KR20190042701A - 이미다졸 유도체 및 자가면역 또는 염증 질환 또는 암의 치료에서 이들의 용도 - Google Patents

이미다졸 유도체 및 자가면역 또는 염증 질환 또는 암의 치료에서 이들의 용도 Download PDF

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앤드류 백스터
존 알렉산더 브라운
데이비드 허스트
필립 험프리스
캐서린 루이즈 존스
비풀쿠마르 칸티브하이 파텔
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Abstract

화학식 (I)의 화합물 및 이의 염:
Figure pct00137

상기 식에서, R1, R2, R3 및 a는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 염은 브로모도메인 함유 단백질의 BET 계열이 예를 들어, 아세틸화된 리신 잔기로 결합하는 것을 억제하여, 치료법 예를 들어, 자가면역 및 염증 질환 예컨대, 류마티스 관절염 및 암의 치료에서의 용도를 가질 수 있음이 밝혀졌다.

Description

이미다졸 유도체 및 자가면역 또는 염증 질환 또는 암의 치료에서 이들의 용도
본 발명은 화합물, 이를 함유하는 조성물, 및 다양한 질병 특히, 염증 및 자가면역 질환 예컨대, 류마티스 관절염 및 암의 치료에서 이들의 용도에 관한 것이다.
진핵생물 유기체의 게놈은 세포의 핵 내에서 고도로 조직화되어 있다. 히스톤 단백질의 팔량체(가장 일반적으로는, 히스톤 H2A, H2B, H3 및 H4의 2개 복사체를 포함) 주위로 이중 DNA의 긴 가닥이 싸여져 뉴클레오솜을 형성한다. 그 후, 이러한 기본 유닛은 뉴클레오솜의 응집 및 폴딩에 의해 추가로 압축되어 고도로 응축된 크로마틴 구조를 형성한다. 광범위한 다양한 상태의 응축이 가능하며, 이러한 구조의 견고성은 세포 주기 동안 변화되며, 세포 분열 과정 동안 가장 조밀하다. 크로마틴 구조는 고도로 응축된 크로마틴으로부터 효과적으로 발생할 수 없는 유전자 전사 조절에서 결정적인 역할을 수행한다. 크로마틴 구조는 가장 일반적으로는 코어 뉴클레오솜 구조를 넘어 확장되는 히스톤 테일 내에서 그리고, 히스톤 단백질 특히, 히스톤 H3 및 H4에 대한 일련의 번역 후 변형에 의해 제어된다. 이러한 변형은 아세틸화, 메틸화, 포스포릴화, 유비퀴티닐화 및 SUMO화를 포함한다. 이러한 후생적 마크는 특정 효소에 의해 쓰여지고 지워지는데, 상기 효소는 태그를 히스톤 테일 내의 특정 잔기에 위치시켜, 후생적 코드를 형성하고, 이는 이어서 세포에 의해 해석되어 유전자 발현의 조절을 허용한다.
히스톤 아세틸화가 가장 일반적으로 유전자 전사의 활성화와 관련이 있는데, 이러한 변형은 정전기를 변화시킴으로써 DNA와 히스톤 팔량체의 상호작용을 완화시키기 때문이다. 이러한 물리적 변화에 더하여, 특정 단백질은 히스톤 내의 아세틸화된 리신 잔기를 인지하고 이에 결합하여 후생적 코드를 판독한다. 브로모도메인은 히스톤과 관련하여 일반적으로 그러나, 비배타적으로 아세틸화된 리신 잔기에 결합하는 단백질 내의 작은(~110개 아미노산) 별개의 도메인이다. 브로모도메인을 함유하는 것으로 공지된 약 50개 단백질의 계열이 존재하며, 이들은 세포 내에서 광범위한 기능을 갖는다.
브로모도메인 함유 단백질의 BET 계열은 인접하는 2개의 아세틸화된 리신 잔기에 결합하여 상호작용의 특이성을 증가시킬 수 있는 탠덤 브로모도메인을 함유하는 4개 단백질(BRD2, BRD3, BRD4 및 BRDT)을 포함한다. 각 BET 단백질의 N-종결 말단부로부터 넘버링하면, 텐덤 브로모도메인은 전형적으로 표지된 결합 도메인 1(BD1) 및 결합 도메인 2(BD2)이다(Chung et al, J Med . Chem., 2011, 54, 3827-3838).
아세틸화된 리신 잔기로의 BET 단백질의 결합 억제는 비제한적으로, 암(Dawson M.A. et al, Nature, 2011: 478(7370) :529-33; Wyce , A. et al, Oncotarget. 2013: 4(12) :2419-29), 패혈증(Nicodeme E. et al, Nature, 2010: 468(7327):1119-23), 자가면역 및 염증 질환 예컨대, 류마티스 관절염 및 다발성 경화증(Mele D.A . et al, Journal of Experimental Medicine, 2013: 210(11) :2181-90), 심부전(Anand P. et al, Cell, 2013: 154(3) :569-82) 및 폐 섬유증(Tang X. et al, Molecular Pharmacology, 2013: 83(1): 283 - 293)을 포함하는 여러 질환의 진행을 개선시킬 가능성을 갖는다.
브로모도메인의 활성을 억제하는 화학적 화합물 특히, 아세틸화된 리신 잔기로의 BET 단백질의 결합을 억제하여 예를 들어, 자가면역 및 염증 질환, 및 암의 치료에서 유용성을 갖는 화합물에 대한 요구가 존재한다.
발명의 개요
제1 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은
Figure pct00002
또는
Figure pct00003
을 나타내며;
R2는 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-7사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 -CHR5(CH2)cR6이며;
각각의 R3은 할로겐, -CN, C1-3알킬, C1-3알콕시, -NO2, -CONR7R8, -NR7COR8, -OCOR8, -CO2R8, -SO2NR7R8, -NR7SO2R8 -, -SO2R8, -R8, -NR7R8 및 -OR8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 단, a가 2인 경우, 하나의 R3은 할로겐, -CN, C1- 3알킬 및 C1-3알콕시로 구성된 군으로부터 선택되며;
R4a는 수소, C1-3알킬, C1-3알콕시, 할로겐, -CN, -OH, 또는 -NR9R10이며;
R4b는 수소 또는 C1- 3알킬이며;
각각의 R4c는 C1- 3알킬, C1- 3알콕시, 할로겐, -CN, -OH, 및 -NR9R10으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R5는 수소, C1- 3알킬 또는 -(CH2)dOR11이며;
R6은 수소, C1- 3알킬, -(CH2)dOR11, C3-7-사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이며, 여기에서, C1- 3알킬, -(CH2)dOR11, C3- 7사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 기는 C1-3알킬, C1- 3알콕시, 할로겐, -CH2OH, -COOH 및 -COCH3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있으며;
R7은 수소 또는 C1- 3알킬이며, R8은 -Y-Z이거나, R3이 -CONR7R8인 경우, R7과 R8은 이들이 부착되는 질소와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있으며, 여기에서, 헤테로사이클로알킬 기는 C1- 3알킬, 할로겐, -NH2, -CH2NH2, -CO2H, -OH, -CN 및 -CH2OH로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환될 수 있으며;
Y는 결합 또는 C1- 3알킬렌이며, 여기에서, C1- 3알킬렌 기는 C1- 3알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환될 수 있으며;
Z는 수소, C1- 3알킬, C3- 7사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -SO2NR12R13, -NR12SO2R13, -SO2R12 또는 -NR12R13이며, 여기에서, C1- 3알킬, C3- 7사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 C1- 3알킬, C1- 3알콕시, 할로겐, -NH2, -CH2NH2, -CO2H, -OH, -CN 및 -CH2OH로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환될 수 있으며;
각각의 R9는 수소 또는 CH3으로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R10은 수소 또는 C1- 3알킬로부터 독립적으로 선택되며;
R11은 수소 또는 C1- 3알킬이며;
R12는 수소 또는 C1- 3알킬이며;
R13은 수소 또는 C1- 3알킬이며;
a는 0, 1 또는 2를 나타내며;
b는 0, 1 또는 2를 나타내며;
각각의 c 및 d는 독립적으로 0 또는 1을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 브로모도메인 함유 단백질의 결합; 특히, 예를 들어, 아세틸화된 리신 잔기로의 브로모도메인 함유 단백질의 BET 계열의 결합을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 치료법 예를 들어, 자가면역 및 염증 질환, 예컨대, 류마티스 관절염; 및 암의 치료에서의 용도를 가질 수 있다.
