BR112019005885A2 - Agentes anticâncer e preparação dos mesmos - Google Patents
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Abstract
as modalidades fornecem, entre outros compostos, uma família de compostos que podem ser utilizados como agentes terapêuticos anticâncer, métodos para a utilização de tais compostos para tratar câncer e métodos para a produção de tais compostos.
Description
“AGENTES ANTICÂNCER E PREPARAÇÃO DOS MESMOS” REFERÊNCIA CRUZADA AO PEDIDOS DE PATENTE RELACIONADOS [001] Este pedido de patente reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisório U.S. No. de Ser. 62/398.783, depositado em 23 de setembro de 2016, que é incorporado como referência como se fosse completamente apresentado aqui.
DECLARAÇÃO DO APOIO DO GOVERNO DOS E.U.A.
[002] Esta invenção foi realizada com o apoio do governo sob GM053386 concedido pelos National Institutes of Health. O governo possui certos direitos sobre a invenção.
ANTECEDENTE
[003] A American Cancer Society estima que o câncer custa para a economia dos E.U.A. quase $200 bilhões por ano devido aos custos de tratamento médico (aproximadamente $80 bilhões por ano) e causa perda na produtividade causada pela morte e/ou incapacidade (aproximadamente $120 bilhões por ano). Evidentemente, há também uma perda humana uma vez que pessoas próximas são diagnosticadas, tratadas e algumas vezes morrem de muitas formas de câncer. Devido aos altos custos sociais e econômicos do câncer, novos tratamentos de câncer são uma prioridade importante para instituições tais como os U.S. National Institutes of Health, bem como companhias farmacêuticas principais.
DESCRIÇÃO
[004] Será agora feita referência em detalhes a certas modalidades do assunto em questão divulgado, cujos exemplos são ilustrados em parte nos desenhos em anexo. Embora o assunto em questão divulgado irá ser descrito em associação às reivindicações enumeradas, será entendido que não é pretendido que o assunto em questão exemplificado limite as reivindicações ao assunto em questão divulgado.
[005] Doenças proliferativas, tal como câncer, causam danos ao corpo com o rápido crescimento das células que interferem na função saudável de tecidos
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2/73 próximos (ou distantes). Uma vez que as células se replicam rapidamente, os compostos que interrompem as vias de transcrição são valiosos no combate da doença. Ou seja, se for possível inibir a função de uma ou mais proteínas que desempenham uma função em uma via de transcrição, a proliferação (e a metástase potencial) de células cancerosas será limitada. Tal inibição pelo menos ajudaria um paciente a ganhar meses ou anos de vida adicionais.
[006] Uma família de complexos de proteínas envolvida nas vias de transcrição são spliceossomos. Os spliceossomos tipicamente incluem mais de 100 proteínas que funcionam juntas para controlar a excisão de éxons (isto é, o splicing de introns) do material genômico durante a transcrição. Os compostos que interferem na função dos spliceossomos ou uma proteína de regulação de spliceossomos são valiosos para retardar ou interromper o espalhamento de doença proliferativa.
[007] As modalidades incluem compostos que são eficientes na limitação do crescimento de células proliferativas e úteis como agentes terapêuticos para câncer. As modalidades também incluem composições que compreendem estes compostos bem como pró-fármacos que resultam nos compostos quando administrados a um paciente. Os compostos são úteis para o tratamento de câncer, em particular cânceres sólidos de células tumorais, tais como câncer de células da mama, do pulmão, cervicais, da próstata, do ovário, do pâncreas e renais. Os compostos, as composições e os pró-fármacos podem ser administrados a um paciente que necessita de tratamento para doença proliferativa, por exemplo, câncer.
[008] Modalidades incluem adicionalmente métodos de produção dos compostos terapêuticos das várias modalidades descritas aqui.
[009] Várias modalidades são direcionadas aos compostos que possuem a Fórmula I e estereoisômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos (por exemplo, éster) ou conjugados de anticorpos (ver, por exemplo, a Patente U.S. No.
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8.663.643, que é incorporada como referência como se fosse completamente apresentada aqui) dos mesmos:
R10
em que as linhas pontilhadas no anel que compreendem X1 são ligações duplas ou simples;
X1 é selecionado do grupo que consiste de CH e N se X1 estiver ligado de forma dupla a um átomo de carbono adjacente; ou
X1 é selecionado do grupo que consiste de O, CH2 e NH se X1 estiver ligado individualmente a um átomo de carbono adjacente;
A é selecionado do grupo que consiste dos grupos A1-A5:
A1 A2 A3 A4 R1a
A5 n é um número inteiro de 1 a 10 (por exemplo, de 1 a 5; de 1 a 3 ou de 2 a 5); X1a é -(CH2)g-X1b-, em que g é um número inteiro de 1 a 5 e X1b é uma ligação, O ou NR1a, em que R1a é H ou alquila;
R1 é selecionado do grupo que consiste de H, um grupo protetor de hidroxila e alquila;
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Cada um de R2, R3, R5 e R8-R12 é índependentemente selecionado do grupo que consiste de H e alquila;
R4 é selecionado do grupo que consiste de -N3, alquila, arila, heteroarila, alquil-X2 e arilalquil-X2-, em que X2 é -O- ou NH ou R4 é -C(O)R14, em que R14 é selecionado do grupo que consiste de H, -OH, alquil-O- e -N(R15)2, em que cada R15 é índependentemente selecionado do grupo que consiste de H e alquila;
R6 e R7, juntos, formam uma ligação dupla ou um grupo cicloalquila; e
R13 é selecionado do grupo que consiste de H, alquila e -C(O)R16, em que R16 é selecionado do grupo que consiste de H, -OH, alquila, alquil-O- e -NR17R18, em que R17 e R18 são cada um índependentemente selecionados do grupo que consiste de H e alquila ou R17 e R18 juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 6 membros.
[010] Várias outras modalidades são direcionadas para os compostos que possuem as Fórmulas la-lc e estereoisômeros, sais farmaceutioamente aceitáveis, pró-fármacos (por exemplo, éster) ou conjugados de anticorpos dos mesmos:
R10
Ic
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5/73 em que A e R5-R13 são como definidos aqui. Em algumas modalidades, X1 é O.
[011] Várias outras modalidades são direcionadas para os compostos das Fórmulas I e la-lc em que R13 é -C(O)R16. Em algumas modalidades, R16 é alquila ou -NR17R18. Em algumas modalidades, R16 é -NR17R18. Em algumas modalidades, R17 e R18 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 6 membros.
[012] Os compostos abrangidos por uma ou mais das Fórmulas I e la-lc são compostos das fórmulas:
em que X1 é definido aqui; Y1 é selecionado do grupo que consiste de -OH, alquila, alquil-O- e -NR17R18, em que R17 e R18 são como definidos aqui; e Y2 é nada, de forma que o anel heterocíclico seja um anel heterocíclico de 5 membros, O, CH2 ou NR19, em que R19 é H ou alquila; e estereoisômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos (por exemplo, éster) ou conjugados de anticorpos dos mesmos. Em algumas modalidades, X1 é O.
[013] Os compostos abrangidos por uma ou mais das Fórmulas I e la-lc são também compostos das Fórmulas:
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6/73
em que X1, Y1 e Υ2 são como definidos aqui; e Z1 é H ou alquila; e estereoisômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos (por exemplo, éster) ou conjugados de anticorpos dos mesmos. Em algumas modalidades, X1 é O.
[014] Ainda outros compostos abrangidos por uma ou mais das Fórmulas I e la-lc são compostos das Fórmulas:
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7/73
em que X1, Y1 e Y2 são como definidos aqui; e estereoisômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos (por exemplo, éster) ou conjugados de anticorpos dos mesmos. Em algumas modalidades, X1 é O.
[015] Ainda outros compostos abrangidos por uma ou mais das Fórmulas I e la-lc são compostos das Fórmulas:
em que n, R14, X1, Y1 e Y2 são como definidos aqui; e estereoisômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos (por exemplo, éster) ou conjugados de anticorpos dos mesmos. Em algumas modalidades, X1 é O.
[016] Outros compostos abrangidos por uma ou mais das Fórmulas I e la-lc são compostos das Fórmulas:
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8/73
em que X1, Y1 e Υ2 são como definidos aqui; e estereoisômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos (por exemplo, éster) ou conjugados de anticorpos dos mesmos. Em algumas modalidades, X1 é O.
[017] Os compostos abrangidos por uma ou mais das Fórmulas I e la-lc são compostos das Fórmulas:
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9/73
Χ>° Η
A'°H ο
em que n, R2, R14, X1, Y1 e Y2 são como definidos aqui; e estereoisômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos (por exemplo, éster) ou conjugados de anticorpos dos mesmos. Em algumas modalidades, X1 é O.
[018] Os compostos abrangidos por uma ou mais das Fórmulas I e la-lc são compostos das Fórmulas:
em que n, R2, R14, X1 e Y1 são como definidos aqui; X3 é selecionado do grupo que consiste de alquila, arila e R20-O-, em que R20 é selecionado do grupo que consiste de alquila, cicloalquila e heterociclila; e estereoisômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos (por exemplo, éster) ou conjugados de anticorpos dos mesmos. Em algumas modalidades, X1 é O.
[019] Os compostos abrangidos por uma ou mais das Fórmulas I e la-lc são compostos das Fórmulas:
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e estereoisômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos (por exemplo, éster) ou conjugados de anticorpos dos mesmos.
[020] Os compostos abrangidos por uma ou mais das Fórmulas I e la-lc são
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16/73 em que Y4 é um grupo protetor, tal como um grupo t-butiloxicarbonila (BOC) ou um grupo fluorenilmetiloxicarbonil (FMOC);
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e estereoisômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos (por exemplo, éster) ou conjugados de anticorpos dos mesmos.
[021] As modalidades da divulgação também incluem compostos da Fórmula V e estereoisômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos (por exemplo, éster) ou conjugados de anticorpos (ver, por exemplo, a Patente U.S. No. 8.663.643,
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20/73 que é incorporada como referência como se fosse completamente apresentada aqui) dos mesmos:
V em que X1, A, R5-R-R10 são como definidos aqui para os compostos das
Fórmulas I e la-lc são como definidos aqui; e X4 é ariia ou um anel heterocíclico de 5 a 6 membros.
[022] Um exemplo dos compostos abrangidos pela Fórmula V incluem os compostos da Fórmula Va:
em que X6 é CH2 ou -CH2CH2-; X5 é alcóxi ou NHalquila; e X7 é C(O)OR21, C(O)NR21R22, OR21 ou NR21R22, em que R21 é H, alquila ou acila; e R22 é H ou S(O)qR23, em que R23 é alquila ou ariia; q é 0, 1 ou 2; e d é 1 ou 2.
[023] Os exemplos de grupos X4 incluem:
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[024] Os exemplos dos compostos da Fórmula Va incluem os compostos da
Fórmula (Vb) e estereoisômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos (por exemplo, éster) ou conjugados de anticorpos (ver, por exemplo, a Patente U.S.
No. 8.663.643, que é incorporada como referência como se fosse completamente apresentada aqui) dos mesmos:
Vb
X8 e X9 são cada um, independentemente, H, alquila ou alcóxi ou, X8 e X9 juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um grupo cicloalquila (por exemplo, ciclopropila).
[025] Um exemplo de um composto das Fórmulas V, Va e Vb inclui o composto da fórmula:
[026] As modalidades da divulgação também incluem os compostos da
Fórmula VI e estereoisômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos (por exemplo, éster) ou conjugados de anticorpos (ver, por exemplo, a Patente U.S. No.
8.663.643, que é incorporada como referência como se fosse completamente apresentada aqui) dos mesmos:
VI em que A é definido aqui e cada A pode ser o mesmo ou diferente.
[027] Os exemplos dos compostos da Fórmula VI incluem:
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[028] Ainda outras modalidades são direcionadas a um processo para o preparo de compostos que possuem as Fórmulas I e la-lc e estereoisômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos (por exemplo, éster) ou conjugados de anticorpos dos mesmos, o método compreendendo:
o contato de um composto da Fórmula II:
II em que:
A é selecionado do grupo que consiste dos grupos A1-A5:
A5
A2
n é um número inteiro de 1 a 10 (por exemplo, de 1 a 5; de 1 a 3 ou de 2 a 5);
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X1a é -(CH2)g-X1b-, em que g é um número inteiro de 1 a 5 e X1b é uma ligação, O ou NR1a, em que R1a é H ou alquila;
R1 é selecionado do grupo que consiste de H, um grupo protetor de hidroxila e alquila;
Cada um de R2 e R3 é independentemente selecionado do grupo que consiste de H e alquila;
R4 é selecionado do grupo que consiste de -N3, alquila, arila, heteroarila, alquil-X2 e arilalquil-X2-, em que X2 é -O- ou NH ou R4 é -C(O)R14, em que R14 é selecionado do grupo que consiste de H, -OH, alquil-O- e -N(R15)2, em que cada R15 é independentemente selecionado do grupo que consiste de H e alquila;
com um composto da Fórmula III:
R10
III em que:
Cada um de R5 e R8-R12 é independentemente selecionado do grupo que consiste de H e alquila;
R6 e R7, juntos, formam uma ligação dupla ou um grupo cicloalquila; e
R13 é selecionado do grupo que consiste de H, alquila e -C(O)R16, em que R16 é selecionado do grupo que consiste de H, -OH, alquila, alquil-O- e -NR17R18, em que R17 e R18 são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste de H e alquila ou R17 e R18 juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 6 membros;
na presença de um catalisador de metátese de olefina;
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24/73 para formar os compostos que possuem as Fórmulas I e la-lc e estereoisômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos (por exemplo, éster) ou conjugados de anticorpos dos mesmos.
[029] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula II é um composto da Fórmula Ha:
em que R1 é definido aqui; e estereoisômeros do mesmo. Em algumas modalidades, os compostos da Fórmula Ha incluem o composto da fórmula:
e, especificamente, um composto da fórmula:
H
[030] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula II é um composto da
Fórmula Hb:
Hb em que R1-R3 são como definidos aqui e estereoisômeros do mesmo. Em algumas modalidades, os compostos da Fórmula Hb incluem os compostos das fórmulas:
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e, especificamente, os compostos das fórmulas:
[031] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula II é um composto da
Fórmula llc:
llc em que R1 é definido aqui; e estereoisômeros do mesmo. Em algumas modalidades, os compostos da Fórmula llc incluem o composto da fórmula:
[032] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula II é um composto da
Fórmula lld:
lld
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26/73 em que n, R1, R2 e R4 são como definidos aqui; e estereoisômeros do mesmo.
