TW202239748A - 芳香化合物、其製備方法及應用 - Google Patents

Abstract

本發明記載一種芳香化合物、其製備方法及應用。本發明具體記載一種如式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構物、其互變異構物或其同位素化合物。該化合物具有較高的P2X4拮抗活性、較好的安全性以及藥代動力學性質。

Description

芳香化合物、其製備方法及應用

本發明涉及一種芳香化合物、其製備方法及應用。

ATP受體基於分子結構、轉導機理和藥理學特性被分類成兩個主要家族，P2Y-和P2X-嘌呤受體。P2X-嘌呤受體是ATP-門控的陽離子通道的家族，已轉殖數種亞型，包括：六種同聚受體，P2X1；P2X2；P2X3；P2X4；P2X5；和P2X7；和三種雜聚受體P2X2/3，P2X4/6，P2X1/5。P2X4受體是目前P2X家族唯一解出晶體結構的亞型，且其分辨率高達2.8 Å，並且研究發現，P2X4是對Ca ²⁺通透性最強的P2X亞型。

咳嗽是呼吸系統疾病的主要症狀表現，呼吸科門診中，70%~80％的患者都具有咳嗽症狀。隨著COPD、IPF等患病率逐漸升高，而咳嗽作為大多數呼氣道疾病的主要表現症狀，需求也隨之增大。作為機體的防禦性神經反射，咳嗽有利於清除呼吸道分泌物和有害因子，但頻繁劇烈的咳嗽會對患者的工作、生活和社會活動造成嚴重影響。

目前涉及P2X4靶點相關的研究中藥物的適應症多為神經性疼痛或發炎反應，尚無咳嗽適應症相關藥物研究中情報。並且尚無P2X4抑制途徑治療包括慢性咳嗽在內的眾多病症的藥物上市。因此，開發新的可抑制P2X4活性的化合物對於疾病的治療具有積極意義。

本發明要求享有於2021年1月27日向中國國家知識產權局提交的，專利申請號為202110113303.4，名稱為「一種芳香化合物、其製備方法及應用」的在先申請和2021年6月08日向中國國家知識產權局提交的，專利申請號為202110638504.6，名稱為「一種芳香化合物、其製備方法及應用」的在先申請的優先權以及2022年1月18日向中國國家知識產權局提交的，專利申請號為202210055268.X，名稱為「一種芳香化合物、其製備方法及應用」的在先申請的優先權。三件在先申請的全文通過引用的方式結合於本發明中。

本發明提供了一種芳香化合物、其製備方法及應用。該化合物具有較高的P2X4拮抗活性、較好的安全性以及藥代動力學性質。

本發明提供了一種如式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構物、其互變異構物、其同位素化合物、其晶型、其氮氧化物、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物；

其中，R ²選自

；

R ^2-1選自無取代或任選被一個、兩個或更多個Ra取代的下列基團：C ₁~C ₂₀烷基、C ₃~C ₂₀環烷基、3-20元雜環基、C ₆~C ₂₀芳基以及5-20元雜芳基；

每個Ra相同或不同，彼此獨立地選自鹵素、OH、CN、NO ₂、氧代（=O）、COOH、

，無取代或任選被一個、兩個或更多個Ra1取代的下列基團：C ₁~C ₂₀烷基、C ₃~C ₂₀環烷基、C ₁~C ₂₀烷氧基、C ₁~C ₂₀烷硫基、-C(=O)-C ₁~C ₂₀烷基、-C(=O)-OC ₁~C ₂₀烷基、-O-C(=O)-C ₁~C ₂₀烷基、-SO ₂-C ₁~C ₂₀烷基、-S(=O)-C ₁~C ₂₀烷基、3-20元雜環基、C ₆~C ₂₀芳基、5-20元雜芳基以及NH ₂；

每個Ra1相同或不同，彼此獨立地選自鹵素、OH、COOH、CN、NO ₂、氧代（=O）以及無取代或任選被一個、兩個或更多個Ra2取代的下列基團：C ₁~C ₂₀烷基、C ₃~C ₂₀環烷基、C ₁~C ₂₀烷氧基以及NH ₂；

每個Ra2相同或不同，彼此獨立地選自鹵素、OH、CN、NO ₂、氧代（=O）、C ₁~C ₂₀烷基以及C ₁~C ₂₀烷氧基；

R ^2-2選自氫、鹵素、OH、CN、NO ₂以及無取代或任選被一個、兩個或更多個Rb取代的下列基團：C ₁~C ₂₀烷基以及C ₁~C ₂₀烷氧基；每個Rb相同或不同，彼此獨立地選自鹵素、OH、CN以及NO ₂；

R ^3-1選自鹵素、OH、CN、NO ₂以及無取代或任選被一個、兩個或更多個Rc取代的下列基團：C ₁~C ₂₀烷基、C ₁~C ₂₀烷氧基以及C ₃~C ₂₀環烷基；每個Rc相同或不同，彼此獨立地選自鹵素、OH、CN以及NO ₂；

n選自0、1、2、3或4。

在本發明的一個實施方案中，R ²選自

；

R ^2-1選自無取代或任選被一個、兩個或更多個Ra取代的下列基團：C ₁~C ₁₂烷基、C ₃~C ₁₂環烷基、3-12元雜環基、C ₆~C ₁₄芳基以及5-14元雜芳基；每個Ra相同或不同，彼此獨立地選自鹵素、OH、CN、NO ₂、氧代（=O）、

以及無取代或任選被一個、兩個或更多個Ra1取代的下列基團：C ₁~C ₁₂烷基、C ₃~C ₁₂環烷基、C ₁~C ₁₂烷氧基、C ₁~C ₁₂烷硫基、-C(=O)-C ₁~C ₁₂烷基、-C(=O)-OC ₁~C ₁₂烷基、-O-C(=O)-C ₁~C ₁₂烷基、-SO ₂-C ₁~C ₁₂烷基、-S(=O)-C ₁~C ₁₂烷基、3-12元雜環基、C ₆~C ₁₄芳基、5-14元雜芳基以及NH ₂；

每個Ra1相同或不同，彼此獨立地選自鹵素、OH、COOH、CN、NO ₂、氧代（=O）以及無取代或任選被一個、兩個或更多個Ra2取代的下列基團：C ₁~C ₁₂烷基、C ₁~C ₁₂烷氧基、C ₃~C ₁₂環烷基以及NH ₂；每個Ra2相同或不同，彼此獨立地選自鹵素、OH、CN、NO ₂、氧代（=O）、C ₁~C ₁₂烷基以及C ₁~C ₁₂烷氧基；

R ^2-2選自氫、鹵素、OH、CN、NO ₂以及無取代或任選被一個、兩個或更多個Rb取代的下列基團：C ₁~C ₁₂烷基以及C ₁~C ₁₂烷氧基；每個Rb相同或不同，彼此獨立地選自鹵素、OH、CN以及NO ₂；

R ^3-1選自鹵素、OH、CN、NO ₂以及無取代或任選被一個、兩個或更多個Rc取代的下列基團：C ₁~C ₁₂烷基、C ₁~C ₁₂烷氧基以及C ₃~C ₁₂環烷基；每個Rc相同或不同，彼此獨立地選自鹵素、OH、CN以及NO ₂；

n選自0、1、2、3以及4。

根據本發明的實施方案，R ²為

或為

；其中，R ^2-1如上述所定義，R ^2-3選自鹵素、OH、CN、NO ₂以及無取代或任選被一個、兩個或更多個Rb取代的下列基團：C ₁~C ₂₀烷基以及C ₁~C ₂₀烷氧基；每個Rb相同或不同，彼此獨立地選自鹵素、OH、CN以及NO ₂；

根據本發明的實施方案，R ²為

或

；

R ^2-1為C ₁~C ₁₀烷基、被一個或多個R ^2-1a取代的C ₁~C ₁₀烷基、C ₃~C ₁₀環烷基、「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O、S和S(=O) ₂中的一種或多種的3~10元雜環烷基」、被一個或多個R ^2-1c取代的「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O、S和S(=O) ₂中的一種或多種的3~10元雜環烷基」、C ₆~C ₁₀芳基、被一個或多個R ^2-1d取代的C ₆~C ₁₀芳基、「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~10元雜芳基」或被一個或多個R ^2-1e取代的「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~10元雜芳基」；

R ^2-3為鹵素、OH、C ₁~C ₁₀烷基或C ₁~C ₁₀烷氧基；

R ^2-1a獨立地為C ₃~C ₆環烷基或「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~6元雜環烷基」；

R ^2-1c、R ^2-1d和R ^2-1e獨立地為氰基、鹵素、C ₁~C ₆烷基、被一個或多個R ^2-1c-1取代的C ₁~C ₆烷基、C ₁~C ₆烷氧基、-C(=O)R ^2-1c-2、-S(=O) ₂R ^2-1c-3、

、

、C ₃~C ₁₀環烷基或雜原子選自N、O、S和S(=O) ₂中的一種或多種的3~10元雜環烷基；

R ^2-1c-1、R ^2-1c-2和R ^2-1c-3獨立地為鹵素、OH、COOH、CN、NO ₂、氧代（=O）或無取代或任選被一個、兩個或更多個Ra2取代的下列基團：C ₁~C ₆烷基、C ₁~C ₆烷氧基以及NH ₂；

每個Ra2相同或不同，彼此獨立地選自鹵素、OH、CN、NO ₂、氧代（=O）、C ₁~C ₆烷基、C ₁~C ₆烷氧基以及C ₃~C ₆環烷基；

n為0、1、2或3；

R ^3-1獨立地為鹵素、羥基、氰基、C ₁~C ₆烷基、鹵素取代的C ₁~C ₆烷基、C ₁~C ₆烷氧基或C ₃~C ₁₀環烷基。

在本發明的一個實施方案中，R ²為

；

R ^2-1為C ₁~C ₁₀烷基、被一個或多個R ^2-1a取代的C ₁~C ₁₀烷基、C ₃~C ₁₀環烷基、「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O、S和S(=O) ₂中的一種或多種的3~10元雜環烷基」、被一個或多個R ^2-1c取代的「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O、S和S(=O) ₂中的一種或多種的3~10元雜環烷基」、C ₆~C ₁₀芳基、被一個或多個R ^2-1d取代的C ₆~C ₁₀芳基、「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~6元雜芳基」或被一個或多個R ^2-1e取代的「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~6元雜芳基」；

R ^2-1a獨立地為C ₃~C ₆環烷基或「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~6元雜環烷基」；

R ^2-1c、R ^2-1d和R ^2-1e獨立地為氰基、鹵素、C ₁~C ₆烷基、被一個或多個R ^2-1c-1取代的C ₁~C ₆烷基、C ₁~C ₆烷氧基、-C(=O)R ^2-1c-2、-S(=O) ₂R ^2-1c-3或

；

R ^2-1c-1獨立地為NH ₂；

R ^2-1c-2和R ^2-1c-3獨立地為NH ₂或C ₁~C ₆烷基；

n為0、1、2或3；

R ^3-1獨立地為鹵素、羥基、氰基、C ₁~C ₆烷基、鹵素取代的C ₁~C ₆烷基、C ₁~C ₆烷氧基或C ₃~C ₆環烷基。

在某一方案中，上述的如式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構物、其互變異構物或其同位素化合物中，某些基團的定義如下，未定義的基團同前任一方案所述（以下簡稱「在某一方案中」），R ²為

；

R ^2-1為C ₁~C ₁₀烷基、被一個或多個R ^2-1a取代的C ₁~C ₁₀烷基、「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O、S和S(=O) ₂中的一種或多種的3~10元雜環烷基」、被一個或多個R ^2-1c取代的「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O、S和S(=O) ₂中的一種或多種的3~10元雜環烷基」、C ₆~C ₁₀芳基、被一個或多個R ^2-1d取代的C ₆~C ₁₀芳基、「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~6元雜芳基」或被一個或多個R ^2-1e取代的「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~6元雜芳基」；

R ^2-2選自氫、鹵素、OH、C ₁~C ₆烷基以及C ₁~C ₆烷氧基；

R ^2-1a獨立地為C ₃~C ₆環烷基或「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~6元雜環烷基」；

R ^2-1c、R ^2-1d和R ^2-1e獨立地為氰基、鹵素、C ₁~C ₆烷基、被一個或多個R ^2-1c-1取代的C ₁~C ₆烷基、C ₁~C ₆烷氧基、-C(=O)R ^2-1c-2、-S(=O) ₂R ^2-1c-3、

、

、C ₃~C ₆環烷基或雜原子選自N、O、S和S(=O) ₂中的一種或多種的3~6元雜環烷基；

R ^2-1c-1獨立地為鹵素、NH ₂或C ₃~C ₆環烷基；

R ^2-1c-2和R ^2-1c-3獨立地為NH ₂或C ₁~C ₆烷基；

n為0、1、2或3；

R ^3-1獨立地為鹵素、羥基、氰基、C ₁~C ₆烷基、鹵素取代的C ₁~C ₆烷基、C ₁~C ₆烷氧基或C ₃~C ₆環烷基。

在某一方案中R ²為

；

R ^2-1為C ₁~C ₁₀烷基、被一個或多個R ^2-1a取代的C ₁~C ₁₀烷基、「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O、S和S(=O) ₂中的一種或多種的3~10元雜環烷基」、被一個或多個R ^2-1c取代的「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O、S和S(=O) ₂中的一種或多種的3~10元雜環烷基」、C ₆~C ₁₀芳基、被一個或多個R ^2-1d取代的C ₆~C ₁₀芳基、「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~6元雜芳基」或被一個或多個R ^2-1e取代的「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~6元雜芳基」；

R ^2-1a獨立地為C ₃~C ₆環烷基或「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~6元雜環烷基」；

R ^2-1c、R ^2-1d和R ^2-1e獨立地為氰基、鹵素、C ₁~C ₆烷基、被一個或多個R ^2-1c-1取代的C ₁~C ₆烷基、C ₁~C ₆烷氧基、-C(=O)R ^2-1c-2、-S(=O) ₂R ^2-1c-3或

；

R ^2-1c-1獨立地為NH ₂；

R ^2-1c-2和R ^2-1c-3獨立地為NH ₂或C ₁~C ₆烷基；

n為0、1、2或3；

R ^3-1獨立地為鹵素、羥基、氰基、C ₁~C ₆烷基、鹵素取代的C ₁~C ₆烷基、C ₁~C ₆烷氧基或C ₃~C ₆環烷基。

在某一方案中，當R ^2-1為C ₁~C ₁₀烷基、或被一個或多個R ^2-1a取代的C ₁~C ₁₀烷基時，所述的C ₁~C ₁₀烷基可為C ₁~C ₆烷基，又可為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基。

在某一方案中，當R ^2-1為「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O、S和S(=O) ₂中的一種或多種的3~10元雜環烷基」或被一個或多個R ^2-1c取代的「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O、S和S(=O) ₂中的一種或多種的3~10元雜環烷基」時，所述的「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O、S和S(=O) ₂中的一種或多種的3~10元雜環烷基」可為「雜原子數為1個或2個，雜原子選自N、O、S和S(=O) ₂中的一種或多種的3~8元雜環烷基」，例如：氧雜環丁烷、四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡咯烷基、呱啶基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷、3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、3-氮雜雙環[2.2.2]辛烷基或四氫噻吩-1,1-二氧化物，例如：

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或

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在某一方案中，當R ^2-1為C ₆~C ₁₀芳基或被一個或多個R ^2-1d取代的C ₆~C ₁₀芳基時，所述的C ₆~C ₁₀芳基可為苯基。

在某一方案中，當R ^2-1為「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~6元雜芳基」或被一個或多個R ^2-1e取代的「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~6元雜芳基」時，所述的「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~6元雜芳基」可為「雜原子數為1個或2個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~6元雜芳基」，又可為「雜原子數為1個或2個，雜原子為N的5~6元雜芳基」，例如：吡唑基、咪唑基或吡啶基，又例如：

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、

、

或

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在某一方案中，當R ^2-1a獨立地為C ₃~C ₆環烷基時，所述的C ₃~C ₆環烷基可為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，例如：環丙基、環丁基或環戊基。

在某一方案中，當R ^2-1a獨立地為「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~6元雜環烷基」時，所述的「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~6元雜環烷基」可為「雜原子數為1個或2個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~6元雜環烷基」，又可為「雜原子數為1個或2個，雜原子為O的3~6元雜環烷基」，例如：氧雜環丁烷基或四氫呋喃基，又例如：

或

。

在某一方案中，當R ^2-1c、R ^2-1d和R ^2-1e獨立地為鹵素時，所述的鹵素可為氟、氯、溴或碘，例如：氟或氯。

在某一方案中，當R ^2-1c、R ^2-1d和R ^2-1e獨立地為C ₁~C ₆烷基、或被一個或多個R ^2-1c-1取代的C ₁~C ₆烷基時，所述的C ₁~C ₆烷基可為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，例如：甲基。

在某一方案中，當R ^2-1c、R ^2-1d和R ^2-1e獨立地為C ₃~C ₁₀環烷基時，所述的C ₃~C ₁₀環烷基為環丙基、環丁基、環戊基。

在某一方案中，當R ^2-1c、R ^2-1d和R ^2-1e獨立地為C ₁~C ₆烷氧基時，所述的C ₁~C ₆烷氧基可為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，例如：甲氧基。

在某一方案中，當R ^2-1c-1為C ₃~C ₆烷基時，所述的C ₃~C ₁₀環烷基為環丙基、環丁基或環戊基。

在某一方案中，當R ^2-1c-2和R ^2-1c-3獨立地為C ₁~C ₆烷基時，所述的C ₁~C ₆烷基可為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，例如：甲基。

在某一方案中，當R ^2-2為C ₁~C ₆烷基時，所述的C ₁~C ₆烷基可為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，例如：甲基。

在某一方案中，當R ^3-1獨立地為鹵素或被鹵素取代的C ₁~C ₆烷基時，所述的鹵素可為氟、氯、溴或碘，例如：氟或氯。

在某一方案中，當R ^3-1獨立地為C ₁~C ₆烷基或被鹵素取代的C ₁~C ₆烷基時，所述的C ₁~C ₆烷基可為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。

在某一方案中，當R ^3-1獨立地為C ₁~C ₆烷氧基時，所述的C ₁~C ₆烷氧基可為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。

在某一方案中，當R ^3-1獨立地為C ₃~C ₆環烷基時，所述的C ₃~C ₆環烷基可為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。

在某一方案中，當R ^2-1為被一個或多個R ^2-1a取代的C ₁~C ₁₀烷基時，所述的被一個或多個R ^2-1a取代的C ₁~C ₁₀烷基可為

、

、

、

或

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在某一方案中，當R ^2-1為被一個或多個R ^2-1d取代的C ₆~C ₁₀芳基時，所述的被一個或多個R ^2-1d取代的C ₆~C ₁₀芳基可為

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或

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在某一方案中，當R ^2-1為被一個或多個R ^2-1e取代的「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~6元雜芳基」時，所述的被一個或多個R ^2-1e取代的「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~6元雜芳基」可為

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或

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在某一方案中，R ²可為

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或

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在某一方案中，R ^3-1可為氟或氯。

在某一方案中，R ^2-1為C ₁~C ₁₀烷基、被一個或多個R ^2-1a取代的C ₁~C ₁₀烷基、C ₃~C ₁₀環烷基、「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O、S和S(=O) ₂中的一種或多種的3~10元雜環烷基」、C ₆~C ₁₀芳基、被一個或多個R ^2-1d取代的C ₆~C ₁₀芳基、「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~6元雜芳基」或被一個或多個R ^2-1e取代的「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~6元雜芳基」。

在某一方案中，R ^2-1為C ₁~C ₁₀烷基、被一個或多個R ^2-1a取代的C ₁~C ₁₀烷基、「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O、S和S(=O) ₂中的一種或多種的3~10元雜環烷基」、C ₆~C ₁₀芳基、被一個或多個R ^2-1d取代的C ₆~C ₁₀芳基、「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~6元雜芳基」或被一個或多個R ^2-1e取代的「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~6元雜芳基」。

在某一方案中，R ^2-1為被一個或多個R ^2-1a取代的C ₁~C ₁₀烷基、被一個R ^2-1d取代的C ₆~C ₁₀芳基、「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~6元雜芳基」或被一個或多個R ^2-1e取代的「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~6元雜芳基」。

在某一方案中，R ^2-1為被一個或多個R ^2-1d取代的C ₆~C ₁₀芳基、「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~6元雜芳基」或被一個或多個R ^2-1e取代的「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~6元雜芳基」。

在某一方案中，R ^2-2為氫、鹵素、羥基、C ₁~C ₁₀烷基或C ₁~C ₁₀烷氧基。

在某一方案中，R ^2-1a獨立地為「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~6元雜環烷基」。

在某一方案中，R ^2-1d和R ^2-1e獨立地為氰基、鹵素、C ₁~C ₆烷基、被一個或多個R ^2-1c-1取代的C ₁~C ₆烷基、C ₁~C ₆烷氧基、-C(=O)R ^2-1c-2、-S(=O) ₂R ^2-1c-3、

、

或C ₃~C ₆環烷基。

在某一方案中，R ^2-1d和R ^2-1e獨立地為氰基、鹵素、C ₁~C ₆烷基、C ₁~C ₆烷氧基、-C(=O)R ^2-1c-2、-S(=O) ₂R ^2-1c-3、

、

或C ₃~C ₆環烷基。

在某一方案中，R ^2-1d和R ^2-1e獨立地為氰基、鹵素、C ₁~C ₆烷基、-C(=O)R ^2-1c-2或-S(=O) ₂R ^2-1c-3。

在某一方案中，R ^2-1c-1獨立地為鹵素、NH ₂或C ₃~C ₆環烷基；

在某一方案中，R ^2-1c-2和R ^2-1c-3獨立地為C ₁~C ₆烷基。

在某一方案中，R ^2-2為氫、C ₁~C ₁₀烷基或C ₁~C ₁₀烷氧基。

在某一方案中，R ^3-1獨立地為鹵素。

在某一方案中，R ²為

；

R ^2-1為C ₁~C ₁₀烷基、被一個或多個R ^2-1a取代的C ₁~C ₁₀烷基、C ₃~C ₁₀環烷基、「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O、S和S(=O) ₂中的一種或多種的3~10元雜環烷基」、C ₆~C ₁₀芳基、被一個或多個R ^2-1d取代的C ₆~C ₁₀芳基、「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~6元雜芳基」或被一個或多個R ^2-1e取代的「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~6元雜芳基」；

R ^2-2為氫、C ₁~C ₆烷基或C ₁~C ₆烷氧基；

R ^2-1a獨立地為C ₃~C ₆環烷基或「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~6元雜環烷基」；

R ^2-1d和R ^2-1e獨立地為氰基、鹵素、C ₁~C ₆烷基、被一個或多個R ^2-1c-1取代的C ₁~C ₆烷基、C ₁~C ₆烷氧基、-C(=O)R ^2-1c-2、-S(=O) ₂R ^2-1c-3、

、

或C ₃~C ₆環烷基；

R ^2-1c-1獨立地為鹵素、NH ₂或C ₃~C ₆環烷基；

R ^2-1c-2和R ^2-1c-3獨立地為NH ₂或C ₁~C ₆烷基；

n為0、1、2或3；

R ^3-1獨立地為鹵素。

在某一方案中，R ²為

；

R ^2-1為C ₁~C ₁₀烷基、被一個或多個R ^2-1a取代的C ₁~C ₁₀烷基、「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O、S和S(=O) ₂中的一種或多種的3~10元雜環烷基」、C ₆~C ₁₀芳基、被一個或多個R ^2-1d取代的C ₆~C ₁₀芳基、「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~6元雜芳基」或被一個或多個R ^2-1e取代的「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~6元雜芳基」；

R ^2-2為氫或C ₁~C ₆烷基；

R ^2-1a獨立地為C ₃~C ₆環烷基或「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~6元雜環烷基」；

R ^2-1d和R ^2-1e獨立地為氰基、鹵素、C ₁~C ₆烷基、被一個或多個R ^2-1c-1取代的C ₁~C ₆烷基、C ₁~C ₆烷氧基、-C(=O)R ^2-1c-2、-S(=O) ₂R ^2-1c-3、

、

或C ₃~C ₆環烷基；

R ^2-1c-1獨立地為鹵素、NH ₂或環丙基；

R ^2-1c-2和R ^2-1c-3獨立地為NH ₂或C ₁~C ₆烷基；

n為0、1、2或3；

R ^3-1獨立地為鹵素。

在某一方案中，R ²為

；

R ^2-1為C ₁~C ₁₀烷基、被一個或多個R ^2-1a取代的C ₁~C ₁₀烷基、「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O、S和S(=O) ₂中的一種或多種的3~10元雜環烷基」、C ₆~C ₁₀芳基、被一個或多個R ^2-1d取代的C ₆~C ₁₀芳基、「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~6元雜芳基」或被一個或多個R ^2-1e取代的「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~6元雜芳基」；

R ^2-2為氫或C ₁~C ₆烷基；

R ^2-1a獨立地為C ₃~C ₆環烷基或「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~6元雜環烷基」；

R ^2-1d和R ^2-1e獨立地為氰基、鹵素、C ₁~C ₆烷基、C ₁~C ₆烷氧基、-C(=O)R ^2-1c-2、-S(=O) ₂R ^2-1c-3、

、

或C ₃~C ₆環烷基；

R ^2-1c-2和R ^2-1c-3獨立地為NH ₂或C ₁~C ₆烷基；

n為0、1、2或3；

R ^3-1獨立地為鹵素。

在某一方案中，R ²為

；

R ^2-1為被一個或多個R ^2-1a取代的C ₁~C ₁₀烷基、被一個R ^2-1d取代的C ₆~C ₁₀芳基、「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~6元雜芳基」或被一個或多個R ^2-1e取代的「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~6元雜芳基」；

R ^2-2為氫或C ₁~C ₃烷基；

R ^2-1a獨立地為「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~6元雜環烷基」；

R ^2-1d和R ^2-1e獨立地為氰基、鹵素、C ₁~C ₆烷基、C ₁~C ₆烷氧基、-C(=O)R ^2-1c-2、-S(=O) ₂R ^2-1c-3、

、

或環丙烷；

R ^2-1c-2和R ^2-1c-3獨立地為C ₁~C ₆烷基；

n為0、1、2或3；

R ^3-1獨立地為鹵素。

在某一方案中，R ²為

；

R ^2-1為被一個或多個R ^2-1d取代的C ₆~C ₁₀芳基、「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~6元雜芳基」或被一個或多個R ^2-1e取代的「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~6元雜芳基」；

R ^2-2為氫或甲基；

R ^2-1d和R ^2-1e獨立地為氰基、鹵素、C ₁~C ₆烷基、-C(=O)R ^2-1c-2或-S(=O) ₂R ^2-1c-3；

R ^2-1c-2和R ^2-1c-3獨立地為C ₁~C ₆烷基；

n為0、1、2或3；

R ^3-1獨立地為鹵素。

在某一方案中，所述的如式I所示的化合物可為以下任一結構：

、

、

、

、

、

、

、

、

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、

、

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、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