본 발명은 또한, 브로모도메인 함유 단백질 예를 들어, 브로모도메인 함유 단백질의 BET 계열의 구성원의 기능 억제를 통한 자가면역 및 염증 질환 및 암의 치료 방법으로서, 이러한 치료가 필요한 대상체에 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
도 1은 실시예 30a의 X-선 분말 회절 패턴을 보여준다.
도 2는 실시예 30a의 라만 스펙트럼을 보여준다.
도 3은 실시예 30a의 열중량 분석 써모그램(TGA)을 보여준다.
정의
본원에 사용된 바와 같은 용어 "브로모도메인"은 히스톤의 N-말단 테일 상의 것과 같은, 아세틸화된 리신 잔기에 결합하는 진화적이고 구조적으로 보존된 모듈(대략 110개 아미노산 길이)을 나타낸다. 이들은 훨씬 더 큰 브로모도메인 함유 단백질(BCP)의 일부로서 발견되는 단백질 도메인이며, 이들 중 다수는 유전자 전사 조절 및/또는 크로마틴 리모델링에서 역할을 수행한다. 인간 게놈은 적어도 57개 브로모도메인을 인코딩한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "BET"는 브로모도메인, 및 BRD2, BRD3, BRD4 및 BRDT를 포함하는 브로모도메인 함유 단백질의 엑스트라말단(extraterminal) 도메인을 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "BET 억제제"는 하나 이상의 BET 계열의 브로모도메인 함유 단백질(예를 들어, BRD2, BRD3, BRD4 또는 BRDT)의 예를 들어, 아세틸화된 리신 잔기로의 결합을 억제할 수 있는 화합물을 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬"은 특정 수의 탄소 원자를 갖는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬을 나타낸다. 예를 들어, C1-6 알킬은 1 내지 6개 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 나타낸다. 달리 언급되지 않는 한, 알킬 기는 비치환된다. 용어 “알킬”은 비제한적으로, 메틸, 에틸, 프로필(n-프로필 및 이소프로필), 부틸(n-부틸, 2차-부틸, 이소부틸 및 3차-부틸), 펜틸 및 헥실을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬렌"은 예를 들어, 1 내지 3개(C1- 3알킬렌) 탄소 원자의 포화된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬로부터 유래된 이가 라디칼을 나타낸다. 알킬렌의 예는 -CH2-, -CH2CH2- 및 -CH2CH2CH2-를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "알콕시"는 -O-알킬 기를 나타내며, 여기에서 "알킬"은 상기 정의되어 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "C3- 7사이클로알킬"은 3(사이클로프로필), 4(사이클로부틸), 5(사이클로펜틸), 6(사이클로헥실) 또는 7(사이클로헵틸)개 탄소 원자를 갖는 포화된 모노사이클릭 탄화수소 고리를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로사이클로알킬"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 또는 2개의 비-탄소 원자를 함유해야 하는, 포화된 또는 불포화된 3 내지 7 원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리를 나타낸다. 헤테로사이클로알킬 기는 하나 이상의 C(O), S(O) 또는 SO2 기를 함유할 수 있다. 그러나, 헤테로사이클로알킬 기는 방향족이 아니다. 하나 초과의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클로알킬 기는 다양한 헤테로 원자를 함유할 수 있다. "5 또는 6 원의 헤테로사이클로알킬"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 또는 2개의 비-탄소 원자를 함유해야 하는, 포화된 또는 불포화된 5 또는 6 원의 모노사이클릭 고리를 나타낸다. 헤테로사이클로알킬은 비제한적으로, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 옥세탄, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로-2H-피란, 모르폴린, 모르폴린-3-온, 피페리딘-2-온, 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온, 티오모르폴린 및 티오모르폴린 1,1-디옥사이드를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "아릴"은 모노사이클 또는 바이사이클 탄화수소 방향족 라디칼을 나타낸다. 아릴은 예를 들어, 페닐 및 나프틸을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로아릴"은 S, N 및 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 라디칼을 나타낸다. 본 발명에 유용한 헤테로아릴의 예시적인 예는 비제한적으로, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸릴, 2,3-디하이드로벤조푸릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 디하이드로벤조디옥시닐, 벤조티에닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 디하이드로인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 디하이드로벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 디하이드로벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 디하이드로벤조이소티아졸릴, 인다졸릴, 이미다조피리디닐, 피라졸로피리디닐, 벤조트리아졸릴, 트리아졸로피리디닐, 푸리닐, 퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 1,5-나프티리디닐, 1,6-나프티리디닐, 1,7-나프티리디닐, 1,8-나프티리디닐 및 프테리디닐을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 문구 "임의적으로 치환된"은 기가 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있음을 나타낸다. 기와 관련하여 "치환된"은 기 내의 구성원 원자에 부착된 수소 원자가 정의된 치환기 중 하나에 의해 대체됨을 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 대상 화합물의 요망되는 생물학적 활성을 보유하며, 최소의 요망되지 않은 독소 효과를 나타내는 염을 지칭한다. 이러한 약학적으로 허용되는 염은 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 원위치에서 제조될 수 있거나, 유리 산 또는 유리 염기 형태의 정제된 화합물을 각각 적합한 염기 또는 산과 별도로 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 또한, 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 유리 산 또는 염기 형태의 추가 처리 동안, 예를 들어, 약학적 제형으로의 제작 동안 원위치에서 제조될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료"는 질환의 예방, 특정 질환의 개선 또는 안정화, 질환 증상의 감소 또는 제거, 질환 진행의 감속 또는 제거, 및 이전에 질환에 걸린 환자 또는 대상체에서 질환 재발의 예방 또는 지연을 나타낸다. 일 구체예에서, 치료는 특정 질환의 개선 또는 안정화, 질환 증상의 감소 또는 제거, 또는 질환 진행의 감속 또는 제거를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료학적 유효량"은 동물 또는 인간 몸체에서 요망되는 생물학적 반응을 이끌어내는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 정량을 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "대상체"는 동물 또는 인간 몸체를 나타낸다.
"본 발명의 화합물(들)"에 대한 본원에서의 언급은 유리 염기로서의 화학식 (I)의 화합물 또는 염으로서, 예를 들어, 약학적으로 허용되는 염을 의미하는 것으로 이해해야 한다.
발명의 개요
제1 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00004
상기 식에서,
R1은
Figure pct00005
또는
Figure pct00006
를 나타내며;
R2는 수소, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C3- 7사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 -CHR5(CH2)cR6이며;
각각의 R3은 할로겐, -CN, C1-3알킬, C1-3알콕시, -NO2, -CONR7R8, -NR7COR8, -OCOR8, -CO2R8, -SO2NR7R8, -NR7SO2R8-, -SO2R8, -R8, -NR7R8, 및 -OR8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 단 a가 2인 경우, 하나의 R3은 할로겐, -CN, C1- 3알킬 및 C1- 3알콕시로 구성된 군으로부터 선택되며;
R4a는 수소, C1- 3알킬, C1- 3알콕시, 할로겐, -CN, -OH 또는 -NR9R10이며;
R4b는 수소 또는 C1- 3알킬이며;
각각의 R4c는 C1- 3알킬, C1- 3알콕시, 할로겐, -CN, -OH 및 -NR9R10으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R5는 수소, C1- 3알킬 또는 -(CH2)dOR11이며;
R6은 수소, C1- 3알킬, -(CH2)dOR11, C3-7-사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이며, 여기에서, C1- 3알킬, -(CH2)dOR11, C3- 7사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 기는 C1-3알킬, C1- 3알콕시, 할로겐, -CH2OH, -COOH 및 -COCH3으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있으며;
R7은 수소 또는 C1- 3알킬이며, R8은 -Y-Z이거나, R3이 -CONR7R8인 경우, R7과 R8은 이들이 부착되는 질소와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있으며, 여기에서, 헤테로사이클로알킬 기는 C1- 3알킬, 할로겐, -NH2, -CH2NH2, -CO2H, -OH, -CN 및 -CH2OH로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환될 수 있으며;
Y는 결합 또는 C1- 3알킬렌이며, 여기에서, C1- 3알킬렌 기는 C1- 3알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환될 수 있으며;
Z는 수소, C1- 3알킬, C3- 7사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -SO2NR12R13, -NR12SO2R13, -SO2R12 또는 -NR12R13이며, 여기에서, C1- 3알킬, C3- 7사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 C1- 3알킬, C1- 3알콕시, 할로겐, -NH2, -CH2NH2, -CO2H, -OH, -CN 및 -CH2OH로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환될 수 있으며;
각각의 R9는 수소 또는 CH3으로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R10은 수소 또는 C1- 3알킬로부터 독립적으로 선택되며;
R11은 수소 또는 C1- 3알킬이며;
R12는 수소 또는 C1- 3알킬이며;
R13은 수소 또는 C1- 3알킬이며;
a는 0, 1 또는 2를 나타내며;
b는 0, 1 또는 2를 나타내며;
각각의 c 및 d는 독립적으로 0 또는 1을 나타낸다.
