製し、それを次に使用して 2.5 mg/ml のミクロソーム溶液及び 5 mM の NADPH 溶液を調製した。5 倍濃度の化合物の作業溶液を PBS で段階希釈した（150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0 μM）。5 倍濃度のキニジンの作業溶液を PBS で段階希釈した（150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0 μM）。デキストロメトルファンの作業溶液を PBS で 50 μM の濃度に希釈した。
20 μl の 2.5 mg/ml ミクロソーム溶液、20 μl の 50 μM テストステロンの作業溶液、20 μl のMgCl2 溶液及び 20 μl の化合物の作業溶液（150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0 μM、各濃度に対して異なる反応系）をそれぞれ取り、よく混合した。ポジティブ・コントロール群については、前記化合物を同じ濃度のキニジンで置き換えた。この混合物を 5 mM NADPH 溶液と一緒に 37℃で 5 分間プレインキュベートした。5 分後、20 μl のNADPH を各ウェルに添加し、反応を開始し、 30 分間インキュベートした。インキュベートしたサンプルは全てデュプリケートとした。30分後、内部標準を含む 250 μl のアセトニトリルを全てのサンプルに添加し、よく混合し、800 rpm で 10 分間振盪した後、3700 rpm で 10 分間遠心分離した。上清 80 μl を採取し、LC-MS/MSにより分析した。
データを Graphpad Prism によって計算して、CYP2D6 の代謝部位に対する化合物の IC50値を得た。
ヒト肝ミクロソーム中の CYP2D6 に対して阻害しない場合の本発明の化合物の IC50値。
結論：本発明の化合物は、ヒト肝ミクロソーム中のCYP2D6 の酵素活性に対しては弱い阻害効果を有し、CYP2D6 における代謝薬物相互作用が起こらないことを示すことから、より良好な安全性を示す。
試験例６．ヒト肝ミクロソーム中のCYP3A4 のテストステロン代謝部位の酵素活性に対する本発明の化合物の阻害効果
ヒト肝ミクロソーム中の CYP3A4 のテストステロン代謝部位の酵素活性に対する本発明の化合物の効果を、以下の実験方法によって測定した：
I．実験材料及び機器
１．リン酸緩衝液（PBS）、
２．NADPH（Sigma N-1630）、
３．ヒト肝ミクロソーム（Corning Gentest）、
４．ABI QTrap 4000 液体クロマトグラフ／質量分析装置（AB Sciex）、
５．Inertsil C8-3 カラム、4.6×50mm、5 μm（Dikma Technologies Inc.、米国）、
６．CYP プローブ基質（テストステロン／10 μM）及びポジティブ・コントロール阻害剤（ケトコナゾール）。
II．実験手順
100 mM の PBS 緩衝液を調製し、それを次に使用して 2.5 mg/ml のミクロソーム溶液及び 5 mM の NADPH 溶液を調製した。5 倍濃度の化合物の作業溶液を PBS で段階希釈した（150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0 μM）。5 倍濃度のケトコナゾールの作業溶液を PBS で段階希釈した（150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0 μM）。デキストロメトルファンの作業溶液を PBS で 50 μM の濃度に希釈した。
20 μl の 2.5 mg/ml ミクロソーム溶液、20 μl の 50 μM テストステロンの作業溶液、20 μl のMgCl2 溶液及び 20 μl の化合物の作業溶液（150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0 μM、各濃度に対して異なる反応系）をそれぞれ取り、よく混合した。ポジティブ・コントロール群については、前記化合物を同じ濃度のケトコナゾールで置き換えた。この混合物を 5 mM NADPH 溶液と一緒に 37℃で 5 分間プレインキュベートした。5 分後、20 μl のNADPH を各ウェルに添加し、反応を開始し、 30 分間インキュベートした。インキュベートしたサンプルは全てデュプリケートとした。30分後、内部標準を含む 250 μl のアセトニトリルを全てのサンプルに添加し、よく混合し、800 rpm で 10 分間振盪した後、3700 rpm で 10 分間遠心分離した。上清 80 μl を採取し、LC-MS/MSにより分析した。
データを Graphpad Prism によって計算して、CYP3A4 のテストステロン代謝部位に対する化合物の IC50値を得た。
ヒト肝ミクロソーム中の CYP3A4 のテストステロン代謝部位に対する本発明の化合物の IC50値。
結論：本発明の化合物は、ヒト肝ミクロソーム中のCYP3A4 のテストステロン代謝部位に対しては弱い阻害を有し、そしてより良好な安全性を示す。

