JP2019526577A - イミダゾール誘導体及び自己免疫性疾患若しくは炎症性疾患又は癌の治療におけるそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、
R2は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又は-CHR5(CH2)cR6であり;
各R3は、ハロゲン、-CN、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、-NO2、-CONR7R8、-NR7COR8、-OCOR8、-CO2R8、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、-SO2R8、-R8、-NR7R8、及び-OR8からなる群から独立して選択され、但しaが2である場合、1つのR3は、ハロゲン、-CN、C1-3アルキル及びC1-3アルコキシからなる群から選択され;
R4aは、水素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、-CN、-OH、又は-NR9R10であり;
R4bは、水素又はC1-3アルキルであり;
各R4cは、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、-CN、-OH、及び-NR9R10からなる群から独立して選択され;
R5は、水素、C1-3アルキル、又は-(CH2)dOR11であり;
R6は、水素、C1-3アルキル、-(CH2)dOR11、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、ここで上記C1-3アルキル、-(CH2)dOR11、C3-7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル基は、場合により、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、-CH2OH、-COOH、及び-COCH3からなる群から独立して選択される1個又は2個の置換基で置換されていてもよく;
R7は水素若しくはC1-3アルキルであり、且つR8は-Y-Zであるか、又はR3が-CONR7R8である場合、R7及びR8は、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、ここで上記ヘテロシクロアルキル基は、場合により、C1-3アルキル、ハロゲン、-NH2、-CH2NH2、-CO2H、-OH、-CN、及び-CH2OHから独立して選択される1個又は2個の基で置換されていてもよく;
Yは、結合又はC1-3アルキレンであり、ここで上記C1-3アルキレン基は、場合により、C1-3アルキルから独立して選択される1個又は2個の基で置換されていてもよく;
Zは、水素、C1-3アルキル、C3-7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-SO2NR12R13、-NR12SO2R13、-SO2R12、又は-NR12R13であり、ここでC1-3アルキル、C3-7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、場合により、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、-NH2、-CH2NH2、-CO2H、-OH、-CN、及び-CH2OHから独立して選択される1個又は2個の基で置換されていてもよく;
各R9は、水素又はCH3から独立して選択され;
各R10は、水素又はC1-3アルキルから独立して選択され;
R11は、水素又はC1-3アルキルであり;
R12は、水素又はC1-3アルキルであり;
R13は、水素又はC1-3アルキルであり;
aは、0、1又は2を表し;
bは、0、1又は2を表し;
各c及びdは、独立して、0又は1を表す)
を提供する。
本明細書で使用する場合、「ブロモドメイン」という用語は、アセチル化リジン残基、例えば、ヒストンのN末端尾部のものなどに結合する、進化的、且つ構造的に保存されたモジュール(長さがおよそ110個のアミノ酸)を指す。それらは、より遥かに大きいブロモドメイン含有タンパク質(BCP)の一部として確認されているタンパク質ドメインであり、これらの多くは、遺伝子転写及び/又はクロマチン再構成を調節する役割を有する。ヒトゲノムは、少なくとも57種のブロモドメインをコードしている。
第1の態様において、本発明は、式(I)の化合物又はその塩:
R1は、
R2は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又は-CHR5(CH2)cR6であり;
各R3は、ハロゲン、-CN、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、-NO2、-CONR7R8、-NR7COR8、-OCOR8、-CO2R8、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、-SO2R8、-R8、-NR7R8、及び-OR8からなる群から独立して選択され、但しaが2である場合、1つのR3は、ハロゲン、-CN、C1-3アルキル及びC1-3アルコキシからなる群から選択され;
R4aは、水素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、-CN、-OH、又は-NR9R10であり;
R4bは、水素又はC1-3アルキルであり;
各R4cは、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、-CN、-OH、及び-NR9R10からなる群から独立して選択され;
R5は、水素、C1-3アルキル、又は-(CH2)dOR11であり;
R6は、水素、C1-3アルキル、-(CH2)dOR11、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、ここで上記C1-3アルキル、-(CH2)dOR11、C3-7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル基は、場合により、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、-CH2OH、-COOH、及び-COCH3からなる群から独立して選択される1個又は2個の置換基で置換されていてもよく;
R7は水素若しくはC1-3アルキルであり、且つR8は-Y-Zであるか、又はR3が-CONR7R8である場合、R7及びR8は、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、ここで上記ヘテロシクロアルキル基は、場合により、C1-3アルキル、ハロゲン、-NH2、-CH2NH2、-CO2H、-OH、-CN、及び-CH2OHから独立して選択される1個又は2個の基で置換されていてもよく;
Yは、結合又はC1-3アルキレンであり、ここで上記C1-3アルキレン基は、場合により、C1-3アルキルから独立して選択される1個又は2個の基で置換されていてもよく;
Zは、水素、C1-3アルキル、C3-7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-SO2NR12R13、-NR12SO2R13、-SO2R12、又は-NR12R13であり、ここでC1-3アルキル、C3-7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、場合により、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、-NH2、-CH2NH2、-CO2H、-OH、-CN、及び-CH2OHから独立して選択される1個又は2個の基で置換されていてもよく;
各R9は、水素又はCH3から独立して選択され;
各R10は、水素又はC1-3アルキルから独立して選択され;
R11は、水素又はC1-3アルキルであり;
R12は、水素又はC1-3アルキルであり;
R13は、水素又はC1-3アルキルであり;
aは、0、1又は2を表し;
bは、0、1又は2を表し;
各c及びdは、独立して、0又は1を表す)
を提供する。
R2は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又は-CHR5(CH2)cR6であり;
各R3は、ハロゲン、-CN、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、-NO2、-CONR7R8、-NR7COR8、-OCOR8、-CO2R8、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、-SO2R8、-R8、-NR7R8、及び-OR8からなる群から独立して選択され、但しaが2である場合、1つのR3は、ハロゲン、-CN、C1-3アルキル及びC1-3アルコキシからなる群から選択され;
R4aは、水素、CH3又はOCH3であり;
R5は、水素、C1-3アルキル、又は-(CH2)dOR11であり;
R6は、水素、C1-3アルキル、-(CH2)dOR11、C3-7シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、ここで上記C1-3アルキル、-(CH2)dOR11、C3-7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル基は、場合により、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、-CH2OH、-COOH、及び-COCH3からなる群から独立して選択される1個又は2個の置換基で置換されていてもよく;
