CN108884092A - 吡唑并杂芳基类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents
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Abstract
公开了吡唑并杂芳基类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言,涉及一种通式(I)所示的新的吡唑并杂芳基类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂,特别是作为TLR7激动剂的用途,其中通式(I)的各取代基与说明书中的定义相同。
Description
本发明涉及一种通式(I)所示的新的吡唑并杂芳基类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂,特别是作为TLR7激动剂的用途。
Toll样受体(toll-like receptors;TLRs)是参与先天免疫的一类重要蛋白质分子。TLRs是单体跨膜的非催化性受体,通常在岗哨细胞如巨噬细胞和树突状细胞中表达,可以识别由微生物产生的结构保守的分子。一旦这些微生物突破如皮肤或肠道粘膜的物理屏障,就会被TLRs识别,继而激活免疫细胞应答(Mahla,RS.等人,Front Immunol.4:248(2013))。免疫***之所以具有广泛识别病原微生物的能力,某种程度上是由于Toll样免疫受体的广泛存在。
在哺乳动物中至少有10种不同的TLRs。一些此类受体的配体和相应的信号级联放大已经被鉴定出。TLR7是TLRs(TLRs 3、7、8和9)亚组的成员,局限于专门检测非己核酸的细胞的内涵体隔室。TLR7在通过识别ssRNA抗病毒防御方面起关键作用(Diebold S.S.等,Science,2004:303,1529-1531;和Lund J.M.等,PNAS,2004:101,5598-5603)。TLR7在人身上具有有限的表达分布,并主要通过B细胞和浆细胞样树突细胞(pDC)表达,而较低程度地通过单核细胞表达。浆细胞样DCs是淋巴衍生的树突细胞的唯一群体(0.2-0.8%的外周血单核细胞(PBMCs)),它是响应病毒感染而分泌高水平干扰素-α(IFNα)和干扰素-β(IFNβ)的最初的I型干扰素生成细胞(Liu Y-J,Annu.Rev.Immunol.,2005:23,275-306)。
很多疾病、障碍与TLRs的异常有关,比如黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌、基底细胞癌(basalcellcarcinoma)、肾细胞癌、骨髓瘤、变应性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺炎(COPD)、溃疡性结肠炎、肝纤维化,HBV、黄病毒科(Flaviviridae)病毒、HCV、HPV、RSV、SARS、HIV或流行性感冒的病毒感染等。因此运用TLRs的激动剂治疗相关疾病是很有前景的。
由于TLR7和TLR8高度同源,因此TLR7配体,在大多数情况下也是TLR8配体。TLR8刺激主要诱导产生细胞因子如肿瘤坏死因子α(TNF-α)和趋化因子。干扰素α是治疗慢性乙型肝炎或丙型肝炎的主要药物之一,而TNF-α是一种促炎细胞因子,过多分泌可能导致严重的副作用。所以对TLR7和TLR8的选择性对于开发TLR7激动剂用于治疗病毒感染性疾病至关重要。
目前已有相关的TLR7激动剂专利申请,如WO2005025583、WO2007093901、WO2008011406、WO2009091032、WO2010077613、WO2010133882、
WO2011031965、WO2012080730。但是仍有必要继续研发安全的和治疗上更有效的TLR7激动剂。
本发明针对上述技术问题,提供一种起效浓度更低,选择性更好(对TLR7有选择性,对TLR8没有激活作用),激活效果更明显的药物化合物,同时,其对CYP抑制作用弱,是更安全和更有效的TLR7激动剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物:
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐,
其中:
环A选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基;
G为CH或N;
X1为亚烷基或S(O)m,其中所述的亚烷基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基和杂环基中的一个或多个取代基所取代;
L1选自-NR4-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)-OR4、-S(O)m-、-N(R4)C(O)-、-C(O)N(R4)-、-N(R4)S(O)2-、-S(O)2N(R4)-和共价键;
R1选自烷基、烷氧基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基,其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、-NR6R7和-C(O)NR6R7中的一个或多个取代基所取代;
R2相同或不同,且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基,其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、-NR6R7和-C(O)NR6R7中的一个或多个取代基所取代;
L2为亚烷基或共价键,其中所述的亚烷基任选被选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、-NR6R7和-C(O)NR6R7中的一个或多个取代基所取代;
R3选自卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、-NR6R7和-C(O)NR6R7,其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR8、-C(O)R8、-S(O)mR8、-NR9R10和-C(O)NR9R10中的一个或多个取代基所取代;
R4选自氢原子、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基;
R5选自氢原子、烷基、卤代烷基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基;
R6和R7相同或不同,且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R8、-S(O)mR8和-C(O)NR9R10;其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、烷氧基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代;
或者,R6和R7与相连接的氮原子一起形成杂环基,其中所述的杂环基除含有1个氮原子之外,还任选含有1~2个相同或不同选自N、O和S的杂原子,并且所述的杂环基任选被选自烷基、烷氧基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代;
R8选自氢原子、烷基、卤代烷基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基;
R9和R10相同或不同,且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基;
n为0、1、2、3或4;且
m为0、1或2。
在本发明一个优选的实施方案中,所述的通式(I)所示的化合物,其中R3为杂环基,所述的杂环基任选被选自烷基、烷氧基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
在本发明一个优选的实施方案中,所述的通式(I)所示的化合物,其中R3为-NR6R7,R6和R7与相连接的氮原子一起形成杂环基,其中所述的杂环基除含有1个氮原子之外,还任选含有1~2个相同或不同选自N、O和S的杂原子,并且所述的杂环基任选被选自烷基、烷氧基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
在本发明一个优选的实施方案中,所述的通式(I)所示的化合物,其中所述的环A选自苯基和吡啶基。
在本发明一个优选的实施方案中,所述的通式(I)所示的化合物,其中所述吡啶基选自
在本发明一个优选的实施方案中,所述的通式(I)所示的化合物,其中所述的X1为亚烷基。
在本发明一个优选的实施方案中,所述的通式(I)所示的化合物为通式(II)所示的化合物:
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐,
其中G、L1~L2、R1~R2、R6~R7和n如通式(I)中所定义。
在本发明一个优选的实施方案中,所述的通式(I)所示的化合物,其中所述的G为N。
在本发明一个优选的实施方案中,所述的通式(I)所示的化合物,其中所述的L2为亚烷基。
在本发明一个优选的实施方案中,所述的通式(I)所示的化合物为通式(III)所示的化合物:
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐,
其中:
s为0、1或2;
L1、R1~R2和n如通式(I)中所定义。
在本发明一个优选的实施方案中,所述的通式(I)所示的化合物,其中所述的L1选自-O-、-NR4-、-C(O)-和-C(O)N(R4)-,R4为氢原子或烷基。
在本发明一个优选的实施方案中,所述的通式(I)所示的化合物,其中R1为任选被一个或多个烷氧基取代的烷基。
在本发明一个优选的实施方案中,所述的通式(I)所示的化合物,其中R2相同或不同,且各自独立地为氢原子或卤素。
本发明的典型化合物包括但不限于:
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐。
本发明的另一方面涉及一种通式(I-C)所示的化合物:
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐,
其中:
W为氨基保护基,优选为叔丁氧羰基、乙酰基、苄基、烯丙基或对甲氧苄基;
X为卤素,优选氯;
环A、G、X1、L2、R2~R3和n如通式(I)中所定义。
通式(I-C)所示的化合物包括,但不限于:
本发明的另一方面涉及一种通式(I-E)所示的化合物:
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐,
其中:
W为氨基保护基,优选为叔丁氧羰基、乙酰基、苄基、烯丙基或对甲氧苄基;
环A、G、X1、L1~L2、R1~R3和n如通式(I)中所定义。
通式(I-E)所示的化合物包括,但不限于:
本发明的另一方面涉及一种制备通式(I-E)所示的化合物的方法,该方法包括:
通式(I-C)的化合物和通式(I-D)的化合物在碱性条件下,发生亲核取代反应得到通式(I-E)的化合物;
其中:
W为氨基保护基,优选为叔丁氧羰基、乙酰基、苄基、烯丙基或对甲氧苄基;
X为卤素,优选氯;
环A、G、L1~L2、X1、R1~R3和n如通式(I-E)中所定义。
本发明的另一方面涉及一种制备通式(I)所示的化合物的方法,该方法包括:
通式(I-E)的化合物在酸性条件下脱去保护基,得到通式(I)的化合物;
其中:
W为氨基保护基,优选为叔丁氧羰基、乙酰基、苄基、烯丙基或对甲氧苄基;
环A、G、L1~L2、X1、R1~R3和n如通式(I)中所定义。
本发明的另一方面涉及一种通式(II-B)所示的化合物:
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐,
其中:
W为氨基保护基,优选为叔丁氧羰基、乙酰基、苄基、烯丙基或对甲氧苄基;
X为卤素,优选氯;
G、L2、R2、R6~R7和n如通式(II)中所定义。
本发明的另一方面涉及一种通式(II-C)所示的化合物:
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐,
其中:
W为氨基保护基,优选为叔丁氧羰基、乙酰基、苄基、烯丙基或对甲氧苄基;
