KR102646702B1 - 항암제 및 그의 제조 - Google Patents

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Abstract

실시양태는, 다른 화합물 중에, 치료 항암제로서 사용될 수 있는 화합물의 패밀리, 이러한 화합물을 사용하여 암을 치료하는 방법, 및 이러한 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.

Description

항암제 및 그의 제조
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2016년 9월 23일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 62/398,783의 이익을 청구하며, 이는 본원에 완전히 제시된 바와 같이 참조로 포함된다.
미국 정부 지원의 진술
본 발명은 국립 보건원에 의해 부여된 GM053386 하에 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에 특정 권리를 갖는다.
미국 암 학회는 암이 미국 경제에 대해 의학적 치료의 비용 (연간 약 $800억) 및 사망 및/또는 장애로 인한 손실된 생산성 (연간 약 $1200억)으로 인해 연간 거의 $2000억의 비용이 들게 하는 것으로 추정하고 있다. 물론, 사랑하는 이들이 다수의 형태의 암을 진단받고, 치료받고, 때때로 그로 인해 사망하는 바와 같이 인간 사상자 수가 또한 존재한다. 암의 높은 사회적 및 경제적 비용 때문에, 신규 암 치료는 미국 국립 보건원과 같은 기관 뿐만 아니라 주요 제약 회사에 있어서 최상위 우선순위이다.
이제 개시된 대상의 특정 실시양태들을 상세하게 언급할 것이고, 그의 예들은 부분적으로 첨부 도면에 예시되어 있다. 개시된 대상을 열거된 청구항과 관련하여 기재하되, 이들은 개시된 대상이 청구항을 제한하도록 의도되지는 않음을 이해할 것이다.
증식성 질환, 예컨대 암은 근위 (또는 원위) 조직의 건강 기능을 방해하는 세포의 급속한 성장으로 신체를 유해하게 한다. 세포는 신속히 복제하기 때문에, 전사 경로를 방해하는 화합물이 질환과 싸우는데 있어서 가치있다. 즉, 전사 경로에서 역할을 하는 1종 이상의 단백질의 기능을 방해하는 것이 가능하다면, 암성 세포의 증식 (및 잠재적 전이)이 제한될 것이다. 이러한 방해는 환자가 추가로 수개월 또는 수년의 생명을 얻는데 적어도 도움을 줄 것이다.
전사 경로에 수반된 단백질 복합체 중 1종의 패밀리는 스플라이세오솜이다. 스플라이세오솜은 전형적으로 전사 동안 게놈 물질로부터의 엑손의 절제 (즉, 인트론의 스플라이싱)를 제어하기 위해 함께 작동하는 100종 초과의 단백질을 포함한다. 스플라이세오솜 또는 스플라이세오솜-조절 단백질의 기능을 방해하는 화합물은 증식성 질환의 확산을 저속화하거나 또는 정지시키는데 있어서 가치있다.
실시양태는, 증식성 세포의 성장을 제한하는데 효과적이고 치료 항암제로서 유용한 화합물을 포함한다. 실시양태는 또한 이들 화합물을 포함하는 조성물 뿐만 아니라 환자에게 투여 시 화합물을 생성하는 전구약물을 포함한다. 화합물은 암, 특히 고형 종양 세포 암, 예컨대 유방암, 폐암, 자궁경부암, 전립선암, 난소암, 췌장암 및 신세포암의 치료에 유용하다. 화합물, 조성물 및 전구약물은 증식성 질환, 예를 들어 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여될 수 있다.
실시양태는 추가적으로 본원에 기재된 다양한 실시양태의 치료 화합물을 제조하는 방법을 포함한다.
다양한 실시양태는 하기 화학식 I을 갖는 화합물 및 그의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구약물 (예를 들어, 에스테르) 또는 항체 접합체 (예를 들어, US 출원 번호 8,663,643을 참조하며, 이는 본원에 완전히 제시된 바와 같이 참조로 포함됨)에 관한 것이다:
Figure 112019039758354-pct00001
여기서
X1을 포함하는 고리에서의 파선은 이중 또는 단일 결합이고;
X1은, X1이 인접한 탄소 원자에 이중 결합된 경우, CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
X1은, X1이 인접한 탄소 원자에 단일 결합된 경우, O, CH2, 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A는 기 A1-A5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Figure 112019039758354-pct00002
n은 정수 1 내지 10 (예를 들어, 1 내지 5; 1 내지 3; 또는 2 내지 5)이고;
X1a는 -(CH2)g-X1b-이고, 여기서 g는 1 내지 5의 정수이고 X1b는 결합, O 또는 NR1a이고, 여기서 R1a는 H 또는 알킬이고;
R1은 H, 히드록실 보호기, 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2, R3, R5, 및 R8-R12는 각각 독립적으로 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 -N3, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬-X2, 및 아릴알킬-X2-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 X2는 -O- 또는 NH이거나, 또는 R4는 -C(O)R14이고, 여기서 R14는 H, -OH, 알킬-O-, 및 -N(R15)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 R15는 독립적으로 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6 및 R7은, 함께, 이중 결합 또는 시클로알킬 기를 형성하고;
R13은 H, 알킬, 및 -C(O)R16으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R16은 H, -OH, 알킬, 알킬-O-, 및 -NR17R18로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R17 및 R18은 각각 독립적으로 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나 또는 R17 및 R18은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
다양한 다른 실시양태는 화학식 Ia-Ic를 갖는 화합물 및 그의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구약물 (예를 들어, 에스테르) 또는 항체 접합체에 관한 것이다:
Figure 112019039758354-pct00003
여기서 A 및 R5-R13은 본원에 정의되어 있다. 일부 실시양태에서, X1은 O이다.
다양한 다른 실시양태는, R13은 -C(O)R16인 화학식 I 및 Ia-Ic의 화합물에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, R16은 알킬 또는 -NR17R18이다. 일부 실시양태에서, R16은 -NR17R18이다. 일부 실시양태에서, R17 및 R18은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
화학식 I 및 Ia-Ic 중 1개 이상에 의해 포괄되는 화합물은 하기 화학식의 화합물; 및 그의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구약물 (예를 들어, 에스테르) 또는 항체 접합체이다:
Figure 112019039758354-pct00004
여기서 X1은 본원에 정의되어 있고; Y1은 -OH, 알킬, 알킬-O-, 및 -NR17R18로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R17 및 R18은 본원에 정의되어 있고; Y2는, 부재하여 헤테로시클릭 고리가 5-원 헤테로시클릭 고리이거나, 또는 O, CH2 또는 NR19이고, 여기서 R19는 H 또는 알킬이다. 일부 실시양태에서, X1은 O이다.
화학식 I 및 Ia-Ic 중 1개 이상에 의해 포괄되는 화합물은 또한 하기 화학식의 화합물; 및 그의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구약물 (예를 들어, 에스테르) 또는 항체 접합체이다:
Figure 112019039758354-pct00005
여기서 X1, Y1, 및 Y2는 본원에 정의되어 있고; Z1은 H 또는 알킬이다. 일부 실시양태에서, X1은 O이다.
다른 화학식 I 및 Ia-Ic 중 1개 이상에 의해 포괄되는 화합물은 하기 화학식의 화합물; 및 그의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구약물 (예를 들어, 에스테르) 또는 항체 접합체이다:
Figure 112019039758354-pct00006
여기서 X1, Y1, 및 Y2는 본원에 정의된 바와 같다. 일부 실시양태에서, X1은 O이다.
다른 화학식 I 및 Ia-Ic 중 1개 이상에 의해 포괄되는 화합물은 하기 화학식의 화합물; 및 그의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구약물 (예를 들어, 에스테르) 또는 항체 접합체이다:
Figure 112019039758354-pct00007
여기서 n, R14, X1, Y1, 및 Y2는 본원에 정의된 바와 같다. 일부 실시양태에서, X1은 O이다.
다른 화학식 I 및 Ia-Ic 중 1개 이상에 의해 포괄되는 화합물은 하기 화학식의 화합물; 및 그의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구약물 (예를 들어, 에스테르) 또는 항체 접합체이다:
Figure 112019039758354-pct00008
여기서 X1, Y1, 및 Y2는 본원에 정의된 바와 같다. 일부 실시양태에서, X1은 O이다.
화학식 I 및 Ia-Ic 중 1개 이상에 의해 포괄되는 화합물은 하기 화학식의 화합물; 및 그의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구약물 (예를 들어, 에스테르) 또는 항체 접합체이다:
Figure 112019039758354-pct00009
여기서 n, R2, R14, X1, Y1, 및 Y2는 본원에 정의된 바와 같다. 일부 실시양태에서, X1은 O이다.
화학식 I 및 Ia-Ic 중 1개 이상에 의해 포괄되는 화합물은 하기 화학식의 화합물; 및 그의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구약물 (예를 들어, 에스테르) 또는 항체 접합체이다:
Figure 112019039758354-pct00010
여기서 n, R2, R14, X1, 및 Y1은 본원에 정의되어 있고; X3은 알킬, 아릴, 및 R20-O-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R20은 알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, X1은 O이다.
화학식 I 및 Ia-Ic 중 1개 이상에 의해 포괄되는 화합물은 하기 화학식의 화합물 및 그의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구약물 (예를 들어, 에스테르) 또는 항체 접합체이다:
Figure 112019039758354-pct00011
Figure 112019039758354-pct00012
Figure 112019039758354-pct00013
Figure 112019039758354-pct00014
Figure 112019039758354-pct00015
Figure 112019039758354-pct00016
화학식 I 및 Ia-Ic 중 1개 이상에 의해 포괄되는 화합물은 하기 화학식의 화합물; 및 그의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구약물 (예를 들어, 에스테르) 또는 항체 접합체이다:
Figure 112019039758354-pct00017
Figure 112019039758354-pct00018
여기서 Y4는 보호기, 예컨대 t-부틸옥시카르보닐 (BOC) 기 또는 플루오레닐메틸옥시카르보닐 (FMOC) 기임;
Figure 112019039758354-pct00019
Figure 112019039758354-pct00020
Figure 112019039758354-pct00021
Figure 112019039758354-pct00022
또한, 개시내용의 실시양태는 화학식 V의 화합물 및 그의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구약물 (예를 들어, 에스테르) 또는 항체 접합체를 포함한다 (예를 들어, US 출원 번호 8,663,643을 참조하며, 이는 본원에 완전히 제시된 바와 같이 참조로 포함됨):
Figure 112019039758354-pct00023
여기서 X1, A, R5-R-R10은 화학식 I 및 Ia-Ic의 화합물에 대해 본원에 정의되어 있고; X4는 아릴 또는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리이다.
화학식 V에 의해 포괄되는 화합물의 예는 화학식 Va의 화합물을 포함한다:
Figure 112019039758354-pct00024
여기서 X4는
Figure 112019039758354-pct00025
이며,
여기서 X6은 CH2 또는 -CH2CH2-이고; X5는 알콕시, 또는 NH알킬이고; X7은 C(O)OR21, C(O)NR21R22, OR21 또는 NR21R22이고, 여기서 R21은 H, 알킬 또는 아실이고; R22는 H 또는 S(O)qR23이고, 여기서 R23은 알킬 또는 아릴이고; q는 0, 1 또는 2이고; d는 1 또는 2이다.
X4 기의 예는
Figure 112019039758354-pct00026
를 포함한다.
화학식 Va의 화합물의 실시예는 화학식 Vb의 화합물 및 그의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구약물 (예를 들어, 에스테르) 또는 항체 접합체를 포함한다 (예를 들어, US 출원 번호 8,663,643을 참조하며, 이는 본원에 완전히 제시된 바와 같이 참조로 포함됨):
Figure 112019039758354-pct00027
X8 및 X9는 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 알콕시이거나 또는, X8 및 X9는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로알킬 기 (예를 들어, 시클로프로필)를 형성한다.