Em algumas modalidades, os compostos da Fórmula lld incluem o composto da
em que n, R1, R2 e R14 são como definidos aqui; e, especificamente, um composto da fórmula:
[033] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula III é um composto da
Fórmula llla:
R10
llla em que X1 e R5-R13 são como definidos aqui. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula III é um composto da Fórmula lllb:
R10
lllb em que X1, R5 e R8-R13 são como definidos aqui. Ainda em outras modalidades, o composto da Fórmula III é um composto da Fórmula lllc:
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R10
lllc em que X1, R5 e R9-R13 são como definidos aqui. Ainda em outras modalidades, o composto da Fórmula III é um composto da Fórmula llld:
llld em que X1 e R9 são como definidos aqui. Em algumas modalidades, nos compostos da Fórmula III, Illa, lllb, lllc ou llld, X1 é O.
[034] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula III é um composto da Fórmula IV:
R10
R5
IV em que X1, R5 e R8-R13 são como definidos aqui. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula IV é um composto da Fórmula IVa:
R10
R5
IVa em que X1, R5 e R9-R13 são como definidos aqui. Ainda em outras modalidades, o composto da Fórmula IV é um composto da Fórmula IVb:
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Η
IVb em que X1 é definido aqui. Em algumas modalidades, nos compostos da Fórmula IV, IVa e IVb, X1 é O.
[035] Os peritos comuns na técnica reconhecerão que os compostos descritos aqui contêm centros quirais. Todos os diastereoisômeros dos compostos descritos aqui são considerados aqui, bem como racematos. Os peritos comuns na técnica também reconhecerão que os compostos descritos aqui compreendem nas ligações duplas das quais cada uma possui a configuração E (engegen) ou Z (zusammen). Todos os isômeros dos compostos descritos aqui (por exemplo, E,E; Z,Z; E,Z; e Z,E) são considerados aqui.
[036] Várias modalidades também consideram composições farmacêuticas que compreendem um ou mais compostos das várias modalidades descritas aqui e um ou mais carreadores, diluentes, excipientes farmaceuticamente aceitáveis ou combinações dos mesmos. Uma “composição farmacêutica” refere-se a uma composição química ou biológica adequada para administração a um indivíduo (por exemplo, mamífero). Tais composições podem ser especificamente formuladas para administração através de um ou mais de um número de rotas, incluindo, mas não limitadas a bucal, cutânea, epicutânea, epidural, infusão, inalação, intra-arterial, intracardíaca, intracerebroventricular, intradérmica, intramuscular, intranasal, intraocular, intraperitoneal, intraespinhal, intratecal, intravenosa, oral, parenteral, pulmonar, retal através de um enema ou supositório, subcutânea, subdérmica, sublingual, transdérmica e transmucosal. Em adição, a administração pode ocorrer por meio de cápsula, gotas, espumas, gel, goma, injeção, líquido, adesivo, pílula, bolsa porosa, pó, comprimido ou outros meios de administração adequados.
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[037] Um “excipiente farmacêutico” ou um “excipiente farmaceutioamente aceitável” compreende um carreador, algumas vezes um líquido, no qual é formulado um agente terapêutico ativo. O excipiente geralmente não fornece qualquer atividade farmacológica à formulação, embora este possa fornecer estabilidade química e/ou biológica e características de liberação. Os exemplos de formulações adequadas podem ser encontrados, por exemplo, em Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, (Gennaro, A. R., Chief Editor), Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000, que é incorporado como referência em sua totalidade.
[038] Como utilizado aqui “carreador farmaceutioamente aceitável” ou “excipiente” inclui quaisquer e todos os solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotônicos e de retardo da absorção que são fisiologicamente compatíveis. Em uma modalidade, o carreador é adequado para administração parenteral. Alternativamente, o carreador pode ser adequado para administração intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, sublingual ou oral. Os carreadores farmaceutioamente aceitáveis incluem soluções ou dispersões aquosas esterilizadas e pós esterilizados para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injetáveis esterilizadas. O uso de tais meios e agentes para substâncias farmaceutioamente ativas é bem conhecido na técnica. Exceto no caso de qualquer meio ou agente convencional ser incompatível com o composto ativo, é considerado o uso do mesmo nas composições farmacêuticas descritas aqui. Compostos ativos suplementares também podem ser incorporados nas composições.
[039] As composições farmacêuticas podem ser esterilizadas e estáveis sob as condições de manufatura e armazenamento. A composição pode ser formulada na forma de uma solução, uma microemulsão, um lipossomo ou outra estrutura ordenada adequada para alta concentração de fármaco. O carreador pode ser um solvente ou um meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol e polietileno glicol líquido) e misturas adequadas dos mesmos.
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A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento tal como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula requerido no caso de dispersão e pelo uso de tensoativos.
[040] Em muitos casos, será preferível incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, poliálcoois tal como manitol, sorbitol ou cloreto de sódio na composição. A absorção prolongada das composições injetáveis pode ser causada pela inclusão na composição de um agente que retarda a absorção, por exemplo, sais de monoestearato e gelatina. Além disso, os compostos descritos aqui podem ser formulados em uma formulação de liberação com o tempo, por exemplo, em uma composição que inclui um polímero de liberação lenta. Os compostos ativos podem ser preparados com carreadores que protegerão o composto contra a liberação rápida, tal como uma formulação de liberação controlada, incluindo implantes e sistemas de fornecimento microencapsulados. Podem ser utilizados polímeros biocompatíveis biodegradáveis, tais como vinil acetato de etileno, polianidridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres, ácido polilático e copolímeros poliglicólicos poliláticos (PLG). Muitos métodos para a preparação de tais formulações são conhecidos pelos peritos na técnica.
[041] Formas orais de administração são também consideradas aqui. As composições farmacêuticas podem ser administradas oralmente na forma de uma cápsula (dura ou mole), um comprimido (revestido com filme, com revestimento entérico ou não revestido), pó ou grânulos (revestidos ou não revestidos) ou líquido (solução ou suspensão). As formulações podem ser convenientemente preparadas através de qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica. As composições farmacêuticas podem incluir um ou mais auxiliares de produção adequados ou excipíentes incluindo recheios, agentes aglutinantes, agentes desintegrantes, lubrificantes, diluentes, agentes de escoamento, agentes tamponantes, agentes
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31/73 umectantes, conservantes, corantes, adoçantes, aromas e carreadores farmaceuticamente compatíveis.
[042] Para cada uma das modalidades citadas, os compostos podem ser administrados através de uma variedade de formas de dosagem que é conhecida na técnica. Qualquer forma de dosagem biologicamente aceitável conhecida pelos peritos comuns na técnica e suas combinações, é considerada. Os exemplos de tais formas de dosagem incluem, sem limitação, comprimidos mastigáveis, comprimidos de dissolução rápida, comprimidos efervescentes, pós que podem ser reconstituídos, elixires, líquidos, soluções, suspensões, emulsões, comprimidos, comprimidos multicamadas, comprimidos de duas camadas, cápsulas, cápsulas moles de gelatina, cápsulas duras de gelatina, pílulas, pastilhas, pastilhas mastigáveis, esferas, pós, goma, grânulos, partículas, micropartículas, grânulos dispersíveis, cápsulas, douches, supositórios, cremes, produtos tópicos, inalantes, inalantes de aerossol, adesivos, inalantes de partículas, implantes, implantes de depósito, produtos que podem ser ingeridos, injetáveis (inclusive subcutâneos, intramusculares, intravenosos e intradérmicos), infusões e combinações dos mesmos.
[043] Outros compostos que podem ser incluídos através de mistura são, por exemplo, ingredientes medicinalmente inertes (por exemplo, diluente sólido e líquido), tal como lactose, dextrosessacarose, celulose, amido ou fosfato de cálcio para comprimidos ou cápsulas, azeite de oliva ou oleato de etila para cápsulas macias e água ou óleo vegetal para suspensões ou emulsões; agentes lubrificantes tal como silica, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio ou cálcio e/ou polietilenos glicóis; agentes gelificantes tais como argilas coloidais; agentes espessantes tal como goma adragante ou alginato de sódio, agentes aglutinantes tais como amidos, gomas arábicas, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou polivinilpirrolidona; agentes desintegrantes tal como amido, ácido algínico, alginatos ou amido glicolato de sódio; misturas efervescentes; corantes; adoçantes; agentes umectantes tal como lecitina,
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32/73 polissorbatos ou laurilsulfatos; e outros ingredientes acessórios terapeuticamente aceitáveis, tais como umectantes, conservantes, tampões e antioxidantes, que são aditivos conhecidos para tais formulações.
[044] As dispersões líquidas para administração oral podem ser xaropes, emulsões, soluções ou suspensões. Os xaropes podem conter como um carreador, por exemplo, sacarose ou sacarose com glicerol e/ou manitol e/ou sorbitol. As suspensões e as emulsões podem conter um carreador, por exemplo, uma goma natural, ágar, alginato de sódio, pectina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou álcool polivinílico.
[045] A quantidade de composto ativo em uma composição terapêutica de acordo com várias modalidades pode variar de acordo com fatores tais como o estado da doença, a idade, o gênero, o peso, o histórico do paciente, os fatores de risco, a predisposição à doença, a rota de administração, o regime de tratamento pré-existente (por exemplo, interações possíveis com outros medicamentos) e peso do indivíduo. Os regimes de dosagem podem ser ajustados para fornecer a resposta terapêutica ótima. Por exemplo, um único bolo pode ser administrado, várias doses divididas podem ser administradas ao longo do tempo ou a dose pode ser proporcionalmente reduzida ou aumentada como indicado pelas exigências da situação terapêutica.
[046] “Forma de dosagem unitária” como utilizada aqui, refere-se a unidades fisicamente distintas adequadas como dosagens unitárias para os indivíduos mamíferos que serão tratados; cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de composto ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o carreador farmacêutico requerido. A especificação para as formas de dosagem unitárias é determinada e é diretamente dependente das características únicas do composto ativo e do efeito terapêutico particular que será atingido e das limitações inerentes na técnica de obtenção de compostos tal como um composto ativo para o tratamento de sensibilidade em indivíduos. No uso terapêutico
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33/73 para tratamento de estados de saúde em mamíferos (por exemplo, humanos) para os quais os compostos ou uma composição farmacêutica apropriada dos mesmos é eficiente, os compostos podem ser administrados em uma quantidade eficiente. As dosagens adequadas podem ser uma composição, uma composição farmacêutica ou quaisquer outras composições descritas aqui.
[047] Para cada uma das modalidades citadas, a dosagem é tipicamente administrada uma, duas ou três vezes ao dia, embora intervalos de dosagem mais frequentes sejam possíveis. A dosagem pode ser administrada todos os dias, a cada 2 dias, a cada 3 dias, a cada 4 dias, a cada 5 dias, a cada 6 dias e/ou a cada 7 dias (uma vez por semana). Em uma modalidade, a dosagem pode ser administrada diariamente durante até e incluindo 30 dias, preferencialmente entre 7-10 dias. Em outra modalidade, a dosagem pode ser administrada duas vezes ao dia durante 10 dias. Se o paciente necessitar tratamento para uma doença ou um estado de saúde crônico, a dosagem pode ser administrada enquanto que os sinais e/ou os sintomas persistirem. O paciente pode requerer “tratamento de manutenção” no qual o paciente recebe dosagens todos os dias durante meses, anos ou o resto de sua vida. Em adição, as composições descritas aqui podem resultar na profilaxia de sintomas recorrentes. Por exemplo, a dosagem pode ser administrada uma ou duas vezes ao dia para prevenir o início dos sintomas em pacientes em risco, especialmente para pacientes assintomáticos.
[048] As composições descritas aqui podem ser administradas em qualquer uma das rotas a seguir: bucal, epicutânea, epidural, infusão, inalação, intra-arterial, intracardíaca, intracerebroventricular, intradérmica, intramuscular, intranasal, intraocular, intraperitoneal, intraespinhal, intratecal, intravenosa, oral, parenteral, pulmonar, retal através de um enema ou supositório, subcutânea, subdérmica, sublingual, transdérmica e transmucosal. As rotas de administração preferidas são bucal e oral. A administração pode ser local, na qual a composição é administrada
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34/73 diretamente, próxima de, na localidade, ao lado, na, ao redor ou na vizinhança do(s) local(is) de doença ou sistêmica, na qual a composição é fornecida ao paciente e passa ao longo do corpo amplamente, atingindo assim o(s) local(is) da doença. A administração local pode ser administração na célula, no tecido, no órgão e/ou no sistema de órgãos, que abrange e/ou é afetado pela doença e/ou onde os sinais e/ou sintomas da doença estão ativos ou há possibilidade de ocorrerem. A administração pode ser tópica com um efeito local, a composição é aplicada diretamente onde é necessária uma ação. A administração pode ser enteral na qual o efeito desejado é sistêmico (não local), a composição é fornecida através do trato digestivo. A administração pode ser parenteral, na qual o efeito desejado é sistêmico, a composição é fornecida através de outras rotas sem ser pelo trato digestivo.