Claims (24)

  1. 式 (I) の化合物：

    若しくはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、若しくはそれらの混合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、
    式中：
    環 A は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
    G は CH 又は N である；
    X1 は、アルキレン又は S(O)m であり、ここで前記アルキレンは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル及びヘテロシクリルからなる群から選択される 1 種以上の置換基で、任意選択的に、置換される；
    L1 は、-NR4-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)-OR4、-S(O)m-、-N(R4)C(O)-、-C(O)N(R4)-、-N(R4)S(O)2-、-S(O)2N(R4)- 及び共有結合から成る群から選択される；
    R1 は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、-NR6R7 及び -C(O)NR6R7 からなる群から選択される 1 種以上の置換基で、それぞれ独立して、任意選択的に、置換される；
    各 R2 は同一又は異なり、及びそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、-NR6R7 及び -C(O)NR6R7 からなる群から選択される 1 種以上の置換基で、それぞれ独立して、任意選択的に、置換される；
    L2 は、アルキレン又は共有結合であり、ここで前記アルキレンは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、-NR6R7 及び -C(O)NR6R7 からなる群から選択される 1 種以上の置換基で、任意選択的に、置換される；
    R3 は、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、-NR6R7 及び -C(O)NR6R7 からなる群から選択され、ここで、前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR8、-C(O)R8、-S(O)mR8、-NR9R10 及び -C(O)NR9R10 からなる群から選択される 1 種以上の置換基で、それぞれ独立して、任意選択的に、置換される；
    R4 は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
    R5 は、水素、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
    R6 及び R7 は、同一又は異なり、及びそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-C(O)R8、-S(O)mR8 及び -C(O)NR9R10 からなる群から選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される 1 種以上の置換基で、それぞれ独立して、任意選択的に、置換される；
    又は、R6 及び R7 は、それらに結合している窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成し、ここで、前記ヘテロシクリルは、1 個の窒素原子に加えて、N、O 及び S からなる群から選択される 1 個又は 2 個の同一又は異なるヘテロ原子を、任意選択的に、含有し、及び前記ヘテロシクリルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される 1 種以上の置換基で、任意選択的に、置換される；
    R8 は、水素、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
    R9 及び R10 は、同一又は異なり、及びそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される；
    n は 0、1、2、3 又は 4 である；並びに、
    m は 0、1 又は 2 である。
  2. R3 がヘテロシクリルであり、及び前記ヘテロシクリルが、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール、からなる群から選択される 1 種以上の置換基で、任意選択的に、置換される、請求項１に記載の式 (I) の化合物。
  3. R3 が -NR6R7 であり、及び R6及び R7 は、それらに結合している窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成し、ここで、前記ヘテロシクリルは、1 個の窒素原子に加えて、N、O 及び S からなる群から選択される 1 個又は 2 個の同一又は異なるヘテロ原子を、任意選択的に、含有し、及び前記ヘテロシクリルは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される 1 種以上の置換基で、任意選択的に、置換される、請求項１又は２に記載の式 (I) の化合物。
  4. 前記環 A がフェニルである、請求項１又は２に記載の式 (I) の化合物。
  5. X1がアルキレンである、請求項１から４の何れか一項に記載の式 (I) の化合物。
  6. 式 (II) の化合物：

    若しくはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、若しくはそれらの混合物、又はそれらの薬学的に許容される塩であり、
    式中、G、L1〜L2、R1〜R2、R6〜R7 及び n は請求項１に定義の通りである、
    請求項１から５の何れか一項に記載の式 (I) の化合物。
  7. G が N である、請求項１から６の何れか一項に記載の式 (I) の化合物。
  8. L2 がアルキレンである、請求項１から７の何れか一項に記載の式 (I) の化合物。
  9. 式 (III) の化合物：