R7は水素若しくはC1-3アルキルであり、且つR8は-Y-Zであるか、又はR3が-CONR7R8である場合、R7及びR8は、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、ここで上記ヘテロシクロアルキル基は、場合により、C1-3アルキル、ハロゲン、-NH2、-CH2NH2、-CO2H、-OH、-CN、及び-CH2OHから独立して選択される1個又は2個の基で置換されていてもよく;
Yは、結合又はC1-3アルキレンであり、ここで上記C1-3アルキレン基は、場合により、C1-3アルキルから独立して選択される1個又は2個の基で置換されていてもよく;
Zは、水素、C1-3アルキル、C3-7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-SO2NR12R13、-NR12SO2R13、-SO2R12、又は-NR12R13であり、ここでC1-3アルキル、C3-7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、場合により、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、-NH2、-CH2NH2、-CO2H、-OH、-CN、及び-CH2OHから独立して選択される1個又は2個の基で置換されていてもよく;
R11は、水素又はC1-3アルキルであり;
R12は、水素又はC1-3アルキルであり;
R13は、水素又はC1-3アルキルであり;
aは、0、1又は2を表し;
各c及びdは、独立して、0又は1を表す)
を提供する。
5-(1-(オキシラン-2-イルメチル)-1H-イミダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
5-(1H-イミダゾール-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
5-(4-ヒドロキシ-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
5-(5-(アゼチジン-3-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
5-(5-ヒドロキシ-1H-イミダゾール-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
5-(5-ヒドロキシ-4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
5-(1-エチル-1H-イミダゾール-4-イル)-3-メチルピリジン-2(1H)-オン;
1-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボン酸;
3-メチル-5-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
5-(1-エチル-1H-イミダゾール-2-イル)-3-メチルピリジン-2(1H)-オン;
3-メチル-5-(1-プロピル-1H-イミダゾール-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
3-メチル-5-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン;及び
5-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン
を除く、式(I)の化合物を提供する。
R2は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヘテロシクロアルキル又は-CHR5(CH2)cR6であり;
各R3は、ハロゲン、-CN、及びC1-3アルキルからなる群から独立して選択され;
R4aは、水素、CH3又はOCH3であり;
R5は、水素、C1-3アルキル、又は-(CH2)dOR11であり;
R6は、水素、C1-3アルキル、-(CH2)dOR11、又はヘテロシクロアルキルであり、ここで上記C1-3アルキル、-(CH2)dOR11、及びヘテロシクロアルキル基は、場合により、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、-CH2OH、-COOH、及び-COCH3からなる群から独立して選択される1個又は2個の置換基で置換されていてもよく;
R11は、水素又はC1-3アルキルであり;
aは、0、1又は2を表し;
cは、0又は1であり;
各dは、独立して、0又は1を表す)
を提供する。
R2は、基-CHR5(CH2)cR6を表し;
各R3は、ハロゲン、-CN、C1-3アルキル、及びC1-3アルコキシからなる群から独立して選択され;
R4aは、CH3又は-OCH3であり;
R5は、水素又はC1-3アルキルであり;
R6は、ヘテロシクロアルキルであり;
aは、0、1又は2であり;
cは、0又は1である)。
を提供する。
R2は、基-CHR5(CH2)cR6を表し;
各R3は、ハロゲン、-CN、C1-3アルキル、及びC1-3アルコキシからなる群から独立して選択され;
R4aは、CH3又は-OCH3であり;
R5は、水素又はC1-3アルキルであり;
R6は、以下:
からなる群から選択され、
各R3は、ハロゲン、-CN、C1-3アルキル、及びC1-3アルコキシからなる群から独立して選択され;
R4aは、CH3又は-OCH3であり;
aは、0、1又は2である)
を提供する。
からなる群から選択され、
R3は、ハロゲン、-CN、C1-3アルキル、及びC1-3アルコキシからなる群から選択され;
aは1である)
を提供する。
R2は、基-CHR5(CH2)cR6を表し;
各R3は、ハロゲン、-CN、C1-3アルキル、及びC1-3アルコキシからなる群から独立して選択され;
R4は、CH3又は-OCH3であり;
R5は、-(CH2)dOR11であり;
R6は、-(CH2)dOR11であり;
各R11は、独立してC1-3アルキルを表し;
aは、0、1又は2であり;
cは0であり;
dは、0又は1である)
を提供する。
R2は、基-CHR5(CH2)cR6を表し、ここでR5及びR6はいずれも-CH2OCH3を表し;
各R3は、ハロゲン、-CN、及びC1-3アルキルからなる群から独立して選択され;
R4aは、CH3又は-OCH3であり;
aは、0、1又は2であり;
cは0である)
を提供する。
5-(1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
5-(4-ブロモ-1-エチル-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
5-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
5-(4-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
5-(1-イソブチル-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
1,3-ジメチル-5-(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
1,3-ジメチル-5-(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
(R)-1,3-ジメチル-5-(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
(S)-1,3-ジメチル-5-(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
1,3-ジメチル-5-(1-(ピペリジン-4-イルメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
1,3-ジメチル-5-(1-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
5-(1-(2-メトキシエチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
5-(1-(1,3-ジメトキシプロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
メチル2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート;
5-(5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4,5-ジカルボニトリル;
5-(1-(1,3-ジメトキシプロパン-2-イル)-4,5-ジメチル-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
5-(4-(4-ブロモフェニル)-1-(1,3-ジメトキシプロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
5-(4-クロロ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
(R)-5-(4-クロロ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
(S)-5-(4-クロロ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
5-(5-クロロ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
(R)-5-(5-クロロ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
(S)-5-(5-クロロ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
5-(5-クロロ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