[049] Em algumas modalidades, várias modalidades consideram composições que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficiente das várias modalidades descritas aqui. Em algumas modalidades, as composições são úteis em um método para tratamento de câncer, o método compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficiente das várias modalidades a um paciente que necessita da mesma. Em alguns aspectos, várias modalidades consideram, por exemplo, um composto da Fórmula I, para uso como um medicamento para tratamento de um paciente que necessita de alívio do câncer. Em algumas modalidades, o câncer inclui, mas não é limitado a, cânceres sólidos de células tumorais que incluem, mas não estão limitados a, câncer de pâncreas; câncer de bexiga; câncer colorretal; câncer de mama, incluindo câncer de mama metastásico; câncer de próstata, incluindo câncer de próstata dependente de andrógeno e independente de andrógeno; câncer renal, incluindo, por exemplo, carcinoma de células renais metastásicas; câncer hepatocelular; câncer de pulmão, incluindo, por exemplo, câncer pulmonar de célula que não é pequena (NSCLC), carcinoma bronquíolo-alveolar (BAC) e adenocarcinoma do pulmão; câncer de ovário, incluindo,
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35/73 por exemplo, câncer epitelial progressivo ou câncer peritoneal primário; câncer cervical; câncer gástrico; câncer de esôfago; câncer de cabeça e pescoço, incluindo, por exemplo, carcinoma de célula escamosa de cabeça e pescoço; melanoma; câncer neuroendócrino, incluindo tumores neuroendócrinos metastásicos; tumores cerebrais, incluindo, por exemplo, glioma, oligodendroglioma anaplásico, glioblastoma multiforme em adultos e astrocitoma anaplásico em adultos; câncer ósseo; e sarcoma de tecido mole. Os exemplos de malignidades hematológicas incluem leucemia mieloide aguda (AML); leucemia mielogênica crônica (CML), incluindo fase de blastos acelerada de CML e CML (CML-BP); leucemia linfoblástica aguda (ALL); leucemia linfocítica crônica (CLL); doença de Hodgkin (HD); linfoma não Hodgkin (NHL), incluindo linfoma folicular e linfoma de células do manto; linfoma de células B; linfoma de células T; mieloma múltiplo (MM); macroglobulinemia de Waldenstrom; síndromes mielodisplásicas (MDS), incluindo anemia refratária (RA), anemia refratária com sideroblastos em anel (RARS), (anemia refratária com blastos em excesso (RAEB) e RAEB em transformação (RAEB-T); e síndromes mieloproliferativas, tais como cânceres de mama, pulmão, cervical, de próstata, de ovário, de pâncreas e de células renais.
[050] O termo “quantidade terapeuticamente eficiente” como utilizado aqui, refere-se a tal quantidade de um ou mais compostos das várias modalidades descritas aqui que induz uma resposta biológica ou medicinal em um sistema de tecidos, animal ou humano, que é procurada por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico, que inclui o alívio dos sintomas da doença ou do distúrbio que está sendo tratado. Em algumas modalidades, a quantidade terapeuticamente eficiente é aquela que pode tratar ou aliviar a doença ou os sintomas da doença em uma relação risco/benefício razoável aplicável a qualquer tratamento médico. Entretanto, deve ser entendido que o uso diário total dos compostos e das composições descritos aqui pode ser decidido pelo médico atendente dentro do âmbito do julgamento médico correto. O nível de
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36/73 dose terapeuticamente eficiente específico para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindo o estado saúde que será tratado e a gravidade do estado de saúde; a atividade do composto específico empregado; a composição específica empregada; a idade, o peso corporal, a saúde geral, o gênero e a dieta do paciente: o tempo de administração, a rota de administração e a taxa de excreção do composto específico empregado; a duração do tratamento; os fármacos utilizados em combinação ou coincidentemente com o composto específico empregado; e fatores similares bem conhecidos pelo pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico. É também considerado que a quantidade terapeuticamente eficiente pode ser selecionada com referência a qualquer toxicidade ou outro efeito colateral indesejável, que poderia ocorrer durante a administração de um ou mais dos compostos descritos aqui.
[051] Em algumas modalidades, as quantidades terapeuticamente eficientes dos compostos das várias modalidades descritas aqui podem variar de aproximadamente 0,05 a 50 mg por quilograma de peso corporal do receptor por dia; tal como aproximadamente 0,1-25 mg/kg/dia ou de aproximadamente 0,5 a 10 mg/kg/dia. Assim, para administração a uma pessoa com 70 kg, por exemplo, a faixa de dosagens pode ser de aproximadamente 35-70 mg por dia.
[052] Em algumas modalidades, os compostos das várias modalidades descritas aqui possuem um valor de ICso in vitro contra linhagens de células cancerosas (por exemplo, linhagem de células ATK 293 e linhagem de células MDR) aproximadamente abaixo de 1 nM até aproximadamente 100 nM.
[053] Em algumas modalidades, um ou mais dos compostos das várias modalidades aqui descritas podem ser administrados em combinação com pelo menos outro agente anticâncer que inclui, mas não é limitado a docetaxel, paclitaxel, bevacizumab (Avastin™).
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[054] Várias modificações e muitas outras modalidades das mesmas, em adição daquelas mostradas e descritas aqui, se tornarão evidentes para os peritos na técnica partindo do conteúdo completo deste documento, incluindo as referências à literatura científica e de patentes citadas aqui. O assunto em questão neste caso contém informação, exemplificação e orientação importantes que podem ser adaptadas em suas várias modalidades e equivalentes das mesmas.
[055] Os termos e as expressões que foram empregados são utilizados como termos de descrição e não de limitação e não há intenção de que no uso de tais termos e expressões sejam excluídos quaisquer equivalentes dos aspectos mostrados e descritos ou partes dos mesmos, mas é reconhecido que são possíveis várias modificações. Desse modo, deveria ser entendido que embora várias modalidades tenham sido divulgadas especificamente aqui, os peritos comuns na técnica podem recorrer à modificação e à variação dos conceitos divulgados aqui e que tais modificações e variações são consideradas como estando dentro do âmbito das várias modalidades definidas pelas reivindicações em anexo.
[056] O termo “alquila” como utilizado aqui se refere a grupos alquila e a grupos cicloalquila de cadeia reta e ramificada substituídos ou não substituídos que possuem de 1 a 40 átomos de carbono (C1-C40), 1 até aproximadamente 20 átomos de carbono (C1-C20), 1 até 12 carbonos (C1-C12), 1 até 8 átomos de carbono (Ci-Cs) ou, em algumas modalidades, de 1 a 6 átomos de carbono (C-i-Ce). Os exemplos de grupos alquila de cadeia reta incluem aqueles com 1 a 8 átomos de carbono tais como grupos metila, etila, n-propila, n-butila, n-pentila, n-hexila, n-heptila e n-octila. Os exemplos de grupos alquila ramificados incluem, mas não estão limitados a, grupos isopropila, iso-butila, sec-butila, t-butila, neopentila, isopentila e 2,2-dimetilpropila. Os grupos alquila substituídos representativos podem ser substituídos uma ou mais vezes com qualquer um dos grupos listados aqui, por exemplo, grupos amino, hidróxi, ciano, carbóxi, nitro, tio, alcóxi e halogênio. O termo “alquila” também abrange grupos alquila
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38/73 divalentes de cadeia reta e ramificada substituídos ou não substituídos, tais como as -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- e -CH2CH(CH3)CH2-.
[057] O termo “cicloalquila” como utilizado aqui se refere a grupos alquila cíclicos substituídos ou não substituídos tais como, mas não limitados a, grupos ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila e ciclooctila. Em algumas modalidades, 0 grupo cicloalquila pode ter 3 até aproximadamente 8-12 membros no anel, enquanto que em outras modalidades 0 número de átomos de carbono no anel está na faixa de 3 a 4, 5, 6 ou 7. Em algumas modalidades, os grupos cicloquila podem ter 3 a 6 átomos de carbono (C3-C6). Os grupos cicloquila também incluem grupos cicloquila policíclicos tais como, mas não limitados a, grupos norbornila, adamantila, bornila, canfenila, isocanfenila e carenila e anéis fundidos tais como, mas não limitados a, decalinila e similares.
[058] O termo “acila” como utilizado aqui se refere a um grupo que contém um grupamento carbonila em que 0 grupo está ligado pelo átomo de carbono do carbonila. O átomo de carbono do carbonila também está ligado a outro átomo de carbono, que pode fazer parte de um grupo alquila, arila, aralquila cicloalquila, cicloalquilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroarilalquila substituídos ou não substituídos ou similares. No caso especial em que 0 átomo de carbono do carbonila está ligado a um hidrogênio, 0 grupo é um grupo “formila”, um grupo acila como 0 termo é definido aqui. Um grupo acila pode incluir 0 até aproximadamente 12-40, 610, 1-5 ou 2-5 átomos de carbono adicionais que se ligam ao grupo carbonila. Um grupo acriloíla é um exemplo de um grupo acila. Um grupo acila também pode incluir heteroátomos dentro do significado deste caso. Um grupo nicotinoíla (piridil-3carbonila) é um exemplo de um grupo acila dentro do significado deste caso. Outros exemplos incluem grupos acetila, benzoíla, fenilacetila, piridilacetila, cinamoíla e acriloíla e similares. Quando 0 grupo que contém 0 átomo de carbono que está ligado
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39/73 ao átomo de carbono do carbonila contiver um halogênio, o grupo é denominado um grupo “haloacila”. Um exemplo é um grupo trifluoroacetila.
[059] O termo “arila” como utilizado aqui se refere a hidrocarbonetos aromáticos cíclicos substituídos ou não substituídos que não contêm heteroátomos no anel. Desse modo, os grupos arila incluem, mas não estão limitados a, grupos fenila, azulenila, heptalenila, bifenila, indacenila, fluorenila, fenantrenila, trifenilenila, pirenila, naftacenila, crisenila, bifenilenila, antracenila e naftila. Em algumas modalidades, os grupos arila contêm aproximadamente 6 a aproximadamente 14 carbonos (Ce-Cu) ou de 6 a 10 átomos de carbono (Ce-C-io) nas partes do anel dos grupos. Os grupos arila podem ser não substituídos ou substituídos, como definido neste caso. Os grupos arila substituídos representativos podem ser monossubstituídos ou substituídos mais de uma vez, tais como, mas não limitados a grupos fenila 2-, 3-, 4-, 5- ou 6-substituídos ou naftila 2-8 substituídos, que podem ser substituídos com grupos de carbono ou sem ser carbono tais como aqueles listados aqui.
[060] O termo “aralquila” e “arilalqula” como utilizado aqui se refere a grupos alquila que são definidos aqui em que uma ligação de hidrogênio ou de carbono de um grupo alquila é substituída com uma ligação a um grupo arila como definido neste caso. Os grupos aralquila representativos incluem grupos benzila e feniletila.
[061] Os termos “heterociclila” e “heterocíclico” como utilizado aqui referemse a compostos com anel aromático e não aromático substituídos ou não substituídos que contêm 3 ou mais membros no anel, dos quais um ou mais são um heteroátomo tal como, mas não limitado a N, O e S. Desse modo, um heterociclila pode ser um cicloheteroalquila ou um heteroarila ou, se policíclico, qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, os grupos heterociclila incluem 3 até aproximadamente 20 membros no anel, enquanto que outros desses grupos têm 3 até aproximadamente 15 membros do anel. Em algumas modalidades, os grupos heterociclila incluem grupos heterociclila que incluem 3 a 8 átomos de carbono (C3
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Cs), 3 a 6 átomos de carbono (Cs-Ce) ou 6 a 8 átomos de carbono (Ce-Cs). Um grupo heterociclila designado como um C2- heterociclila pode ser um anel de 5 membros com dois átomos de carbono e três heteroátomos, um anel de 6 membros com 2 átomos de carbono e quatro heteroátomos etc. De modo similar, um C4-heterociclila pode ser um anel de 5 membros com um heteroátomo, um anel de 6 membros com dois heteroátomos etc. O número de átomos de carbono mais 0 número de heteroátomos é igual ao número total de átomos no anel. Um anel de heterociclila também pode incluir uma ou mais ligações duplas. Um anel heteroarila é uma modalidade de um grupo heterociclila. A expressão “grupo heterociclila” inclui espécies de anel fundido que incluem aqueles que incluem grupos fundidos aromáticos e não aromáticos. Os grupos heterociclila representativos incluem, mas não estão limitados a piperidinila, piperazinila, morfolinila, furanila, pirrolidinila, piridinila, pirazinila, pirimidinila, triazinila, tiofenila, tetrahidrofuranila, pirrolila, oxazolila, imidazolila, triaziolila, tetrazolila, benzoxazolinila e benzimidazolinila.
[062] O termo “alcóxi” como utilizado aqui se refere a um átomo de oxigênio conectado a um grupo alquila, que inclui um grupo cicloalquila, como são como definidos aqui. Os exemplos de grupos alcóxi lineares incluem, mas não estão limitados a metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, pentilóxi, hexilóxi e similares. Os exemplos de alcóxi ramificado incluem, mas não estão limitados a isopropóxi, sec-butóxi, tertbutóxi, isopentilóxi, isohexilóxi e similares. Os exemplos de alcóxi cíclico incluem, mas não estão limitados a ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi, ciclohexilóxi e similares. Um grupo alcóxi pode incluir um até aproximadamente 12-20 ou aproximadamente 12-40 átomos de carbono ligados ao átomo de oxigênio e também pode incluir ligações duplas ou triplas e também pode incluir heteroátomos. Por exemplo, um grupo alilóxi é um grupo alcóxi dentro do significado neste caso. Um grupo metoxietóxi é também um grupo alcóxi dentro do significado neste caso, uma
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41/73 vez que é um grupo metilenodióxi em um contexto em que dois átomos adjacentes de uma estrutura são substituídos com o mesmo.
[063] O termo “amina” como utilizado aqui se refere a aminas primárias, secundárias e terciárias que possuem, por exemplo, a fórmula N(grupo)3 em que cada grupo pode ser índependentemente H ou não H, tal como alquila, arila e similares. As aminas incluem, mas não estão limitadas a alquilaminas, arilaminas, arilalquilaminas, dialquilaminas, diarilaminas, diaralquilaminas, heterociclilaminas e similares e íons de amônio.
[064] Os termos grupo “halo”, “halogênio” ou “halogeneto”, como utilizados aqui, por si mesmos ou como parte de outro substituinte, significam, a não ser se seja citado de outra maneira, um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo.
[065] Como utilizado aqui, o termo “sais” e “sais farmaceutioamente aceitáveis” referem-se a derivados dos compostos divulgados nos quais o composto original é modificado através da produção de sais de ácido ou de base dos mesmos. Os exemplos de sais farmaceutioamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a sais de ácidos minerais ou orgânicos de grupos básicos tais como aminas; e sais alcalinos ou orgânicos de grupos ácidos tais como ácidos carboxílicos. Os sais farmaceutioamente aceitáveis incluem os sais não tóxicos convencionais ou os sais de amônio quaternário do composto original formado, por exemplo, partindo de ácidos inorgânicos ou orgânicos não tóxicos. Por exemplo, tais sais não tóxicos convencionais incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos tais como clorídrico, bromídrico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico e nitrico; e os sais preparados partindo de ácidos orgânicos tais como acético, propiônico, succínico, glicólico, esteárico, lático, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutâmico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenossulfônico, metanossulfônico, etano dissulfônico, oxálico e isetiônico e similares.