화학식 V, Va, 및 Vb의 화합물의 예는 하기 화학식의 화합물을 포함한다:
Figure 112019039758354-pct00028
;
또한, 개시내용의 실시양태는 화학식 VI의 화합물 및 그의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구약물 (예를 들어, 에스테르) 또는 항체 접합체를 포함한다 (예를 들어, US 출원 번호 8,663,643을 참조하며, 이는 본원에 완전히 제시된 바와 같이 참조로 포함됨):
Figure 112019039758354-pct00029
여기서 A는 본원에 정의되어 있고, 각각의 A는 동일하거나 상이할 수 있다.
화학식 VI의 화합물의 예는
Figure 112019039758354-pct00030
를 포함한다.
다른 실시양태는, 올레핀 복분해 촉매의 존재 하에, 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 접촉시켜, 화학식 I, 및 Ia-Ic를 갖는 화합물 및 그의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구약물 (예를 들어, 에스테르) 또는 항체 접합체를 형성하는 것을 포함하는, 화학식 I 및 Ia-Ic를 갖는 화합물 및 그의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구약물 (예를 들어, 에스테르) 또는 항체 접합체를 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112019039758354-pct00031
여기서
A는 기 A1-A5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Figure 112019039758354-pct00032
n은 정수 1 내지 10 (예를 들어, 1 내지 5; 1 내지 3; 또는 2 내지 5)이고;
X1a는 -(CH2)g-X1b-이고, 여기서 g는 1 내지 5의 정수이고 X1b는 결합, O 또는 NR1a이고, 여기서 R1a는 H 또는 알킬이고;
R1은 H, 히드록실 보호기, 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 -N3, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬-X2, 및 아릴알킬-X2-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 X2는 -O- 또는 NH이거나, 또는 R4는 -C(O)R14이고, 여기서 R14는 H, -OH, 알킬-O-, 및 -N(R15)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 R15는 독립적으로 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨;
Figure 112019039758354-pct00033
여기서
R5 및 R8-R12는 각각 독립적으로 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6 및 R7은, 함께, 이중 결합 또는 시클로알킬 기를 형성하고;
R13은 H, 알킬, 및 -C(O)R16으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R16은 H, -OH, 알킬, 알킬-O-, 및 -NR17R18로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R17 및 R18은 각각 독립적으로 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나 또는 R17 및 R18은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 IIa의 화합물; 및 그의 입체이성질체이다:
Figure 112019039758354-pct00034
여기서 R1은 본원에 정의되어 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 IIa의 화합물은 하기 화학식의 화합물을 포함하고,
Figure 112019039758354-pct00035
구체적으로, 하기 화학식의 화합물을 포함한다.
Figure 112019039758354-pct00036
일부 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 IIb의 화합물 및 그의 입체이성질체이다:
Figure 112019039758354-pct00037
여기서 R1-R3은 본원에 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 IIb의 화합물은 하기 화학식의 화합물을 포함하고,
Figure 112019039758354-pct00038
구체적으로, 하기 화학식의 화합물을 포함한다.
Figure 112019039758354-pct00039
일부 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 IIc의 화합물; 및 그의 입체이성질체이다:
Figure 112019039758354-pct00040
여기서 R1은 본원에 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 IIc의 화합물은 하기 화학식의 화합물을 포함하고,
Figure 112019039758354-pct00041
구체적으로, 하기 화학식의 화합물을 포함한다.
Figure 112019039758354-pct00042
일부 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 IId의 화합물; 및 그의 입체이성질체이다:
Figure 112019039758354-pct00043
여기서 n, R1, R2, 및 R4는 본원에 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 IId의 화합물은 하기 화학식의 화합물을 포함하며,
Figure 112019039758354-pct00044
여기서 n, R1, R2, 및 R14는 본원에 기재되어 있고; 구체적으로, 하기 화학식의 화합물이다.
Figure 112019039758354-pct00045
일부 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 화학식 IIIa의 화합물이다:
Figure 112019039758354-pct00046
여기서 X1 및 R5-R13은 본원에 정의되어 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 화학식 IIIb의 화합물이다:
Figure 112019039758354-pct00047
여기서 X1, R5, 및 R8-R13은 본원에 정의되어 있다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 화학식 IIIc의 화합물이다:
Figure 112019039758354-pct00048
여기서 X1, R5, 및 R9-R13은 본원에 정의되어 있다. 다른 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 화학식 IIId의 화합물이다:
Figure 112019039758354-pct00049
여기서 X1 및 R9는 본원에 정의되어 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 III, IIIa, IIIb, IIIc 또는 IIId의 화합물에서, X1은 O이다.
일부 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 화학식 IV의 화합물이다:
Figure 112019039758354-pct00050
여기서 X1, R5, 및 R8-R13은 본원에 정의되어 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 화학식 IVa의 화합물이다:
Figure 112019039758354-pct00051
여기서 X1, R5, 및 R9-R13은 본원에 정의되어 있다. 다른 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 화학식 IVb의 화합물이다:
Figure 112019039758354-pct00052
여기서 X1은 본원에 정의되어 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 IV, IVa, 및 IVb의 화합물에서, X1은 O이다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 기재된 화합물이 키랄 중심을 함유하는 것을 인지할 것이다. 본원에 기재된 화합물의 모든 부분입체이성질체, 뿐만 아니라 라세미체가 본원에서 고려된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 또한 본원에 기재된 화합물이 이중 결합을 포함하며, 이들 각각은 E (엔트게겐) 또는 Z (주잠멘) 배위를 가질 수 있음을 인지할 것이다. 본원에 기재된 화합물의 모든 이성질체 (예를 들어, E,E; Z,Z; E,Z 및 Z,E)가 본원에서 예상된다.
다양한 실시양태는 또한 본원에 기재된 다양한 실시양태의 화합물 중 1종 이상 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 그의 조합을 포함하는 제약 조성물이 고려된다. "제약 조성물"은 대상체 (예를 들어, 포유동물)에 투여하기에 적합한 화학적 또는 생물학적 조성물을 지칭한다. 이러한 조성물은 1종 이상의 다수의 경로, 예컨대 비제한적으로 협측, 피부, 표피, 경막외, 주입, 흡입, 동맥내, 심장내, 뇌실내, 피내, 근육내, 비강내, 안내, 복강내, 척수내, 척수강내, 정맥내, 경구, 비경구, 폐, 관장제 또는 좌제를 통해 직장으로, 피하, 진피하, 설하, 경피 및 경점막을 통한 투여를 위해 제제화될 수 있다. 또한, 투여는 캡슐, 점적제, 발포체, 겔, 검, 주사, 액체, 패치, 환제, 다공성 파우치, 분말, 정제에 의해, 또는 투여의 다른 적합한 수단에 의한 것일 수 있다.
"제약 부형제" 또는 "제약상 허용되는 부형제"는 활성 치료제가 제제화되는 담체, 대체로 액체를 포함한다. 부형제는 일반적으로 제제에 어떠한 약리학적 활성도 제공하지 않지만, 화학적 및/또는 생물학적 안정성 및 방출 특징을 제공할 수 있다. 적합한 제제의 예는, 예를 들어, 문헌 [Remington, The Science And Practice of Pharmacy, 20th Edition, (Gennaro, A. R., Chief Editor), Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000]에서 확인될 수 있으며, 이는 그 전문이 참조로 포함된다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 담체" 또는 "부형제"는 생리학상 상용성인 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅물, 항박테리아제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제를 포함한다. 한 실시양태에서, 담체는 비경구 투여에 적합하다. 대안적으로, 담체는 정맥내, 복강내, 근육내, 설하 또는 경구 투여에 적합할 수 있다. 제약상 허용되는 담체는 멸균 수용액 또는 분산액, 및 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 제약 활성 물질에 대한 이러한 매질 및 작용제의 사용은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 작용제가 활성 화합물과 비상용성인 경우를 제외하고는, 본원에 기재된 제약 조성물에서의 그의 용도가 고려된다. 보충 활성 화합물이 또한 조성물 내로 혼입될 수 있다.
제약 조성물은 멸균이고 제조 및 저장 조건 하에 안정할 수 있다. 조성물은 용액, 마이크로에멀젼, 리포솜, 또는 높은 약물 농도에 적합한 다른 질서있는 구조로서 제제화될 수 있다. 담체는 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 및 그의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적합한 유동성은, 예를 들어 코팅, 예컨대 레시틴을 사용함으로써, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기를 유지함으로써, 및 계면활성제를 사용함으로써, 유지될 수 있다.
다수의 경우에서, 등장화제, 예를 들어 당, 폴리알콜, 예컨대 만니톨, 소르비톨, 또는 염화나트륨을 조성물 내에 포함시키는 것이 바람직할 것이다. 주사가능한 조성물의 지속 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어 모노스테아레이트 염 및 젤라틴을 조성물에 포함시킴으로서 야기될 수 있다. 더욱이, 본원에 기재된 화합물은 시한 방출 제제로, 예를 들어 느린 방출 중합체를 포함하는 조성물로 제제화될 수 있다. 활성 화합물은 급속 방출에 대해 화합물을 보호할 담체와 함께, 예컨대 임플란트 및 마이크로캡슐화 전달 시스템을 포함한 제어 방출 제제로 제조될 수 있다. 생분해성, 생체적합성 중합체, 예컨대 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 폴리락트산, 및 폴리락틱, 폴리글리콜릭 공중합체 (PLG)가 사용될 수 있다. 이러한 제제의 제조를 위한 다수의 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다.
투여의 경구 형태가 또한 본원에서 고려된다. 제약 조성물은 캡슐 (경질 또는 연질), 정제 (필름 코팅됨, 장용 코팅됨 또는 비코팅됨), 분말 또는 과립 (코팅 또는 비코팅됨) 또는 액체 (용액 또는 현탁액)로서 경구로 투여될 수 있다. 제제는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법 중 임의의 것에 의해 편리하게 제조될 수 있다. 제약 조성물은 1종 이상의 적합한 제조 보조제 또는 부형제 예컨대 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 희석제, 유동제, 완충제, 보습제, 보존제, 착색제, 감미제, 향미제, 및 제약상 상용성인 담체를 포함할 수 있다.
각각의 언급된 실시양태에 대해, 화합물은 관련 기술분야에 공지된 바와 같이 다양한 투여 형태에 의해 투여될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 생물학상 허용되는 투여 형태 및 그의 조합이 고려된다. 이러한 투여 형태의 예는 비제한적으로 저작성 정제, 신속 용해 정제, 발포 정제, 재구성가능한 분말, 엘릭시르, 액체, 용액, 현탁액, 에멀젼, 정제, 다층 정제, 이중층 정제, 캡슐, 연질 젤라틴 캡슐, 경질 젤라틴 캡슐, 캐플릿, 로젠지, 저작성 로젠지, 비드, 분말, 검, 과립, 입자, 마이크로입자, 분산성 과립, 카쉐, 관수제, 좌제, 크림, 국소용제, 흡입제, 에어로졸 흡입제, 패치, 입자 흡입제, 임플란트, 데포 임플란트, 섭취가능제, 주사제 (피하, 근육내, 정맥내, 및 피내 포함), 주입, 및 그의 조합을 포함한다.