    若しくはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、若しくはそれらの混合物、又はそれらの薬学的に許容される塩であり、
    式中：
    s は 0、1 又は 2 である；
    L1、R1〜R2 及び n は請求項１に定義の通りである；
    請求項１から８の何れか一項に記載の式 (I) の化合物。
  10. L1 が、-O-、-NR4-、-C(O)- 及び -C(O)N(R4)- から成る群から選択され、及び R4 は水素又はアルキルである, 請求項１から９の何れか一項に記載の式 (I) の化合物。
  11. R1 が、1 種以上のアルコキシで、任意選択的に置換されたアルキルである、請求項１から１０の何れか一項に記載の式 (I) の化合物。
  12. 各 R2 が、同一又は異なり、及びそれぞれが独立して水素又はハロゲンである、請求項１から１１の何れか一項に記載の式 (I) の化合物。
  13. 以下：
    からなる群から選択される、請求項１から１２の何れか一項に記載の式 (I) の化合物。
  14. 式 (I-C) の化合物：

    若しくはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、若しくはそれらの混合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、
    式中：
    W はアミノ保護基である；
    X はハロゲンである；
    環 A、G、X1、L2、R2〜R3 及び n は請求項１に定義の通りである。
  15. 以下：
    からなる群から選択される、請求項１４に記載の式(I-C) の化合物。
  16. 式 (I-E) の化合物：
    若しくはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、若しくはそれらの混合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、
    式中：
    W はアミノ保護基である；
    環 A、G、X1、L1〜L2、R1〜R3 及び n は請求項１に定義の通りである。
  17. 以下：
    からなる群から選択される、請求項１６に記載の式(I-E) の化合物。
  18. 以下のステップ：

    式 (I-C) の化合物と式 (I-D) の化合物とをアルカリ性の条件下で求核置換反応させて式(I-E) の化合物を得る；
    式中：
    W はアミノ保護基である；
    X はハロゲンである；
    環 A、G、L1〜L2、X1、R1〜R3 及び n は請求項１６に定義の通りである；
    を含む、請求項１６に記載の式(I-E) の化合物を製造する方法。
  19. 以下のステップ：