일 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (Ia) -(Ie)의 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00007
상기 식에서, R1, R2, R3 및 a는 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (Ia), (Ic) 또는 (Ie)의 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00008
상기 식에서, R1, R2, R3 및 a는 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00009
상기 식에서, R1, R2, R3 및 a는 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
일 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00010
상기 식에서,
R1은
Figure pct00011
또는
Figure pct00012
을 나타내며;
R2는 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시, C3-7사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 -CHR5(CH2)cR6이며;
각각의 R3은 할로겐, -CN, C1- 3알킬, C1- 3알콕시, -NO2, -CONR7R8, -NR7COR8, -OCOR8, -CO2R8, -SO2NR7R8, -NR7SO2R8 -, -SO2R8, -R8, -NR7R8, 및 -OR8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 단 a가 2인 경우, 하나의 R3은 할로겐, -CN, C1-3알킬 및 C1-3알콕시로 구성된 군으로부터 선택되며;
R4a는 수소, CH3 또는 OCH3이며;
R5는 수소, C1-3알킬 또는 -(CH2)dOR11이며;
R6은 수소, C1- 3알킬, -(CH2)dOR11, C3- 7사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이며, 여기에서, C1- 3알킬, -(CH2)dOR11, C3- 7사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 기는 C1-3알킬, C1-3알콕시, 할로겐, -CH2OH, -COOH 및 -COCH3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있으며;
R7은 수소 또는 C1- 3알킬이며, R8은 -Y-Z이거나, R3이 -CONR7R8인 경우, R7과 R8은 이들이 부착되는 질소와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있으며, 여기에서, 헤테로사이클로알킬 기는 C1-3알킬, 할로겐, -NH2, -CH2NH2, -CO2H, -OH, -CN 및 -CH2OH로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환될 수 있으며;
Y는 결합 또는 C1- 3알킬렌이며, 여기에서, C1- 3알킬렌 기는 C1- 3알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환될 수 있으며;
Z는 수소, C1-3알킬, C3-7사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -SO2NR12R13, -NR12SO2R13 -, -SO2R12 또는 -NR12R13이며, 여기에서, C1- 3알킬, C3- 7사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 C1- 3알킬, C1- 3알콕시, 할로겐, -NH2, -CH2NH2, -CO2H, -OH, -CN 및 -CH2OH로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환될 수 있으며;
R11은 수소 또는 C1-3알킬이며;
R12는 수소 또는 C1-3알킬이며;
R13은 수소 또는 C1-3알킬이며;
a는 0, 1 또는 2를 나타내며;
각각의 c 및 d는 독립적으로 0 또는 1을 나타낸다.
일 구체예에서, R1은
Figure pct00013
을 나타낸다.
일 구체예에서, R1은
Figure pct00014
을 나타낸다.
추가의 구체예에서, R2는 수소 또는 C1- 6알킬이다.
추가의 구체예에서, R2는 헤테로사이클로알킬이다.
추가의 구체예에서, R2는 기 -CHR5(CH2)cR6을 나타낸다.
추가의 구체예에서, R5는 수소이다.
추가의 구체예에서, R5는 -(CH2)dOR11이다.
추가의 구체예에서, R6은 헤테로사이클로알킬이다.
추가의 구체예에서, R6은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00015
.
추가의 구체예에서, R6은
Figure pct00016
이다.
추가의 구체예에서, c는 0이다.
추가의 구체예에서, R2는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00017
상기 식에서, Ra는 수소 또는 C1-3 알킬이며; e는 0 또는 1이다.
추가의 구체예에서, R2는 -CHR5(CH2)cR6이며, R5는 -(CH2)dOR11이며, b는 0이고, R6은 -(CH2)dOR11이다.
추가의 구체예에서, R5 및 R6 둘 모두는 -CH2OCH3을 나타낸다.
추가의 구체예에서, R4a는 수소, CH3 또는 -OCH3이다.
추가의 구체예에서, R4a는 CH3 또는 -OCH3이다.
추가의 구체예에서, R4a는 CH3이다.
추가의 구체예에서, R4b는 C1- 3알킬이다.
추가의 구체예에서, R4b는 CH3이다.
추가의 구체예에서, b는 0이다.
추가의 구체예에서, R4a는 수소, CH3 또는 -OCH3이며, R4b는 CH3이며, b는 0이다.
추가의 구체예에서, a는 0이다.
추가의 구체예에서, a는 1이며, R3은 할로겐, -CN, C1- 3알킬 및 C1- 3알콕시로 구성된 군으로부터 선택된다.
추가의 구체예에서, R3은 할로겐이다.
추가의 구체예에서, R3은 클로로이다.
추가의 구체예에서, R3은 이미다졸 고리에서 4번-위치에 있다.
추가의 구체예에서, a는 2이며, 각각의 R3은 할로겐, -CN, C1- 3알킬 및 C1- 3알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
추가의 구체예에서, 각각의 R3은 클로로, 브로모, CH3 및 -CN으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일 구체예에서, 본 발명은 하기를 제외한 화학식 (I)의 화합물을 제공한다:
5-(1-(옥시란-2-일메틸)-1H-이미다졸-5-일)피리딘-2(1H)-온;
5-(1H-이미다졸-2-일)피리딘-2(1H)-온;
5-(4-하이드록시-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피리딘-2(1H)-온;
5-(5-(아제티딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)피리딘-2(1H)-온;
5-(5-하이드록시-1H-이미다졸-2-일)피리딘-2(1H)-온;
5-(5-하이드록시-4-메틸-1H-이미다졸-2-일)피리딘-2(1H)-온;
5-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-3-메틸피리딘-2(1H)-온;
1-(6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-카르복실산;
3-메틸-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)피리딘-2(1H)-온;
5-(1-에틸-1H-이미다졸-2-일)-3-메틸피리딘-2(1H)-온;
3-메틸-5-(1-프로필-1H-이미다졸-2-일)피리딘-2(1H)-온;
3-메틸-5-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피리딘-2(1H)-온; 및
5-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피리딘-2(1H)-온.
추가의 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00018
상기 식에서,
R2는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 헤테로사이클로알킬 또는 -CHR5(CH2)cR6이며;
각각의 R3은 할로겐, -CN 및 C1-3알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R4a는 수소, CH3 또는 OCH3이며;
R5는 수소, C1- 3알킬 또는 -(CH2)dOR11이며;
R6은 수소, C1- 3알킬, -(CH2)dOR11 또는 헤테로사이클로알킬이며, 여기에서 C1- 3알킬, -(CH2)dOR11 및 헤테로사이클로알킬 기는 C1- 3알킬, C1- 3알콕시, 할로겐, -CH2OH, -COOH 및 -COCH3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있으며;
R11은 수소 또는 C1- 3알킬이며;
a는 0, 1 또는 2를 나타내며;
c는 0 또는 1이며;
각각의 d는 독립적으로 0 또는 1을 나타낸다.
일 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (Ia)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00019
상기 식에서,
R2는 기 -CHR5(CH2)cR6을 나타내며;
각각의 R3은 할로겐, -CN, C1-3알킬 및 C1-3알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R4a는 CH3 또는 -OCH3이며;
R5는 수소 또는 C1- 3알킬이며;
R6은 헤테로사이클로알킬이며;
a는 0, 1 또는 2이며;
c는 0 또는 1이다.
일 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (Ia)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00020
상기 식에서,
R2는 기 -CHR5(CH2)cR6를 나타내며;
각각의 R3은 할로겐, -CN, C1-3알킬 및 C1-3알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R4a는 CH3 또는 -OCH3이며;
R5는 수소 또는 C1-3알킬이며;
R6은
Figure pct00021
로 구성된 군으로부터 선택되며;
a는 0, 1 또는 2이고;
c는 0 또는 1이다.