G、L1~L2、R1~R2、R6~R7和n如通式(II)中所定义。
本发明的另一方面涉及一种制备通式(II-C)所示的化合物的方法,该方法包括:
通式(II-B)的化合物和通式(I-D)的化合物在碱性条件下,发生亲核取代反应得到通式(II-C)的化合物;
其中:
W为氨基保护基,优选为叔丁氧羰基、乙酰基、苄基、烯丙基或对甲氧苄基;
X为卤素,优选氯;
G、L1~L2、R1~R2、R6~R7和n如通式(II)中所定义。
本发明的另一方面涉及一种制备通式(II)所示的化合物的方法,该方法包括:
通式(II-C)的化合物在酸性条件下脱去保护基,得到通式(II)的化合物;
其中:
W为氨基保护基,优选为叔丁氧羰基、乙酰基、苄基、烯丙基或对甲氧苄基;
G、L1~L2、R1~R2、R6~R7和n如通式(II)中所定义。
本发明的另一方面涉及一种制备通式(III)所示的化合物的方法,该方法包括:
通式(III-C)的化合物在酸性条件下脱去保护基,得到通式(III)的化合物;
其中:
W为氨基保护基,优选为叔丁氧羰基、乙酰基、苄基、烯丙基或对甲氧苄基;
L1、R1~R2、s和n如通式(III)中所定义。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物,所述药物组合物含有治疗有效量的根据通式(I)所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐,以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐,或包含其的药物组合物在制备用于激动TLR7的药物中用途。
本发明进一步涉及通式(I)所示化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐或包含其的药物组合物,在制备用于治疗由病毒引起的感染的药物中的用途,所述病毒选自:登革热病毒、黄热病毒、西尼罗病毒、日本脑炎病毒、蜱传脑炎病毒、昆津病毒、墨累山谷脑炎病毒、圣路易脑炎病毒、鄂木斯克出血热病毒、牛病毒性腹泻病毒、济卡病毒、HIV、HBV、HCV、HPV、RSV、SARS和流感病毒。
本发明进一步涉及通式(I)所示化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐或包含其的药物组合物,在制备用于治疗或预防黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌、基底细胞癌、肾细胞癌、骨髓瘤、变应性鼻炎、哮喘、COPD、溃疡性结肠炎和肝纤维化的药物中的用途。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐,或包含其的药物组合物,其用作药物。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐,或包含其的药物组合物,其用于激动TLR7。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐,或包含其的药物组合物,其用于治疗由病毒引起的感染,所述病毒选自:登革热病毒、黄热病毒、西尼罗病毒、日本脑炎病毒、蜱传脑炎病毒、昆津病毒、墨累山谷脑炎病毒、圣路易脑炎病毒、鄂木斯克出血热病毒、牛病毒性腹泻病毒、济卡病毒、HIV、HBV、HCV、HPV、RSV、SARS和流感病毒。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐,或包含其的药物组合物,其用于治疗或预防黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌、基底细胞癌、肾细胞癌、骨髓瘤、变应性鼻炎、哮喘、COPD、溃疡性结肠炎和肝纤维化。
本发明进一步涉及一种激动TLR7的方法,该方法包括向需要其的患者施用治疗有效剂量的本发明的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐或包含其的药物组合物。
本发明进一步涉及一种治疗由病毒引起的感染的方法,其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或包含其的药物组合物,其中所述的病毒选自:登革热病毒、黄热病毒、西尼罗病毒、日本脑炎病毒、蜱传脑炎病毒、昆津病毒、墨累山谷脑炎病毒、圣路易脑炎病毒、鄂木斯克出血热病毒、牛病毒性腹泻病毒、济卡病毒、HIV、HBV、HCV、HPV、RSV、SARS和流感病毒。
本发明进一步涉及一种治疗或预防黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌、基底细胞癌、肾细胞癌、骨髓瘤、变应性鼻炎、哮喘、COPD、溃疡性结肠炎和肝纤维化的方法,其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或包含其的药物组合物。
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式,例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊,或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物,此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分:甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂,以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。
水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油中配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂,以提供可口的制剂。
通过加入水可使适用于制备水混悬液的可分散粉末和颗粒提供活性成分和用于混合的分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂。适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂可说明上述的例子。也可加入其他赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。
药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳。例如将活性成分溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后将油溶液加入水和甘油的混合物中处理形成微乳。可通过局部大量注射,将注射液
或微乳注入患者的血流中。或者,最好按可保持本发明化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度,可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术,用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外,可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本发明化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体,因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。此类物质包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
如本领域技术人员所熟知的,药物的给药剂量依赖于多种因素,包括但并非限定于以下因素:所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行被、患者的饮食、给药时间、给药方式、***的速率、药物的组合等;另外,最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物(I)的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
发明的详细说明
除非有相反陈述,在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团,其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团,优选含有1至12个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基,及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基,非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的,当被取代时,取
代基可以在任何可使用的连接点上被取代,所述取代基优选独立地任选选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、-NR6R7和-C(O)NR6R7中的一个或多个取代基所取代。
术语“亚烷基”指饱和的直链或支链脂肪族烃基,其具有2个从母体烷的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生的残基,其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团,优选含有1至12个碳原子,更优选含有1至6个碳原子的亚烷基。亚烷基的非限制性实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、1,1-亚乙基(-CH(CH3)-)、1,2-亚乙基(-CH2CH2)-、1,1-亚丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-亚丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。亚烷基可以是取代的或非取代的,当被取代时,取代基可以在任何可使用的连接点上被取代,所述取代基优选独立地任选选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、-NR6R7和-C(O)NR6R7中的一个或多个取代基所取代。
术语“烯基”指烯烃分子中少一个或几个氢原子而成的烃基。烯基可以是取代的或非取代的,当被取代时,取代基优选为一个或多个以下基团,其独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、-NR6R7和-C(O)NR6R7中的一个或多个取代基所取代;
术语“炔基”指分子中含有碳碳三键的碳氢化合物。炔基可以是取代的或非取代的,当被取代时,取代基优选为一个或多个以下基团,其独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、-NR6R7和-C(O)NR6R7中的一个或多个取代基所取代。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基,环烷基环包含3至20个碳原子,优选包含3至12个碳原子,优选包含3至10个碳原子,更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等;多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“氨基保护基”是为了使分子其它部位进行反应时氨基保持不变,用易于脱去的基团对氨基进行保护。非限制性实施例包括叔丁氧羰基、乙酰基、苄基、烯丙基和对甲氧苄基等。这些基团可任选地被选自卤素、烷氧基或硝基中的1-3个取代基所取代。所述氨基保护基优选为对甲氧苄基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基,其包含3至20
