JP2019529563A - 抗がん剤およびその調製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年9月23日提出の米国特許仮出願第62/398,783号の恩典を主張し、その内容は本明細書において完全に示されるがごとく参照により組み入れられる。
本発明は国立衛生研究所により授与されたGM053386の下での政府支援により行った。政府は本発明において一定の権利を有する。
アメリカがん協会は、がんがその医学的処置の費用(年間約800億ドル)ならびに死亡および/または能力障害による生産性損失(年間約1200億ドル)により、米国の経済に対し年間ほぼ2000億ドルの負担になると推定している。もちろん、愛する者が多くの形態のがんと診断され、処置され、時にはそれが原因で死亡する場合の人間的損失もある。がんの高い社会的および経済的費用ゆえに、新しいがん処置は、米国立衛生研究所などの機関、ならびに主要な製薬会社にとって、最優先事項である。
開示する主題の一定の態様について、ここで詳細に述べることになり、その例を部分的に添付の図面に示す。開示する主題を列挙する特許請求の範囲と共に記載するが、例示する主題は特許請求の範囲を開示する主題に限定する意図はないことが理解されるであろう。
式中
X1を含む環内の破線は二重または一重結合であり;
X1は、隣接する炭素原子に二重結合で結合している場合、CHおよびNからなる群より選択され;または
X1は、隣接する炭素原子に一重結合で結合している場合、O、CH2、およびNHからなる群より選択され;
Aは基A1〜A5からなる群より選択され:
nは1〜10(例えば、1〜5;1〜3;または2〜5)の整数であり;
X1aは-(CH2)g-X1b-であり、ここでgは1〜5の整数であり、かつX1bは結合、OまたはNR1aであり、ここでR1aはHまたはアルキルであり;
R1はH、ヒドロキシル保護基、およびアルキルからなる群より選択され;
R2、R3、R5、およびR8〜R12はそれぞれ独立にHおよびアルキルからなる群より選択され;
R4は-N3、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル-X2、およびアリールアルキル-X2-からなる群より選択され、ここでX2は-O-もしくはNHであるか、またはR4は-C(O)R14であり、ここでR14はH、-OH、アルキル-O-、および-N(R15)2からなる群より選択され、ここで各R15は独立にHおよびアルキルからなる群より選択され;
R6およびR7は、一緒に、二重結合またはシクロアルキル基を形成し;かつ
R13はH、アルキル、および-C(O)R16からなる群より選択され、ここでR16はH、-OH、アルキル、アルキル-O-、および-NR17R18からなる群より選択され、ここでR17およびR18はそれぞれ独立にHおよびアルキルからなる群より選択されるか、またはR17およびR18は、それらが結合している窒素原子と一緒に、5〜6員複素環を形成する。
式中、AおよびR5〜R13は本明細書において定義される。いくつかの態様において、X1はOである。
式中、X1は本明細書において定義され;Y1は-OH、アルキル、アルキル-O-、および-NR17R18からなる群より選択され、ここでR17およびR18は本明細書において定義され;かつY2は、複素環が5員複素環であるような非存在、O、CH2またはNR19であり、ここでR19はHまたはアルキルである。いくつかの態様において、X1はOである。
式中、X1、Y1、およびY2は本明細書において定義され;かつZ1はHまたはアルキルである。いくつかの態様において、X1はOである。
式中、X1、Y1、およびY2は本明細書において定義される。いくつかの態様において、X1はOである。
式中、n、R14、X1、Y1、およびY2は本明細書において定義される。いくつかの態様において、X1はOである。
式中、X1、Y1、およびY2は本明細書において定義される。いくつかの態様において、X1はOである。
式中、n、R2、R14、X1、Y1、およびY2は本明細書において定義される。いくつかの態様において、X1はOである。
式中、n、R2、R14、X1、およびY1は本明細書において定義され;X3はアルキル、アリール、およびR20-O-からなる群より選択され、ここでR20はアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群より選択される。いくつかの態様において、X1はOである。
式中、Y4はt-ブチルオキシカルボニル(BOC)基またはフルオレニルメチルオキシカルボニル(FMOC)基などの保護基である。
式中、X1、A、R5〜R〜R10は式Iの化合物について本明細書において定義され、かつIa〜Icは本明細書において定義され;かつX4はアリールまたは5〜6員複素環である。
式中、X4は:
であり、ここでX6はCH2または-CH2CH2-であり;X5はアルコキシ、またはNHアルキルであり;かつX7はC(O)OR21、C(O)NR21R22、OR21またはNR21R22であり、ここでR21はH、アルキルまたはアシルであり;かつR22はHまたはS(O)qR23であり、ここでR23はアルキルまたはアリールであり;qは0、1または2であり;かつdは1または2である。