일 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (Ia)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00022
상기 식에서,
R2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되며,
Figure pct00023
,
여기에서, Ra는 수소 또는 C1-3알킬이며; e는 0 또는 1이며;
각각의 R3은 할로겐, -CN, C1- 3알킬 및 C1- 3알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R4a는 CH3 또는 -OCH3이며;
a는 0, 1 또는 2이다.
일 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00024
상기 식에서,
R2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되며;
Figure pct00025
여기에서, Ra는 수소 또는 C1- 3알킬이며; e는 0 또는 1이며;
R3은 할로겐, -CN, C1- 3알킬 및 C1- 3알콕시로 구성된 군으로부터 선택되며;
a는 1이다.
일 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (Ia)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00026
상기 식에서,
R2는 기 -CHR5(CH2)cR6를 나타내며;
각각의 R3은 할로겐, -CN, C1-3알킬 및 C1-3알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R4는 CH3 또는 -OCH3이며;
R5는 -(CH2)dOR11이며;
R6은 -(CH2)dOR11이며;
각각의 R11은 C1-3 알킬을 독립적으로 나타내며;
a는 0, 1 또는 2이며;
c는 0이고;
d는 0 또는 1이다.
일 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (Ia)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00027
상기 식에서,
R2은 기 -CHR5(CH2)cR6를 나타내며, R5 및 R6 둘 모두는 -CH2OCH3를 나타내며;
각각의 R3은 할로겐, -CN 및 C1-3알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R4a는 CH3 또는 -OCH3이며;
A는 0, 1 또는 2이며;
c는 0이다.
화학식 (I)의 화합물의 특정 예는 다음과 같다:
5-(1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온;
5-(4-브로모-1-에틸-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온;
5-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온;
5-(4-브로모-1-(사이클로프로필메틸)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온;
5-(1-이소부틸-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온;
1,3-디메틸-5-(1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-2(1H)-온;
1,3-디메틸-5-(1-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-2(1H)-온;
(R)-1,3-디메틸-5-(1-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-2(1H)-온;
(S)-1,3-디메틸-5-(1-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-2(1H)-온;
1,3-디메틸-5-(1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-2(1H)-온;
1,3-디메틸-5-(1-((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-2(1H)-온;
5-(1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온;
5-(1-(1,3-디메톡시프로판-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온;
메틸 2-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
5-(5-클로로-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온;
2-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
2-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르보니트릴;
5-(1-(1,3-디메톡시프로판-2-일)-4,5-디메틸-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온;
5-(4-(4-브로모페닐)-1-(1,3-디메톡시프로판-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온;
5-(4-클로로-1-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온;
(R)-5-(4-클로로-1-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온;
(S)-5-(4-클로로-1-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온;
5-(5-클로로-1-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온;
(R)-5-(5-클로로-1-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온;
(S)-5-(5-클로로-1-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온;
5-(5-클로로-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온;
5-(5-클로로-1-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온;
(R)-5-(5-클로로-1-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온;
(S)-5-(5-클로로-1-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온;
5-(4-클로로-1-(1,3-디메톡시프로판-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온;
5-(1-((1-아세틸피페리딘-3-일)메틸)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온;
(R)-5-(1-((1-아세틸피페리딘-3-일)메틸)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온;
(S)-5-(1-((1-아세틸피페리딘-3-일)메틸)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온;
5-(1-((1-아세틸피페리딘-3-일)메틸)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온;
(R)-5-(1-((1-아세틸피페리딘-3-일)메틸)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온;
(S)-5-(1-((1-아세틸피페리딘-3-일)메틸)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온;
5-(1-((1-아세틸피페리딘-3-일)메틸)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온;
(R)-5-(1-((1-아세틸피페리딘-3-일)메틸)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온
(S)-5-(1-((1-아세틸피페리딘-3-일)메틸)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온
5-(4-클로로-1-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온;
(R)-5-(4-클로로-1-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온;
(S)-5-(4-클로로-1-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온;
5-(4-클로로-1-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온;
5-(4-클로로-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온;
5-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온;
rac-1-(4-클로로-1-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-3,5-디메틸피리딘-4(1H)-온;
메틸 2-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트;
메틸 2-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
2-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실산;
rac-5-(4-브로모-1-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온;
rac-1-(4-브로모-1-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-3,5-디메틸피리딘-4(1H)-온;
1-(4-브로모-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-3,5-디메틸피리딘-4(1H)-온;
5-(4-브로모-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온;
rac-5-(1-((1-아세틸피페리딘-3-일)메틸)-4-브로모-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온;
1-(4-클로로-1-(1,3-디메톡시프로판-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-3,5-디메틸피리딘-4(1H)-온; 및
1-(4-클로로-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-3,5-디메틸피리딘-4(1H)-온, 또는 이들의 염.
추가의 구체예에서, 본 발명은 5-(4-클로로-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온인 하기 화학식의 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00028
.
추가의 구체예에서, 본 발명은 5-(4-클로로-1-(1,3-디메톡시프로판-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온인 하기 화학식의 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00029
.
본 발명의 추가의 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 유리 염기 형태로 존재한다. 일 구체예에서, 유리 염기 형태의 화학식 (I)의 화합물은 실시예 1 내지 42의 화합물 중의 어느 한 화합물이다.
화학식 (I)의 화합물의 염은 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용될 수 없지만 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조에 유용할 수 있는 염을 포함한다.
본 발명의 일 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재한다. 일 구체예에서, 실시예 1 내지 42중 임의의 실시예의 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재한다.
화학식 (I)의 화합물은 산성 또는 염기성 작용기를 함유할 수 있으며, 따라서, 당업자는 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용되는 염이 제조될 수 있음을 이해할 것이다. 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 예를 들어, 개선된 안정도, 용해도 및/또는 결정화도를 지닐 수 있어, 의약으로서의 개발을 용이하게 할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 염기성 작용기를 함유할 수 있으며, 적합한 산(무기 또는 유기 산)으로의 처리에 의해 약학적으로 허용되는 산 부가염을 형성할 수 있다. 대표적인 약학적으로 허용되는 산 부가염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 니트레이트, 설페이트, 바이설페이트, 설파메이트, 포스페이트, 아세테이트, 하이드록시아세테이트, 페닐아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 이소부티레이트, 발레레이트, 말레에이트, 하이드록시말레에이트, 아크릴레이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 시트레이트, 살리실레이트, p-아미노살리시클레이트, 글리콜레이트, 락테이트, 헵타노에이트, 프탈레이트, 옥살레이트, 석시네이트, 벤조에이트, o-아세톡시벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 나프토에이트, 하이드록시나프토에이트, 만델레이트, 탄네이트, 포르메이트, 스테아레이트, 아스코르베이트, 팔미테이트, 올레에이트, 피루베이트, 파모에이트, 말로네이트, 라우레이트, 글루타레이트, 글루타메이트, 에스톨레이트, 메탄설포네이트(메실레이트), 에탄설포네이트(에실레이트), 2-하이드록시에탄설포네이트, 벤젠설포네이트(베실레이트), p-아미노벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 및 나프탈렌-2-설포네이트를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 약학적으로 허용되는 염은 1,2-에탄디설폰산(에디실레이트) 염이다.
화학식 (I)의 화합물은 산성 작용기를 함유할 수 있으며, 적합한 약학적으로 허용되는 염은 이러한 산성 작용기의 염을 포함한다. 대표적인 염은 약학적으로 허용되는 금속 염 예컨대, 소듐, 포타슘, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 및 아연 염; 지방족 아민, 방향족 아민, 지방족 디아민 및 하이드록시 알킬아민 예컨대, 메틸아민, 에틸아민, 2-하이드록시에틸아민, 디에틸아민, TEA, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민 및 사이클로헥실아민을 포함하는 약학적으로 허용되는 유기 일차, 이차 및 삼차 아민을 포함한다.
적합한 염에 대한 검토에 있어서, 문헌 [Berge et al., J. Pharm . Sci ., 66:1-19 (1977)] 참조. 본 발명은 이의 범주내에 화학식 (I)의 화합물의 염의 모든 가능한 화학량론적 및 비-화학량론적 형태를 포함한다.
염은 당업계에 널리 공지된 기법을 이용하여 예를 들어, 용액으로부터의 침전 후 여과, 또는 용매의 증발에 의해 형성될 수 있다.