个环原子,其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子,但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分,其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子,其中1~4个是杂原子;更优选包含3至10个环原子,其中1-4是杂原子;更优选包含5至6个环原子;其中1-3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、四氢吡喃基、1,2.3.6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上,其中与母体结构连接在一起的环为杂环基,其非限制性实例包括:
杂环基可以是任选取代的或非取代的,当被取代时,取代基优选为一个或多个以下基团,其独立地任选选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、-NR6R7和-C(O)NR6R7中的一个或多个取代基所取代。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团,优选为6至10元,例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上,其中与母体结构连接在一起的环为芳基环,其非限制性实例包括:
芳基可以是取代的或非取代的,当被取代时,取代基优选为一个或多个以下基团,其独立地任选选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、-NR6R7和-C(O)NR6R7中的一个或多个取代基所取代。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系,其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元,更优选为5元或6元,例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑
基、吡唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上,其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环,其非限制性实例包括:
杂芳基可以是任选取代的或非取代的,当被取代时,取代基优选为一个或多个以下基团,其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、-NR6R7和-C(O)NR6R7中的一个或多个取代基所取代。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基),其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括:甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的,当被取代时,取代基优选为一个或多个以下基团,其独立地选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代,其中烷基如上所定义。术语“羟基”指-OH基团。
术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基,其中烷基如上所定义。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“氧代基”指=O。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生,该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如,“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在,该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被
烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子,优选为最多5个,更优选为1~3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻,取代基仅处在它们的可能的化学位置,本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如,具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物,以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药,利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐,这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性,且具有应有的生物活性。
m和R5~R7如通式(I)化合物中所定义。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的,本发明采用如下技术方案:
方案一
本发明通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式,或其可药用的盐的制备方法,包括以下步骤:
第一步,通式(I-A)的化合物和通式(I-B)的化合物在碱性条件下,发生亲核取代反应得到通式(I-C)的化合物;
第二步,通式(I-C)的化合物和通式(I-D)的化合物在碱性条件下,发生亲核取代反应得到通式(I-E)的化合物;
第三步,通式(I-E)的化合物在酸性条件下脱去保护基,得到通式(I)的化合物;
其中:
M为氢原子或金属离子,其中所述的金属离子优选为钠离子;
W为氨基保护基,优选为叔丁氧羰基、乙酰基、苄基、烯丙基或对甲氧苄基;
X为卤素,优选氯;
环A、G、L1~L2、X1、R1~R3和n如通式(I)中所定义。
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类,所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂、醋酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾和正丁醇钠,所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂。
提供酸性条件的试剂包括但不限于氯化氢、氯化氢的1,4-二氧六环溶液、三氟乙酸、甲酸、乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、对苯甲磺酸、Me3SiCl、TMSOTf。
上述反应优选在溶剂中进行,所用溶剂包括但不限于:醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水或N,N-二甲基甲酰胺。
方案二
本发明通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式,或其可药用的盐的制备方法,包括以下步骤:
第一步,通式(I-A)的化合物和通式(II-A)的化合物在碱性条件下,发生亲核取代反应得到通式(II-B)的化合物;
第二步,通式(II-B)的化合物和通式(I-D)的化合物在碱性条件下,发生亲核取代反应得到通式(II-C)的化合物;
第三步,通式(II-C)的化合物在酸性条件下脱去保护基,得到通式(II)的化合物;
其中:
M为氢原子或金属离子,其中所述的金属离子优选为钠离子;
W为氨基保护基,优选为叔丁氧羰基、乙酰基、苄基、烯丙基或对甲氧苄基;
X为卤素,优选氯;
G、L1~L2、R1~R2、R6~R7和n如通式(II)中所定义。
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类,所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂、醋酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾和正丁醇钠,所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂。
提供酸性条件的试剂包括但不限于氯化氢、氯化氢的1,4-二氧六环溶液、三氟乙酸、甲酸、乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、对苯甲磺酸、Me3SiCl、TMSOTf。
上述反应优选在溶剂中进行,所用溶剂包括但不限于:醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水或N,N-二甲基甲酰胺。
方案三
本发明通式(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式,或其可药用的盐的制备方法,包括以下步骤:
第一步,通式(I-A)的化合物和通式(III-A)的化合物在碱性条件下,发生亲核取代反应得到通式(III-B)的化合物;
第二步,通式(III-B)的化合物和通式(I-D)的化合物在碱性条件下,发生亲核取代反应得到通式(III-C)的化合物;
第三步,通式(III-C)的化合物在酸性条件下脱去保护基,得到通式(III)的化合物;
其中:
M为氢原子或金属离子,其中所述的金属离子优选为钠离子;
W为氨基保护基,优选为叔丁氧羰基、乙酰基、苄基、烯丙基或对甲氧苄基;
X为卤素,优选氯;
L1、R1~R2、s和n如通式(III)中所定义。
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类,所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂、醋酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾和正丁醇钠,所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂。
提供酸性条件的试剂包括但不限于氯化氢、氯化氢的1,4-二氧六环溶液、三氟乙酸、甲酸、乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、对苯甲磺酸、Me3SiCl、TMSOTf。
上述反应优选在溶剂中进行,所用溶剂包括但不限于:醋酸、甲醇、乙醇、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水或N,N-二甲基甲酰胺。
以下结合实施例用于进一步描述本发明,但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪,测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6),氘代氯仿(CDCl3),氘代甲醇(CD3OD),内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商:Thermo,型号:Finnigan LCQ advantage MAX)。
高效液相色谱法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高压液相色谱仪。
手性HPLC分析测定使用Agilent 1260 DAD高效液相色谱仪。
高效液相制备使用Waters 2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson-281制备型色谱仪。
手性制备使用Shimadzu LC-20AP制备型色谱仪。
CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板,薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm~0.2mm,薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm~0.5mm。
硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200~300目硅胶为载体。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成,或可购买自ABCR GmbH& Co.KG,Acros Organics,Aldrich Chemical Company,韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明,反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空,充入氢气,反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明,溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明,反应的温度为室温,为20℃~30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC),反应所使用的展开剂,纯
化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括:A:二氯甲烷/甲醇体系,B:正己烷/乙酸乙酯体系,溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节,也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1
6-丁氧基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺
第一步
6-氯-N-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺1c
将4,6-二氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶1a(120mg,0.63mmol)、4-甲氧基苄胺1b(87.1mg,0.63mmol)和三乙胺(64.13mg,0.63mmol)溶解于2mL四氢呋喃溶液中,室温搅拌1小时。停止反应,减压蒸馏,残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化,得到标题化合物1c(140mg),产率:76.1%。
MS m/z(ESI):290.2[M+1]
第二步
6-氯-N-(4-甲氧基苄基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺1e
将化合物1c(140mg,0.48mmol)、1-(4-(氯甲基)苄基)吡咯烷1d(101.34mg,0.48mmol,采用专利申请“WO2002012224”公开的方法制备而得)和碳酸钾(66.79mg,0.48mmol)溶解于2mL N,N-二甲基甲酰胺中,室温搅拌16小时,停止反应。减压浓缩,残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化,得到标题化合物1e(70mg),产率:31.3%。
MS m/z(ESI):463.2[M+1]
第三步
6-丁氧基-N-(4-甲氧基苄基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺1f
依次将化合物1e(70mg,0.15mmol)和正丁醇钠(0.3mL,0.60mmol)和1mL正丁醇加入微波管中,加热至160℃,反应1.5小时。停止反应,减压蒸馏,残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化,得到标题化合物1f(40mg),产率:52.8%。
MS m/z(ESI):501.2[M+1]
第四步
6-丁氧基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺1
将化合物1f(40mg,0.08mmol)和2mL三氟乙酸加入反应瓶中,加热至回流,反应24小时。停止反应,减压浓缩,加入1mL氨的甲醇溶液,残余物用薄层色谱法以展开剂体系A纯化,得到标题化合物1(15mg),产率:46.0%。
MS m/z(ESI):381.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.98(s,1H),7.41(d,2H),7.36(d,2H),5.48(s,2H),4.39(t,2H),4.13(s,2H),3.12-3.08(m,4H),2.02-1.98(m,4H),1.80-1.76(m,2H),1.55-1.49(m,2H),1.01(t,3H)。
实施例2
1-(4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)苄基)-6-丁氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺2
第一步
4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)苯甲酸甲酯2c
将4-溴甲基苯甲酸甲酯2a(1.0g,4.37mmol)、氮杂环丁烷2b(299mg,5.24
mmol)和三乙胺(529mg,5.24mmol)溶解于10mL四氢呋喃中,室温搅拌16小时。反应液中加入水(100mL),用乙酸乙酯(100mL)萃取,有机相用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得到粗品标题化合物2c(880mg),产物不经纯化直接下一步反应。
MS m/z(ESI):206.1[M+1]
第二步
4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)苯甲醇2d
将粗品化合物2c(880mg,0.33mmol)溶于10mL***,0℃下加入氢化铝锂(326mg,8.57mmol),0℃反应2小时。依次加入0.3mL水、0.3mL 15%氢氧化钠溶液和0.9mL水淬灭反应,过滤,滤液减压浓缩,得到粗品标题化合物2d(700mg),产物不经纯化直接投下一步反应。
MS m/z(ESI):178.3[M+1]
第三步
1-(4-(氯甲基)苄基)氮杂环丁烷2e
将粗品化合物2d(700mg,3.95mmol)溶于10mL二氯甲烷,0℃下加入氯化亚砜(0.58mL,7.90mmol),室温反应3小时。反应液减压浓缩,所得残余物中加入饱和碳酸钠溶液(50mL),用二氯甲烷(100mL×2)萃取,合并有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得到粗品标题化合物2e(720mg),产物不经纯化直接下一步反应。
MS m/z(ESI):197.2[M+1]
第四步
1-(4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)苄基)-6-氯-N-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺2f
将化合物1c(600mg,2.07mmol)、粗品化合物2e(405mg,2.07mmol)和碳酸钾(286mg,2.07mmol)溶解于10mL N,N-二甲基甲酰胺中,室温搅拌16小时。反应液减压浓缩,所得残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化,得到标题化合物2f(300mg),产率:32.3%。
MS m/z(ESI):449.2[M+1]
第五步
1-(4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)苄基)-6-丁氧基-N-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺2g
依次将化合物2f(150mg,0.33mmol)、正丁醇钠(0.7mL,1.40mmol)和2mL正丁醇加入微波管中,加热至160℃,反应1.5小时。反应液冷却至室温,减压浓缩,所得残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化,得到标题化合物2g(60mg),产率:36.9%。
MS m/z(ESI):487.3[M+1]
第六步
1-(4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)苄基)-6-丁氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺2
将化合物2g(60mg,0.12mmol)和2mL三氟乙酸加入反应瓶中,加热至回流,反应24小时。反应液冷却至室温,减压浓缩,加入7N氨甲醇溶液(1mL),减压浓缩,用高效液相色谱法(Waters-2767,洗脱体系:10mmoL/L碳酸氢铵,水,乙腈)纯化所得残余物,制得标题化合物2(15mg),产率:33.2%。
MS m/z(ESI):367.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.97(s,1H),7.34-7.26(m,4H),5.44(s,2H),4.39(t,2H),3.77(s,2H),3.47(t,4H),2.22-2.18(m,2H),1.80-1.76(m,2H),1.55-1.49(m,2H),1.01(t,3H)。
实施例3
6-丁氧基-1-(4-(哌啶-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺3
第一步
1-(4-(氯甲基)苄基)哌啶3b
将4-(哌啶-1-基甲基)苯甲醇3a(1.17g,5.70mmol,采用公知的方法“Journal of Medicinal Chemistry,2003,46(8),1523-1530”制备而得)溶于20mL二氯甲烷,0℃下加入氯化亚砜(0.83mL,11.4mmol),室温反应3小时。反应液升至室温,减压浓缩,加入饱和碳酸钠溶液(50mL),用二氯甲烷(100mL×2)萃取,合并有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得到粗品标题化合物3b(1.2g),产物不经纯化直接投下一步反应。
MS m/z(ESI):224.2[M+1]
第二步
6-氯-N-(4-甲氧基苄基)-1-(4-(哌啶-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺3c
将化合物1c(1.5g,5.18mmol)、粗品化合物3b(1.16g,5.18mmol)和碳酸钾(716mg,5.18mmol)溶解于20mL N,N-二甲基甲酰胺中,室温搅拌16小时。反应液减压浓缩,所得残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化,得到标题化合物
3c(400mg),产率:16.2%。
MS m/z(ESI):477.3[M+1]
第三步
6-丁氧基-N-(4-甲氧基苄基)-1-(4-(哌啶-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺3d
依次将化合物3c(100mg,0.21mmol)和正丁醇钠(0.2mL,0.80mmol)和1mL正丁醇加入微波管中,加热至160℃,反应1.5小时。反应液冷却至室温,减压浓缩,所得残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化,得到标题化合物3d(50mg),产率:46.3%。
MS m/z(ESI):515.3[M+1]
第四步
6-丁氧基-1-(4-(哌啶-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺3
将化合物3d(60mg,0.12mmol)和2mL三氟乙酸加入反应瓶中,反应液加热至回流,搅拌反应24小时。反应液冷却至室温,减压浓缩,加入7N氨甲醇溶液(1mL),减压浓缩,用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物,得到标题化合物3(20mg),产率:49.5%。
MS m/z(ESI):395.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.99(s,1H),7.47-7.38(m,4H),5.49(s,2H),4.39(t,2H),4.18(s,2H),3.09-3.00(m,4H),1.81-1.76(m,6H),1.68-1.62(m,2H),1.55-1.49(m,2H),1.00(t,3H)。