X8およびX9はそれぞれ独立に、H、アルキルもしくはアルコキシであるか、またはX8およびX9は、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロアルキル基(例えば、シクロプロピル)を形成する。
式中、Aは本明細書において定義され、かつ各Aは同じでも異なっていてもよい。
式IIの化合物:
式中:
Aは基A1〜A5からなる群より選択され:
nは1〜10(例えば、1〜5;1〜3;または2〜5)の整数であり;
X1aは-(CH2)g-X1b-であり、ここでgは1〜5の整数であり、かつX1bは結合、OまたはNR1aであり、ここでR1aはHまたはアルキルであり;
R1はH、ヒドロキシル保護基、およびアルキルからなる群より選択され;
R2およびR3はそれぞれ独立にHおよびアルキルからなる群より選択され;
R4は-N3、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル-X2、およびアリールアルキル-X2-からなる群より選択され、ここでX2は-O-もしくはNHであるか、またはR4は-C(O)R14であり、ここでR14はH、-OH、アルキル-O-、および-N(R15)2からなる群より選択され、ここで各R15は独立にHおよびアルキルからなる群より選択される、該式IIの化合物を、
式IIIの化合物:
式中:
R5およびR8〜R12はそれぞれ独立にHおよびアルキルからなる群より選択され;
R6およびR7は、一緒に、二重結合またはシクロアルキル基を形成し;かつ
R13はH、アルキル、および-C(O)R16からなる群より選択され、ここでR16はH、-OH、アルキル、アルキル-O-、および-NR17R18からなる群より選択され、ここでR17およびR18はそれぞれ独立にHおよびアルキルからなる群より選択されるか、またはR17およびR18は、それらが結合している窒素原子と一緒に、5〜6員複素環を形成する、該式IIIの化合物と、オレフィンメタセシス触媒存在下で接触させて、
式I、およびIa〜Icを有する化合物、ならびにその立体異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ(例えば、エステル)または抗体結合体を生成する段階。
式中、R1は本明細書において定義される。いくつかの態様において、式IIaの化合物には、以下の式の化合物:
および、特に、以下の式の化合物:
が含まれる。
式中、R1〜R3は本明細書において定義される。いくつかの態様において、式IIbの化合物には、以下の式の化合物:
および、特に、以下の式の化合物:
が含まれる。
式中、R1は本明細書において定義される。いくつかの態様において、式IIcの化合物には、以下の式の化合物:
および、特に、以下の式の化合物:
が含まれる。
式中、n、R1、R2、およびR4は本明細書において定義される。いくつかの態様において、式IIdの化合物には、以下の式の化合物:
式中、n、R1、R2、およびR14は本明細書において定義される;および、特に、以下の式の化合物:
が含まれる。
式中、X1およびR5〜R13は本明細書において定義される。いくつかの態様において、式IIIの化合物は、式IIIbの化合物である:
式中、X1、R5、およびR8〜R13は本明細書において定義される。さらに他の態様において、式IIIの化合物は、式IIIcの化合物である:
式中、X1、R5、およびR9〜R13は本明細書において定義される。さらに他の態様において、式IIIの化合物は、式IIIdの化合物である:
式中、X1およびR9は本明細書において定義される。いくつかの態様において、式III、IIIa、IIIb、IIIcまたはIIIdの化合物中、X1はOである。
式中、X1、R5、およびR8〜R13は本明細書において定義される。いくつかの態様において、式IVの化合物は、式IVaの化合物である:
式中、X1、R5、およびR9〜R13は本明細書において定義される。さらに他の態様において、式IVの化合物は、式IVbの化合物である:
式中、X1は本明細書において定義される。いくつかの態様において、式IV、IVa、およびIVbの化合物中、X1はOである。
EtOAc(50mL)中のトリ-O-アセトキシ-D-グルカール(5.00g、18.4mmol、1.0当量)の溶液に、10%Pd/C(0.195g、1.84mmol、0.10当量)を加えた。反応容器にゴム栓を付け、混合物を脱気し、H2を3回充填した。次いで、反応容器にH2の風船を付け、12時間撹拌した。ゴム栓を反応容器から取り除き、DCM(50mL)を加えた。混合物をセライトのパッドでろ過し、CH2Cl2で洗浄した。ろ液を蒸発させて透明油状物を得、それ以上精製せずに次の段階に進んだ。
。
実施例1の化合物をMeOH(40mL)に溶解し、K2CO3(0.025g、0.184mmol、0.01当量)を加えた。9時間後にTLCをチェックすることにより反応が完了したと判断した。MeOHを蒸発させ、それ以上精製せずに次の段階に進んだ。