以及

。

根據本發明的實施方案，所述的如式I所示的化合物可為以下任一化合物： 化合物1：N-(4-((3-乙醯苯氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)-2-(2-氯苯基)乙醯胺， N-(4-((3-acetylphenoxy)methyl)-3-sulfamoylphenyl)-2-(2-chlorophenyl)acetamide； 化合物2：2-(2-氯苯基)-N-(4-((4-氟苯氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)乙醯胺， 2-(2-chlorophenyl)-N-(4-((4-fluorophenoxy)methyl)-3-sulfamoylphenyl)acetamide； 化合物3：2-(2-氯苯基)-N-(4-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)乙醯胺， 2-(2-chlorophenyl)-N-(4-(((5-fluoropyridin-2-yl)oxy)methyl)-3-sulfamoylphenyl)acetamide； 化合物4：N-(4-((4-氯苯氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)-2-(2-氯苯基)乙醯胺， N-(4-((4-chlorophenoxy)methyl)-3-sulfamoylphenyl)-2-(2-chlorophenyl)acetamide； 化合物5：2-(2-氯苯基)-N-(4-((2,4-二氯苯氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)乙醯胺， 2-(2-chlorophenyl)-N-(4-((2,4-dichlorophenoxy)methyl)-3-sulfamoylphenyl)acetamide； 化合物6：2-(2-氯苯基)-N-(4-((4-氰基苯氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)乙醯胺， 2-(2-chlorophenyl)-N-(4-((4-cyanophenoxy)methyl)-3-sulfamoylphenyl)acetamide； 化合物7：2-(2-氯苯基)-N-(4-((2,4-二氟苯氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)乙醯胺， 2-(2-chlorophenyl)-N-(4-((2,4-difluorophenoxy)methyl)-3-sulfamoylphenyl)acetamide； 化合物8：2-(2-氯苯基)-N-(4-(((4,5-二氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)乙醯胺， 2-(2-chlorophenyl)- (4-(((4,5-dichloro-1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)oxy)methyl)-3-sulfamoylphenyl)acetamide； 化合物9：2-(2-氯苯基)-N-(4-(((6-氟吡啶-3-基)氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)乙醯胺， 2-(2-chlorophenyl)-N-(4-(((6-fluoropyridin-3-yl)oxy)methyl)-3-sulfamoylphenyl)acetamide； 化合物10：2-(2-氯苯基)-N-(4-((3-氰基-4-氟苯氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)乙醯胺， 2-(2-chlorophenyl)-N-(4-((3-cyano-4-fluorophenoxy)methyl)-3-sulfamoylphenyl)acetamide； 化合物11：N-(4-((3-氯-4-氟苯氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)-2-(2-氯苯基)乙醯胺， N-(4-((3-chloro-4-fluorophenoxy)methyl)-3-sulfamoylphenyl)-2-(2-chlorophenyl)acetamide； 化合物12：2-(2-氯苯基)-N-(4-((3-(甲基磺醯基)苯氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)乙醯胺， 2-(2-chlorophenyl)-N-(4-((3-(methylsulfonyl)phenoxy)methyl)-3-sulfamoylphenyl)acetamide； 化合物13：2-(2-氯苯基)-N-(4-(((1,1-二氧化四氫噻吩-3-基)氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)乙醯胺， 2-(2-chlorophenyl)-N-(4-(((1,1-dioxidotetrahydrothiophen-3-yl)oxy)methyl)-3-sulfamoylphenyl)acetamide； 化合物14：2-(2-氯苯基)-N-(3-胺磺醯基-4-((((四氫呋喃-3-基)氧基)甲基)苯基)乙醯胺， 2-(2-chlorophenyl)-N-(3-sulfamoyl-4-(((tetrahydrofuran-3-yl)oxy)methyl)phenyl)acetamide； 化合物15：N-(4-((3-乙醯基-4-氟苯氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)-2-(2-氯苯基)乙醯胺， N-(4-((3-acetyl-4-fluorophenoxy)methyl)-3-sulfamoylphenyl)-2-(2-chlorophenyl)acetamide； 化合物16：2-(2-氯苯基)-N-(3-胺磺醯基-4-((對甲苯氧基)甲基)苯基)乙醯胺， 2-(2-chlorophenyl)-N-(3-sulfamoyl-4-((p-tolyloxy)methyl)phenyl)acetamide； 化合物17：2-(2-氯苯基)-N-(4-((4-氟-3-甲基苯氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)乙醯胺， 2-(2-chlorophenyl)-N-(4-((4-fluoro-3-methylphenoxy)methyl)-3-sulfamoylphenyl)acetamide； 化合物18：2-(2-氯苯基)-N-(4-((4-氟-3-甲氧基苯氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)乙醯胺， 2-(2-chlorophenyl)-N-(4-((4-fluoro-3-methoxyphenoxy)methyl)-3-sulfamoylphenyl)acetamide； 化合物19：2-(2-氯苯基)-N-(4-((4-氟-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)乙醯胺， 2-(2-chlorophenyl)-N-(4-((4-fluoro-3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)phenoxy)methyl)-3-sulfamoylphenyl)acetamide； 化合物20：2-(2-氯-6-氟苯基)-N-(4-((4-氟苯氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)乙醯胺， 2-(2-chloro-6-fluorophenyl)-N-(4-((4-fluorophenoxy)methyl)-3-sulfamoylphenyl)acetamide； 化合物21：2-(2-氯-4-氟苯基)-N-(4-((4-氟苯氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)乙醯胺， 2-(2-chloro-4-fluorophenyl)-N-(4-((4-fluorophenoxy)methyl)-3-sulfamoylphenyl)acetamide； 化合物22：2-(2-氯-5-氟苯基)-N-(4-((4-氟苯氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)乙醯胺， 2-(2-chloro-5-fluorophenyl)-N-(4-((4-fluorophenoxy)methyl)-3-sulfamoylphenyl)acetamide； 化合物23：2-(2-氯苯基)-N-(4-(((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)乙醯胺， 2-(2-chlorophenyl)-N-(4-(((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)oxy)methyl)-3-sulfamoylphenyl)acetamide； 化合物24：2-(2-氯苯基)-N-(4-(((3-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)乙醯胺， 2-(2-chlorophenyl)-N-(4-(((3-fluoro-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)oxy)methyl)-3-sulfamoylphenyl)acetamide； 化合物25：2-(2-氯苯基)-N-(4-(((1-甲基-1H-咪唑-5-基)氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)乙醯胺， 2-(2-chlorophenyl)-N-(4-(((1-methyl-1H-imidazol-5-yl)oxy)methyl)-3-sulfamoylphenyl)acetamide； 化合物26：2-(2-氯苯基)-N-(4-(((1-甲基-1H-咪唑-2-基)氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)乙醯胺， 2-(2-chlorophenyl)-N-(4-(((1-methyl-1H-imidazol-2-yl)oxy)methyl)-3-sulfamoylphenyl)acetamide； 化合物27：2-(2-氯苯基)-N-(4-(((1-甲基-1H-咪唑-4-基)氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)乙醯胺， 2-(2-chlorophenyl)-N-(4-(((1-methyl-1H-imidazol-4-yl)oxy)methyl)-3-sulfamoylphenyl)acetamide； 化合物28：2-(2-氯苯基)-N-(4-((環丙基甲氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)乙醯胺， 2-(2-chlorophenyl)-N-(4-((cyclopropylmethoxy)methyl)-3-sulfamoylphenyl)acetamide； 化合物29：2-(2-氯苯基)-N-(4-((環丁基甲氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)乙醯胺， 2-(2-chlorophenyl)-N-(4-((cyclobutylmethoxy)methyl)-3-sulfamoylphenyl)acetamide； 化合物30：2-(2-氯苯基)-N-(4-((環戊基甲氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)乙醯胺， 2-(2-chlorophenyl)-N-(4-((cyclopentylmethoxy)methyl)-3-sulfamoylphenyl)acetamide； 化合物31：2-(2-氯苯基)-N-(4-(環丁氧基甲基)-3-胺磺醯基苯基)乙醯胺， 2-(2-chlorophenyl)-N-(4-(cyclobutoxymethyl)-3-sulfamoylphenyl)acetamide； 化合物32：2-(2-氯苯基)-N-(3-胺磺醯基-4-((((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)甲基)苯基)乙醯胺， 2-(2-chlorophenyl)-N-(3-sulfamoyl-4-(((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)oxy)methyl)phenyl)acetamide； 化合物33：2-(2-氯苯基)-N-(4-((氧雜環丁烷-3-基甲氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)乙醯胺， 2-(2-chlorophenyl)-N-(4-((oxetan-3-ylmethoxy)methyl)-3-sulfamoylphenyl)acetamide； 化合物34：2-(2-氯苯基)-N-(3-胺磺醯基-4-(((四氫呋喃-3-基)甲氧基)甲基)苯基)乙醯胺， 2-(2-chlorophenyl)-N-(3-sulfamoyl-4-(((tetrahydrofuran-3-yl)methoxy)methyl)phenyl)acetamide； 化合物35：2-(2-氯苯基)-N-(4-((氧雜環丁烷-3-基氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)乙醯胺， 2-(2-chlorophenyl)-N-(4-((oxetan-3-yloxy)methyl)-3-sulfamoylphenyl)acetamide； 化合物36：N-(4-((氮雜環丁烷-3-基氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)-2-(2-氯苯基)乙醯胺， N-(4-((azetidin-3-yloxy)methyl)-3-sulfamoylphenyl)-2-(2-chlorophenyl)acetamide； 化合物37：2-(2-氯苯基)-N-(4-((吡咯烷-3-基氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)乙醯胺， 2-(2-chlorophenyl)-N-(4-((pyrrolidin-3-yloxy)methyl)-3-sulfamoylphenyl)acetamide； 化合物38：2-(2-氯苯基)-N-(4-((呱啶-4-基氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)乙醯胺， 2-(2-chlorophenyl)-N-(4-((piperidin-4-yloxy)methyl)-3-sulfamoylphenyl)acetamide； 化合物39：2-(2-氯苯基)-N-(4-((呱啶-3-基氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)乙醯胺， 2-(2-chlorophenyl)-N-(4-((piperidin-3-yloxy)methyl)-3-sulfamoylphenyl)acetamide； 化合物40：2-(2-氯苯基)-N-(3-胺磺醯基-4-((((四氫-2H-吡喃-3-基)氧基)甲基)苯基)乙醯胺， 2-(2-chlorophenyl)-N-(3-sulfamoyl-4-(((tetrahydro-2H-pyran-3-yl)oxy)methyl)phenyl)acetamide； 化合物41：N-(4-(((2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)-2-(2-氯苯基)乙醯胺， N-(4-(((2-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl)oxy)methyl)-3-sulfamoylphenyl)-2-(2-chlorophenyl)acetamide； 化合物42：N-(4-(((3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基)氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)-2-(2-氯苯基)乙醯胺， N-(4-(((3-azabicyclo[3.1.1]heptan-6-yl)oxy)methyl)-3-sulfamoylphenyl)-2-(2-chlorophenyl)acetamide； 化合物43：N-(4-(((2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-5-基)氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)-2-(2-氯苯基)乙醯胺， N-(4-(((2-azabicyclo[2.2.2]octan-5-yl)oxy)methyl)-3-sulfamoylphenyl)-2-(2-chlorophenyl)acetamide； 化合物44：2-(2-氯苯基)-N-(4-((3-氰基苯氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)乙醯胺， 2-(2-chlorophenyl)-N-(4-((3-cyanophenoxy)methyl)-3-sulfamoylphenyl)acetamide； 化合物45：N-(4-((3-(胺基甲基)苯氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)-2-(2-氯苯基)乙醯胺， N-(4-((3-(aminomethyl)phenoxy)methyl)-3-sulfamoylphenyl)-2-(2-chlorophenyl)acetamide； 化合物46：2-(2-氯-6-氟苯基)-N-(4-(((6-氟吡啶-3-基)氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)乙醯胺， 2-(2-chloro-6-fluorophenyl)-N-(4-(((6-fluoropyridin-3-yl)oxy)methyl)-3-sulfamoylphenyl)acetamide； 化合物47：2-(2-氯-5-氟苯基)-N-(4-(((6-氟吡啶-3-基)氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)乙醯胺， 2-(2-chloro-5-fluorophenyl)-N-(4-(((6-fluoropyridin-3-yl)oxy)methyl)-3-sulfamoylphenyl)acetamide； 化合物48：2-(2-氯-4-氟苯基)-N-(4-(((6-氟吡啶-3-基)氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)乙醯胺， 2-(2-chloro-4-fluorophenyl)-N-(4-(((6-fluoropyridin-3-yl)oxy)methyl)-3-sulfamoylphenyl)acetamide； 化合物49：2-(2-氯-6-氟苯基)-N-(4-((4-氰基苯氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)乙醯胺， 2-(2-chloro-6-fluorophenyl)-N-(4-((4-cyanophenoxy)methyl)-3-sulfamoylphenyl)acetamide； 化合物50：2-(2-氯-5-氟苯基)-N-(4-((4-氰基苯氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)乙醯胺， 2-(2-chloro-5-fluorophenyl)-N-(4-((4-cyanophenoxy)methyl)-3-sulfamoylphenyl)acetamide； 化合物51：2-(2-氯-4-氟苯基)-N-(4-((4-氰基苯氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)乙醯胺， 2-(2-chloro-4-fluorophenyl)-N-(4-((4-cyanophenoxy)methyl)-3-sulfamoylphenyl)acetamide； 化合物52：2-(2-氯-3-氟苯基)-N-(4-((4-氰基苯氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)乙醯胺， 2-(2-chloro-3-fluorophenyl)-N-(4-((4-cyanophenoxy)methyl)-3-sulfamoylphenyl)acetamide； 化合物53：2-(2-氯-6-氟苯基)-N-(4-((((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)乙醯胺， 2-(2-chloro-6-fluorophenyl)-N-(4-(((5-fluoropyridin-2-yl)oxy)methyl)-3-sulfamoylphenyl)acetamide； 化合物54：2-(2-氯-5-氟苯基)-N-(4-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)乙醯胺， 2-(2-chloro-5-fluorophenyl)-N-(4-(((5-fluoropyridin-2-yl)oxy)methyl)-3-sulfamoylphenyl)acetamide； 化合物55：2-(2-氯-4-氟苯基)-N-(4-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)乙醯胺， 2-(2-chloro-4-fluorophenyl)-N-(4-(((5-fluoropyridin-2-yl)oxy)methyl)-3-sulfamoylphenyl)acetamide； 化合物56：2-(2-氯苯基)-N-(4-(((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)乙醯胺， 2-(2-chlorophenyl)-N-(4-(((1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)oxy)methyl)-3-sulfamoylphenyl)acetamide； 化合物57：2-(2-氯苯基)-N-(4-(((1-環丙基-1H-吡唑-4-基)氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)乙醯胺， 2-(2-chlorophenyl)-N-(4-(((1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl)oxy)methyl)-3-sulfamoylphenyl)acetamide； 化合物58：2-(2-氯苯基)-N-(4-((3-(S-甲基磺醯亞胺醯基)苯氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)乙醯胺， 2-(2-chlorophenyl)-N-(4-((3-(S-methylsulfonimidoyl)phenoxy)methyl)-3-sulfamoylphenyl)acetamide； 化合物59：2-(2-氯苯基)-N-(4-(1-((6-氟吡啶-3-基)氧基)乙基)-3-胺磺醯基苯基)乙醯胺， 2-(2-chlorophenyl)-N-(4-(1-((6-fluoropyridin-3-yl)oxy)ethyl)-3-sulfamoylphenyl)acetamide； 化合物60：N-（4-（（（4-氯-1H-吡唑-3-基）氧基）甲基）-3胺磺醯基苯基）-2-（2-氯苯基）乙醯胺， N-(4-(((4-chloro-1H-pyrazol-3-yl)oxy)methyl)-3-sulfamoylphenyl)-2-(2-chlorophenyl)acetamide； 化合物61：2-(2-氯苯基)-N-(4-(((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)乙醯胺， 2-(2-chlorophenyl)-N-(4-(((1-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)oxy)methyl)-3-sulfamoylphenyl)acetamide； 化合物62：2-(2-氯-4-氟苯基)-N-(4-(((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)乙醯胺， 2-(2-chloro-4-fluorophenyl)-N-(4-(((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)oxy)methyl)-3-sulfamoylphenyl)acetamide； 化合物63：2-(2-氯苯基)-N-(4-(((1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)乙醯胺， 2-(2-chlorophenyl)-N-(4-(((1-(cyclopropylmethyl)-1H-pyrazol-4-yl)oxy)methyl)-3-sulfamoylphenyl)acetamide； 化合物64：2-(2-氯-5-氟苯基)-N-(4-(((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)乙醯胺， 2-(2-chloro-5-fluorophenyl)-N-(4-(((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)oxy)methyl)-3-sulfamoylphenyl)acetamide； 化合物65：2-(2-氯-5-氟苯基)-N-(4-(((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)乙醯胺， 2-(2-chloro-5-fluorophenyl)-N-(4-(((1-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)oxy)methyl)-3-sulfamoylphenyl)acetamide； 化合物66：2-(2-氯苯基)-N-(4-(((1-(1,1-二氟丙基)-1H-吡唑-4-基)氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)乙醯胺， 2-(2-chlorophenyl)-N-(4-(((1-(1,1-difluoropropyl)-1H-pyrazol-4-yl)oxy)methyl)-3-sulfamoylphenyl)acetamide； 化合物67：2-(2-氯-4-氟苯基)-N-(4-(((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)乙醯胺， 2-(2-chloro-4-fluorophenyl)-N-(4-(((1-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)oxy)methyl)-3-sulfamoylphenyl)acetamide； 化合物68：N-(4-(((4-氯-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)-2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺， N-(4-(((4-chloro-1-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)oxy)methyl)-3-sulfamoylphenyl)-2-(2-chloro-4-fluorophenyl)acetamide； 化合物69：N-(4-(((4-氯-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基)氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)-2-(2-氯-4-氟苯基)乙醯胺， N-(4-(((4-chloro-1-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl)oxy)methyl)-3-sulfamoylphenyl)-2-(2-chloro-4-fluorophenyl)acetamide； 化合物70：N-(4-(((4-氯-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)-2-(2-氯-5-氟苯基)乙醯胺， N-(4-(((4-chloro-1-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)oxy)methyl)-3-sulfamoylphenyl)-2-(2-chloro-5-fluorophenyl)acetamide； 化合物72：2-(2-氯苯基)-N-(4-(((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)乙醯胺， 2-(2-chlorophenyl)-N-(4-(((1-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)oxy)methyl)-3-sulfamoylphenyl)acetamide； 化合物73：2-(2-氯苯基)-N-(4-(((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-基)氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)乙醯胺， 2-(2-chlorophenyl)-N-(4-(((1-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl)oxy)methyl)-3-sulfamoylphenyl)acetamide； 化合物74：2-(2-氯-5-氟苯基)-N-(4-(((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)乙醯胺， 2-(2-chloro-5-fluorophenyl)-N-(4-(((1-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)oxy)methyl)-3-sulfamoylphenyl)acetamide；以及 化合物75：2-(2-氯-4-氟苯基)-N-(4-(((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)乙醯胺，2-(2-chloro-4-fluorophenyl)-N-(4-(((1-(difluoromethyl)-1H-pyrazol-3-yl)oxy)methyl)-3-sulfamoylphenyl)acetamide。

本發明提供了一種上述的如式I所示的化合物的製備方法，其為方法一或方法二，

方法一包括以下步驟：溶劑中，在酸的存在下，將如式II所示化合物和1,3-二氯-5,5-二甲基海因（DCDMH）進行反應生成式IV所示化合物，再將式IV化合物與氨水進行反應，得所述的如式I所示的化合物；

。

方法二包括以下步驟：在有機溶劑中，將如式III所示化合物和水合聯胺進行反應，得所述的如式I所示的化合物；

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其中，式I、II、III、IV中 R ^3-1、n、R ²相同或不同，彼此獨立地具有上文所述的定義。

在某一方案中，方法一中，式IV所示化合物不需要分離，直接將上一步的反應液與氨水進行反應。即將如式II所示化合物和1,3-二氯-5,5-二甲基海因（DCDMH）進行反應，之後再將反應液與氨水進行反應，得到所述的如式I所示的化合物。

在某一方案中，方法一中，所述的溶劑可為本領域常規的溶劑，又可為腈類溶劑、或腈類溶劑和水的混合溶劑，例如乙腈和水的混合溶劑。

在某一方案中，方法一中，所述的酸可為本領域常規的酸，又可為有機酸，又可為有機羧酸，例如乙酸。

在某一方案中，方法一中，所述的DCDMH和所述的如式II所示化合物的摩爾比可為1:1~5:1，例如2:1或3:1。

在某一方案中，方法一中，所述的酸和所述的如式II所示化合物的摩爾比可為3:1至30:1，例如5:1、6:1、8:1、13:1、17:1或25:1。

在某一方案中，方法一中，所述的如式II所示化合物在所述的溶劑中的摩爾濃度可為0.01~0.3 mol/L，例如0.05 mol/L、0.09 mol/L、0.1 mol/L、0.15 mol/L、0.18 mol/L。

在某一方案中，方法一中，與所述的DCDMH反應時的溫度可為10~40 ℃。

在某一方案中，方法一中，與所述的DCDMH反應的時間可為5~120分鐘，例如10分鐘、15分鐘、60分鐘。

在某一方案中，方法一中，所述的如式II所示化合物與所述的氨水的摩爾體積比可為0.01~0.5 mol/L，例如0.015 mol/L、0.02 mol/L、0.08 mol/L、0.034 mol/L、0.2 mol/L、0.33 mol/L或0.39 mol/L。

在某一方案中，方法一中，與所述的氨水反應時的溫度可為10~40 ℃。

在某一方案中，方法一中，與所述的氨水反應的時間可為5~60分鐘，例如10分鐘、30分鐘。

在某一方案中，方法一中，與所述的氨水反應後，其後處理可包括以下步驟：除去反應液中的溶劑，分離純化，即可。所述的除去反應液中的溶劑的方式可為本領域常規的方式，例如減壓濃縮至乾。所述的分離純化的方式可為本領域常規的方式，例如通過製備HPLC純化。

在某一方案中，方法二中，所述的有機溶劑可為本領域常規的有機溶劑，又可為醇類溶劑和/或醚類溶劑，例如甲醇和/或四氫呋喃。

在某一方案中，方法二中，所述的水合聯胺和所述的如式III所示化合物的摩爾比可為2:1~8:1，例如5:1。

在某一方案中，方法二中，所述的如式III所示化合物在所述的有機溶劑中的摩爾濃度可為0.01~0.3 mol/L，例如0.06 mol/L。

在某一方案中，方法二中，所述的反應的溫度可為10~40 ℃。

在某一方案中，方法二中，所述的反應的時間可為0.5~3小時，例如1小時。

在某一方案中，方法二中，所述的反應的後處理可包括以下步驟：除去反應液中的溶劑，分離純化，即可。所述的除去反應液中的溶劑的方式可為本領域常規的方式，例如減壓濃縮至乾。所述的分離純化的方式可為本領域常規的方式，例如通過製備HPLC純化。

本發明還提供了一種如式II、III或IV所示的中間物化合物，所述中間物化合物可用於製備式I所示的化合物：

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以及

。

其中，R ²、R ^3-1和n的定義同前任一方案所述。

本發明還提供如下所示的中間物化合物，所述中間物化合物可用於製備式I所示的化合物：

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以及

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本發明提供了一種藥物組合物，其包含物質 A和至少一種藥用輔料；

所述的物質 A為上述的如式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構物、其互變異構物、其同位素化合物、其晶型、其氮氧化物、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物。

在所述的藥物組合物中，所述的物質 A的劑量可為治療有效量。

本發明還提供了一種物質 A在製備P2X4受體拮抗劑或藥物中的應用；

所述的物質 A為上述的如式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構物、其互變異構物、其同位素化合物、其晶型、其氮氧化物、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物。

在某一方案中，所述的P2X4受體拮抗劑可在體外使用。

在某一方案中，所述的藥物可用於治療或預防動物（例如人類）的泌尿道疾病、呼吸系統疾病、疼痛相關的疾病、自身免疫病、發炎反應、睡眠障礙、精神疾病、關節炎、神經退行性疾病、外傷性腦損傷、血栓症、消化道疾病、性功能障礙、心血管系統疾病、子宮內膜異位、肌肉骨骼和結締組織發育障礙、癌症或眼科疾病。所述的泌尿道疾病例如尿失禁、膀胱過度活動症、排尿困難或膀胱炎。所述的呼吸系統疾病例如呼吸障礙，包括呼吸衰竭、特發性肺纖維化、慢性阻塞性肺病、哮喘、支氣管痙攣或咳嗽（例如慢性咳嗽）。所述的疼痛相關的疾病例如發炎性疼痛、手術疼痛、內臟疼痛、牙痛、經前期疼痛、中樞性疼痛、由灼傷所致疼痛、偏頭痛、叢發性頭痛、慢性疼痛或瘙癢。所述的神經退行性疾病例如老年癡呆症、帕金森氏症、癲癇或腦中風。所述的心血管系統疾病例如心肌梗塞、動脈粥狀硬化、心衰竭、高血壓或血液病。所述的消化道疾病例如結腸症候群、發炎性腸道疾病或胃腸功能紊亂。所述的自身免疫病例如關節炎（例如類風濕性關節炎）。所述眼科疾病如乾眼症候群、乾眼症、眼神經疼痛、眼外傷或術後眼部疼痛。

在某一方案中，所述的藥物可用於預防或治療動物（例如人類）的至少部分由P2X4介導的疾病。

所述的至少部分由P2X4介導的疾病例如泌尿道疾病、呼吸系統疾病、疼痛相關的疾病、自身免疫病、發炎反應、睡眠障礙、精神疾病、關節炎、神經退行性疾病、外傷性腦損傷、血栓症、消化道疾病、性功能障礙、心血管系統疾病、子宮內膜異位、肌肉骨骼和結締組織發育障礙、癌症或眼科疾病。所述的泌尿道疾病例如尿失禁、膀胱過度活動症、排尿困難或膀胱炎。所述的呼吸系統疾病例如呼吸障礙，包括呼吸衰竭、特發性肺纖維化、慢性阻塞性肺病、哮喘、支氣管痙攣或咳嗽（例如慢性咳嗽）。所述的疼痛相關的疾病例如發炎性疼痛、手術疼痛、內臟疼痛、牙痛、經前期疼痛、中樞性疼痛、由灼傷所致疼痛、偏頭痛、叢發性頭痛、慢性疼痛或瘙癢。所述的神經退行性疾病例如老年癡呆症、帕金森氏症、癲癇或腦中風。所述的心血管系統疾病例如心肌梗塞、動脈粥狀硬化、心衰竭、高血壓或血液病。所述的消化道疾病例如結腸症候群、發炎性腸道疾病或胃腸功能紊亂。所述的自身免疫病例如關節炎（例如類風濕性關節炎）。所述眼科疾病例如乾眼症候群、乾眼症、眼神經疼痛、眼外傷或術後眼部疼痛。

本發明還提供了一種治療或預防疾病的方法，其包括向患者（例如人類）施用治療有效量的物質 A；

所述的疾病為泌尿道疾病、呼吸系統疾病、疼痛相關的疾病、自身免疫病、發炎反應、睡眠障礙、精神疾病、關節炎、神經退行性疾病、外傷性腦損傷、血栓症、消化道疾病、性功能障礙、心血管系統疾病、子宮內膜異位、肌肉骨骼和結締組織發育障礙、癌症或眼科疾病；

所述的物質 A為上述的如式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構物、其互變異構物、其同位素化合物、其晶型、其氮氧化物、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物。

在某一方案中，所述的泌尿道疾病例如尿失禁、膀胱過度活動症、排尿困難或膀胱炎。

在某一方案中，所述的呼吸系統疾病例如呼吸障礙，包括呼吸衰竭、特發性肺纖維化、慢性阻塞性肺病、哮喘、支氣管痙攣或咳嗽（例如慢性咳嗽）。

在某一方案中，所述的疼痛相關的疾病例如發炎性疼痛、手術疼痛、內臟疼痛、牙痛、經前期疼痛、中樞性疼痛、由灼傷所致疼痛、偏頭痛、叢發性頭痛、慢性疼痛或瘙癢。

在某一方案中，所述的神經退行性疾病例如老年癡呆症、帕金森氏症、癲癇或腦中風。

在某一方案中，所述的心血管系統疾病例如心肌梗塞、動脈粥狀硬化、心衰竭、高血壓或血液病。

在某一方案中，所述的消化道疾病例如結腸症候群、發炎性腸道疾病或胃腸功能紊亂。所述的自身免疫病例如關節炎（例如類風濕性關節炎）。

在某一方案中，所述眼科疾病例如乾眼症候群、乾眼症、眼神經疼痛、眼外傷或術後眼部疼痛。

本發明還提供了一種治療或預防至少部分由P2X4介導的疾病的方法，其包括向患者（例如人類）施用治療有效量的物質 A；

所述的物質 A為上述的如式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構物、其互變異構物、其同位素化合物、其晶型、其氮氧化物、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物。

在某一方案中，所述的疾病可為泌尿道疾病、呼吸系統疾病、疼痛相關的疾病、自身免疫病、發炎反應、睡眠障礙、精神疾病、關節炎、神經退行性疾病、外傷性腦損傷、血栓症、消化道疾病、性功能障礙、心血管系統疾病、子宮內膜異位、肌肉骨骼和結締組織發育障礙或癌症。

在某一方案中，所述的泌尿道疾病例如尿失禁、膀胱過度活動症、排尿困難或膀胱炎。

在某一方案中，所述的呼吸系統疾病例如呼吸障礙，包括呼吸衰竭、特發性肺纖維化、慢性阻塞性肺病、哮喘、支氣管痙攣或咳嗽（例如慢性咳嗽）。

在某一方案中，所述的疼痛相關的疾病例如發炎性疼痛、手術疼痛、內臟疼痛、牙痛、經前期疼痛、中樞性疼痛、由灼傷所致疼痛、偏頭痛、叢發性頭痛、慢性疼痛或瘙癢。

在某一方案中，所述的神經退行性疾病例如老年癡呆症、帕金森氏症、癲癇或腦中風。

在某一方案中，所述的心血管系統疾病例如心肌梗塞、動脈粥狀硬化、心衰竭、高血壓或血液病。

在某一方案中，所述的消化道疾病例如結腸症候群、發炎性腸道疾病或胃腸功能紊亂。所述的自身免疫病例如關節炎（例如類風濕性關節炎）。

在某一方案中，所述眼科疾病例如乾眼症候群、乾眼症、眼神經疼痛、眼外傷或術後眼部疼痛。

有益效果

本發明的芳香化合物具有較高的P2X4拮抗活性、較好的安全性以及很好的藥代動力學性質。

術語定義與說明

本發明涉及的所有專利和公開出版物通過引用方式整體併入本發明。

有機化學一般原理可參考"Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito:1999, 和"March's Advanced Organic Chemistry"by Michael B.Smith and Jerry March, John Wiley & Sons, New York: 2007中的描述，其全部內容通過引用併入本文。

除非另外說明，本發明所使用的術語具有如下定義，下文中未涉及的術語的定義如本發明所屬領域技術人員的通常理解。

除非另有說明，本說明書和請求項記載的數值範圍相當於至少記載了其中每一個具體的整數數值。例如，數值範圍「1~20」相當於記載了數值範圍「1~10」中的每一個整數數值即1、2、3、4、5、6、7、8、9以及10，以及數值範圍「11~20」中的每一個整數數值即11、12、13、14、15、16、17、18、19以及20。應當理解，本文在描述取代基時使用的一個、兩個或更多個中，「更多個」應當是指≥3的整數，例如：3、4、5、6、7、8、9或10。術語「多個」是指≥2的整數，例如：2個、3個、4個或5個等。

術語「藥學上可接受的鹽」是指本發明化合物與相對無毒的、藥學上可接受的酸或鹼製備得到的鹽。當本發明的化合物中含有相對酸性的功能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的藥學上可接受的鹼與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得鹼加成鹽。藥學上可接受的鹼加成鹽包括但不限於：鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁鹽、鎂鹽、鋅鹽、鉍鹽、銨鹽以及二乙醇胺鹽。當本發明的化合物中含有相對鹼性的官能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的藥學上可接受的酸與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得酸加成鹽。所述的藥學上可接受的酸包括無機酸，所述無機酸包括但不限於：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、磷酸、亞磷酸以及硫酸等。所述的藥學上可接受的酸包括有機酸，所述有機酸包括但不限於：乙酸、丙酸、草酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、水楊酸、酒石酸、甲磺酸、異煙酸、酸式檸檬酸、油酸、單寧酸、泛酸、酒石酸氫、抗壞血酸、龍膽酸、富馬酸、葡糖酸、糖酸、甲酸、乙磺酸、雙羥萘酸（即4, 4’-亞甲基-雙(3-羥基-2-萘甲酸)）以及胺基酸（例如谷胺酸、精胺酸）等。當本發明的化合物中含有相對酸性和相對鹼性的官能團時，可以被轉換成鹼加成鹽或酸加成鹽。具體可參見Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)、或、Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth, ed., Wiley-VCH, 2002)。

術語「溶劑合物」是指本發明化合物與化學計量或非化學計量的溶劑結合形成的物質。溶劑合物中的溶劑分子可以有序或非有序排列的形式存在。所述的溶劑包括但不限於：水、甲醇以及乙醇等。

術語「藥學上可接受的鹽的溶劑合物」中的「藥學上可接受的鹽」和「溶劑合物」如上所述，是指本發明化合物與相對無毒的、藥學上可接受的酸或鹼製備得到的化學計量或非化學計量的溶劑結合形成的物質。

術語「立體異構物」是指分子中原子或原子團相互連接次序相同，但空間排列不同而引起的異構物，例如順反異構物、鏡像異構物或阻轉異構物等。這些立體異構物可以通過不對稱合成方法或掌性分離法（包括但不限於薄層色譜、旋轉色譜、柱色譜、氣相色譜、高壓液相色譜等）分離、純化及富集，還可以通過與其它掌性化合物成鍵（化學結合等）或成鹽（物理結合等）等方式進行掌性拆分獲得。

術語「互變異構物」是指因分子中某一原子在兩個位置迅速移動而產生的官能團異構物。例如，丙酮和1-丙烯-2-醇可以通過氫原子在氧上和α-碳上的迅速移動而互相轉變。

術語「同位素化合物」是指化合物中的一個或多個原子被一個或多個具有特定原子質量或質量數的原子取代。可以摻入本發明化合物中的同位素的實例包括但不限於氫、碳、氮、氧、氟、硫和氯的同位素（例如 ²H， ³H， ¹³C， ¹⁴C， ¹⁵N， ¹⁸O， ¹⁷O， ¹⁸F， ³⁵S和 ³⁶Cl）。本發明的同位素化合物通常可以根據本文所述的方法通過用同位素標記的試劑取代非同位素標記的試劑來製備。

術語「晶型」是指其中的離子或分子是按照一種確定的方式在三維空間作嚴格週期性排列，並具有間隔一定距離週期重複出現規律；因上述週期性排列的不同，可存在多種晶型，也即多晶型現象。

術語「氮氧化物」是指當化合物含幾個胺官能團時，可將1個或大於1個的氮原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的特殊實例是叔胺的N-氧化物或含氮雜環氮原子的N-氧化物。可用氧化劑例如過氧化氫或過酸(例如過氧羧酸)處理相應的胺形成N-氧化物(參見Advanced Organic Chemistry, Wiley Interscience, 第4版, Jerry March, pages)。尤其是，N-氧化物可用L.W.Deady的方法製備(Syn.Comm.1977, 7,509-514)，其中例如在惰性溶劑例如二氯甲烷中，使胺化合物與間-氯過氧苯甲酸(MCPBA)反應。

當任意變量（例如R ^2-1a）在化合物的定義中多次出現時，該變量每一位置出現的定義與其餘位置出現的定義無關，它們的含義互相獨立、互不影響。因此，若某基團被1個、2個或3個R ^2-1a基團取代，也就是說，該基團可能會被最多3個R ^2-1a取代，該位置R ^2-1a的定義與其餘位置R ^2-1a的定義是互相獨立的。另外，取代基及/或變量的組合隻有在該組合產生穩定的化合物時才被允許。

本發明描述基團的結構式中所使用的「

」是指相應的基團通過該位點與化合物中的其它片段、基團進行連接。

在本發明的各部分，描述了連接取代基。當該結構清楚地需要連接基團時，針對該基團所列舉的馬庫什變量應理解為連接基團。例如，基團「鹵代-C ₁~C ₆烷基」中的C ₁~C ₆烷基應當理解為C ₁~C ₆亞烷基。

本發明所使用的任何保護基團、胺基酸和其它化合物的縮寫，除非另有說明，都以它們通常使用的、公認的縮寫為準，或參照IUPAC-IUB Commissionon Biochemical Nomen clature(參見Biochem.1972，11：942~944)。

術語「氧代」是指取代基中的碳原子、氮原子或硫原子被氧化後形成的氧基取代（=O）。

術語「鹵素」是指氟、氯、溴或碘。

術語「C ₁~C ₂₀烷基」應理解為具有1~20個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基。例如，「C ₁~C ₆烷基」表示具有1、2、3、4、5或6個碳原子的直鏈和支鏈烷基。其中，所述烷基基團可以任選地被一個或多個本發明描述的取代基所取代。在一些實施方案中，烷基基團含有1~12個碳原子或13-20個碳原子；在另一些實施方案中，烷基基團含有1~6個碳原子；在又一些實施方案中，烷基基團含有1~4個碳原子。所述烷基的實例包含，但並不限於，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它們的異構物。

術語「C ₁~C ₂₀烷氧基」是指基團-O-C ₁~C ₂₀烷基，例如為C ₁~C ₁₂烷氧基或C ₁₃~C ₂₀烷氧基，優選C ₁~C ₆烷氧基。烷氧基的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基以及其類似烷氧基。

術語「C ₃~C ₂₀環烷基」應理解為表示飽和的單環、雙環烴環或三環烴環，其具有3~20個碳原子，優選「C ₃~C ₁₂環烷基」，且其雙環和三環烴環包含橋環或螺環烴環。術語「C ₃~C ₁₂環烷基」應理解為表示飽和的單環、雙環烴環或三環烴環，其具有3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個碳原子，且其雙環和三環烴環包含橋環或螺環烴環。所述C _3-10環烷基可以是單環烴基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基或環癸基，或者是雙環烴基如十氫化萘環。

術語「3-20元雜環基」應理解為表示飽和的單環、雙環烴環或三環烴環，其包含1~5個，優選1~3個獨立選自N、O、S和S(=O) ₂的雜原子的總成環原子數為3-20（如原子數為3、4、5、6、7、8、9或10等）的非芳族環狀基團，且其雙環和三環烴環包含橋環或螺環烴環，優選「3-10元雜環基」。術語「3-10元雜環基」意指飽和的單環、雙環烴環或三環烴環，其包含1-5個，優選1~3個獨立選自N、O、S和S(=O) ₂的雜原子，例如1、2、3個獨立選自N、O、S和S(=O) ₂的雜原子，且其雙環和三環烴環包含橋環或螺環烴環。更優選「含有1個、2個或3個獨立選自N、O、S和S(=O) ₂的環雜原子的3-8元的飽和單環或雙環體系」或含有1個、2個或3個獨立選自N、O和S的環雜原子的3-6元的飽和單環。根據本發明，所述雜環基是無芳香性的。所述3-20元雜環基與其它基團相連構成本發明的化合物時，可以為3-20元雜環基上的碳原子與其它基團相連，也可以為3-20元雜環基環上雜環原子與其它基團相連。特別地，所述雜環基可以包括但不限於：4元環，如氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基；5元環，如四氫呋喃基、二氧雜環戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基；或6元環，如四氫吡喃基、呱啶基、嗎啉基、二噻烷基、硫代嗎啉基、呱嗪基或三噻烷基；或7元環，如二氮雜環庚烷基。任選地，所述雜環基可以是苯並稠合的。所述雜環基可以是雙環的，例如但不限於5,5元環，如六氫環戊並[c]吡咯-2(1H)-基環，或者5,6元雙環，如六氫吡咯並[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基環。含氮原子的環可以是部分不飽和的，即它可以包含一個或多個雙鍵，例如但不限於2,5-二氫-1H-吡咯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基以及4,5-二氫惡唑基或4H-[1,4]噻嗪基，或者，它可以是苯並稠合的，例如但不限於二氫異喹啉基。

術語「C ₆~C ₂₀芳基」應理解為表示具有6~20個碳原子的芳香性或部分芳香性的單環、雙環或三環烴環，優選「C ₆~C ₁₄芳基」。術語「C ₆~C ₁₄芳基」應理解為優選表示具有6、7、8、9、10、11、12、13或14個碳原子的芳香性或部分芳香性的單環、雙環或三環烴環（「C ₆~C ₁₄芳基」），特別是具有6個碳原子的環（「C ₆芳基」），例如苯基或聯苯基，或者是具有9個碳原子的環（「C ₉芳基」），例如茚滿基或茚基，或者是具有10個碳原子的環（「C ₁₀芳基」），例如四氫化萘基、二氫萘基或萘基，或者是具有13個碳原子的環（「C ₁₃芳基」），例如芴基，或者是具有14個碳原子的環（「C ₁₄芳基」），例如蒽基。當所述C ₆~C ₂₀芳基被取代時，其可以為單取代或者多取代。並且，對其取代位點沒有限制，例如可以為鄰位、對位或間位取代。