혼합에 의해 포함될 수 있는 다른 화합물은, 예를 들어, 의학상 불활성 성분 (예를 들어, 고체 및 액체 희석제), 예컨대 정제 또는 캡슐을 위한 락토스, 덱스트로스사카로스, 셀룰로스, 전분 또는 인산칼슘, 연질 캡슐을 위한 올리브 오일 또는 에틸 올레에이트, 및 현탁액 또는 에멀젼을 위한 물 또는 식물유; 윤활제 예컨대 실리카, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘 및/또는 폴리에틸렌 글리콜; 겔화제 예컨대 콜로이드성 점토; 증점제 예컨대 트라가칸트 검 또는 알긴산나트륨, 결합제 예컨대 전분, 아라비아검, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 또는 폴리비닐피롤리돈; 붕해제 예컨대 전분, 알긴산, 알기네이트 또는 소듐 스타치 글리콜레이트; 발포 혼합물; 염료; 감미제; 습윤제 예컨대 레시틴, 폴리소르베이트 또는 라우릴술페이트; 및 다른 치료상 허용되는 보조 성분, 예컨대 함습제, 보존제, 완충제 및 항산화제 (이는 이러한 제제화를 위한 공지된 첨가제임)이다.
경구 투여를 위한 액체 분산액은 시럽, 에멀젼, 용액, 또는 현탁액일 수 있다. 시럽은 담체로서, 예를 들어, 사카로스, 또는 글리세롤 및/또는 만니톨 및/또는 소르비톨과 함께 사카로스를 함유할 수 있다. 현탁액 및 에멀젼은 담체, 예를 들어, 천연 검, 한천, 알긴산나트륨, 펙틴, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 또는 폴리비닐 알콜을 함유할 수 있다.
다양한 실시양태에 따른 치료 조성물 내의 활성 화합물의 양은 질환 상태, 연령, 성별, 체중, 환자 병력, 위험 인자, 질환에 대한 소인, 투여 경로, 기존의 치료 요법 (예를 들어, 다른 의약과의 가능한 상호작용), 및 개체의 체중과 같은 인자들에 따라 달라질 수 있다. 투여 요법을 조정하여 최적의 치료 반응을 제공할 수 있다. 예를 들어, 단일 볼루스가 투여될 수 있거나, 여러 분할 용량이 시간에 걸쳐 투여될 수 있거나, 또는 용량은 치료 상황의 위급성에 의해 지시됨에 따라 비례적으로 감소 또는 증가될 수 있다.
본원에 사용된 "투여 단위 형태"는 치료될 포유동물 대상체를 위한 단일 투여량으로서 적합한 물리적 이산 단위를 지칭하며; 각각의 단위는 요구되는 제약 담체와 함께 목적하는 치료 효과를 생성하기 위해 계산된 활성 화합물의 미리 결정된 양을 함유한다. 투여 단위 형태에 대한 상세사항은, 활성 화합물의 고유한 특징 및 달성하고자 하는 특정한 치료 효과, 및 개체에서의 감수성의 치료를 위한 이러한 활성 화합물을 배합하는 분야에 내재된 제한에 의해 좌우되고, 이에 따라 직접적으로 달라진다. 화합물 또는 그의 적절한 제약 조성물이 효과적인 포유동물 (예를 들어, 인간)에서 상태의 치료를 위한 치료 용도에서, 화합물은 유효량으로 투여될 수 있다. 적합한 투여량은 본원에 기재된 조성물, 제약 조성물 또는 임의의 다른 조성물일 수 있다.
각각의 언급된 실시양태에 대해, 투여량은 보다 더 빈번한 투여 간격이 가능할지라도, 전형적으로 1일 1회, 2회, 또는 3회 투여된다. 투여량은 매일, 2일마다, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 6일마다 및/또는 7일마다 (주 1회) 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 투여량은 30일까지, 바람직하게는 7-10일 동안 매일 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 투여량은 10일 동안 1일 2회 투여될 수 있다. 환자가 만성 질환 또는 상태를 위한 치료를 필요로 하는 경우에, 투여량은 징후 및/또는 증상이 지속되는 동안 투여될 수 있다. 환자는 매달, 매년 또는 그의 삶의 나머지 동안 매일 투여량을 수용하는 것인 "유지 치료"를 필요로 할 수 있다. 게다가, 본원에 기재된 조성물은 증상 재발의 예방을 실시할 수 있다. 예를 들어, 투여량은 위험이 있는 환자, 특히 무증상 환자에서의 증상의 발병을 예방하기 위해 1일 1회 또는 2회 투여될 수 있다.
본원에 기재된 조성물은 하기 경로 중 임의의 것으로 투여될 수 있다: 협측, 표피, 경막외, 주입, 흡입, 동맥내, 심장내, 뇌실내, 피내, 근육내, 비강내, 안내, 복강내, 척수내, 척수강내, 정맥내, 경구, 비경구, 폐, 관장제 또는 좌제를 통해 직장으로, 피하, 진피하, 설하, 경피, 및 경점막. 바람직한 투여 경로는 협측 및 경구이다. 투여는 국부적일 수 있고, 여기서 조성물은 질환 또는 전신의 부위(들)에 직접, 가까이, 인근에, 부근에, 부위에, 대략 부위에, 또는 그에 인접하여 투여되고, 여기서 조성물은 환자에게 주어지고, 신체를 통해 넓게 통과하여, 질환의 부위(들)에 도달한다. 국부 투여는 질환을 포괄하고/거나 그에 의해 침범된, 및/또는 질환 징후 및/또는 증상이 활성이거나 발생하기 쉬울 것 같은 세포, 조직, 기관, 및/또는 기관계에의 투여일 수 있다. 투여는 국부 효과를 갖는 국소일 수 있고, 조성물은 그의 활성이 바람직한 것인 곳에 직접 적용된다. 투여는 목적하는 효과가 전신 (비국부)인 경장일 수 있으며, 조성물은 소화관을 통해 주어진다. 투여는 바람직한 효과가 전신인 비경구일 수 있으며, 조성물은 소화관 이외의 다른 경로에 의해 주어진다.
일부 실시양태에서, 다양한 실시양태는 치료 유효량의 본원에 기재된 다양한 실시양태의 화합물 중 1종 이상을 포함하는 조성물을 고려한다. 일부 실시양태에서, 조성물은, 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 다양한 실시양태의 화합물 중 1종 이상을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법에 유용하다. 일부 측면에서, 다양한 실시양태는 암으로부터의 완화를 필요로 하는 환자를 치료하기 위한 의약으로서 사용하기 위한, 예를 들어, 화학식 I의 화합물을 고려한다. 일부 실시양태에서, 암은 고형 종양 세포 암 예컨대, 비제한적으로, 췌장암; 방광암; 결장직장암; 유방암, 예컨대 전이성 유방암; 전립선암, 예컨대 안드로겐-의존성 및 안드로겐-비의존성 전립선암; 신암, 예컨대, 예를 들어, 전이성 신세포 암종; 간세포성암; 폐암, 예컨대, 예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC), 세기관지폐포 암종 (BAC), 및 폐의 선암종; 난소암, 예컨대, 예를 들어, 진행성 상피 또는 원발성 복막암; 자궁경부암; 위암; 식도암; 두경부암, 예컨대, 예를 들어, 두경부의 편평 세포 암종; 흑색종; 신경내분비 암, 예컨대 전이성 신경내분비 종양; 뇌 종양, 예컨대, 예를 들어, 신경교종, 역형성 핍지교종, 성인 다형성 교모세포종, 및 성인 역형성 성상세포종; 골암; 및 연부 조직 육종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 혈액 악성종양의 예는 급성 골수성 백혈병 (AML); 만성 골수 백혈병 (CML), 예컨대 가속 CML 및 CML 급성기 (CML-BP); 급성 림프모구성 백혈병 (ALL); 만성 림프구성 백혈병 (CLL); 호지킨 질환 (HD); 비-호지킨 림프종 (NHL), 예컨대 여포성 림프종 및 외투 세포 림프종; B-세포 림프종; T-세포 림프종; 다발성 골수종 (MM); 발덴스트롬 마크로불린혈증; 골수이형성 증후군 (MDS), 예컨대 불응성 빈혈 (RA), 환상 철적모구를 갖는 불응성 빈혈 (RARS), 과다 모세포 동반 불응성 빈혈 (RAEB), 및 변형된 RAEB (RAEB-T); 및 골수증식성 증후군, 예컨대 유방암, 폐암, 자궁경부암, 전립선암, 난소암, 췌장암, 및 신세포암을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료 유효량"은, 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 구해진, 치료될 질환 또는 장애의 증상의 완화를 포함하는, 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의약 반응을 도출하는 본 발명에 기재된 다양한 실시예의 화합물 중 1종 이상의 양을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 임의의 의학적 치료에 적용가능한 합리적인 이익/위험 비에서 질환 또는 질환의 증상을 치료 또는 완화시킬 수 있는 양이다. 그러나, 본원에 기재된 화합물 및 조성물의 총 1일 용법은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 담당 의사에 의해 결정될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 임의의 특정한 환자에 대한 특정한 치료적으로-효과적인 용량 수준은 치료될 상태 및 상태의 중증도; 사용된 구체적 화합물의 활성; 사용된 구체적 조성물; 환자의 연령, 체중, 전반적 건강, 성별 및 식이: 사용된 구체적 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 속도; 치료의 지속시간; 조합으로 사용된, 또는 사용된 구체적 화합물과 동시에 사용된 약물; 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에게 공지된 기타 인자를 포함하여, 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 치료 유효량은 본원에 기재된 화합물 중 1종 이상의 투여 동안 발생할 수 있는 임의의 독성, 또는 다른 바람직하지 않은 부작용을 참조로 하여 선택될 수 있는 것으로 또한 인지된다.
일부 실시양태에서, 치료 유효량의 본 발명의 다양한 실시양태의 화합물은 1일에 수용자의 체중 킬로그램당 대략 0.05 내지 50 mg; 예컨대 약 0.1-25 mg/kg/일, 또는 약 0.5 내지 10 mg/kg/일 범위일 수 있다. 따라서, 70 kg 사람에 대한 투여의 경우, 예를 들어, 투여량 범위는 1일에 약 35-70 mg일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 다양한 실시양태의 화합물은 약 1 nM 내지 약 100 nM 미만의, 암 세포주 (예를 들어, ATK 293 세포주 및 MDR 세포주)에 대한 시험관내 IC50 값을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 다양한 실시양태의 화합물 중 1종 이상은 적어도 1종의 다른 항암제 예컨대, 비제한적으로, 도세탁셀, 파클리탁셀, 베바시주맙 (아바스틴(Avastin)™)과 조합하여 투여될 수 있다.
본원에 나타내고 기재된 것 외에, 다양한 변형 및 그의 많은 추가의 실시양태는, 본원에 인용된 과학적 문헌 및 특허 문헌에 대한 참고를 비롯한 본 문헌의 전체 내용으로부터 통상의 기술자에게는 명백해질 것이다. 본원의 대상은 그의 다양한 실시양태 및 그의 등가물에서 적합화될 수 있는 중요한 정보, 예시 및 지침을 함유하고 있다.