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[066] Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser sintetizados partindo do composto original que contém um grupamento básico ou ácido através de métodos químicos convencionais. Em alguns casos, tais sais podem ser preparados através da reação das formas de ácido ou base livre destes compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou do ácido apropriado em água ou em um solvente orgânico ou em uma mistura dos dois; geralmente, meios não aquosos como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila são preferidos. Listas de sais adequados são encontradas em Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, cuja divulgação é incorporada aqui como referência.
[067] O termo “solvato” significa um composto ou um sal do mesmo, que inclui adicionalmente uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de solvente ligado por forças intermoleculares não covalentes. Quando o solvente for água, o solvato é um hidrato.
[068] O termo “pró-fármaco” significa um derivado de um composto que pode hidrolisar, oxidar ou reagir de outra maneira sob condições biológicas {in vitro ou in vivo) para fornecer um composto ativo, incluindo os compostos divulgados e descritos aqui. Os exemplos de pró-fármacos incluem, mas não estão limitados a, derivados e metabólitos de um composto descrito aqui que incluem grupamentos biohidrolisáveis tais como amidas biohidrolisáveis, ésteres biohidrolisáveis, carbamatos biohidrolisáveis, carbonatos biohidrolisáveis, ureídas biohidrolisáveis e análogos de fosfato biohidrolisáveis. Os pró-fármacos específicos dos compostos com grupos funcionais carboxila são os alquil ésteres inferiores do ácido carboxílico. Os ésteres de carboxilato são convenientemente formados através da esterificação de qualquer um dos grupamentos de ácido carboxílico presentes na molécula. Os pró-fármacos podem ser tipicamente preparados utilizando métodos bem conhecidos, tais como aqueles descritos por Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed.
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43/73 (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) e Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers GmbH).
[069] O termo “grupo protetor de hidroxila” refere-se a grupos que previnem reação em um grupo hidroxila. Os exemplos de grupos protetores de oxigênio adequados incluem, mas não são limitados a grupos protetores de silila (por exemplo, trimetilsilila, t-butildimetilsilila e t-butil difenilsilila), grupos protetores de tetrahidropiranila, grupos protetores de etoxietila, grupos protetores de benzila, grupos protetores de naftilmetila, p-metoxibenzil éteres e similares. Ver Peter G.M Wuts and Theodora W. Greene, Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis (4th ed. 2007) para outros grupos protetores comumente utilizados para grupos hidroxila.
[070] Os valores expressos em um formato de faixa devem ser interpretados de uma maneira flexível para incluírem não somente os valores numéricos explicitamente citados como os limites da faixa, mas também para incluírem todos os valores numéricos individuais ou subfaixas abrangidos dentro de tal faixa como se cada valor numérico e subfaixa fossem explicitamente citados. Por exemplo, uma faixa de “aproximadamente 0,1% até aproximadamente 5%” ou “aproximadamente 0,1% a 5%” deve ser interpretada como incluindo não somente aproximadamente 0,1% até aproximadamente 5%, mas também os valores individuais (por exemplo, 1%, 2%, 3% e 4%) e as subfaixas (por exemplo, 0,1% a 0,5%, 1,1% a 2,2%, 3,3% a 4,4%) dentro da faixa indicada. A expressão “aproximadamente X a Y” possui o mesmo significado que “aproximadamente X a aproximadamente Y”, a não ser que seja indicado o contrário. Similarmente, a expressão “aproximadamente X, Y ou aproximadamente Z” possui o mesmo significado que “aproximadamente X, aproximadamente Y ou aproximadamente Z”, a não ser que seja indicado o contrário.
[071] Neste documento, os termos “um”, “uma”, “o” ou “a” são utilizados para incluir um(a) ou mais de um(a) a não ser que o contexto determine o contrário. O termo “ou” é utilizado para se referir a um “ou” não exclusivo a não ser que seja indicado o
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44/73 contrário. Em adição, deve ser entendido que a fraseologia ou a terminologia empregada aqui e não definida de outra maneira, tem apenas a finalidade de descrição e não de limitação. É pretendido que qualquer uso dos cabeçalhos das seções auxilie a leitura do documento e não deve ser interpretado como limitante. Adicionalmente, a informação que é relevante para um cabeçalho de seção pode ocorrer dentro ou fora de tal seção particular. Além disso, todas as publicações, as patentes e os documentos de patentes referidos neste documento são incorporados como referência aqui em sua totalidade, como se incorporados individualmente como referência.
[072] Nos métodos descritos aqui, as etapas podem ser realizadas em qualquer ordem sem se afastarem dos princípios descritos aqui, exceto quando uma sequência temporal ou operacional for explicitamente citada. Além disso, as etapas especificadas podem ser realizadas concorrentemente a não ser que a linguagem de reivindicação explícita determine que estas podem ser realizadas separadamente. Por exemplo, uma etapa reivindicada de realização de X e uma etapa reivindicada de realização de Y podem ser conduzidas simultaneamente dentro de uma única operação e o processo resultante estará dentro do âmbito literal do processo reivindicado.
[073] O termo “aproximadamente” como utilizado aqui pode permitir um grau de variabilidade em um valor ou uma faixa, por exemplo, dentro de 10%, dentro de 5% ou dentro de 1% de um valor determinado ou de um limite determinado de uma faixa.
[074] O termo “substituídos” como utilizado aqui se refere a um grupo (por exemplo, alquila, arila e heteroarila) ou uma molécula na qual um ou mais átomos de hidrogênio contidos na mesma são substituídos por um ou mais substituintes. O termo “substituinte” como utilizado aqui se refere a um grupo que pode ser ou é substituído sobre uma molécula ou sobre um grupo. Os exemplos de substituintes incluem, mas
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45/73 não estão limitados a, um halogênio (por exemplo, F, Cl, Br e I); um átomo de oxigênio nos grupos tais como grupos hidroxila, grupos alcóxi, grupos arilóxi, grupos aralquilóxi, grupos oxo(carbonil), grupos carboxila incluindo ácidos carboxílicos, carboxilatos e ésteres de carboxilato; um átomo de enxofre nos grupos tais como grupos tiol, grupos alquil e aril sulfeto, grupos sulfóxido, grupos sulfona, grupos sulfonila e grupos sulfonamida; um átomo de nitrogênio nos grupos tais como aminas, hidroxilaminas, nitrilas, grupos nitro, N-óxidos, hidrazidas, azidas e enaminas; e outros heteroátomos em vários outros grupos. Os exemplos não limitantes de substituintes que podem ser ligados a um átomo de carbono (ou outro) substituído incluem F, Cl, Br, I ou, OC(O)N(R)2, CN, NO, NO2, ONO2, azido, CF3, OCF3, R, O (oxo), S (tiono), C(O), S(O), metilenodióxi, etilenodióxi, N(R)2, SR, SOR, SO2R, SO2N(R)2, SO3R, C(O)R, C(O)C(O)R, C(O)CH2C(O)R, C(S)R, C(O)OR, OC(O)R, C(O)N(R)2, OC(O)N(R)2, C(S)N(R)2, (CH2)o-2N(R)C(0)R, (CH2)o-2N(R)N(R)2, N(R)N(R)C(O)R,
N(R)N(R)C(O)OR, N(R)N(R)CON(R)2, N(R)SO2R, N(R)SO2N(R)2, N(R)C(O)OR, N(R)C(O)R, N(R)C(S)R, N(R)C(O)N(R)2, N(R)C(S)N(R)2, N(COR)COR, N(OR)R, C(=NH)N(R)2, C(O)N(OR)R ou C(=NOR)R, em que R pode ser, por exemplo, hidrogênio, alquila,
-(alquil-O)q- (em que q = um número inteiro de 1 a 1000, por exemplo, de 1 a 500, 1 a 50 e 1 a 5), acila, cicloalquila, arila, aralquila, heterociclila, heteroarila ou heteroarilalquila, em que cada alquila, acila, cicloalquila, arila, aralquila, heterociclila, heteroarila ou heteroarilalquila pode ser substituído. Um exemplo não limitante de um
grupo | -(alquil-O)q- | inclui | grupos | da | fórmula |
-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2O- | e | 0 grupo | da | fórmula |
-CH2CH2OCH2CH2O-.
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Exemplos
[075] As modalidades descritas aqui podem ser melhor compreendidas com referência aos exemplos não limitantes a seguir que são oferecidos com a finalidade de ilustração.
Exemplo 1
OAC
A uma solução de tri-O-acetóxi-D-glucal (5,00 g, 18,4 mmoles, 1,0 equiv) em EtOAc (50 mL) foram adicionados 10% de Pd/C (0,195 g, 1,84 mmol, 0,10 equiv). O recipiente da reação foi equipado com um septo de borracha e a mistura foi desgaseificada e reabastecida com H2 três vezes. O recipiente da reação foi equipado com um balão de H2 e deixado sob agitação durante 12 h. O septo de borracha foi removido do recipiente da reação e foi adicionado DCM (50 mL). A mistura foi filtrada através de um bloco de celite e lavada com CH2CI2. O filtrado foi evaporado para fornecer um óleo transparente e conduzido para a próxima etapa sem purificação adicional. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ 4,96-4,91 (m, 2H), 4,21 (dd, J= 12,2, 4,9 Hz, 1H), 4,08-3,99 (m, 2H), 3,52-3,46 (m, 2H), 2,00 (s, 9H), 2,00-1,99 (m, 1H), 1,83-1,76 (m, 1H); 13C-RMN (100 MHz, CDCh) δ 170,6, 170,3, 169,7, 77,2, 72,2, 69,1, 65,3,
62,6, 30,8, 20,8, 20,7, 20,6.
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Exemplo 2
.OH
.OH
[076] O composto do Exemplo 1 foi dissolvido em MeOH (40 mL) e foi adicionado K2CO3 (0,025 g, 0,184 mmol, 0,01 equiv), A reação foi considerada completa após 9 horas por controle da TLC. O MeOH foi evaporado e conduzido para a próxima etapa sem purificação adicional.
Exemplo 3
[077] O composto do Exemplo 2 foi dissolvido em DMF (40 mL). À solução foram adicionados p-anisaldeído dimetilacetal (3,44 mL, 3,68 g, 20,2 mmoles, 1,2 equiv) e CSA (1,07 g, 4,59 mmoles, 0,25 equiv), O recipiente da reação foi equipado com um septo de borracha e agitado durante 24 horas sob uma atmosfera de argônio. A reação foi resfriada com uma solução sat. de NaHCOs, foi adicionado EtOAc (100 mL) e a solução foi extraída. A fase aquosa foi extraída de novo com EtOAc (100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (2x50 mL), secos sobre MgSO4 e evaporados sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre silica gel (hexano/EtOAc = 5:4) para fornecer um óleo incolor (3,46 g, 12,88 mmoles, 70%), 1H-RMN (400 MHz, CDCb) δ 7,41 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 6,89 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 5,52 (s, 1H), 4,26 (dd, J = 10,3, 4,8 Hz, 1H), 4,01 -3,98 (m, 1H), 3,88-3,84 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,69 (t, J= 10,2 Hz, 1H), 3,57 (t, J= 10,2 Hz, 1H), 3,44-3,40 (m, 1H), 3,39-3,33 (m, 1H), 2,5 (brs, 1H), 2,05-2,02 (m, 1H), 1,83-1,79 (m, 1H).
Exemplo 4
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48/73 δσ°·'
[078] À solução do composto do Exemplo 3 (1,5 g, 5,35 mmoles) em DCM (25 ml) foi adicionado NaHCOa (2,69 g, 32,1 mmoles, 6,0 equiv) seguido por DMP (3,39 g, 8,0 mmoles, 1,5 equiv), A mistura foi agitada à temperatura ambiente até que a análise por TLC indicasse o consumo do material de partida (aprox, 2 h), À reação foi adicionado Na2S20a 1,0 M (30 mL) e DCM (75 mL), a mistura bifásica foi agitada até que ambas as camadas se tornassem transparentes e homogênea (aprox, 10 minutos). A mistura foi extraída com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre MgSO4 e evaporados. Purificação por cromatografia sobre silica gel (hexanos/EtOAc = 6:4), 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ
7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,54 (s, 1H), 4,40 (dd, J = 10,3, 4,5
Hz, 1H), 4,33-4,30 (m, 2H), 3,88-3,82 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,71-3,65 (m, 1H), 2,84
2,78 (m, 1H), 2,52 (d, J= 13,6 Hz, 1H); 13C-RMN (100 MHz, CDCh) δ 199,7, 160,1,
129,0, 127,6, 113,5, 101,8, 83,5, 74,2, 69,1,67,9, 55,2, 41,8.
Exemplo 5
[079] A uma suspensão de brometo de metiltrifenilfosfônio (1,85 g, 5,18 mmoles) em THF seco (15 mL) foi adicionado tBuOK (solução a 1,0 M em THF, 5,0 mL) a 0 °C. A mistura amarela foi agitada a 0 °C durante 30 min, A solução do composto do Exemplo 5 (500 mg, 1,79 mmol) em 5 mL de THF foi adicionada à mistura da reação. A suspensão amarela foi agitada à temperatura ambiente durante mais 4 h. depois que a reação foi extinguida com adição de água e as camadas foram separadas e extraídas com 50 mL de éter, lavadas com salmoura, foi então seca com MgSO4, filtrada e o solvente foi removido a vácuo, O resíduo bruto foi purificado por
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49/73 cromatografia flash em coluna (hexanos/EtOAc = 7:3) para fornecer um produto com 82% de rendimento, 1H-RMN (400 MHz, CDCh) 0 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,61 (s, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,26 (dd, J = 10,3, 4,7 Hz, 1H), 4,06-3,99 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,74 (t, J = 10,2 Hz, 1H), 3,54 (t, J = 10,2 Hz, 1H), 3,33-3,29 (m, 1H), 2,55-2,51 (m, 1H), 2,35 (d, J= 12,6 Hz, 1H).