術語「5-20元雜芳基」應理解為包括芳香性或部分芳香性的單環、雙環或三環芳族環系，其具有5~20個環原子且包含1~5個獨立選自N、O和S的雜原子，例如「5-14元雜芳基」。術語「5-14元雜芳基」應理解為包括這樣的一價單環、雙環或三環芳族環系：其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個環原子，特別是5、6、9或10個碳原子，且其包含1-5個，優選1~3個獨立選自N、O和S的雜原子。並且，另外在每一種情況下可為苯並稠合的。特別地，雜芳基選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、惡唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異惡唑基、異噻唑基、惡二唑基、***基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基等以及它們的苯並衍生物，例如苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並惡唑基、苯並異惡唑基、苯並咪唑基、苯並***基、吲唑基、吲哚基以及異吲哚基等；或吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基以及三嗪基等，以及它們的苯並衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基以及異喹啉基等；或吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基等以及它們的苯並衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、哢唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基以及吩惡嗪基等。雜芳基的實例包括但不限於呋喃基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、異唑基、噁唑基、二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、***基、四唑基、噻唑基、異噻唑基以及噻二唑基等。當所述5-20元雜芳基與其它基團相連構成本發明的化合物時，可以為5-20元雜芳基環上的碳原子與其它基團相連，也可以為5-20元雜芳基環上的雜原子與其它基團相連。當所述5-20元雜芳基被取代時，其可以為單取代或者多取代。並且，對其取代位點沒有限制，例如可以為雜芳基環上與碳原子相連的氫被取代，或者雜芳基環上與雜原子相連的氫被取代。

除非另有說明，雜環基、雜芳基或亞雜芳基包括其所有可能的異構形式，例如其位置異構物。因此，對於一些說明性的非限制性實例，可以包括在其1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-、10-、11-以及12-位等（如果存在）中的一個、兩個或更多個位置上取代或與其他基團鍵合的形式，包括吡啶-2-基、亞吡啶-2-基、吡啶-3-基、亞吡啶-3-基、吡啶-4-基和亞吡啶-4-基；噻吩基或亞噻吩基包括噻吩-2-基、亞噻吩-2-基、噻吩-3-基和亞噻吩-3-基；吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基和吡唑-5-基。

術語「藥用輔料」是指生產藥品和調配處方時使用的賦形劑和附加劑，是除活性成分以外，包含在藥物製劑中的所有物質。可參見中華人民共和國藥典（2015年版）四部或Handbook of Pharmaceutical Excipients (Raymond C Rowe, 2009 Sixth Edition)。

術語「治療」指治療性療法。涉及具體病症時，治療指：(1)緩解疾病或者病症的一種或多種生物學表現、(2)干擾(a)導致或引起病症的生物級聯中的一個或多個點或(b)病症的一種或多種生物學表現、(3)改善與病症相關的一種或多種症狀、影響或副作用，或者與病症或其治療相關的一種或多種症狀、影響或副作用或(4)減緩病症或者病症的一種或多種生物學表現發展。

術語「預防」是指獲得或發生疾病或障礙的風險降低。

術語「治療有效量」是指在給予患者時足以有效治療本文所述的疾病或病症的化合物的量。「治療有效量」將根據化合物、病症及其嚴重度、以及欲治療患者的年齡而變化，但可由本領域技術人員根據需要進行調整。

術語「患者」是指根據本發明的實施例，即將或已經接受了該化合物或組合物給藥的任何動物，哺乳動物為優，人類最優。術語「哺乳動物」包括任何哺乳動物。哺乳動物的實例包括但不限於牛、馬、羊、豬、貓、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴以及人等，以人類為最優。

本發明化合物的生物活性可通過使用任何常規已知方法評定。適當的檢測方法是本領域眾所周知的。例如，可以通過適當的常規方法檢測本發明化合物的P2X4抑制活性、藥代動力學活性和/或肝微粒體穩定性等。本發明提供的檢測方法僅作為實例呈現且不限制本發明。本發明化合物在至少一種本發明提供的檢測方法中具有活性。

除非特別說明，本發明中的「室溫」是指10~40 ℃。「min」是指分鐘。「h」是指小時。

在符合本領域常識的基礎上，上述各優選條件，可任意組合，即得本發明各較佳實例。

下文將結合具體實施例對本發明的技術方案做更進一步的詳細說明。應當理解，下列實施例僅為示例性地說明和解釋本發明，而不應被解釋為對本發明保護範圍的限制。凡基於本發明上述內容所實現的技術均涵蓋在本發明旨在保護的範圍內。

除非另有說明，以下實施例中使用的原料和試劑均為市售商品，或者可以通過已知方法製備，下列實施例中未註明具體條件的實驗方法，按照常規方法和條件，或按照商品說明書選擇。

本發明實施例部分的縮略詞示意如下： ACN：乙腈(Acetonitrile) AIBN：偶氮二異丁腈（2,2'-Azobis(2-methylpropionitrile)） Boc ₂O：二碳酸二叔丁酯（Di-tert-butyl dicarbonate） B ₂pin ₂：聯硼酸頻那醇酯（Bis(pinacolato)diboron） CAN：硝酸鈰銨（Ceric ammonium nitrate） DIAD：偶氮二甲酸二異丙酯（diisopropyl azodiformate） Dioxane：1,4-二氧六環 DCM：二氯甲烷（Methylene chloride） DIEA：N,N-二異丙基乙胺（N,N-Diisopropylethylamine） DCDMH：1,3-二氯-5,5-二甲基海因（1,3-Dichloro-5,5-dimethylhydantoin） DME：乙二醇二甲醚（1,2-dimethoxy-ethan） DMF：N,N-二甲基甲醯胺（N,N-Dimethylformamide） DMF-DMA：N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛（N,N-Dimethylformamide dimethyl acetal） DMSO：二甲基亞碸（Dimethyl sulfoxide） EA：乙酸乙酯（ethyl acetate） FA：甲酸（Formic acid） HATU：N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮雜苯並***-1-基)六氟磷酸脲，（2-(7-氮雜苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯） NBS：N-溴代丁二醯亞胺（N-Bromosuccinimide） NCS：N-氯代丁二醯亞胺 PPh ₃：三苯基膦（triphenylphosphine） Pd ₂(dba) ₃：三(二亞苄基丙酮)二鈀（Tris(dibenzylideneacetone)dipalladium） Pd（dppf）Cl ₂：1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀（ [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II)） PMBNH ₂：對甲氧基苄胺（4-Methoxybenzylamine） THF：四氫呋喃（Tetrahydrofuran） Tween80：吐溫80 T ₃P：丙基磷酸三環酸酐溶液（Propyl phosphate tricyclic anhydride solution） TEA：三乙胺（Triethylamine） TFA：三氟乙酸（trifluoroacetic acid） t-BuOK：叔丁醇鉀（Potassium tert-butoxide） t-Bu ₃P：三叔丁基膦（Tri-tert-butylphosphine） Xantphos：4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽 PE/EA：石油醚/乙酸乙酯 LAH：氫化鋁鋰（Lithium Aluminum Hydride）。

對比例1

化合物D1：2-(2-氯苯基)-N-{4-[(4-氰苄基)氧基]-3-胺磺醯基苯基}乙醯胺的製備

。

合成路線：

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步驟（1）中間物D1-IN-01的製備

將稱量好的中間物D1-SM-01(2.0 g, 9.012 mmol)溶於150 mL THF中，加入中間物D1-SM-02(1.0 g, 7.51 mmol)和PPh ₃(4.0 g, 15.02 mmol)，加完降溫至0 ℃，滴加DIAD(4.5 g, 22.53 mmol) ，加完後自然降溫至室溫反應3小時，反應液加水，用EA萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥，反應液減壓濃縮得粗產物，粗產物經過矽膠管柱層析 (PE/EA=4/1) 純化，得到中間物D1-IN-01產物2.0 g，為白色固體。

步驟（2）中間物D1-IN-02的製備

將稱量好的中間物D1-IN-01(2.0 g, 6.003 mmol)溶於80 mL乙醇和20 mL水中，加入鐵粉(1.7 g, 30.017 mmol)和氯化銨(1.6 g, 30.017 mmol)，加完後80 ℃反應2小時，有產物生成，反應液降至室溫，用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅並調節pH至8.0~10.0，用EA萃取，有機相用飽和食鹽水洗，硫酸鈉乾燥，反應液減壓濃縮得到中間物D1-IN-02產物1.7 g，為淡黃色固體。LC-MS:[M+H] ⁺=305。

步驟（3）中間物D1-IN-03的製備

將稱量好的中間物D1-IN-02(1.7 g, 5.608 mmol)溶於80 mL DCM中，加入2-氯苯乙酸（中間物1-3）(1.15 g, 6.729 mmol)、T ₃P(7.1 g, 11.216 mmol)和TEA(1.7 g, 16.824 mmol)，加完室溫反應1h，反應液直接減壓濃縮得粗產物，粗產物通過矽膠管柱層析(PE/EA=3/1)純化得到中間物D1-IN-03產物2.4 g，為淡黃色固體。

步驟（4）中間物D1-IN-04的製備

將稱量好的中間物D1-IN-03（1.2 g, 2.633 mmol）溶於1,4-二氧六環（40 mL）中，加入中間物1-9（苄硫醇）（655 mg, 5.266 mmol）、Pd ₂(dba) ₃（240 mg, 0.263 mmol）、Xantphos（153 mg, 0.263 mmol）以及DIEA（982 mg, 7.899 mmol），加完後，在氮氣保護、100 ℃條件下反應過夜，將反應液降至室溫加水，用EA萃取，有機相用飽和食鹽水洗，硫酸鈉乾燥，反應液直接減壓濃縮得粗產物，粗產物通過矽膠管柱層析（PE/EA = 3/1 ~ 1/1）純化，得到中間物D1-IN-04產物900 mg，為淡黃色固體。LC-MS: [M+H] ⁺=499.10。

步驟（5）化合物D1的製備

將中間物D1-IN-04（900 mg, 1.803 mmol），溶於CH ₃CN（40 mL），AcOH（5 mL）和H ₂O（5 mL）中，加入中間物1-11（DCDMH）（711 mg, 3.607 mmol），在室溫條件下反應10分鐘將反應液加入到攪拌下的氨水（10 mL）中，後室溫下攪拌10分鐘，將反應液加水，用EA萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，反應液直接減壓濃縮得粗產物，粗產物通過Prep-HPLC純化得到化合物D1產物365.3 mg，為白色固體。LC-MS: [M+H] ⁺=456.10。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.32 (s, 1H), 8.07 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.70 (dd, J= 8.5, 4.6 Hz, 3H), 7.42 (ddd, J= 11.2, 5.8, 3.7 Hz, 2H), 7.35 – 7.26 (m, 2H), 7.22 – 7.08 (m, 3H), 5.42 (s, 2H), 3.80 (s, 2H).

對比例2

化合物D2：2-（2-氯苯基）-N-（4-（（4-氟苄基）氧基）-3-胺磺醯基苯基）乙醯胺的製備

。

合成路線：

。

步驟（1）中間物D2-IN-01的製備

將稱量好的中間物D1-SM-01(1.04 g, 4.757 mmol)溶於75 mL THF中，加入中間物D2-SM-01(500 mg, 3.964 mmol)和PPh ₃(2.08 g, 7.928 mmol)，加完降溫至0 ℃，滴加DIAD(2.4 g, 11.892 mmol)，加完後室溫反應3小時，反應液加水，用EA萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，後用硫酸鈉乾燥，反應液減壓濃縮得粗產物，粗產物經矽膠管柱層析（PE/EA=20:1）純化得到中間物D2-IN-01產物1.1 g，為淡黃色固體。

步驟（2）中間物D2-IN-02的製備

將稱量好的中間物D2-IN-01(1.1 g, 3.373 mmol)溶於40 mL 乙醇和10 mL水中，加入鐵粉(945 mg, 16.865 mmol)和氯化銨(902 mg, 16.865 mmol)，加完80 ℃反應2小時，有產物生成，反應液降至室溫，用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅並調節pH至8.0~10.0，用EA萃取，有機相飽和食鹽水洗，硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到中間物D2-IN-02產物1.0 g，為淡黃色固體。

步驟（3）中間物D2-IN-03的製備

將稱量好的中間物D2-IN-02(1.0 g, 3.377 mmol)溶於40 mL DCM中，加入2-氯苯乙酸(692 g, 4.052 mmol)、T ₃P(4.3 g, 6.754 mmol)以及TEA(1.03 g, 10.131 mmol)，加完室溫反應1小時，反應液減壓濃縮得粗產物，粗產物經過矽膠管柱層析(PE/EA=4/1~3/1)純化得到中間物D2-IN-03產物900 mg，為淡黃色固體。

步驟（4）中間物D2-IN-04的製備

將稱量好的中間物D2-IN-03（900 mg, 2.202 mmol）溶於1,4-二氧六環（30 mL）中，加入中間物1-9（苄硫醇）（547 mg, 4.404 mmol）、Pd ₂(dba) ₃（201 mg, 0.221 mmol）、Xantphos（128 mg, 0.221 mmol）以及DIEA（854 mg, 6.606 mmol），加完氮氣保護在100  ℃條件下反應過夜，將反應液降至室溫加水，用EA萃取，有機相飽和食鹽水洗，硫酸鈉乾燥，反應液減壓濃縮得粗產物，粗產物經矽膠管柱層析（PE/EA = 4/1 ~ 1/1）純化，得到中間物D2-IN-04產物700 mg，為淡黃色固體。

步驟（5）化合物D2的製備

將中間物D2-IN-04（700 mg, 1.422 mmol），溶於CH ₃CN（40 mL），AcOH（5 mL）和H ₂O（5 mL）中，加入中間物1-11（DCDMH）（561 mg, 2.845 mmol），在室溫條件下反應10分鐘將反應液加入到攪拌下的氨水中（10 mL），後室溫攪拌10分鐘，將反應液加水，用EA萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮通過Prep-HPLC純化得到化合物D2產物256.6 mg，為白色固體。LC-MS: [M+H] ⁺=449.00。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.30 (s, 1H), 8.05 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.70 (dd, J= 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.60 – 7.52 (m, 2H), 7.47 – 7.36 (m, 2H), 7.35 – 7.27 (m, 2H), 7.24 – 7.13 (m, 3H), 7.09 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.80 (s, 2H).

實施例1

化合物1：N-(4-((3-乙醯基苯氧基)甲基)-3-胺磺醯苯基)-2-(2-氯苯基)乙醯胺的製備

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合成路線：

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步驟（1）中間物1-2的製備

將中間物1-1（10 g， 0.038 mol）、鐵粉(11 g，0.196 mol)以及NH ₄Cl(20 g， 0.38 mol)溶於乙醇/水(100 mL/20 mL)中並升溫至70 ℃攪拌反應2小時。後處理，向反應液中加水和EA，充分攪拌後分出EA相，水相用EA萃取兩遍，合併EA相，反應液減壓濃縮得粗產物，粗產物經矽膠管柱層析（PE/EA=10:1-5:1）純化，得中間物1-2。LC-MS:[M+H] ⁺=230。

步驟（2）中間物1-4的製備

將中間物1-2 (9 g，0.039 mol)、中間物1-3（2-氯苯乙酸） (8 g，0.0468 mol)、TEA(12 g，0.117 mol)以及T ₃P(25 g，0.078 mol)溶於DCM(90 mL)中，室溫攪拌反應0.5小時。向反應液中加水和DCM，充分攪拌後分出DCM相，水相用DCM萃取兩遍，合併DCM相，乾燥後，減壓濃縮即得產品。LC-MS:[M+H] ⁺=382。

步驟（3） 中間物1-5的製備

將中間物1-4 (14 g，0.037 mol)溶於THF(100 mL)中並降溫至 0 ℃將LiAlH ₄(4.22 g，0.111 mol)將其中室溫攪拌反應10分鐘。後處理，向反應液中加入1 ml水和2 M的NaOH水溶液3 mL，再加大量的EA，然後過濾，濾液減壓濃縮即得產品。LC-MS:[M+H] ⁺=354。

步驟（4）中間物1-6的製備

將中間物1-5 (10 g，0.028 mol)，溶於DCM(100 mL)中並降溫至 0 ℃，將SOCl ₂(6.61 g， 0.056 mol)加入其中，升溫至室溫，攪拌反應1小時。後處理，將反應液減壓濃縮得中間物1-6（8.1 g）。LC-MS:[M+H] ⁺=372。

步驟（5）中間物1-8的製備

將中間物1-6（500 mg，1.34 mmol）、中間物1-7（182 mg， 1.34 mmol）以及K ₂CO ₃（370 mg，2.68 mmol）溶於DMF（5 mL）中，室溫下攪拌1小時。反應液加水（50 mL）後用乙酸乙酯（20 mL）萃取兩遍，合併有機相，依次用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮後得粗產物，粗產物經矽膠管柱層析(（PE/EA = 4/1 ~ 1/1）)純化得到中間物1-8(385 mg，收率60.9%)。LC-MS:[M+H] ⁺=472。

步驟（6）中間物1-10的製備

將中間物1-8（385 mg, 0.82 mmol）、中間物1-9（303 mg, 2.45 mmol）、Pd ₂(dba) ₃（116 mg, 0.164 mmol）、Xantphos（94 mg, 0.164 mmol）以及DIEA（316 mg, 2.449 mmol）溶於1,4-二氧六環（5 mL）中，在115 ℃條件下反應16小時將反應液減壓濃縮得到粗產物。粗產物經矽膠管柱層析（PE/EA = 5/1 ~ 3/1）純化，得到中間物1-10（340 mg, 收率80.4%）。LC-MS:[M+H] ⁺=516。

步驟（7）化合物1的製備

將中間物1-10（340 mg, 0.6 mmol）以及中間物1-11（DCDMH）（238 mg, 1.2 mmol）溶於CH ₃CN（4 mL）、AcOH（0.2 mL）和H ₂O（0.1 mL），在室溫條件下反應1小時，得到中間物1-12，TLC顯示反應完畢，反應液不進行分離，直接將上述反應液滴加到攪拌下的氨水中（10 mL），之後室溫攪拌0.5小時，TLC顯示反應完畢。將反應液用水（10 mL）稀釋後，再加DCM（10 mL）萃取三次。合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮得到粗產物。粗產物用H ₂O/ACN體系經prep-HPLC分離，凍乾後得到化合物1（2.5 mg）。LC-MS: [M+H] ⁺=473。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.56 (s, 1H), 8.26 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J= 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.66 – 7.52 (m, 5H), 7.48 – 7.38 (m, 3H), 7.34 – 7.24 (m, 3H), 5.47 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.54 (s, 3H).

中間物1-12 LC-MS: [M+H] ⁺=492。

以下實施例中與中間物1-12類似的醯氯中間物均未分離，直接與氨水反應。

實施例2

化合物2：2-（2-氯苯基）-N-（4-（（4-氟苯氧基）甲基）-3-胺磺醯基苯基）乙醯胺的製備

。

合成路線：

。

步驟（1）中間物2-2的製備

將中間物1-6（600 mg, 1.69 mmol）、中間物2-1（228 mg, 2.03 mmol）以及K ₂CO ₃（467 mg, 3.384 mmol）溶於DMF（15 mL）中，60 ℃下攪拌1小時。反應液加水（50 mL）後乙酸乙酯（20 mL）萃取兩遍，合併有機相，依次用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮後經矽膠管柱層析PE/EA=10/1)純化得到中間物2-2（360 mg,為淡黃色固體）。

步驟（3）中間物2-4的製備

將中間物2-2（360 mg, 0.802 mmol）、中間物1-9（苄硫醇）（150 mg, 1.203 mmol）、Pd ₂(dba) ₃（74 mg, 0.08 mmol）、Xantphos（47 mg, 0.08 mmol）以及DIEA（312 mg, 2.407 mmol）溶於1,4-二氧六環（10 mL）中，氮氣保護在100 ℃條件下反應過夜，將反應液加水，用EA萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，反應液減壓濃縮得粗產物，粗產物經矽膠管柱層析（PE/EA = 10/1 ~ 5/1）純化得到中間物2-4（340 mg，為黃色固體）。

步驟（4）化合物2的製備

將中間物2-4（340 mg, 0.691 mmol）以及中間物1-11（DCDMH）（409 mg, 2.073 mmol）溶於CH ₃CN（8 mL）、AcOH（1 mL）和H ₂O（1 mL），在室溫條件下反應0.5小時。將反應液滴加到攪拌下的氨水中（2 mL）後室溫攪拌10分鐘，將反應液加水，用EA萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮得粗產物，粗產物經過Prep-HPLC純化，得到化合物2（29 mg，為白色固體）。LC-MS: [M+H] ⁺=449.05。

¹H NMR (600 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.58 (s, 1H), 8.27 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J= 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.46 – 7.41 (m, 2H), 7.33 – 7.29 (m, 2H), 7.16 – 7.11 (m, 2H), 7.05 – 7.01 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 3.86 (s, 2H).

實施例2-1

化合物2-1：2-（2-氯苯基）-N-（4-（（4-氟苯氧基）甲基）-3-胺磺醯基苯基）乙醯胺的製備

。

合成路線：

。

步驟（1）中間物2-8的製備

將中間物2-7（8 g, 33.9 mmol）加入到氨水（100 mL）以及THF(20 mL)中，反應在室溫條件下攪拌16小時。將反應液減壓濃縮得到中間物2-8（11.0 g，白色固體）。

步驟（2）中間物2-9的製備

將中間物2-8（11 g, 50.9 mmol）以及DMF-DMA（30.3 g, 254 mmol）溶於DMF（150 mL）中，室溫反應1小時。用H ₂O（200 mL）稀釋後。用EA（100 mL） 萃取二次。合併EA相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮得到中間物2-9（10.0 g，紅色固體）。LC-MS: [M+H] ⁺=272.05。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) 8.09 (s, 1H), 7.12 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.61 (dd, J= 8.0, 2.4 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).

步驟（3）中間物2-10的製備

將中間物2-9（9 g, 33.2 mmol）、鐵粉 (18.5 g, 332 mmol）以及 NH ₄Cl (26.6 g, 498 mmol)溶於EtOH（120 mL）以及水(24 mL) 中，60 ℃反應 1 小時，將反應液中乙醇旋乾，過濾，向濾液中加入水(200 mL)，用EA(80 mL)萃取2次，有機相用飽和食鹽水洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮得到中間物2-10（6.20 g，純度98.9%，黃色固體）。LC-MS: [M+H] ⁺=242.1。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.09 (s, 1H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).

步驟（4）中間物2-11的製備

將中間物2-10（5.5 g, 22.8 mmol）、Boc ₂O (7.45 g, 34.2 mmol）以及DIEA (5.89 g, 45.6 mmol)溶於DMF（51.5 mL）中，60 ℃反應 12 小時。反應冷卻至室溫，向反應液加入H ₂O（100 mL）稀釋後，再加EA（30 mL）萃取三次。合併EA相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮得到粗產物，粗產物經過矽膠管柱層析（PE/EA = 10/1-2/1）純化得到中間物2-11（3.60 g，純度86.7%，白色固體）。LC-MS: [M+H] ⁺=342.1。

¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD-d ₄) δ 8.12 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.03 (t, J = 2.0 Hz, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).

步驟（5）中間物2-12的製備

將中間物2-11（1.30 g, 3.81 mmol）、AIBN (0.187 g, 1.14 mmol）以及NBS (0.881 g, 4.95 mmol)加入到 CCl ₄（51.5 mL）中，75 ℃反應 2小時，LCMS檢測反應完畢。將反應冷卻至室溫，該反應液滴加到含有中間物2-1（4-氟苯酚） (0.133 g, 1.19 mmol)、K ₂CO ₃(0.411 g, 2.97 mmol) 以及DMF(6 mL) 的體系中。室溫反應 2小時，LCMS 顯示反應完畢。向反應液中加入H ₂O（100 mL）稀釋後，再加DCM (30 mL) 萃取兩次，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌有機相兩次，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮得到粗產物，粗產物經過矽膠管柱層析（PE/EA = 10/1-5/1）純化得到中間物2-12（150 mg，80% 純度，黃色固體）。LC-MS: [M+H] ⁺=452.1。

¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD-d ₄) 8.13 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.02 – 6.94 (m, 4H), 5.47 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 1.52 (s, 9H).

步驟（6）中間物2-13的製備

將中間物2-12（150 mg,332 μmol）加入到 HCl·EA（4 M, 2 mL）中，室溫反應 2小時，LCMS檢測完畢，將反應液減壓濃縮，得到中間物2-13（90.0 mg，85.5% 純度，紅色固體）。LC-MS: [M+H] ⁺=352.1。

步驟（7）中間物2-14的製備

將中間物1-3（2-氯苯乙酸）（48.1 mg, 281 μmol）、HATU (146 mg, 384 μmol）以及DIEA (99.3 mg, 768 μmol) 加入到DMF（2.5 mL）中，室溫反應0.5小時後, 中間物2-13（90.0 mg,256 μmol）加入到反應中。室溫反應12小時。向反應液中加入H ₂O（10 mL）稀釋後，再加EA (5 mL) 萃取兩次，用飽和食鹽水洗滌有機相兩次，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮得到粗產物，粗產物經製備型薄層色譜（PE/EA = 1/1）純化，得到中間物2-14（30.0 mg，85.0% 純度，黃色固體）。LC-MS: [M+H] ⁺=504.1。

¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD- d ₄ ) 8.05 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 – 7.38 (m, 3H), 7.32 – 7.29 (m, 2H), 6.95 – 6.86 (m, 4H), 5.53 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.96 (s, 3H).

步驟（8） 化合物2的製備

將中間物2-14（30.0 mg, 59.5μmol）以及水合聯胺（15.0 mg,298 μmol）加入到 MeOH（0.5 mL）以及THF(0.5 mL)溶劑中，27 ℃反應 1小時，將反應液減壓濃縮得粗產物，粗產物用FA.H ₂O/ACN體系經prep-HPLC分離，將製備液凍乾後得到化合物2（11.4 mg， 99.8%純度，白色粉末）。LC-MS: [M+H] ⁺=449.05。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) 10.59 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.44 – 7.38 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 5.6, 3.2 Hz, 2H), 7.11 (dd, J = 12.0, 5.6 Hz, 2H), 7.03 – 6.98 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 3.84 (s, 2H).

實施例3

化合物3：2-(2-氯苯基)-N-(4-(((5-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-胺磺醯苯基)乙醯胺

。

合成路線：

。

步驟（1）中間物3-2的製備

將中間物1-5 (500 mg，1.41 mmol)溶於THF(4 mL)中，加入中間物3-1 (162 mg，1.41 mmol) 以及t-BuOK(317.9 mg，2.82 mmol)，室溫條件下攪拌1小時。停止反應，反應液減壓濃縮得粗產物，粗產物經矽膠管柱層析（PE:EA=10：1~1：1）純化得到中間物3-2（145 mg，收率33.4%，淺黃色固體）。 LC-MS:[M+H] ⁺=489。

步驟（2）中間物3-3的製備

將中間物3-2（87 mg，0.193 mmol）、中間物1-9（苄硫醇）（71.6 mg， 0.578 mmol）、Pd ₂(dba) ₃（27.4 mg，0.0386 mmol）、Xantphos（22 mg， 0.0386 mmol）以及DIEA（74.5 mg，0.578 mol）溶於1,4-二氧六環（5 mL）中，在115 ℃條件下反應16小時。將反應液減壓濃縮得到粗產物。粗產物經矽膠管柱層析（PE/EA = 5/1 ~ 3/1）純化，得到中間物3-3（50mg，收率52.9%，黃色固體）。LC-MS:[M+H] ⁺=492。

步驟（3）化合物3的製備

將中間物3-3（50 mg, 0.102 mmol）以及中間物1-11（DCDMH）（40 mg, 0.204 mmol）溶於CH ₃CN（2 mL）、AcOH（0.1 mL）以及H ₂O（0.1 mL），在室溫條件下反應1小時。將反應液滴加到攪拌下的氨水中（5 mL），後室溫攪拌0.5小時。將反應液用水（10 mL）稀釋後，再加DCM（10 mL）萃取三次。合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮得到粗產物。粗產物用H ₂O/ACN體系經prep-HPLC分離，凍乾後得到化合物3（12.4 mg，純度99.745%，白色固體）。LC-MS: [M+H] ⁺=450。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.55 (s, 1H), 8.24 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 7.79 (dd, J= 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J= 9.0, 8.1, 3.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.45 – 7.38 (m, 2H), 7.33 – 7.25 (m, 2H), 7.01 (dd, J= 9.1, 3.6 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.84 (s, 2H).

實施例4

化合物4：N-(4-((4-氯苯氧基)甲基)-3-胺磺醯苯基)-2-(2-氯苯基)乙醯胺

。

合成路線：

。

步驟（1）中間物4-2的製備

將中間物1-6（500 mg，1.34 mmol）、中間物4-1（170 mg, 1.3 mmol）以及K ₂CO ₃（358 mg, 2.6 mmol）溶於DMF（10 mL）中，60 ℃下攪拌1小時。反應液加水（50 mL）後乙酸乙酯（20 mL）萃取兩遍，合併有機相，依次用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮後得粗產物，粗產物經矽膠管柱層析純化得到中間物4-2（280 mg，收率46.3%，黃色固體）。LC-MS:[M+H] ⁺=465。

步驟（2）中間物4-3的製備

將中間物4-2（280 mg，0.6 mmol）、中間物1-9（苄硫醇）（148.8 mg， 1.2 mmol）、Pd ₂(dba) ₃（85.3 mg， 0.12 mmol）、Xantphos（70 mg， 0.12 mmol）以及DIEA（232.2 mg， 1.8 mmol）溶於1,4-二氧六環（10 mL）中，在115 ℃條件下反應16小時。將反應液減壓濃縮得到粗產物。粗產物經矽膠管柱層析（PE/EA = 5/1 ~ 3/1）純化，得到中間物4-3（230 mg，收率75.7%，黃色固體）。LC-MS:[M+H] ⁺=508。

步驟（3）化合物4的製備

將中間物4-3（230 mg，0.45 mmol）以及中間物1-11（DCDMH）（196 mg，0.9 mmol）溶於CH ₃CN（4 mL）、AcOH（0.2 mL）以及H ₂O（0.2 mL），在室溫條件下反應1小時。將反應液滴加到攪拌下的氨水中（10 mL）後室溫攪拌0.5小時。將反應液用水（10 mL）稀釋後，再加DCM（10 mL）萃取三次。合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮得到粗產物。粗產物用H ₂O/ACN體系經prep-HPLC分離，凍乾後得到化合物4（24.8 mg，純度95.2%，白色固體）。LC-MS:[M+H] ⁺=465。

¹H NMR (600 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.56 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.64 – 7.51 (m, 3H), 7.46 – 7.36 (m, 2H), 7.36 – 7.18 (m, 4H), 7.09 – 6.97 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 3.84 (s, 2H).

實施例5

化合物5：2-(2-氯苯基)-N-(4-((2,4-二氯苯氧基)甲基)-3-胺磺醯苯基)乙醯胺

。

合成路線：

。

步驟（1）化合物5的製備

將中間物4-3（230 mg, 0.45 mmol）以及中間物1-11（DCDMH）（196 mg, 0.9 mmol）溶於CH ₃CN（4 mL）、AcOH（0.2 mL）以及H ₂O（0.2 mL），在室溫條件下反應1小時。將反應液滴加到攪拌下的氨水中（10 mL）後室溫攪拌0.5小時。將反應液用水（10 mL）稀釋後，再加DCM（10 mL）萃取三次。合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮得到粗產物。粗產物用H ₂O/ACN體系經prep-HPLC分離，凍乾後得到化合物5（50 mg，純度99.7%，白色固體）。LC-MS:[M+H] ⁺=499。

¹H NMR (600 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.59 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.46 – 7.35 (m, 3H), 7.33 – 7.25 (m, 2H), 7.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.85 (s, 2H).

實施例6

化合物6：2-（2-氯苯基）-N-（4-（（4-氰基苯氧基）甲基）-3-胺磺醯基苯基）乙醯胺的製備

。

合成路線：

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步驟（1）中間物6-2的製備

將中間物1-6(600 mg, 1.62 mmol)、中間物6-1(280 mg, 1.95 mmol) 以及K ₂CO ₃(447 mg, 3.24 mmol)溶於DMF（10 mL）升溫至60 ℃攪拌反應3小時。後處理，向反應液中加水以及EA，充分攪拌後分出EA相，然後用EA萃取水相3次，合併EA相，減壓濃縮EA相即得產品，反應成功，得中間物6-2。LC-MS:[M+H] ⁺=455/457。

步驟（2）中間物6-3的製備

將中間物6-2(450 mg, 0.94 mmol)、中間物1-9（苄硫醇） (233 mg, 1.88 mmol)、Pd ₂(dba) ₃(45 mg, 0.047 mmol)、DIEA(365 mg, 2.82 mmol) 以及Xantphos(27 mg, 0.047 mmol)溶於1,4-二氧六環（10 mL），氮氣保護，然後110 ℃攪拌反應過夜。後處理，向反應液中加水以及EA，充分攪拌後分出EA相，水相用EA萃取兩遍，合併EA相，減壓濃縮後得粗產物，粗產物經矽膠管柱層析（PE/EA=10：1-6：1）分離純化，減壓濃縮過柱液即得中間物6-3。LC-MS:[M+H] ⁺=499/501。

步驟（3）化合物6的製備

將中間物6-3(200 mg   ,0.38 mmol)溶於乙腈/水(4 mL/0.4 mL)，再將中間物1-11（DCDMH） (150 mg,0.76 mmol) 以及AcOH(114 mg,1.9 mmol)加入其中。室溫攪拌反應15分鐘。再將反應液滴加入攪拌的氨水(20 mg,1.20 mmol)中，室溫攪拌反應10分鐘。後處理，將反應液減壓濃縮得粗產物，粗產物用H ₂O/ACN體系經prep-HPLC純化，凍乾製備液即得化合物6。LC-MS:[M+H] ⁺=456/458。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.57 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.82 – 7.76 (m, 3H), 7.59 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 7.44 – 7.38 (m, 2H), 7.32 – 7.25 (m, 2H), 7.19 – 7.14 (m, 2H), 5.49 (s, 2H), 3.84 (s, 2H).