実施例2の化合物をDMF(40mL)に溶解した。溶液にp-アニスアルデヒドジメチルアセタール(3.44mL、3.68g、20.2mmol、1.2当量)およびCSA(1.07g、4.59mmol、0.25当量)を加えた。反応容器にゴム栓を付け、アルゴン雰囲気下で24時間撹拌した。反応を飽和NaHCO3溶液で停止した。EtOAc(100mL)を加え、溶液を抽出した。水相をEtOAc(100mL)で再度抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水(2×50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィ(ヘキサン/EtOAc=5:4)で精製して、無色油状物を得た(3.46g、12.88mmol、70%)。
。
DCM(25ml)中の実施例3の化合物(1.5g、5.35mmol)の溶液に、NaHCO3(2.69g、32.1mmol、6.0当量)と、続いてDMP(3.39g、8.0mmol、1.5当量)を加えた。混合物を室温で、TLC分析により出発原料の消費が示されるまで(約2時間)撹拌した。反応混合物に1.0M Na2S2O3(30mL)およびDCM(75mL)を加えた。二相混合物を、両方の層が透明かつ均質になるまで(約10分間)撹拌した。混合物をDCMで抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィ(ヘキサン/EtOAc=6:4)による精製。
。
無水THF(15mL)中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム(1.85g、5.18mmol)の懸濁液に、tBuOK(THF中1.0M溶液、5.0mL)を0℃で加えた。黄色混合物を0℃で30分間撹拌した。5mLのTHF中の実施例5の化合物(500mg、1.79mmol)の溶液を反応混合物に加えた。黄色懸濁液を室温でさらに4時間撹拌した。その後、反応を水の添加により停止し、層を分離し、50mLのエーテルで抽出し、食塩水で洗浄した。これを次いでMgSO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。粗製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(ヘキサン/EtOAc=7:3)で精製して、生成物を収率82%で得た。
。
トルエン(13mL)中の実施例5の化合物(384mg、1.39mmol、1.0当量)の溶液に、アルゴン雰囲気下、-78℃で、DIBAL-H(4.17mL、4.17mmol、3.0当量)をシリンジから、内部温度が-60℃を超えない速度で加えた。反応混合物を-78℃で1時間撹拌した。次いで、反応容器を-10℃の氷/NaCl浴に入れ、TLCにより出発原料の消費が観察されるまで(約30分間)厳密にモニターした。MeOHをピペットから発泡が止まるまで注意深く滴加した。EtOAc(25mL)および飽和ロッシェル塩(5mL)を加えた。反応混合物を室温に戻し、2時間撹拌した。EtOAcを抽出し、飽和NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥した。粗製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(ヘキサン/EtOAc=7:3)で精製して、生成物を収率80%で得た。
。
DCM(6ml)中の実施例6の化合物(155mg、0.58mmol)の溶液に、0℃でNaHCO3(292mg、3.48mmol、6.0当量)と、続いてDMP(497mg、1.17mmol、2.0当量)を加えた。次いで、混合物を室温で、TLC分析により出発原料の消費が示されるまで(約2時間)撹拌した。反応混合物に1.0M Na2S2O3(5mL)およびDCM(15mL)を加えた。二相混合物を、両方の層が透明かつ均質になるまで(約10分間)撹拌した。混合物をDCMで抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させて、それ以上精製せずに次の段階に進んだ。
。
DCM(2mL)およびリン酸緩衝液(0.2mL、pH=7.2)中の実施例7の化合物(62mg、0.24mmol、1.0当量)の溶液に、0℃でDDQ(70mg、0.3mmol、1.3当量)を一度に加えた。混合物を0℃で、TLC分析により出発原料の消費が示されるまで(約1時間)撹拌した。反応を50%飽和NaHCO3(2mL)で停止し、DCM(5×2mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させた。粗製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(ヘキサン/EtOAc=7:3)で精製して、生成物を収率90%で得た。
。
無水DCM(5mL)中の実施例8の化合物(70mg、0.5mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下、0℃で、NaHCO3(420mg、5.0mmol)およびm-CPBA(86mg、0.5mmol)を加えた。0℃で30分間撹拌した後、m-CPBA(86mg、0.5mmol)を再度加えた。さらに30分後、混合物を5%NaOH(5mL)で反応停止した。水相をDCM(15×2mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。次いで、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(2:1〜1:1ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、生成物(60mg、88%)をアモルファス固体で得た。