实施例4
6-丁氧基-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺4
第一步
6-氯-N-(3-甲氧基苄基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺4b
将化合物1c(1.0g,3.45mmol)、1-(3-(氯甲基)苄基)吡咯烷4a(724mg,3.45mmol,采用专利申请“WO2016040419”公开的方法制备而得)和碳酸钾(377mg,3.45mmol)溶解于10mL N,N-二甲基甲酰胺中,室温搅拌16小时,停止反应。反应液减压浓缩,所得残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化,得到标题化合物4b(300mg),产率:18.7%。
MS m/z(ESI):463.2[M+1]
第二步
6-丁氧基-N-(3-甲氧基苄基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺4c
依次将化合物4b(300mg,0.65mmol)、正丁醇钠(1.3mL,2.60mmol)和2mL正丁醇加入微波管中,加热至160℃,反应1.5小时。反应液冷却至室温,减压浓缩,用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物,得到标题化合物4c(140mg),产率:43.1%。
MS m/z(ESI):501.2[M+1]
第三步
6-丁氧基-1-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺4
将化合物4c(140mg,0.08mmol)和2mL三氟乙酸加入反应瓶中,加热至回流,反应24小时。反应液冷却至室温,减压浓缩,加入7N氨甲醇溶液(1mL),溶液减压浓缩,用高效液相色谱法(Waters-2767,洗脱体系:10mmoL/L碳酸氢铵,水,乙腈)纯化所得残余物,得到标题化合物4(60mg),产率:56.3%。
MS m/z(ESI):381.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.98(s,1H),7.35-725(m,4H),5.47(s,2H),4.39(t,2H),3.81(s,2H),2.76-2.70(m,4H),1.98-1.93(m,4H),1.79-1.76(m,2H),1.55-1.50(m,2H),1.01(t,3H)。
实施例5
1-(3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)苄基)-6-丁氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺5
第一步
3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)苯甲酸甲酯5b
将3-溴甲基苯甲酸甲酯5a(1.0g,4.37mmol)、氮杂环丁烷2b(299mg,5.24mmol)和三乙胺(529mg,5.24mmol)溶解于10mL四氢呋喃中,室温搅拌16小时。反应液中加入水(100mL),用乙酸乙酯(100mL)萃取,有机相用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得到粗品标题化合物5b(840mg),产物不经纯化直接下一步反应。
MS m/z(ESI):206.1[M+1]
第二步
3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)苯甲醇5c
将粗品化合物5b(840mg,4.09mmol)溶于10mL***,0℃下加入氢化铝锂(310mg,8.19mmol),0℃反应2小时。依次加入0.3mL水、0.3mL 15%氢氧化钠溶液和0.9mL水淬灭反应,过滤,滤液减压浓缩,得到粗品标题化合物5c(700mg),产物不经纯化直接下一步反应。
MS m/z(ESI):178.3[M+1]
第三步
1-(3-(氯甲基)苄基)氮杂环丁烷5d
将粗品化合物5c(700mg,3.95mmol)溶于10mL二氯甲烷,0℃下加入氯化亚砜(0.58mL,7.90mmol),室温反应3小时。反应液减压浓缩,加入饱和碳酸钠溶液(50mL),用二氯甲烷(100mL×2)萃取,合并有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得到粗品标题化合物5d(700mg),产物不经纯化直接下一步反应。MS m/z(ESI):197.2[M+1]
第四步
1-(3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)苄基)-6-氯-N-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺5e
将化合物1c(300mg,1.04mmol)、粗品化合物5d(203mg,1.04mmol)和碳酸钾(144mg,1.04mmol)溶解于5mL N,N-二甲基甲酰胺中,室温搅拌16小时。反应液减压浓缩,用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物,得到标题化合物5e(30mg),产率:6.5%。
MS m/z(ESI):449.2[M+1]
第五步
1-(3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)苄基)-6-丁氧基-N-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺5f
依次将化合物5e(50mg,0.11mmol)和正丁醇钠(0.2mL,0.40mmol)和1mL正丁醇加入微波管中,加热至160℃,反应1.5小时。反应液冷却至室温,减压浓缩,用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物,得到标题化合物5f(35mg),产率:64.8%。
MS m/z(ESI):487.3[M+1]
第六步
1-(3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)苄基)-6-丁氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺5
将化合物5f(35mg,0.07mmol)和1mL三氟乙酸加入反应瓶中,反应液加热至回流,搅拌反应24小时。反应液冷却至室温,减压浓缩,加入7N氨甲醇溶液(1mL),减压浓缩,用高效液相色谱法(Waters-2767,洗脱体系:10mmoL/L碳酸氢铵,水,乙腈)纯化所得残余物,制得标题化合物5(2.0mg),产率:7.9%。
MS m/z(ESI):367.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.98(s,1H),7.30-7.28(m,1H),7.22-7.19(m,3H),5.45(s,2H),4.39(t,2H),3.60(s,2H),3.28(t,4H),2.12-2.09(m,2H),1.80-1.76(m,2H),1.55-1.49(m,2H),1.00(t,3H)。
实施例6
6-丁氧基-1-(3-(哌啶-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺6
第一步
1-(3-(氯甲基)苄基)哌啶6b
将3-(哌啶-1-基甲基)苯甲醇6a(1.7g,8.28mmol,采用公知的方法“Bioorganic & Medicinal Chemistry,2004,12(10),2727-2736”制备而得)溶于20mL二氯甲烷,0℃下加入氯化亚砜(1.2mL,16.56mmol),室温反应3小时。反应液减压浓缩,加入饱和碳酸钠溶液(50mL),用二氯甲烷(100mL×2)萃取,合并有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得到粗品标题化合物6b(1.7g),产物不经纯化直接下一步反应。
MS m/z(ESI):224.2[M+1]
第二步
6-氯-N-(3-甲氧基苄基)-1-(4-(哌啶-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺6c
将化合物1c(300mg,1.04mmol)、粗品化合物6b(232mg,1.04mmol)和碳酸钾(144mg,1.04mmol)溶解于5mL N,N-二甲基甲酰胺中,室温搅拌16小时,停止反应。反应液减压浓缩,用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物,得到标题化合物6c(50mg),产率:10.1%。
MS m/z(ESI):477.3[M+1]
第三步
6-丁氧基-N-(3-甲氧基苄基)-1-(4-(哌啶-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺6d
依次将化合物6c(50mg,0.10mmol)、正丁醇钠(0.2mL,0.40mmol)和1mL正丁醇加入微波管中,加热至160℃,反应1.5小时。反应液冷却至室温,减压蒸馏,用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物,得到标题化合物6d(30mg),产率:55.5%。
MS m/z(ESI):515.3[M+1]
第四步
6-丁氧基-1-(3-(哌啶-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺6
将化合物6d(30mg,0.06mmol)和2mL三氟乙酸加入反应瓶中,加热至回流,反应24小时。停止反应,反应液减压浓缩,加入7N氨甲醇溶液(1mL),反应液减压浓缩,残余物用薄层色谱法以展开剂体系A纯化,制得标题化合物6(7.0mg),产率:29.2%。
MS m/z(ESI):395.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.99(s,1H),738-7.31(m,4H),5.48(s,2H),4.38(t,2H),3.86(s,2H),2.87-2.80(m,4H),1.79-1.75(m,2H),1.71-1.68(m,4H),1.54-1.40(m,4H),1.00(t,3H)。
实施例7
6-(2-甲氧基乙氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺7
第一步
N-(4-甲氧基苄基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺7a
依次将化合物1e(90mg,0.19mmol)和2-甲氧基乙醇钠(0.3mL,0.60mmol)和1mL 2-甲氧基乙醇加入微波管中,加热至160℃,反应1.5小时。反应液冷却至室温,减压浓缩,用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物,得到标题化合物7a(30mg),产率:30.7%。
MS m/z(ESI):503.3[M+1]
第二步
6-(2-甲氧基乙氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺7
将化合物7a(30mg,0.06mmol)和5mL三氟乙酸加入反应瓶中,加热至100℃,反应2小时。反应液冷却至室温,减压浓缩,用高效液相色谱法(Waters-2767,洗脱体系:10mmoL/L碳酸氢铵,水,乙腈)纯化所得残余物,得到标题化合物7(5mg),产率:19.7%。
MS m/z(ESI):383.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.96(s,1H),7.30-7.28(d,2H),7.25-7.23(d,2H),5.42(s,2H),4.51-4.48(t,2H),3.74-3.72(t,2H),3.65(s,2H),3.39(s,3H),2.57(s,4H),1.81-1.78(m,4H)。
实施例8
6-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺8