    式 (I-E) の化合物の保護基を酸性の条件下で除去して式 (I) の化合物を得る；
    式中：
    W はアミノ保護基である；
    環 A、G、L1〜L2、X1、R1〜R3 及び n は請求項１に定義の通りである；
    を含む、請求項１に記載の式 (I) の化合物を製造する方法。
  20. 請求項１から１３の何れか一項に記載の治療有効量の化合物、若しくはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、若しくはそれらの混合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、及び 1 種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。
  21. TLR7 を活性化するための医薬を製造する際における、請求項１から１３の何れか一項に記載の化合物、若しくはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、若しくはそれらの混合物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、又は請求項２０に記載の医薬組成物の使用。
  22. デング熱ウイルス、黄熱病ウイルス、西ナイル・ウィルス、日本脳炎ウイルス、ダニ媒介脳炎ウイルス、クンジン・ウイルス、マレー・バレー脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、オムスク出血熱ウイルス、ウシ・ウイルス性下痢症ウイルス、ジカ・ウィルス、HIV、HBV、HCV、HPV、RSV、SARS 及びインフルエンザ・ウイルスからなる群から選択されるウイルスによって引き起こされる感染症を治療するための医薬を製造する際における、請求項１から１３の何れか一項に記載の化合物、若しくはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、若しくはそれらの混合物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、又は請求項２０に記載の医薬組成物の使用。
  23. 黒色腫、非小細胞肺がん、肝細胞がん、基底細胞がん、腎細胞がん、骨髄腫、アレルギー性鼻炎、喘息、COPD、潰瘍性大腸炎及び肝線維症を治療又は予防するための医薬を製造する際における、請求項１から１３の何れか一項に記載の化合物、若しくはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、若しくはそれらの混合物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、又は請求項２０に記載の医薬組成物の使用。
  24. 医薬として使用するための、請求項１から１３の何れか一項に記載の化合物、それらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、若しくはそれらの混合物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、又はこれらを含む医薬組成物。
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Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA46535A (fr) 2016-10-14 2019-08-21 Prec Biosciences Inc Méganucléases modifiées spécifiques de séquences de reconnaissance dans le génome du virus de l'hépatite b
WO2019123340A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
CA3084582A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
EP3759109B1 (en) 2018-02-26 2023-08-30 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyrrolizine compounds as hbv replication inhibitors
WO2019195181A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis b virus protein x
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
JP7296398B2 (ja) 2018-04-06 2023-06-22 インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー エーエスシーアール，ヴイ．ヴイ．アイ． ３’３’－環状ジヌクレオチド
TW201945388A (zh) 2018-04-12 2019-12-01 美商精密生物科學公司 對b型肝炎病毒基因體中之識別序列具有特異性之最佳化之經工程化巨核酸酶
WO2019209811A1 (en) 2018-04-24 2019-10-31 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic toll-like receptor 7 (tlr7) agonists
US20190359645A1 (en) 2018-05-03 2019-11-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides comprising carbocyclic nucleotide
AU2019272463A1 (en) * 2018-05-25 2021-01-07 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Crystal form of hydrochloride of pyrazoloheteroaryl derivative and preparation method
CN110526918B (zh) * 2018-05-25 2021-09-03 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种吡唑并杂芳基类衍生物的晶型及制备方法
CN110526917B (zh) * 2018-05-25 2021-09-03 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种吡唑并杂芳基类衍生物的可药用盐、晶型及其制备方法
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
US11554120B2 (en) 2018-08-03 2023-01-17 Bristol-Myers Squibb Company 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as toll-like receptor 7 (TLR7) agonists and methods and uses therefor
TW202027792A (zh) * 2018-09-29 2020-08-01 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 Ｔｌｒ激動劑與免疫檢查點抑制劑聯合在製備治療腫瘤的藥物中的用途
CN112513039B (zh) * 2018-10-11 2023-01-24 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种tlr7激动剂前药、其制备方法及其在医药上的应用
WO2020092528A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
US11203591B2 (en) 2018-10-31 2021-12-21 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds
WO2020162705A1 (ko) 2019-02-08 2020-08-13 성균관대학교산학협력단 톨-유사 수용체 7 또는 8 작용자와 콜레스테롤의 결합체 및 그 용도
US20220143061A1 (en) 2019-03-07 2022-05-12 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
EP3935065A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
EP3934757B1 (en) 2019-03-07 2023-02-22 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
EP3972695A1 (en) 2019-05-23 2022-03-30 Gilead Sciences, Inc. Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors
CN112007034B (zh) * 2019-05-31 2022-05-24 江苏恒瑞医药股份有限公司 Tlr激动剂与免疫检查点抑制剂、vegfr抑制剂联合在制备***药物中的用途
WO2020259667A1 (zh) * 2019-06-28 2020-12-30 江苏恒瑞医药股份有限公司 Tlr激动剂与抗ox40抗体或其抗原结合片段联合在制备***的药物中的用途
WO2021034804A1 (en) 2019-08-19 2021-02-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
CR20220129A (es) 2019-09-30 2022-05-06 Gilead Sciences Inc Vacunas para vhb y métodos de tratamiento de vhb
CN112830929B (zh) * 2019-11-22 2022-09-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 吡唑并杂芳基类化合物的制备方法
US20230031465A1 (en) 2019-12-06 2023-02-02 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome
CN115135655A (zh) * 2020-01-27 2022-09-30 百时美施贵宝公司 作为Toll样受体7(TLR7)激动剂的1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶化合物
EP4097105A1 (en) * 2020-01-27 2022-12-07 Bristol-Myers Squibb Company 1h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as toll-like receptor 7 (tlr7) agonists
WO2021154667A1 (en) * 2020-01-27 2021-08-05 Bristol-Myers Squibb Company C3-SUBSTITUTED 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS
EP4097104A1 (en) * 2020-01-27 2022-12-07 Bristol-Myers Squibb Company 1h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as toll-like receptor 7 (tlr7) agonists
JP2023512205A (ja) * 2020-01-27 2023-03-24 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー トール様受容体７（ＴＬＲ７）アゴニストとしての１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン化合物
CN115279765A (zh) * 2020-01-27 2022-11-01 百时美施贵宝公司 作为Toll样受体7(TLR7)激动剂的1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶化合物
CN115151547A (zh) * 2020-01-27 2022-10-04 百时美施贵宝公司 作为Toll样受体7(TLR7)激动剂的1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶化合物
US20230348468A1 (en) * 2020-01-27 2023-11-02 Bristol-Myers Squibb Company 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS
CN115643805A (zh) * 2020-01-27 2023-01-24 百时美施贵宝公司 作为Toll样受体7(TLR7)激动剂的1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶化合物
CA3170551A1 (en) 2020-03-02 2021-09-10 Yong Taik Lim Live-pathogen-mimetic nanoparticles based on pathogen cell wall skeleton, and production method thereof
CA3169348A1 (en) 2020-03-20 2021-09-23 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of 4'-c-substituted-2-halo-2'-deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same
CN113801136B (zh) * 2020-06-16 2023-04-07 江苏恒瑞医药股份有限公司 咪唑并杂芳基类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
EP4194008A1 (en) 2020-08-04 2023-06-14 Progeneer Inc. Kinetically acting adjuvant ensemble
JP2023536953A (ja) 2020-08-04 2023-08-30 プロジェニア インコーポレイテッド 動力学的制御が可能なアジュバントを含むｍＲＮＡワクチン
WO2022031057A1 (ko) 2020-08-04 2022-02-10 성균관대학교산학협력단 활성화 부위가 일시적으로 비활성화된 톨-유사 수용체 7 또는 8 작용자와 기능성 약물의 결합체 및 그 용도
CN114276351B (zh) * 2020-09-27 2023-06-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 含氮杂环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN114621230B (zh) * 2020-12-10 2023-06-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 含氮杂环化合物、其制备方法及其在医药上的应用
TW202310852A (zh) 2021-05-13 2023-03-16 美商基利科學股份有限公司 ＴＬＲ８調節化合物及抗ＨＢＶ ｓｉＲＮＡ療法之組合
CA3220923A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
AU2022298639A1 (en) 2021-06-23 2023-12-07 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
US11976072B2 (en) 2021-06-23 2024-05-07 Gilead Sciences, Inc. Diacylglycerol kinase modulating compounds
US11926628B2 (en) 2021-06-23 2024-03-12 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
WO2023104165A1 (zh) * 2021-12-08 2023-06-15 上海维申医药有限公司 作为TLR7/8激动剂的吡啶[4,3-d]嘧啶类化合物
WO2024055879A1 (zh) * 2022-09-16 2024-03-21 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 一类双并环化合物、其制备方法及用途