實施例7

化合物7：2-(2-氯苯基)-N-(4-((2,4-二氟苯氧基)甲基)-3-胺磺醯苯基)乙醯胺的製備

。

合成路線：

。

步驟（1）中間物 7-2的製備

將中間物1-6（600 mg，1.62 mmol）、中間物7-1（223 mg，1.60 mmol）以及K ₂CO ₃（440 mg，3.20 mmol）溶於DMF（10 mL）中，60 ℃下攪拌1小時。反應液加水（50 mL）後乙酸乙酯（20 mL）萃取兩遍，合併有機相，依次用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮後經矽膠管柱層析（PE/EA=4/1）純化得到中間物7-2。LC-MS:[M+H] ⁺=465。

步驟（3）中間物7-3的製備

將中間物7-2（520 mg，1.1 mmol）、中間物1-9（苄硫醇）（276 mg，2.2 mmol）、Pd ₂(dba) ₃（156.4 mg，0.22 mmol）、Xantphos（115.6 mg，0.22 mmol）以及DIEA（424 mg，3.3 mmol）溶於1,4-二氧六環（10 mL）中，在115 ℃條件下反應16小時。將反應液減壓濃縮得到粗產物。粗產物經矽膠管柱層析（PE/EA = 5/1 ~ 3/1）純化，得到中間物7-3。LC-MS:[M+H] ⁺=510。

步驟（4）化合物7的製備

將中間物7-3（384 mg，0.75 mmol）以及中間物1-11（DCDMH）（297 mg，1.5 mmol）溶於CH ₃CN（4 mL）、AcOH（0.2 mL）以及H ₂O（0.2 mL），在室溫條件下反應1小時。將反應液滴加到攪拌下的氨水中（10 mL）後室溫攪拌0.5小時。將反應液用水（10 mL）稀釋後，再加DCM（10 mL）萃取三次。合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮得到粗產物。粗產物用H ₂O/ACN體系經prep-HPLC分離，凍乾後得到化合物7。LC-MS:[M+H] ⁺=467。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.57 (s, 1H), 8.27 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.46 – 7.38 (m, 2H), 7.37 – 7.26 (m, 3H), 7.18 (td, J = 9.4, 5.5 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.85 (s, 2H).

實施例8

化合物8：2-(2-氯苯基)-N-(4-(((4,5-二氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)甲基)-3-胺磺醯苯基)乙醯胺的製備

。

合成路線：

。

步驟1：中間物8-2的製備

將稱量好的中間物1-6（500 mg，1.34 mmol）溶於THF（20 mL）中，加入中間物8-1（160 mg, 1.608 mmol）以及Ag ₂CO ₃（740 mg, 2.68 mmol），加完70  ℃迴流反應過夜。LCMS監控顯示有產物生成，反應液加水用乙酸乙酯萃取兩遍，合併有機相，依次用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，反應液減壓濃縮得粗產物，粗產物通過矽膠管柱層析(PE/EA=5/1~2/1)純化得到中間物8-2。LC-MS: [M+H] ⁺=434。

步驟2：中間物8-3的製備

將稱量好的中間物8-2（310 mg, 0.713 mmol）溶於1,4-二氧六環（10 mL）中，加入中間物1-9（苄硫醇）（178 mg, 1.423 mmol）、Pd ₂(dba) ₃（66 mg, 0.071 mmol）、Xantphos（42 mg, 0.071 mmol）以及DIEA（277 mg, 2.139 mmol），氮氣保護在100 ℃條件下反應過夜，將反應液加水，用EA萃取，有機相飽和食鹽水洗，硫酸鈉乾燥，反應液減壓濃縮得粗產物，粗產物經過矽膠管柱層析（PE/EA = 2/1）純化，得中間物8-3。LC-MS: [M+Na] ⁺=500.15。

步驟3：化合物8的製備

將中間物8-3（60 mg, 0.125 mmol）溶於CH ₃CN（2 mL）、AcOH（0.25 mL）以及H ₂O（0.25 mL）中，加入中間物1-11（DCDMH）（50 mg, 0.251 mmol），在室溫條件下反應5分鐘將反應液滴加到攪拌下的氨水中（0.5 mL），將反應液加水，用EA萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，反應液減壓濃縮得粗產物，粗產物經過Prep-HPLC純化得化合物8。LC-MS: [M+H] ⁺=503。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.66 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.64 – 7.55 (m, 3H), 7.44 (ddd, J = 9.5, 5.1, 2.3 Hz, 2H), 7.35 – 7.29 (m, 2H), 5.66 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.25 (s, 3H).

實施例9

化合物9：2-(2-氯苯基)-N-(4-((6-氟吡啶-3-基)氧基)甲基)-3-胺磺醯苯基)乙醯胺的製備

。

合成路線：

。

步驟（1）中間物9-2的製備

將中間物1-6 (600 mg,1.62 mmol)、中間物9-1(280 mg, 1.95 mmol) 以及K ₂CO ₃(447 mg, 3.24 mmol)溶於DMF（10 mL），升溫至60 ℃攪拌反應3小時。後處理，向反應液中加水以及EA，充分攪拌後分出EA相，然後用EA萃取水相3次，合併EA相，減壓濃縮EA相即得中間物9-2。LC-MS:[M+H] ⁺=449。

步驟（2）中間物9-3的製備

將中間物9-2(450 mg, 0.94 mmol)、中間物1-9（苄硫醇）(233 mg, 1.88 mmol)、Pd ₂(dba) ₃(45 mg, 0.047 mmol)、DIEA(365 mg, 2.82 mmol) 以及Xantphos(27 mg, 0.047 mmol)溶於1,4-二氧六環（10 mL），氮氣保護，然後110 ℃攪拌反應過夜。後處理，向反應液中加水以及EA，充分攪拌後分出EA相，水相用EA萃取兩遍，合併EA相，反應液減壓濃縮得粗產物，粗產物經矽膠管柱層析（PE/EA=10：1-6：1）分離純化，減壓濃縮後得粗產物，粗產物經製備矽膠管柱層析即得中間物9-3。LC-MS:[M+H] ⁺=493。

步驟（3）中間物9-4的製備

將中間物9-3(200 mg，0.38 mmol)溶於乙腈/水(4 mL/0.4 mL)，再將中間物1-11（DCDMH） (150 mg, 0.76 mmol) 以及AcOH(114 mg, 1.9 mmol)加入其中。室溫攪拌反應15分鐘。將反應液滴加入攪拌的氨水(20 mg, 1.20 mmol)中，室溫攪拌反應10分鐘。後處理，將反應液減壓濃縮得粗產物，粗產物用prep-HPLC純化，凍乾製備液即得化合物9。 LC-MS:[M+H] ⁺=450。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.57 (s, 1H), 8.26 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.95 (dd, J= 3.0, 1.8 Hz, 1H), 7.82 (dd, J= 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.68 – 7.60 (m, 2H), 7.58 (s, 2H), 7.47 – 7.36 (m, 2H), 7.35 – 7.25 (m, 2H), 7.14 (dd, J= 8.9, 3.4 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.84 (s, 2H).

實施例10

化合物10：2-(2-氯苯基)-N-(4-((3-氰基-4-氟苯氧基)甲基)-3-胺磺醯苯基)乙醯胺的製備

。

合成路線：

。

步驟（1）中間物10-2的製備

將中間物1-6（600 mg，1.62 mmol）、中間物10-1（220 mg，1.6 mmol）以及K ₂CO ₃（440 mg，3.2 mmol）溶於DMF（10 mL）中，60 ℃下攪拌1小時。反應液加水（50 mL）後乙酸乙酯（20 mL）萃取兩遍，合併有機相，依次用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮後得粗產物，粗產物經矽膠管柱層析得到中間物10-2。LC-MS:[M+H] ⁺=473。

步驟（2）中間物10-3的製備

將中間物10-2（450 mg，0.95 mmol）、中間物1-9（苄硫醇）（235 mg，1.9 mmol）、Pd ₂(dba) ₃（90 mg，0.1 mmol）、Xantphos（60 mg，0.1 mmol）以及DIEA（367 mg，2.85 mmol）溶於1,4-二氧六環（10 mL）中，在115 ℃條件下反應16小時。將反應液減壓濃縮得到粗產物。粗產物經矽膠管柱層析（PE/EA = 5/1 ~ 3/1）純化，得到中間物10-3。LC-MS:[M+H] ⁺=517。

步驟（4） 化合物10的製備

將中間物10-3（200 mg，0.38 mmol）以及中間物1-11（DCDMH）（190 mg，0.96 mmol）溶於CH ₃CN（4 mL）、AcOH（0.2 mL）以及H ₂O（0.2 mL），在室溫條件下反應1小時將反應液滴加到攪拌下的氨水中（10 mL），之後室溫攪拌0.5小時。將反應液用水（10 mL）稀釋後，再加DCM（10 mL）萃取三次。合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮得到粗產物。粗產物用H ₂O/ACN體系經prep-HPLC分離，凍乾後得到化合物10。LC-MS:[M+H] ⁺=474。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.58 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 – 7.52 (m, 4H), 7.45 (dt, J = 14.2, 8.4 Hz, 4H), 7.33 – 7.25 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 3.85 (s, 2H).

實施例11

化合物11：N-（4-（（3-氯-4-氟苯氧基）甲基）-3-胺磺醯基苯基）-2-（2-氯苯基）乙醯胺的製備

。

合成路線：

。

步驟（1）中間物11-2的製備

將中間物1-6 (600 mg，1.62 mmol)、中間物11-1 (280 mg，1.95 mmol) 以及K ₂CO ₃(447 mg，3.24 mmol)溶於DMF升溫至60 ℃攪拌反應3小時。後處理，向反應液中加水以及EA，充分攪拌後分出EA相，然後用EA萃取水相3次，合併EA相， EA相經減壓濃縮即得中間物11-2。LC-MS:[M+H] ⁺=482。

步驟（2） 中間物11-3的製備

將中間物11-2 (450 mg，0.94 mmol)、中間物1-9（苄硫醇）(233 mg，1.88 mmol)、Pd ₂(dba) ₃(45 mg，0.047 mmol)、DIEA(365 mg，2.82 mmol) 以及Xantphos(27 mg，0.047 mmol)溶於1,4-二氧六環（10 mL），氮氣保護，然後110 ℃攪拌反應過夜。後處理，向反應液中加水以及EA，充分攪拌後分出EA相，水相用EA萃取兩遍，合併EA相，減壓濃縮得粗產物，粗產物經製備矽膠管柱層析（PE/EA=10：1-6：1）分離純化得過柱液，過柱液經減壓濃縮即得中間物11-3（黃色固體產品290 mg）。LC-MS:[M+H] ⁺=526。

步驟（3）化合物11的製備

將中間物11-3 (200 mg，0.38 mmol)溶於乙腈/水(4 mL/0.4 mL)，再將中間物1-11（DCDMH） (150 mg，0.76 mmol) 以及AcOH(114 mg，1.9 mmol)加入其中。室溫攪拌反應15分鐘。將反應液滴加入攪拌的氨水(20 mg, 1.20 mmol)中，室溫攪拌反應10分鐘。後處理，將反應液減壓濃縮得粗產物，粗產物經製備型高效液相色譜純化，凍乾製備液即得化合物11。 LC-MS:[M+H] ⁺=483。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.56 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.81 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.46 – 7.23 (m, 6H), 7.05 – 6.97 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.84 (s, 2H).

實施例12

化合物12：2-(2-氯苯基)-N-(4-((3-(甲基磺醯基)苯氧基)甲基)-3-胺磺醯苯基)乙醯胺的製備

。

合成路線：

。

步驟（1）中間物12-2的製備

將中間物1-6（200 mg，0.54 mmol）、中間物12-1（100 mg，0.58 mmol）以及K ₂CO ₃（152 mg，1.1 mmol）溶於DMF（4 mL）中，室溫下攪拌2小時。反應液加水（20 mL）後乙酸乙酯（10 mL）萃取兩遍，合併有機相，依次用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮後經矽膠管柱層析純化得到中間物12-2。LC-MS:[M+H] ⁺=508。

步驟（2） 中間物12-3的製備

將中間物12-2（180 mg，0.35 mmol）、中間物1-9（苄硫醇）（130 mg，1.05 mmol）、Pd ₂(dba) ₃（32 mg，0.035 mmol）、Xantphos（20 mg，0.035 mmol）以及DIEA（135 mg，1.05 mmol）溶於1,4-二氧六環（2 mL）中，在115 ℃條件下反應16小時。將反應液減壓濃縮得到粗產物。粗產物經矽膠管柱層析（PE/EA = 5/1 ~ 3/1）純化，得到中間物12-3。LC-MS:[M+H] ⁺=552。

步驟（3）化合物12的製備

將中間物12-3（150 mg，0.27 mmol）以及中間物1-11（DCDMH）（108 mg，0.54 mmol）溶於CH ₃CN（4 mL）、AcOH（0.2 mL）以及H ₂O（0.1 mL），在室溫條件下反應1小時。將反應液滴加到攪拌下的氨水中（5 mL），室溫攪拌0.5小時。將反應液用水（10 mL）稀釋後，再加DCM（10 mL）萃取三次。合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮得到粗產物。粗產物用H ₂O/ACN體系經prep-HPLC分離，凍乾後得到化合物12。LC-MS:[M+H] ⁺=509。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.58 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 3.8 Hz, 2H), 7.56 – 7.53 (m, 1H), 7.53 – 7.49 (m, 1H), 7.46 – 7.38 (m, 2H), 7.35 (ddd, J = 8.2, 2.4, 1.0 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J = 5.2, 4.2, 3.0 Hz, 2H), 5.49 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.21 (s, 3H).

實施例13

化合物13：2-(2-氯苯基)-N-(4-(((1,1-二氧代四氫噻吩-3-基)氧基)甲基)-3-胺磺醯苯基)乙醯胺的製備

。

參考實施例1製備得到。LC-MS: [M+H] ⁺=473.0

實施例14

化合物14：2-(2-氯苯基)-N-(3-胺磺醯-4-(((四氫呋喃-3-基)氧基)甲基)苯基)乙醯胺

。

合成路線：

。

步驟（1）中間物14-2的製備

將中間物1-6（400 mg，1.07 mmol）、中間物14-1（113.2 mg，1.29 mmol）以及K ₂CO ₃（295.3 mg，2.14mmol）溶於DMF（5 mL）中，60 ℃下攪拌1小時。反應液加水（50 mL）後乙酸乙酯（20 mL）萃取兩遍，合併有機相，依次用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮後經矽膠管柱層析純化得到中間物14-2。LC-MS:[M+H] ⁺=423。

步驟（2）中間物14-3的製備

將中間物14-2（70 mg，0.115 mmol）、中間物1-9（苄硫醇）（61.4 mg，0.495 mmol）、Pd ₂(dba) ₃（23.4mg，0.033 mmol）、Xantphos（19mg，0.033 mmol）以及DIEA（63.8mg，0.495 mmol）溶於1,4-二氧六環（5 ml）中，在115 ℃條件下反應16小時。將反應液減壓濃縮得到粗產物。粗產物經矽膠管柱層析（PE/EA = 5/1 ~ 3/1）純化，得到中間物14-3。LC-MS:[M+H] ⁺=468。

步驟（3）化合物14的製備

將中間物14-3（50 mg，0.107 mmol）以及中間物1-11（DCDMH）（42.1mg，0.214 mmol）溶於CH ₃CN（2 mL）、AcOH（0.1 mL）以及H ₂O（0.1 mL），在室溫條件下反應1小時。將反應液滴加到攪拌下的氨水中（5 mL）後室溫攪拌0.5小時。將反應液用水（10 mL）稀釋後，再加DCM（10 mL）萃取三次。合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮得到粗產物。粗產物用H ₂O/ACN體系經prep-HPLC分離，凍乾製備液後得到化合物14。LC-MS:[M+H] ⁺=424。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.64 (s, 2H), 8.38 (s, 8H), 8.24 (s, 2H), 7.82 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.69 – 7.29 (m, 8H), 7.28 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (s, 5H), 4.40 – 2.48 (m, 55H), 2.48 (s, 10H), 2.48 (s, 13H), 2.15 (dt, J= 14.4, 8.2 Hz, 2H), 1.97 (dd, J= 12.6, 6.2 Hz, 14H), , 3.80 – 3.69 (m, 5H), 2.20 – 2.11 (m, 2H).

實施例15

化合物15：N-(4-((3-乙醯基-4-氟苯氧基)甲基)-3-胺磺醯苯基)-2-(2-氯苯基)乙醯胺的製備

。

合成路線：

。

步驟（1）中間物15-2的製備

將中間物1-6（376 mg，1.04 mmol）、中間物15-1（160 mg，1.04 mmol）以及K ₂CO ₃（287 mg，2.08 mmol）溶於DMF（5 mL）中，60 ℃下攪拌1小時。反應液加水（50 mL）後乙酸乙酯（20 mL）萃取兩遍，合併有機相，依次用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮後經矽膠管柱層析純化得到中間物15-2。LC-MS:[M+H] ⁺=490。

步驟（2）中間物15-3的製備

將中間物15-2（87 mg，0.18 mmol）、中間物1-9（苄硫醇）（43.4 mg，0.35 mmol）、Pd ₂(dba) ₃（24.9 mg，0.035 mmol）、Xantphos（20.2 mg，0.035 mmol）以及DIEA（69.7 mg，0.54 mmol）溶於1,4-二氧六環（5 mL）中，在115 ℃條件下反應16小時。將反應液減壓濃縮得到粗產物。粗產物經矽膠管柱層析（PE/EA = 5/1 ~ 3/1）純化，得到中間物15-3。LC-MS:[M+H] ⁺=534。

步驟（3）中間物15的製備

將中間物15-3（80 mg，0.15 mmol）以及中間物1-11（59 mg，0.3 mmol）溶於CH ₃CN（2 mL）、AcOH（0.1 mL）以及H ₂O（0.1 mL），在室溫條件下反應1小時。將反應液滴加到攪拌下的氨水中（10 mL），室溫攪拌0.5小時。將反應液用水（10 mL）稀釋後，再加DCM（10 mL）萃取三次。合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮得到粗產物。粗產物用H ₂O/ACN體系經prep-HPLC分離，凍乾製備液後得到化合物15。LC-MS:[M+H] ⁺=491。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.57 (s, 1H), 8.25 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.81 (dd, J= 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 8.5 Hz, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.47 – 7.39 (m, 1H), 7.38 – 7.35 (m, 0H), 7.33 – 7.24 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.55 (d, J= 4.3 Hz, 3H).

實施例16

化合物16：2-(2-氯苯基)-N-(3-胺磺醯基-4-((對甲苯氧基)甲基)苯基)乙醯胺的製備

。

合成路線：

。

步驟（1）中間物16-2的製備

將中間物1-6（500 mg，1.34 mmol）、中間物16-1（140 mg，1.34 mmol）以及K ₂CO ₃（358 mg，2.59 mmol）溶於DMF（10 mL）中，60 ℃下攪拌1小時。反應液加水（50 mL）後乙酸乙酯（20 mL）萃取兩遍，合併有機相，依次用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮後經矽膠管柱層析純化得到中間物16-2。LC-MS: [M+H] ⁺=444。

步驟（2） 中間物16-3的製備

將中間物16-2（280 mg，0.63 mmol）、中間物1-9（苄硫醇）（150 mg，1.26 mmol）、Pd ₂(dba) ₃（120 mg，0.18 mmol）、Xantphos（105 mg，0.18 mmol）以及DIEA（240 mg，1.88 mmol）溶於1,4-二氧六環（4 mL）中，在110 ℃條件下反應16小時。將反應液減壓濃縮得到粗產物。粗產物經矽膠管柱層析（PE/EA = 5/1 ~ 3/1）純化，得到中間物16-3。LC-MS: [M+H] ⁺=488。

步驟（4）化合物16

將中間物16-3（180 mg，0.37 mmol）以及中間物1-11（145 mg，0.74 mmol）溶於CH ₃CN（4 mL）、AcOH（0.2 ml）和H ₂O（0.2 ml），在室溫條件下反應1小時。將反應液滴加到攪拌下的氨水中（10 mL）後室溫攪拌0.5小時。將反應液用水（10 mL）稀釋後，再加DCM（10 mL）萃取三次。合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮得到粗產物。粗產物用H ₂O/CAN體系經prep-HPLC分離，凍乾製備液後得到化合物16。LC-MS:[M+H] ⁺=445。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.54 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.78 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.45 – 7.38 (m, 2H), 7.33 – 7.26 (m, 2H), 7.07 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.21 (s, 3H).

實施例17

化合物17：2-（2-氯苯基）-N-（4-（（4-氟-3-甲基苯氧基）甲基）-3-胺磺醯基苯基）乙醯胺的製備

。

合成路線：

。

步驟（1）中間物17-2的製備

將中間物17-1（203 mg，1.608 mmol）以及K ₂CO ₃（369 mg，2.68 mmol）溶於DMF（20 mL）中，室溫攪拌15分鐘，加入中間物1-6（500 mg，1.34 mmol）、加完室溫反應2小時。反應液加水用乙酸乙酯萃取兩遍，合併有機相，依次用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮後經矽膠管柱層析(PE/EA=10/1)純化得到中間物17-2。LC-MS:[M+H] ⁺= 462。

步驟（2）中間物17-3的製備

將稱量好的中間物17-2（180 mg，0.389 mmol）溶於1,4-二氧六環（5 mL）中，加入中間物1-9（苄硫醇）（73 mg，0.583 mmol）、Pd ₂(dba) ₃（36 mg，0.039 mmol）、Xantphos（23 mg，0.039 mmol）以及DIEA（151 mg，1.167 mmol），氮氣保護在90  ℃條件下反應過夜，將反應液加水，用EA萃取，有機相用飽和食鹽水洗，用無水硫酸鈉乾燥，反應液減壓濃縮得粗產物，粗產物經矽膠管柱層析（PE/EA = 10/1 ~ 5/1）純化，得到中間物17-3。LC-MS:[M+H] ⁺= 506。

步驟（3） 化合物17的製備

將中間物17-3（170 mg，0.336 mmol）溶於CH ₃CN（4 mL）、AcOH（0.5 mL）以及H ₂O（0.5 mL）中，加入中間物1-11（DCDMH）（133 mg，0.672 mmol），在室溫條件下反應0.5小時。將反應液滴加到攪拌下的氨水中（1 mL）後室溫攪拌10分鐘，將反應液加水，用EA萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮反應液得粗產物，粗產物通過Prep-HPLC純化得到化合物17。LC-MS:[M+H] ⁺= 463。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.59 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.83 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 7.47 – 7.28 (m, 5H), 7.22 – 6.98 (m, 2H), 5.47 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.31 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 2.21 (s, 2H).

實施例18

化合物18：2-(2-氯苯基)-N-(4-((4-氟-3-甲氧基苯氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)乙醯胺的製備

。

合成路線：

。

步驟（1） 中間物18-2的製備

將中間物1-6 (600 mg，1.62 mmol)、中間物18-1 (280 mg，1.95 mmol) 以及K ₂CO ₃(447 mg，3.24 mmol)溶於DMF（10 mL），升溫至60 ℃攪拌反應3小時。後處理，向反應液中加水以及EA，充分攪拌後分出EA相，然後用EA萃取水相3次，合併EA相，即得中間物18-2。LC-MS:[M+H] ⁺=478。

步驟（2）中間物18-3的製備

將中間物18-2 (450 mg，0.94 mmol)、中間物1-9（苄硫醇）(233 mg，1.88 mmol)、Pd ₂(dba) ₃(45 mg，0.047 mmol)、DIEA(365 mg，2.82 mmol) 以及Xantphos(27 mg，0.047 mmol)溶於1,4-二氧六環（10 mL），氮氣保護，然後110 ℃攪拌反應過夜。後處理，向反應液中加水以及EA，充分攪拌後分出EA相，水相用EA萃取兩遍，合併EA相，反應液經減壓濃縮得到粗產物，粗產物經矽膠管柱層析（PE/EA=10：1-6：1）純化，減壓濃縮過柱液即得中間物18-3產品。LC-MS:[M+H] ⁺=522。

步驟（3）化合物18的製備

將中間物18-3 (200 mg，0.38 mmol)溶於乙腈/水(4 mL/0.4 mL)，再將中間物1-11（DCDMH） (150 mg，0.76 mmol) 以及AcOH(114 mg，1.9 mmol)加入其中。室溫攪拌反應15分鐘。然後將反應液滴加入攪拌的氨水(1 mL)中，室溫攪拌反應10分鐘。後處理，將反應液減壓濃縮後經prep-HPLC純化，凍乾製備液即得化合物18。 LC-MS:[M+H] ⁺=479.1。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.57 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.80 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 7.48 – 7.38 (m, 3H), 7.33 – 7.26 (m, 2H), 6.95 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.77 (s, 3H).

實施例19

化合物19：2-(2-氯苯基)-N-(4-((4-氟-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯氧基)甲基)-3-胺磺醯苯基)乙醯胺

。

參考實施例1製備得到。LC-MS: [M+H] ⁺=532.1。

實施例20

化合物20：2-(2-氯-6-氟苯基)-N-(4-((4-氟苯氧基)甲基)-3-胺磺醯苯基)乙醯胺的製備

。

合成路線：

。

步驟（1）中間物20-2的製備

將中間物1-2（500 mg，2.18 mmol）溶於DCM(5 mL)中，加入中間物20-1(411.8 mg，2.18 mmol)、T ₃P(2.08 g，327 mmol) 以及Et ₃N(662 mg，6.54 mmol)，室溫下反應1小時後反應液加水（50 mL）後乙酸乙酯（20 mL）萃取兩遍，合併有機相，依次用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮後過柱（PE：EA=5：1~2：1）得到中間物20-2。LC-MS:[M+H] ⁺=400。

步驟（3）中間物20-3的製備

將中間物20-2（640 mg，1.6 mmol）溶於THF(6 ml)，加入LiAlH ₄(182 mg，4.8 mmol)，室溫下攪拌1小時。加入H ₂O（1 mL），NaOH溶液(1 mL)後抽濾，減壓濃縮即得到中間物20-3。不處理直接用於下一步。

步驟（4）中間物20-4的製備

將中間物20-3(610 mg，1.64 mmol)溶於DCM(5 mL)中，滴加SOCl ₂(391 mg，3.29 mmol)室溫條件下攪拌1小時。停止反應，反應液濃縮後經矽膠管柱層析（PE:EA=10:1~5:1）純化，得到中間物20-4。 LC-MS:[M+H] ⁺=390。

步驟（5） 中間物20-5的製備

將中間物20-4（352 mg，0.9 mmol）、中間物2-1（121 mg，1.08 mmol）以及K ₂CO ₃（248.4 mg，1.8mmol）溶於DMF（5 mL）中，室溫下攪拌1小時。反應液加水（50 mL）後乙酸乙酯（20 mL）萃取兩遍，合併有機相，依次用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮後經矽膠管柱層析（PE:EA=10:1~5:1）純化得到中間物20-5。LC-MS:[M+H] ⁺=466。

步驟（6）中間物20-6的製備

將中間物20-5（335 mg，0.72 mmol）、中間物1-9（苄硫醇）（267 mg，2.15 mmol）、Pd ₂(dba) ₃（102.4 mg，0.144 mmol）、Xantphos（83.2 mg，0.144 mmol）以及DIEA（277.4 mg，2.15 mmol）溶於1,4-二氧六環（5 mL）中，在115 ℃條件下反應16小時。將反應液減壓濃縮得到粗產物。粗產物經矽膠管柱層析（PE/EA = 5/1 ~ 3/1）純化，得到中間物20-6。LC-MS:[M+H] ⁺=510。

步驟（7）化合物20的製備

將中間物20-6（200 mg，0.39 mmol）以及中間物1-11（138.8 mg，0.705 mmol）溶於CH ₃CN（4 mL）、AcOH（0.2 mL）以及H ₂O（0.1 mL），在室溫條件下反應5分鐘。將反應液滴加到攪拌下的氨水中（5 mL）後室溫攪拌0.5小時。將反應液用水（10 mL）稀釋後，再加DCM（10 mL）萃取三次。合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮得到粗產物。粗產物用H ₂O/ACN體系經prep-HPLC分離，凍乾後得到化合物20。LC-MS: [M+H] ⁺=467。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.64 (s, 1H), 8.25 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.77 (dd, J= 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.64 – 7.51 (m, 3H), 7.40 – 7.30 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.12 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 7.05 – 6.97 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 3.89 (d, J= 1.1 Hz, 2H).

實施例21

化合物21：2-（2-氯-4-氟苯基）-N-（4-（（4-氟苯氧基）甲基）-3-胺磺醯基苯基）乙醯胺的製備

。

合成路線：

。

步驟（1）中間物21-2的製備

將稱量好的中間物1-2 (2.0 g，8.693 mmol)溶於DCM(50 mL)中，加入中間物21-1（2-氯-4-氟苯乙酸） (2.0 g，10.432 mmol)、T ₃P(11 g，17.386 mmol) 以及TEA(2.6 g，26.079 mmol)，室溫條件下反應1小時，反應液減壓濃縮得粗產物，粗產物經矽膠管柱層析(PE/EA=4/1)純化得到中間物21-2。LC-MS:[M+H] ⁺=400。

步驟（2）中間物21-3的製備

將稱量好的中間物21-2 (2.2 g，5.491 mmol)溶於THF(50 mL)中，攪拌下緩慢加入四氫鋁鋰(627 mg，16.474 mmol)，加完室溫反應10分鐘，TLC顯示有少量原料沒反應完，補加1.0 eq四氫鋁鋰無效果，反應液加入1 mL水以及1mL 1.0M NaOH溶液，並加入200 mL乙酸乙酯，過濾，濾液減壓濃縮得粗產物，粗產物經過矽膠管柱層析 (PE/EA=3/1)純化得到中間物21-3。LC-MS:[M+H] ⁺=372。

步驟（3）中間物21-4的製備

將稱量好的中間物21-3 (1.0 g，2.684 mmol)溶於DCM(40 mL)中，滴加SOCl ₂(639 mg，5.367 mmol)，室溫條件下攪拌1小時。停止反應，反應液減壓濃縮得粗產物，粗產物經過矽膠管柱層析 (PE/EA=10/1)純化後得到中間物21-4。LC-MS:[M+H] ⁺=390。

步驟（4）中間物21-5的製備

將稱量好的中間物21-4（800 mg，2.046 mmol）溶於DMF（20 mL）中，加入中間物2-1（4-氟苯酚）（276 mg，2.455 mmol）以及K ₂CO ₃（565 mg，4.092 mmol），加完室溫反應2小時。反應液加水（50 mL）後乙酸乙酯（20 mL）萃取兩遍，合併有機相，依次用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，反應液減壓濃縮得粗產物，粗產物經過矽膠管柱層析(PE/EA=8/1)純化得到中間物21-5。LC-MS:[M+H] ⁺=466。

步驟（5）中間物21-6的製備

將稱量好的中間物21-5（850 mg,1.821 mmol）溶於30 mL 1,4-二氧六環中，加入中間物1-9（苄硫醇）（453 mg,3.643 mmol）、Pd ₂(dba) ₃（166 mg，0.182mmol）、Xantphos（105 mg,0.182 mmol）以及DIEA（709 mg,5.463 mmol），加完氮氣保護在100 ℃條件下反應過夜，將反應液加水，用EA萃取，有機相飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，反應液減壓濃縮得粗產物，粗產物經過矽膠管柱層析（PE/EA = 5/1）純化得到中間物21-6。LC-MS:[M+H] ⁺=510。

步驟（6）化合物21的製備

將稱量好的中間物21-6（400 mg,0.784 mmol）溶於CH ₃CN（10 mL），加入中間物1-11（DCDMH）（232 mg,1.176 mmol）、AcOH（1 mL）以及H ₂O（1 mL），在室溫條件下反應5分鐘，將反應液加入到氨水（2 mL）中，將反應液加水，用EA萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，反應液減壓濃縮得粗產物，粗產物經過Prep-HPLC純化得到化合物21。LC-MS:[M+H]+=467。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.56 (s, 1H), 8.27 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J= 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.46 (ddd, J= 11.5, 8.7, 4.5 Hz, 2H), 7.21 (td, J= 8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.18 – 7.09 (m, 2H), 7.06 – 6.99 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 3.85 (s, 2H).