Exemplo 6
[080] A uma solução do composto do Exemplo 5 (384 mg, 1,39 mmol, 1,0 equiv) em tolueno (13 mL) a -78 °C sob uma atmosfera de argônio foi adicionado DIBAL-H (4,17 mL, 4,17 mmoles, 3,0 equiv) por meio de seringa a uma velocidade que não permitiu que a temperatura interna excedesse -60 °C. A reação foi agitada a -78 °C durante 1 hora, o recipiente para a reação foi então colocado em um banho de gelo/Na/CI a -10 °C e monitorado cuidadosamente por TLC até que fosse observado o consumo do material de partida (aproximadamente 30 minutos). O MeOH foi adicionado cuidadosamente em gotas por meio de pipeta até que cessasse o borbulhamento. Foram adicionados EtOAc (25 mL) e sal de Rochelle saturado (5 mL). Foi permitido que a mistura de reação aquecesse até a temperatura ambiente e agitada durante 2 h. O EtOAc foi extraído, lavado com NaCI sat. e seco sobre MgSO4. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna (hexanos/EtOAc = 7:3) para fornecer o produto com rendimento de 80%, 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ
7,29 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 6,90 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 5,12 (s, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,65 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 4,04-3,95 (m, 1H), 3,85-3,75 (m, 5H), 3,70 (q, J=5,9 Hz, 1H), 3,46-3,33 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 2,36-2,32 (m, 2H); 13C-RMN (100 MHz, CDCh) δ 159,3, 144,3, 129,9, 129,5, 113,8, 106,6, 81,8, 72,4, 68,6, 62,6, 55,1, 35,3.
Exemplo 7
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[081] À solução do composto do Exemplo 6 (155 mg, 0,58 mmol) em DCM (6 ml) a 0 °C foi adicionado NaHCOa (292 mg, 3,48 mmoles, 6,0 equiv) seguido por DMP (497 mg, 1,17 mmol, 2,0 equiv). A mistura foi então agitada à temperatura ambiente até que análise de TLC indicasse o consumo do material de partida (aprox. 2 h). À reação foram adicionados Na2S2O3 1,0 M (5 mL) e DCM (15 mL). A mistura bifásica foi agitada até que ambas as camadas se tornassem transparentes e homogêneas (aprox. 10 minutos). A mistura foi extraída com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre MgSO4, evaporados e conduzidos para a próxima etapa sem purificação adicional.
[082] A uma suspensão de brometo de metiltrifenilfosfônio (572 mg, 1,60 mmol, 4 equiv) em THF seco (6 mL) foi adicionado tBuOK (solução a 1,0 M em THF, 1,2 mL) a 0 °C. A mistura amarela foi agitada a 0 °C durante 30 min. Uma solução do aldeído bruto em 2 mL do THF foi adicionada à mistura da reação. A suspensão amarela foi agitada à temperatura ambiente durante mais 2 h. Depois que a reação foi extinguida com adição de água e as camadas foram separadas e extraídas com 50 mL de éter, lavadas com salmoura, foram secas então com MgSCU, filtradas e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna (hexanos/EtOAc = 8:2) para fornecer o produto com 81% de rendimento, 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,27 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 6,87 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 5,96 (ddd, J= 16,9, 10,6, 5,9 Hz, 1H), 5,38 (d, J= 17,3 Hz, 1H), 5,25 (d, J= 10,6 Hz, 1H), 5,11 (s, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,60 (d, J= 11,0 Hz, 1H), 4,45 (d, J= 11,0 Hz, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,71 (t, J=7,1 Hz, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,46 (td, J= 10,6, 3,9 Hz, 1H), 2,37-2,32 (m, 1H); 13C-RMN (100 MHz, CDCh) δ 159,1, 143,9, 135,9, 130,0, 129,5, 117,4, 113,6, 107,4, 82,2, 80,5, 72,3, 67,7, 55,1,34,9.
Exemplo 8
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[083] A uma solução do composto do Exemplo 7 (62 mg, 0,24 mmol, 1,0 equiv) em DCM (2 mL) e tampão fosfato (0,2 mL, pH = 7,2) a 0 °C foi adicionado DDQ (70 mg, 0,3 mmol, 1,3 equiv) em uma porção. A mistura foi agitada a 0 °C até que análise de TLC indicasse o consumo do material de partida (aprox, 1 h). A reação foi extinguida com NaHCOa sat. a 50%, (2 mL) e extraída com DCM (5x2 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCOa sat., secas sobre MgSO4 e evaporadas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna (hexanos/EtOAc = 7:3) para fornecer o produto com 90% de rendimento, 1H-RMN (400 MHz, CDCb) δ 5,96 (ddd, J = 17,4, 10,5, 7,0 Hz, 1H), 5,39-5,33 (m, 2H), 5,11 (s, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,82 (s, 1H), 3,56-3,29 (m, 2H), 2,50-2,23 (m, 2H), 1,81 (d, J=4,5 Hz, 1H); 13C-RMN (100 MHz, CDCb) δ 145,4, 135,9, 118,9, 106,2, 84,4, 72,4, 68,1,35,0.
Exemplo 9
[084] A uma solução do composto do Exemplo 8 (70 mg, 0,5 mmol) em DCM anidro (5 mL) a 0 °C sob argônio foram adicionados NaHCCb (420 mg, 5,0 mmoles) e m-CPBA (86 mg, 0,5 mmol). Após agitação a 0 °C durante 30 minutos, o m-CPBA (86 mg, 0,5 mmol) foi adicionado de novo. Depois de uns 30 minutos adicionais, a mistura foi extinguida com NaOH a 5% (5 mL). A fase aquosa foi extraída com DCM (15x2 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi então purificado por cromatografia em silica gel (2:1 para 1:1 de hexano/acetato de etila) para fornecer o produto (60 mg, 88%) na forma de um sólido amorfo. 1H-RMN (400 MHz, CDCb) δ 6,00 (ddd, J= 17,3, 10,7, 5,7 Hz, 1H), 5,48-5,36 (m, 1H), 5,36-5,22 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,77-3,55 (m, 3H), 3,15 (d, J = 4,5
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Hz, 1 Η), 2,65 (d, J = 4,5 Hz, 1 Η), 2,35 (ddd, J = 14,3, 12,7, 5,6 Hz, 1H), 1,72 (d, J =
10,5 Hz, 1H), 1,42 (dd, J= 14,3, 1,2 Hz, 1H); 13C-RMN (100 MHz, CDCh) 5 135,5,
117,6, 81,1,68,3, 64,7, 58,4, 49,6, 32,9.
Exemplo 10 .OH
[085] A uma solução do Exemplo__(5 mg, 0,032 mmol) em diclorometano anidro (1 mL) à temperatura ambiente sob argônio foi adicionada uma solução do composto do Exemplo__(10 mg, 0,032 mmol) em diclorometano anidro (500 pL) e catalisador de Grubbs de segunda geração (3 mg, 0,004 mmol). A mistura resultante foi aquecida até o refluxo durante 5 h e então concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em silica gel (2:1 a 1:2 hexano/acetato de etila) para fornecer o produto (3 mg) na forma de um sólido amorfo.1H-RMN de 11 (400 MHz, CDCh) δ 6,40 (d, J= 15,7 Hz, 1H), 6,32-6,16 (m, 1H), 5,97 (d, J=8,9 Hz, 1H), 5,89 (dd, J= 11,6, 7,9
Hz, 1H), 5,70 (d, J= 11,5 Hz, 2H), 5,55-5,50 (m, 1H), 4,04-3,88 (m, 2H), 3,75 (t, J =
8,5 Hz, 1H), 3,71-3,57 (m, 3H), 3,56-3,43 (m, 1H), 3,16 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 2,65 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 2,44-2,17 (m, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,97-1,88 (m, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,39 (d,
J=6,5 Hz, 3H), 1,14 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,01 (d, J=7,3 Hz, 3H).
Exemplo 11
[086] A uma solução de 3,4,6-triacetil glucal disponível comercialmente (2,0 g,
7,34 mmoles) em MeOH foi adicionado K2CO3 (14 mg, 0,103 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante toda a noite. Esta foi concentrada e resíduo foi diluído com clorofórmio e 0 solvente foi evaporado. O resíduo foi seco para fornecer um produto bruto, que foi dissolvido em DMF (5,7 mL)
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53/73 e piridina (2,8 mL), então (tBu)2Si(OTf)2 (2,61 mL, 8,08 mmoles) foi adicionado em gotas a -30 °C durante 10 minutos. Foi permitido que a mistura resultante aquecesse até a temperatura ambiente durante 1,5 hora, acetato de etila foi adicionado à mistura e a fase orgânica foi lavada com CuSCU a 10% (χ2), H2O (x3) e salmoura (x3). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2ÔO4 anidro, concentrada para fornecer um resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna com silica gel (hexanos/acetato de etila = 30/1 a 18/1) para fornecer 0 produto (1,5 g, 71% para 2 etapas) na forma de um sólido branco.
Exemplo 12
A um tubo selado de 50 mL foi adicionado 0 composto do Exemplo 11 (1,65 g, 5,77 mmoles), etil vinil éter (12 mL) e Hg(OAc)2 (551 mg, 1,73 mmol) sequencialmente. A solução resultante foi aquecida até 65 °C e Hg(OAc)2 (167 mg, 0,52 mmol) foi adicionado a cada 24 h mais 4 vezes. Depois de 5 dias, esta foi resfriada até a temperatura ambiente. Foi adicionado acetato de etila e lavado com H2O (x3) e salmoura (χ3). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2ÔO4 anidro concentrado para fornecer um resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna com silica gel (hexanos/acetato de etila = 50/1 a 20/1) para fornecer 0 produto (1,17 g, 65%) e 0 material de partida (375 mg).
Exemplo 13
[087] Uma solução do composto do Exemplo 12 (1,17 g, 3,75 mmoles) em tolueno foi aquecida a 180 °C em um tubo selado durante 5 h até que 0 material de partida fosse completamente consumido como indicado por TLC. Depois do
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54/73 resfriamento até a temperatura ambiente, foi adicionado (a-formiletilideno) trifenilfosforano (1,21 g, 3,81 mmoles) e aquecido até refluxo durante mais 4 h. O solvente foi evaporado para fornecer um resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna com silica gel (hexanos/acetato de etila = 40/1 a 30/1) para fornecer o produto (888 mg, 67% durante duas etapas). [a]D20 -58,6 (c 1,0, CHCI3) 1H-RMN (300 MHz, CDCh) δ 9,40 (s, 1H), 6,51 (t, J= 6,9 Hz, 1H), 5,92 (d, J= 10,2 Hz, 1H), 5,58 (d, J= 10,2 Hz, 1H), 4,48-4,31 (m, 2H), 4,16 (dd, J= 9,9, 4,8 Hz, 1H), 3,85 (t, J = 10,2 Hz, 1H), 3,51 (ddd, J= 10,2, 8,4, 5,1 Hz, 1H), 2,70-2,33 (m, 2H), 1,72 (s, 3H), 1,04 (s, 9H), 0,97 (s, 9H), 13C-RMN (100 MHz, CDCh) δ 195,0, 149,1, 141,2, 131,4, 128,4, 74,8, 74,1,70,2, 67,2, 34,7, 27,6, 27,2, 22,8, 20,2, 9,6.
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Exemplo 14
[088] A uma solução de brometo de metil trifenilfosfônio (6,14 g, 17,2 mmoles) em THF seco foi adicionado tert-butóxido de potássio (1,92 g, 17,2 mmoles) a 0 °C. Esta foi agitada a esta temperatura durante 30 minutos antes de ser adicionada em gotas a uma solução do aldeído do Exemplo 13 (2,42 g, 0,91 mmol) em THF a 0 °C. A solução resultante foi agitada durante 2 h até que o material de partida fosse completamente consumido. Foi adicionada água para extinguir a reação, então esta foi extraída com acetato de etila, seca sobre NazSCU anidro e concentrada para fornecer um resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna (hexanos/acetato de etila = 40/1 a 25/1) para fornecer 5 (2,05 g, 85%) na forma de um xarope. 1H-RMN (300 MHz, CDCh) δ 6,38 (dd, J = 17,4, 10,8 Hz, 1H), 5,86 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 5,66 5,58 (m, 1H), 5,50 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 4,97 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,44 - 4,35 (m, 1H), 4,26 (s, 1H), 4,18 (dd, J = 9,9, 5,1 Hz, 1H), 3,87 (t, J = 10,2 Hz, 1H), 3,55 - 3,46 (m, 1H), 2,37 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,73 (s, 3H), 1,05 (s, 9H), 0,98 (s, 9H).
Exemplo 15
[089] A uma solução do dieno do Exemplo 14 (2,26 g, 6,4 mmoles) em THF seca (16 mL) foi adicionado TBAF (12,8 mL, 12,8 mmoles) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada até que 0 material de partida fosse completamente consumido como indicado por TLC. A solução castanha foi concentrada para fornecer um resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (hexanos/acetato de etila =1/1,1% DCM) para fornecer (1,32 g, 97%) na forma de um xarope incolor. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ 6,37 (dd, J= 17,2, 10,8 Hz, 1H), 5,76 (dd,
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J = 28,8, 10,4 Hz, 2H), 5,50 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,97 (d, J =
10,8 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,94 - 3,75 (m, 2H), 3,42 - 3,32 (m, 1H), 2,46 (br s, 2H, OH), 2,40 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 1,74 (s, 3H).
Exemplo 16
A uma solução do diol do Exemplo 15 (760 mg, 3,62 mmoles) em DCM seco (5 mL) e piridina (3 mL) foi adicionado cloreto de 2,4,6-triisopropilbenzenossulfonila (1,42 g, 4,70 mmoles). A mistura resultante foi aquecida até 40 °C durante 4 h, então esta foi resfriada até a temperatura ambiente e foi adicionada outra porção de cloreto de 2,4,6-triisopropilbenzenossulfonila (200 mg, 0,66 mmol) e agitada durante toda a noite. Então foram adicionados água e DCM, lavados com HCI a 1 N, NaHCOa Sat e salmoura. A camada orgânica combinada foi concentrada para fornecer um resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (hexanos/acetato de etila = 5/1 a 3/1) para fornecer uma espuma (1,32 g, 76%).