많은 유기 화합물은 용매와 복합물을 형성할 수 있으며, 용매에서 상기 화합물이 반응하거나 상기 화합물이 용매로부터 침전되거나 결정화됨이 이해될 것이다. 이들 복합물은 "용매화물"로서 공지되어 있다. 예를 들어, 물과의 복합물은 "하이드레이트"로 공지되어 있다. 고 비점을 갖는 용매 및/또는 수소 결합을 형성하는 성향이 높은 용매 예컨대, 물, 에탄올, 이소-프로필 알콜 및 N-메틸 피롤리디논이 용매화물을 형성하는데 이용될 수 있다. 용매화물의 식별 방법은 비제한적으로, NMR 및 마이크로분석을 포함한다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염은 용매화된 및 비용매화된 형태로 존재할 수 있다.
일 구체예에서, 결정질 형태의 5-(4-클로로-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온 모노하이드레이트가 제공된다.
결정질 하이드레이트는 X-선 분말 회절(XRPD), 라만 분광법 및 열중량 분석(TGA)에 의해 특성 결정되었다.
X-선 분말 회절( XRPD )
데이터는 Ni-여과된 Cu Ka(45 kV/40 mA) 방사선 및 0.02° 2θ의 스텝 크기를 사용하는 PANalytical X'Pert Pro 회절계 및 X'celeratorTM RTMS(실시간 다중-스트립(Real Time Multi-Strip)) 검출기에서 획득하였다. 부수적인 빔 사이드에 대한 구성: 고정 발산 슬릿(0.25°), 0.04 rad Soller 슬릿, 산란 방지 슬릿(0.25°) 및 10 mm 빔 마스크. 회절 빔 사이드에 대한 구성: 고정된 발산 슬릿(0.25°) 및 0.04 rad Soller 슬릿.
FT-라만 분광법
라만 스펙트럼을 1064 nm Nd:YVO4 여기 레이저, InGaAs 및 액체-N2 냉각된 Ge 검출기 및 MicroStage가 장착된 Nicolet NXR9650 또는 NXR 960 분광계(Thermo Electron)로 수집하였다. 모든 스펙트럼을 글래스 커버를 통한 2-레벨 제로-충전 및 Happ-Genzel 아포디제이션 기능(apodization function)을 이용하여 4 cm-1 해상도, 64 스캔에서 획득하였다.
열중량 분석( TGA )
달리 언급되지 않는 한, TGA 써모그램은 Al 팬에서 15℃/분으로 40 mL/분 N2 퍼지 하에 TA Instruments Q500 열중량 분석기로 수득하였다.
추가의 구체예에서, 결정질 형태의 5-(4-클로로-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온 모노하이드레이트는 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
실시예 30a에 대한 특징적 XRPD 각도 및 d-간격은 표 1에 기록된다. 오차 범위는 각 할당 피크에 있어서 대략 ± 0.1° 2θ이다. 피크 세기는 선호되는 방향으로 인해 샘플마다 달라질 수 있다. 피크 위치는 PANalytical Highscore Plus 소프트웨어를 사용하여 측정되었다.
표 1: 실시예 30a에 대한 특징적 XRPD 각도 및 d-간격
Figure pct00030
추가의 구체예에서, 5-(4-클로로-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온의 결정질 모노하이드레이트 형태로서, ± 0.1° 2θ의 실험 오차를 갖는, 표 1에 제시된 바와 같은 10.0, 12.4, 13.1, 14.8, 15.8, 17.9, 19.6, 20.2, 21.2, 23.3 및 24.4 도의 2θ값에서의 특정 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 모노하이드레이트가 제공된다.
추가의 구체예에서, 5-(4-클로로-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온의 결정질 모노하이드레이트 형태로서, ± 0.1° 2θ의 실험 오차를 갖는, 10.0, 12.4, 13.1, 14.8, 15.8, 17.9, 19.6, 20.2, 21.2, 23.3 및 24.4 도로 구성된 군으로부터 선택된 2θ 값에서의 적어도 9개의 특정 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 모노하이드레이트가 제공된다.
추가의 구체예에서, 5-(4-클로로-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온의 결정질 모노하이드레이트 형태로서, ± 0.1° 2θ의 실험 오차를 갖는, 10.0, 12.4, 13.1, 14.8, 15.8, 17.9, 19.6, 20.2, 21.2, 23.3 및 24.4 도로 구성된 군으로부터 선택된 2θ 값에서의 적어도 8개 또는 적어도 7개 또는 적어도 6개 또는 적어도 5개 또는 적어도 4개의 특정 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 모노하이드레이트가 제공된다.
추가의 구체예에서, 5-(4-클로로-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온의 결정질 모노하이드레이트 형태로서, ± 0.1° 2θ의 실험 오차를 갖는, 10.0, 12.4, 13.1, 14.8, 15.8, 17.9, 19.6, 20.2, 21.2, 23.3 및 24.4 도로 구성된 군으로부터 선택된 2θ 값에서의 적어도 3개의 특정 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 모노하이드레이트가 제공된다.
추가의 구체예에서, 5-(4-클로로-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온의 결정질 모노하이드레이트 형태로서, 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 FT 라만 스펙트럼을 갖는 결정질 모노하이드레이트가 제공된다.
추가의 구체예에서, 5-(4-클로로-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온의 결정질 모노하이드레이트 형태로서, 440, 485, 528, 730, 794, 804, 919, 977, 1015, 1051, 1101, 1158, 1231, 1262, 1277, 1299, 1326, 1362, 1440, 1472, 1488, 1569, 1595, 1657, 2843, 2926, 2948, 3122 cm-1에서의 피크를 포함하는, 상기 기술된 조건 하에서 수득된 FT-라만 스펙트럼을 특징으로 하며, 각 밴드 위치에서의 오차 범위가 약 ±1 cm-1인 결정질 모노하이드레이트가 제공된다.
추가의 구체예에서, 5-(4-클로로-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온의 결정질 모노하이드레이트 형태로서, 440, 485, 528, 730, 794, 804, 919, 977, 1015, 1051, 1101, 1158, 1231, 1262, 1277, 1299, 1326, 1362, 1440, 1472, 1488, 1569, 1595, 1657, 2843, 2926, 2948, 3122 cm-1로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 8개 피크를 포함하는, 상기 기술된 조건 하에서 수득된 FT-라만 스펙트럼을 특징으로 하며, 각 밴드 위치에서의 오차 범위가 약 ±1 cm-1인 결정질 모노하이드레이트가 제공된다.
추가의 구체예에서, 5-(4-클로로-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온의 결정질 모노하이드레이트 형태로서, 977, 1595 및 1657 cm-1의 피크를 포함하는, 상기 기술된 조건 하에서 수득된 FT-라만 스펙트럼을 특징으로 하며, 각 밴드 위치에서의 오차 범위가 약 ±1 cm-1인 결정질 모노하이드레이트가 제공된다.
추가의 구체예에서, 5-(4-클로로-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온의 결정질 모노하이드레이트 형태로서, 당업자가 이해하는 바와 같이, 상기 언급된 구체예를 특성 결정하는 분석 데이터의 임의의 조합을 특징으로 하는 결정질 모노하이드레이트가 제공된다.
추가의 구체예에서,
a) 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴(XRPD); 및/또는
b) ± 0.1° 2 θ실험 오차를 갖는, 10.0, 12.4, 13.1, 14.8, 15.8, 17.9, 19.6, 20.2, 21.2, 23.3 및 24.4 도의 2θ 값에서의 특정 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴(XRPD); 및/또는
(c) 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 FT 라만 스펙트럼을 갖는 화합물이 제공된다.
사용된 장치, 습도, 온도, 분말 결정의 방향 및 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 수득하는 것과 관련된 기타 파라미터가 회절 패턴에서 선의 모양, 세기 및 위치에서의 어느 정도의 변화를 일으킬 수 있음이 당업자에게 잘 알려져 있으며 이해되고 있다. 본원에 제공된 "실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은" X-선 분말 회절 패턴은 당업자에 의해 도 1의 XRPD 패턴을 제공하는 화합물과 동일한 결정 형태를 갖는 화합물을 나타내는 것으로 간주되는 XRPD 패턴이다. 즉, XRPD 패턴은 도 1의 패턴과 동일할 수 있거나, 더욱 가능하게는, 다소 상이할 수 있다. 이러한 XRPD 패턴은 본원에 제시된 회절 패턴 중 어느 하나의 라인 각각을 반드시 보여줄 필요는 없을 수 있으며/거나 데이터를 수득하는 것과 관련된 조건에서 차이를 초래하는 상기 선의 모양, 세기 또는 위치 이동에서의 약간의 변화를 나타낼 수 있다. 당업자는 결정질 화합물의 샘플이 이들의 XRPD 패턴의 비교에 의해 본원에 기술된 형태와 동일한 형태 또는 상이한 형태를 갖는지를 결정할 수 있다. 예를 들어, 당업자는 5-(4-클로로-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온의 결정질 모노하이드레이트 형태의 샘플의 XRPD 패턴을 도 1과 중첩시킬 수 있으며, 당업계의 전문지식 및 지식을 이용하여, 샘플의 XRPD 패턴이 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 지를 용이하게 결정할 수 있다. XRPD 패턴이 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 경우, 샘플 형태는 본 발명의 화합물과 동일한 형태를 갖는 것으로 용이하고 정확하게 식별될 수 있다.