實施例22

化合物22：2-（2-氯-5-氟苯基）-N-（4-（（4-氟苯氧基）甲基）-3-胺磺醯基苯基）乙醯胺的製備

。

合成路線：

。

步驟（1） 中間物22-2的製備

將中間物1-2(9 g，0.039 mol)、中間物22-1（2-氯-5氟苯乙酸） (8 g，0.0468 mol)、TEA(12 g，0.117 mol) 以及T ₃P(25 g，0.078 mol)溶於DCM(90 mL)中，室溫攪拌反應0.5小時。向反應液中加水以及DCM，充分攪拌後分出DCM相，水相用DCM萃取兩遍，合併DCM相，過濾，濾液減壓濃縮即得中間物22-2。LC-MS:[M+H] ⁺=400。

步驟（2）中間物22-3的製備

將中間物22-2(14 g,0.037 mol)溶於THF(100 mL)中並降溫至 0 ℃，將LiAlH ₄(4.22 g,0.111 mol)加入其中，室溫攪拌反應10分鐘。後處理，向反應液中加入1 mL水以及2M的NaOH水溶液3 mL，再加大量的EA，過濾，濾液減壓濃縮即得中間物22-3。LC-MS:[M+H] ⁺=372。

步驟（3）中間物22-4的製備

將中間物22-3(10 g,0.028 mol)溶於DCM(100 mL)中並降溫至0 ℃，將SOCl ₂(6.61 g,0.056 mol)加入其中，升至室溫攪拌反應1小時。後處理，將反應液減壓濃縮即得中間物22-4。LC-MS:[M+H] ⁺=390。

步驟（4）中間物22-5的製備

將中間物22-4(600 mg,1.62 mmol)、中間物2-1(280 mg,1.95 mmol) 以及K ₂CO ₃(447 mg,3.24 mmol)溶於DMF(10 mL)，升溫至60 ℃攪拌反應3小時。後處理，向反應液中加水以及EA，充分攪拌後分出EA相，然後用EA萃取水相3次，合併EA相， EA相減壓濃縮即得中間物22-5。LC-MS:[M+H] ⁺=466。

步驟（5） 中間物22-6製備

將中間物22-5(450 mg,0.94 mmol)、中間物1-9 (苄硫醇)(233 mg,1.88 mmol)、Pd ₂(dba) ₃(45 mg,0.047 mmol)、DIEA(365 mg,2.82 mmol) 以及Xantphos(27 mg,0.047 mmol)溶於1,4-二氧六環(10 mL)，氮氣保護，然後110 ℃攪拌反應過夜。後處理，向反應液中加水以及EA，充分攪拌後分出EA相，水相用EA萃取兩遍，合併EA相，EA相減壓濃縮得粗產物，粗產物經矽膠管柱層析（PE/EA=10：1-6：1）純化，過柱液減壓濃縮即得中間物20-6。LC-MS:[M+H] ⁺=510。

步驟（6）化合物22的製備

將中間物20-6(200 mg,0.38 mmol)溶於乙腈/水(4mL/0.4mL)，再將中間物1-11（DCDMH） (150 mg,0.76 mmol) 以及AcOH(114 mg,1.9 mmol)加入其中。室溫攪拌反應15分鐘。將反應液滴加入攪拌的氨水(20 mg，1.20 mmol)中，室溫攪拌反應10分鐘。後處理，將反應液減壓濃縮後經Prep-HPLC純化，凍乾製備液即得化合物22。 LC-MS:[M+H] ⁺=467。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.57 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.48 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 9.5, 3.1 Hz, 1H), 7.20 – 7.07 (m, 3H), 7.04 – 6.96 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 3.86 (s, 2H).

實施例23

化合物23：2-（2-氯苯基）-N-（4-（（（（1-甲基-1H-吡唑-4-基）氧基）甲基）-3-胺磺醯基苯基）乙醯胺的製備

。

合成路線：

。

步驟（1）中間物23-2的製備

將稱量好的中間物1-6（500 mg，1.34 mmol）溶於DMF（10 mL）中，加入中間物23-1（158 mg, 1.608 mmol）以及K ₂CO ₃（370 mg, 2.68 mmol），加完室溫反應2小時。反應液加水用乙酸乙酯萃取兩遍，合併有機相，依次用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮後經矽膠管柱層析(PE/EA=3/1)純化得到中間物23-2。LC-MS:[M+H] ⁺=434。

步驟（2）中間物23-3的製備

將稱量好的中間物23-2（400 mg, 0.920 mmol）溶於1,4-二氧六環（20 mL）中，加入中間物1-9（苄硫醇）（229 mg, 1.840 mmol）、Pd ₂(dba) ₃（85 mg, 0.092 mmol）、Xantphos（54 mg, 0.092 mmol）以及DIEA（357 mg, 2.76 mmol），氮氣保護在100 ℃條件下反應過夜，將反應液加水，用EA萃取，有機相經飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，反應液經減壓濃縮後得粗產物，粗產物經矽膠管柱層析（PE/EA = 3/1 ~ 1/1）純化，得到中間物23-3。LC-MS:[M+H] ⁺=478。

步驟（3）化合物23的製備

將中間物23-3（370 mg, 0.774 mmol）溶於CH ₃CN（16 mL）、AcOH（2 mL）以及H ₂O（2 mL）中，加入中間物1-11（DCDMH）（305 mg, 1.548 mmol），在室溫條件下反應10分鐘再將反應液在攪拌下滴加到氨水中（4 mL），室溫攪拌10分鐘，將反應液加水，用EA萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮經過Prep-HPLC純化得到化合物23。LC-MS: [M+H] ⁺=435.15。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.57 (s, 1H), 8.25 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.82 (dd, J= 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.47 – 7.38 (m, 3H), 7.35 – 7.28 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.72 (s, 3H).

實施例24

化合物24：2-(2-氯苯基)-N-(4-(((3-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)甲基)-3-胺磺醯苯基)乙醯胺的製備

。

參考實施例1製備得到。LC-MS:[M+H] ⁺=453.1。

實施例25

化合物25：2-(2-氯苯基)-N-(4-(((1-甲基-1H-咪唑-5-基)氧基)甲基)-3-胺磺醯苯基)乙醯胺的製備

。

參考實施例1製備得到。LC-MS:[M+H] ⁺=435.1。

實施例26

化合物26：2-(2-氯苯基)-N-(4-(((1-甲基-1H-咪唑-2-基)氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)乙醯胺的製備

。

參考實施例1製備得到。LC-MS:[M+H] ⁺= 435.1。

實施例27

化合物27：2-(2-氯苯基)-N-(4-(((1-甲基-1H-咪唑-4-基)氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)乙醯胺的製備

。

參考實施例1製備得到。LC-MS:[M+H] ⁺=435.1。

實施例28

化合物28：2-(2-氯苯基)-N-(4-((環丙基甲氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)乙醯胺的製備

。

參考實施例1製備得到。LC-MS:[M+H] ⁺=409.1。

實施例29

化合物29：2-(2-氯苯基)-N-(4-((環丁基甲氧基)甲基)-3-胺磺醯苯基)乙醯胺的製備

。

參考實施例1製備得到。LC-MS:[M+H] ⁺=423.1。

實施例30

化合物30： 2-（2-氯苯基）-N-（4-（（環戊基甲氧基）甲基）-3-胺磺醯基苯基）乙醯胺的製備

。

合成路線：

。

步驟（1） 中間物30-2的製備

將稱量好的中間物1-6 (700 mg,1.876 mmol)溶於20 mL DMF中，加入碳酸鉀(777 mg, 5.629 mmol)以及中間物30-1 (376 mg,3.753 mmol)，加完室溫反應2小時，反應液加水，用EA萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，反應液減壓濃縮後經矽膠管柱層析 (PE/EA=10/1)純化得到中間物30-2。LC-MS:[M+H] ⁺=436。

步驟（2）中間物30-3的製備

將稱量好的中間物30-2（170 mg,0.389 mmol）溶於1,4-二氧六環（10 mL）中，加入中間物1-9（苄硫醇）（73 mg,0.584 mmol）、Pd ₂(dba) ₃（36 mg,0.039 mmol）、Xantphos（23 mg,0.039 mmol）以及DIEA（152 mg,1.17 mmol），氮氣保護在100  ℃條件下反應過夜，將反應液加水，用EA萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，反應液減壓濃縮後經過Prep-TLC（PE/EA = 5/1）純化得到中間物30-3。LC-MS:[M+H] ⁺=480。

步驟（3）化合物30的製備

將中間物30-3（100 mg,0.208 mmol）溶於CH ₃CN（2 mL）、AcOH（0.25 mL）以及H ₂O（0.25 mL）中，加入中間物1-11（DCDMH）（83 mg,0.417 mmol），在室溫條件下反應1.0小時，再將反應液加入氨水(2 mL)中，室溫攪拌10分鐘，將反應液加水，用EA萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，反應液減壓濃縮後經過Prep-HPLC純化得到化合物30。LC-MS:[M+H] ⁺=437。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.60 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.54 – 7.39 (m, 5H), 7.35 – 7.29 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.02 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 1.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.53 (ddd, J = 15.7, 13.1, 7.7 Hz, 4H), 1.27 – 1.22 (m, 2H).

實施例31

化合物31：2-(2-氯苯基)-N-(4-(環丁氧基甲基)-3-胺磺醯苯基)乙醯胺的製備

。

參考實施例1製備得到。LC-MS:[M+H] ⁺=409.1。

實施例32

化合物32：2-(2-氯苯基)-N-(3-胺磺醯基-4-(((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)甲基)苯基)乙醯胺的製備

。

參考實施例1製備得到。LC-MS:[M+H] ⁺=439.1。

實施例33

化合物33：2-(2-氯苯基)-N-(4-((氧雜環丁烷-3-基甲氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)乙醯胺的製備

。

參考實施例1製備得到。LC-MS:[M+H] ⁺=425.1。

實施例34

化合物34：2-(2-氯苯基)-N-(3-胺磺醯基-4-((((四氫呋喃-3-基)甲氧基)甲基)苯基)乙醯胺的製備

。

參考實施例1製備得到。LC-MS:[M+H] ⁺=439.1。

實施例35

化合物35：2-(2-氯苯基)-N-(4-((氧雜環丁烷-3-基氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)乙醯胺的製備

。

參考實施例1製備得到。LC-MS:[M+H] ⁺=411.1。

實施例36

化合物36：N-(4-((氮雜環丁烷-3-基氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)-2-(2-氯苯基)乙醯胺的製備

。

參考實施例1製備得到。LC-MS:[M+H] ⁺=410.1。

實施例37：

化合物37：2-(2-氯苯基)-N-(4-((吡咯烷-3-氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)乙醯胺的製備

。

參考實施例1製備得到。LC-MS：[M+H] ⁺=508.1。

實施例38

化合物38：2-(2-氯苯基)-N-(4-((呱啶-4-氧基)甲基)-3-胺磺醯苯基)乙醯胺的製備

。

參考實施例1製備得到。LC-MS:[M+H] ⁺=438.1。

實施例39

化合物39：2-(2-氯苯基)-N-(4-((呱啶-3-氧基)甲基)-3-胺磺醯苯基)乙醯胺的製備

。

參考實施例1製備得到。LC-MS:[M+H] ⁺=438.1。

實施例40

化合物40：2-(2-氯苯基)-N-(3-胺磺醯-4-(((四氫-2H-吡喃-3-基)氧基)甲基)苯基)乙醯胺的製備

。

參考實施例1製備得到。LC-MS:[M+H] ⁺=439.1。

實施例41

化合物41：N-(4-(((2-氮雜二環[2.2.1]庚烷-5-基)氧基)甲基)-3-胺磺醯苯基)-2-(2-氯苯基)乙醯胺的製備

。

參考實施例1製備得到。LC-MS:[M+H] ⁺= 450.1。

實施例42

化合物42：N-(4-(((3-氮雜二環[3.1.1]庚烷-6-基)氧基)甲基)-3-胺磺醯苯基)-2-(2-氯苯基)乙醯胺的製備

。

參考實施例1製備得到。LC-MS:[M+H] ⁺=450.1。

實施例43

化合物43：N-(4-(((2-氮雜二環[2.2.2]辛烷-5-基)氧基)甲基)-3-胺磺醯苯基)-2-(2-氯苯基)乙醯胺的製備

。

參考實施例1製備得到。LC-MS:[M+H] ⁺= 450.1。

實施例44

化合物44：2-（2-氯苯基）-N-（4-（（3-氰基苯氧基）甲基）-3-胺磺醯基苯基）乙醯胺的製備

。

合成路線：

。

步驟（1）中間物44-2的製備

將中間物1-6(600 mg,1.62 mmol)、中間物44-1(280 mg, 1.95 mmol) 以及K ₂CO ₃(447 mg,3.24 mmol)溶於DMF（10 mL），升溫至60 ℃，攪拌反應3小時。後處理，向反應液中加水以及EA，充分攪拌後分出EA相，然後用EA萃取水相3次，合併EA相， EA相減壓濃縮即得中間物44-2。LC-MS:[M+H] ⁺=455。

步驟（2）中間物44-3的製備

將中間物44-2(450 mg,0.94 mmol)、中間物1-9（苄硫醇） (233 mg,1.88 mmol)、Pd ₂(dba) ₃(45 mg,0.047 mmol)、DIEA(365 mg,2.82 mmol) 以及Xantphos(27 mg, 0.047 mmol)溶於1,4-二氧六環（10 mL），氮氣保護，然後110 ℃攪拌反應過夜。後處理，向反應液中加水以及EA，充分攪拌後分出EA相，水相用EA萃取兩遍，合併EA相，反應液減壓濃縮後經矽膠管柱層析（PE/EA=10：1-6：1）純化，過柱液經減壓濃縮即得中間物44-3。LC-MS:[M+H] ⁺=499。

步驟（3）化合物44的製備

將中間物44-3(200 mg,0.38 mmol)溶於乙腈/水(4 mL/0.4 mL)，再將中間物1-11（DCDMH） (150 mg,0.76 mmol) 以及AcOH(114 mg,1.9 mmol)加入其中。室溫攪拌反應15分鐘。將反應液加入到攪拌下的氨水中（10 mL）後，室溫攪拌反應10分鐘。後處理，將反應液減壓濃縮後經Prep-HPLC純化，凍乾製備液即得化合物44。 LC-MS:[M+H] ⁺=456。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.57 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.50 (dd, J = 10.1, 5.9 Hz, 2H), 7.45 – 7.38 (m, 3H), 7.36 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.32 – 7.26 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 3.85 (s, 2H).

實施例45

化合物45： N-（4-（（3-（胺基甲基）苯氧基）甲基）-3-胺磺醯基苯基）-2-（2-氯苯基）乙醯胺的製備

。

合成路線：

。

步驟（1）中間物45-2的製備

將中間物45-1（300 mg,2.43 mmol）溶於THF（15mL），向溶液中加入Boc ₂O(639 mg,2.95 mmol)，冰浴下反應，反應2小時後反應液加水（50 mL）後乙酸乙酯（20 mL）萃取兩遍，合併有機相，依次用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮後得到中間物45-2，不處理直接投入下一步。LC-MS:[M+H] ⁺=224.1。

步驟（2）中間物45-3的製備

將中間物1-6（525 mg，1.41 mmol）、中間物45-2（315 mg, 1.41 mmol）以及K ₂CO ₃（390 mg, 2.83 mmol）溶於DMF（5 mL）中，室溫下攪拌1小時。反應液加水（50 mL）後乙酸乙酯（20 mL）萃取兩遍，合併有機相，依次用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮後經矽膠管柱層析（PE/EA = 5/1 ~ 3/1）純化得到中間物45-3。 LC-MS:[M+H] ⁺=559。

步驟（3）中間物45-4的製備

將中間物45-3（325 mg, 0.58 mmol）、中間物1-9（苄硫醇）（216.3 mg, 1.74 mmol）、Pd ₂(dba) ₃（82.5 mg, 0.116 mmol）、Xantphos（67 mg, 0.116 mmol）以及DIEA（225 mg, 1.74 mmol）溶於1,4-二氧六環（5 mL）中，在115 ℃條件下反應16小時。將反應液減壓濃縮得到粗產物。粗產物經矽膠管柱層析（PE/EA = 5/1 ~ 3/1）純化，得到中間物45-4。LC-MS:[M+H] ⁺=603。

步驟（4）中間物45-5的製備

將中間物45-4（68 mg, 0.1134 mmol）以及中間物1-11（DCDMH）（22.4 mg, 0.1134 mmol）溶於CH ₃CN（4 mL）、AcOH（0.2 mL）以及H ₂O（0.1 mL），在室溫條件下反應1小時將反應液滴加到攪拌下的氨水中（10 mL）後室溫攪拌0.5小時。將反應液用水（10 mL）稀釋後，再加DCM（10 mL）萃取三次。合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮得到中間物45-5。LC-MS:[M+H] ⁺=560。

步驟（6）化合物45的製備

將中間物45-5（50 mg，0.088 mmol）溶於DCM（2 mL），加入HCl(1 mL)，反應2小時，將反應液用水（10 mL）稀釋後，再加DCM（10 mL）萃取三次。合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮得粗產物，粗產物用H ₂O/ACN體系經prep-HPLC分離，凍乾製備液後得到化合物45。LC-MS: [M+1]=460。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.60 (s, 1H), 8.25 (s, 3H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.29 (dd, J = 8.1, 3.9 Hz, 4H), 7.22 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.22 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H).

實施例46

化合物46：2-(2-氯-6-氟苯基)-N-(4-(((6-氟吡啶-3-基)氧基)甲基)-3-胺磺醯苯基)乙醯胺的製備

。

合成路線：

。

步驟（1）中間物46-1的製備

將中間物20-4（2.15 g，5.55 mmol）、中間物9-1（627 mg, 5.55 mmol）以及K ₂CO ₃（1.53 g, 11.1 mmol）溶於DMF（20 mL）中，室溫下攪拌1小時。反應液加水（50 mL）後乙酸乙酯（20 mL）萃取兩遍，合併有機相，依次用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮後經矽膠管柱層析（PE/EA = 5/1 ~ 3/1）得到中間物46-1。LC-MS: [M+1]=467。

步驟（2）中間物46-2的製備

將中間物46-1（1.33 g, 2.85 mmol）、中間物1-9（苄硫醇）（1.05 g, 8.5 mmol）、Pd ₂(dba) ₃（405 mg, 0.57 mmol）、Xantphos（329 mg, 0.57 mmol）以及DIEA（1.1 g, 8.5 mmol）溶於1,4-二氧六環（10 mL）中，在115 ℃條件下反應16小時。將反應液減壓濃縮得到粗產物。粗產物經矽膠管柱層析（PE/EA = 5/1 ~ 3/1）純化，得到中間物46-2。LC-MS: [M+1]=511。

步驟（3）化合物46的製備

將中間物46-2（345 mg, 0.67 mmol）以及中間物1-11（DCDMH）（133 mg, 0.67 mmol）溶於CH ₃CN（5 mL）、AcOH（0.2 mL）以及H ₂O（0.1 mL），在室溫條件下反應5分鐘將反應液滴加到攪拌下的氨水中（5 mL）後室溫攪拌0.5小時。將反應液用水（10 mL）稀釋後，再加DCM（10 mL）萃取三次。合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮得到粗產物。粗產物用H ₂O/ACN體系經prep-HPLC分離，凍乾製備液得到化合物46。LC-MS: [M+1]=468。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.65 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 2.9, 1.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.68 – 7.60 (m, 2H), 7.56 (s, 2H), 7.40 – 7.30 (m, 2H), 7.26 – 7.19 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 8.9, 3.4 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.89 (d, J = 1.3 Hz, 2H).

實施例47

化合物47：2-（2-氯-5-氟苯基）-N-（4-（（（（6-氟吡啶-3-基）氧基）甲基）-3-胺磺醯基苯基）乙醯胺的製備

。

合成路線：

。

步驟（1）中間物47-1的製備

將中間物22-4(600 mg,1.62 mmol)、中間物9-1(280 mg, 1.95 mmol) 以及K ₂CO ₃(447 mg,3.24 mmol)溶於DMF（10 mL）升溫至60 ℃攪拌反應3小時。後處理，向反應液中加水以及EA，充分攪拌後分出EA相，然後用EA萃取水相3次，合併EA相， EA相減壓濃縮即得中間物47-1。LC-MS:[M+H] ⁺=469。

步驟（2）中間物47-2的製備

將中間物47-1(450 mg,0.94 mmol)、中間物1-9（苄硫醇） (233 mg,1.88 mmol)、Pd ₂(dba) ₃(45 mg,0.047 mmol)、DIEA(365 mg,2.82 mmol) 以及Xantphos(27 mg,0.047 mmol)溶於1,4-二氧六環（5 mL），氮氣保護，然後110 ℃攪拌反應過夜。後處理，向反應液中加水以及EA，充分攪拌後分出EA相，水相用EA萃取兩遍，合併EA相，EA相減壓濃縮後經矽膠管柱層析（PE/EA=10：1-6：1）純化，過柱液減壓濃縮即得中間物47-2。LC-MS:[M+H] ⁺=511。

步驟（3）化合物47的製備

將中間物47-2(200 mg,0.38 mmol)溶於乙腈/水(4 mL/0.4 mL)，再將中間物1-11（DCDMH） (150 mg,0.76 mmol) 以及AcOH(114 mg,1.9 mmol)加入其中。室溫攪拌反應15分鐘。將反應液加入攪拌的氨水(20 mg,1.20 mmol)中，室溫攪拌反應10分鐘。後處理，將反應液減壓濃縮後經Prep- HPLC純化，凍乾製備液即得化合物47。LC-MS:[M+H] ⁺=468。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.59 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 3.0, 1.8 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.67 – 7.60 (m, 2H), 7.57 (s, 2H), 7.47 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 9.5, 3.1 Hz, 1H), 7.20 – 7.09 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 3.85 (s, 2H).

實施例48

化合物48：2-（2-氯-4-氟苯基）-N-（4-（（（（6-氟吡啶-3-基）氧基）甲基）-3-胺磺醯基苯基）乙醯胺的製備

。

合成路線：

。

步驟（1）中間物48-1的製備

將中間物21-4(600 mg,1.62 mmol)、中間物9-1(280 mg，1.95 mmol) 以及K ₂CO ₃(447 mg，3.24 mmol)溶於DMF（10 mL）升溫至60 ℃攪拌反應3小時。後處理，向反應液中加水以及EA，充分攪拌後分出EA相，然後用EA萃取水相3次，合併EA相， EA相減壓濃縮即得產品，反應成功，得中間物48-1。LC-MS:[M+H] ⁺=468。

步驟（2）中間物48-2的製備

將中間物48-1(450 mg,0.94 mmol)、中間物1-9（苄硫醇） (233 mg,1.88 mmol)、Pd ₂(dba) ₃(45 mg,0.047 mmol)、DIEA(365 mg,2.82 mmol) 以及Xantphos(27 mg,0.047 mmol)溶於1,4-二氧六環（5 mL），氮氣保護，然後110 ℃攪拌反應過夜。後處理，向反應液中加水以及EA，充分攪拌後分出EA相，水相用EA萃取兩遍，合併EA相，反應液減壓濃縮後經矽膠管柱層析（PE/EA=10：1-6：1）純化，過柱液減壓濃縮即得中間物48-2。LC-MS:[M+H] ⁺=511。

步驟（3）化合物48的製備

將中間物48-2(200 mg,0.38 mmol)溶於乙腈/水(4 mL/0.4 mL)，再將中間物1-11（DCDMH） (150 mg, 0.76 mmol) 以及AcOH(114 mg,1.9 mmol)加入其中。室溫攪拌反應15分鐘。將反應液加入攪拌的氨水(20 mg,1.20 mmol)中，室溫攪拌反應10分鐘。後處理，將反應液減壓濃縮後經Prep-HPLC純化，凍乾製備液即得化合物48。LC-MS:[M+H] ⁺=468。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.56 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.97 – 7.91 (m, 1H), 7.80 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.67 – 7.59 (m, 2H), 7.57 (s, 2H), 7.43 (ddd, J = 11.5, 8.7, 4.5 Hz, 2H), 7.22 – 7.10 (m, 2H), 5.44 (s, 2H), 3.83 (s, 2H).

實施例49

化合物49： 2-（2-氯-6-氟苯基）-N-（4-（（4-氰基苯氧基）甲基）-3-胺磺醯基苯基）乙醯胺的製備

。

合成路線：

。

步驟（1）中間物49-2的製備

將中間物1-2（2.43 g, 10.6 mmol）溶於DCM(20 mL)中，加入中間物20-1(2 g, 10.6 mmol)、T ₃P(10.1 g, 15.9 mmol) 以及Et ₃N(4.8 g, 47.7 mmol)，室溫下反應1小時後反應液加水（50 mL）後乙酸乙酯（20 mL）萃取兩遍，合併有機相，依次用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮後經矽膠管柱層析（PE：EA=5：1~2：1）純化後得到中間物49-2。LC-MS:[M+H] ⁺=400。

步驟（2）中間物49-3的製備

將中間物49-2（4 g,10 mmol）溶於THF(10 mL)，加入LiAlH ₄(5.7 g,15 mmol)，室溫下攪拌1小時。加入H ₂O（1 mL）以及NaOH溶液(2 mL)後抽濾，濾液減壓濃縮即得到中間物49-3粗產物3.4 g。不處理直接用於下一步。

步驟（3）中間物49-4的製備

將中間物49-3 (3.4 g，9.2 mmol)溶於DCM(10 mL)中，滴加SOCl ₂(2.2 g，18.2 mmol)室溫條件下攪拌1小時。停止反應，反應液減壓濃縮後經矽膠管柱層析（PE:EA=10:1~5:1）純化得到中間物49-4。 LC-MS:[M+H] ⁺=400。

步驟（4）中間物49-5的製備

將中間物49-4（300 mg，0.76 mmol）、中間物6-1（91.3 mg, 0.76 mmol）以及K ₂CO ₃（211.7 g, 1.53 mmol）溶於DMF（2 mL）中，室溫下攪拌1小時。反應液加水（50 mL）後乙酸乙酯（20 mL）萃取兩遍，合併有機相，依次用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮後經過矽膠管柱層析（PE/EA=5/1~3/1）得到中間物49-5。LC-MS: [M+H] ⁺=473。

步驟（5）中間物49-6的製備

將中間物49-5（255 mg, 0.54 mmol）、中間物1-9（苄硫醇）（200.5 mg, 1.62mmol）、Pd ₂(dba) ₃（76.7 mg, 0.108 mmol）、Xantphos（62.4 mg, 0.108 mmol）以及DIEA（209 mg, 1.62 mmol）溶於1,4-二氧六環（5 mL）中，在115 ℃條件下反應16小時。將反應液減壓濃縮得到粗產物。粗產物經矽膠管柱層析（PE/EA = 5/1 ~ 3/1）純化，得到中間物49-6。LC-MS: [M+H] ⁺=517。

步驟（6）化合物49的製備

將中間物49-6（254 mg, 0.49 mmol）以及中間物1-11（DCDMH）（97 mg, 0.49 mmol）溶於CH ₃CN（5 mL）、AcOH（0.2 mL）以及H ₂O（0.1 mL），在室溫條件下反應5分鐘。將反應液滴加到攪拌下的氨水中（5 ml）後室溫攪拌0.5小時。將反應液用水（10 mL）稀釋後，再加DCM（10 mL）萃取三次。合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮得到粗產物。粗產物用H ₂O/ACN體系經prep-HPLC分離，凍乾製備液後得到化合物49。LC-MS: [M+H] ⁺=474。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.66 (s, 1H), 8.26 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 8.9 Hz, 3H), 7.58 (s, 3H), 7.41 – 7.30 (m, 2H), 7.27 – 7.20 (m, 1H), 7.16 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 5.49 (s, 2H), 3.89 (s, 2H).

實施例50

化合物50：2-（2-氯-5-氟苯基）-N-（4-（（4-氰基苯氧基）甲基）-3-胺磺醯基苯基）乙醯胺的製備

。

合成路線：

。

步驟（1）中間物50-1的製備

將中間物22-4(600 mg,1.62 mmol)、中間物6-1(280 mg,1.95 mmol) 以及K ₂CO ₃(447 mg,3.24 mmol)溶於DMF(10 mL)，升溫至60 ℃攪拌反應3小時。後處理，向反應液中加水以及EA，充分攪拌後分出EA相，然後用EA萃取水相3次，合併EA相，EA相減壓濃縮即得中間物50-1。 LC-MS:[M+H] ⁺=473。

步驟（2）中間物50-2的製備

將中間物50-1(450 mg,0.94 mmol)、中間物1-9（苄硫醇） (233 mg,1.88 mmol)、Pd ₂(dba) ₃(45 mg,0.047 mmol)、DIEA(365 mg,2.82 mmol) 以及Xantphos(27 mg, 0.047 mmol)溶於1,4-二氧六環（5 mL），氮氣保護，然後110 ℃攪拌反應過夜。後處理，向反應液中加水以及EA，充分攪拌後分出EA相，水相用EA萃取兩遍，合併EA相，EA相減壓濃縮後經矽膠管柱層析（PE/EA=10：1-6：1）純化，過柱液減壓濃縮即得中間物50-2。 LC-MS:[M+H] ⁺=517。

步驟（3）化合物50的製備

將中間物50-2(200 mg,0.38 mmol)溶於乙腈/水(4 mL/0.4 mL)，再將中間物1-11（DCDMH） (150 mg,0.76 mmol) 以及AcOH(114 mg, 1.9 mmol)加入其中。室溫攪拌反應15分鐘。將反應液加入攪拌的氨水(20 mg,1.20 mmol)中，室溫攪拌反應10分鐘。後處理，將反應液減壓濃縮後經Prep-HPLC純化，凍乾製備液即得產品，反應成功，得化合物50。 LC-MS:[M+H] ⁺=474。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.58 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.82 – 7.73 (m, 3H), 7.60 (s, 1H), 7.58 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 9.5, 3.1 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.0, 2.8 Hz, 3H), 5.48 (s, 2H), 3.85 (s, 2H).

實施例51

化合物51：2-（2-氯-4-氟苯基）-N-（4-（（4-氰基苯氧基）甲基）-3-胺磺醯基苯基）乙醯胺的製備

。

合成路線：

。

步驟（1）中間物51-1的製備

將中間物21-4(600 mg,1.62 mmol)、中間物6-1(280 mg,1.95 mmol) 以及K ₂CO ₃(447 mg,3.24 mmol)溶於DMF（10 mL），升溫至60 ℃攪拌反應3小時。後處理，向反應液中加水以及EA，充分攪拌後分出EA相，然後用EA萃取水相3次，合併EA相， EA相減壓濃縮即得中間物51-1。 LC-MS:[M+H] ⁺=473。

步驟（2）中間物51-2的製備

將中間物51-1(450 mg,0.94 mmol)、中間物1-9（苄硫醇） (233 mg,1.88 mmol)、Pd ₂(dba) ₃(45 mg,0.047 mmol)、DIEA(365 mg,2.82 mmol) 以及Xantphos(27 mg,0.047 mmol)溶於1,4-二氧六環（5 mL），氮氣保護，然後110 ℃攪拌反應過夜。後處理，向反應液中加水以及EA，充分攪拌後分出EA相，水相用EA萃取兩遍，合併EA相，濃縮層析管柱分離純化（PE/EA=10：1-6：1），過柱液減壓濃縮即得中間物51-2。 LC-MS:[M+H] ⁺=517。

步驟（3）化合物51的製備

將中間物51-2(200 mg，0.38 mmol)溶於乙腈/水(4 mL/0.4 mL)，再將中間物1-11（DCDMH） (150 mg, 0.76 mmol)、AcOH(114 mg,1.9 mmol)加入其中。室溫攪拌反應15分鐘。將反應液加入攪拌的氨水(20 mg,1.20 mmol)中，室溫攪拌反應10分鐘。後處理，將反應液減壓濃縮後經Prep-HPLC純化，凍乾製備液即得化合物51。LC-MS:[M+H] ⁺=474。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.59 (s, 1H), 8.28 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.80 (ddt, J= 7.0, 4.7, 2.5 Hz, 3H), 7.65 – 7.55 (m, 3H), 7.46 (ddd, J= 11.5, 8.7, 4.5 Hz, 2H), 7.25 – 7.15 (m, 3H), 5.51 (s, 2H), 3.85 (s, 2H).

實施例52

化合物52：2-（2-氯-3-氟苯基）-N-（4-（（4-氰基苯氧基）甲基）-3-胺磺醯基苯基）乙醯胺的製備

。

合成路線：

。

步驟（1）中間物52-2的製備

將中間物1-2(9 g, 0.039 mol)、中間物52-1（2-氯-3-氟苯乙酸） (8 g, 0.0468 mol)、TEA(12 g, 0.117 mol) 以及T ₃P(25 g, 0.078 mol)溶於DCM(90 mL)中，室溫攪拌反應0.5小時。向反應液中加水以及DCM，充分攪拌後分出DCM相，水相用DCM萃取兩遍，合併DCM相，反應液減壓濃縮得中間物52-2。 LC-MS:[M+H] ⁺=400。

步驟（2）中間物52-3的製備

將中間物52-2(14 g, 0.037 mol)溶於THF(100 mL)中，並降溫至 0 ℃，將LiAlH ₄(4.22 g, 0.111 mol)將其中室溫攪拌反應10分鐘。後處理，向反應液中加入1 mL水以及2M的NaOH水溶液3 mL，再加大量的EA，過濾，濾液減壓濃縮即得中間物52-3。 LC-MS:[M+H] ⁺=372。

步驟（3）中間物52-4的製備

將中間物52-3(10 g, 0.028 mol)溶於DCM(100 mL)中並降溫至 0 ℃，將SOCl ₂(6.61g, 0.056 mol)加入其中，升至室溫攪拌反應1小時。後處理，將反應液減壓濃縮即得中間物52-4。 LC-MS:[M+H] ⁺=390。

步驟（4）中間物52-5的製備

將中間物52-4(600 mg, 1.62 mmol)、中間物6-1(280 mg, 1.95 mmol) 以及K ₂CO ₃(447 mg, 3.24 mmol)溶於DMF（10 mL），升溫至60 ℃攪拌反應3小時。後處理，向反應液中加水以及EA，充分攪拌後分出EA相，然後用EA萃取水相3次，合併EA相，將 EA相減壓濃縮即得中間物52-5。 LC-MS:[M+H] ⁺=473。

步驟（5）中間物52-6的製備

將中間物52-5(450 mg, 0.94 mmol)、中間物1-9（苄硫醇） (233 mg, 1.88 mmol)、Pd ₂(dba) ₃(45 mg, 0.047 mmol)、DIEA(365 mg, 2.82 mmol) 以及Xantphos(27 mg, 0.047 mmol)溶於1,4-二氧六環（5 mL），氮氣保護，然後110 ℃攪拌反應過夜。後處理，向反應液中加水以及EA，充分攪拌後分出EA相，水相用EA萃取兩遍，合併EA相，EA相減壓濃縮後經矽膠管柱層析（PE/EA=10：1-6：1）純化，過柱液減壓濃縮即得中間物52-6。 LC-MS:[M+H] ⁺=517。

步驟（6）化合物52的製備

將中間物52-6 (200 mg, 0.38 mmol)溶於乙腈/水(4 mL/0.4 mL)，再將中間物1-11（DCDMH） (150 mg, 0.76 mmol) 以及AcOH(114 mg, 1.9 mmol)加入其中。室溫攪拌反應15分鐘。將反應液滴加入攪拌的氨水(20 mg, 1.20 mmol)中，室溫攪拌反應10分鐘。後處理，將反應液減壓濃縮後經Prep-HPLC純化，凍乾製備液即得化合物52。 LC-MS:[M+H] ⁺=474。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.61 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.78 (ddt, J = 7.1, 4.7, 2.5 Hz, 3H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.39 – 7.22 (m, 3H), 7.21 – 7.12 (m, 2H), 5.49 (s, 2H), 3.90 (s, 2H).