。
無水ジクロロメタン(1mL)中の実施例_の化合物(5mg、0.032mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で、無水ジクロロメタン(500μL)中の実施例_の化合物(10mg、0.032mmol)の溶液およびグラブス第二世代触媒(3mg、0.004mmol)を加えた。得られた混合物を5時間加熱還流し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(2:1〜1:2ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、生成物(3mg)をアモルファス固体で得た。
。
MeOH中の市販の3,4,6-トリアセチルグルカール(2.0g、7.34mmol)の溶液に、K2CO3(14mg、0.103mmol)を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。これを濃縮し、残渣をクロロホルムで希釈し、溶媒を蒸発させた。残渣を乾燥して粗生成物を得、これをDMF(5.7mL)およびピリジン(2.8mL)に溶解し、次いで(tBu)2Si(OTf)2(2.61mL、8.08mmol)を-30℃で10分かけて滴加した。得られた混合物を1.5時間かけて室温に戻した。酢酸エチルを混合物に加え、有機相を10%CuSO4(×2)、H2O(×3)および食塩水(×3)で洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル=30/1〜18/1)で精製して、生成物(1.5g、2段階で71%)を白色固体で得た。
50mLの密封チューブに、実施例11の化合物(1.65g、5.77mmol)、エチルビニルエーテル(12mL)およびHg(OAc)2(551mg、1.73mmol)を逐次加えた。得られた溶液を65℃で加熱し、Hg(OAc)2(167mg、0.52mmol)を24時間毎にさらに4回加えた。5日後、これを室温まで冷却した。酢酸エチルを加え、H2O(×3)および食塩水(×3)で洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル=50/1〜20/1)で精製して、生成物(1.17g、65%)および出発原料(375mg)を得た。
トルエン中の実施例12の化合物(1.17g、3.75mmol)の溶液を、TLCにより示されるように、出発原料が完全に消費されるまで、密封チューブ中、180℃で5時間加熱した。室温まで冷却した後、(α-ホルミルエチリデン)トリフェニルホスホラン(1.21g、3.81mmol)を加え、さらに4時間加熱還流した。溶媒を蒸発させて残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル=40/1〜30/1)で精製して、生成物を得た(888mg、2段階で67%)。
。
無水THF中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム(6.14g、17.2mmol)の溶液に、カリウムtert-ブトキシド(1.92g、17.2mmol)を0℃で加えた。この温度で30分間撹拌した後、これをTHF中の実施例13のアルデヒド(2.42g、0.91mmol)の溶液に0℃で滴加した。得られた溶液を、出発原料が完全に消費されるまで2時間撹拌した。水を加えて反応を停止し、次いで酢酸エチルで抽出し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル=40/1〜25/1)で精製して、5(2.05g、85%)をシロップで得た。
。
無水THF(16mL)中の実施例14のジエン(2.26g、6.4mmol)の溶液に、TBAF(12.8mL、12.8mmol)を室温で加えた。得られた混合物を、TLCにより示されるように、出発原料が完全に消費されるまで撹拌した。褐色溶液を濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル=1/1、1%DCM)で精製して、(1.32g、97%)を無色シロップで得た。
。
無水DCM(5mL)およびピリジン(3mL)中の実施例15のジオール(760mg、3.62mmol)の溶液に、2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド(1.42g、4.70mmol)を加えた。得られた混合物を40℃で4時間加熱した。次いで、これを室温まで冷却し、2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド(200mg、0.66mmol)を追加し、終夜撹拌した。次いで、水およびDCMを加え、1N HCl、飽和NaHCO3、および食塩水で洗浄した。合わせた有機層を濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル=5/1〜3/1)で精製して、泡状物(1.32g、76%)を得た。