또한, 사용된 장치, 습도, 온도, 분말 결정의 방향 및 라만 스펙트럼 수득과 관련된 기타 파라미터가 스펙트럼에서 피크의 모양, 세기 및 위치에서 어느 정도의 변화를 일으킬 수 있음이 당업자에게 잘 알려져 있으며 이해되고 있다. 본원에 제공된 "실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은" 라만 스펙트럼은 도 2의 라만 스펙트럼을 제공하는 화합물과 동일한 결정 형태를 갖는 화합물을 나타내는 것으로 당업자에 의해 간주되는 라만 스펙트럼이다. 즉, 라만 스펙트럼은 도 2의 패턴과 동일할 수 있거나, 더욱 가능하게는, 다소 상이할 수 있다. 이러한 라만 스펙트럼은 본원에 제시된 스펙트럼 중 어느 하나의 피크 각각을 반드시 보여줄 필요는 없을 수 있으며/거나 데이터를 수득하는 것과 관련된 조건에서 차이를 초래하는 상기 피크의 모양, 세기 또는 위치 이동에서의 약간의 변화를 보여줄 수 있다. 당업자는 결정질 화합물의 샘플이 이들의 라만 스펙트럼의 비교에 의해 본원에 기술된 형태와 동일한 형태 또는 상이한 형태를 갖는지를 결정할 수 있다. 예를 들어, 당업자는 5-(4-클로로-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온의 결정질 모노하이드레이트 형태의 샘플의 라만 스펙트럼을 도 2와 중첩시킬 수 있으며, 당업계의 전문지식 및 지식을 이용하여, 샘플의 라만 스펙트럼이 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 지를 용이하게 결정할 수 있다. XRPD 패턴이 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 경우, 샘플 형태는 본 발명의 화합물과 동일한 형태를 갖는 것으로 용이하고 정확하게 식별될 수 있다.
바람직한 구체예에서, 하이드레이트는 결정질 형태로 존재한다. 비정질 형태의 하이드레이트(예를 들어, 비정질 모노하이드레이트)는 또한 본 발명의 일부를 형성한다. 결정질의 수화된 형태에 있어서, 결정도의 정도는 약 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%보다 크다. 일 구체예에서, 결정도는 99%를 초과한다.
본 발명의 특정 화합물은 호변체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 개별 호변체이든지 또는 이들의 혼합물이든지 본 발명의 화합물의 호변체 모두를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 화합물은 결정질 또는 비결정질 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물의 가장 열역학적으로 안정한 결정질 형태가 특히 흥미롭다.
본 발명의 화합물의 결정질 형태는 비제한적으로 X-선 분말 회절(XRPD), 적외선 분광법(IR), 라만 분광법, 시차 주사 열량분석(DSC), 열중량 분석(TGA) 및 고체-상태 핵 자기 공명(ssNMR)을 포함하는 많은 통상적인 분석 기법들을 이용하여 특성 규명되고 구별될 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함한다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 동위원소 변형은 적어도 하나의 원자가 동일한 원자 번호를 가지나 자연에서 일반적으로 발견되는 원자량과는 상이한 원자량을 갖는 원자에 의해 치환되는 것으로서 정의된다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 18F 및 36Cl과 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 불소 및 염소의 동위원소를 포함한다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물의 특정 동위원소 변형물, 예를 들어, 방사성 동위원소 예컨대, 3H 또는 14C가 혼입된 변형물은 약물 및/또는 기재 조직 분포 연구에 유용하다. 삼중수소화된, 즉, 3H 및 탄소-14 즉, 14C, 동위 원소는 이들의 제조 및 검출에 대한 용이성 때문에 특히 바람직하다. 또한, 동위원소 예컨대, 중수소 즉, 2H로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요구량으로부터 발생하는 특정한 치료학적 이점을 제공할 수 있으며, 따라서, 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적 염의 동위 원소 변형은 통상적인 절차에 의해, 예컨대, 예시된 방법에 의해 또는 적합한 시약의 적절한 동위 원소 변형을 사용하는 하기 실시예에 기재된 제법에 의해 일반적으로 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 비대칭 중심(또한, 키랄 중심으로서 언급됨)을 함유할 수 있으며, 따라서, 개별 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 기타 입체이성질체 형태, 또는 이의 혼합물로서 존재할 수 있다. 키랄 중심 예컨대, 키랄 탄소 원자는 또한, 알킬 기와 같은 치환기에 존재할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물 또는 본원에 예시된 임의의 화학적 구조에 존재하는 키랄 중심의 입체화학이 특정화되지 않은 경우, 구조는 모든 개별적인 입체이성질체 및 이의 모든 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 하나 이상의 키랄 중심을 함유하는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 라세미체 혼합물, 거울상이성질체 풍부 혼합물 또는 거울상이성질체적으로 순수한 개별 입체이성질체로서 사용될 수 있다.
하나 이상의 비대칭 중심을 함유하는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 개별 입체이성질체는 당업자에게 공지된 방법에 의해 분해될 수 있다. 예를 들어, 이러한 분해는 (1) 부분입체이성질체 염, 복합물 또는 기타 유도체의 형성에 의해; (2) 예를 들어, 효소적 산화 또는 환원에 의한 입체이성질체-특이적 시약과의 선택적 반응에 의해; 또는 (3) 키랄 환경에서 예를 들어, 키랄 지지체 예컨대, 실리카 상에서 결합된 키랄 리간드를 사용하여 또는 키랄 용매의 존재하에 가스-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 수행될 수 있다. 당업자는 요망되는 입체이성질체가 상기 기술된 분리 절차 중 하나에 의해 또 다른 화학적 실체로 전환되는 곳에 요망되는 형태를 유리시키기 위한 추가의 단계가 필요함을 이해할 것이다. 대안적으로, 특정 입체이성질체는 광학적 활성 시약, 기재, 촉매 또는 용매를 사용하는 비대칭 합성에 의해 또는 비대칭 변환에 의한 하나의 거울상이성질체의 다른 거울상이성질체로의 전환에 의해 합성될 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 4개의 공지된 BET 계열의 브로모도메인 함유 단백질(예를 들어, BRD2, BRD3, BRD4 또는 BRDt) 중 하나 이상이 예를 들어, 아세틸화된 리신 잔기에 결합하는 것을 억제할 수 있다. 추가의 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 BRD4의 이의 동족의 아세틸화된 리신 잔기로의 결합을 억제할 수 있다. 본 발명의 화합물은 공지된 BET 억제제보다 개선된 프로파일을 지닐 수 있으며, 예를 들어, 특정 화합물은 하기 특성 중 하나 이상을 가질 수 있다:
(i) 강력한 BET 억제 활성;
(ii) BET 계열 단백질 이외의 다른 공지된 브로모도메인 함유 단백질 대비 선택성;
(iii) 다른 BET 계열 구성원 대비 특정 BET 계열 구성원에 대한 선택성;
(iv) 임의의 제공된 BET 계열 구성원에 있어서 하나의 결합 도메인(즉, BD2 대비 BD1 또는 그 반대)에 대한 선택성;
(v) 개선된 개발력(예를 들어, 바람직한 용해도 프로파일, 약동력 및 약력학); 또는
(vi) 감소된 부작용 프로파일.
용도 서술
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 BET 억제제이며, 따라서, 전신 또는 조직 염증, 감염 또는 저산소증에 대한 염증 반응, 세포 활성화 및 증식, 지질 대사, 섬유증과 관련된 다양한 질병 또는 질환의 치료 및 바이러스 감염의 예방 및 치료에서 치료학적 유용성을 가질 수 있다.