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008114008A1 (en) * 2007-03-19 2008-09-25 Astrazeneca Ab 9-substituted-8-oxo-adenine compounds as toll-like receptor (tlr7 ) modulators
WO2009034547A2 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Università Degli Studi Di Siena New 4-substituted derivatives of pyrazolo[3,4-d pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine and uses thereof
WO2009062118A2 (en) * 2007-11-07 2009-05-14 Foldrx Pharmaceuticals, Inc. Modulation of protein trafficking
CN102272134A (zh) * 2008-12-09 2011-12-07 吉里德科学公司 Toll样受体调节剂
CN102666541A (zh) * 2009-10-22 2012-09-12 吉里德科学公司 用于治疗特别是病毒感染的嘌呤或脱氮嘌呤的衍生物
KR20130112248A (ko) * 2012-04-03 2013-10-14 한국과학기술연구원 피라졸로피리미딘 유도체 화합물, 이를 포함하는 산화질소 생성 억제용 조성물 및 뇌신경 질환 예방 및 치료용 약학적 조성물
WO2015137887A1 (en) * 2014-03-13 2015-09-17 Agency For Science, Technology And Research Fused pyrimidine-based hydroxamate derivatives
WO2015162075A1 (en) * 2014-04-22 2015-10-29 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-amino-imidazoquinoline compounds
WO2016023511A1 (zh) * 2014-08-15 2016-02-18 正大天晴药业集团股份有限公司 作为tlr7激动剂的吡咯并嘧啶化合物