Exemplo 17
[090] A uma solução do composto do Exemplo 16 (1,06 g, 2,23 mmoles) em
THF recém-destilado (15 mL) foi adicionado lentamente LAH (338 mg, 8,91 mmoles) a 0 °C. A suspensão resultante foi agitada sob refluxo durante 1 h. Na2SO4-10H2O foi adicionado cuidadosamente para extinguir a reação. A mistura foi seca sobre N2SO4 anidro, filtrada através de um bloco de celite e concentrada para fornecer um resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (hexanos/acetato de etila = 5/1) para fornecer (373mg, 86%) na forma de xarope incolor. 1H-RMN (400 MHz,
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CDCh) 0 6,39 (dd, J = 17,2, 10,8 Hz, 1H), 5,75 (q, J = 11,2 Hz, 2H), 5,53 (t, J =7,2 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,15 (t, J=7,2 Hz, 1H), 3,88 (d, J =8,0 Hz, 1H), 3,43 - 3,23 (m, 1H), 2,49 - 2,24 (m, 2H), 1,75 (s, 3H), 1,34 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
Exemplo 18
[091] A uma solução do composto do Exemplo 17 (360 mg, 1,86 mmol) em DCM seco (12 mL) foi adicionado periodinano de Dess-Martin (1,73 g, 4,08 mmoles) a 0 °C. A solução resultante foi gradualmente aquecida até a temperatura ambiente até que o material de partida fosse completamente consumido como indicado por TLC. Então foram adicionadas solução sat. de NaHCCh e solução sat. de Na2S2Ch para extinguir a reação. Esta foi extraída com DCM, lavada com salmoura e seca sobre NazSCUanidro. O solvente foi concentrado para fornecer um resíduo, que foi purificado por cromatografia em silica gel (hexanos/acetato de etila = 8/1) para fornecer (266 mg, 74%) na forma de um xarope e material de partida (45 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ 6,91 (d, J= 10,4 Hz, 1H), 6,40 (dd, J= 17,2, 10,8 Hz, 1H), 6,11 (d, J= 10,4 Hz, 1H), 5,55 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 5,16 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,01 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,41 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,09 (dd, J = 12,8, 6,4 Hz, 1H), 2,61 - 2,50 (m, 2H), 1,78 (s, 3H), 1,40 (d, J=6,4 Hz, 3H).
Exemplo 19
[092] A uma suspensão de CuBrMe2S (835 mg, 4,06 mmoles) em EtzO (10 mL) foi adicionado MeLi (2,62 mL, 3,1 M, 8,31 mmoles) em gotas durante 10 minutos a - 78 °C sob argônio. Depois de agitar durante 1 hora, a solução do composto do Exemplo 18 (260 mg, 1,35 mmol) em EtzO (4 mL) foi adicionada em gotas. A agitação
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58/73 foi continuada durante mais 2 horas e foi adicionada água cuidadosamente para extinguir a reação. Esta foi extraída com acetato de etila, lavada com salmoura, seca sobre Na2SCU anidro e concentrada para fornecer um resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (hexanos/acetato de etila = 10/1) para fornecer o produto (240 mg, 85%) na forma de um xarope. Este foi imediatamente utilizado para a próxima etapa. 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ 6,39 (dd, J = 17,2, 10,4 Hz, 1H), 5,50 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 5,14 (d, J= 17,2 Hz, 1H), 4,98 (d, J= 10,8 Hz, 1H), 4,01 -
3,82 (m, 2H), 2,64 (dd, J= 14,8, 6,0 Hz, 1H), 2,52 - 2,42 (m, 1H), 2,41 - 2,25 (m, 3H), 1,77 (s, 3H), 1,31 - 1,26 (m, 4H), 1,00 - 0,95 (m, 3H).
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Exemplo 20
ch3
[001] A uma solução do composto do Exemplo 19 (170 mg, 0,8 mmol) em metanol anidro (8 mL) a 0 °C sob argônio foram adicionados acetato de amônio (755 mg, 9,8 mmoles) e NaBHaCN (205 mg, 3,2 mmoles). A mistura da reação foi então gradualmente aquecida até a temperatura ambiente. Após agitação durante 24 h, a mistura da reação foi adicionada a NaOH aquoso (4 M, mL) para ajustar o pH em uma faixa de ~8-9 e então foi diluída com acetato de etila (mL). A mistura resultante foi diretamente seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer aminas brutas, que foram purificadas por cromatografia em coluna de silica gel (DCM/MeOH = 15/1) para fornecer mistura de aminas.
[002] A uma solução de ácido (95 mg, mmol):
e aminas brutas (105 mg, 0,5 mmol) em acetonitrila anidra (4 mL) à temperatura ambiente sob argônio foram adicionados HATU (143 mg, 0,4 mmol) e DIPEA (273 pL, 1,6 mmol). A mistura resultante foi agitada durante toda a noite. NH4CI sat. foi adicionado para extinguir a reação. Esta foi extraída com acetato de etila, seca sobre NazSCk, concentrada para fornecer um resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (hexanos/acetato de etila = 5/1) para fornecer 0 diastereoisômero puro (60 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCh) δ 6,37 (dd, J= 17,2, 10,8 Hz, 1H), 6,30 - 6,21 (m, 1H), 5,99 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 5,89 (dd, J= 11,2, 8,0 Hz, 1H), 5,70 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 5,46 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,98 - 3,91 (m, 1H), 3,71 - 3,63 (m, 1H), 3,58 - 3,50 (m, 1H), 2,45 2,33 (m, 1H), 2,30 - 2,20 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,96 (s, 2H), 1,76 (s, 4H), 1,39 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,16 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,02 (d, J=7,2 Hz, 3H).
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Exemplo 21
OCH
[003] À temperatura ambiente, foi adicionada uma quantidade catalítica de
K2CO3 (58 mg, 0,42 mmol, 0,1 equiv) a uma solução alaranjada de tri-acetato conhecido (1,32 g, 4,2 mmoles, 1 equiv):
OAc
dissolvido em metanol (14 mL, 0,3 M) e ajustado para agitação à temperatura ambiente. Após 3 h, 0 metanol foi removido por meio de evaporação giratória. Para remover qualquer metanol residual, 0 frasco da reação foi lavado com clorofórmio e concentrado (x3) seguido por alto vácuo durante toda a noite a 35 °C. Isto forneceu 0 triol bruto que foi utilizado na etapa subsequente sem purificação adicional.
[004] À temperatura ambiente, foram adicionados sequencialmente anisaldeído dimetil acetal (1,43 mL, 8,4 mmoles, 2 equiv) e CSA (293 mg, 1,26 mmol, 0,3 equiv) a uma solução alaranjada de triol bruto dissolvido em DMF seca (8 mL, 0,5 M). Se a reação não fosse concluída dentro de 2 h, foi aplicado alto vácuo para ajudar a concluir a reação. A reação foi neutralizada com trietilamina (0,5 mL, 3,53 mmoles). O produto bruto foi extraído com acetato de etila (x3), lavado com salmoura (x2) e seco sobre Na2SCU. A purificação por cromatografia flash (20% a 50% de acetato de etila/hexanos) forneceu 1,1 g (85% de rendimento durante 2 etapas) de produto na forma de um sólido branco. 1H-RMN (500 MHz, CDCh) δ (ppm): 7,43-7,41 (d, J=10 Hz, 2H), 6,91-6,89 (d, J=10 Hz, 2H), 5,81-5,73 (m, 1H), 5,53 (s, 1H), 5,15-5,10 (m, 2H), 4,22-4,19 (1H, J= 10, 5 Hz, 1H), 4,12-4,04 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,70-3,66 (t, J=10 Hz, 1H), 3,63-3,58 (td, J=10, 5 Hz, 1H), 3,46-3,42 (t, J=10 Hz, 1H), 2,64-2,58 (m, 1H), 2,47 (br s, 1H), 2,36-2,30 (m, 1H), 2,07-2,03 (m, 1H), 1,92-1,86 (m, 1H); 13C-RMN
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61/73 (100 MHz, C CDChDCIS) δ (ppm): 160,3, 134,4, 129,9, 127,7, 117,6, 113,8, 102,1,
84,7, 73,5, 69,5, 66,3, 64,2, 55,5, 36,2, 35,1; [a]D25 +20,16 (c 0,615, CHCh).
Exemplo 22
OCH
[005] A -78 °C, foi borbulhado ozônio através de uma solução da olefina do Exemplo 21 (1,617 g, 5,28 mmoles, 1 equiv) dissolvida em 1/1 de MeOH/CH2Cl2 (26 mL, 0,2 M) até que se desenvolvesse a cor azul acinzentada característica (10 min) que foi então extinguida com PPha (2,076 g, 7,92 mmoles, 1,5 equiv). A reação foi aquecida até 0 °C e agitada a esta temperatura durante 30 min depois que foi adicionado 0 NaBH4 (400 mg, 10,56 mmoles, 2 equiv). Após agitação durante 1 h a 0 °C, a reação foi extinguida com 0 NH4CI sat. O produto bruto foi extraído com DCM (x3), lavado com salmoura (x1) e seco sobre Na2SO4. A purificação por cromatografia flash (70% a 100% de acetato de etila/hexanos) forneceu 1,725 g (rendimento quantitativo) de produto de diol na forma de um sólido branco. 1H-RMN (500MHz, CDCh) δ (ppm): 7,42-7,40 (d, J=10 Hz, 2H), 6,91-6,89 (d, J=10 Hz, 2H), 5,51 (s, 1H), 4,30-4,25 (m, 1H), 4,20-4,17 (dd, J=10, 5 Hz, 1H), 4,05-3,99 (q, J=10 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,74-3,72 (t, J=5 Hz, 2H), 3,69-3,65 (t, J=10 Hz, 1H), 3,63-3,58 (td, J=10, 5 Hz, 1H), 3,45-3,41 (t, J=10 Hz, 1H), 2,67 (br s, 1H), 2,23-2,15 (m, 1H), 1,97-1,94 (m, 2H), 1,87 (br s, 1H), 1,65-1,59 (m, 1H); 13C-RMN (100 MHz, CDCh) δ (ppm): 160,4, 129,9,
127,7, 113,9, 102,1,84,6, 72,0, 69,4, 66,4, 64,3, 60,2, 55,5, 36,3, 33,5; [a]D25 + 23,98 (c0,57, CHCh).
Exemplo 23
OTBDPS
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[006] A 0 °C, imidazol (750 mg, 11 mmoles, 2 equiv) e TBDPS-CI (1,3 mL, 4,96 mmoles, 0,9 equiv) foram adicionados sequencialmente a uma solução do diol do Exemplo 22 (1,71 g, 5,51 mmoles, 1 equiv) dissolvido em DCM (27 mL, 0,2 M) que foi então aquecida até a temperatura ambiente. Após agitação durante toda a noite, a reação foi diluída com água e o produto bruto foi extraído com DCM (x3), lavado com salmoura (x1) e seco sobre Na2SO4. A purificação por cromatografia flash (20% a 30% de acetato de etila/hexanos) forneceu 2,3235 g (77% de rendimento) do silil éter na forma de uma espuma branca.
[007] A uma solução de silil éter (2,3 g, 4,2 mmoles, 1 equiv) dissolvido em DCM (21 mL, 0,2 M) foram adicionados sequencialmente NaHCOa (2,1 g, 25,2 mmoles, 6 equiv) e DMP (2,67 g, 6,29 mmoles, 1,5 equiv) a 0 °C que foi então aquecida até a temperatura ambiente. Após agitação durante 3 h, a reação foi extinguida com uma solução 1/1 de Na2Ô2O3 sat./NaHCOa sat. e deixada sob agitação vigorosa durante 20 min. O produto bruto foi extraído com DCM (x3), lavado com salmoura (x1) e seco sobre Na2SO4. A purificação por cromatografia flash (20% a 30% de acetato de etila/hexanos) forneceu 1,926 g (84% de rendimento de cetona na forma de uma espuma branca.
[008] A 0 °C, KíOBu (1 M THF, 1,8 mL, 1,8 mmol, 2,5 equiv) foi adicionado a uma mistura de PhsPCHsBr (774 mg, 2,17 mmoles, 3 equiv) em THF (5 mL). A solução amarelo brilhante foi agitada a 0 °C durante 20 minutos, então durante 20 min à temperatura ambiente e resfriada novamente até 0 °C durante o restante de uma hora. Em um frasco separado, a cetona (390 mg, 0,713 mmol, 1 equiv) foi dissolvida em THF (1 mL) e adicionada em gotas através de uma cânula ao frasco da reação a 0 °C que revelou uma cor alaranjada. A cetona residual foi lavada com THF (0,5 mL) e também adicionada através de cânula ao frasco da reação. Após agitação durante 30 min a 0 °C, a reação foi extinguida com NH4CI sat. O produto bruto foi extraído com acetato de etila (x3), lavado com salmoura (x1) e seco sobre Na2SO4.
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[009] A purificação por cromatografia flash (10% acetato de etila/hexanos) forneceu o produto, 313 mg (81 % de rendimento, 52% ao longo de 3 etapas) de defina exocíclica na forma de um óleo viscoso transparente. 1H-RMN (500 MHz, CDCh) δ (ppm): 7,69-7,66 (m, 4H), 7,46-7,37 (m, 8H), 6,91-6,89 (d, J=10 Hz, 2H), 5,59 (s, 1H),
5,13 (s, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,34-4,29 (q, J=10 Hz, 1H), 4,09-4,06 (dd, J=10, 5 Hz, 1H), 3,98-3,96 (d, J=10 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,76-3,64 (m, 3H), 3,45-3,40 (td, J=10, 5 Hz, 1H), 2,74-2,70 (dd, J=15, 5 Hz, 1H), 2,26-2,23 (d, J=15 Hz, 1H), 2,09-2,02 (m, 1H), 1,76-1,69 (m, 1H), 1,06 (s, 9H); 13C-RMN (100 MHz, CDCh) δ (ppm): 160,1, 139,8,
135,7, 133,8, 133,7, 130,4, 129,8, 127,8, 127,6, 117,0, 113,7, 107,5, 101,6, 80,7, 71,6, 70,0, 67,5, 60,5, 55,4, 38,1,33,0, 27,0, 19,3; [a]D25 +43,0 (c0,20, CHCh).
Exemplo 24
OTBDPS
[010]DIBAL-H (1 M em hexanos, 5,6 mL, 5,6 mmoles, 3,1 equiv) foi adicionado lentamente a uma solução do acetal do Exemplo 23 (986 mg, 1,81 mmol, 1 equiv) dissolvido em tolueno (18 mL, 0,1 M) a -78 °C. O banho de gelo seco/acetona foi substituído por um banho de gelo/água para aquecer a reação até 0 °C. Após 30 min, a reação foi extinguida com acetato de etila seguido por tartarato de sódio e potássio saturado e então aquecida até a temperatura ambiente. Após agitar vigorosamente durante toda a noite, o produto bruto foi extraído com acetato de etila (x3), lavado com salmoura (x1) e seco sobre NazSCk. A purificação por cromatografia flash (10% acetato de etila/hexanos) forneceu 599 mg (77% de rendimento) de álcool primário na forma de um óleo transparente.