第一步
N-(4-甲氧基苄基)-6-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺8a
依次将化合物1e(200mg,0.43mmol)和2-甲氧基-1-甲基-乙氧基钠(96.9mg,0.86mmol)和5mL丙二醇甲醚加入微波管中,加热至160℃,反应1.5小时。反应液冷却至室温,减压浓缩,用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物,得到标题化合物8a(150mg),产率:67.2%。
MS m/z(ESI):517.3[M+1]
第二步
6-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺8
将化合物8a(80mg,0.15mmol)和5mL三氟乙酸加入反应瓶中,加热至80℃,反应1小时。反应液冷却至室温,减压浓缩,用高效液相色谱法(Waters-2767,洗脱体系:10mmoL/L碳酸氢铵,水,乙腈)纯化所得残余物,得到标题产物8(20mg),产率:32.6%。
MS m/z(ESI):397.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.95(s,1H),7.35-7.33(d,2H),7.29-7.27(d,2H),5.43(m,3H),3.83(s,2H),3.60-3.52(m,2H),3.37(s,3H),2.76(s,4H),1.87(s,4H),1.34-1.32(t,3H)。
实施例9
6-丁氧基-1-(3-氟-4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺9
第一步
3-氟-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲腈9c
将4-(溴甲基)-3-氟苯腈9a(1g,4.67mmol)、吡咯烷9b(332mg,4.67mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.21g,9.34mmol)溶解于10mL乙腈溶液中,搅拌2小时。反应液减压浓缩,得到粗品标题化合物9c(1g),产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):205.4[M+1]
第二步
3-氟-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲酸9d
将粗品化合物9c(1g,4.9mmol)溶解于5mL硫酸、5mL水和10mL乙酸的混合溶剂中,90℃搅拌16小时,停止反应。反应液冷却至室温,减压浓缩,残余物中加入甲醇,过滤除去不溶物,滤液减压浓缩,得到粗品标题化合物9d(1g),产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):224.4[M+1]
第三步
(3-氟-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)甲醇9e
将粗品化合物9d(1g,4.48mmol)溶于20mL四氢呋喃中,反应液冷却至0℃,加入氢化铝锂(607mg,17.9mmol),反应3小时。反应液中依次加入1mL水、1mL2N氢氧化钠溶液、3mL水淬灭反应,过滤,收集滤液,减压浓缩,得到粗品标题化合物9e(820mg),产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):210.4[M+1]
第四步
6-氯-1-(3-氟-4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-N-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺9f
将粗品化合物9e(100mg,0.48mmol)、化合物1c(141.34mg,0.48mmol和三苯基磷(192mg,0.73mmol)溶解于10mL1,4-二氧六环中,滴加偶氮二甲酸二异丙酯(148mg,0.73mmol),反应液升温至85℃,搅拌反应4小时。反应液冷却至室温,减压浓缩,用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物,得到标题化合物9f(90mg),产率:38.3%。
MS m/z(ESI):481.4[M+1]
第五步
6-丁氧基-1-(3-氟-4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-N-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺9g
依次将化合物9f(90mg,0.19mmol)、正丁醇钠(18mg,0.18mmol)和5mL正丁醇加入微波管中,加热至160℃,反应1.5小时。停止反应,反应液冷却至室温,减压浓缩,用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物,得到标题化合物9g(35mg),产率:36.1%。
MS m/z(ESI):519.5[M+1]
第六步
6-丁氧基-1-(3-氟-4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺9
将化合物9g(35mg,0.07mmol)和10mL三氟乙酸加入封管反应瓶中,加热至100℃,反应1小时。停止反应,反应液冷却至室温,减压浓缩,用高效液相色谱法(Waters-2767,洗脱体系:10mmoL/L碳酸氢铵,水,乙腈)纯化所得残余物,得到标题化合物9(20mg),产率:74.3%。
MS m/z(ESI):399.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.97(s,1H),7.37-7.33(m,1H),7.07-6.99(m,2H),5.42(s,2H),4.38-4.35(t,2H),3.68(s,2H),2.56(s,4H),1.79-1.73(m,6H),1.52-1.46(m,2H),0.99-0.96(t,3H)。
实施例10
N6-丁基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺10
第一步
N6-丁基-N4-(4-甲氧基苄基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺10a
依次将化合物1e(50mg,0.11mmol)、正丁胺(23.7mg,0.32mmol)和N,N-二异丙基乙胺(41.9mg,0.32mmol)加到5mL正丁醇中,微波加热至120℃,反应1小时。反应液冷却至室温,减压浓缩,得到粗品标题化合物10a(20mg),产物不经纯化直接下一步反应。
第二步
N6-丁基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺10
将粗品化合物10a(20mg,0.04mmol)和5mL三氟乙酸加入反应瓶中,加热至100℃,反应过夜。停止反应,反应液冷却至室温,减压浓缩,用高效液相色谱法(Waters-2767,洗脱体系:10mmoL/L碳酸氢铵,水,乙腈)纯化所得残余物,得到标题化合物10(15.2mg,黄色固体),产率:62.5%。
MS m/z(ESI):380.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.04(s,1H),7.49-7.47(d,2H),7.42-7.40(d,2H),5.44(s,2H),4.34(s,2H),3.49-3.45(m,4H),3.15(s,2H),2.13(s,2H),1.93(s,2H),1.65-1.60(m,2H),1.45-1.39(m,2H),0.98-0.94(t,3H)。
实施例11
4-氨基-N-丙基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺11
第一步
4-((4-甲氧基苄基)氨基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-羧酸甲酯11a
依次将化合物1e(200mg,0.43mmol)、醋酸钯(2.9mg,0.013mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(15mg,0.026mmol)和三乙胺(44mg,0.4mmol)溶于3mL正丁醇和3mL N,N-二甲基甲酰胺中,用一氧化碳置换三次,反应液升温至70℃,搅拌反应16小时。反应液降至室温,减压浓缩,用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物,得到标题化合物11a(150mg),产率:71.4%。
MS m/z(ESI):487.5[M+1]
第二步
4-((4-甲氧基苄基)氨基)-N-丙基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺11b
依次将化合物11a(50mg,0.1mmol)和正丙胺(12mg,0.2mmol)溶于5mL乙醇中,加入到封管反应瓶中,反应液升温至60℃,搅拌反应16小时。停止反应,反应液冷却至室温,减压浓缩,得到粗品标题化合物11b(20mg),产物不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
4-氨基-N-丙基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺11
将粗品化合物11b(20mg,0.04mmol)和5mL三氟乙酸加入反应瓶中,加热至100℃,反应12小时。反应液冷却至室温,减压浓缩,用高效液相色谱法
(Waters-2767,洗脱体系:10mmoL/L碳酸氢铵,水,乙腈)纯化所得残余物,得到标题化合物11(10mg),产率:60.3%。
MS m/z(ESI):394.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.12(s,1H),7.28(m,4H),5.64(s,2H),3.62(s,2H),3.41-3.37(t,2H),2.55-2.52(m,4H),1.80-1.77(m,4H),1.70-1.64(m,2H),0.98-1.02(t,3H)。
实施例12
1-(4-氨基-1-(4-吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)戊-1-酮12
第一步
4-((4-甲氧基苄基)氨基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-甲腈12a
将化合物1e(260mg,0.56mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(52mg,0.056mmol)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(31mg,0.056mmol)、氰化锌(99mg,0.84mmol)和锌粉(37mg,0.56mmol)混合悬浮于5mL的N,N-二甲基乙酰胺中,氩气保护下,升温至140℃搅拌反应16小时。反应液冷却至室温,减压浓缩,用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物,得到标题化合物12a(160mg),产率:63%。
MS m/z(ESI):454.5[M+1]
第二步
1-(4-((4-甲氧基苄基)氨基)-1-(4-吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)戊-1-酮12b
将化合物12a(160mg,0.35mmol)溶于5mL四氢呋喃中,0℃下,加入2M正丁基氯化镁四氢呋喃溶液(0.9mL,1.77mmol)。氩气保护下,反应液升温至60℃,搅拌反应2小时。反应液冷却至室温,加入氯化铵水溶液,乙酸乙酯萃取,合并有机相,减压浓缩,用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物,得到标题化合物12b(150mg),产率:83%。