實施例53

化合物53：2-（2-氯-6-氟苯基）-N-（4-（（（（5-氟吡啶-2-基）氧基）甲基）-3-胺磺醯基苯基）乙醯胺的製備

。

合成路線：

。

步驟（1）中間物53-2的製備

將中間物20-4(500 mg, 1.278 mmol)溶於THF(5 mL)中，加入中間物53-1(162 mg, 1.41 mmol) 以及Ag ₂CO ₃(702.9 mg, 2.56 mmol)，70 ℃下攪拌8小時。停止反應，將反應液用水（10 mL）稀釋後，再加DCM（10 mL）萃取三次。合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮得到粗產物，粗產物經矽膠管柱層析純化（PE:EA=10：1~1：1）得中間物53-2。 LC-MS:[M+H] ⁺=467。

步驟（2）中間物53-3的製備

將中間物53-2（217 mg, 0.46 mmol）、中間物1-9（苄硫醇）（173.6 mg, 1.4 mmol）、Pd ₂(dba) ₃（65.4 mg, 0.092 mmol）、Xantphos（53.2 mg, 0.092mmol）以及DIEA（180.6 mg, 1.4 mmol）溶於1,4-二氧六環（5 mL）中，在115 ℃條件下反應16小時。將反應液減壓濃縮得到粗產物。粗產物經矽膠管柱層析（PE/EA = 5/1 ~ 3/1）純化，得到中間物53-3。LC-MS:[M+H] ⁺=511。

步驟（3）化合物53的製備

將中間物53-3（175 mg, 0.34 mmol）以及中間物1-11（DCDMH）（67 mg, 0.34 mmol）溶於CH ₃CN（4 mL）、AcOH（0.1 mL）以及H ₂O（0.1 mL），在室溫條件下反應1小時。將反應液滴加到攪拌下的氨水中（5 mL）後室溫攪拌0.5小時。將反應液用水（10 mL）稀釋後，再加DCM（10 mL）萃取三次。合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮得到粗產物。粗產物用H ₂O/ACN體系經prep-HPLC分離純化，凍乾製備液後得到化合物53。LC-MS: [M+H] ⁺=468。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.63 (s, 1H), 8.24 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 7.78 – 7.67 (m, 2H), 7.56 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.40 – 7.31 (m, 2H), 7.26 – 7.17 (m, 1H), 7.07 – 6.97 (m, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.90 (d, J= 8.9 Hz, 2H).

實施例54

化合物54：2-（2-氯-5-氟苯基）-N-（4-（（（5-氟吡啶-2-基氧基）甲基）甲基）-3-胺磺醯基苯基）乙醯胺的製備

。

合成路線：

。

步驟（1）中間物54-1的製備

將中間物22-4(600 mg, 1.62 mmol)、中間物53-1(280 mg, 1.95 mmol) 以及Ag ₂CO ₃(447 mg, 3.24 mmol)溶於THF（10 mL），升溫至60 ℃攪拌反應3小時。後處理，向反應液中加水以及EA，充分攪拌後分出EA相，然後用EA萃取水相3次，合併EA相，減壓濃縮EA相即得中間物54-1。 LC-MS:[M+H] ⁺=469。

步驟（2）中間物54-2的製備

將中間物54-1(450 mg, 0.94 mmol)、中間物1-9（苄硫醇） (233 mg, 1.88 mmol)、Pd ₂(dba) ₃(45 mg, 0.047 mmol)、DIEA(365 mg, 2.82 mmol) 以及Xantphos(27 mg, 0.047 mmol)溶於1,4-二氧六環（5 mL），氮氣保護，然後110 ℃攪拌反應過夜。後處理，向反應液中加水以及EA，充分攪拌後分出EA相，水相用EA萃取兩遍，合併EA相，反應液減壓濃縮後經矽膠管柱層析（PE/EA=10：1-6：1）純化，減壓濃縮過柱液即得中間物54-2。LC-MS:[M+H] ⁺=511。

步驟（3）化合物54的製備

將中間物54-2(200 mg, 0.38 mmol)溶於乙腈/水(4 mL/0.4 mL)，再將DCDMH(150 mg, 0.76 mmol) 以及AcOH(114 mg, 1.9 mmol)加入其中。室溫攪拌反應15分鐘。將反應液滴加到攪拌的氨水(20 mg,1.20 mmol)中，室溫攪拌反應10分鐘。後處理，將反應液減壓濃縮得到粗產物。粗產物用H ₂O/ACN體系經prep-HPLC分離純化，凍乾製備液即得化合物54。LC-MS:[M+H] ⁺=468。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.57 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.80 – 7.69 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 3H), 7.33 (dd, J = 9.5, 3.1 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 8.5, 3.1 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 9.1, 3.6 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.86 (s, 2H).

實施例55

化合物55：2-（2-氯-4-氟苯基）-N-（4-（（（（5-氟吡啶-2-基氧基）甲基）甲基）-3-胺磺醯基苯基）乙醯胺的製備

。

合成路線：

。

步驟（1）中間物55-1的製備

將中間物21-4(600 mg, 1.62 mmol)、中間物53-1(280 mg, 1.95 mmol) 以及Ag ₂CO ₃(447 mg, 3.24 mmol)溶於THF（10 mL），升溫至60 ℃攪拌反應3小時。後處理，向反應液中加水以及EA，充分攪拌後分出EA相，然後用EA萃取水相3次，合併EA相，減壓濃縮EA相即得中間物55-1。 LC-MS:[M+H] ⁺=469。

步驟（2）中間物55-2的製備

將中間物55-1(450 mg, 0.94 mmol)、中間物1-9（苄硫醇） (233 mg, 1.88 mmol)、Pd ₂(dba) ₃(45 mg, 0.047 mmol)、DIEA(365 mg, 2.82 mmol) 以及Xantphos(27 mg, 0.047 mmol)溶於1,4-二氧六環（5 mL），氮氣保護，然後110 ℃攪拌反應過夜。後處理，向反應液中加水以及EA，充分攪拌後分出EA相，水相用EA萃取兩遍，合併EA相，反應液減壓濃縮後經矽膠管柱層析（PE/EA=10：1-6：1）純化，減壓濃縮過柱液即得中間物55-2。LC-MS:[M+H] ⁺=511。

步驟（3）化合物55的製備

將中間物55-2(200 mg,0.38 mmol)溶於乙腈/水(4 mL/0.4 mL)，再將中間物1-11（DCDMH） (150 mg, 0.76 mmol) 以及AcOH(114 mg, 1.9 mmol)加入其中。室溫攪拌反應15分鐘。將反應液滴加入攪拌的氨水(20 mg,1.20 mmol)中，室溫攪拌反應10分鐘。後處理，將反應液減壓濃縮得到粗產物。粗產物用H ₂O/ACN體系經prep-HPLC分離純化，凍乾製備液即得化合物55。 LC-MS:[M+H] ⁺=468。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.46 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (ddd, J = 11.6, 8.8, 4.5 Hz, 2H), 7.32 (s, 2H), 7.19 (td, J = 8.6, 2.7 Hz, 2H), 5.37 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H).

實施例56

化合物56：2-（2-氯苯基）-N-（4-（（（1-甲基-1H-吡唑-3-基）氧基）甲基）-3-胺磺醯基苯基）乙醯胺的製備

。

合成路線：

。

步驟（1） 中間物56-1的製備

將中間物1-4（5 g, 0.013 mol）溶入1,4-二氧六環（50 mL）中加入中間物1-9（苄硫醇）（4.8g, 0.039 mol）、DIEA(5 g, 0.039 mol)、Pd ₂(dba)3（2.4 g, 0.0026 mol）以及xantphos(1.35 g, 0.0026 mol)，N ₂置換後110 ℃下過夜反應。加入EA，水萃取有機相，合併有機相，依次用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，加入PE：EA（10：1）50mL，打漿過濾後得到中間物56-1的產物5 g，收率90.9%。

步驟（2）中間物56-2的製備

將中間物56-1（5 g, 0.012 mol）溶入ACN（50 mL）中，加入AcOH（3.6 g，0.06 mol）以及H ₂O(5 mL)，在冰浴條件下分批加入NCS（N-氯代丁二醯亞胺）（3.2 g, 0.024 mol）後室溫下攪拌1小時。反應液加水乙酸乙酯萃取兩遍，合併有機相，依次用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮，得中間物56-2的產物4 g。

步驟（3）中間物56-3的製備

將中間物56-2（4 g, 0.01 mol）溶入乙腈（40 mL）中，加入4-甲氧基苄胺（2.9 g, 0.02 mmol）室溫條件下反應1小時。將反應液減壓濃縮得到中間物56-3產物3.8 g。

步驟（4）中間物56-4的製備

將中間物56-3（3.5 g, 7 mmol）溶於THF（35 mL），在冰浴條件下分批加入LAH（氫化鋁鋰，518 mg，14 mmol），在冰浴下反應30分鐘。加入1 mL NaOH(3M)水溶液淬滅後過濾，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮得到粗產物。粗產物經矽膠管柱層析（PE/EA=5：1~1：1）純化得到中間物56-4的產物2.6 g。

步驟（5）中間物56-5的製備

將中間物56-4（1.34 g, 0.03 mol）溶於DCM（5 mL），在室溫條件下加入SOCl ₂（0.67 g. 0.06 mmol），在室溫下反應1小時。直接減壓濃縮即得到中間物56-5產品1.4 g。

步驟（6）中間物56-6的製備

將中間物56-5（1.4 g, 2.8 mmol）溶於THF（15 mL），加入中間物8-1（1-甲基-1H-吡唑-3-醇）（329 mg, 3.6 mmol）以及碳酸銀（1.54 g, 5.6 mmol），70 ℃下反應3小時，過濾後加入EA（20*3 mL）萃取三次，乾燥後經矽膠管柱層析（PE/EA=5:1~1：1）純化，減壓濃縮過柱液即得中間物56-6的產品490 mg，收率31.6%。

步驟（7）化合物56的製備

將中間物56-6（375 mg, 0.67mmol）溶於DCM（4 mL），加入TFA(2 mL)，室溫下過夜反應，直接減壓濃縮後得到黃色粗產物。

粗產物用H ₂O/ACN體系經prep-HPLC分離，凍乾後得到化合物56的產品32.6 mg，純度99.298%，收率11.2%。LC-MS: [M+H] ⁺=435。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.54 (s, 1H), 8.22 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J= 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.44 – 7.39 (m, 2H), 7.30 (ddd, J= 5.1, 4.1, 3.0 Hz, 2H), 5.68 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.65 (s, 3H).

實施例57

化合物57：2-（2-氯苯基）-N-（4-（（（1-環丙基-1H-吡唑-4-基）氧基）甲基）-3-胺磺醯基苯基）乙醯胺的製備

。

合成路線：

。

步驟（1）中間物57-2的製備

在25 mL 反應瓶中加入中間物57-1（900 mg, 4.8 mmol）、B ₂pin ₂(聯硼酸頻那醇酯，2.54 g，9.8 mmol)、醋酸鉀（1.41 g, 14.4 mmol）、Pd（dppf）Cl ₂（731 mg, 1.0  mmol）以及1,4-二氧六環（3 mL），氮氣保護，100攝氏度反應過夜。處理：加水（30 mL），水相用乙酸乙酯（30 mL）萃取兩次，合併有機相，用飽和氯化鈉（50 mL）洗滌、無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後經矽膠管柱層析純化（PE/EA=3/1），得中間物57-2產品1.2g。

步驟（2）中間物57-3的製備

將步驟（1）所得中間物57-2產品1.2g加入甲醇（10 mL）以及雙氧水（3 mL 30%），室溫反應過夜。加入水（30 mL），用亞硫酸鈉淬滅反應，減壓濃縮除去甲醇後再用EA 30 mL*3萃取出產物。乾燥，減壓濃縮後得中間物57-3的產品900 mg，直接投下一步。

步驟（3）中間物57-4的製備

在25 mL 反應瓶中加入中間物57-3（900 mg, 4.8 mmol）、中間物1-6(1.19 g, 3.2 mmol)、碳酸鉀（1.33 g, 9.6 mmol）以及DMF（10 mL），氮氣保護，室溫反應過夜。加水（100 mL），水相用乙酸乙酯（40 mL）萃取兩次，合併有機相，用飽和氯化鈉（100 mL）洗滌兩次，乾燥，減壓濃縮後經矽膠管柱層析純化（PE/EA=5/1~3/1），得中間物57-4的產品230 mg。

步驟（4）中間物57-5的製備

在25 mL 反應瓶中加入中間物57-4（230 mg, 0.5 mmol）、中間物1-9（苄硫醇） (186 mg, 1.5 mmol)、Pd ₂（dba） ₃（100 mg, 0.1 mmol）、Xantphos（58 mg, 0.1 mmol）、DIEA（194 mg, 1.5 mmol）以及1,4-二氧六環 (6 mL)，氮氣保護，110攝氏度反應過夜。反應液過濾後得粗產物，粗產物減壓濃縮後經矽膠管柱層析純化（PE/EA=5/1~3/1），得中間物57-5的產品230 mg。

步驟（5）化合物57的製備

在25 mL 反應瓶中加入中間物57-5（230 mg, 0.46 mmol）、醋酸30 µL、乙腈3 mL以及水10 µL，冰浴條件下分批加入中間物1-11（DCDMH）(184 mg, 0.92 mmol)，加完10分鐘送樣，LCMS顯示有40%左右產物。在反應體系中加入氨水（5 mL）以及水（20 mL）攪拌10分鐘，水相再用乙酸乙酯（30 mL）萃取兩次，合併有機相，用飽和氯化鈉（50 mL）洗滌後，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得粗產物，粗產物用H ₂O/ACN體系經prep-HPLC分離純化，凍乾製備液即得化合物57的產物40 mg。LC-MS:[M+H] ⁺=461.05。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) ：δ 10.54 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.80 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.46 – 7.37 (m, 2H), 7.33 – 7.25 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.64 – 3.51 (m, 1H), 0.97 – 0.90 (m, 2H), 0.90 – 0.84 (m, 2H).

實施例58

化合物58：2-(2-氯苯基)-N-(4-((3-(甲基磺醯亞胺醯基)苯氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)乙醯胺的製備

。

合成路線：

。

步驟（1）中間物58-2的製備

將稱量好的中間物1-6（1.0 g, 2.68 mmol）溶於DMF（15 mL）中，加入中間物58-1（414 mg, 2.949 mmol）以及K ₂CO ₃（741 mg, 5.36 mmol），加完室溫反應2小時。反應液加水後乙酸乙酯萃取兩遍，合併有機相，依次用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，反應液減壓濃縮後經過矽膠管柱層析(PE/EA=10/1~5/1)純化得中間物58-2的產物900 mg。

步驟（2）中間物58-3的製備

將稱量好的中間物58-2(850 mg, 1.783 mmol)溶於30 mL甲醇中，加入碳酸銨(686 mg, 7.132 mmol)，攪拌中加入醋酸碘苯(1.7 g, 5.348 mmol)，加完室溫反應1小時，反應液加飽和亞硫酸鈉溶液淬滅，用EA萃取，有機相飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，反應液減壓濃縮後經過矽膠管柱層析(PE/EA=2/1~1/2)純化得中間物58-3的產物800 mg。LC-MS:[M+H] ⁺=509.

步驟（3）中間物58-4的製備

將稱量好的中間物58-3（600 mg, 1.181 mmol）溶於1,4-二氧六環（20 mL）中，加入中間物1-9（苄硫醇）（294 mg, 2.363 mmol）、Pd ₂(dba) ₃（108 mg, 0.118 mmol）、Xantphos（69 mg, 0.118 mmol）以及DIEA（610 mg, 4.726 mol），氮氣保護在100 ℃條件下反應過夜，將反應液加水，用EA萃取，有機相飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，反應液減壓濃縮後經矽膠管柱層析（DCM/MeOH = 100/1）純化，得到中間物58-4的產物600 mg。LC-MS:[M+H] ⁺=551.

步驟（4）化合物58的製備

將稱量好的中間物58-4（350 mg, 0.635 mmol）溶於CH ₃CN（8 mL），加入中間物1-11（DCDMH）（150 mg, 0.762 mmol）、AcOH（1 mL）以及H ₂O（1 mL），在室溫條件下反應5分鐘，將反應液加入到氨水（2 mL）中， 將反應液加水，用EA萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，反應液減壓濃縮得到粗產物。粗產物用H ₂O/ACN體系經prep-HPLC分離純化得到化合物58的產物78.1 mg。LC-MS:[M+H] ⁺= 508.1。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ): δ 10.61 (s, 1H), 8.28 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.86 (dd, J= 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.69 – 7.59 (m, 6H), 7.47 – 7.41 (m, 3H), 7.32 (ddd, J= 5.1, 4.1, 3.0 Hz, 2H), 5.52 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.52 (s, 3H).

實施例59

化合物59：2-（2-氯苯基）-N-（4-（1-（（6-氟吡啶-3-基）氧基）乙基）-3-胺磺醯基苯基）乙醯胺的製備

。

合成路線：

。

步驟（1）中間物59-2的製備

將中間物59-1(3 g, 0.01 mol)、三丁基(1-乙氧基乙烯)錫(5.6 g, 0.015 mol)、Pd ₂(dba) ₃(915 mg, 0.001 mol)、CsF(3 g, 0.02 mol) 以及t-Bu ₃P(0.2 g, 0.001 mol)溶於1,4-二氧六環（30 mL）中，置換氮氣，升溫至110 ℃攪拌反應過夜。後處理，向反應液中加入KF水溶液以及EA，充分攪拌後分出EA相，水相用EA萃取兩遍，合併EA相後經減壓濃縮得粗產物，粗產物經矽膠管柱層析(PE/EA=3:1-1:1)純化，減壓濃縮過柱液即得中間物59-2的產品600 mg。LC-MS：[M+H] ⁺=328。

步驟（2）中間物59-3的製備

將中間物59-2（600 mg, 1.83 mmol）溶於1 M的HCl/1,4-二氧六環(12 mL, 9.17mmol)中，室溫攪拌反應0.5小時。後處理，將反應液減壓濃縮即得中間物59-3的產品510 mg。LC-MS：[M+H] ⁺=300。

步驟（3）中間物59-4的製備

將中間物59-3(530 mg, 1.77 mmol)、Fe( 495mg, 8.85 mmol) 以及NH ₄Cl(938 mg, 17.7 mmol)溶於EtOH/H ₂O(6 mL/1.5 mL)中，升溫至70 ℃攪拌反應2小時。後處理，將反應液過濾，濾液減壓濃縮即得中間物59-4的產品500 mg。LC-MS：[M+H] ⁺=270。

步驟（4）中間物59-5的製備

將中間物59-4(500 mg, 1.86 mmol)、中間物1-3（2-氯苯乙酸） (316 mg, 1.86 mmol)、TEA(563 mg, 5.58 mmol) 以及T ₃P(887 mg, 2.79 mmol)溶於DCM(8.0 mL)中，室溫攪拌反應2小時。後處理，向反應液中加水以及DCM，充分攪拌後分出DCM相，水相用DCM萃取兩遍，合併DCM相，反應液減壓濃縮後經矽膠管柱層析（PE/EA=3:1-2:1）純化即得中間物59-5產品440 mg。LC-MS：[M+H] ⁺=422。

步驟（5）中間物59-6的製備

將中間物59-5(100 mg, 0.24 mmol)溶於MeOH(2.0 mL)中，冰浴下將NaBH ₄(18 mg, 0.48 mmol)加入反應中，在室溫下攪拌反應0.5小時。後處理，反應液經PREP-TLC純化。刮板浸泡後，減壓濃縮浸泡液即得中間物59-6產品42 mg。LC-MS：[M+H] ⁺=406。

步驟（6）中間物59-7的製備

將中間物59-6(40 mg, 0.096 mmol) 以及SOCl ₂(24 mg, 0.192 mmol)溶於DCM，溫室攪拌反應2小時。後處理，直接減壓濃縮即得中間物59-7的產品30 mg。LC-MS：[M+H] ⁺=442。

步驟（7）中間物59-8的製備

將中間物59-7(30 mg, 0.069 mmol)、中間物9-1（2-氟-5-羥基吡啶） (12 mg, 0.083 mmol) 以及K ₂CO ₃(20 mg, 0.138 mmol)溶於DMF(1.0 mL)，並升溫至40 ℃攪拌過夜反應。後處理，將反應液用水洗滌，EA萃取兩遍，合併EA相，減壓濃縮至2-3mL粗產物，粗產物經Prep-TLC純化，刮板浸泡後得浸泡液，浸泡液減壓濃縮後得中間物59-8的產品26 mg。LC-MS：[M+H] ⁺=519/521。

步驟（8）化合物59的製備

將中間物59-8(30 mg, 0.058 mmol)溶於甲醇(0.5 mL)中，再將水合聯胺(15 mg, 0.29 mmol)加入進去，室溫攪拌反應0.5小時。後處理，將反應液減壓濃縮得到粗產物。粗產物用H ₂O/ACN體系經prep-HPLC分離純化，凍乾製備液即得化合物59的產品7 mg。LC-MS：[M+H] ⁺=464/466。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) ：δ 10.54 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.22 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.88 – 7.82 (m, 2H), 7.73 (dd, J= 8.5, 2.1 Hz, 2H), 7.54 (dt, J= 7.4, 2.9 Hz, 2H), 7.40 (ddd, J= 9.3, 4.8, 2.5 Hz, 2H), 7.31 – 7.25 (m, 2H), 6.98 (dd, J= 8.9, 3.4 Hz, 1H), 6.11 – 6.06 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 1.59 (d, J= 6.2 Hz, 3H).

實施例60

化合物60 ：N-（4-（（（4-氯-1H-吡唑-3-基）氧基）甲基）-3-胺磺醯基苯基）-2-（2-氯苯基）乙醯胺的製備

。

合成路線：

。

步驟（1）中間物60-1的製備

將稱量好的1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮（1.0 g, 11.893 mmol）溶於DCM（20 mL）中，加入Boc酸酐（2.9 g, 13.083 mmol）以及TEA（三乙胺）（3.6 g, 35.679 mmol），加完室溫反應12小時。反應液直接旋乾，用EA稀釋，用0.1N 鹽酸調節pH至5.6~6.0，分出有機相，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，反應液減壓濃縮得到中間物60-1的產品2.0 g，為黃色油狀液體。

步驟（2） 中間物60-2的製備

將稱量好的中間物1-6（500 mg, 1.34 mmol）溶於THF（20 mL）中，加入中間物60-1（297 mg, 1.609 mmol）以及Ag ₂CO ₃（740 mg, 2.68 mmol），70 ℃迴流反應24小時。LCMS監控顯示有產物生成，反應液過濾、濾液減壓濃縮得粗產物，粗產物經矽膠管柱層析(PE/EA=10/1~5/1)純化得到中間物60-2的產物420 mg。

步驟（3）中間物60-3的製備

將稱量好的中間物60-2（370 mg, 0.879 mmol）溶於1,4-二氧六環（15 mL）中，加入中間物1-9（苄硫醇）（219 mg, 1.759 mmol）、Pd ₂(dba) ₃（81 mg, 0.088 mmol）、Xantphos（51 mg, 0.088 mmol）以及DIEA（341 mg, 2.639 mmol），氮氣保護在110  ℃條件下反應過夜，將反應液加水，用EA萃取，有機相飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，反應液減壓濃縮後經矽膠管柱層析（PE/EA =5/1）純化，得到中間物60-3產物270 mg。

步驟（4）中間物60-4的製備

將中間物60-3（170 mg, 0.301 mmol）溶於CH ₃CN（2 mL）、AcOH（0.25 mL）以及H ₂O（0.25 mL）中，加入中間物1-11（DCDMH）（116 mg, 0.603 mmol），在室溫條件下反應10分鐘，將反應液滴加到攪拌下的氨水中（0.5 mL），將反應液加水，用EA萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，反應液減壓濃縮得到中間物60-4的產品200 mg，直接用作下一步反應。

步驟（5） 化合物60的製備

將稱量好的中間物60-4（200 mg, 0.361 mmol）溶於DME（2 mL）中，加入碳酸鈉(46 mg, 0.432 mmol)，加完100 ℃反應0.5小時。將反應液加水，用EA萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，反應液減壓濃縮得到粗產物。粗產物用H ₂O/ACN體系經prep-HPLC分離純化，凍乾製備液得到化合物60的產物41.1 mg。LC-MS: [M+H] ⁺=455.05 .

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) ：δ 12.29 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.27 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.89 – 7.79 (m, 2H), 7.61 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.54 – 7.38 (m, 4H), 7.35 – 7.27 (m, 2H), 5.58 (s, 2H), 3.86 (s, 2H).

實施例61

化合物61：2-（2-氯苯基）-N-（4-（（（1-（二氟甲基）-1H-吡唑-4-基）氧基）甲基）-3-胺磺醯基苯基）乙醯胺的製備

。

合成路線：

。

步驟（1）中間物61-2的製備

將中間物1-6(400 mg, 1.08 mmol)、中間物61-1(217 mg, 1.62 mmol)以及K ₂CO ₃(300 mg, 2.16 mmol)溶於DMF（5 mL）中，室溫攪拌過夜反應。後處理，向反應液中加水以及EA，充分攪拌後分出EA相，水相用EA（15 mL*2）萃取兩遍，合併EA相，反應液減壓濃縮後經矽膠管柱層析（PE/EA=5:1-3:1）純化，減壓濃縮過柱液即得中間物61-2的產品300 mg。LC-MS：[M+H] ⁺=470/472。

步驟（2）中間物61-3的製備

將中間物61-2(300 mg, 0.64 mmol)、中間物1-9（苄硫醇） (120 mg, 0.96 mmol)、Pd ₂(dba) ₃(58 mg, 0.064 mmol)、DIEA(250 mg, 1.92 mmol) 以及Xantphos(37 mg, 0.064 mmol)溶於1,4-二氧六環(3 mL)，氮氣保護，然後110 ℃攪拌反應過夜。原料反應完全。後處理，向反應液中加水(15 mL) 以及EA (15 mL)，充分攪拌後分出EA相，水相用EA（10 mL*2）萃取兩遍，合併EA相，反應液減壓濃縮後經矽膠管柱層析（PE/EA=10:1-0:1）純化，減壓濃縮過柱液即得中間物61-3產品300 mg。LC-MS：[M+H] ⁺=514/516。

步驟（3）  化合物61的製備

將中間物61-3（200 mg， 0.40 mmol）溶於乙腈/水（2 mL/0.2 mL），再將中間物1-11（DCDMH）（110 mg，0.60 mmol）以及AcOH（120 mg，2.0 mmol）加入其中。室溫攪拌反應15分鐘。將反應液滴加到攪拌下的氨水（1 mL）中，室溫攪拌反應20分鐘。後處理，將反應液減壓濃縮得到粗產物。粗產物用H ₂O/ACN體系經prep-HPLC分離純化，凍乾製備液即得白色固體20 mg。LC-MS：[M+H] ⁺=471/473。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ )： δ 10.59 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.49 – 7.41 (m, 2H), 7.35 – 7.30 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 3.88 (s, 2H).

實施例62

化合物62：2-（2-氯-4-氟苯基）-N-（4-（（（1-甲基-1H-吡唑-4-基）氧基）甲基）-3-胺磺醯基苯基）乙醯胺的製備

。

合成路線：

。

步驟（1）中間物62-2的製備

將中間物21-4(600 mg, 1.62 mmol)、中間物23-1(280 mg, 1.95 mmol) 以及K ₂CO ₃(447 mg, 3.24 mmol)溶於DMF（10 mL），升溫至60 ℃攪拌反應3小時。後處理，向反應液中加水以及EA，充分攪拌後分出EA相，然後用EA萃取水相3次，合併EA相，減壓濃縮EA相即得中間物62-2的產品 460 mg。LC-MS：[M+H] ⁺=452/454。

步驟（2）中間物62-3的製備

將中間物62-2(450 mg, 0.94 mmol)、中間物1-9（苄硫醇） (233 mg, 1.88 mmol)、Pd ₂(dba) ₃(45 mg, 0.047 mmol)、DIEA(365 mg, 2.82 mmol) 以及Xantphos(27 mg, 0.047 mmol)溶於1,4-二氧六環（5 mL），氮氣保護，然後110 ℃攪拌反應過夜。後處理，向反應液中加水以及EA，充分攪拌後分出EA相，水相用EA萃取兩遍，合併EA相，減壓濃縮後經矽膠管柱層析（PE/EA=10：1-6：1）分離純化，減壓濃縮過柱液即得黃色固體產品290 mg。LC-MS：[M+H] ⁺=496/498。

步驟（3）中間物62-4的製備

將中間物62-3(200 mg, 0.38 mmol)溶於乙腈/水(4 mL/0.4 mL)，再將中間物1-11（DCDMH）(150 mg, 0.76 mmol) 以及AcOH(114 mg, 1.9 mmol)加入其中。室溫攪拌反應15分鐘。後處理，將反應液直接減壓濃縮後得中間物62-4產品150 mg。LC-MS：[M+H] ⁺=472/474。

步驟（4）化合物62的製備

將中間物62-4(120 mg, 0.24 mmol)加入氨水(1 mL)中，室溫攪拌反應10分鐘。後處理，將反應液減壓濃縮得到粗產物。粗產物用H ₂O/ACN體系經prep-HPLC分離純化，凍乾製備液即得化合物62的產品39 mg。 LC-MS：[M+H] ⁺=453/455。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ )： δ 10.53 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.47 – 7.38 (m, 3H), 7.19 (td, J = 8.4, 2.7 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 3.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H).

實施例63

化合物63：2-（2-氯苯基）-N-（4-（（（1-（環丙基甲基）-1H-吡唑-4-基）氧基）甲基）-3-胺磺醯基苯基）乙醯胺的製備

。

合成路線：

。

步驟（1）中間物63-2的製備

將中間物63-1（1 g, 5.2 mmol）溶於DMF（10 mL）中，加入環丙基甲基溴（696 mg, 5.2 mmol）以及碳酸鉀（1.42 g, 10.4 mmol），室溫下反應2小時反應液加水，乙酸乙酯萃取兩遍，合併有機相，依次用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮後經矽膠管柱層析（PE/EA=5/1~3/1）得中間物63-2的產品 1.1 g。LC-MS: [M+H] ⁺=249.20。

步驟（2）中間物63-3的製備

將中間物63-2（1 g, 4 mmol）溶於MeOH（10 mL）中加入雙氧水（2.28 g, 20 mmol），室溫下反應5小時加入亞硫酸鈉溶液萃滅反應液，反應液加乙酸乙酯萃取兩遍，合併有機相，依次用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮後經矽膠管柱層析（PE/EA=5/1~3/1）得到中間物63-3產品478 mg。LC-MS: [M+H] ⁺=139。

步驟（3）中間物63-4的製備

將中間物1-6（500 mg, 1.35 mmol）溶入DMF（5 mL）中，加入中間物63-3（225 mg, 1.62 mmol）以及碳酸鉀（375.3 mg, 2.7 mmol）後室溫下攪拌2小時。反應液加水，乙酸乙酯萃取兩遍，合併有機相，依次用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮後經矽膠管柱層析（PE/EA=5/1~3/1），得到中間物63-4產品650 mg。LC-MS: [M+H] ⁺=474。

步驟（4）中間物63-5的製備

將多批次合成的中間物63-4（660mg, 1.4 mmol）溶入1,4-二氧六環（8 mL）中，加入中間物1-9（苄硫醇）（518 mg, 4.2 mmol）、Pd ₂(dba) ₃（256 mg, 0.28 mmol）、Xantphos（145mg, 0.28 mmol）以及DIEA（520 mg, 1.2 mol），在110 ℃條件下反應16小時。將反應液減壓濃縮經矽膠管柱層析（PE/EA=5/1~3/1）得到中間物63-5產物460 mg。LC-MS: [M+H] ⁺=517。

步驟（5）化合物63的製備

將中間物63-5（200 mg, 0.38 mmol）以及中間物1-11（DCDMH）（151 mg, 0.774 mmol）溶於CH ₃CN（1 mL）、AcOH（116 mg）以及H ₂O（0.1 mL），在室溫條件下反應5分鐘。將反應液滴加到攪拌下的氨水中（10 mL）後室溫攪拌0.5小時。將反應液用水（20 mL）稀釋後，再加DCM（10 mL）萃取三次。合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮得到粗產物。粗產物用H2O/ACN體系經prep-HPLC分離，凍乾後得到化合物63的產品24.2 mg。LC-MS: [M+H] ⁺=476。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) ：δ 10.54 (s, 1H), 8.23 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J= 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42 (ddd, J= 8.9, 5.2, 2.3 Hz, 3H), 7.33 – 7.26 (m, 2H), 7.21 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.89 – 3.77 (m, 4H), 1.19 – 1.08 (m, 1H), 0.52 – 0.43 (m, 2H), 0.32 – 0.26 (m, 2H).