5-(5-クロロ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
(R)-5-(5-クロロ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
(S)-5-(5-クロロ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
5-(4-クロロ-1-(1,3-ジメトキシプロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
5-(1-((1-アセチルピペリジン-3-イル)メチル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
(R)-5-(1-((1-アセチルピペリジン-3-イル)メチル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
(S)-5-(1-((1-アセチルピペリジン-3-イル)メチル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
5-(1-((1-アセチルピペリジン-3-イル)メチル)-4-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
(R)-5-(1-((1-アセチルピペリジン-3-イル)メチル)-4-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
(S)-5-(1-((1-アセチルピペリジン-3-イル)メチル)-4-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
5-(1-((1-アセチルピペリジン-3-イル)メチル)-4-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
(R)-5-(1-((1-アセチルピペリジン-3-イル)メチル)-4-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
(S)-5-(1-((1-アセチルピペリジン-3-イル)メチル)-4-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
5-(4-クロロ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
(R)-5-(4-クロロ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
(S)-5-(4-クロロ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
5-(4-クロロ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
5-(4-クロロ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
5-(1-エチル-1H-イミダゾール-5-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
rac-1-(4-クロロ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピリジン-4(1H)-オン;
メチル2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-4-カルボキシレート;
メチル2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート;
2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-4-カルボン酸;
rac-5-(4-ブロモ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
rac-1-(4-ブロモ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピリジン-4(1H)-オン;
1-(4-ブロモ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピリジン-4(1H)-オン;
5-(4-ブロモ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
rac-5-(1-((1-アセチルピペリジン-3-イル)メチル)-4-ブロモ-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
1-(4-クロロ-1-(1,3-ジメトキシプロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピリジン-4(1H)-オン;及び
1-(4-クロロ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピリジン-4(1H)-オン、又はそれらの塩。
データは、NiフィルターしたCu Ka線(45kV/40mA)、及びステップサイズ0.02° 2θ、並びにX'celerator(商標)RTMS(Real Time Multi-Strip)検出器を用いて、PANalytical X’Pert Pro回折計上で取得した。入射ビーム側の構成:固定発散スリット(0.25°)、0.04ラッドソーラースリット、散乱線除去スリット(0.25°)、及び10mmビームマスク。回折ビーム側の構成:固定発散スリット(0.25°)及び0.04ラッドソーラースリット。
ラマンスペクトルは、1064nmのNd:YVO4励起レーザー、InGaAs及び液体N2冷却されたGe検出器、並びにMicroStageを備えたNicolet NXR9650又はNXR 960分光計(Thermo Electron)を用いて収集した。スペクトルは全て、ガラスカバーを通し、Happ-Genzelアポダイゼーション関数及び2レベルゼロフィリングを用いて、4cm-1分解能、64スキャンで取得した。
別段に記載されない限り、TGAサーモグラムは、TA Instruments Q500熱重量分析計を用いて、Alパン中、40mL/分のN2パージ下、15℃/分で取得した。
a) 図1に実質的に示されるようなX線粉末回折パターン(XRPD);及び/又は
b) 10.0度、12.4度、13.1度、14.8度、15.8度、17.9度、19.6度、20.2度、21.2度、23.3度、及び24.4度の特定の2θ値のピーク(±0.1° 2θの実験誤差)を有するX線粉末回折パターン(XRPD);及び/又は
c) 図2に実質的に示されるようなFTラマンスペクトル
を有する化合物が提供される。
(i)強力なBET阻害活性、
(ii)BETファミリーのタンパク質以外の他の既知のブロモドメイン含有タンパク質を上回る選択性、
(iii)他のBETファミリーメンバーを上回る、特定のBETファミリーメンバーに対する選択性、
(iv)任意の所与のBETファミリーメンバーについて、1つの結合ドメインに対する選択性(すなわち、BD2よりもBD1、又は逆もまた同様)、
(v)改善された発展性(例えば、望ましい溶解度プロファイル、薬物動態、及び薬動力学)、又は
(vi)低減された副作用プロファイル。
式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、BET阻害剤であり、したがって、全身性炎症若しくは組織炎症、感染症若しくは低酸素症に対する炎症反応、細胞の活性化及び細胞増殖、脂質代謝、線維症に関連する様々な疾患又は病態の治療、並びにウイルス性感染症の防止(予防)及び治療において治療的有用性を有し得る。
療法において使用する場合、式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩が、未加工の化学物質として投与される可能性もあるが、医薬組成物としてこの活性成分を提供するのが一般的である。
式(I)の化合物及びその塩:
のアルキル化を含む。例えば、式(III)の化合物をジメチルスルホキシドなどの好適な溶媒中に溶解させ、次いでアルコールの存在下にIr(ppy)2(dtbbpy)PF6、トシル酸及びメチルチオグリコレートなどの好適な試薬で処理し、青色光を好適な温度で適切な時間照射し、精製後、式(IIc)の化合物(式中、R2、R3、R4a、R4b、R4c、b及びaは、式(I)の化合物について本明細書中上記に定義したとおりである)を得る。
のアルキル化を含む。例えば、式(III)の化合物をN,N-ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中に溶解させ、次いで、ハロゲン化アルキルの存在下に好適な塩基で処理し、好適な温度で適切な時間加熱して、精製後、式(IId)の化合物(式中、R2、R3、R4a、R4b、R4c、b及びaは、式(I)の化合物について本明細書中上記に定義したとおりである)を得る。
のクロスカップリングを含む。X1及びX2は、式(II)の化合物について本明細書中上記に定義したとおりである。例えば、式(IV)の化合物を1,4-ジオキサン/水などの溶媒混合物中に溶解させ、次いで、パラジウム触媒及び好適な塩基(例えば炭酸カリウム)の存在下に好適な式(V)のカップリングパートナーで、適切な時間、好適な温度で加熱しながら処理し、精製後、適宜好適な脱保護を行った後に、式(III)の化合物を得ることができた。上記のカップリングパートナーは、一般式(V)(式中、R4a、R4b、R4c、及びbは、式(I)の化合物について定義したとおりである)のカップリングパートナーである。