[011] NaHCCh (343mg, 4,08 mmoles, 6 equiv) e DMP (577mg, 1,36 mmol, 2 equiv) foram adicionados sequencialmente a 0 °C a uma solução de álcool primário (372 mg, 0,68 mmol, 1 equiv) dissolvida em DCM (7 mL, 0,1 Μ). A reação foi aquecida até a temperatura ambiente e extinguida após 1 h com uma solução 1/1 de NazSzCh
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64/73 sat./NaHCOa sat. e deixada sob agitação vigorosa durante 20 min. O produto bruto foi extraído com DCM (x3), lavado com NaHCOs sat. (x1) e salmoura (x1) e seco sobre Na2SO4. O produto bruto foi utilizado para a etapa subsequente sem purificação adicional.
[012] A 0 °C, KíOBu (1M em THF, 2,7 mL, 2,7 mmoles, 4 equiv) foi adicionado a uma mistura de PhsPCHsBr (1,21 g, 3,4 mmoles, 5 equiv) em THF (6 mL). A solução amarela brilhante foi agitada a 0 °C durante 20 minutos, então durante 20 min à temperatura ambiente e resfriada de volta para 0 °C durante o restante de uma hora. Em um frasco separado, o aldeído bruto (0,68 mmol, 1 equiv) foi dissolvido em THF (1 mL) e adicionado em gotas pela cânula ao frasco de reação a 0 °C que revelou uma cor alaranjada escura. O aldeído residual foi lavado com THF (0,5 mL) e também adicionado por uma cânula ao frasco da reação. Após agitação durante 10 min a 0 °C, a reação foi extinguida com NH4CI, sat.. O produto bruto foi extraído com acetato de etila (x3), lavado com salmoura (x1) e seco sobre Na2SO4. A purificação por cromatografia flash (acetato de etila/hexanos 5% a 10%) forneceu 251 mg (68% durante as 2 etapas) de dieno na forma de um óleo transparente.
Exemplo 25
A 0 °C, TBAF (1 M em THF, 0,9 mL, 0,903 mmol, 2 equiv) foi adicionado a uma solução de silil éter do Exemplo 24 (245 mg, 0,451 mmol, 1 equiv) dissolvido em THF (4,5 mL, 0,1 M) que foi então aquecida até a temperatura ambiente. Após 1,5 h, a reação foi concentrada e purificada diretamente por cromatografia flash (acetato de etila/hexanos 20% até 70%) fornecendo 105 mg (77% de rendimento) de álcool primário na forma de um óleo transparente.
[013] A 0 °C, NaHCO3 (167 mg, 2,0 mmol, 6 equiv) e DMP (282 mg, 0,664 mmol, 2 equiv) foram adicionados sequencialmente a uma solução de álcool primário
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65/73 (101 mg, 0,332 mmol, 1 equiv) em DCM (3 mL, 0,1 M) que foi então aquecida até a temperatura ambiente. Após 2 h, a reação foi extinguida com uma solução 1/1 de Na2Ô2O3 sat. / NaHCOs sat. e deixada agitar vigorosamente durante 20 min. O produto bruto foi extraído com DCM (x3), lavado com NaHCOs sat, (x1) e salmoura (x1) e seco sobre Na2SO4. O produto bruto foi utilizado para a etapa subsequente sem purificação adicional.
[014] Metanol (80 pL, 2,0 mmoles, 6 equiv) e PDC (749 mg, 2,0 mmoles, 6 equiv) foram adicionados sequencialmente à temperatura ambiente a uma solução de aldeido bruto (0,332 mmol) em DMF seca. Após agitação durante toda a noite, a solução preta foi diluída com acetato de etila e água, filtrada sobre celite e lavada com acetato de etila. O filtrado foi concentrado e o produto bruto foi extraído com acetato de etila (x3), lavado com salmoura (x1) e seco sobre Na2SCU. A purificação por cromatografia flash (acetato de etila/hexanos10% a 20%) forneceu o metil éster desejado na forma de um óleo transparente, 13C-RMN (100 MHz, CDCb) δ (ppm): 171,6, 159,3, 140,3, 134,4, 130,3, 129,6, 118,6, 114,1, 113,9, 78,9, 78,3, 69,6, 68,6, 55,4, 51,8, 40,1,36,6.
Exemplo 26
[015] O metil éster do Exemplo 25 (64 mg, 0,193 mmol, 1 equiv) foi dissolvido em DCM (2 mL, 0,1 M) e resfriado até 0 °C após o que NaHCCb (32 mg, 0,386 mmol, 2 equiv), duas gotas de pipeta de metanol e DDQ (44 mg, 0,193 mmol, 1 equiv) foram adicionados sequencialmente. A solução verde escuro foi agitada a 0 °C durante 1 h antes de uma segunda porção de NaHCCb, metanol e DDQ foram adicionados e agitados durante mais uma hora. A terceira e a última porções de NaHCCb, metanol e DDQ foram adicionadas e após 1 h (ainda com agitação a 0 °C), a reação foi
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66/73 extinguida com NaHCOa sat. e diluída com DCM. O produto bruto foi extraído com DCM (x3), lavado com salmoura (x1) e seco sobre NaaSCk. A purificação por cromatografia flash (acetato de etila/hexanos 20% para 60%) forneceu 40,2 mg (98% de rendimento) de álcool na forma de um óleo transparente.
[016] VO(acac)2 (9,5 mg, 0,036 mmol, 0,2 equiv) foi adicionado ao álcool metil éster (38 mg, 0,179 mmol, 1 equiv) dissolvido em DCM (2 mL, 0,1 M). A reação foi resfriada até 0 °C após o que TBHP (5-6 M em decano, 75 pL, 0,376 mmol, 2,1 equiv) foi adicionado e a solução vermelha escura foi aquecida até a temperatura ambiente. Após 5 h, a reação não progrediu passado 1/1 de material de partida/produto de forma que foi concentrada e purificada por cromatografia flash (acetato de etila/hexanos 40% para 50%) para fornecer o epóxido desejado.
Exemplo 27
[017] Em três frascos separados foram adicionados o dieno do Exemplo 20 (8 mg, 0,023 mmol, 1 equiv) dissolvido em DCM (0,5 mL), o epóxido do Exemplo 26 (5,23 mg, 0,023 mmol, 1 equiv) dissolvido em DCM (1 mL) e o catalisador de Grubbs II (3,9 mg, 0,0046 mmol, 0,2 equiv) dissolvido em DCM (1 mL). Aproximadamente 1/3 da solução do epóxido e de Grubbs II foi adicionado sequencialmente ao frasco de dieno e colocado em refluxo. Após 1,5 h, foi adicionada uma segunda porção de epóxido e de Grubbs II. Após 1,5 hora adicional, a última porção de epóxido e de Grubbs II foi adicionada, lavando-se os frascos com uma pequena quantidade de DCM. Após 2 h, a reação foi resfriada até a temperatura ambiente, concentrada por evaporador giratório e purificada diretamente por cromatografia flash (acetato de etila/hexanos 30% a 80%) fornecendo 5,9 mg (47% de rendimento) do metil éster desejado na forma de um óleo transparente. 1H-RMN (500 MHz, CDCh) δ (ppm): 6,37 (d, J=15,5 Hz, 1H), 6,28-6,23 (m, 1H), 6,00 (d, J=9,0 Hz, 1H), 5,89 (dd, J=11,5, 8,0 Hz, 1H), 5,70 (dd,
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J=11,5, 1,5 Hz, 1H), 5,62 (dd, J=15,5, 6,0 Hz, 1H), 5,51 (t, J=7,0 Hz, 1H), 4,52-4,47 (m, 1H), 4,20 (t, J=7,0 Hz, 1H), 3,95-3,93 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,66 (dd, J=6,5, 2,5 Hz, 1H), 3,54-3,51 (m, 2H), 2,99 (d, J=4,5 Hz, 1H), 2,93 (dd, J=15,5, 8,0 Hz, 1H), 2,69 (dd, J=15,5, 6,5 Hz, 1H), 2,64 (d, J=4,5 Hz, 1H), 2,41 -2,36 (m, 1H), 2,27-2,21 (m, 1H), 2,16 (dd, J=14,0, 5,5 Hz, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,96-1,93 (m, 2H), 1,82 (d, J=8,5 Hz, 1H), 1,79-1,73 (m, 1H), 1,76 (s, 3H), 1,39 (d, J=6,5 Hz, 3H), 1,15 (d, J=6,5 Hz, 3H), 1,01 (d, J=7,5 Hz, 3H); 13C-RMN (125MHz, CDCh) δ (ppm): 171,6, 170,6, 165,0, 143,8, 138,6,
134,7, 129,6, 123,1, 122,6, 80,9, 76,1, 75,8, 69,8, 69,1, 68,9, 57,3, 52,0, 49,8, 47,2, 38,1,36,0, 34,6, 32,1,29,0, 21,4, 20,1, 18,0, 15,2, 12,8.
[018] São fornecidas as seguintes modalidades, cuja numeração não deve ser interpretada como denominando os níveis de importância:
[019] A Modalidade 1 refere-se a um composto da Fórmula I ou um estereoisômero, um sal farmaceuticamente aceitável, um pró-fármaco (por exemplo, éster) ou um conjugado de anticorpos do mesmo:
R10
em que as linhas pontilhadas no anel que compreendem X1 são ligações duplas ou simples;
X1 é selecionado do grupo que consiste de CH e N se X1 estiver ligado de forma dupla a um átomo de carbono adjacente ou
X1 é selecionado do grupo que consiste de O, CH2 e NH se X1 estiver ligado individualmente a um átomo de carbono adjacente;
A é selecionado do grupo que consiste dos grupos A1-A5:
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A2 A3 A4
S5
A5 n é um número inteiro de 1 a 10 (por exemplo, de 1 a 5; de 1 a 3 ou de 2 a 5);
X1a é -(CH2)g-X1b-, em que g é um número inteiro de 1 a 5 e X1b é uma ligação, O ou NR1a, em que R1a é H ou alquila;
R1 é selecionado do grupo que consiste de H, um grupo protetor de hidroxila e alquila;
Cada um de R2, R3, R5 e R8-R12 é independentemente selecionado do grupo que consiste de H e alquila;
R4 é selecionado do grupo que consiste de -N3, alquila, arila, heteroarila, alquil-X2 e arilalquil-X2-, em que X2 é -O- ou NH ou R4 é -C(O)R14, em que R14 é selecionado do grupo que consiste de H, -OH, alquil-O- e -N(R15)2, em que cada R15 é independentemente selecionado do grupo que consiste de H e alquila;
R6 e R7, juntos, formam uma ligação dupla ou um grupo cicloalquila; e
R13 é selecionado do grupo que consiste de H, alquila e -C(O)R16, em que R16 é selecionado do grupo que consiste de H, -OH, alquila, alquil-O- e -NR17R13, em que R17 e R13 são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste de H e alquila ou R17 e R13 juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 6 membros.
[020] A Modalidade 2 refere-se ao composto da Modalidade 1 que possui a Fórmula Ia:
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R10
la ou um estereoisômero, um sal farmaceutioamente aceitável, um pró-fármaco ou um conjugado de anticorpos do mesmo.
[021] A Modalidade 3 refere-se ao composto das Modalidades 1-2 que possui a Fórmula Ib ou Ic ou um estereoisômero, um sal farmaceutioamente aceitável, um pró-fármaco ou um conjugado de anticorpos do mesmo:
R10
Ic
[022] A Modalidade 4 refere-se ao composto das Modalidades 1 -3, em que R13 é -C(O)R16.
[023] A Modalidade 5 refere-se ao composto das Modalidades 1 -4, em que R16 é alquila.
[024] A Modalidade 6 refere-se ao composto das Modalidades 1 -4, em que R16 é-NR17R18.
[025] A Modalidade 7 refere-se ao composto da Modalidade 6, em que cada um de R17 e R18 é índependentemente selecionado do grupo que consiste de H e alquila.
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[026] A Modalidade 8 refere-se ao composto da Modalidade 6, em que R17 e R18 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 6 membros.
[027] A Modalidade 9 refere-se ao composto das Modalidades 1-8, em que Xi éO.
[028] A Modalidade 10 refere-se a uma composição farmacêutica que compreende um ou mais dos compostos das Modalidades 1-9 ou sais, pró-fármacos ou conjugados de anticorpos dos mesmos e um veículo ou um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[029] A Modalidade 11 refere-se a um método de tratamento de câncer em um indivíduo que necessita de tal tratamento, que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficiente das Modalidades 1-9 ou um sal, um prófármaco ou um conjugado de anticorpos das mesmas ou uma composição farmacêutica da Modalidade 10.
[030] A Modalidade 12 refere-se ao método da Modalidade 11, em que o câncer é um câncer de tumor sólido.
[031] A Modalidade 13 refere-se ao método das Modalidades 11-12, em que o câncer é selecionado de cânceres cervical, de próstata, pulmão, ovário, mama, células renais e de pâncreas.
[032] A Modalidade 14 refere-se ao método das Modalidades 11-13 em que uma quantidade terapeuticamente eficiente do um ou mais compostos é administrada pelo menos duas vezes dentro de um período de 60 dias.
[033] A Modalidade 15 refere-se ao método das Modalidades 11-13, que compreende ainda a administração de uma quantidade terapeuticamente eficiente das Modalidades 1-9 ou um sal, um pró-fármaco ou um conjugado de anticorpos das
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71/73 mesmas ou uma composição farmacêutica da Modalidade 10 em combinação com pelo menos outro agente anticâncer.