BET 억제제는 매우 다양한 급성 또는 만성 자가면역 또는 염증 질환, 예를 들어, 류마티스 관절염, 골관절염, 급성 통풍, 건선, 건선 관절염, 척추관절염, 전신 홍반 루푸스, 폐 동맥 고혈압(PAH), 다발성 경화증, 염증성 장질환(크론병 및 궤양성 대장염), 천식, 만성 폐쇄성 기도 질환, 폐렴, 심근염, 심낭염, 근염, 습진, 피부염(아토피성 피부염을 포함함), 탈모증, 백반증, 수포 피부 질환, 신장염, 혈관염, 고콜레스테롤혈증, 죽상경화증, 알츠하이머병, 우울증, 쇼그렌 증후군, 타액선염, 중심 망막 정맥 폐쇄, 망막 정맥 분지 폐쇄, 어바인-가스 증후군(백내장 및 수술 후), 망막 색소 변성, 주변 포도막염, 버드샷 망막맥락막증(birdshot retinochoroidopathy), 망막앞막, 낭포성 황반 부종, 중심와부근 모세혈관 확장증(parafoveal telengiectasis), 견인 황반병증, 유리체황반 견인 증후군, 망박 박리, 시신경망막염, 특발성 황반 부종, 망막염, 건성안(건성각막 결막염), 봄철 각결막염, 아토피성 각결막염, 포도막염(예를 들어, 앞포도막염, 범포도막염, 뒤포도막염, 포도막염-관련 황반 부종), 공막염, 당뇨망막병증, 당뇨병성 황반 부종, 연령-관련 황반 이영양증, 간염, 췌장염, 원발성 담즙성 간경변증, 경화 담관염, 급성 알콜 간염, 만성 알콜 간염, 알콜 지방 간염, 비-알콜 지방 간염(NASH), 간경변, 차일드-푸(Childs-Pugh) 간경변, 자가면역 간염, 전격 간염, 만성 바이러스 간염, 알콜 간 질환, 전신 경화증, 간질성 폐질환과 관련된 전신 경화, 사르코이드증, 신경사르코이드증, 애디슨병, 뇌하수체염, 갑상선염, 타입 I 당뇨병, 거대세포 동맥염, 신장염, 예를 들어, 루푸스 신장염, 사구체신염과 같은 장기 관련 혈관염, 혈관염, 예를 들어, 거대세포 동맥염, 베게너 육아종증, 결절다발동맥염, 베체트병, 가와사키병, 타카야수 동맥염, 괴저농피증, 장기 침범 혈관염, 만성 장기 이식 거부 및 이식 장기의 급성 거부의 치료에 유용할 수 있다. 류마티스 관절염 및 NASH의 치료를 위한 BET 억제제의 사용이 특히 흥미롭다.
일 구체예에서, 급성 또는 만성 자가면역 또는 염증성 질환은 APO-A1의 조절을 통한 지질 대사의 장애, 예를 들어, 고콜레스테롤혈증, 죽상경화증 및 알츠하이머병이다.
또 다른 구체예에서, 급성 또는 만성 자가면역 또는 염증성 질환은 호흡기 장애, 예를 들어, 천식 또는 만성 폐쇄성 기도 질환이다.
또 다른 구체예에서, 급성 또는 만성 자가면역 또는 염증성 질환은 전신 염증성 장애, 예를 들어, 류마티스 관절염, 골관절염, 급성 통풍, 건선, 전신 홍반 루푸스, 다발성 경화증 또는 염증성 장질환(크론병 및 궤양성 대장염)이다.
또 다른 구체예에서, 급성 또는 만성 자가면역 또는 염증성 질환은 다발성 경화증이다.
추가의 구체예에서, 급성 또는 만성 자가면역 또는 염증성 질환은 타입 I 당뇨병이다.
BET 억제제는 박테리아, 바이러스, 진균, 기생충 또는 이들의 독소에 의한 감염에 대한 염증 반응을 수반하는 질병 또는 질환, 예를 들어, 패혈증, 급성 패혈증, 패혈증 증후군, 패혈 쇼크, 내독소혈증, 전신 염증 반응 증후군(SIRS), 다기관 장애 증후군, 독성 쇼크 증후군, 급성 폐 손상, ARDS(성인 호흡 곤란 증후군), 급성신부전, 전격간염, 화상, 급성 췌장염, 수술후 증후군, 사코이드증, 헤르크스하이머 반응(Herxheimer reaction), 뇌염, 척수염, 수막염, 말라리아 및 바이러스 감염, 예를 들어, 인플루엔자, 대상포진, 단순 헤르페스 및 코로나바이러스와 관련된 SIRS의 치료에서 유용할 수 있다. 일 구체예에서, 박테리아, 바이러스, 진균, 기생충 또는 이들의 독소에 의한 감염에 대한 염증 반응을 수반하는 질병 또는 질환은 급성 패혈증이다.
BET 억제제는 허혈-재관류 손상과 관련된 질환, 예를 들어, 심근경색증, 뇌혈관 허혈(뇌졸중), 급성 관상동맥 증후군, 신장 재관류 손상, 장기 이식, 관상 동맥 우회술, 심장-폐 우회술, 폐, 신장, 간, 위장 또는 말초 사지의 색전증의 치료에서 유용할 수 있다.
BET 억제제는 섬유성 질환, 예를 들어, 특발성 폐섬유증, 신장 섬유증, 간 섬유증, 수술후 협착, 켈로이드 반흔 형성, 피부경화증(국소피부경화증 포함), 심장 섬유증 및 낭성 섬유증의 치료에서 유용할 수 있다.
BET 억제제는 바이러스 감염, 예를 들어, 단순 헤르페스 감염 및 재활성화, 단순포진, 대상포진 감염 및 재활성화, 수두, 띠헤르페스, 인간 유두종 바이러스(HPV), 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 자궁경부 신생물, 아데노바이러스 감염, 예를 들어, 급성 호흡기병, 폭스바이러스 감염, 예를 들어, 우두 및 천연두 및 아프리카 돼지열 바이러스 감염의 치료에서 유용할 수 있다. 일 구체예에서, 바이러스 감염은 피부 또는 자궁경부 상피의 HPV 감염이다. 또 다른 구체예에서, 바이러스 감염은 잠복 HIV 감염이다.
BET 억제제는 암, 예를 들어, 혈액암(예를 들어, 백혈병, 림프종 및 다발골수종), 상피암, 예를 들어, 폐, 유방 및 결장 암종, 중심선 암종, 중간엽, 간, 신장 및 신경계 종양의 치료에서 유용할 수 있다.
BET 억제제는 뇌암(신경아교종), 아교모세포종, 반나얀-조나나 증후군(Bannayan-Zonana syndrome), 코우덴병, 레미트-두크로스병(Lhermitte-Duclos disease), 유방암, 염증성 유방암, 결장직장암, 윌름스 종양, 유잉 육종, 횡문근육종, 뇌실막세포종, 수모세포종, 결장암, 두경부암, 신장암, 폐암, 간암, 흑색종, 편평세포 육종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 육종암, 골육종, 골의 거대세포 종양, 갑상선암, 림프모구성 T-세포 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 모발상세포 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 호중구성 백혈병, 급성 림프모구성 T-세포 백혈병, 형질세포종, 면역모세포 큰세포 백혈병, 외투 세포 백혈병, 다발골수종, 거핵모구성 백혈병, 급성 거핵구성 백혈병, 전골수세포 백혈병, 혼합 계통 백혈병, 적백혈병, 악성 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 림프모구성 T-세포 림프종, 버킷 림프종, 소포 림프종, 신경모세포종, 방광암, 요로상피암, 외음암, 자궁경부암, 자궁내막암, 신장암, 중피종, 식도암, 타액선암, 간세포암, 위암, 코인두암, 협측암, 구강암, GIST(위장관 기질 종양), NUT-중심선 암종 및 고환암으로부터 선택된 하나 이상의 암의 치료에서 유용할 수 있다.