のクロスカップリングを含む。X1及びX2は、式(II)の化合物について本明細書中上記に定義したとおりである。例えば、式(IV)の化合物を、1,4-ジオキサン/水などの溶媒混合物中に溶解させ、次いで、パラジウム触媒及び好適な塩基(例えば炭酸カリウム)の存在下に、好適な式(V)のカップリングパートナーで、適切な時間、好適な温度で加熱しながら処理し、精製後、式(II)の化合物を得ることができた。上記のカップリングパートナーは、一般式(V)(式中、R4は、式(I)の化合物について定義される)のカップリングパートナーである。
の臭素化を含む。例えば、式(VIII)の化合物を、THFなどの溶媒中に溶解させ、次いでTMPMgCl・LiClなどの好適な塩基で処理し、その後CBr4などの臭素化剤で処理することができた。次いで、この混合物を好適な温度で適切な時間撹拌し、精製後、式(IV)の化合物を得る。
LCMS
システムA:
UPLC分析は、Acquity UPLC CSH C18カラム(50mm×2.1mm(内径)、充填物直径1.7μm)上で、40℃にて行った。
利用した溶媒は以下のとおりであった:
A=水中0.1%v/vのギ酸の溶液。
B= MeCN中0.1%v/vのギ酸の溶液。
利用した勾配(グラジエント)は以下のとおりであった:
注入体積:0.5μL
MS条件
MS:Waters ZQ
イオン化方式:交互走査(Alternate-scan)ポジティブ及びネガティブエレクトロスプレー
走査範囲:100〜1000AMU
走査時間:0.27秒
走査間遅延:0.10秒
UPLC分析は、Acquity UPLC CSH C18カラム(50mm×2.1mm(内径)、充填物直径1.7μm)上で、40℃にて行った。
利用した溶媒は以下のとおりであった:
A=アンモニア溶液でpH10に調整された水中10mM重炭酸アンモニウム。
B=MeCN。
利用した勾配は以下のとおりであった:
注入体積:0.3μL
MS条件
MS:Waters ZQ
イオン化方式:交互走査ポジティブ及びネガティブエレクトロスプレー
走査範囲:100〜1000AMU
走査時間:0.27秒
走査間遅延:0.10秒
UPLC分析は、Acquity UPLC CSH C18カラム(50mm×2.1mm(内径)、充填物直径1.7μm)上で、40℃にて行った。
利用した溶媒は以下のとおりであった:
A=水中0.1%v/vトリフルオロ酢酸。
B= MeCN中0.1%v/vトリフルオロ酢酸。
利用した勾配は以下のとおりであった:
注入体積:0.5μL
MS条件
MS:Waters ZQ
イオン化方式:ポジティブエレクトロスプレー
走査範囲:100〜1000AMU
走査時間:0.27秒
走査間遅延:0.05秒
UPLC分析は、Xbridge C18カラム(50mm×4.6mm(内径)、充填物直径2.5μm)上で、35℃にて行った。
利用した溶媒は以下のとおりであった:
A=水中5mM重炭酸アンモニウム(pH10)。
B=アセトニトリル
利用した勾配は以下のとおりであった:
注入体積:3.0μL
MS条件
MS:Waters Quattro micro
イオン化方式:交互走査ポジティブ及びネガティブエレクトロスプレー
走査範囲:100〜1000AMU
走査時間:0.50秒
走査間遅延:0.10秒
質量分析計直結自動分取HPLCは、以下に与えられる条件の下で行われた。UV検出は、210nm〜350nmの波長からの平均化シグナルであり、質量スペクトルは、交互走査ポジティブモード及びネガティブモードエレクトロスプレーイオン化を用いて、質量分析計上で記録した。
方法Aは、Xselect CSH C18カラム(典型的には150mm×30mm(内径)、充填物直径5μm)上で、周囲温度にて行った。利用した溶媒は以下のとおりであった:
A=水中0.1%v/vのギ酸の溶液。
B=アセトニトリル中0.1%v/vのギ酸の溶液。
方法Bは、Xselect CSH C18カラム(典型的には150mm×30mm(内径)、充填物直径5μm)上で、周囲温度にて行った。利用した溶媒は以下のとおりであった:
A=アンモニアでpH10に調整された水中10mM重炭酸アンモニウム
B=アセトニトリル。
方法Cは、Xselect CSHカラム(典型的には、150mm×30mm(内径)、充填物直径5μm)上で、周囲温度にて行った。利用した溶媒は以下のとおりであった:
A=水中0.1%v/vのTFAの溶液
B=アセトニトリル中0.1%v/vのTFAの溶液。
1H NMRスペクトルは、Bruker AVII+400MHz分光計上でクライオプローブを用いて、0.00ppmのTMSを基準としてCDCl3、CD3OD又はDMSO-d6中で記録された。
別段に記載されない限り、中間体及び実施例の調製のための出発物質は、例えば、PharmaTech及びSigma Aldrichから市販されている。
メチル1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート(1.45g)。LCMS(システムB):tRET=1.10分;MH+257。
メチル1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-4-カルボキシレート(標題化合物)(1.34g)。LCMS(システムB):tRET=1.02分;MH+257。
5-(4-クロロ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(調製例については実施例30を参照)(9.2g)を、水(100mL)と一緒に250mLの丸底フラスコに添加し、30℃で一晩撹拌した。スラリーをブフナー漏斗上の真空濾過により単離し、濾液を再循環させてフラスコ及び生成物を洗浄した。ケーキを周囲温度及び湿度で一晩空気乾燥させ、標題化合物を白色の結晶固体(9.1g)として得た。
時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR-FRET)アッセイ
時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR-FRET)競合アッセイを利用して、ブロモドメイン結合を評価した。このアプローチを可能にするため、公知の高親和性pan-BET相互作用小分子を、遠赤蛍光染料(参照化合物X)であるAlexa Fluor(登録商標)647で標識した。参照化合物Xは、ブロモドメイン結合のレポーターとして作用し、TR-FRET対のアクセプターフルオロフォア成分である。抗-6*His抗体にコンジュゲートされたユーロピウムキレートを、TR-FRET対のドナーフルオロフォアとして利用した(PerkinElmer AD0111)。抗-6*His抗体は、この研究において用いられるBETタンデムブロモドメイン含有タンパク質構築物のそれぞれのアミノ末端に付加された6ヒスチジン精製エピトープに選択的に結合する。TR-FRETシグナルは、ドナーフルオロフォアとアクセプターフルオロフォアが20〜80Åにごく接近したとき(このアッセイでは、参照化合物Xがブロモドメイン含有タンパク質に結合することにより可能となる)に発生する。
TR-FRETシグナルを発生させるため、ドナーフルオロフォアをλ337nmのレーザーで励起すると、これがその後λ618nmの発光を生じさせる。アクセプターフルオロフォアが近接するとエネルギー移動が起こり得、これがλ665nmでのAlexa Fluor(登録商標)647の発光を生じさせる。競合化合物の存在下では、参照化合物Xはブロモドメインに対する結合から押しのけられ得る。押しのけが起こると、アクセプターフルオロフォアはもはやドナーフルオロフォアに近接せず、これが蛍光エネルギー移動を妨げ、続いてλ665nmでのAlexa Fluor(登録商標)647の発光の喪失が生じる。
全アッセイ成分を、50mM HEPES(pH7.4)、50mM NaCl、5%グリセロール、1mM DTT及び1mM CHAPSからなるアッセイバッファー中に溶解させた。参照化合物Xを、20nMの単一突然変異タンデムブロモドメイン含有タンパク質を含むアッセイバッファー中に、このブロモドメインに対する2*Kdと同等の濃度まで希釈した。Greiner 384ウェル黒色低体積マイクロタイタープレート中で、ブロモドメイン及び参照化合物Xを含む溶液を、試験化合物又はDMSOビヒクル(このアッセイでは最大で0.5%のDMSOが用いられる)の用量応答希釈まで添加し、その後30分間室温でインキュベートした。等体積の3nMの抗-6*Hisユーロピウムキレートを全ウェルに添加し、その後さらに30分間室温でインキュベートした。TR-FRETは、Perkin Elmer Multimodeプレートリーダーを用いて、ドナーフルオロフォアをλ337nmで励起し、その後、50μ秒間の遅延後、それぞれλ615nm及びλ665nmにおけるドナーフルオロフォア及びアクセプターフルオロフォアの発光を測定することにより検出された。これらのアッセイを制御するため、それぞれ16ウェルの非阻害(DMSOビヒクル)反応及び阻害(10*IC50濃度のWO2011/054846A1の実施例11の)反応を、マイクロタイタープレート毎に含めた。
y=a+((b-a)/(1+(10^x/10^c)^d)
(式中、「a」は最小値であり、「b」はHill勾配であり、「c」はpIC50であり、「d」は最大値である)。
全ての実施例は、上記のBRD4アッセイにおいて試験され、BRD4 BD1アッセイにおいては5.2〜7.8の範囲内の平均pIC50、またBRD4 BD2アッセイにおいては4.4〜6.3の範囲内の平均pIC50を有することが見出された。実施例30は、BRD4 BD1アッセイにおいて7.1の平均pIC50(n=22)を有し、またBRD4 BD2アッセイにおいて5.9の平均pIC50(n=16)を有することが見出された。実施例22は、BRD4 BD1アッセイにおいて7.3の平均pIC50を有し、またBRD4 BD2アッセイにおいて5.7の平均pIC50を有することが見出された。