사용된 용어 및 표현은 제한이 아니라 설명의 용어로서 사용된 것이고, 이러한 용어 및 표현의 사용에 나타내고 기술된 특색 또는 그의 일부의 어떠한 등가물도 배제하고자 하는 의도는 없으며, 오히려 다양한 변형이 가능하다는 것이 인지된다. 따라서, 다양한 실시양태가 본원에 구체적으로 개시된 바 있지만, 본원에 개시된 개념의 변형 및 변경은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이루어질 수 있으며, 이러한 변형 및 변경이 첨부된 청구범위에 의해 정의된 바와 같이 다양한 실시양태의 범주 내에 있는 것으로 간주됨이 이해되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 40개의 탄소 원자 (C1-C40), 1 내지 약 20개의 탄소 원자 (C1-C20), 1 내지 12개의 탄소 (C1-C12), 1 내지 8개의 탄소 원자 (C1-C8) 또는, 일부 예에서, 1 내지 6개의 탄소 원자 (C1-C6)를 갖는, 치환 또는 비치환된 직쇄 및 분지형 알킬 기 및 시클로알킬 기를 지칭한다. 직쇄 알킬 기의 예는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 것들, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸 및 n-옥틸 기를 포함한다. 분지형 알킬기의 예는 이소프로필, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, 네오펜틸, 이소펜틸 및 2,2-디메틸프로필 기를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 대표적인 치환된 알킬 기는 본원에서 열거된 기들 중 임의의 것, 예를 들어, 아미노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 니트로, 티오, 알콕시, 및 할로겐 기로 1회 이상 치환될 수 있다. 용어 "알킬"은 또한 치환 또는 비치환된 직쇄 및 분지형 2가 알킬 기, 예컨대 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, 및 -CH2CH(CH3)CH2-를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 치환 또는 비치환된 시클릭 알킬 기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸 기를 지칭하나, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 약 8-12개의 고리원을 가질 수 있는 반면, 다른 실시양태에서는 고리 탄소 원자의 수가 3 내지 4, 5, 6, 또는 7개의 범위이다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 6개의 탄소 원자 (C3-C6)를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 추가로 폴리시클릭 시클로알킬 기 예컨대, 비제한적으로 노르보르닐, 아다만틸, 보르닐, 캄페닐, 이소캄페닐, 및 카레닐 기, 및 융합된 고리 예컨대, 비제한적으로 데칼리닐 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아실"은, 카르보닐 탄소 원자를 통해 결합된, 카르보닐 모이어티를 함유하는 기를 지칭한다. 카르보닐 탄소 원자는 또한 치환 또는 비치환된 알킬, 아릴, 아르알킬 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 기 등의 일부일 수 있는 또 다른 탄소 원자에 결합된다. 카르보닐 탄소 원자가 수소에 결합된 특별한 경우, 기는 "포르밀" 기이고, 이는 본원에서 정의된 용어로서 아실 기이다. 아실 기는 카르보닐 기에 결합된 0 내지 약 12-40개, 6-10개, 1-5개 또는 2-5개의 추가의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 아크릴로일 기는 아실 기의 한 예이다. 아실 기는 또한 본원에서의 의미 내의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 니코티노일 기 (피리딜-3-카르보닐)는 본원에서의 의미 내의 아실 기의 한 예이다. 다른 예는, 아세틸, 벤조일, 페닐아세틸, 피리딜아세틸, 신나모일, 및 아크릴로일 기 등을 포함한다. 카르보닐 탄소 원자에 결합된 탄소 원자를 함유하는 기가 할로겐을 함유하는 경우, 기는 "할로아실" 기로서 지칭된다. 한 예는 트리플루오로아세틸 기이다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 고리 내에 헤테로원자를 함유하지 않는 치환 또는 비치환된 시클릭 방향족 탄화수소를 지칭한다. 따라서, 아릴 기는 페닐, 아줄레닐, 헵탈레닐, 비페닐, 인다세닐, 플루오레닐, 페난트레닐, 트리페닐레닐, 피레닐, 나프타세닐, 크리세닐, 비페닐레닐, 안트라세닐, 및 나프틸 기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 아릴 기는 기의 고리 부분에 약 6 내지 약 14개의 탄소 (C6-C14) 또는 6 내지 10개의 탄소 원자 (C6-C10)를 함유한다. 아릴 기는 본원에 정의된 바와 같이 치환되거나 비치환될 수 있다. 대표적인 치환된 아릴 기는, 본원에서 열거된 것들과 같은, 탄소 또는 비-탄소 기로 치환될 수 있는, 일치환된 또는 1회 초과로 치환된, 예컨대, 그러나 비제한적으로 2-, 3-, 4-, 5-, 또는 6-치환된 페닐 또는 2-8 치환된 나프틸 기일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아르알킬" 및 "아릴알킬"은 알킬 기의 수소 또는 탄소 결합이 본원에 정의된 바와 같은 아릴 기에 대한 결합으로 대체된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 대표적인 아르알킬 기는 벤질 및 페닐에틸 기를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴" 및 "헤테로시클릭"은, 3개 이상의 고리원을 함유하고 그 중 1개 이상이 헤테로원자 예컨대, 그러나 비제한적으로 N, O 및 S인 치환 또는 비치환된 방향족 및 비-방향족 고리 화합물을 지칭한다. 따라서, 헤테로시클릴은 시클로헤테로알킬 또는 헤테로아릴일 수 있거나, 또는 폴리시클릭인 경우에, 그의 임의의 조합일 수 있다. 일부 예에서, 헤테로시클릴 기는 3 내지 약 20개의 고리원을 포함한 반면, 다른 이러한 기는 3 내지 약 15개의 고리원을 갖는다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 3 내지 8개의 탄소 원자 (C3-C8), 3 내지 6개의 탄소 원자 (C3-C6) 또는 6 내지 8개의 탄소 원자 (C6-C8)를 포함하는 헤테로시클릴 기를 포함한다. C2-헤테로시클릴로서 지칭되는 헤테로시클릴 기는 2개의 탄소 원자 및 3개의 헤테로원자를 갖는 5-고리, 2개의 탄소 원자 및 4개의 헤테로원자를 갖는 6-고리 등일 수 있다. 마찬가지로, C4-헤테로시클릴은 1개의 헤테로원자를 갖는 5-고리, 2개의 헤테로원자를 갖는 6-고리 등일 수 있다. 탄소 원자의 수 더하기 헤테로원자의 수는 고리 원자의 총 개수와 동일하다. 헤테로시클릴 고리는 또한 1개 이상의 이중 결합을 포함할 수 있다. 헤테로아릴 고리는 헤테로시클릴 기의 한 실시양태이다. 어구 "헤테로시클릴 기"는 융합된 방향족 및 비-방향족 기를 포함하는 것들을 포함하는 융합된 고리 종을 포함한다. 대표적인 헤테로시클릴 기는 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 푸라닐, 피롤리디닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 티오페닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 트리아지올릴, 테트라졸릴, 벤족사졸리닐 및 벤즈이미다졸리닐 기를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는, 본원에 정의된 바와 같은, 시클로알킬 기를 포함하는 알킬 기에 연결된 산소 원자를 지칭한다. 선형 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 분지형 알콕시의 예는 이소프로폭시, sec-부톡시, tert-부톡시, 이소펜틸옥시, 이소헥실옥시 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 시클릭 알콕시의 예는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 알콕시 기는 산소 원자에 결합된 1개 내지 약 12-20개 또는 약 12-40개의 탄소 원자를 포함할 수 있고, 이중 또는 삼중 결합을 추가로 포함할 수 있으며, 또한 헤테로원자를 포함할 수 있다. 예를 들어, 알릴옥시 기는 본원에서의 의미 내에서 알콕시 기이다. 메톡시에톡시 기 또한 본원에서의 의미 내에서 알콕시 기이고, 메틸렌디옥시 기는 구조의 2개의 인접 원자가 그에 의해 치환된 것이라는 문맥에서 마찬가지이다.
본원에 사용된 용어 "아민"은, 예를 들어, 화학식 N(기)3 (여기서, 각각의 기는 독립적으로 H 또는 비-H, 예컨대 알킬, 아릴 등임)을 갖는 1급, 2급, 및 3급 아민을 지칭한다. 아민은 알킬아민, 아릴아민, 아릴알킬아민; 디알킬아민, 디아릴아민, 디아르알킬아민, 헤테로시클릴아민 등; 및 암모늄 이온을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "할로", "할로겐" 또는 "할라이드" 기는 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "염" 및 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물이 그의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 변형된 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 제약상 허용되는 염의 예는 염기성 기 예컨대 아민의 무기 또는 유기 산 염; 및 산성 기 예컨대 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염에는, 예를 들어 비-독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비-독성 염 또는 4급 암모늄염이 포함된다. 예를 들어, 이러한 통상적인 비-독성 염은, 무기 산 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 및 질산으로부터 유도된 염; 및 유기 산 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 및 이세티오산으로부터 제조된 염 등을 포함한다.
제약상 허용되는 염은 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 통상적인 화학적 방법에 의해 합성할 수 있다. 일부 경우에, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 또는 유기 용매, 또는 둘의 혼합물 중 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있고; 일반적으로, 비-수성 매질 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985]에서 확인되며, 그의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
용어 "용매화물"에는 비-공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학양론적 또는 비-화학양론적 양의 용매를 추가로 포함하는 화합물 또는 그의 염을 의미한다. 용매가 물인 경우에, 용매화물은 수화물이다.
용어 "전구약물"은 본원에 개시되고 기재된 화합물을 포함하는 활성 화합물을 제공하기 위해 생물학적 조건 하에 (시험관내 또는 생체내) 가수분해하거나, 산화하거나, 또는 달리 반응할 수 있는 화합물의 유도체를 의미한다. 전구약물의 예는 생가수분해성 모이어티 예컨대 생가수분해성 아미드, 생가수분해성 에스테르, 생가수분해성 카르바메이트, 생가수분해성 카르보네이트, 생가수분해성 우레이드 및 생가수분해성 포스페이트 유사체를 포함하는 화합물의 유도체 및 대사물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 카르복실 관능기를 갖는 화합물의 구체적 전구약물은 카르복실산의 저급 알킬 에스테르이다. 카르복실레이트 에스테르는 편리하게는 분자 상에 존재하는 카르복실산 모이어티 중 임의의 것을 에스테르화시킴으로써 형성된다. 전구약물은 전형적으로 널리 공지된 방법, 예컨대 문헌 [Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) and Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers GmbH)]에 기재된 것들을 사용하여 제조될 수 있다.
용어 "히드록실 보호기"는 히드록실 기에서 반응을 방지하는 기를 지칭한다. 적합한 산소 보호기의 예는 실릴 보호기 (예를 들어, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 및 t-부틸 디페닐실릴), 테트라히드로피라닐 보호기, 에톡시에틸 보호기, 벤질 보호기, 나프틸메틸 보호기, p-메톡시벤질 에테르 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 히드록실 기에 대해 다른 흔히 사용되는 보호기는 문헌 [Peter G.M Wuts and Theodora W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th ed. 2007)]을 참조한다.
범위 형태로 나타낸 값은, 범위의 한계로서 명시적으로 언급된 해당 수치를 포함할 뿐만 아니라, 그 범위 내에 포함된 개별 수치 또는 하위범위 모두를 각각의 수치 및 하위범위가 명시적으로 언급된 것과 같이 포함하도록 유동적인 방식으로 해석되어야 한다. 예를 들어, "약 0.1% 내지 약 5%" 또는 "약 0.1% 내지 5%"의 범위는 약 0.1% 내지 약 5%, 뿐만 아니라 지시된 범위 내의 개별 값 (예를 들어, 1%, 2%, 3%, 및 4%) 및 하위범위 (예를 들어, 0.1% 내지 0.5%, 1.1% 내지 2.2%, 3.3% 내지 4.4%)를 또한 포함하도록 해석되어야 한다. 표현 "약 X 내지 Y"는 달리 나타내지 않는 한 "약 X 내지 약 Y"와 동일한 의미를 갖는다. 마찬가지로, 표현 "약 X, Y, 또는 약 Z"는 달리 나타내지 않는 한 "약 X, 약 Y, 또는 약 Z"와 동일한 의미를 갖는다.