新しく蒸留したTHF(15mL)中の実施例16の化合物(1.06g、2.23mmol)の溶液に、LAH(338mg、8.91mmol)を0℃でゆっくり加えた。得られた懸濁液を1時間加熱還流した。Na2SO4・10H2Oを注意深く加えて反応を停止した。混合物を無水N2SO4で乾燥し、セライトのパッドを通してろ過し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル=5/1)で精製して、(373mg、86%)を無色シロップで得た。
。
無水DCM(12mL)中の実施例17の化合物(360mg、1.86mmol)の溶液に、デス・マーチンペルヨージナン(1.73g、4.08mmol)を0℃で加えた。得られた溶液を、TLCにより示されるように、出発原料が完全に消費されるまで、徐々に室温まで加温した。次いで、飽和NaHCO3および飽和Na2S2O3溶液を加えて、反応を停止した。DCMで抽出し、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル=8/1)で精製して、(266mg、74%)をシロップで、および出発原料(45mg)を得た。
。
新しく蒸留したEt2O(10mL)中のCuBr・Me2S(835mg、4.06mmol)の懸濁液に、MeLi(2.62mL、3.1M、8.31mmol)をアルゴン雰囲気下、-78℃で10分かけて滴加した。1時間撹拌した後、Et2O(4mL)中の実施例18の化合物(260mg、1,35mmol)の溶液を滴加した。撹拌をさらに2時間続け、水を注意深く加えて反応を停止した。これを酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で精製して、生成物(240mg、85%)をシロップで得た。これをただちに次の段階で用いた。
。
無水メタノール(8mL)中の実施例19の化合物(170mg、0.8mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下、0℃で酢酸アンモニウム(755mg、9.8mmol)およびNaBH3CN(205mg、3.2mmol)を加えた。次いで、反応混合物を徐々に室温まで加温した。24時間撹拌した後、反応混合物をNaOH水溶液(4M、mL)に加えて、pHを約8〜9の範囲に調節し、次いで酢酸エチル(mL)で希釈した。得られた混合物をMgSO4で直接乾燥し、ろ過し、濃縮して粗製アミンを得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ(DCM/MeOH=15/1)で精製して、アミンの混合物を得た。
および粗製アミン(105mg、0.5mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下、室温でHATU(143mg、0.4mmol)およびDIPEA(273μL、1.6mmol)を加えた。得られた混合物を終夜撹拌した。飽和NH4Clを加えて反応を停止した。これを酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン/酢酸エチル=5/1)で精製して、純粋なジアステレオマー(60mg)を得た。
。
室温で、触媒量のK2CO3(58mg、0.42mmol、0.1当量)を、メタノール(14mL、0.3M)に溶解した公知のトリアセテート(1.32g、4.2mmol、1当量):
の橙色溶液に加え、室温で撹拌した。3時間後、メタノールをロータリーエバポレーションにより除去した。任意の残存メタノールを除去するために、反応フラスコをクロロホルムで洗浄および濃縮し(×3)、続いて高減圧下、35℃で終夜放置した。これにより粗製チオールを得、これをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
。
-78℃で、1/1のMeOH/CH2Cl2(26mL、0.2M)に溶解した実施例21のオレフィン(1.617g、5.28mmol、1当量)の溶液にオゾンを、特徴的な灰青色が生じるまで(10分間)通気し、次いでPPh3(2.076g、7.92mmol、1.5当量)で反応停止した。反応混合物を0℃まで加温し、この温度で30分間撹拌し、その後NaBH4(400mg、10.56mmol、2当量)を加えた。0℃で1時間撹拌した後、反応を飽和NH4Clで停止した。粗生成物をDCM(×3)で抽出し、食塩水(×1)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィ(70%〜100%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、1.725g(定量的収率)のジオール生成物を白色固体で得た。
。
0℃で、イミダゾール(750mg、11mmol、2当量)およびTBDPS-Cl(1.3mL、4.96mmol、0.9当量)を、DCM(27mL、0.2M)に溶解した実施例22のジオール(1.71g、5.51mmol、1当量)の溶液に逐次加え、これを次いで室温まで加温した。終夜撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、粗生成物をDCM(×3)で抽出し、食塩水(×1)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィ(20%〜30%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、2.3235g(収率77%)のシリルエーテルを白色泡状物で得た。