實施例64

化合物64：2-（2-氯-5-氟苯基）-N-（4-（（（1-甲基-1H-吡唑-4-基）氧基）甲基）-3-胺磺醯基苯基）乙醯胺的製備

合成路線：

步驟（1）中間物64-1的製備

將中間物22-4（400 mg, 1.03 mmol）溶入DMF（3 mL）中，加入中間物23-1（100 mg, 1.03 mmol）以及碳酸鉀（284 mg, 2.06 mmol）後室溫下攪拌2小時。反應液加水乙酸乙酯萃取兩遍，合併有機相，依次用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮後經矽膠管柱層析（PE/EA=5/1~3/1）得中間物64-1的產品400 mg，收率86.3%。LC-MS: [M+H] ⁺=452。

步驟（2）中間物64-2的製備

將中間物64-1（400 mg, 0.88 mmol）溶入1,4-二氧六環（4 mL）中，加入中間物1-9（苄硫醇）（329 mg, 2.65 mmol）、Pd ₂(dba) ₃（161 mg, 0.176 mmol）、Xantphos（101.7 mg, 0.1 mmol）以及DIEA（330 mg, 2.65 mmol），在110 ℃條件下反應16小時。將反應液減壓濃縮經矽膠管柱層析（PE/EA=5/1~3/1）得中間物64-2的產物400 mg, 收率90.1%。LC-MS: [M+H] ⁺=496。

步驟（3）化合物64的製備

將中間物64-2（65 mg, 0.13 mmol）以及中間物1-11（DCDMH）（38.7 mg, 0.197 mmol）溶於CH ₃CN（1 mL）、AcOH（39 mg）以及H ₂O（0.1 mL），在室溫條件下反應5分鐘。

將反應液滴加到攪拌下的氨水中（10 mL）後室溫攪拌0.5小時。將反應液用水（20 mL）稀釋後，再加DCM（10 mL）萃取三次。合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮得到粗產物。粗產物用H2O/ACN體系經prep-HPLC分離，凍乾後得到產品，為化合物64的產物10 mg，收率16.9%。LC-MS: [M+H] ⁺=454。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) :δ 10.55 (s, 1H), 8.21 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J= 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.52 – 7.40 (m, 4H), 7.32 (dd, J= 9.5, 3.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 7.16 (dd, J= 8.5, 3.1 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.70 (s, 3H).

實施例65

化合物65：2-（2-氯-5-氟苯基）-N-（4-（（（1-（二氟甲基）-1H-吡唑-4-基）氧基）甲基）-3-胺磺醯基苯基）乙醯胺的製備

。

合成路線：

。

步驟（1） 中間物65-1的製備

將中間物61-1（207 mg, 1.5 mmol）溶入DMF（3 mL）中，加入中間物22-4（400 mg, 1.0 mmol）以及碳酸鉀（282 mg, 2.04 mmol）後室溫下攪拌2小時。反應液加水，乙酸乙酯萃取兩遍，合併有機相，依次用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮後經矽膠管柱層析（PE/EA=5/1~3/1）得中間物65-1的產品250 mg，收率50%。LC-MS: [M+H] ⁺=488。

步驟（2）中間物65-2的製備

將中間物65-1（250 mg, 0.5 mmol）溶入1,4-二氧六環（5 mL）中，加入中間物1-9（苄硫醇）（190 mg, 1.5 mmol）、Pd ₂(dba) ₃（93.9 mg, 0.1 mmol）、Xantphos（59 mg, 0.1 mmol）以及DIEA（191mg, 1.5 mmol），在110 ℃條件下反應16小時。將反應液減壓濃縮後經矽膠管柱層析（PE/EA=5/1~3/1）得到中間物65-2產品218 mg, 收率81.9%。LC-MS: [M+H] ⁺=532。

步驟（3）化合物65的製備

將中間物65-2（204 mg, 0.39 mmol）以及中間物1-11（DCDMH）（150.6 mg, 0.76 mmol）溶於CH ₃CN（2 mL）、AcOH（115 mg）以及H ₂O（0.1 mL），在室溫條件下反應5分鐘（得到中間物65-3）。將上述反應液滴加到攪拌下的氨水中（10 ml）後室溫攪拌0.5小時。將反應液用水（20 mL）稀釋後，再加DCM（10 mL）萃取三次。合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮得到粗產物。粗產物用H ₂O/ACN體系經prep-HPLC分離，凍乾後得化合物65的產品26.2 mg，收率13.7%。LC-MS: [M+H] ⁺=489。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ): δ 10.58 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.81 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.57 – 7.42 (m, 3H), 7.33 (dd, J= 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.22 – 7.12 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.86 (s, 2H).

實施例66

化合物66：2-(2-氯苯基)-N-(4-(((1-(1,1-二氟丙基)-1H-吡唑-4-基)氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)乙醯胺的製備

。

合成路線：

。

步驟（1）中間物66-2的製備

將中間物63-1 (500 mg, 2.57 mmol) 溶於DMF(5 mL)中，加入中間物66-1（溴二氟丙烯）(605 mg, 3.85 mmol) 以及K ₂CO ₃(709 mg, 5.14 mmol) 後，N ₂保護室溫下反應過夜。停止反應，反應液加水，EA萃取後合併EA相，反應液減壓濃縮後經矽膠管柱層析（PE/EA=5/1~3/1）純化，得到中間物66-2產品410 mg，收率59.2%。LC-MS: [M+H] ⁺=271。

步驟（2）中間物66-3的製備

將中間物66-2（410 mg, 1.51 mmol）溶入甲醇（10 mL）中，加入鈀碳（100 mg）後，氫氣保護室溫下攪拌5小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮得到中間物66-3產品410 mg。LC-MS: [M+H] ⁺=273。

步驟（3）中間物66-4的製備

將中間物66-3（410 mg, 1.51 mmol）溶入甲醇（5 mL）中，加入雙氧水（5 mL, 30%）後室溫下攪拌2小時。反應液0 ℃下用飽和亞硫酸鈉淬滅後乙酸乙酯萃取兩遍，合併有機相，依次用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮後經矽膠管柱層析（PE/EA=5/1~3/1）得到產物，得到中間物66-4產品180 mg，收率72.8%。LC-MS: [M+H] ⁺=163。

步驟（4）中間物66-5的製備

將中間物66-4（180 mg, 1.1 mmol）溶入DMF（4 mL）中，加入中間物1-6（410 mg, 1.1 mmol）以及碳酸鉀（455 mg, 3.3 mmol）後室溫下攪拌2小時。反應液加水乙酸乙酯萃取兩遍，合併有機相，依次用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮後經矽膠管柱層析（PE/EA=5/1~3/1）得到中間物66-5的產品360 mg，收率65.6%。LC-MS: [M+H] ⁺=499。

步驟（5） 中間物66-6的製備

將中間物66-5（360 mg, 0.72 mmol）溶入1,4-二氧六環（5 mL）中，加入中間物1-9（苄硫醇）（267 mg, 2.16 mmol）、Pd ₂(dba) ₃（64 mg, 0.07 mmol）、Xantphos（40 mg, 0.07 mmol）以及DIEA（280 mg, 2.16 mmol），在110 ℃條件下反應16小時。將反應液減壓濃縮經矽膠管柱層析（PE/EA=5/1~3/1）得到產物，得中間物66-6產品300 mg, 收率76.9%。LC-MS: [M+H] ⁺=542。

步驟（6）化合物66的製備

將中間物66-6（300 mg, 0.55 mmol）以及中間物1-11（DCDMH）（216 mg, 1.1 mmol）溶於CH ₃CN（3 mL）、AcOH（165 mg, 2.75 mmol）以及H ₂O（0.1 mL），在室溫條件下反應5分鐘。將反應液滴加到攪拌下的氨水中（10 mL）後室溫攪拌0.5小時。將反應液用水（20 mL）稀釋後，再加DCM（10 mL）萃取三次。合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮得到粗產物。粗產物用H ₂O/ACN體系經prep-HPLC分離，凍乾後得到化合物66產品83.4 mg，收率30.3%。LC-MS: [M+H] ⁺=499。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ )： δ 10.54 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.42 (ddd, J = 8.4, 5.4, 2.2 Hz, 2H), 7.34 – 7.24 (m, 3H), 6.20 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 6.06 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 5.92 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.41 – 2.22 (m, 2H).

實施例67

化合物67：2-(2-氯-4-氟苯基)-N-(4-(((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)氧基)甲基)-3-胺磺醯苯基)乙醯胺的製備

。

合成路線：

。

步驟（1） 中間物67-1的製備

將中間物61-1（200 mg, 1.5 mmol）溶入DMF（3 mL）中，加入中間物21-4（400 mg, 1.0 mmol）以及碳酸鉀（410 mg, 3.0 mmol）後室溫下攪拌2小時。反應液加水乙酸乙酯萃取兩遍，合併有機相，依次用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮後經矽膠管柱層析（PE/EA=5/1~3/1）得到中間物67-1產品240 mg，收率50%。LC-MS: [M+H] ⁺=488。

步驟（2）中間物67-2的製備

將中間物67-1（240 mg, 0.5 mmol）溶入1,4-二氧六環（5 mL）中，加入中間物1-9（苄硫醇）（124 mg, 1.0 mmol）、Pd ₂(dba) ₃（46 mg, 0.05 mmol）、Xantphos（30 mg, 0.05 mmol）以及DIEA（200 mg, 1.5 mmol），在110 ℃條件下反應16小時。將反應液減壓濃縮經矽膠管柱層析（PE/EA=5/1~3/1）得到中間物67-2產品210 mg，收率78.9%。LC-MS: [M+H] ⁺=532。

步驟（3）化合物67的製備

將中間物67-2（210 mg, 0.39 mmol）以及中間物1-11（DCDMH）（156 mg, 0.78 mmol）溶於CH ₃CN（2 mL）、AcOH（120 mg）以及H ₂O（0.1 mL），在室溫條件下反應5分鐘。將反應液滴加到攪拌下的氨水中（10 ml）後室溫攪拌0.5小時。將反應液用水（20 mL）稀釋後，再加DCM（10 mL）萃取三次。合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濾液減壓濃縮得到粗產物。粗產物用H2O/ACN體系經prep-HPLC分離，凍乾後得到化合物67產品13.1 mg，收率6.9%。LC-MS: [M+H]+=489。

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) ：δ 10.56 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84 – 7.78 (m, 1H), 7.67 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.44 (ddd, J = 11.4, 8.8, 4.4 Hz, 2H), 7.19 (td, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.83 (s, 2H).

實施例68

化合物68：N-（4-（（（4-氯-1-（二氟甲基）-1H-吡唑-3-基）氧基）甲基）-3-胺磺醯基苯基）-2-（2-氯-4-氟苯基）乙醯胺的製備

化合物69：N-（4-（（（4-氯-1-（二氟甲基）-1H-吡唑-5-基）氧基）甲基）-3-胺磺醯基苯基）-2-（2-氯-4-氟苯基）乙醯胺的製備

。

合成路線：

。

步驟（1）中間物68-1的製備

將稱量好的中間物21-4（500 mg, 1.286 mmol）溶於THF（20 mL）中，加入中間物60-1（355 mg, 1.928 mmol）以及Ag ₂CO ₃（709 mg, 2.571 mmol），70 ℃迴流反應過夜。LCMS監控顯示有產物生成，反應液加水用乙酸乙酯萃取兩遍，合併有機相，依次用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，反應液減壓濃縮後經矽膠管柱層析(PE/EA=10/1)純化得到中間物68-1的產物560 mg。

步驟（2）中間物68-2的製備

將稱量好的中間物68-1（560 mg, 1.039 mmol）溶於DME/H ₂O（7.5 mL/7.5 mL）中，加入Na ₂CO ₃（133 mg, 1.247 mmol），100 ℃反應1小時。反應液加水用乙酸乙酯萃取兩遍，合併有機相，依次用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，通過矽膠管柱層析(PE/EA=2/1)純化得到中間物68-2的產品320 mg。

步驟（3）中間物68-3及中間物69-1的製備

將稱量好的中間物68-2（320 mg, 0.729 mmol）溶於乙腈（10 mL）中，加入溴氟甲基磷酸二乙酯（585 mg, 2.188 mmol）和KF（170 mg, 2.916 mmol），70 ℃反應過夜反應液加水用乙酸乙酯萃取兩遍，合併有機相，依次用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，通過Prep-TLC(PE/EA=2/1)純化得到中間物68-3的產品90mg，及其異構物中間物69-1產品90 mg。

步驟（4）中間物68-4及中間物69-2的製備

將稱量好的中間物68-3（90 mg, 0.184 mmol）和中間物69-1（90 mg, 0.184 mmol）分兩鍋分別溶於1,4-二氧六環（2 mL）中，分別加入中間物1-9（苄硫醇）（46 mg, 0.368 mmol）、Pd ₂(dba) ₃（17 mg, 0.018 mmol）、Xantphos（11 mg, 0.018 mmol）以及DIEA（72 mg, 0.555 mmol），加完氮氣保護在100 ℃條件下反應過夜，將反應液加水，用EA萃取，有機相飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，通過Prep-TLC純化（PE/EA = 2/1），得到產物，得中間物68-4的產品80 mg，得其異構物中間物69-2的產品80 mg。

步驟（5）化合物68和化合物69的製備

將中間物68-4（80 mg, 0.150 mmol）和中間物69-2（80 mg, 0.150 mmol）分兩鍋分別溶於CH ₃CN（2 ml）、AcOH（0.25 mL）以及H ₂O（0.25 mL）中，分別加入中間物1-11（DCDMH）（45 mg, 0.226 mmol），在室溫條件下反應5分鐘將反應液滴加到攪拌下的氨水中（0.5 mL），將反應液加水，用EA萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，反應液減壓濃縮得到粗產物。粗產物用H ₂O/ACN體系經prep-HPLC分離得到產物化合物68(10.2 mg)和化合物69(13.6 mg)，為白色固體。

化合物68：LC-MS: M碎片=355.05 .

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ )： δ 10.62 (s, 1H), 8.47 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 8.29 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.84 (dd, J= 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.65 – 7.60 (m, 2H), 7.57 – 7.40 (m, 4H), 7.22 (td, J= 8.5, 2.7 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 3.86 (s, 2H).

化合物69：LC-MS: M碎片=355.05 .

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ )： δ 10.65 (s, 1H), 8.30 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.92 – 7.79 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (dd, J= 19.7, 10.3 Hz, 4H), 7.47 (ddd, J= 11.5, 8.7, 4.4 Hz, 2H), 7.22 (td, J= 8.5, 2.7 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 3.87 (s, 2H).

實施例69

化合物70：N-(4-(((4-氯-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)氧基)甲基)-3-胺磺醯基苯基)-2-(2-氯-5-氟苯基)乙醯胺的製備

。

合成路線：

。

步驟（1）中間物70-1的製備

將稱量好的中間物22-4（1.0 g, 2.571 mmol）溶於THF（20 mL）中，加入中間物60-1（710 mg, 3.857 mmol）以及Ag ₂CO ₃（1.4 g, 5.142 mmol），70 ℃迴流反應過夜。反應液加水用乙酸乙酯萃取兩遍，合併有機相，依次用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，通過矽膠管柱層析(PE/EA=8/1)純化得到中間物70-1的產物1.2 g。

步驟（2）中間物70-2的製備

將稱量好的中間物70-1（1.2 g, 2.227 mmol）溶於DME/H ₂O（7.5 mL/7.5 mL）中，加入Na ₂CO ₃（284 mg, 2.673 mmol），100 ℃反應2小時。反應液加水用乙酸乙酯萃取兩遍，合併有機相，依次用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，通過矽膠管柱層析(PE/EA=2/1)純化得到中間物70-2的產物900 mg。

步驟（3） 中間物70-3和中間物71-1的製備

將稱量好的中間物70-2（900 mg, 2.052 mmol）溶於乙腈（25 mL）中， 加入溴氟甲基磷酸二乙酯（1.6 g, 6.155 mmol）和KF（477 mg, 8.206 mmol），70 ℃反應過夜。反應液加水用乙酸乙酯萃取兩遍，合併有機相，依次用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，通過矽膠管柱層析純化(PE/EA=8/1~4/1)得到產物，得中間物70-3的產品400 mg及其異構物中間物71-1產品200 mg。

步驟（4）中間物70-4和中間物71-2的製備

將稱量好的中間物70-3（400 mg, 0.818 mmol）和中間物71-1（200 mg, 0.409 mmol）分兩鍋分別溶於1,4-二氧六環（2 mL/1mL）中，分別加入中間物1-9（苄硫醇）（204 mg/102 mg, 1.637 mmol/0.818 mmol）、Pd ₂(dba) ₃（76 mg/38 mg, 0.082 mmol/0.041 mmol）、Xantphos（48 mg/24 mg, 0.082 mmol/0.041 mmol）以及DIEA（318 mg/159 mg, 2.456 mmol/1.228 mmol），加完氮氣保護在100  ℃條件下反應過夜，將反應液加水，用EA萃取，有機相飽和食鹽水洗，硫酸鈉乾燥，通過矽膠管柱層析純化（PE/EA = 6/1~3/1），得到產物，得到中間物70-4產品400mg及其異構物中間物71-2產品200mg。

步驟（5）化合物70和化合物71的製備

將中間物70-4（400 mg, 0.752 mmol）和中間物71-2（200 mg, 0.376 mmol）分兩鍋分別溶於CH ₃CN（4 mL）、AcOH（0.5 mL）以及H ₂O（0.5 mL）中，分別加入中間物1-11（DCDMH）（224 mg/112 mg, 1.128 mmol/0.564 mmol），在室溫條件下反應5分鐘將反應液滴加到攪拌下的氨水中（0.5 mL），將反應液加水，用EA萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，反應液減壓濃縮得到粗產物。粗產物用H2O/ACN體系經prep-HPLC分離純化得到產物，得到化合物70的產品155.8 mg和化合物71的產品14.7 mg。

化合物70：LC-MS: [M+H] ⁺=522.95.

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ )： δ 10.63 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.29 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.84 (dd, J= 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.67 – 7.60 (m, 2H), 7.59 – 7.41 (m, 3H), 7.35 (dd, J= 9.5, 3.1 Hz, 1H), 7.19 (td, J= 8.5, 3.1 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 3.89 (s, 2H).

化合物71：LC-MS: Ms碎片=355.00 .

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) ：δ 10.50 (s, 1H), 8.15 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.80 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.34 (dd, J= 8.6, 3.9 Hz, 3H), 7.19 (td, J= 8.5, 3.1 Hz, 1H), 5.38 (t, J= 3.7 Hz, 1H), 4.84 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H).

實施例70

化合物72：2-（2-氯苯基）-N-（4-（（（1-（二氟甲基）-1H-吡唑-3-基）氧基）甲基）-3-胺磺醯基苯基）乙醯胺的製備

化合物73：2-（2-氯苯基）-N-（4-（（（1-（二氟甲基）-1H-吡唑-5-基）氧基）甲基）-3-胺磺醯基苯基）乙醯胺的製備

。

合成路線：

。

步驟（1）中間物72-1的製備

將稱量好的中間物60-3（1.5 g, 2.659 mmol）溶於DME（10 mL）以及水(10 mL)中，加入碳酸鈉（339 mg, 3.191 mmol），100 ℃反應2小時。有新點生成，反應液加水，用EA萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，通過矽膠管柱層析純化(PE/EA=5/1~2/1)得到中間物72-1的產品880 mg。

步驟（2）中間物72-2和73-1的製備

將稱量好的中間物72-1（880 mg, 1.897 mmol）溶於乙腈（25 mL）中，加入溴氟甲基磷酸二乙酯（1.5 g, 5.690 mmol）以及KF（441 mg, 7.587 mmol），加完70 ℃反應過夜。反應液加水，用EA萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到中間物72-2的產物及其異構物中間物73-1的混合物1.1 g，未經純化直接用作下一步反應。

步驟（3）化合物72和化合物73的製備

將上一步所獲的中間物72-2及其異構物中間物73-1的混合物（1.1 g, 2.141 mmol）溶於冰醋酸（30 mL）以及水（10 mL）中，分批加入NCS（858 mg, 6.421 mmol），加完室溫反應3小時，反應液加水，用EA萃取，有機相飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到粗產物1.1 g。將粗產物溶於20 mL THF中，滴加到攪拌的20 mL氨水中，室溫反應10分鐘，LCMS監控顯示有產物生成，反應液加水，用EA萃取，有機相飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，反應液減壓濃縮得到粗產物。粗產物用H ₂O/ACN體系經prep-HPLC分離純化得到化合物72產品 240 mg以及其異構物化合物73的產品 103.3 mg。

化合物72:LC-MS: [M+H] ⁺=471.05 .

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ )： δ 10.59 (s, 1H), 8.26 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.84 (dd, J= 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.61 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.47 – 7.40 (m, 2H), 7.32 (dd, J= 9.3, 4.9 Hz, 2H), 6.12 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.87 (s, 2H).

化合物73:LC-MS: [M+H] ⁺=471.05 .

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) ：δ 10.62 (s, 1H), 8.29 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.84 (dd, J= 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.57 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.44 (ddd, J= 6.6, 5.8, 3.7 Hz, 2H), 7.34 – 7.29 (m, 2H), 5.87 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.87 (s, 2H).

實施例71

化合物74：2-（2-氯-5-氟苯基）-N-（4-（（（1-（二氟甲基）-1H-吡唑-3-基）氧基）甲基）-3-胺磺醯基苯基）乙醯胺的製備

。

合成路線：

。

步驟（1）中間物74-1的製備

在250 mL反應瓶中加入中間物22-2（4.807 g, 12 mmol）、中間物1-9（苄硫醇）（4.471 g, 36 mmol）、Pd ₂(dba) ₃（2.197 g，2.4 mmol）、DIEA（4.652 g，36 mmol）、Xantphos（1.388 g，2.4 mmol）以及1,4-二氧六環（95 mL），氮氣保護。110攝氏度反應過夜。處理：反應液減壓濃縮後經矽膠管柱層析純化，洗脫劑（PE/EA=5:1），得中間物74-1的產物4.2g。

步驟（2） 中間物74-2的製備

在250mL 反應瓶中加入中間物74-1（4.2 g, 9.46 mmol）、NCS（3.59g, 28.38 mmol）、AcOH（1.556 g, 2.84 mmol）以及ACN/H ₂O（84 mL/0.84 mL）。室溫反應30分鐘後加入PMBNH ₂（1.946 g，14.192 mmol），室溫繼續反應30分鐘。處理：反應液減壓濃縮後經矽膠管柱層析純化，洗脫劑（PE/EA=6:1），得中間物74-2的產物3.8g。

步驟（3）中間物74-3的製備

在100 mL反應瓶中加入中間物74-2（3.8 g, 7.294 mmol）以及THF 76 mL，分批加入氫化鋁鋰（553 mg, 14.588 mmol），室溫反應2小時。處理：反應液用3.8 ml水淬滅，調成弱酸性，用乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相，乾燥、減壓濃縮，得中間物74-3的產物2.3 g。

步驟（4） 中間物74-4的製備

在100 mL反應瓶中加入中間物74-3（2.135 g, 4.331mmol）以及DCM 20 mL，滴加SOCl ₂（1.031 g，8.662 mmol），室溫反應過夜。處理：反應液減壓濃縮後經矽膠管柱層析純化，洗脫劑（PE/EA=6:1），得中間物74-4的產物2.4 g。

步驟（5）中間物74-5的製備

在50 mL反應瓶中加入中間物74-4（2.328 g, 4.55 mmol）、THF 23 mL、中間物60-1（1.006 g, 5.463 mmol）以及Ag ₂CO ₃（2.51 g, 9.105 mmol），70攝氏度反應過夜。處理：反應液用乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相，減壓濃縮後經矽膠管柱層析純化，洗脫劑（PE/EA=8:1），得中間物74-5產物2.3 g。

步驟（6）中間物74-6 的製備

在50 mL反應瓶中加入中間物74-5（2.3 g, 3.49 mmol）、DME/H ₂O（15 mL/15 mL）以及Na ₂CO ₃（517 mg，4.885 mmol），100攝氏度反應6小時。處理：反應液用乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相，乾燥、濃縮，得中間物74-6的產物2.0 g。

步驟（7）中間物74-7的製備

在50 mL反應瓶中加入中間物74-6（1.0 g, 1.7 mmol）、MeCN 20 mL、溴氟甲基磷酸二乙酯（1.4 g, 5.1 mmol）以及 KF（415 mg, 7.1 mmol），70攝氏度反應過夜。處理：反應液用乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相，減壓濃縮後經矽膠管柱層析純化，洗脫劑（PE/EA=5:1），得中間物74-7的產物567 mg。

步驟（8） 化合物74的製備

在25 mL反應瓶中加入中間物74-7（188 mg, 0.31 mmol）、MeCN/H ₂O（0.8 mL/0.8 mL）以及CAN（509 mg, 0.9 mmol），室溫反應過夜。處理：反應液用乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相，乾燥、濃縮，得化合物74的產物27 mg。LC-MS:[M+H] ⁺=355.

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.64 (s, 1H), 8.29 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.73 – 7.61 (m, 4H), 7.58 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 9.4, 3.0 Hz, 1H), 7.20 (td, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.89 (s, 2H).

實施例72

化合物75：2-（2-氯-4-氟苯基）-N-（4-（（（1-（二氟甲基）-1H-吡唑-3-基）氧基）甲基）-3-胺磺醯基苯基）乙醯胺的製備

。

合成路線：

。

實驗過程

步驟（1）中間物75-1的製備

在250 mL反應瓶中加入中間物21-2（4.01g, 10 mmol）、中間物1-9（苄硫醇）（3.72 g, 30 mmol）、Pd ₂(dba) ₃（1.831 g，2 mmol）、DIEA（3.87 g，30 mmol）、Xantphos（1.15 g, 2 mmol）以及1,4-二氧六環（10 mL），氮氣保護。110攝氏度反應過夜。處理：反應液減壓濃縮後經矽膠管柱層析純化，洗脫劑（PE/EA=5:1），得中間物75-1的產物4.3 g。

步驟（2）中間物75-2的製備

在250 mL 反應瓶中加入中間物75-1（2.3 g, 5.181 mmol）、NCS（1.97 g, 15.543 mmol）、AcOH（1.556 g, 25.905 mmol）以及ACN/H ₂O（46 mL/0.46 mL）。室溫反應30分鐘後加入PMBNH ₂（1.066 g，7.772 mmol），室溫繼續反應30分鐘。處理：反應液減壓濃縮後經矽膠管柱層析純化，洗脫劑（PE/EA=6:1），得中間物75-2的產物1.65 g。

步驟（3）中間物75-3的製備

在100 mL反應瓶中加入中間物75-2（1.45 g, 2.78 mmol）以及THF （29 mL），分批加入氫化鋁鋰（159 mg, 4.17 mmol），室溫反應2小時。處理：反應液用1.45 ml水淬滅，調成弱酸性，用乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相，乾燥、濃縮，得中間物75-3的產物1.25 g。

步驟（4）中間物75-4的製備

在100 mL反應瓶中加入中間物75-3（1.15 g, 2.33 mmol）以及DCM （12 mL），滴加SOCl ₂（556 mg, 4.66 mmol），室溫反應過夜。處理：反應液減壓濃縮後經矽膠管柱層析純化，洗脫劑（PE/EA=6:1），得中間物75-4的產物1.17 g。

步驟（5）中間物75-5的製備

在50 mL反應瓶中加入中間物75-4（1.17 g, 2.29 mmol）、THF （12 mL）、中間物60-1(506 mg, 2.75 mmol) 以及Ag ₂CO ₃（1.26 g, 4.57 mmol），70攝氏度反應過夜。處理：反應液用乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相，減壓濃縮後經矽膠管柱層析純化，洗脫劑（PE/EA=8:1），得中間物75-5的產物800 mg。

步驟（6）中間物75-6的製備

在50 mL反應瓶中加入中間物75-5（395 mg, 0.6 mmol）、DME/H ₂O（4 mL/ 4mL）以及Na ₂CO ₃（77 mg, 0.72 mmol），100攝氏度反應6小時。處理：反應液用乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相，乾燥、濃縮，得中間物75-6的產物315 mg。

步驟（7）中間物75-7的製備

在50 mL反應瓶中加入中間物75-6（336 mg, 0.6 mmol）、MeCN 5 mL、溴氟甲基磷酸二乙酯（480 mg, 1.8mmol）以及KF（139mg, 2.4mmol），70攝氏度反應過夜。處理：反應液用乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相，減壓濃縮後經矽膠管柱層析純化，洗脫劑（PE/EA=5:1），得中間物75-7的產物130 mg。

步驟（8）化合物75的製備

在25 mL反應瓶中加入中間物75-7（250 mg, 0.41 mmol）、MeCN/H ₂O（1.3 mL/1.3 mL）以及CAN（硝酸鈰銨，675 mg，1.23 mmol），室溫反應過夜。處理：反應液用乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相，乾燥、濃縮，粗產物用H ₂O/ACN體系經prep-HPLC分離。得化合物75的產物38 mg。LC-MS:[M+H] ⁺=355.

¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.62 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 14.2, 5.6 Hz, 4H), 7.58 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.47 (ddd, J = 11.5, 8.7, 4.5 Hz, 2H), 7.22 (td, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.86 (s, 2H).

生物試驗

實施例A：體外生物活性評價

利用FLIPR（螢光成像讀板儀）法對本發明中化合物的拮抗特性進行測定，所述化合物是由HEK293細胞（人腎上皮細胞系，ATCC）中所表達的hP2X4（人嘌呤能P2X受體亞型4，登錄號NM_001256796.2）激活所誘導的細胞內鈣升高的抑制劑。

將穩定表達hP2X4的HEK293細胞置於37 ℃，濕度5%的細胞培養箱中，以含有10% FBS（胎牛血清，Biosera，FB-1058/500），1%青黴素-鏈黴素（Gibco，15140-122），和1 mg/mL G418（CABIOCHE，345810）的DMEM高糖培養基進行培養。在FLIPR實驗前18至24小時，將細胞以400000細胞/毫升的密度接種到384孔中(10000細胞/孔)，在細胞培養箱中溫育過夜。實驗當天，棄去培養基，將細胞在FLIPR緩衝液（每30 mL緩衝液中含有0.3 mL丙磺舒（Thermo，P36400），0.6 mL 1M HEPES（Invitrogen，15630080）和29.1 mL HBSS（Invitrogen，14065056）中進行洗滌。每孔加入20 μL 0.5×Calcium 6螢光染料（Molecular Devices，R8190），在37 ℃下染料荷載溫育1.5小時。隨後將10 μL供試化合物（以10 mM的濃度溶解於DMSO中並用緩衝液進行系列稀釋）或溶媒加入各孔，並使其在37 ℃下預孵育30分鐘。然後將細胞板放入FLIPR中，進行基線螢光測量（激發波長為485 nm，發射波長為525至535 nm）。隨後以10 μL/孔加入激動劑（終濃度5 μM的BZ-ATP（Sigma，B6396））或溶媒（超純水），以1秒的時間間隔測量螢光值2分鐘，最後對輸出的螢光計數進行分析。

使用上述方法獲得的IC ₅₀示於表1中。

表1. 對於實施例中的化合物對P2X4受體所獲得的IC ₅₀

化合物編號	IC 50/nM	化合物編號	IC 50/nM	化合物編號	IC 50/nM
1	24.3	27	B	56	67.6
2	27.10	30	C	57	51.2
3	25.1	33	C	59	B
4	124	34	C	60	12.8
6	9.8	35	C	61	17.7
7	88.4	39	C	62	13.7
9	7.6	40	C	63	B
10	18.3	42	C	64	17.3
12	13.0	43	C	65	3
16	70.5	46	5.9	66	B
18	C	47	3.8	67	5.8
19	C	48	4.6	68	71.9
20	31.8	49	32.8	69	27.0
21	54.2	50	59.9	70	112.9
22	32.4	51	189.9	72	30.5
23	16.5	52	166.5	73	35.9
24	B	53	12.2	74	17.9
25	B	54	18.6	75	13.5
26	C	55	B

其中，A：IC ₅₀≤10 nM，B：10＜IC ₅₀≤50 nM，C：50＜IC ₅₀≤200 nM。

由表1數據可見，本發明的化合物具有良好的P2X4抑制活性，我們特別優選IC ₅₀≤200 nM的化合物，更優選IC ₅₀≤50 nM的化合物。

實施例B：體外細胞毒性測試

對本發明中化合物的體外細胞毒性測試在HepG2細胞中利用CCK-8法進行測定。收集對數期的HepG2細胞（北納生物），調整細胞懸液濃度，以50000細胞/孔在96孔細胞培養板中鋪板，將細胞置於5%，37 ℃的細胞培養箱中孵育過夜，待板中細胞融合度達到80至90%後，換液加入各濃度梯度的供試化合物或溶媒（DMSO），在5%，37 ℃的細胞培養箱中孵育48小時。處理結束後，棄去板內培養基，用PBS洗滌2遍，每孔加入100 μL CCK-8工作液（碧雲天生物技術），37 ℃避光孵育1.5小時，酶標儀上檢測OD _{450 nm}處各孔的吸光值，分析計算各化合物的CC ₅₀。

使用上述方法獲得的CC ₅₀示於表2中。

表2. 對於部分化合物所獲得的CC ₅₀

化合物	HepG2 CC 50（μM）	化合物	HepG2 CC 50（μM）
1	＞100	54	＞100
2	＞100	55	54.3
3	53.6	57	＞100
6	＞100	60	＞100
9	94.92	61	＞100
10	＞100	62	＞100
20	41.62	63	51.72
21	＞100	64	＞100
22	＞100	65	＞100
23	＞100	66	＞100
44	＞100	67	＞100
46	54.8	72	＞100
47	55.5	73	51.23
48	67.9	74	99.78
49	＞100	75	54.42

由表2數據可見，本發明的大部分化合物都具有較好的安全性，CC ₅₀範圍均＞40 μM，滿足一般化合物體外對細胞毒性的要求，我們優選CC ₅₀＞40 μM的化合物，更優選CC ₅₀＞100 μM的化合物。

實施例C：體外代謝穩定性試驗

對本發明中化合物的體外代謝穩定性利用各種屬肝微粒體體外溫孵法進行測定。在肝微粒體反應體系中（1 mg/mL 肝微粒體蛋白，25 U/mL 6-磷酸葡萄糖脫氫酶，1 mM NADP，6 mM D-6-磷酸葡萄糖，5 mM MgCl ₂）加入適量供試化合物，放入37 ℃水浴鍋中溫孵啟動反應，於各時間點取100 μL反應液加入至含400 μL  0 ℃預冷的內標工作液（含200 ng/mL***、雙氯酚酸、甲苯磺丁脲、拉貝洛爾的乙腈溶液）離心管中，終止反應，4 ℃離心機10000 rpm離心10分鐘，取上清液進LC-MS進行分析檢測，獲得供試化合物在各種屬肝微粒體中的體外代謝半衰期。