이 문헌에서, 본원에서 용어 단수형은 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 하나 이상을 포함하도록 사용된다. 본원에서 달리 나타내지 않는 한, 용어 "또는"은 비배타적인 것을 지칭하기 위해서 사용된다. 또한, 본원에서 사용되고, 달리 정의되지 않는 어구 또는 용어는, 단지 설명을 위한 것이며 제한적인 것은 아님을 이해해야 한다. 섹션 표제의 임의의 사용은 문헌의 판독을 보조하기 위한 것으로 의도되고, 제한하는 것으로 해석되지 않는다. 또한, 섹션 표제와 관련된 정보는 특정 섹션 내에 또는 외에 있을 수 있다. 또한, 본원에서 언급된 모든 간행물, 특허, 및 특허 문헌은, 개별적으로 참조로 포함되는 것과 같이 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본원에 기재된 제조 방법에서, 단계들은, 시간적 또는 작업적 순서가 명시적으로 언급되는 경우를 제외하고는, 본 발명에 기재된 원리에서 벗어나지 않으면서 임의의 순서로 수행될 수 있다. 또한, 특정된 단계는, 명시적 청구범위 용어가 이들이 별도로 수행된다고 언급하지 않는 한, 함께 수행될 수 있다. 예를 들어, X를 수행하는 청구 단계 및 Y를 수행하는 청구 단계는 단일 작업 내에서 동시에 수행될 수 있고, 그 결과로서의 방법은 생성된 방법의 문자 그대로의 범위 내에 포함된다.
본원에 사용된 용어 "약"은 값 또는 범위에서의 어느 정도의 변동성, 예를 들어, 언급된 값 또는 언급된 범위 한계의 10% 이내, 5% 이내, 또는 1% 이내의 변동성을 허용할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치환된"은 그 위에 함유된 1개 이상의 수소 원자가 1개 이상의 치환기에 의해 대체된 기 (예를 들어, 알킬, 아릴 및 헤테로아릴) 또는 분자를 지칭한다. 본원에서 사용된 용어 "치환기"는 분자 상에 또는 기 상에 존재할 수 있거나 그에 치환된 기를 지칭한다. 치환기의 예는, 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br, 및 I); 산소 원자 함유 기, 예컨대 히드록실 기, 알콕시 기, 아릴옥시 기, 아르알킬옥시 기, 옥소(카르보닐) 기, 카르복실 기, 예컨대 카르복실산, 카르복실레이트, 및 카르복실레이트 에스테르; 황 원자 함유 기, 예컨대 티올 기, 알킬 및 아릴 술피드기, 술폭시드 기, 술폰 기, 술포닐 기, 및 술폰아미드 기; 질소 원자 함유 기, 예컨대 아민, 히드록실아민, 니트릴, 니트로 기, N-옥시드, 히드라지드, 아지드, 및 엔아민; 및 다른 헤테로원자를 함유하는 다양한 다른 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 치환된 탄소 (또는 다른) 원자에 결합될 수 있는 치환기의 비제한적 예는 F, Cl, Br, I, OR, OC(O)N(R)2, CN, NO, NO2, ONO2, 아지도, CF3, OCF3, R, O (옥소), S (티오노), C(O), S(O), 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, N(R)2, SR, SOR, SO2R, SO2N(R)2, SO3R, C(O)R, C(O)C(O)R, C(O)CH2C(O)R, C(S)R, C(O)OR, OC(O)R, C(O)N(R)2, OC(O)N(R)2, C(S)N(R)2, (CH2)0-2N(R)C(O)R, (CH2)0-2N(R)N(R)2, N(R)N(R)C(O)R, N(R)N(R)C(O)OR, N(R)N(R)CON(R)2, N(R)SO2R, N(R)SO2N(R)2, N(R)C(O)OR, N(R)C(O)R, N(R)C(S)R, N(R)C(O)N(R)2, N(R)C(S)N(R)2, N(COR)COR, N(OR)R, C(=NH)N(R)2, C(O)N(OR)R, 또는 C(=NOR)R을 포함하며, 여기서 R은 예를 들어 수소, 알킬, -(알킬-O)q- (여기서 q = 1 내지 1000, 예를 들어, 1 내지 500, 1 내지 50, 및 1 내지 5의 정수임), 아실, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬일 수 있고, 여기서 각각의 알킬, 아실, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬은 각각 치환될 수 있다. -(알킬-O)q- 기의 비제한적인 예는 화학식 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2O-의 기 및 화학식 -CH2CH2OCH2CH2O- 기를 포함한다.
실시예
본원에 기재된 실시양태는 예시로서 제공되는 하기 비-제한적인 실시예를 참조로 보다 잘 이해될 수 있다.
실시예 1
Figure 112019039758354-pct00053
EtOAc (50 mL) 중 트리-O-아세톡시-D-글루칼 (5.00 g, 18.4 mmol, 1.0 당량)의 용액에 10% Pd/C (0.195 g, 1.84 mmol, 0.10 당량)을 첨가하였다. 반응 용기에 고무 격막을 장착하고, 혼합물을 탈기하고, H2로 3회 재충전하였다. 이어서, 반응 용기에 H2의 풍선을 장착하고, 12시간 동안 교반되게 하였다. 고무 격막을 반응 용기로부터 제거하고, DCM (50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드 상에서 여과하고, CH2Cl2로 세척하였다. 여과물을 증발시켜 투명한 오일을 수득하고, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.96-4.91 (m, 2H), 4.21 (dd, J = 12.2, 4.9 Hz, 1H), 4.08-3.99 (m, 2H), 3.52-3.46 (m, 2H), 2.00 (s, 9H), 2.00-1.99 (m, 1H), 1.83-1.76 (m, 1H);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.6, 170.3, 169.7, 77.2, 72.2, 69.1, 65.3, 62.6, 30.8, 20.8, 20.7, 20.6.
실시예 2
Figure 112019039758354-pct00054
실시예 1의 화합물을 MeOH (40 mL) 중에 용해시키고, K2CO3 (0.025 g, 0.184 mmol, 0.01 당량)을 첨가하였다. 반응물을 9시간 후에 TLC를 확인함으로써 완료를 판단하였다. MeOH을 증발시키고, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 3
Figure 112019039758354-pct00055
실시예 2의 화합물을 DMF (40 mL) 중에 용해시켰다. 용액에 p-아니스알데히드 디메틸아세탈 (3.44 mL, 3.68 g, 20.2 mmol, 1.2 당량) 및 CSA (1.07 g, 4.59 mmol, 0.25 당량)를 첨가하였다. 반응 용기에 고무 격막을 장착하고, 아르곤의 분위기 하에 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하였다. EtOAc (100 mL)를 첨가하고, 용액을 추출하였다. 수성 상을 EtOAc (100 mL)로 다시 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (2x50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 5:4)에 의해 정제하여 무색 오일 (3.46 g, 12.88 mmol, 70%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.52 (s, 1H), 4.26 (dd, J = 10.3, 4.8 Hz, 1H), 4.01-3.98 (m, 1H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.69 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 3.44-3.40 (m, 1H), 3.39-3.33 (m, 1H), 2.5 (brs, 1H), 2.05-2.02 (m, 1H), 1.83-1.79 (m, 1H).
실시예 4
Figure 112019039758354-pct00056
DCM (25 ml) 중 실시예 3 (1.5 g, 5.35 mmol)의 화합물의 용액에 NaHCO3 (2.69 g, 32.1 mmol, 6.0 당량)에 이어서 DMP (3.39 g, 8.0 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 TLC 분석이 출발 물질 (대략 2시간)의 소모를 나타낼 때까지 실온에서 교반하였다. 반응물에 1.0 M Na2S2O3 (30 mL) 및 DCM (75 mL)을 첨가하였다. 2상 혼합물을 둘 다의 층이 투명하고 균질하게 될 때까지 (대략 10분) 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 6:4)에 의해 정제하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.54 (s, 1H), 4.40 (dd, J = 10.3, 4.5 Hz, 1H), 4.33-4.30 (m, 2H), 3.88-3.82 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.71-3.65 (m, 1H), 2.84-2.78 (m, 1H), 2.52 (d, J = 13.6 Hz, 1H);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 199.7, 160.1, 129.0, 127.6, 113.5, 101.8, 83.5, 74.2, 69.1, 67.9, 55.2, 41.8.
실시예 5
Figure 112019039758354-pct00057
건조 THF (15 mL) 중 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (1.85 g, 5.18 mmol)의 현탁액에 0℃에서 tBuOK (THF 중 1.0 M 용액, 5.0 mL)을 첨가하였다. 황색 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. THF 5 mL 중 실시예 4 (500 mg, 1.79 mmol)의 화합물의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 황색 현탁액을 실온에서 추가로 4시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 물의 첨가로 켄칭하고, 층을 분리하고, 에테르로 추출하고, 염수 50 mL로 세척하였다. 이어서, 이를 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 7:3)에 의해 정제하여 생성물을 82% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.61 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.26 (dd, J = 10.3, 4.7 Hz, 1H), 4.06-3.99 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 3.54 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 3.33-3.29 (m, 1H), 2.55-2.51 (m, 1H), 2.35 (d, J = 12.6 Hz, 1H).
실시예 6
Figure 112019039758354-pct00058
아르곤의 분위기 하에 -78℃에서 톨루엔 (13 mL) 중 실시예 5 (384 mg, 1.39 mmol, 1.0 당량)의 화합물의 용액에 시린지를 통해 DIBAL-H (4.17 mL, 4.17 mmol, 3.0 당량)를 내부 온도가 -60℃를 초과되지 않게 하는 속도로 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용기를 -10℃ 얼음/NaCl 조에 두고, 출발 물질의 소모가 관찰될 때까지 (대략 30분) TLC로 밀접하게 모니터링하였다. 버블링이 중지할 때까지 MeOH을 조심스럽게 피펫을 통해 적가하였다. EtOAc (25 mL) 및 포화 로쉘 염 (5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. EtOAc을 추출하고, 포화 NaCl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 7:3)에 의해 정제하여 생성물을 80% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.12 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.65 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.04-3.95 (m, 1H), 3.85-3.75 (m, 5H), 3.70 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 3.46-3.33 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.36-2.32 (m, 2H);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 159.3, 144.3, 129.9, 129.5, 113.8, 106.6, 81.8, 72.4, 68.6, 62.6, 55.1, 35.3.
실시예 7
Figure 112019039758354-pct00059
0℃에서 DCM (6 ml) 중 실시예 6 (155 mg, 0.58 mmol)의 화합물의 용액에 NaHCO3 (292 mg, 3.48 mmol, 6.0 당량)에 이어서 DMP (497 mg, 1.17 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 TLC 분석은 출발 물질의 소모를 나타낼 때까지 (대략 2시간) 실온에서 교반하였다. 반응물에 1.0 M Na2S2O3 (5 mL) 및 DCM (15 mL)을 첨가하였다. 2상 혼합물을 둘 다의 층이 투명하고 균질해질 때까지 (대략 10분) 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시키고, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
건조 THF (6 mL) 중 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (572 mg, 1.60 mmol, 4 당량)의 현탁액에 0℃에서 tBuOK (THF 중 1.0 M 용액, 1.2 mL)을 첨가하였다. 황색 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. THF 2 mL 중 조 알데히드의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 황색 현탁액을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 물의 첨가로 켄칭하고, 층을 분리하고, 에테르로 추출하고, 염수 50 mL로 세척하였다. 이어서, 이를 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 8:2)에 의해 정제하여 생성물을 81% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.96 (ddd, J = 16.9, 10.6, 5.9 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.60 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.71 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.46 (td, J = 10.6, 3.9 Hz, 1H), 2.37-2.32 (m, 1H);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 159.1, 143.9, 135.9, 130.0, 129.5, 117.4, 113.6, 107.4, 82.2, 80.5, 72.3, 67.7, 55.1, 34.9.