細菌リポ多糖(LPS)などのtoll様受容体のアゴニストによる単核球細胞の活性化は、MCP-1などの重要な炎症メディエーターの産生をもたらす。このような経路は、様々な自己免疫性疾患及び炎症性疾患の病態生理の中心であると広く考えられている。血液を、ヘパリンナトリウム(Leo Pharmaceuticals)(血液1ml当たり10単位のヘパリン)を含むチューブに収集する。100%DMSO中1μlの試験試料を含む96ウェルの化合物プレートを調製した(ドナーの可変性を考慮して2複製)。130μlの全血を、96ウェル化合物プレートの各ウェルに分注し、37℃、5%CO2で30分間インキュベートした。PBS中で作製した10μlのリポ多糖(チフス菌(Salmonella typhosa)由来、L6386)(最終アッセイ濃度200ng/mL)を、化合物プレートの各ウェルに添加した。次いで、プレートを、加湿したプライマリーセルインキュベーター内に、37℃、5%CO2で18〜24時間置いた。140μlのPBSを、血液を含む化合物プレートのすべてのウェルに添加した。その後、プレートを密封し、2500rpmで10分間遠心分離した。25μlの細胞上清を、ヒトMCP-1捕捉抗体で予めコーティングした96ウェルMSDプレートに入れた。プレートを密封し、600rpmのシェーカー上に1時間(室温で)置いた。MSD SΜLFO-TAG(商標)試薬で標識した、25μlの抗ヒトMCP-1抗体を、MSDプレートの各ウェルに添加する(50×ストックをDiluent100(希釈剤100)で1:50に希釈し、。最終アッセイ濃度は1μg/mLである)。次いで、プレートを再密封し、さらに1時間振盪した後、PBSを用いて洗浄した。その後、150μlの2×MSDリードバッファーT(4×ストックのMSDリードバッファーTを脱イオン水を用いて50:50に希釈し、)を各ウェルに添加し、プレートをMSD Sector Imager 6000で読み取った。各化合物についての濃度応答曲線をデータから生成し、pIC50値を計算した。
全ての実施例(実施例2〜4、31、33、34、38〜40を除く)を上記のアッセイにおいて試験し、4.7〜7.5の範囲内の平均pIC50を有することが見出された。実施例35は、<4.7の平均pIC50を有していた。実施例30は、6.9の平均pIC50を有していた。実施例22は、7.0の平均pIC50を有していた。これらのデータは、上記の全血アッセイにおいて試験したブロモドメイン阻害剤が、重要な炎症メディエーターMCP-1の産生を阻害したことを示した。
T細胞依存性マウス免疫化モデルは、T細胞依存性抗原のキーホールリンペットヘモシアニン2,4,6ニトロフェノール(KLH-TNP)に対する免疫活性化を表す機構的なin vivoモデルである。KLH-TNPの投与は、T細胞及びB細胞と樹状細胞との間の基本的な免疫細胞相互作用を含む抗体応答を誘発する。実施例30を、マウスにおけるトリニトロフェノール-キーホールリンペットヘモシアニン(TNP-KLH)誘導性免疫グロブリン-1(IgG1)産生を阻害するその能力についてアッセイした。雄のCD1マウス(Charles River Laboratories)を4つの群(1群当たりn=7)に割り当て、特定の投与レジメンを与えた。この処置は、1%(w/v)メチルセルロース(aq400)の単回経口投与、又は14日間の投与期間にわたる1.5mg/kg、5mg/kg若しくは15mg/kgの化合物の1日2回(BID)(0時間及び4時間)の経口投与のいずれかであった。研究の1日目に、各マウスは、化合物の経口投与の1時間後にTNP-KLH(100ug/kg)の単回ボーラス腹腔内(ip)投与を受けた。連続血液サンプルを、最初の連日経口投与後1日目の1、4及び8時間目、及び7日目及び11日目の1時間目に尾静脈を介して、又は14日目に心穿刺を介して(最終サンプル)回収した。7日目、11日目及び14日目の血液サンプルから回収した血清を-80℃で凍結させた。全生活相を通して、処置群のいずれにおいても有害な副作用は観察されなかった。分析日に血清を室温に解凍し、TNP ELISAを用いてIgG1のレベルを測定し(社内で現像)、SpectraMax190分光光度計(Molecular Devices、カリフォルニア州)上で読み取った。平均IgG1値を生成し、化合物による処置後14日目のIgG1低下の平均パーセントを、対応するビヒクル処置群と比較して計算した。有意性のレベルは、Graphpad Prismバージョン5.04(Graphpad Software、カリフォルニア州サンディエゴ)を使用して、分散分析(ANOVA)、それに続くダネットの多重比較t検定(Dunnett’s multiple comparison t-test)により計算した。統計的差異を***P<0.01として決定した。結果は表1に示される。
項1
式(I)の化合物、又はその塩:
R 1 は、
R 2 は、水素、C 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ、C 3-7 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又は-CHR 5 (CH 2 ) c R 6 であり;
各R 3 は、ハロゲン、-CN、C 1-3 アルキル、C 1-3 アルコキシ、-NO 2 、-CONR 7 R 8 、-NR 7 COR 8 、-OCOR 8、 -CO 2 R 8 、-SO 2 NR 7 R 8 、-NR 7 SO 2 R 8 、-SO 2 R 8 、-R 8 、-NR 7 R 8 、及び-OR 8 からなる群から独立して選択され、但しaが2である場合、1つのR 3 は、ハロゲン、-CN、C 1-3 アルキル及びC 1-3 アルコキシからなる群から選択され;
R 4a は、水素、C 1-3 アルキル、C 1-3 アルコキシ、ハロゲン、-CN、-OH、-NR 9 R 10 であり;
R 4b は、水素又はC 1-3 アルキルであり;
各R 4c は、C 1-3 アルキル、C 1-3 アルコキシ、ハロゲン、-CN、-OH、及び-NR 9 R 10 からなる群から独立して選択され;
R 5 は、水素、C 1-3 アルキル、又は-(CH 2 ) d OR 11 であり;
R 6 は、水素、C 1-3 アルキル、-(CH 2 ) d OR 11 、C 3-7 シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、ここで前記C 1-3 アルキル、-(CH 2 ) d OR 11 、C 3-7 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル基は、場合により、C 1-3 アルキル、C 1-3 アルコキシ、ハロゲン、-CH 2 OH、-COOH、及び-COCH 3 からなる群から独立して選択される1個又は2個の置換基で置換されていてもよく;
R 7 は水素若しくはC 1-3 アルキルであり、且つR 8 は-Y-Zであるか、又はR 3 が-CONR 7 R 8 である場合、R 7 及びR 8 は、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、ここで前記ヘテロシクロアルキル基は、場合により、C 1-3 アルキル、ハロゲン、-NH 2 、-CH 2 NH 2 、-CO 2 H、-OH、-CN、及び-CH 2 OHから独立して選択される1個又は2個の基で置換されていてもよく;
Yは、結合又はC 1-3 アルキレンであり、ここで前記C 1-3 アルキレン基は、場合により、C 1-3 アルキルから独立して選択される1個又は2個の基で置換されていてもよく;
Zは、水素、C 1-3 アルキル、C 3-7 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-SO 2 NR 12 R 13 、-NR 12 SO 2 R 13 、-SO 2 R 12 、又は-NR 12 R 13 であり、ここでC 1-3 アルキル、C 3-7 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、場合により、C 1-3 アルキル、C 1-3 アルコキシ、ハロゲン、-NH 2 、-CH 2 NH 2 、-CO 2 H、-OH、-CN、及び-CH 2 OHから独立して選択される1個又は2個の基で置換されていてもよく;
R 9 は、水素又はCH 3 であり;
R 10 は、水素又はC 1-3 アルキルであり;
R 11 は、水素又はC 1-3 アルキルであり;
R 12 は、水素又はC 1-3 アルキルであり;
R 13 は、水素又はC 1-3 アルキルであり;
aは、0、1又は2を表し;
bは、0、1又は2を表し;
各c及びdは、独立して、0又は1を表す)。
項2
式(Ia)〜(Ie)の化合物、又はそれらの塩:
を含む、項1に記載の化合物。
項3
式(Ia)、(Ic)又は(Ie)の化合物、又はそれらの塩:
を含む、項1に記載の化合物。
項4
式(Ia)の化合物、又はその塩:
を含む、項1に記載の化合物。
項5
R 1 が、以下:
項6
R 2 が、水素又はC 1-6 アルキルである、項1〜5のいずれか1項に記載の化合物又は塩。
項7
R 2 が、ヘテロシクロアルキルである、項1〜5のいずれか1項に記載の化合物又は塩。
項8
R 2 が、基-CHR 5 (CH 2 ) c R 6 を表す、項1〜5のいずれか1項に記載の化合物又は塩。
項9
R 5 が水素である、項8に記載の化合物又は塩。
項10
R 5 が-(CH 2 ) d OR 9 である、項8に記載の化合物又は塩。
項11
R 6 がヘテロシクロアルキルである、項1〜10のいずれか1項に記載の化合物又は塩。
項12
R 6 が、以下:
項13
R6が、以下:
項14
cが0である、項1〜13のいずれか1項に記載の化合物又は塩。
項15
R 2 が、以下:
からなる群から選択される、項1〜8のいずれか1項に記載の化合物又は塩。
項16
R 2 が-CHR 5 (CH 2 ) c R 6 であり 、 R 5 が-(CH 2 ) d OR 9 であり 、 bが0であり、R 6 が-(CH 2 ) d OR 9 である 、 項1〜5のいずれか1項に記載の化合物又は塩。