DIBAL-H(ヘキサン中1M、5.6mL、5.6mmol、3.1当量)を、トルエン(18mL、0.1M)に溶解した実施例23のアセタール(986mg、1.81mmol、1当量)の溶液に-78℃でゆっくり加えた。ドライアイス/アセトン浴を氷/水浴に換えて反応混合物を0℃に加温した。30分後、反応を酢酸エチルと、続いて飽和酒石酸カリウムで停止し、次いで室温まで加温した。終夜激しく撹拌した後、粗生成物を酢酸エチル(×3)で抽出し、食塩水(×1)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィ(10%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、599mg(収率77%)の一級アルコールを透明油状物で得た。
0℃で、TBAF(THF中1M、0.9mL、0.903mmol、2当量)を、THF(4.5mL、0.1M)に溶解した実施例24のシリルエーテル(245mg、0.451mmol、1当量)の溶液に加え、次いでこれを室温まで加温した。1.5時間後、反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(20%〜70%酢酸エチル/ヘキサン)で直接精製して、105mg(収率77%)の一級アルコールを透明油状物で得た。
。
実施例25のメチルエステル(64mg、0.193mmol、1当量)をDCM(2mL、0.1M)に溶解し、0℃に冷却し、その後NaHCO3(32mg、0.386mmol、2当量)、ピペットで2滴のメタノールおよびDDQ(44mg、0.193mmol、1当量)を逐次加えた。暗緑色溶液を0℃で1時間撹拌した後、二回目のNaHCO3、メタノールおよびDDQを加え、さらに1時間撹拌した。三回目で最後のNaHCO3、メタノールおよびDDQを加え、1時間(0℃で撹拌)後、反応を飽和NaHCO3で停止し、DCMで希釈した。粗生成物をDCM(×3)で抽出し、食塩水(×1)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィ(20%〜60%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、40.2mg(収率98%)のアルコールを透明油状物で得た。
3つの別々のフラスコ中に、DCM(0.5mL)に溶解した実施例20のジエン(8mg、0.023mmol、1当量)、DCM(1mL)に溶解した実施例26のエポキシド(5.23mg、0.023mmol、1当量)およびDCM(1mL)に溶解したグラブスII触媒(3.9mg、0.0046mmol、0.2当量)を加えた。エポキシドおよびグラブスIIの約1/3の溶液を、ジエンのフラスコに逐次加え、還流した。1.5時間後、二回目のエポキシドおよびグラブスIIを加えた。さらに1.5時間後、最後のエポキシドおよびグラブスIIを加え、フラスコを少量のDCMで洗浄した。2時間後、反応混合物を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(30%〜80%酢酸エチル/ヘキサン)で直接精製して、5.9mg(収率47%)の所望のメチルエステルを透明油状物で得た。
。
態様1は、
式Iの化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ(例えば、エステル)もしくは抗体結合体に関連し:
式中
X1を含む環内の破線は二重または一重結合であり;
X1は、隣接する炭素原子に二重結合で結合している場合、CHおよびNからなる群より選択され;または
X1は、隣接する炭素原子に一重結合で結合している場合、O、CH2、およびNHからなる群より選択され;
Aは基A1〜A5からなる群より選択され:
nは1〜10(例えば、1〜5;1〜3;または2〜5)の整数であり;
X1aは-(CH2)g-X1b-であり、ここでgは1〜5の整数であり、かつX1bは結合、OまたはNR1aであり、ここでR1aはHまたはアルキルであり;
R1はH、ヒドロキシル保護基、およびアルキルからなる群より選択され;
R2、R3、R5、およびR8〜R12はそれぞれ独立にHおよびアルキルからなる群より選択され;
R4は-N3、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル-X2、およびアリールアルキル-X2-からなる群より選択され、ここでX2は-O-もしくはNHであるか、またはR4は-C(O)R14であり、ここでR14はH、-OH、アルキル-O-、および-N(R15)2からなる群より選択され、ここで各R15は独立にHおよびアルキルからなる群より選択され;
R6およびR7は、一緒に、二重結合またはシクロアルキル基を形成し;かつ
R13はH、アルキル、および-C(O)R16からなる群より選択され、ここでR16はH、-OH、アルキル、アルキル-O-、および-NR17R18からなる群より選択され、ここでR17およびR18はそれぞれ独立にHおよびアルキルからなる群より選択されるか、またはR17およびR18は、それらが結合している窒素原子と一緒に、5〜6員複素環を形成する。