실시예 8
Figure 112019039758354-pct00060
0℃에서 DCM (2 mL) 및 포스페이트 완충액 (0.2 mL, pH = 7.2) 중 실시예 7 (62 mg, 0.24 mmol, 1.0 당량)의 화합물의 용액에 DDQ (70 mg, 0.3 mmol, 1.3 당량)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 TLC 분석이 출발 물질의 소모를 나타낼 때까지 (대략 1시간) 0℃에서 교반하였다. 반응물을 50% 포화 NaHCO3 (2 mL)으로 켄칭하고, DCM (5x2 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 7:3)에 의해 정제하여 생성물을 90% 수율로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.96 (ddd, J = 17.4, 10.5, 7.0 Hz, 1H), 5.39-5.33 (m, 2H), 5.11 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.56-3.29 (m, 2H), 2.50-2.23 (m, 2H), 1.81 (d, J = 4.5 Hz, 1H);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 145.4, 135.9, 118.9, 106.2, 84.4, 72.4, 68.1, 35.0.
실시예 9
Figure 112019039758354-pct00061
아르곤 하에 0℃에서 무수 DCM (5 mL) 중 실시예 8 (70 mg, 0.5 mmol)의 화합물의 용액에 NaHCO3 (420 mg, 5.0 mmol) 및 m-CPBA (86 mg, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, m-CPBA (86 mg, 0.5 mmol)를 다시 첨가하였다. 추가로 30분 후, 혼합물을 5% NaOH (5 mL)로 켄칭하였다. 수성 상을 DCM (15 x 2 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (2:1에서 1:1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물 (60 mg, 88%)을 무정형 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.00 (ddd, J = 17.3, 10.7, 5.7 Hz, 1H), 5.48-5.36 (m, 1H), 5.36-5.22 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.77-3.55 (m, 3H), 3.15 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 2.35 (ddd, J = 14.3, 12.7, 5.6 Hz, 1H), 1.72 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 1.42 (dd, J = 14.3, 1.2 Hz, 1H);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 135.5, 117.6, 81.1, 68.3, 64.7, 58.4, 49.6, 32.9.
실시예 10
Figure 112019039758354-pct00062
아르곤 하에 실온에서 무수 디클로로메탄 (1 mL) 중 실시예 9 (5 mg, 0.032 mmol)의 화합물의 용액에 무수 디클로로메탄 (500 μL) 및 그럽스 제2-세대 촉매 (3 mg, 0.004 mmol) 중 실시예 20 (10 mg, 0.032 mmol)의 화합물의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 5시간 동안 가열한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (2:1에서 1:2 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물 (3 mg)을 무정형 고체로서 수득하였다.
11의 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.40 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.32-6.16 (m, 1H), 5.97 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.89 (dd, J = 11.6, 7.9 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 5.55-5.50 (m, 1H), 4.04-3.88 (m, 2H), 3.75 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.71-3.57 (m, 3H), 3.56-3.43 (m, 1H), 3.16 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 2.44-2.17 (m, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.97-1.88 (m, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 11
Figure 112019039758354-pct00063
MeOH 중 상업적으로 입수가능한 3,4,6-트리아세틸 글루칼 (2.0 g, 7.34 mmol)의 용액에 K2CO3 (14 mg, 0.103 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 농축시키고, 잔류물을 클로로포름으로 희석하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 건조시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 DMF (5.7 mL) 중에 용해시키고, 피리딘 (2.8 mL)에 이어서 (tBu)2Si(OTf)2 (2.61 mL, 8.08 mmol)를 -30℃에서 10분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 1.5시간에 걸쳐 가온되도록 하였다. 에틸 아세테이트를 혼합물에 첨가하고, 유기 상을 10% CuSO4 (x2), H2O (x3) 및 염수 (x3)로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4, 농축 상에서 건조시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 30/1에서 18/1)에 의해 정제하여 생성물 (2 단계 동안 1.5 g, 71%)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 12
Figure 112019039758354-pct00064
50 mL 밀봉된 튜브에 실시예 11 (1.65 g, 5.77 mmol), 에틸 비닐 에테르 (12 mL) 및 Hg(OAc)2 (551 mg, 1.73 mmol)의 화합물을 순차적으로 첨가하였다. 생성된 용액을 65℃에서 가열하고, Hg(OAc)2 (167 mg, 0.52 mmol)를 매 24시간에 추가의 4시간 동안 첨가하였다. 5일 후, 이를 실온으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, H2O (x3) 및 염수 (x3)로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4, 농축 상에서 건조시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 50/1에서 20/1)에 의해 정제하여 생성물 (1.17 g, 65%) 및 출발 물질 (375 mg)을 수득하였다.
실시예 13
Figure 112019039758354-pct00065
톨루엔 중 실시예 12 (1.17 g, 3.75mmol)의 화합물의 용액을 TLC로 나타낸 바와 같이 출발 물질이 완전히 소모될 때까지 밀봉된 튜브 내에서 180℃에서 5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, (α-포르밀에틸리덴)트리페닐포스포란 (1.21 g, 3.81 mmol)을 첨가하고, 환류 하에 추가로 4시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 40/1에서 30/1)에 의해 정제하여 생성물 (2 단계 동안 888 mg, 67%)을 수득하였다.
[α]D20 -58.6 (c 1.0, CHCl3)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.40 (s, 1H), 6.51 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.48 - 4.31 (m, 2H), 4.16 (dd, J = 9.9, 4.8 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 3.51 (ddd, J = 10.2, 8.4, 5.1 Hz, 1H), 2.70 - 2.33 (m, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.04 (s, 9H), 0.97 (s, 9H).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ 195.0, 149.1, 141.2, 131.4, 128.4, 74.8, 74.1, 70.2, 67.2, 34.7, 27.6, 27.2, 22.8, 20.2, 9.6.
실시예 14
Figure 112019039758354-pct00066
건조 THF 중 메틸 트리페닐포스포늄 브로마이드 (6.14 g, 17.2 mmol)의 용액에 0℃에서 포타슘 tert-부톡시드 (1.92 g, 17.2 mmol)를 첨가하였다. 이를 이 온도에서 30분 동안 교반한 후, 이를 THF 중 실시예 13 (2.42 g, 0.91 mmol)의 알데히드의 용액에 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 출발 물질이 완전히 소모될 때까지 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응물을 켄칭한 다음, 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 40/1에서 25/1)에 의해 정제하여 5 (2.05 g, 85%)를 시럽으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.38 (dd, J = 17.4, 10.8 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.66 - 5.58 (m, 1H), 5.50 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.44 - 4.35 (m, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.18 (dd, J = 9.9, 5.1 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 3.55 - 3.46 (m, 1H), 2.37 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.05 (s, 9H), 0.98 (s, 9H).
실시예 15
Figure 112019039758354-pct00067
건조 THF (16 mL) 중 실시예 14 (2.26 g, 6.4 mmol)의 디엔의 용액에 실온에서 TBAF (12.8 mL, 12.8 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 TLC에 의해 나타낸 바와 같이 출발 물질이 완전히 소모될 때까지 교반하였다. 갈색 용액을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 1/1, 1% DCM)에 의해 정제하여 (1.32g, 97%)을 무색 시럽으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.37 (dd, J = 17.2, 10.8 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 28.8, 10.4 Hz, 2H), 5.50 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.94 - 3.75 (m, 2H), 3.42 - 3.32 (m, 1H), 2.46 (br s, 2H, OH), 2.40 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.74 (s, 3H).
실시예 16
Figure 112019039758354-pct00068
건조 DCM (5 mL) 및 피리딘 (3 mL) 중 실시예 15 (760 mg, 3.62 mmol)의 디올의 용액에 2,4,6-트리이소프로필벤젠술포닐 클로라이드 (1.42 g, 4.70 mmol )를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 이를 실온으로 냉각시키고, 또 다른 양의 2,4,6-트리이소프로필벤젠술포닐 클로라이드 (200 mg, 0.66 mmol)를 첨가하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 물 및 DCM을 첨가하고, 1 N HCl, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 5/1에서 3/1)에 의해 정제하여 발포체 (1.32 g, 76%)를 수득하였다.
실시예 17
Figure 112019039758354-pct00069
새로이 증류된 THF (15 mL) 중 실시예 16 (1.06 g, 2.23 mmol)의 화합물의 용액에 LAH (338 mg, 8.91 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 생성된 현탁액을 환류 하에 1시간 동안 교반하였다. Na2SO4·10H2O를 켄칭 반응에 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 무수 N2SO4 상에서 건조시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 5/1)에 의해 정제하여 (373mg, 86%)을 무색 시럽으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.39 (dd, J = 17.2, 10.8 Hz, 1H), 5.75 (q, J = 11.2 Hz, 2H), 5.53 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.43 - 3.23 (m, 1H), 2.49 - 2.24 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
실시예 18
Figure 112019039758354-pct00070
건조 DCM (12 mL) 중 실시예 17 (360 mg, 1.86 mmol)의 화합물의 용액에 0℃에서 데스-마르틴 퍼아이오디난 (1.73 g, 4.08 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 TLC에 의해 나타낸 바와 같이 출발 물질이 완전히 소모될 때까지 서서히 실온으로 가온하였다. 이어서, 포화 NaHCO3 및 포화 Na2S2O3 용액을 켄칭한 반응물에 첨가하였다. 이를 DCM으로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 8/1)에 의해 정제하여 (266 mg, 74%)을 시럽 및 출발 물질 (45 mg)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.91 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 17.2, 10.8 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.55 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 2.61 - 2.50 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 19
Figure 112019039758354-pct00071
새로이 증류된 Et2O (10 mL) 중 CuBr·Me2S (835 mg, 4.06 mmol)의 현탁액에 아르곤 하에 - 78℃에서 MeLi (2.62 mL, 3.1 M, 8.31 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 1시간 동안 교반한 후, Et2O (4 mL) 중 실시예 18 (260 mg, 1,35 mmol)의 화합물의 용액을 적가하였다. 교반을 추가로 2시간 동안 계속하고, 물을 켄칭 반응에 조심스럽게 첨가하였다. 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 10/1)에 의해 정제하여 생성물 (240 mg, 85%)을 시럽으로서 수득하였다. 이를 즉시 후속 단계에 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.39 (dd, J = 17.2, 10.4 Hz, 1H), 5.50 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.01 - 3.82 (m, 2H), 2.64 (dd, J = 14.8, 6.0 Hz, 1H), 2.52 - 2.42 (m, 1H), 2.41 - 2.25 (m, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.31 - 1.26 (m, 4H), 1.00 - 0.95 (m, 3H).
실시예 20
Figure 112019039758354-pct00072
아르곤 하에 0℃에서 무수 메탄올 (8 mL) 중 실시예 19의 화합물 (170 mg, 0.8 mmol)의 용액에 아세트산암모늄 (755 mg, 9.8 mmol) 및 NaBH3CN (205 mg, 3.2 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하였다. 24시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 수성 NaOH (4 M, mL)를 첨가하여 ∼8-9의 범위의 pH로 조절하고, 이어서 에틸 아세테이트 (mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 직접 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 아민을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 15/1)에 의해 정제하여 아민 혼합물을 수득하였다.