MS m/z(ESI):513.6[M+1]
第三步
1-(4-氨基-1-(4-吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)戊-1-酮12
将化合物12b(150mg,0.29mmol)溶于10mL三氟乙酸中,加入到封管反应瓶中,封管加热至110℃,搅拌反应16小时。反应液冷却至室温,减压浓缩,用高效液相色谱法(Waters-2767,洗脱体系:10mmoL/L碳酸氢铵,水,乙腈)纯化所得残余物,得到标题化合物12(19mg),产率:17%。
MS m/z(ESI):393.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.01(s,1H),7.35-7.29(q,4H),5.62(s,2H),3.62(s,2H),3.26(t,2H),2.53(s,4H),1.78(s,4H),1.76-1.70(m,2H),1.48-1.42(m,2H),0.98(t,3H)。
测试例:
生物学评价
测试例1、本发明化合物对人源TLR7激动活性的测定
本发明化合物对HEK-BlueTM hTLR7稳转株细胞表达的hTLR7蛋白激活作用采用如下实验方法测定:
一、实验材料及仪器
1.DMEM(Gibco,10564-029),
2.胎牛血清(GIBCO,10099),
3.青链霉素(Gibco,15140-122),
4.台盼蓝溶液(Sigma,T8154-100ML),
5.Flexstation 3多功能酶标仪(Molecμlar Devices),
6.HEK-BlueTM HTLR7细胞系(InvivoGen,hkb-hTLR7),
7.HEK-Blue检测试剂(InvivoGen,hb-det3)。
二、实验步骤
配置HEK-Blue检测培养基,取HEK-Blue检测干粉一袋,加入50ml去内毒素水溶解,再放入37℃培养箱,10分钟后无菌过滤。化合物先配制成20mM的原液;再用纯DMSO稀释至最高浓度为6x106nM,经3倍梯度稀释,共10个点。
用培养基先把上述配制好的化合物稀释20倍,然后每孔加入20μl稀释后的化合物。取HEK-BlueTM hTLR7细胞,先去掉上清,再加入2-5ml预热的PBS,放入培养箱1-2分钟,轻轻吹打细胞,台盼蓝染色计数。用HEK-Blue检测培养基重悬细胞调整浓度为2.2x105个细胞/ml,加180μl细胞至上述已加入20μl药物的96孔细胞培养板中,37℃,培养6-16h。
酶标仪读数,波长为620nm。可获得相应的OD值,经Graphpad Prism计算得到药物的EC50值。
本发明化合物对人源TLR7激活作用可通过以上的试验进行测定,测得的EC50
值见表1。
表1 本发明化合物对人源TLR7的EC50。
实施例编号 | EC50(nM) | Emax(%) |
1 | 28 | 100 |
2 | 64 | 91 |
3 | 77 | 91 |
4 | 166 | 88 |
6 | 233 | 91 |
7 | 180 | 95 |
8 | 217 | 104 |
9 | 128 | 96 |
10 | 349 | 79 |
11 | 335 | 85 |
12 | 388 | 78 |
结论:本发明化合物对人源TLR7具有明显的激活作用。
测试例2、本发明化合物对人源TLR8激动剂活性的测定
本发明化合物对HEK-BlueTM hTLR8稳转株细胞表达的hTLR8蛋白激活作用采用如下实验方法测定:
一、实验材料及仪器
1.DMEM(Gibco,10564-029),
2.胎牛血清(GIBCO,10099),
3.青链霉素(Gibco,15140-122),
4.台盼蓝溶液(Sigma,T8154-100ML),
5.Flexstation 3多功能酶标仪(Molecμlar Devices),
6.HEK-BlueTM HTLR8细胞系(InvivoGen,hkb-hTLR8),
7.HEK-Blue检测试剂(InvivoGen,hb-det3)。
二、实验步骤
配置HEK-Blue检测培养基,取HEK-Blue检测干粉一袋,加入50ml去内毒素水溶解,再放入37℃培养箱,10分钟后无菌过滤。化合物先配制成20mM的原液;再用纯DMSO稀释至最高浓度为6x106nM,然后3倍梯度稀释,共10个点;用培养基先把化合物稀释20倍,然后每孔加入20μl稀释后的化合物。
取HEK-BlueTM hTLR8细胞,先去掉上清,加入预热的PBS 2-5ml,放入培养箱1-2分钟,轻轻吹打细胞,台盼蓝染色计数。用HEK-Blue检测培养基重悬细胞调整浓度为2.2x105个细胞/ml,加180μl细胞至上述已加入20μl药物的96孔细胞培养板中,37℃,培养6-16h。
酶标仪读数,波长为620nm。可获得相应的OD值,经Graphpad Prism计算得到药物的EC50值。
本发明化合物对人源TLR8激活作用可通过以上的试验进行测定,测得的EC50值见表2。
表2 本发明化合物对人源TLR8的EC50。
实施例编号 | EC50(μM) | Emax(%) |
1 | >30 | 8 |
2 | >29 | 52 |
3 | >24 | 2 |
4 | >30 | 28 |
6 | >6 | 35 |
7 | >30 | 0 |
8 | >30 | 2 |
10 | >30 | 0 |
11 | >30 | 0 |
12 | >30 | 5 |
结论:本发明化合物对人源TLR8没有激活作用,说明本发明化合物对TLR7具有高选择性。
测试例3、本发明中化合物刺激外周血单个核细胞(PBMC)分泌IFN-α能力的测定
本发明中化合物刺激PBMC分泌IFN-α能力采用如下实验方法测定:
一、实验材料及仪器
1.RPMI 1640(Invitrogen,11875),
2.FBS(Gibco,10099-141),
3.青链霉素(Gibco,15140-122),
4.Ficoll-Paque PREMIUM(GE,17-5442-02),
5.台盼蓝溶液(Sigma,T8154-100ML),
6.SepMateTM-50(Stemcell,15460),
7.Bright-Line血细胞计数仪(Sigma,Z359629-1EA),
8.人源IFN-α试剂盒(cisbio,6FHIFPEB),
9.PHERAStar多功能酶标仪(BMG,PHERAStar)。
二、实验步骤
化合物用纯DMSO稀释,最高浓度为5mM,4倍梯度稀释,共9个点。然后取4μl化合物,加入到196μl含10%FBS的RMPI 1640培养基中,混匀。每孔取50μl至新的96孔细胞培养板。
所有试剂平衡到室温,取250ml培养瓶,将60ml血液和PBS+2%FBS加入其中,轻轻吹打混匀稀释。取50ml PBMC分离管SepMateTM-50,加入15ml淋巴细胞分离液Ficoll-Paque PREMIUM,然后加入30ml稀释后血液。1200g离心10分钟,室温。取上清,然后300g,离心8分钟。用含10%FBS的RMPI 1640培养基
重悬并计数,调整PBMC数量至3.33×106个细胞/ml,取150μl至已加入化合物的细胞培养板中,37℃,5.0%CO2的培养箱中培养24h。
将细胞培养板放入离心机中,1200rpm,室温离心10分钟。每孔取出150μl上清。先平衡人源IFN-α试剂盒中的试剂至常温,在避光条件下根据试剂盒说明书配制抗-IFN-α-Eu3+-穴状结合物(Anti-IFN-α-Eu3+-Cryptate conjugate)和抗-IFN-α-d2-结合物(Anti-IFN-α-d2-conjugate),两者均以1:40的比例与结合缓冲液(conjugate Buffer)混匀。然后每孔加入16μl的离心取得的上清液。再每孔加入2μl刚配好的抗-IFN-α-Eu3+-穴状结合物和抗-IFN-α-d2-结合物,震荡混匀,室温避光孵育3h。
在PHERAStar上用HTRF模式读数。我们将刺激产生最低检测限至少3倍以上细胞因子水平的最低药物浓度,定义为该化合物在该细胞因子刺激实验上的MEC(Minimal Effective Concentration)值。
本发明化合物刺激PBMC分泌IFN-α的能力通过以上的试验进行测定,测得的MEC值见表3。
表3 本发明化合物刺激PBMC分泌IFN-α的MEC
实施例编号 | MEC(nM) |
1 | 6 |
2 | 23 |
3 | 20 |
4 | 100 |
5 | 41 |
7 | 89 |
结论:从刺激PBMC分泌IFN-α的活性的数据上看,本发明化合物具有起效浓度较低的优势。
测试例4、本发明化合物对人肝微粒体CYP3A4咪达***代谢位点的酶活性的抑制作用
本发明化合物对人肝微粒体CYP3A4咪达***代谢位点的酶活性采用如下实验方法测定:
一、实验材料及仪器
1.磷酸缓冲液(PBS),
2.NADPH(Sigma N-1630),
3.人肝微粒体(Corning Gentest),
4.ABI QTrap 4000液质两用仪(AB Sciex),
5.Inertsil C8-3柱,4.6×50mm,5μm(美国迪马公司),
6.CYP探针底物(咪达***/10μM)和阳性对照抑制剂(酮康唑)。
二、实验步骤
配置100mM的PBS缓冲液,用该缓冲液配制2.5mg/ml的微粒体溶液和5mM
的NADPH溶液,用PBS梯度稀释5X浓度的化合物工作液(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM)。用PBS梯度稀释5X浓度的酮康唑工作液(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM)。用PBS稀释至50μM浓度的右美沙芬工作液。
分别取2.5mg/ml的微粒体溶液、50μM的睾酮工作液、MgCl2溶液和化合物工作液(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM,每个浓度设置不同的反应体系)各20μl,混合均匀。阳性对照组用相同浓度的酮康唑代替化合物。同时将5mM的NADPH溶液一起在37℃预孵育5分钟。5分钟之后取20μl NADPH加入到个孔中,启动反应,孵育30分钟。所有孵育样品设双样本。30分钟后向所有样本中加入250μl含内标的乙腈,混匀,800rpm摇10分钟,然后3700rpm离心10分钟。取80μl的上清液,转移至LC-MS/MS分析。
数值经Graphpad Prism计算得到药物对CYP3A4咪达***代谢位点的IC50值。
本发明化合物对人肝微粒体CYP3A4的咪达***代谢位点的IC50值。
实施例编号 | IC50(μM) |
1 | 14 |
2 | 10 |
3 | 7 |
4 | 11 |
6 | 10 |
7 | >30 |
12 | 16 |
结论:本发明化合物对人肝微粒体CYP3A4的咪达***代谢位点抑制作用弱,表现出更好的安全性,提示不会发生基于CYP3A4代谢咪达***代谢位点的代谢性药物相互作用。
测试例5、本发明化合物对人肝微粒体CYP2D6酶活性的抑制作用
本发明化合物对人肝微粒体CYP2D6酶活性采用如下实验方法测定:
一、实验材料及仪器
1.磷酸缓冲液(PBS),
2.NADPH(Sigma N-1630),
3.人肝微粒体(Corning Gentest),
4.ABI QTrap 4000液质两用仪(AB Sciex),
5.Inertsil C8-3柱,4.6×50mm,5μm(美国迪马公司),
6.CYP探针底物(右美沙芬/10μM),和阳性对照抑制剂(奎尼丁)。
二、实验步骤
配置100mM的PBS缓冲液,用该缓冲液配制2.5mg/ml的微粒体溶液和5mM的NADPH溶液,用PBS梯度稀释5X浓度的化合物工作液(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM)。用PBS梯度稀释5X浓度的奎尼丁工作液(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM)。用PBS稀释至50μM浓度的右美沙芬工作液。
分别取2.5mg/ml的微粒体溶液、50μM的睾酮工作液、MgCl2溶液和化合物工作液(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM,每个浓度设置不同的反应体系)各20μl,混合均匀。阳性对照组用相同浓度的奎尼丁代替化合物。同时将5mM的NADPH溶液一起在37℃预孵育5分钟,5分钟之后取20μl NADPH加入到个孔中,启动反应,孵育30分钟。所有孵育样品设双样本。30分钟后向所有样本中加入250μl含内标的乙腈,混匀,800rpm摇10分钟。3700rpm离心10分钟。取80μl的上清液,转移至LC-MS/MS分析。