態様2は、
式Iaを有する、態様1の化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは抗体結合体に関連する:
。
態様3は、
式IbまたはIcを有する、態様1または2の化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは抗体結合体に関連する:
。
態様4は、
R13が-C(O)R16である、態様1〜3のいずれかの化合物に関連する。
態様5は、
R16がアルキルである、態様1〜4の化合物に関連する。
態様6は、
R16が-NR17R18である、態様1〜4の化合物に関連する。
態様7は、
R17およびR18がそれぞれ独立にHおよびアルキルからなる群より選択される、態様6の化合物に関連する。
態様8は、
R17およびR18が、それらが結合している窒素原子と一緒に、5〜6員複素環を形成する、態様6の化合物に関連する。
態様9は、
X1がOである、態様1〜8のいずれかの化合物に関連する。
態様10は、
態様1〜9のいずれかの化合物、またはその塩、プロドラッグもしくは抗体結合体のうちの1つまたは複数と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、薬学的組成物に関連する。
態様11は、
そのような処置を必要としている対象におけるがんの処置法であって、1つまたは複数の、態様1〜9のいずれかの化合物またはその塩、プロドラッグもしくは抗体結合体、あるいは態様10の薬学的組成物の治療的有効量を投与する段階を含む、方法に関連する。
態様12は、
がんが固形腫瘍がんである、態様11の方法に関連する。
態様13は、
がんが子宮頸がん、前立腺がん、肺がん、卵巣がん、乳がん、腎細胞がん、および膵がんから選択される、態様11または12の方法に関連する。
態様14は、
1つまたは複数の化合物の治療的有効量を60日の期間内に少なくとも2回投与する、態様11〜13のいずれかの方法に関連する。
態様15は、
1つまたは複数の、態様1〜9のいずれかの化合物またはその塩、プロドラッグもしくは抗体結合体、あるいは態様10の薬学的組成物の治療的有効量を、少なくとも1つの他の抗がん剤との組み合わせで投与する段階をさらに含む、態様11〜13のいずれかの方法に関連する。
態様16は、
態様1〜9のいずれかの、式Iの化合物の作製法であって:
式IIの化合物:
式中:
Aは基A1〜A5からなる群より選択され:
nは1〜10(例えば、1〜5;1〜3;または2〜5)の整数であり;
X1aは-(CH2)g-X1b-であり、ここでgは1〜5の整数であり、かつX1bは結合、OまたはNR1aであり、ここでR1aはHまたはアルキルであり;
R1はH、ヒドロキシル保護基、およびアルキルからなる群より選択され;
R2およびR3はそれぞれ独立にHおよびアルキルからなる群より選択され;
R 4は-N3、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル-X2、およびアリールアルキル-X2-からなる群より選択され、ここでX2は-O-もしくはNHであるか、またはR4は-C(O)R14であり、ここでR14はH、-OH、アルキル-O-、および-N(R15)2からなる群より選択され、ここで各R15は独立にHおよびアルキルからなる群より選択される、該式IIの化合物を、
式IIIの化合物:
式中:
R5およびR8〜R12はそれぞれ独立にHおよびアルキルからなる群より選択され;
R6およびR7は、一緒に、二重結合またはシクロアルキル基を形成し;かつ
R13はH、アルキル、および-C(O)R16からなる群より選択され、ここでR16はH、-OH、アルキル、アルキル-O-、および-NR17R18からなる群より選択され、ここでR17およびR18はそれぞれ独立にHおよびアルキルからなる群より選択されるか、またはR17およびR18は、それらが結合している窒素原子と一緒に、5〜6員複素環を形成する、該式IIIの化合物と接触させる段階
を含む、方法に関連する。
態様17は、
R13が-C(O)R16である、態様16の方法に関連する。
態様18は、
R16がアルキルである、態様16または17の方法に関連する。
態様19は、
R16が-NR17R18である、態様16または17の方法に関連する。
態様20は、
R17およびR18がそれぞれ独立にHおよびアルキルからなる群より選択される、態様19の方法に関連する。
態様21は、
R17およびR18が、それらが結合している窒素原子と一緒に、5〜6員複素環を形成する、態様19の方法に関連する。
態様22は、
X1がOである、態様16〜21のいずれかの方法に関連する。
Claims (22)
- 式Iの化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ(例えば、エステル)もしくは抗体結合体:
式中
X1を含む環内の破線は二重または一重結合であり;
X1は、隣接する炭素原子に二重結合で結合している場合、CHおよびNからなる群より選択され;または
X1は、隣接する炭素原子に一重結合で結合している場合、O、CH2、およびNHからなる群より選択され;
Aは基A1〜A5からなる群より選択され:
nは1〜10(例えば、1〜5;1〜3;または2〜5)の整数であり;