[034] A Modalidade 16 refere-se a um método de produção de um composto da Fórmula I, de acordo com as Modalidades 1-9, que compreende:
o contato de um composto da Fórmula II:
II em que:
A é selecionado do grupo que consiste dos grupos A1-A5:
A1 A2 A3 A4
R1a
A5 n é um número inteiro de 1 a 10 (por exemplo, de 1 a 5; de 1 a 3 ou de 2 a 5); X1a é -(CH2)g-X1b-, em que g é um número inteiro de 1 a 5 e X1b é uma ligação, O ou NR1a, em que R1a é H ou alquila;
R1 é selecionado do grupo que consiste de H, um grupo protetor de hidroxila e alquila;
Cada um de R2 e R3 é independentemente selecionado do grupo que consiste de H e alquila;
R4 é selecionado do grupo que consiste de -N3, alquila, arila, heteroarila, alquil-X2 e arilalquil-X2-, em que X2 é -O- ou NH ou R4 é -C(O)R14, em que R14 é
Petição 870190028510, de 25/03/2019, pág. 85/96
72/73 selecionado do grupo que consiste de H, -OH, alquil-O- e -N(R15)2, em que cada R15 é independentemente selecionado do grupo que consiste de H e alquila;
com um composto da Fórmula III:
R10 i
l\L
em que:
Cada um de R5 e R8-R12 é independentemente selecionado do grupo que consiste de H e alquila;
R6 e R7, juntos, formam uma ligação dupla ou um grupo cicloalquila; e
R13 é selecionado do grupo que consiste de H, alquila e -C(O)R16, em que R16 é selecionado do grupo que consiste de H, -OH, alquila, alquil-O- e -NR17R18, em que cada um de R17 e R18 é independentemente selecionado do grupo que consiste de H e alquila ou R17 e R18 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 6 membros.
[035] A Modalidade 17 refere-se ao método da Modalidade 16, em que R13 é -C(O)R16.
[036] A Modalidade 18 refere-se ao método das Modalidades 16-17, em que R16 é alquila.
[037] A Modalidade 19 refere-se ao método das Modalidades 16-17, em que R16 é-NR17R18.
[038] A Modalidade 20 refere-se ao método da Modalidade 19, em que cada um de R17 e R18 é independentemente selecionado do grupo que consiste de H e alquila.
Petição 870190028510, de 25/03/2019, pág. 86/96
73/73
[039] A Modalidade 21 refere-se ao método da Modalidade 19, em que R17 e R18 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 6 membros.
[040] A Modalidade 22 refere-se ao método das Modalidades 16-21, em que Xi é O
Claims (22)
1 .Composto de Fórmula I ou estereoisômero, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco (por exemplo, éster) ou conjugado de anticorpos do mesmo:
CARACTERIZADO pelo fato de que as linhas pontilhadas no anel que compreendem X1 são ligações duplas ou simples;
X1 é selecionado do grupo que consiste de CH e N se X1 estiver ligado duplamente a um átomo de carbono adjacente ou
X1 é selecionado do grupo que consiste de O, CH2 e NH se X1 estiver ligado individualmente a um átomo de carbono adjacente;
A é selecionado do grupo que consiste dos grupos A1-A5:
A1 A2 A3 A4
R1a
O
A5 n é um número inteiro de 1 a 10 (por exemplo, de 1 a 5; de 1 a 3 ou de 2 a 5);
X1a é -(CH2)g-X1b-, em que g é um número inteiro de 1 a 5 e X1b é uma ligação, O ou NR1a, em que R1a é H ou alquila;
Petição 870200054308, de 30/04/2020, pág. 8/13
2/6
R1 é selecionado do grupo que consiste de H, um grupo protetor de hidroxila e alquila;
Cada um de R2, R3, R5e R8-R12 é índependentemente selecionado do grupo que consiste de H e alquila;
R4 é selecionado do grupo que consiste de -N3, alquila, arila, heteroarila, alquil-X2e arilalquil-X2-, em que X2 é -O- ou NH ou R4 é -C(O)R14, em que R14 é selecionado do grupo que consiste de H, -OH, alquil-O- e -N(R15)2, em que cada R15 é índependentemente selecionado do grupo que consiste de H e alquila;
R6 e R7, juntos, formam uma ligação dupla ou um grupo cicloalquila e
R13 é selecionado do grupo que consiste de H, alquila -C(O)R16, em que R16 é selecionado do grupo que consiste de H, -OH, alquila, alquil-O- e -NR17R18, em que cada um de R17 e R18 é índependentemente selecionado do grupo que consiste de H e alquila ou R17 e R18 juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 6 membros.
2.Composto de acordo com a reinvindicação 1 CARACTERIZADO pelo fato de que possui a Fórmula Ia:
Ia ou um estereoisômero, um sal farmaceutioamente aceitável, um pró-fármaco ou um conjugado de anticorpos do mesmo.
4. Composto de acordo com uma das reivindicações 1-3, CARACTERIZADO pelo fato de que R13 é -C(O)R16.
5. Composto de acordo com a reinvindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que R16 é alquila.
6. Composto de acordo com a reinvindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que R16 é-NR17R18.
7. Composto de acordo com a reinvindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que cada um de R17 e R18 é independentemente selecionado do grupo que consiste de H e alquila.
8. Composto de acordo com a reinvindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que R17 e R18 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 6 membros.
9. Composto de acordo com uma das reivindicações 1-8, CARACTERIZADO pelo fato de que Xi é O.
10. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um ou mais dos compostos da reivindicação 1 ou sais, pró-fármacos ou conjugados de anticorpo da mesma e veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Petição 870200054308, de 30/04/2020, pág. 10/13
4/6
11. Método de tratamento de câncer em um sujeito que necessita de tal, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficiente de um ou mais compostos da reivindicação 1 ou de um sal, de uma pró-fármaco ou de um conjugado de anticorpos dos mesmos.
12. Método de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é um câncer de tumor sólido.
13. Método de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é selecionado de cânceres cervicais, de próstata, pulmão, ovário, mama, células renais e pâncreas.
14. Método de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que uma quantidade terapeuticamente eficiente de um ou mais compostos é administrada pelo menos duas vezes dentro de um período de 60 dias.
15. Método de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda a administração de um ou mais dos compostos de acordo com a reivindicação 1 em combinação com pelo menos outro agente anticâncer.
16. Método de obtenção de um composto da Fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:
o contato de um composto da Fórmula II:
II em que:
A é selecionado do grupo que consiste dos grupos A1-A5:
A1 A2 A3 A4
Petição 870200054308, de 30/04/2020, pág. 11/13
5/6
R1a
A5 n é um número inteiro de 1 a 10 (por exemplo, de 1 a 5; de 1 a 3 ou de 2 a 5);
X1a é -(CH2)g-X1b-, em que g é um número inteiro de 1 a 5 e X1b é uma ligação, O ou NR1a, em que R1a é H ou alquila;
R1 é selecionado do grupo que consiste de H, um grupo alquila protetor de hidroxila;
Cada um de R2 e R3 é independentemente selecionado do grupo que consiste de H e alquila;
R4 é selecionado do grupo que consiste de -N3, alquila, arila, heteroarila, alquil-X2e arilalquil-X2-, em que X2 é -O- ou NH ou R4 é -C(O)R14, em que R14 é selecionado do grupo que consiste de H, -OH, alquil-O- e -N(R15)2, em que cada R15 é do grupo que consiste de H e alquila;
com um composto da Fórmula III:
R10
III em que:
Cada um de R5 e R8-R12 é independentemente selecionado do grupo que consiste de H e alquila;
R6 e R7, juntos, formam uma ligação dupla ou um grupo cicloalquila e;
R13 é selecionado do grupo que consiste de H, alquila -C(O)R16, em que R16 é selecionado do grupo que consiste de H, -OH, alquila, alquil-O- e -NR17R18, em que cada um de R17 e R18 é independentemente selecionado do grupo que consiste de H
Petição 870200054308, de 30/04/2020, pág. 12/13
6/6 e alquila ou R17 e R18 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 6 membros.
17. Método de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato de que R13 é-C(O)R16.
18. Método de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato de que R16é alquila.
19. Método de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato de que R16 é-NR17R18.
20. Método de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de que cada um de R17 e R18 é independentemente selecionado do grupo que consiste de H e alquila.
21 .Método de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de que R17 e R18 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 6 membros.
22.Método de acordo com uma das reivindicações 16-21, CARACTERIZADO pelo fato de que Xi é O.
Petição 870200054308, de 30/04/2020, pág. 13/13
1/73
REINVINDICAÇÕES
1.Composto de Fórmula I ou estereoisômero, sal farmaceuticamente aceitável, pró-fármaco (por exemplo, éster) ou conjugado de anticorpos do mesmo:
R10
CARACTERIZADO pelo fato de que as linhas pontilhadas no anel que compreendem X1 são ligações duplas ou simples;
X1 é selecionado do grupo que consiste de CH e N se X1 estiver ligado duplamente a um átomo de carbono adjacente ou
X1 é selecionado do grupo que consiste de O, CH2 e NH se X1 estiver ligado individualmente a um átomo de carbono adjacente;
A é selecionado do grupo que consiste dos grupos A1-A5:
A1 A2 A3 A4
R1a
A5 n é um número inteiro de 1 a 10 (por exemplo, de 1 a 5; de 1 a 3 ou de 2 a 5);
X1a é -(CH2)g-X1b-, em que g é um número inteiro de 1 a 5 e X1b é uma ligação, O ou NR1a, em que R1a é H ou alquila;
1/6
Petição 870190028510, de 25/03/2019, pág. 88/96
2/6
R1 é selecionado do grupo que consiste de H, um grupo protetor de hidroxila e alquila;
Cada um de R2, R3, R5 e R8-R12 é independentemente selecionado do grupo que consiste de H e alquila;
R4 é selecionado do grupo que consiste de -N3, alquila, ariia, heteroarila, alquil-X2e arilalquil-X2-, em que X2 é -O- ou NH ou R4 é -C(O)R14, em que R14 é selecionado do grupo que consiste de H, -OH, alquil-O- e -N(R15)2, em que cada R15 é independentemente selecionado do grupo que consiste de H e alquila;
R6 e R7, juntos, formam uma ligação dupla ou um grupo cicloalquila e
R13 é selecionado do grupo que consiste de H, alquila -C(O)R16, em que R16 é selecionado do grupo que consiste de H, -OH, alquila, alquil-O- e -NR17R18, em que cada um de R17 e R18 é independentemente selecionado do grupo que consiste de H e alquila ou R17 e R18 juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 6 membros.
2.Composto de acordo com a reinvindicação 1 CARACTERIZADO pelo fato de que possui a Fórmula Ia:
R10
Ia ou um estereoisômero, um sal farmaceuticamente aceitável, um pró-fármaco ou um conjugado de anticorpos do mesmo.
3.Composto de acordo com a reinvindicação 1 CARACTERIZADO pelo fato de que a Fórmula Ib ou Ic ou um estereoisômero, um sal farmaceuticamente aceitável, um pró-fármaco ou um conjugado de anticorpos do mesmo:
Petição 870190028510, de 25/03/2019, pág. 89/96
3/6
R10
lb
R10
Ic
4. Composto de acordo com uma das reivindicações 1-3, CARACTERIZADO pelo fato de que R13 é -C(O)R16.
5. Composto de acordo com a reinvindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que R16 é alquila.
6. Composto de acordo com a reinvindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato deque R16 é-NR17R18.
7. Composto de acordo com a reinvindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que cada um de R17 e R18 é independentemente selecionado do grupo que consiste de H e alquila.
8. Composto de acordo com a reinvindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que R17 e R18 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 6 membros.
9. Composto de acordo com uma das reivindicações 1-8, CARACTERIZADO pelo fato de que Xi é O.
10. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um ou mais dos compostos da reivindicação 1 ou sais, pró-fármacos ou conjugados de anticorpo da mesma e veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Petição 870190028510, de 25/03/2019, pág. 90/96
4/Q
11. Método de tratamento de câncer em um sujeito que necessita de tal, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficiente de um ou mais compostos da reivindicação 1 ou de um sal, de uma pró-fármaco ou de um conjugado de anticorpos dos mesmos.
12. Método de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é um câncer de tumor sólido.
13. Método de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é selecionado de cânceres cervicais, de próstata, pulmão, ovário, mama, células renais e pâncreas.
14. Método de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que uma quantidade terapeuticamente eficiente de um ou mais compostos é administrada pelo menos duas vezes dentro de um período de 60 dias.
15. Método de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda a administração de um ou mais dos compostos de acordo com a reivindicação 1 em combinação com pelo menos outro agente anticâncer.
16. Método de obtenção de um composto da Fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:
o contato de um composto da Fórmula II:
II em que:
A é selecionado do grupo que consiste dos grupos A1-A5:
A1 A2 A3 A4
Petição 870190028510, de 25/03/2019, pág. 91/96
5/6
R1a
A5 n é um número inteiro de 1 a 10 (por exemplo, de 1 a 5; de 1 a 3 ou de 2 a 5); X1a é -(CH2)g-X1b-, em que g é um número inteiro de 1 a 5 e X1b é uma ligação, O ou NR1a, em que R1a é H ou alquila;
R1 é selecionado do grupo que consiste de H, um grupo alquila protetor de hidroxila;
Cada um de R2 e R3 é independentemente selecionado do grupo que consiste de H e alquila;
R4 é selecionado do grupo que consiste de -N3, alquila, arila, heteroarila, alquil-X2e arilalquil-X2-, em que X2 é -O- ou NH ou R4 é -C(O)R14, em que R14 é selecionado do grupo que consiste de H, -OH, alquil-O- e -N(R15)2, em que cada R15 é do grupo que consiste de H e alquila;
com um composto da Fórmula III:
III em que:
Cada um de R5 e R8-R12 é independentemente selecionado do grupo que consiste de H e alquila;
R6 e R7, juntos, formam uma ligação dupla ou um grupo cicloalquila e;
R13 é selecionado do grupo que consiste de H, alquila -C(O)R16, em que R16 é selecionado do grupo que consiste de H, -OH, alquila, alquil-O- e -NR17R18, em que cada um de R17 e R18 é independentemente selecionado do grupo que consiste de H
Petição 870190028510, de 25/03/2019, pág. 92/96
6/6 e alquila ou R17 e R18 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 6 membros.
17. Método de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato de que R13 é -C(O)R16.
18. Método de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato de que R16é alquila.
19. Método de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato de que R16é-NR17R18.
20. Método de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de que cada um de R17 e R18 é independentemente selecionado do grupo que consiste de H e alquila.
21 .Método de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de que R17 e R18 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 6 membros.
22.Método de acordo com uma das reivindicações 16-21, CARACTERIZADO pelo fato de que Xi é O.
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