項17
R 5 及びR 6 がいずれも-CH 2 OCH 3 を表す、項16に記載の化合物又は塩。
項18
R 4a がCH 3 又は-OCH 3 である、項1〜17のいずれか1項に記載の化合物又は塩。
項19
R 4a がCH 3 である、項18に記載の化合物又は塩。
項20
R 4b がC 1-3 アルキルである、項1〜19のいずれか1項に記載の化合物又は塩。
項21
R 4b がCH 3 である、項1〜20のいずれか1項に記載の化合物又は塩。
項22
bが0である、項1〜21のいずれか1項に記載の化合物又は塩。
項23
aが0である、項1〜22のいずれか1項に記載の化合物又は塩。
項24
aが1であり、R 3 が、ハロゲン、-CN、C 1-3 アルキル、及びC 1-3 アルコキシからなる群から選択される、項1〜22のいずれか1項に記載の化合物又は塩。
項25
R 3 がハロゲンである、項24に記載の化合物又は塩。
項26
R 3 がクロロである、項24又は25に記載の化合物又は塩。
項27
R 3 がイミダゾール環の4位にある、項24〜26のいずれか1項に記載の化合物又は塩。
項28
aが2であり、各R 3 が、ハロゲン、-CN、C 1-3 アルキル、及びC 1-3 アルコキシからなる群から独立して選択される、項1〜22のいずれか1項に記載の化合物又は塩。
項29
各R 3 が、クロロ、ブロモ、CH 3 、及び-CNからなる群から独立して選択される、項28に記載の化合物又は塩。
項30
5-(1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
5-(4-ブロモ-1-エチル-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
5-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
5-(4-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
5-(1-イソブチル-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
1,3-ジメチル-5-(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
1,3-ジメチル-5-(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
(R)-1,3-ジメチル-5-(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
(S)-1,3-ジメチル-5-(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
1,3-ジメチル-5-(1-(ピペリジン-4-イルメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
1,3-ジメチル-5-(1-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
5-(1-(2-メトキシエチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
5-(1-(1,3-ジメトキシプロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
メチル2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート;
5-(5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4,5-ジカルボニトリル;
5-(1-(1,3-ジメトキシプロパン-2-イル)-4,5-ジメチル-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
5-(4-(4-ブロモフェニル)-1-(1,3-ジメトキシプロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
5-(4-クロロ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
(R)-5-(4-クロロ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
(S)-5-(4-クロロ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
5-(5-クロロ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
(R)-5-(5-クロロ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
(S)-5-(5-クロロ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
5-(5-クロロ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
5-(5-クロロ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
(R)-5-(5-クロロ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
(S)-5-(5-クロロ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
5-(4-クロロ-1-(1,3-ジメトキシプロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
5-(1-((1-アセチルピペリジン-3-イル)メチル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
(R)-5-(1-((1-アセチルピペリジン-3-イル)メチル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
(S)-5-(1-((1-アセチルピペリジン-3-イル)メチル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
5-(1-((1-アセチルピペリジン-3-イル)メチル)-4-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
(R)-5-(1-((1-アセチルピペリジン-3-イル)メチル)-4-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
(S)-5-(1-((1-アセチルピペリジン-3-イル)メチル)-4-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
5-(1-((1-アセチルピペリジン-3-イル)メチル)-4-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
(R)-5-(1-((1-アセチルピペリジン-3-イル)メチル)-4-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
(S)-5-(1-((1-アセチルピペリジン-3-イル)メチル)-4-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
5-(4-クロロ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
(R)-5-(4-クロロ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
(S)-5-(4-クロロ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
5-(4-クロロ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
5-(4-クロロ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
5-(1-エチル-1H-イミダゾール-5-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
rac-1-(4-クロロ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピリジン-4(1H)-オン;
メチル2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-4-カルボキシレート;
メチル2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート;
2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-4-カルボン酸;
rac-5-(4-ブロモ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
rac-1-(4-ブロモ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピリジン-4(1H)-オン;
1-(4-ブロモ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピリジン-4(1H)-オン;
5-(4-ブロモ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
rac-5-(1-((1-アセチルピペリジン-3-イル)メチル)-4-ブロモ-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