산의 용액 (95 mg, mmol)에 아르곤 하에 실온에서 무수 아세토니트릴 (4 mL) 중
Figure 112019039758354-pct00073
및 조 아민 (105 mg, 0.5 mmol)을 HATU (143 mg, 0.4 mmol) 및 DIPEA (273 μL, 1.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 포화 NH4Cl을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 5/1)에 의해 정제하여 순수한 부분입체이성질체 (60 mg)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.37 (dd, J = 17.2, 10.8 Hz, 1H), 6.30 - 6.21 (m, 1H), 5.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.89 (dd, J = 11.2, 8.0 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.46 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.71 - 3.63 (m, 1H), 3.58 - 3.50 (m, 1H), 2.45 - 2.33 (m, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.96 (s, 2H), 1.76 (s, 4H), 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 21
Figure 112019039758354-pct00074
실온에서, 촉매량의 K2CO3 (58 mg, 0.42 mmol, 0.1 당량)을 트리-아세테이트의 공지된 오렌지색 용액 (1.32 g, 4.2 mmol, 1 당량)에 첨가하였다:
Figure 112019039758354-pct00075
를 메탄올 (14 mL, 0.3 M) 중 용해시키고, 실온에서 교반하도록 설정하였다. 3시간 후, 메탄올을 회전 증발을 통해 제거하였다. 임의의 잔류 메탄올을 제거하기 위해, 반응 플라스크를 클로로포름으로 헹구고, 농축 (x3)한 다음, 고진공 하에 35℃에서 밤새 두었다. 이에 의해 조 트리올을 수득하였으며, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
실온에서, 아니스알데히드 디메틸 아세탈 (1.43 mL, 8.4 mmol, 2 당량) 및 CSA (293 mg, 1.26 mmol, 0.3 당량)를 건조 DMF (8 mL, 0.5 M) 중에 용해시킨 조 트리올의 오렌지색 용액에 순차적으로 첨가하였다. 반응이 2시간 내에 완료되지 않은 경우, 고진공을 적용하여 반응이 완료되게 보조하였다. 반응물을 트리에틸아민 (0.5 mL, 3.53 mmol)으로 중화시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 (x3)로 추출하고, 염수 (x2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (20%에서 50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 생성물 1.1 g (85% 수율, 2 단계에 걸침)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.43-7.41 (d, J=10 Hz, 2H), 6.91-6.89 (d, J=10 Hz, 2H), 5.81-5.73 (m, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.15-5.10 (m, 2H), 4.22-4.19 (1H, J= 10, 5 Hz, 1H), 4.12-4.04 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.70-3.66 (t, J=10 Hz, 1H), 3.63-3.58 (td, J=10, 5 Hz, 1H), 3.46-3.42 (t, J=10 Hz, 1H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.47 (br s, 1H), 2.36-2.30 (m, 1H), 2.07-2.03 (m, 1H), 1.92-1.86 (m, 1H);
13C-NMR (100 MHz, C CDCl3DCl3) δ (ppm): 160.3, 134.4, 129.9, 127.7, 117.6, 113.8, 102.1, 84.7, 73.5, 69.5, 66.3, 64.2, 55.5, 36.2, 35.1;
[α]D25 +20.16 (c 0.615, CHCl3).
실시예 22
Figure 112019039758354-pct00076
-78℃에서, 특징적인 회색-청색이 발생할 때까지 (10분), 오존을 1/1의 MeOH/CH2Cl2 (26 mL, 0.2 M)에 용해된 실시예 21의 올레핀 (1.617 g, 5.28 mmol, 1 당량)의 용액을 통해 버블링하였으며, 이어서 PPh3 (2.076 g, 7.92 mmol, 1.5 당량)로 켄칭하였다. 반응물을 0℃로 가온하고, 이 온도에서 30분 동안 교반하였으며, 그 후 NaBH4 (400 mg, 10.56 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭하였다. 조 생성물을 DCM (x3)로 추출하고, 염수 (x1)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (70%에서 100% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 디올 생성물을 백색 고체로서 1.725 g (정량적 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.42-7.40 (d, J=10 Hz, 2H), 6.91-6.89 (d, J=10 Hz, 2H), 5.51 (s, 1H), 4.30-4.25 (m, 1H), 4.20-4.17 (dd, J=10, 5 Hz, 1H), 4.05-3.99 (q, J=10 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.74-3.72 (t, J=5 Hz, 2H), 3.69-3.65 (t, J=10 Hz, 1H), 3.63-3.58 (td, J=10, 5 Hz, 1H), 3.45-3.41 (t, J=10 Hz, 1H), 2.67 (br s, 1H), 2.23-2.15 (m, 1H), 1.97-1.94 (m, 2H), 1.87 (br s, 1H), 1.65-1.59 (m, 1H);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm): 160.4, 129.9, 127.7, 113.9, 102.1, 84.6, 72.0, 69.4, 66.4, 64.3, 60.2, 55.5, 36.3, 33.5;
[α]D25 + 23.98 (c 0.57, CHCl3).
실시예 23
Figure 112019039758354-pct00077
0℃에서, 이미다졸 (750 mg, 11 mmol, 2 당량) 및 TBDPS-Cl (1.3 mL, 4.96 mmol, 0.9 당량)을 순차적으로 DCM(27 mL, 0.2 M) 중에 용해시킨 실시예 22의 디올 (1.71 g, 5.51 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하고, 이어서 실온으로 가온하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 물로 희석하고, 조 생성물을 DCM (x3)로 추출하고, 염수 (x1)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (20%에서 30% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 실릴 에테르 2.3235 g (77% 수율)을 백색 발포체로서 수득하였다.
DCM (21 mL, 0.2 M) 중에 용해시킨 실릴 에테르 (2.3 g, 4.2 mmol, 1 당량)의 용액에 NaHCO3 (2.1 g, 25.2 mmol, 6 당량) 및 DMP (2.67 g, 6.29 mmol, 1.5 당량)를 0℃에서 순차적으로 첨가하고, 이어서 실온으로 가온하였다. 3시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 Na2S2O3/포화 NaHCO3의 1/1 용액으로 켄칭하고, 격렬히 20분 동안 교반되게 두었다. 조 생성물을 DCM (x3)으로 추출하고, 염수 (x1)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (20%에서 30% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 케톤 1.926 g (84% 수율)을 백색 발포체로서 수득하였다.
0℃에서, KtOBu (1 M THF, 1.8mL, 1.8 mmol, 2.5 당량)를 THF (5 mL) 중 Ph3PCH3Br (774 mg, 2.17 mmol, 3 당량)의 혼합물에 첨가하였다. 밝은 황색 용액을 0℃에서 20분 동안 교반한 다음, 실온에서 20분 동안 교반하고, 나머지 시간 동안 0℃로 다시 냉각시켰다. 분리형 플라스크에서, 케톤 (390 mg, 0.713 mmol, 1 당량)을 THF (1 mL) 중에 용해시키고, 캐뉼라를 통해 반응 플라스크에 0℃에서 적가하였으며, 이는 오렌지색을 발생시켰다. 잔류 케톤을 THF (0.5 mL)로 헹구고, 또한 캐뉼라를 통해 반응 플라스크에 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 (x3)로 추출하고, 염수 (x1)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다.
플래쉬 크로마토그래피 (10% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 엑소시클릭 올레핀의 생성물, 313 mg (81% 수율, 3-단계에 걸친 52%)을 투명한 점성 오일로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.69-7.66 (m, 4H), 7.46-7.37 (m, 8H), 6.91-6.89 (d, J=10 Hz, 2H), 5.59 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.34-4.29 (q, J=10 Hz, 1H), 4.09-4.06 (dd, J=10, 5 Hz, 1H), 3.98-3.96 (d, J=10 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.76-3.64 (m, 3H), 3.45-3.40 (td, J=10, 5 Hz, 1H), 2.74-2.70 (dd, J=15, 5 Hz, 1H), 2.26-2.23 (d, J=15 Hz, 1H), 2.09-2.02 (m, 1H), 1.76-1.69 (m, 1H), 1.06 (s, 9H);
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm): 160.1, 139.8, 135.7, 133.8, 133.7, 130.4, 129.8, 127.8, 127.6, 117.0, 113.7, 107.5, 101.6, 80.7, 71.6, 70.0, 67.5, 60.5, 55.4, 38.1, 33.0, 27.0, 19.3;
[α]D25 +43.0 (c 0.20, CHCl3).
실시예 24
Figure 112019039758354-pct00078
DIBAL-H (헥산 중 1 M, 5.6 mL, 5.6 mmol, 3.1 당량)을 -78℃에서 톨루엔 (18 mL, 0.1 M) 중에 용해시킨 실시예 23의 아세탈 (986 mg, 1.81 mmol, 1 당량)의 용액에 천천히 첨가하였다. 드라이 아이스/아세톤 조를 빙수조로 대체하여 반응물을 0℃로 가온하였다. 30분 후, 반응물을 에틸 아세테이트에 이어서 포화 타르타르산칼륨나트륨으로 켄칭한 다음, 실온으로 가온하였다. 밤새 격렬히 교반한 후, 조 생성물을 에틸 아세테이트 (x3)로 추출하고, 염수 (x1)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (10% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 1급 알콜 599 mg (77% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
NaHCO3 (343mg, 4.08 mmol, 6 당량) 및 DMP (577mg, 1.36 mmol, 2 당량)를 DCM (7 mL, 0.1 M) 중에 용해시킨 1급 알콜 (372 mg, 0.68 mmol, 1 당량)의 용액을 0℃에서 순차적으로 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 포화 Na2S2O3/포화 NaHCO3의 1/1 용액으로 1시간 동안 켄칭하고, 20분 동안 격렬히 교반하게 두었다. 조 생성물을 DCM (x3)로 추출하고, 포화 NaHCO3 (x1) 및 염수 (x1)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
0℃에서, KtOBu (THF 중 1M, 2.7 mL, 2.7 mmol, 4 당량)를 THF (6 mL) 중 Ph3PCH3Br (1.21 g, 3.4 mmol, 5 당량)의 혼합물에 첨가하였다. 밝은 황색 용액을 0℃에서 20분 동안 교반한 다음, 실온에서 20분 동안 교반하고, 나머지 시간 동안 0℃로 다시 냉각시켰다. 분리형 플라스크에서, 조 알데히드 (0.68 mmol, 1 당량)를 THF (1 mL) 중에 용해시키고, 캐뉼라를 통해 반응 플라스크에 0℃에서 적가하였으며, 이는 암오렌지색을 발생시켰다. 잔류 알데히드를 THF (0.5 mL)로 헹구고, 또한 캐뉼라를 통해 반응 플라스크에 첨가하였다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 (x3)로 추출하고, 염수 (x1)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (5%에서 10% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 251 mg (2-단계에 걸쳐 디엔 68%)을 투명한 오일로서 수득하였다.
실시예 25
Figure 112019039758354-pct00079
0℃에서, TBAF (THF 중 1 M, 0.9 mL, 0.903 mmol, 2 당량)를 THF (4.5 mL, 0.1 M) 중에 용해시킨 실시예 24의 실릴 에테르 (245 mg, 0.451 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하고, 이어서 이를 실온으로 가온하였다. 1.5시간 후, 반응물을 농축시키고, 직접 플래쉬 크로마토그래피 (20%에서 70% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 직접 정제하여 1급 알콜 105 mg (77% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
0℃에서, NaHCO3 (167 mg, 2.0 mmol, 6 당량) 및 DMP (282 mg, 0.664 mmol, 2 당량)를 DCM (3 mL, 0.1 M)에 순차적으로 첨가하고, 이어서 1급 알콜 (101 mg, 0.332 mmol, 1 당량)의 용액을 실온으로 가온하였다. 2시간 후, 반응물을 포화 Na2S2O3/ 포화 NaHCO3의 1/1 용액으로 켄칭하고, 20분 동안 격렬히 교반하게 두었다. 조 생성물을 DCM (x3)로 추출하고, 포화 NaHCO3 (x1) 및 염수 (x1)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
메탄올 (80 μL, 2.0 mmol, 6 당량) 및 PDC (749 mg, 2.0 mmol, 6 당량)를 실온에서 건조 DMF 중 조 알데히드 (0.332 mmol)의 용액에 순차적으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 흑색 용액을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 셀라이트 상에서 여과하고, 에틸 아세테이트로 헹구었다. 여과물을 농축시키고, 조 생성물을 에틸 아세테이트 (x3)로 추출하고, 염수 (x1)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (10%에서 20% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 목적 메틸 에스테르를 투명한 오일로서 수득하였다.