数值经Graphpad Prism计算得到药物对CYP2D6代谢位点的IC50值。
本发明化合物对人肝微粒体CYP2D6没有抑制作用的IC50值。
实施例编号 | IC50(μM) |
1 | >30 |
2 | >30 |
3 | 4 |
4 | 16 |
6 | 10 |
7 | >30 |
12 | 16 |
结论:本发明化合物对人肝微粒体CYP2D6的酶活性抑制作用弱,表现出更好的安全性,提示不会发生基于CYP2D6发生代谢性药物相互作用。
测试例6、本发明化合物对人肝微粒体CYP3A4睾酮代谢位点的酶活性的抑制作用
本发明化合物对人肝微粒体CYP3A4睾酮代谢位点的酶活性采用如下实验方法测定:
一、实验材料及仪器
1.磷酸缓冲液(PBS),
2.NADPH(Sigma N-1630),
3.人肝微粒体(Corning Gentest),
4.ABI QTrap 4000液质两用仪(AB Sciex),
5.Inertsil C8-3柱,4.6×50mm,5μm(美国迪马公司),
6.CYP探针底物(睾酮/100μM)和阳性对照抑制剂(酮康唑)。
二、实验步骤
配置100mM的PBS缓冲液,用该缓冲液配制2.5mg/ml的微粒体溶液和5mM的NADPH溶液,用PBS梯度稀释5X浓度的化合物工作液(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM)。用PBS梯度稀释5X浓度的酮康唑工作液(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM)。用PBS稀释至50μM浓度的右美沙芬工作液。
分别取2.5mg/ml的微粒体溶液、50μM的睾酮工作液、MgCl2溶液和化合物工作液(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM,每个浓度设置不同的反应体系)各
20μl,混合均匀。阳性对照组用相同浓度的酮康唑代替化合物。同时将5mM的NADPH溶液一起在37℃预孵育5分钟。5分钟之后取20μl NADPH加入到个孔中,启动反应,孵育30分钟。所有孵育样品设双样本。30分钟后向所有样本中加入250μl含内标的乙腈,混匀,800rpm摇10分钟。3700rpm离心10分钟。取80μl的上清液,转移至LC-MS/MS分析。
数值经Graphpad Prism计算得到药物对CYP3A4睾酮代谢位点的IC50值。
本发明化合物对人肝微粒体CYP3A4的睾酮代谢位点的IC50值。
实施例编号 | IC50(μM) |
1 | 4 |
2 | 19 |
3 | 3 |
4 | 6 |
6 | 3 |
7 | >30 |
12 | >30 |
结论:本发明化合物对人肝微粒体CYP3A4的睾酮代谢位点的抑制较弱,表现出更好的安全性。
Claims (24)
- 一种通式(I)所示的化合物:或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐,其中:环A选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基;G为CH或N;X1为亚烷基或S(O)m,其中所述的亚烷基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基和杂环基中的一个或多个取代基所取代;L1选自-NR4-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)-OR4、-S(O)m-、-N(R4)C(O)-、-C(O)N(R4)-、-N(R4)S(O)2-、-S(O)2N(R4)-和共价键;R1选自烷基、烷氧基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基,其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、-NR6R7和-C(O)NR6R7中的一个或多个取代基所取代;R2相同或不同,且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基,其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、-NR6R7和-C(O)NR6R7中的一个或多个取代基所取代;L2为亚烷基或共价键,其中所述的亚烷基任选被选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、-NR6R7和-C(O)NR6R7中的一个或多个取代基所取代;R3选自卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR5、-C(O)R5、-S(O)mR5、-NR6R7和-C(O)NR6R7,其中所述的环烷 基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR8、-C(O)R8、-S(O)mR8、-NR9R10和-C(O)NR9R10中的一个或多个取代基所取代;R4选自氢原子、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基;R5选自氢原子、烷基、卤代烷基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基;R6和R7相同或不同,且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R8、-S(O)mR8和-C(O)NR9R10;其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、烷氧基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代;或者,所述R6和R7与相连接的氮原子一起形成杂环基,其中所述的杂环基除含有1个氮原子之外,还任选含有1~2个相同或不同的选自N、O和S的杂原子,并且所述的杂环基任选被选自烷基、烷氧基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代;R8选自氢原子、烷基、卤代烷基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基;R9和R10相同或不同,且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基;n为0、1、2、3或4;且m为0、1或2。
- 根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物,其中R3为杂环基,所述的杂环基任选被选自烷基、烷氧基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
- 根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物,其中R3为-NR6R7,R6和R7与相连接的氮原子一起形成杂环基,其中所述的杂环基除含有1个氮原子之外,还任选含有1~2个相同或不同的选自N、O和S的杂原子,并且所述的杂环基任选被选自烷基、烷氧基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
- 根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物,其中所述的环A为苯基。
- 根据权利要求1~4中任一项所述的通式(I)所示的化合物,其中所述的X1为亚烷基。
- 根据权利要求1~5中任一项所述的通式(I)所示的化合物,其为通式(II)所示的化合物:或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐,其中G、L1~L2、R1~R2、R6~R7和n如权利要求1中所定义。
- 根据权利要求1~6中任一项所述的通式(I)所示的化合物,其中所述的G为N。
- 根据权利要求1~7中任一项所述的通式(I)所示的化合物,其中所述的L2为亚烷基。
- 根据权利要求1~8中任一项所述的通式(I)所示的化合物,其为通式(III)所示的化合物:或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐,其中:s为0、1或2;L1、R1~R2和n如权利要求1中所定义。
- 根据权利要求1~9中任一项所述的通式(I)所示的化合物,其中L1选自-O-、-NR4-、-C(O)-和-C(O)N(R4)-,R4为氢原子或烷基。
- 根据权利要求1~10中任一项所述的通式(I)所示的化合物,其中R1为任选被一个或多个烷氧基取代的烷基。
- 根据权利要求1~11中任一项所述的通式(I)所示的化合物,其中R2相同或不同,且各自独立地为氢原子或卤素。
- 根据权利要求1~12中任一项所述的通式(I)所示的化合物,其选自:
- 一种通式(I-C)所示的化合物:或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐,其中:W为氨基保护基;X为卤素;环A、G、X1、L2、R2~R3和n如权利要求1中所定义。
- 根据权利要求14中所述的通式(I-C)所示的化合物,其选自:
- 一种通式(I-E)所示的化合物:或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐,其中:W为氨基保护基;环A、G、X1、L1~L2、R1~R3和n如权利要求1中所定义。
- 根据权利要求16中所述的通式(I-E)所示的化合物,其选自:
- 一种制备根据权利要求16所述的通式(I-E)所示的化合物的方法,该方法包括:通式(I-C)的化合物和通式(I-D)的化合物在碱性条件下,发生亲核取代反应得到通式(I-E)的化合物;其中:W为氨基保护基;X为卤素;环A、G、L1~L2、X1、R1~R3和n如权利要求16中所定义。
- 一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物的方法,该方法包括:通式(I-E)的化合物在酸性条件下脱去保护基,得到通式(I)的化合物;其中:W为氨基保护基;环A、G、L1~L2、X1、R1~R3和n如权利要求1中所定义。
- 一种药物组合物,所述药物组合物含有治疗有效量的根据权利要求1~13中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐,以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
- 根据权利要求1~13中任一项所述的的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐或根据权利要求20所述的药物组合物在制备用于激动TLR7的药物中的用途。
- 根据权利要求1~13中任一项所述的的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐或根据权利要求20所述的药物组合物在制备用于治疗由病毒引起的感染的药物中的用途,所述病毒选自:登革热病毒、黄热病毒、西尼罗病毒、日本脑炎病毒、蜱传脑炎病毒、昆津病毒、墨累山谷脑炎病毒、圣路易脑炎病毒、鄂木斯克出血热病毒、牛病毒性腹泻病毒、济卡病毒、HIV、HBV、HCV、HPV、RSV、SARS和流感病毒。
- 根据权利要求1~13中任一项所述的的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐或根据权利要求20所述的药物组合物在制备用于治疗或预防黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌、基底细胞癌、肾细胞癌、骨髓瘤、变应性鼻炎、哮喘、COPD、溃疡性结肠炎和肝纤维化的药物中的用途。
- 根据权利要求1~13中任一项所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐,或包含其的药物组合物,其用作药物。
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