1-(4-クロロ-1-(1,3-ジメトキシプロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピリジン-4(1H)-オン;及び
1-(4-クロロ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピリジン-4(1H)-オン
からなる群から選択される、項1に記載の化合物、又はそれらの塩。
項31
式:
項32
式:
項33
薬学的に許容される塩の形態である、項1〜32のいずれか1項に記載の化合物又は塩。
項34
式:
項35
結晶形態である、項34に記載の化合物。
項36
a) 図1に実質的に示されるようなX線粉末回折パターン(XRPD);及び/又は
b) 10.0度、12.4度、13.1度、14.8度、15.8度、17.9度、19.6度、20.2度、21.2度、23.3度、及び24.4度の特定の2θ値のピーク(±0.1°2θの実験誤差)を有するX線粉末回折パターン(XRPD);及び/又は
c) 図2に実質的に示されるようなFTラマンスペクトル
を有する、項35に記載の化合物。
項37
遊離塩基の形態である、項1〜32のいずれか1項に記載の化合物。
項38
項1〜37のいずれか1項に定義される化合物又は塩、及び1種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
項39
療法において使用するための、項1〜37のいずれか1項に定義される化合物又は塩。
項40
関節リウマチの治療において使用するための、項1〜37のいずれか1項に定義される化合物又は塩。
項41
関節リウマチの治療のための医薬の製造における、項1〜37のいずれか1項に定義される化合物又は塩の使用。
項42
自己免疫性疾患若しくは炎症性疾患又は癌の治療方法であって、治療有効量の項1〜37のいずれか1項に定義される化合物又は塩を、それを必要とするヒト対象に対して投与することを含む、前記方法。
項43
関節リウマチの治療方法であって、治療有効量の項1〜37のいずれか1項に定義される化合物又は塩を、それを必要とするヒト対象に対して投与することを含む、前記方法。
Claims (43)
- 式(I)の化合物、又はその塩:
R1は、
R2は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又は-CHR5(CH2)cR6であり;
各R3は、ハロゲン、-CN、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、-NO2、-CONR7R8、-NR7COR8、-OCOR8、-CO2R8、-SO2NR7R8、-NR7SO2R8、-SO2R8、-R8、-NR7R8、及び-OR8からなる群から独立して選択され、但しaが2である場合、1つのR3は、ハロゲン、-CN、C1-3アルキル及びC1-3アルコキシからなる群から選択され;
R4aは、水素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、-CN、-OH、-NR9R10であり;
R4bは、水素又はC1-3アルキルであり;
各R4cは、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、-CN、-OH、及び-NR9R10からなる群から独立して選択され;
R5は、水素、C1-3アルキル、又は-(CH2)dOR11であり;
R6は、水素、C1-3アルキル、-(CH2)dOR11、C3-7シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、ここで前記C1-3アルキル、-(CH2)dOR11、C3-7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル基は、場合により、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、-CH2OH、-COOH、及び-COCH3からなる群から独立して選択される1個又は2個の置換基で置換されていてもよく;
R7は水素若しくはC1-3アルキルであり、且つR8は-Y-Zであるか、又はR3が-CONR7R8である場合、R7及びR8は、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成していてもよく、ここで前記ヘテロシクロアルキル基は、場合により、C1-3アルキル、ハロゲン、-NH2、-CH2NH2、-CO2H、-OH、-CN、及び-CH2OHから独立して選択される1個又は2個の基で置換されていてもよく;
Yは、結合又はC1-3アルキレンであり、ここで前記C1-3アルキレン基は、場合により、C1-3アルキルから独立して選択される1個又は2個の基で置換されていてもよく;
Zは、水素、C1-3アルキル、C3-7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-SO2NR12R13、-NR12SO2R13、-SO2R12、又は-NR12R13であり、ここでC1-3アルキル、C3-7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、場合により、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロゲン、-NH2、-CH2NH2、-CO2H、-OH、-CN、及び-CH2OHから独立して選択される1個又は2個の基で置換されていてもよく;
R9は、水素又はCH3であり;
R10は、水素又はC1-3アルキルであり;
R11は、水素又はC1-3アルキルであり;
R12は、水素又はC1-3アルキルであり;
R13は、水素又はC1-3アルキルであり;
aは、0、1又は2を表し;
bは、0、1又は2を表し;
各c及びdは、独立して、0又は1を表す)。 - R2が、水素又はC1-6アルキルである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物又は塩。
- R2が、ヘテロシクロアルキルである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物又は塩。
- R2が、基-CHR5(CH2)cR6を表す、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物又は塩。
- R5が水素である、請求項8に記載の化合物又は塩。
- R5が-(CH2)dOR9である、請求項8に記載の化合物又は塩。
- R6がヘテロシクロアルキルである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物又は塩。
- cが0である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物又は塩。
- R2が-CHR5(CH2)cR6であり、R5が-(CH2)dOR9であり、bが0であり、R6が-(CH2)dOR9である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物又は塩。
- R5及びR6がいずれも-CH2OCH3を表す、請求項16に記載の化合物又は塩。
- R4aがCH3又は-OCH3である、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物又は塩。
- R4aがCH3である、請求項18に記載の化合物又は塩。
- R4bがC1-3アルキルである、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物又は塩。
- R4bがCH3である、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物又は塩。
- bが0である、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物又は塩。
- aが0である、請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物又は塩。
- aが1であり、R3が、ハロゲン、-CN、C1-3アルキル、及びC1-3アルコキシからなる群から選択される、請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物又は塩。
- R3がハロゲンである、請求項24に記載の化合物又は塩。
- R3がクロロである、請求項24又は25に記載の化合物又は塩。
- R3がイミダゾール環の4位にある、請求項24〜26のいずれか1項に記載の化合物又は塩。
- aが2であり、各R3が、ハロゲン、-CN、C1-3アルキル、及びC1-3アルコキシからなる群から独立して選択される、請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物又は塩。
- 各R3が、クロロ、ブロモ、CH3、及び-CNからなる群から独立して選択される、請求項28に記載の化合物又は塩。
- 5-(1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
5-(4-ブロモ-1-エチル-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
5-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
5-(4-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
5-(1-イソブチル-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
1,3-ジメチル-5-(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
1,3-ジメチル-5-(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