X1aは-(CH2)g-X1b-であり、ここでgは1〜5の整数であり、かつX1bは結合、OまたはNR1aであり、ここでR1aはHまたはアルキルであり;
R1はH、ヒドロキシル保護基、およびアルキルからなる群より選択され;
R2、R3、R5、およびR8〜R12はそれぞれ独立にHおよびアルキルからなる群より選択され;
R4は-N3、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル-X2、およびアリールアルキル-X2-からなる群より選択され、ここでX2は-O-もしくはNHであるか、またはR4は-C(O)R14であり、ここでR14はH、-OH、アルキル-O-、および-N(R15)2からなる群より選択され、ここで各R15は独立にHおよびアルキルからなる群より選択され;
R6およびR7は、一緒に、二重結合またはシクロアルキル基を形成し;かつ
R13はH、アルキル、および-C(O)R16からなる群より選択され、ここでR16はH、-OH、アルキル、アルキル-O-、および-NR17R18からなる群より選択され、ここでR17およびR18はそれぞれ独立にHおよびアルキルからなる群より選択されるか、またはR17およびR18は、それらが結合している窒素原子と一緒に、5〜6員複素環を形成する。 - R13が-C(O)R16である、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- R16がアルキルである、請求項4の記載の化合物。
- R16が-NR17R18である、請求項4記載の化合物。
- R17およびR18がそれぞれ独立にHおよびアルキルからなる群より選択される、請求項6記載の化合物。
- R17およびR18が、それらが結合している窒素原子と一緒に、5〜6員複素環を形成する、請求項6記載の化合物。
- X1がOである、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項1記載の化合物、またはその塩、プロドラッグもしくは抗体結合体のうちの1つまたは複数と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、薬学的組成物。
- そのような処置を必要としている対象におけるがんの処置法であって、1つまたは複数の請求項1記載の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは抗体結合体の治療的有効量を投与する段階を含む、方法。
- がんが固形腫瘍がんである、請求項11記載の方法。
- がんが子宮頸がん、前立腺がん、肺がん、卵巣がん、乳がん、腎細胞がん、および膵がんから選択される、請求項11記載の方法。
- 1つまたは複数の化合物の治療的有効量を60日の期間内に少なくとも2回投与する、請求項11記載の方法。
- 請求項1記載の化合物のうちの1つまたは複数を、少なくとも1つの他の抗がん剤との組み合わせで投与する段階をさらに含む、請求項11記載の方法。
- 請求項1記載の、式Iの化合物の作製法であって:
式IIの化合物:
式中:
Aは基A1〜A5からなる群より選択され:
nは1〜10(例えば、1〜5;1〜3;または2〜5)の整数であり;
X1aは-(CH2)g-X1b-であり、ここでgは1〜5の整数であり、かつX1bは結合、OまたはNR1aであり、ここでR1aはHまたはアルキルであり;
R1はH、ヒドロキシル保護基、およびアルキルからなる群より選択され;
R2およびR3はそれぞれ独立にHおよびアルキルからなる群より選択され;
R4は-N3、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル-X2、およびアリールアルキル-X2-からなる群より選択され、ここでX2は-O-もしくはNHであるか、またはR4は-C(O)R14であり、ここでR14はH、-OH、アルキル-O-、および-N(R15)2からなる群より選択され、ここで各R15は独立にHおよびアルキルからなる群より選択される、該式IIの化合物を、
式IIIの化合物:
式中:
R5およびR8〜R12はそれぞれ独立にHおよびアルキルからなる群より選択され;
R6およびR7は、一緒に、二重結合またはシクロアルキル基を形成し;かつ
R13はH、アルキル、および-C(O)R16からなる群より選択され、ここでR16はH、-OH、アルキル、アルキル-O-、および-NR17R18からなる群より選択され、ここでR17およびR18はそれぞれ独立にHおよびアルキルからなる群より選択されるか、またはR17およびR18は、それらが結合している窒素原子と一緒に、5〜6員複素環を形成する、該式IIIの化合物と接触させる段階
を含む、方法。 - R13が-C(O)R16である、請求項16記載の方法。
- R16がアルキルである、請求項17の記載の方法。
- R16が-NR17R18である、請求項17記載の方法。
- R17およびR18がそれぞれ独立にHおよびアルキルからなる群より選択される、請求項19記載の方法。
- R17およびR18が、それらが結合している窒素原子と一緒に、5〜6員複素環を形成する、請求項19記載の方法。
- X1がOである、請求項16〜21のいずれか一項記載の方法。
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