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm): 171.6, 159.3, 140.3, 134.4, 130.3, 129.6, 118.6, 114.1, 113.9, 78.9, 78.3, 69.6, 68.6, 55.4, 51.8, 40.1, 36.6.
실시예 26
Figure 112019039758354-pct00080
실시예 25 (64 mg, 0.193 mmol, 1 당량)의 메틸 에스테르를 DCM (2 mL, 0.1 M) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, NaHCO3 (32 mg, 0.386 mmol, 2 당량), 메탄올 및 DDQ (44 mg, 0.193 mmol, 1 당량)의 2회의 피펫 방울을 순차적으로 첨가하였다. 암녹색 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, NaHCO3, 메탄올 및 DDQ의 제2 부분을 첨가하고, 1시간 동안 더 교반하였다. NaHCO3, 메탄올 및 DDQ의 제3 및 최종 부분을 첨가하고, 1시간 후 (여전히 0℃에서 교반), 반응물을 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, DCM으로 희석하였다. 조 생성물을 DCM (x3)로 추출하고, 염수 (x1)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (20%에서 60% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 알콜 40.2 mg (98% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
VO(acac)2 (9.5mg, 0.036 mmol, 0.2 당량)을 DCM (2 mL, 0.1 M) 중에 용해시킨 알콜 메틸 에스테르 (38mg, 0.179 mmol, 1 당량)에 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 그 후 TBHP (데칸 중 5-6 M, 75 μL, 0.376 mmol, 2.1 당량)를 첨가하고, 생성된 암적색 용액을 실온으로 가온하였다. 5시간 후, 반응은 지난 1/1 출발 물질/생성물을 진행하지 않아 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (40%에서 50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 목적 에폭시드를 수득하였다.
실시예 27
Figure 112019039758354-pct00081
3개의 분리형 플라스크에 DCM (0.5 mL) 중에 용해시킨 실시예 20의 디엔 (8 mg, 0.023 mmol, 1 당량), DCM (1 mL) 중에 용해시킨 실시예 26의 에폭시드 (5.23 mg, 0.023 mmol, 1 당량) 및 DCM (1 mL) 중에 용해시킨 그럽스 II 촉매 (3.9 mg, 0.0046 mmol, 0.2 당량)를 첨가하였다. 에폭시드 및 그럽스 II의 대략 1/3 용액을 디엔 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 환류 하에 설정하였다. 1.5시간 후, 에폭시드 및 그럽스 II의 제2 부분을 첨가하였다. 추가로 1.5시간 후, 에폭시드 및 그럽스 II의 최종 부분을 첨가하고, 소량의 DCM로 플라스크를 헹구었다. 2시간 후, 반응을 실온으로 냉각시킨 후, 회전 증발기를 통해 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (30%에서 80% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 직접 정제하여 목적 메틸 에스테르 5.9 mg (47% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 6.37 (d, J=15.5 Hz, 1H), 6.28-6.23 (m, 1H), 6.00 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.89 (dd, J=11.5, 8.0 Hz, 1H), 5.70 (dd, J=11.5, 1.5 Hz, 1H), 5.62 (dd, J=15.5, 6.0 Hz, 1H), 5.51 (t, J=7.0 Hz, 1H), 4.52-4.47 (m, 1H), 4.20 (t, J=7.0 Hz, 1H), 3.95-3.93 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.66 (dd, J=6.5, 2.5 Hz, 1H), 3.54-3.51 (m, 2H), 2.99 (d, J=4.5 Hz, 1H), 2.93 (dd, J=15.5, 8.0 Hz, 1H), 2.69 (dd, J=15.5, 6.5 Hz, 1H), 2.64 (d, J=4.5 Hz, 1H), 2.41-2.36 (m, 1H), 2.27-2.21 (m, 1H), 2.16 (dd, J=14.0, 5.5 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.96-1.93 (m, 2H), 1.82 (d, J=8.5 Hz, 1H), 1.79-1.73 (m, 1H), 1.76 (s, 3H), 1.39 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.15 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.01 (d, J=7.5 Hz, 3H);
13C-NMR (125MHz, CDCl3) δ (ppm): 171.6, 170.6, 165.0, 143.8, 138.6, 134.7, 129.6, 123.1, 122.6, 80.9, 76.1, 75.8, 69.8, 69.1, 68.9, 57.3, 52.0, 49.8, 47.2, 38.1, 36.0, 34.6, 32.1, 29.0, 21.4, 20.1, 18.0, 15.2, 12.8.
하기 실시양태가 제공되며, 그의 넘버링은 중요도의 수준을 지정하는 것으로 해석되어서는 안 된다:
실시양태 1은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구약물 (예를 들어, 에스테르) 또는 항체 접합체에 관한 것이다:
Figure 112019039758354-pct00082
여기서
X1을 포함하는 고리에서의 파선은 이중 또는 단일 결합이고;
X1은, X1이 인접한 탄소 원자에 이중 결합된 경우, CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
X1은, X1이 인접한 탄소 원자에 단일 결합된 경우, O, CH2, 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A는 기 A1-A5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Figure 112019039758354-pct00083
n은 정수 1 내지 10 (예를 들어, 1 내지 5; 1 내지 3; 또는 2 내지 5)이고;
X1a는 -(CH2)g-X1b-이고, 여기서 g는 1 내지 5의 정수이고 X1b는 결합, O 또는 NR1a이고, 여기서 R1a는 H 또는 알킬이고;
R1은 H, 히드록실 보호기, 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2, R3, R5, 및 R8-R12는 각각 독립적으로 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 -N3, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬-X2, 및 아릴알킬-X2-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 X2는 -O- 또는 NH이거나, 또는 R4는 -C(O)R14이고, 여기서 R14는 H, -OH, 알킬-O-, 및 -N(R15)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 R15는 독립적으로 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6 및 R7은, 함께, 이중 결합 또는 시클로알킬 기를 형성하고;
R13은 H, 알킬, 및 -C(O)R16으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R16은 H, -OH, 알킬, 알킬-O-, 및 -NR17R18로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R17 및 R18은 각각 독립적으로 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나 또는 R17 및 R18은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
실시양태 2는 실시양태 1의 화학식 Ia를 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 항체 접합체에 관한 것이다:
Figure 112019039758354-pct00084
실시양태 3은 화학식 Ib 또는 Ic를 갖는 실시양태 1-2의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 항체 접합체에 관한 것이다:
Figure 112019039758354-pct00085
실시양태 4는, R13은 -C(O)R16인 실시양태 1-3의 화합물에 관한 것이다.
실시양태 5는, R16은 알킬인 실시양태 1-4의 화합물에 관한 것이다.
실시양태 6은, R16은 -NR17R18인 실시양태 1-4의 화합물에 관한 것이다.
실시양태 7은, R17 및 R18은 각각 독립적으로 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 실시양태 6의 화합물에 관한 것이다.
실시양태 8은 R17 및 R18은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것인 실시양태 6의 화합물에 관한 것이다.
실시양태 9는, X1은 O인 실시양태 1-8의 화합물에 관한 것이다.
실시양태 10은 1종 이상의 실시양태 1-9의 화합물, 또는 그의 염, 전구약물 또는 항체 접합체, 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
실시양태 11은 치료 유효량의 1종 이상의 실시양태 1-9의 화합물 또는 그의 염, 전구약물 또는 항체 접합체, 또는 실시양태 10의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
실시양태 12는 암이 고형-종양 암인 실시양태 11의 방법에 관한 것이다.
실시양태 13은 암이 자궁경부암, 전립선암, 폐암, 난소암, 유방암, 신세포암, 및 췌장암으로부터 선택되는 것인 실시양태 11-12의 방법에 관한 것이다.
실시양태 14는 치료 유효량의 1종 이상의 화합물이 60일 기간 내에 적어도 2회 투여되는 것인 실시양태 11-13의 방법에 관한 것이다.
실시양태 15는 치료 유효량의 1종 이상의 실시양태 1-9의 화합물 또는 그의 염, 전구약물 또는 항체 접합체, 또는 1종 이상의 다른 항암제와의 조합으로 실시양태 10의 제약 조성물을 추가로 투여하는 것을 포함하는 실시양태 11-13의 방법에 관한 것이다.
실시양태 16은, 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 실시양태 1-9에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112019039758354-pct00086
여기서
A는 기 A1-A5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Figure 112019039758354-pct00087
n은 정수 1 내지 10 (예를 들어, 1 내지 5; 1 내지 3; 또는 2 내지 5)이고;
X1a는 -(CH2)g-X1b-이고, 여기서 g는 1 내지 5의 정수이고 X1b는 결합, O 또는 NR1a이고, 여기서 R1a는 H 또는 알킬이고;
R1은 H, 히드록실 보호기, 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 -N3, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬-X2, 및 아릴알킬-X2-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 X2는 -O- 또는 NH이거나, 또는 R4는 -C(O)R14이고, 여기서 R14는 H, -OH, 알킬-O-, 및 -N(R15)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 R15는 독립적으로 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨;
Figure 112019039758354-pct00088
여기서
R5 및 R8-R12는 각각 독립적으로 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6 및 R7은, 함께, 이중 결합 또는 시클로알킬 기를 형성하고;
R13은 H, 알킬, 및 -C(O)R16으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R16은 H, -OH, 알킬, 알킬-O-, 및 -NR17R18로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R17 및 R18은 각각 독립적으로 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나 또는 R17 및 R18은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
실시양태 17은, R13은 -C(O)R16인 실시양태 16의 방법에 관한 것이다.
실시양태 18은, R16은 알킬인 실시양태 16-17의 방법에 관한 것이다.
실시양태 19는, R16은 -NR17R18인 실시양태 16-17의 방법에 관한 것이다.
실시양태 20은, R17 및 R18은 각각 독립적으로 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 실시양태 19의 방법에 관한 것이다.
실시양태 21은 R17 및 R18은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것인 실시양태 19의 방법에 관한 것이다.
실시양태 22는, X1은 O인 실시양태 16-21의 방법에 관한 것이다.

Claims (22)

  1. 화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염:

    Ia
    여기서
    X1은 O이고;
    A는
    이고;
    X1a는 -(CH2)g-X1b-이고, 여기서 g는 1 내지 5의 정수이고 X1b는 결합, O 또는 NR1a이고, 여기서 R1a는 H 또는 알킬이고;
    R1은 H, 히드록실 보호기, 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5 및 R8-R12는 각각 독립적으로 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6 및 R7은, 함께, 이중 결합 또는 시클로알킬 기를 형성하고;
    R13은 -C(O)R16 이고, 여기서 R16은 알킬 및 -NR17R18 로부터 선택되고, 여기서 R17 및 R18은 각각 독립적으로 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나 또는 R17 및 R18은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 Ib 또는 Ic를 갖는 화합물:
    Figure 112022116352567-pct00092
    .
  3. 제1항에 있어서, R16은 알킬인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R16은 -NR17R18인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R17 및 R18은 각각 독립적으로 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  6. 제4항에 있어서, R17 및 R18은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것인 화합물.
  7. 치료 유효량의 1종 이상의 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하기 위한 제약 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 암이 고형-종양 암인 제약 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 암이 자궁경부암, 전립선암, 폐암, 난소암, 유방암, 신세포암, 및 췌장암으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  10. 제7항에 있어서, 적어도 1종의 다른 항암제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  11. 제1항에 있어서, R13은 -C(O)R16이고, 여기서 R16은 알킬인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, X1a는 -(CH2)g-X1b-이고, 여기서 g는 1이고, X1b는 결합, O 또는 NR1a이고, 여기서 R1a는 H 또는 알킬인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, X1a는 -(CH2)-인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물:
    ; 또는
    .
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
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