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2261454T3 (es) 2000-08-08 2006-11-16 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Compuestos biciclicos como ligandos del receptor h3.
EA200600540A1 (ru) 2003-09-05 2006-08-25 Анадис Фармасьютикалз, Инк. Введение лигандов tlr7 и их пролекарств для лечения инфекции вируса гепатита с
JP2008538776A (ja) * 2005-04-25 2008-11-06 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ペプチド脱ホルミル酵素（ｐｄｆ）阻害剤として有用なイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体
ES2374455T3 (es) 2006-02-17 2012-02-16 Pfizer Limited Derivados de 3-deazapurinza como moduladores de tlr7.
EP2040712B1 (en) 2006-07-18 2011-03-02 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Carbonate and carbamate prodrugs of thiazolo [4,5-d] pyrimidines
PE20081887A1 (es) * 2007-03-20 2009-01-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co Nuevo compuesto de adenina
US8865896B2 (en) 2008-01-17 2014-10-21 Astrazeneca Aktiebolag Method for preparing adenine compound
GB0908772D0 (en) 2009-05-21 2009-07-01 Astrazeneca Ab New salts 756
NO2477987T3 (ja) 2009-09-14 2018-06-09
DK2651943T3 (en) 2010-12-17 2017-06-06 Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd purine derivatives
RU2016110852A (ru) * 2013-09-27 2017-10-30 Нимбус Айрис, Инк. Ингибиторы irak и их применения
CN105367576A (zh) * 2014-08-15 2016-03-02 正大天晴药业集团股份有限公司 作为tlr7激动剂的吡咯并嘧啶化合物
US20170247343A1 (en) 2014-09-11 2017-08-31 Bristol-Myers Squibb Company Thioether triazolopyridine and triazolopyrimidine inhibitors of myeloperoxidase

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008114008A1 (en) * 2007-03-19 2008-09-25 Astrazeneca Ab 9-substituted-8-oxo-adenine compounds as toll-like receptor (tlr7 ) modulators
WO2009034547A2 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Università Degli Studi Di Siena New 4-substituted derivatives of pyrazolo[3,4-d pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine and uses thereof
WO2009062118A2 (en) * 2007-11-07 2009-05-14 Foldrx Pharmaceuticals, Inc. Modulation of protein trafficking
CN102272134A (zh) * 2008-12-09 2011-12-07 吉里德科学公司 Toll样受体调节剂
CN102666541A (zh) * 2009-10-22 2012-09-12 吉里德科学公司 用于治疗特别是病毒感染的嘌呤或脱氮嘌呤的衍生物
KR20130112248A (ko) * 2012-04-03 2013-10-14 한국과학기술연구원 피라졸로피리미딘 유도체 화합물, 이를 포함하는 산화질소 생성 억제용 조성물 및 뇌신경 질환 예방 및 치료용 약학적 조성물
WO2015137887A1 (en) * 2014-03-13 2015-09-17 Agency For Science, Technology And Research Fused pyrimidine-based hydroxamate derivatives
WO2015162075A1 (en) * 2014-04-22 2015-10-29 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-amino-imidazoquinoline compounds
WO2016023511A1 (zh) * 2014-08-15 2016-02-18 正大天晴药业集团股份有限公司 作为tlr7激动剂的吡咯并嘧啶化合物

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"CID 110171256", PUBCHEM, [ONLINE], JPN7021002678, 18 January 2016 (2016-01-18), ISSN: 0004803607 *
"CID 110171258", PUBCHEM, [ONLINE], JPN7021002679, 18 January 2016 (2016-01-18), ISSN: 0004803608 *
"CID 110171259", PUBCHEM, [ONLINE], JPN7021002680, 18 January 2016 (2016-01-18), ISSN: 0004803609 *
"CID 110171260", PUBCHEM, [ONLINE], JPN7021002681, 18 January 2016 (2016-01-18), ISSN: 0004803610 *
"CID 110171264", PUBCHEM, [ONLINE], JPN7021002682, 18 January 2016 (2016-01-18), ISSN: 0004803611 *
"CID 110171269", PUBCHEM, [ONLINE], JPN7021002683, 18 January 2016 (2016-01-18), ISSN: 0004803612 *
"CID 110171303", PUBCHEM, [ONLINE], JPN7021002684, 18 January 2016 (2016-01-18), ISSN: 0004803613 *

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