(R)-1,3-ジメチル-5-(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
(S)-1,3-ジメチル-5-(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
1,3-ジメチル-5-(1-(ピペリジン-4-イルメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
1,3-ジメチル-5-(1-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
5-(1-(2-メトキシエチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
5-(1-(1,3-ジメトキシプロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
メチル2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート;
5-(5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド;
2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4,5-ジカルボニトリル;
5-(1-(1,3-ジメトキシプロパン-2-イル)-4,5-ジメチル-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
5-(4-(4-ブロモフェニル)-1-(1,3-ジメトキシプロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
5-(4-クロロ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
(R)-5-(4-クロロ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
(S)-5-(4-クロロ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
5-(5-クロロ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
(R)-5-(5-クロロ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
(S)-5-(5-クロロ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
5-(5-クロロ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
5-(5-クロロ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
(R)-5-(5-クロロ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
(S)-5-(5-クロロ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
5-(4-クロロ-1-(1,3-ジメトキシプロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
5-(1-((1-アセチルピペリジン-3-イル)メチル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
(R)-5-(1-((1-アセチルピペリジン-3-イル)メチル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
(S)-5-(1-((1-アセチルピペリジン-3-イル)メチル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
5-(1-((1-アセチルピペリジン-3-イル)メチル)-4-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
(R)-5-(1-((1-アセチルピペリジン-3-イル)メチル)-4-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
(S)-5-(1-((1-アセチルピペリジン-3-イル)メチル)-4-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
5-(1-((1-アセチルピペリジン-3-イル)メチル)-4-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
(R)-5-(1-((1-アセチルピペリジン-3-イル)メチル)-4-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
(S)-5-(1-((1-アセチルピペリジン-3-イル)メチル)-4-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン
5-(4-クロロ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
(R)-5-(4-クロロ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
(S)-5-(4-クロロ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
5-(4-クロロ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
5-(4-クロロ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
5-(1-エチル-1H-イミダゾール-5-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
rac-1-(4-クロロ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピリジン-4(1H)-オン;
メチル2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-4-カルボキシレート;
メチル2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート;
2-(1,5-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-4-カルボン酸;
rac-5-(4-ブロモ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
rac-1-(4-ブロモ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピリジン-4(1H)-オン;
1-(4-ブロモ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピリジン-4(1H)-オン;
5-(4-ブロモ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
rac-5-(1-((1-アセチルピペリジン-3-イル)メチル)-4-ブロモ-1H-イミダゾール-2-イル)-1,3-ジメチルピリジン-2(1H)-オン;
1-(4-クロロ-1-(1,3-ジメトキシプロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピリジン-4(1H)-オン;及び
1-(4-クロロ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3,5-ジメチルピリジン-4(1H)-オン
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、又はそれらの塩。 - 薬学的に許容される塩の形態である、請求項1〜32のいずれか1項に記載の化合物又は塩。
- 結晶形態である、請求項34に記載の化合物。
- a) 図1に実質的に示されるようなX線粉末回折パターン(XRPD);及び/又は
b) 10.0度、12.4度、13.1度、14.8度、15.8度、17.9度、19.6度、20.2度、21.2度、23.3度、及び24.4度の特定の2θ値のピーク(±0.1°2θの実験誤差)を有するX線粉末回折パターン(XRPD);及び/又は
c) 図2に実質的に示されるようなFTラマンスペクトル
を有する、請求項35に記載の化合物。 - 遊離塩基の形態である、請求項1〜32のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜37のいずれか1項に定義される化合物又は塩、及び1種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 療法において使用するための、請求項1〜37のいずれか1項に定義される化合物又は塩。
- 関節リウマチの治療において使用するための、請求項1〜37のいずれか1項に定義される化合物又は塩。
- 関節リウマチの治療のための医薬の製造における、請求項1〜37のいずれか1項に定義される化合物又は塩の使用。
- 自己免疫性疾患若しくは炎症性疾患又は癌の治療方法であって、治療有効量の請求項1〜37のいずれか1項に定義される化合物又は塩を、それを必要とするヒト対象に対して投与することを含む、前記方法。
- 関節リウマチの治療方法であって、治療有効量の請求項1〜37のいずれか1項に定義される化合物又は塩を、それを必要とするヒト対象に対して投与することを含む、前記方法。
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