使用上述方法獲得的T _1/2示於表3中。

表3. 對於部分化合物所獲得的T _1/2

化合物編號	人肝微粒體 T 1/2（min）	大鼠肝微粒體 T 1/2（min）	豚鼠肝微粒體 T 1/2（min）
D1	396.3	6.9	/
D2	275.77	6.3	/
1	132.2	21.3	/
2	593.3	83.8	84.5
3	231.5	62.2	27.5
6	377.5	102.7	175.0
7	828.0	41.7	/
9	375.4	75.6	69.0
10	92.4	41.4	/
12	189.8	41.6	/
20	185.0	28.1	/
21	2587.3	97.4	62.7
22	271.7	59.0	/
23	183.9	34.4	/
46	210.1	33.2	26.1
47	331.1	59.5	/
48	336.2	61.4	76.9
49	11.5	26.2	26.0
54	295.67	42.9	/
55	80.8	10.9	/
57	82.39	29.95	/
59	356.32	44.52	/
60	456	123.36	93.77
61	327.23	66.44	88.04
62	446.33	87.66	64.79
63	56.05	21.48	/
64	168.47	58.27	/
65	376.2	153.32	60.0
66	92.01	34.96	/
67	406.84	151.33	94.13
68	629.19	64.23	30.72
69	444.16	88.59	/
72	303.1	25.81	/
73	255.22	50.03	/

注：NA表示基本不代謝；「/」表示未測。

由表3數據可見，本發明的化合物在人、大鼠以及豚鼠中都具有較好的代謝穩定性。

實施例D：大鼠的藥代動力學（PK）分析

本發明優選上述實施例中的若干化合物及其對照化合物D1、D2進行大鼠藥物代謝動力學實驗，相關實驗情況如下：

大鼠：SD大鼠，SPF級，6隻，雄性，體重範圍180至200 g（來源&合格證號：由海譜生物提供）；

給藥方式：PO/IV

給藥劑量：PO/IV ：1 mg/kg

製劑：PO組DMSO溶解，加入4%Tween80，超音波10分鐘溶解；

IV組乙醇和PEG400，超音波5分鐘，加入所需體積的純水，超音波5分鐘溶解。

混懸液取上、中、下層各2份，澄清溶液取中層2份，每份準確吸取100 μL至1.5 mLEP管，在給藥前取樣，取樣後置於-80 ℃冰箱保存，隨血漿樣品一起送樣生物分析檢測。

取樣點：PO組取血時間點為0.167、0.5、1、2、3、4、6、8、10和24小時；

IV組取血時間點為0.033、0.167、0.5、1、2、4、6、8、10和24小時。

PO組動物給藥前通宵禁食不禁水，給藥後4小時返還食物，IV組全程不禁食不禁水；

樣品處理：

1、兩組大鼠給藥後，根據採樣時間點，從大鼠頸靜脈收集血液，每個時間點採集約0.2至0.3 mL血液於抗凝EP管中（內含4 μL EDTA-K2，375 mg/mL），緩慢上下倒置3次，置於冰盒內保存（不超過30分鐘），

2、在4 ℃下使用3500 ×g離心10分鐘，移取上清液至標記的EP管中，樣本需儲存在-80 ℃。

3、使用Tolbutamide為內標化合物（IS），對樣品進行蛋白沉澱提取。樣品提取物用LC-MS/MS系統進行分析，該系統運用Sciex Exion LC AD高效液相色譜系統以及XBridge BEH C18（2.1×50 mm,2.5 μm）色譜柱進行梯度洗脫，AB Sciex Qtrap 4500質譜進行分析。質譜使用電噴霧離子源（ESI）正離子模式監測Tolbutamide，其母離子→子離子質荷比（m/z）分別為433→263.2和271.1→155。

數據分析：

數據將使用WinNonlin（version 5.2.1 Pharsight, Mountain View, CA）通過非房室模型進行分析，得到PK參數（根據不同給藥途徑選擇C _max，T _max，AUC _last，T _1/2，F等參數）。結果示於表4中。

表4 部分化合物在動物體內的藥代動力學參數表

化合物	給藥途徑	給藥劑量(mg/kg)	C max        (ng/mL)	T max (hr)	T 1/2(hr)	AUC last            (ng/mL*hr)	F (%)
D1	PO	1	29.7±6.67	1.00±0.00	1.67±0.05	80.4±12.5	12.7
IV	1	722±34.3	/	0.70±0.07	632±106	/
D2	PO	1	60.3±13.2	1.00±0.00	1.22±0.54	132±22.9	20.6
IV	1	566±9.70	/	0.86±0.12	639±69.5	/
1	PO	1	33.4±9.74	0.50±0.00	1.28±0.27	62.2±11.9	4.39
IV	1	2113±111	/	0.83±0.14	1417±38.4	/
2	PO	1	130±5.93	1.00±0.00	1.79±0.23	451±19.8	66
IV	1	266±21.2	/	3.27±0.61	686±52.7	/
3	PO	1	191±31.8	0.83±0.17	1.21±0.07	493±92.0	70.3
IV	1	622±13.0	/	1.26±0.10	701±71.7	/
6	PO	1	95.3±2.74	2.00±0.00	1.3±0.11	305±10.5	46.1
IV	1	354±53.2	/	1.74±0.13	661±8.36	/
7	PO	1	192±45.0	1.33±0.33	1.69±0.11	636±118	56.8
IV	1	442±54.4	/	2.60±0.43	1119±126	/
9	PO	1	118±12.1	1.00±0.00	1.68±0.21	414±26.1	38.4
IV	1	634±67.8	/	2.19±0.25	1077±195	/
10	PO	1	53.5±15.4	1.17±0.44	1.20±0.38	126±53.8	17
IV	1	1024±190	/	1.80±0.08	747±54.9	/
20	PO	1	60.6±15.7	1.33±0.33	1.75±0.00	175±38.8	33.7
IV	1	689±64.9	/	1.45±0.13	519±4.54	/
22	PO	1	147±27.1	1.33±0.33	2.25±0.21	699±102	85.9
IV	1	572±9.07	/	3.55±0.09	814±113	/
23	PO	1	14.5±33.9	1.33±0.33	1.34±0.09	461±167	60.6
IV	1	896±27.4	/	0.77±0.01	761±18.9	/
46	PO	1	47.1±6.0	2.00±0.00	2.07±0.21	204±19.9	37.5
IV	1	652±59.1	/	1.08±0.10	543±36.9	/
47	PO	1	199±50.1	1.67±0.33	2.86±0.40	978±260	54.6
IV	1	983±20.1	/	2.17±0.06	1791±133	/
48	PO	1	210±35.2	1.67±0.33	3.03±0.15	1186±246	98.0
IV	1	627±27.2	/	2.37±0.19	1211±136	/
49	PO	1	77.4±6.87	1.33±0.33	1.35±0.03	253±21.9	35.9
IV	1	703±6.01	/	1.29±0.19	704±41.8	/
54	PO	1	203±12.4	1.00±0.00	2.21±0.25	743±70.8	78.3
IV	1	485±71.9	/	2.13±0.32	949±28.2	/
57	PO	1	177±25.58	1.67±0.33	1.13±0.16	652±76.7	49.2
IV	1	1034±26.6	0.03±0.00	1.06±0.08	1325±120	/
61	PO	1	254±17.8	1.67±0.33	2.23±0.18	1113±114	79.5
IV	1	941±123	0.03±0.00	1.53±0.09	1400±252	/
62	PO	1	160±25.3	1.67±0.33	2.18±0.21	688±136	79.5
IV	1	1288±218	0.03±0.00	2.66±0.13	1745±218	/
65	PO	1	215±34.7	1.67±0.33	2.72±0.20	1062±131	101.0
IV	1	389±91.1	0.03±0.00	4.85±0.13	1053±217	/
67	PO	1	246±16.6	2.00±0.00	3.20±0.44	1355±122	64.0
IV	1	778±2.03	0.03±0.00	5.20±0.34	2104±150	/
69	PO	1	76.3±1.4	1.67±0.33	1.70±N/A	364±16	51.0
IV	1	810±111	0.03±0.00	1.84±0.13	714±69	/
72	PO	1	186±15.6	1.33±0.33	1.52±0.15	581±61.4	71.6
IV	1	1036±93.9	0.03±0.00	1.54±0.05	1449±79.2	/
73	PO	1	88.1±12.6	4.00±0.00	4.01±0.86	499±83.5	44.8
IV	1	612±28	0.03±0.00	2.25±0.30	1115±75.9	/

注：C _max表示達峰濃度，T _max表示達峰時間，T _1/2表示消除半衰期，AUC _last表示從0時間到最後一個可定量時間點的血漿濃度-時間曲線下面積，F表示生物利用度，「/」表示未測。

結論：由上表可知，本發明化合物的藥代動力學性質較好，其中，大部分化合物的生物利用度較高，部分化合物在C _max以及T _1/2方面的表現也較好。

以上，對本發明的實施方式進行了說明。但是，本發明不限定於上述實施方式。凡在本發明的精神和原則之內，所做的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本發明的保護範圍之內。

Claims (15)

1. 一種如式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構物、其互變異構物、其同位素化合物、其晶型、其氮氧化物、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物；

   

   其中，R ²選自

   

   ； R ^2-1選自無取代或任選被一個、兩個或更多個Ra取代的下列基團：C ₁~C ₂₀烷基、C ₃~C ₂₀環烷基、3-20元雜環基、C ₆~C ₂₀芳基以及5-20元雜芳基； 每個Ra相同或不同，彼此獨立地選自鹵素、OH、CN、NO ₂、氧代（=O）、COOH、

   

   以及無取代或任選被一個、兩個或更多個Ra1取代的下列基團：C ₁~C ₂₀烷基、C ₃~C ₂₀環烷基、C ₁~C ₂₀烷氧基、C ₁~C ₂₀烷硫基、-C(=O)-C ₁~C ₂₀烷基、-C(=O)-OC ₁~C ₂₀烷基、-O-C(=O)-C ₁~C ₂₀烷基、-SO ₂-C ₁~C ₂₀烷基、-S(=O)-C ₁~C ₂₀烷基、3-20元雜環基、C ₆~C ₂₀芳基、5-20元雜芳基以及NH ₂； 每個Ra1相同或不同，彼此獨立地選自鹵素、OH、COOH、CN、NO ₂、氧代（=O）以及無取代或任選被一個、兩個或更多個Ra2取代的下列基團：C ₁~C ₂₀烷基、C ₃~C ₂₀環烷基、C ₁~C ₂₀烷氧基以及NH ₂； 每個Ra2相同或不同，彼此獨立地選自鹵素、OH、CN、NO ₂、氧代（=O）、C ₁~C ₂₀烷基以及C ₁~C ₂₀烷氧基； R ^2-2選自氫、鹵素、OH、CN、NO ₂以及無取代或任選被一個、兩個或更多個Rb取代的下列基團：C ₁~C ₂₀烷基以及C ₁~C ₂₀烷氧基；每個Rb相同或不同，彼此獨立地選自鹵素、OH、CN以及NO ₂； R ^3-1選自鹵素、OH、CN、NO ₂以及無取代或任選被一個、兩個或更多個Rc取代的下列基團：C ₁~C ₂₀烷基、C ₁~C ₂₀烷氧基以及C ₃~C ₂₀環烷基；每個Rc相同或不同，彼此獨立地選自鹵素、OH、CN以及NO ₂； n選自0、1、2、3以及4； 優選地，R ²為

   

   或為

   

   ；其中，R ^2-1如上述所定義，R ^2-3選自鹵素、OH、CN、NO ₂以及無取代或任選被一個、兩個或更多個Rb取代的下列基團：C ₁~C ₂₀烷基以及C ₁~C ₂₀烷氧基；每個Rb相同或不同，彼此獨立地選自鹵素、OH、CN以及NO ₂；以及 優選地，R ²為

   

   或為

   

   ； R ^2-1為C ₁~C ₁₀烷基、被一個或多個R ^2-1a取代的C ₁~C ₁₀烷基、C ₃~C ₁₀環烷基、「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O、S和S(=O) ₂中的一種或多種的3~10元雜環烷基」、被一個或多個R ^2-1c取代的「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O、S和S(=O) ₂中的一種或多種的3~10元雜環烷基」、C ₆~C ₁₀芳基、被一個或多個R ^2-1d取代的C ₆~C ₁₀芳基、「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~10元雜芳基」或被一個或多個R ^2-1e取代的「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~10元雜芳基」； R ^2-3為鹵素、OH、C ₁~C ₁₀烷基或C ₁~C ₁₀烷氧基； R ^2-1a獨立地為C ₃~C ₆環烷基或「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~6元雜環烷基」； R ^2-1c、R ^2-1d和R ^2-1e獨立地為氰基、鹵素、C ₁~C ₆烷基、被一個或多個R ^2-1c-1取代的C ₁~C ₆烷基、C ₁~C ₆烷氧基、-C(=O)R ^2-1c-2、-S(=O) ₂R ^2-1c-3、

   

   、

   

   、C ₃~C ₁₀環烷基或雜原子選自N、O以及S和S(=O) ₂中的一種或多種的3~10元雜環烷基； R ^2-1c-1、R ^2-1c-2以及R ^2-1c-3獨立地為鹵素、OH、COOH、CN、NO ₂、氧代（=O）或是無取代或任選被一個、兩個或更多個Ra2取代的下列基團：C ₁~C ₆烷基、C ₁~C ₆烷氧基或NH ₂； 每個Ra2相同或不同，彼此獨立地選自鹵素、OH、CN、NO ₂、氧代（=O）、C ₁~C ₆烷基、C ₁~C ₆烷氧基以及C ₃~C ₆環烷基； n為0、1、2或3； R ^3-1獨立地為鹵素、羥基、氰基、C ₁~C ₆烷基、鹵素取代的C ₁~C ₆烷基、C ₁~C ₆烷氧基或C ₃~C ₁₀環烷基。
2. 如請求項1所述的如式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構物、其互變異構物、其同位素化合物、其晶型、其氮氧化物、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物，其中，R ²為

   

   ； R ^2-1為H、C ₁~C ₁₀烷基、被一個或多個R ^2-1a取代的C ₁~C ₁₀烷基、「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O、S和S(=O) ₂中的一種或多種的3~10元雜環烷基」、被一個或多個R ^2-1c取代的「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O、S和S(=O) ₂中的一種或多種的3~10元雜環烷基」、C ₆~C ₁₀芳基、被一個或多個R ^2-1d取代的C ₆~C ₁₀芳基、「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~6元雜芳基」或被一個或多個R ^2-1e取代的「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~6元雜芳基」； R ^2-2選自氫、鹵素、OH、C ₁~C ₆烷基以及C ₁~C ₆烷氧基； R ^2-1a獨立地為C ₃~C ₆環烷基或「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~6元雜環烷基」； R ^2-1c、R ^2-1d和R ^2-1e獨立地為氰基、鹵素、C ₁~C ₆烷基、被一個或多個R ^2-1c-1取代的C ₁~C ₆烷基、C ₁~C ₆烷氧基、-C(=O)R ^2-1c-2、-S(=O) ₂R ^2-1c-3、

   

   、

   

   、C ₃~C ₆環烷基或雜原子選自N、O、S和S(=O) ₂中的一種或多種的3~6元雜環烷基； R ^2-1c-1獨立地為鹵素、NH ₂或C ₃~C ₆環烷基； R ^2-1c-2和R ^2-1c-3獨立地為NH ₂或C ₁~C ₆烷基； n為0、1、2或3； R ^3-1獨立地為鹵素、羥基、氰基、C ₁~C ₆烷基、鹵素取代的C ₁~C ₆烷基、C ₁~C ₆烷氧基或C ₃~C ₆環烷基； 優選地，R ^2-1為C ₁~C ₁₀烷基、被一個或多個R ^2-1a取代的C ₁~C ₁₀烷基、「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O、S和S(=O) ₂中的一種或多種的3~10元雜環烷基」、C ₆~C ₁₀芳基、被一個或多個R ^2-1d取代的C ₆~C ₁₀芳基、「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~6元雜芳基」或被一個或多個R ^2-1e取代的「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~6元雜芳基」； 和/或，R ^2-1a獨立地為「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~6元雜環烷基」； 和/或，R ^2-1d和R ^2-1e獨立地為氰基、鹵素、C ₁~C ₆烷基、被一個或多個R ^2-1c-1取代的C ₁~C ₆烷基、C ₁~C ₆烷氧基、-C(=O)R ^2-1c-2、-S(=O) ₂R ^2-1c-3或

   

   ； 優選R ^2-1d和R ^2-1e獨立地為氰基、鹵素、C ₁~C ₆烷基、C ₁~C ₆烷氧基、-C(=O)R ^2-1c-2、-S(=O) ₂R ^2-1c-3或

   

   ；更優選R ^2-1d和R ^2-1e獨立地為氰基、鹵素、C ₁~C ₆烷基、-C(=O)R ^2-1c-2或-S(=O) ₂R ^2-1c-3； 和/或，R ^2-1c-2和R ^2-1c-3獨立地為C ₁~C ₆烷基；以及 和/或，R ^3-1獨立地為鹵素。
3. 如請求項1所述的如式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構物、其互變異構物、其同位素化合物、其晶型、其氮氧化物、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物，其中，該如式I所示的化合物為以下任一方案： 方案1： R ²為

   

   ； R ^2-1為C ₁~C ₁₀烷基、被一個或多個R ^2-1a取代的C ₁~C ₁₀烷基、C ₃~C ₁₀環烷基、「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O、S和S(=O) ₂中的一種或多種的3~10元雜環烷基」、C ₆~C ₁₀芳基、被一個或多個R ^2-1d取代的C ₆~C ₁₀芳基、「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~6元雜芳基」或被一個或多個R ^2-1e取代的「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~6元雜芳基」； R ^2-2為氫、C ₁~C ₆烷基或C ₁~C ₆烷氧基； R ^2-1a獨立地為C ₃~C ₆環烷基或「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~6元雜環烷基」； R ^2-1d和R ^2-1e獨立地為氰基、鹵素、C ₁~C ₆烷基、被一個或多個R ^2-1c-1取代的C ₁~C ₆烷基、C ₁~C ₆烷氧基、-C(=O)R ^2-1c-2、-S(=O) ₂R ^2-1c-3、

   

   、

   

   或C ₃~C ₆環烷基； R ^2-1c-1獨立地為鹵素、NH ₂或C ₃~C ₆環烷基； R ^2-1c-2和R ^2-1c-3獨立地為NH ₂或C ₁~C ₆烷基； n為0、1、2或3； R ^3-1獨立地為鹵素； 或者，方案2： R ²為

   

   ； R ^2-1為C ₁~C ₁₀烷基、被一個或多個R ^2-1a取代的C ₁~C ₁₀烷基、「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O、S和S(=O) ₂中的一種或多種的3~10元雜環烷基」、C ₆~C ₁₀芳基、被一個或多個R ^2-1d取代的C ₆~C ₁₀芳基、「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~6元雜芳基」或被一個或多個R ^2-1e取代的「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~6元雜芳基」； R ^2-2為氫或C ₁~C ₆烷基； R ^2-1a獨立地為C ₃~C ₆環烷基或「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~6元雜環烷基」； R ^2-1d和R ^2-1e獨立地為氰基、鹵素、C ₁~C ₆烷基、被一個或多個R ^2-1c-1取代的C ₁~C ₆烷基、C ₁~C ₆烷氧基、-C(=O)R ^2-1c-2、-S(=O) ₂R ^2-1c-3或

   

   、

   

   或C ₃~C ₆環烷基； R ^2-1c-1獨立地為鹵素、NH ₂或環丙基； R ^2-1c-2和R ^2-1c-3獨立地為NH ₂或C ₁~C ₆烷基； n為0、1、2或3； R ^3-1獨立地為鹵素； 或者，方案3： R ²為

   

   ； R ^2-1為C ₁~C ₁₀烷基、被一個或多個R ^2-1a取代的C ₁~C ₁₀烷基、「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O、S和S(=O) ₂中的一種或多種的3~10元雜環烷基」、C ₆~C ₁₀芳基、被一個或多個R ^2-1d取代的C ₆~C ₁₀芳基、「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~6元雜芳基」或被一個或多個R ^2-1e取代的「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~6元雜芳基」； R ^2-2為氫或C ₁~C ₆烷基； R ^2-1a獨立地為C ₃~C ₆環烷基或「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~6元雜環烷基」； R ^2-1d和R ^2-1e獨立地為氰基、鹵素、C ₁~C ₆烷基、C ₁~C ₆烷氧基、被一個、兩個或多個R ^2-1c-1取代的C ₁~C ₆烷基、-C(=O)R ^2-1c-2、-S(=O) ₂R ^2-1c-3、

   

   、

   

   、

   

   或C ₃~C ₆環烷基； R ^2-1c-2和R ^2-1c-3獨立地為NH ₂或C ₁~C ₆烷基； R ^2-1c-1獨立地為鹵素、NH ₂或環丙基； n為0、1、2或3； R ^3-1獨立地為鹵素； 或者，方案4： R ²為

   

   ； R ^2-1為被一個或多個R ^2-1a取代的C ₁~C ₁₀烷基、被一個R ^2-1d取代的C ₆~C ₁₀芳基、「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~6元雜芳基」或被一個或多個R ^2-1e取代的「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~6元雜芳基」； R ^2-2為氫或C ₁~C ₃烷基； R ^2-1a獨立地為「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~6元雜環烷基」； R ^2-1d和R ^2-1e獨立地為氰基、鹵素、C ₁~C ₆烷基、被一個、兩個或多個R ^2-1c-1取代的C ₁~C ₆烷基、C ₁~C ₆烷氧基、-C(=O)R ^2-1c-2、-S(=O) ₂R ^2-1c-3、

   

   、

   

   或環丙烷； R ^2-1c-1獨立地為鹵素、NH ₂或環丙基； R ^2-1c-2和R ^2-1c-3獨立地為C ₁~C ₆烷基； n為0、1、2或3； R ^3-1獨立地為鹵素； 或者，方案5： R ²為

   

   ； R ^2-1為被一個或多個R ^2-1d取代的C ₆~C ₁₀芳基、「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~6元雜芳基」或被一個或多個R ^2-1e取代的「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~6元雜芳基」； R ^2-2為氫或甲基； R ^2-1d和R ^2-1e獨立地為氰基、鹵素、C ₁~C ₆烷基、被一個、兩個或多個R ^2-1c-1取代的C ₁~C ₆烷基或-C(=O)R ^2-1c-2或-S(=O) ₂R ^2-1c-3； R ^2-1c-1獨立地為鹵素、NH ₂或環丙基； R ^2-1c-2和R ^2-1c-3獨立地為C ₁~C ₆烷基； n為0、1、2或3； R ^3-1獨立地為鹵素。
4. 如請求項1所述的如式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構物、其互變異構物、其同位素化合物、其晶型、其氮氧化物、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物，其中，當R ^2-1為C ₁~C ₁₀烷基或被一個或多個R ^2-1a取代的C ₁~C ₁₀烷基時，該C ₁~C ₁₀烷基為C ₁~C ₆烷基； 和/或，當R ^2-1為「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O、S和S(=O) ₂中的一種或多種的3~10元雜環烷基」或被一個或多個R ^2-1c取代的「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O、S和S(=O) ₂中的一種或多種的3~10元雜環烷基」時，該「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O、S和S(=O) ₂中的一種或多種的3~10元雜環烷基」為「雜原子數為1個或2個，雜原子選自N、O、S和S(=O) ₂中的一種或多種的3~8元雜環烷基」； 和/或，當R ^2-1為C ₆~C ₁₀芳基或被一個或多個R ^2-1d取代的C ₆~C ₁₀芳基時，該C ₆~C ₁₀芳基為苯基； 和/或，當R ^2-1為「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~6元雜芳基」或被一個或多個R ^2-1e取代的「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~6元雜芳基」時，該「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~6元雜芳基」為「雜原子數為1個或2個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~6元雜芳基」； 和/或，當R ^2-2為C ₁~C ₆烷基時，該C ₁~C ₆烷基可為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基； 和/或，當R ^2-1a獨立地為C ₃~C ₆環烷基時，該C ₃~C ₆環烷基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基； 和/或，當R ^2-1a獨立地為「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~6元雜環烷基」時，該「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~6元雜環烷基」為「雜原子數為1個或2個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~6元雜環烷基」； 和/或，當R ^2-1c、R ^2-1d和R ^2-1e獨立地為鹵素時，該鹵素為氟、氯、溴或碘； 和/或，當R ^2-1c、R ^2-1d和R ^2-1e獨立地為C ₁~C ₆烷基或被一個或多個R ^2-1c-1取代的C ₁~C ₆烷基時，該C ₁~C ₆烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基； 和/或，當R ^2-1c、R ^2-1d和R ^2-1e獨立地為C ₁~C ₆烷氧基時，該C ₁~C ₆烷氧基為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基； 和/或，當R ^2-1c-2和R ^2-1c-3獨立地為C ₁~C ₆烷基時，該C ₁~C ₆烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基； 和/或，當R ^3-1獨立地為鹵素或被鹵素取代的C ₁~C ₆烷基時，該鹵素為氟、氯、溴或碘； 和/或，當R ^3-1獨立地為C ₁~C ₆烷基或被鹵素取代的C ₁~C ₆烷基時，該C ₁~C ₆烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基； 和/或，當R ^3-1獨立地為C ₁~C ₆烷氧基時，該C ₁~C ₆烷氧基為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；以及 和/或，當R ^3-1獨立地為C ₃~C ₆環烷基時，該C ₃~C ₆環烷基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
5. 如請求項4所述的如式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構物、其互變異構物、其同位素化合物、其晶型、其氮氧化物、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物，其中，當R ^2-1為C ₁~C ₁₀烷基或被一個或多個R ^2-1a取代的C ₁~C ₁₀烷基時，該C ₁~C ₁₀烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基； 和/或，當R ^2-1為「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O、S和S(=O) ₂中的一種或多種的3~10元雜環烷基」或被一個或多個R ^2-1c取代的「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O、S和S(=O) ₂中的一種或多種的3~10元雜環烷基」時，該「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O、S和S(=O) ₂中的一種或多種的3~10元雜環烷基」為氧雜環丁烷、四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡咯烷基、呱啶基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷、3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、3-氮雜雙環[2.2.2]辛烷基或四氫噻吩-1,1-二氧化物，例如：

   

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   、

   

   或

   

   ； 和/或，當R ^2-1為C ₆~C ₁₀芳基或被一個或多個R ^2-1d取代的C ₆~C ₁₀芳基時，該C ₆~C ₁₀芳基可為苯基； 和/或，當R ^2-1為「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~6元雜芳基」或被一個或多個R ^2-1e取代的「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~6元雜芳基」時，該「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~6元雜芳基」為「雜原子數為1個或2個，雜原子為N的5~6元雜芳基」，例如：吡唑基、咪唑基或吡啶基，又例如：

   

   、

   

   、

   

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   、

   

   、

   

   或

   

   ； 和/或，當R ^2-1a獨立地為C ₃~C ₆環烷基時，該C ₃~C ₆的環烷基為環丙基、環丁基或環戊基； 和/或，當R ^2-1a獨立地為「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~6元雜環烷基」時，該「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的3~6元雜環烷基」為「雜原子數為1個或2個，雜原子為O的3~6元雜環烷基」，例如：氧雜環丁烷基或四氫呋喃基，又例如：

   

   或

   

   ； 和/或，當R ^2-1c、R ^2-1d和R ^2-1e獨立地為鹵素時，該鹵素為氟或氯； 和/或，當R ^2-1c、R ^2-1d和R ^2-1e獨立地為C ₁~C ₆烷基、或被一個或多個R ^2-1c-1取代的C ₁~C ₆烷基時，該C ₁~C ₆烷基為甲基、乙基、丙基； 和/或，當R ^2-1c、R ^2-1d和R ^2-1e獨立地為C ₃~C ₁₀環烷基時，該C ₃~C ₁₀環烷基為環丙基、環丁基或環戊基； 和/或，當R ^2-1c、R ^2-1d和R ^2-1e獨立地為C ₁~C ₆烷氧基時，該C ₁~C ₆烷氧基為甲氧基； 和/或，當R ^2-1c-1為C ₃~C ₆烷基時，該C ₃~C ₁₀環烷基為環丙基； 和/或，當R ^2-1c-2和R ^2-1c-3獨立地為C ₁~C ₆烷基時，該C ₁~C ₆烷基為甲基； 和/或，當R ^2-2為C ₁~C ₆烷基時，該C ₁~C ₆烷基為甲基；以及 和/或，當R ^3-1獨立地為鹵素或被鹵素取代的C ₁~C ₆烷基時，該鹵素為氟或氯。
6. 如請求項5所述的如式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構物、其互變異構物或其同位素化合物，其中，當R ^2-1為被一個或多個R ^2-1a取代的C ₁~C ₁₀烷基時，該被一個或多個R ^2-1a取代的C ₁~C ₁₀烷基為

   

   、

   

   、

   

   、

   

   或

   

   ； 和/或，當R ^2-1為被一個或多個R ^2-1d取代的C ₆~C ₁₀芳基時，該被一個或多個R ^2-1d取代的C ₆~C ₁₀芳基為

   

   、

   

   、

   

   、

   

   、

   

   、

   

   、

   

   、

   

   、

   

   、

   

   、

   

   、

   

   、

   

   、

   

   、

   

   、

   

   或

   

   ；以及 和/或，當R ^2-1為被一個或多個R ^2-1e取代的「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~6元雜芳基」時，該被一個或多個R ^2-1e取代的「雜原子數為1個、2個或3個，雜原子選自N、O和S中的一種或多種的5~6元雜芳基」為

   

   、

   

   、

   

   、

   

   、

   

   、

   

   、

   

   、

   

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   、

   

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   、

   

   、

   

   、

   

   、

   

   、

   

   或

   

   。
7. 如請求項6所述的如式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構物、其互變異構物、其同位素化合物、其晶型、其氮氧化物、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物，其中，R ²為

   

   、

   

   、

   

   、

   

   、

   

   、

   

   、

   

   、

   

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   、

   

   、

   

   、

   

   、

   

   、

   

   、

   

   或

   

   ； 和/或，R ^3-1為氟或氯。
8. 一種如請求項1至7中任一項所述的如式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構物、其互變異構物、其同位素化合物、其晶型、其氮氧化物、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物，其中，該如式I所示的化合物為以下任一結構：

   

   、

   

   、

   

   、

   

   、

   

   、

   

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   、

   

   、

   

   、

   

   或

   

   。
9. 一種如請求項1至8中任一項所述的如式I所示的化合物的製備方法，其為方法一或方法二； 方法一包括以下步驟：溶劑中，在酸的存在下，將如式II所示化合物和1,3-二氯-5,5-二甲基海因進行反應生成式IV所示化合物，再將式IV的化合物與氨水進行反應，得該如式I所示的化合物；

   

   ； 方法二包括以下步驟：在有機溶劑中，將如式III所示化合物和水合聯胺進行反應，得該如式I所示的化合物；

   

   ； 其中，式I、II、III以及IV中R ^3-1、n以及R ²相同或不同，彼此獨立地具有如請求項1至8中任一項所述的定義。
10. 一種如式II、式III或式IV所示的中間物化合物，

    

    、

    

    或

    

    ； 其中，R ²、R ^3-1和n的定義如請求項1至8中任一項所述。
11. 一種藥物組合物，其包含物質 A和至少一種藥用輔料； 該物質 A為如請求項1至8中任一項所述的如式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構物、其互變異構物、其同位素化合物、其晶型、其氮氧化物、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物。
12. 一種物質 A在製備P2X4受體拮抗劑或藥物中的用途； 該物質 A為如請求項1至8中任一項所述的如式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構物、其互變異構物、其同位素化合物、其晶型、其氮氧化物、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑合物。
13. 如請求項12所述的應用，其中，該藥物用於治療或預防動物的泌尿道疾病、呼吸系統疾病、疼痛相關的疾病、自身免疫病、發炎反應、睡眠障礙、精神疾病、關節炎、神經退行性疾病、外傷性腦損傷、血栓症、消化道疾病、性功能障礙、心血管系統疾病、子宮內膜異位、肌肉骨骼和結締組織發育障礙、癌症或眼科疾病。
14. 如請求項12所述的應用，其中，該藥物用於預防或治療動物的至少部分由P2X4介導的疾病； 該至少部分由P2X4介導的疾病可為泌尿道疾病、呼吸系統疾病、疼痛相關的疾病、自身免疫病、發炎反應、睡眠障礙、精神疾病、關節炎、神經退行性疾病、外傷性腦損傷、血栓症、消化道疾病、性功能障礙、心血管系統疾病、子宮內膜異位、肌肉骨骼和結締組織發育障礙、癌症或眼科疾病。
15. 如請求項13或14所述的應用，其中，該泌尿道疾病為尿失禁、膀胱過度活動症、排尿困難或膀胱炎； 和/或，該呼吸系統疾病為呼吸障礙，例如：呼吸衰竭、特發性肺纖維化、慢性阻塞性肺病、哮喘、支氣管痙攣或咳嗽（如慢性咳嗽）； 和/或，該疼痛相關的疾病為發炎性疼痛、手術疼痛、內臟疼痛、牙痛、經前期疼痛、中樞性疼痛、由灼傷所致疼痛、偏頭痛、叢發性頭痛、慢性疼痛或瘙癢； 和/或，該神經退行性疾病為老年癡呆症、帕金森氏症、癲癇或腦中風； 和/或，該心血管系統疾病為心肌梗塞、動脈粥狀硬化、心衰竭、高血壓或血液病； 和/或，該消化道疾病為結腸症候群、發炎性腸道疾病或胃腸功能紊亂； 和/或，該自身免疫病為關節炎，例如類風濕性關節炎；以及 和/或，該眼科疾病為乾眼症候群、乾眼症、眼神經疼痛、眼外傷和術後眼部疼痛。