일 구체예에서, 암은 백혈병, 예를 들어, 급성 단구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병 및 혼합 계통 백혈병(MLL)으로부터 선택된 백혈병이다. 또 다른 구체예에서, 암은 NUT-중심선 암종이다. 또 다른 구체예에서, 암은 다발골수종이다. 또 다른 구체예에서, 암은 폐암, 예를 들어, 소세포폐암(SCLC)이다. 또 다른 구체예에서, 암은 신경모세포종이다. 또 다른 구체예에서, 암은 버킷 림프종이다. 또 다른 구체예에서, 암은 자궁경부암이다. 또 다른 구체예에서, 암은 식도암이다. 또 다른 구체예에서, 암은 난소암이다. 또 다른 구체예에서, 암은 유방암이다. 또 다른 구체예에서, 암은 결장직장암이다. 또 다른 구체예에서, 암은 전립선 암이다. 또 다른 구체예에서, 암은 거세-저항 전립선 암이다.
일 구체예에서, BET 억제제가 권고되는 질병 또는 질환은 전신 염증 반응 증후군과 관련된 질병, 예를 들어, 패혈증, 화상, 췌장염, 주요 외상, 출혈 및 허혈로부터 선택된다. 이러한 구체예에서, BET 억제제는 급성 폐 손상, ARDS, 급성 신장, 간, 심장 또는 위장 손상 및 사망의 시작을 포함하여 SIRS의 발생률, 쇼크, 다기관 기능이상 증후군의 개시를 감소시키기 위해 진단 시점에서 투여될 것이다. 또 다른 구체예에서, BET 억제제는 높은 위험의 패혈증, 출혈, 광범위한 조직 손상, SIRS 또는 MODS(다기관 기능이상 증후군)와 관련된 수술 또는 기타 시술 전에 투여될 것이다. 특정 구체예에서, BET 억제제가 권고되는 질병 또는 질환은 패혈증, 패혈증 증후군, 패혈 쇼크 및 내독소혈증이다. 또 다른 구체예에서, BET 억제제는 급성 또는 만성 췌장염의 치료에 권고된다. 또 다른 구체예에서, BET 억제제는 화상의 치료에 권고된다.
추가의 양태에서, 본 발명은 또한 치료법에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
일 구체예에서, 본 발명은 치료법에 사용하기 위한 하기 화학식의 5-(4-클로로-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00031
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추가의 구체예에서, 본 발명은 치료법에 사용하기 위한 하기 화학식의 5-(4-클로로-1-(1,3-디메톡시프로판-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
Figure pct00032
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일 구체예에서, 본 발명은 치료법에 사용하기 위한 하기 화학식의 5-(4-클로로-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온 모노하이드레이트를 제공한다:
Figure pct00033
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추가의 양태에서, 본 발명은 상기 열거된 적응증 각각 또는 모두를 포함하는 브로모도메인 억제제 특히, BET 억제제가 권고되는 질병 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 또한 자가면역 및 염증 질환, 및 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 류마티스 관절염의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다. 추가의 양태에서, 본 발명은 치료법-저항성 류마티스 관절염의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 자가면역 또는 염증 질환 또는 암의 치료 방법으로서, 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
더욱 추가의 양태에서, 본 발명은 류마티스 관절염을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 자가면역 또는 염증 질환, 또는 암의 치료에 사용하기 위한 의약 제조에서 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 류마티스 관절염의 치료에 사용하기 위한 의약 제조에서 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
약학적 조성물/투여 경로/투여량
치료법에 사용하기 위해, 화학식 (I)의 화합물은 물론 이의 약학적으로 허용되는 염이 미가공 화학물질로서 투여될 수 있음이 가능하지만, 활성 성분을 약학적 조성물로서 제공하는 것이 일반적이다.
추가의 양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 추가의 양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
추가의 구체예에서, 하기 화학식의 5-(4-클로로-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다:
Figure pct00034
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추가의 양태에서, 하기 화학식의 5-(4-클로로-1-(1,3-디메톡시프로판-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다:
Figure pct00035
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추가의 구체예에서, 하기 화학식의 5-(4-클로로-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온 모노하이드레이트 또는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다:
Figure pct00036
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부형제(들)는 약학적으로 허용되며, 조성물의 다른 성분과 양립가능해야 한다. 본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 혼합하는 것을 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법이 또한 제공된다. 약학적 조성물은 본원에 기술된 질병 중 임의의 질병의 치료에 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 약학적 조성물에서 사용하기 위한 것이므로, 이들은 각각 바람직하게는 실질적으로 순수한 형태, 예를 들어, 적어도 85%, 특히 적어도 98%(중량을 기준으로 한 중량%) 순수한 형태로 제공되는 것이 용이하게 이해될 것이다.
약학적 조성물은 단위 용량 당 소정량의 활성 성분을 함유하는 단위 용량 형태로 제공될 수 있다. 바람직한 단위 투여량 조성물은 일일 용량 또는 하위-용량 또는 이의 적절한 분획의 활성 성분을 함유하는 것이다. 따라서, 이러한 단위 용량은 하루에 1회 이상으로 투여될 수 있다.
약학적 조성물은 임의의 적절한 경로, 예를 들어, 경구(협측 또는 설하를 포함함), 직장, 흡입, 비내, 국소(협측, 설하 또는 경피를 포함함), 안구(국소, 안내, 결막하, 공막위, 테논낭하(sub-Tenon)를 포함함), 질 또는 비경구(피하, 근내, 정맥내 또는 피내를 포함함) 경로에 의한 투여에 적합화될 수 있다. 이러한 조성물은 약학 분야에 공지된 임의의 방법에 의해, 예를 들어, 활성 성분과 부형제(들)를 회합되게 함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물 특히, 5-(4-클로로-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온 및 이의 수화된(예를 들어, 모노하이드레이트) 버젼은 예를 들어, 인간에서 1일-1회 경구 및 IV 주입 둘 모두를 지지하는 pK 프로파일을 가질 수 있다.
일 구체예에서, 약학적 조성물은 경구 투여에 적합화된다.
추가의 양태에서, 약학적 조성물은 정맥내 투여에 적합화된다.
경구 투여에 적합화된 약학적 조성물은 별개의 단위, 예를 들어, 정제 또는 캡슐; 분말 또는 과립; 수성 또는 비수성 액체 중 용액 또는 현탁액; 식용 포말(foam) 또는 휘프(whip); 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로 제공될 수 있다.
정제 또는 캡슐로 혼입시키기에 적합한 분말은 화합물을 적합한 미세 크기로 감소시키고(예를 들어, 미세화에 의함), 유사하게 제조된 약학적 부형제, 예를 들어, 식용 탄수화물, 예를 들어, 전분 또는 만니톨과 혼합함으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 착향제, 보존제, 분산제 및 착색제가 또한 제공될 수 있다.
캡슐은 상기 기재된 바와 같이 분말 혼합물을 제조하고, 형성된 젤라틴 껍질을 충전시킴으로써 제조될 수 있다. 활택제 및 윤활제, 예를 들어, 콜로이드성 실리카, 탤크(talc), 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 고체 폴리에틸렌 글리콜이 충전 작업 전에 분말 혼합물에 첨가될 수 있다. 붕해제 또는 가용화제, 예를 들어, 아가-아가, 칼슘 카르보네이트 또는 소듐 카르보네이트가 또한 캡슐을 섭취하는 경우 약제의 이용 가능성을 개선시키기 위해 첨가될 수 있다.
또한, 요망되거나 필요시, 적합한 결합제, 활택제, 윤활제, 감미제, 착향제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연당, 예를 들어, 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예를 들어, 아카시아, 트래거캔쓰 또는 소듐 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이들 투여량 형태에 사용되는 윤활제는 소듐 올레에이트, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함한다. 붕해제는 전분, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토나이트, 잔탄 검 등을 포함한다. 정제는, 예를 들어, 분말 혼합물을 제조하고, 과립화시키거나 슬러그화시키고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고, 정제로 압착시킴으로써 제형화된다. 분말 혼합물은 적합하게는 분쇄된 화합물을 상기 기재된 바와 같은 희석제 또는 베이스, 및 임의로 결합제, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 또는 폴리비닐 피롤리돈, 용해 지연제(solution retardant), 예를 들어, 파라핀, 재흡수 촉진제, 예를 들어, 사차 염 및/또는 흡수제, 예를 들어, 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트와 혼합함으로써 제조된다. 분말 혼합물은 결합제, 예를 들어, 시럽, 전분 페이스트, 아카디아 점액(acadia mucilage) 또는 셀룰로스 물질 또는 중합 물질의 용액을 이용하여 습윤화시키고, 스크린을 통해 통과시킴으로써 과립화될 수 있다. 과립화에 대한 대안으로서, 분말 혼합물은 정제 기계를 통해 이동될 수 있으며, 결과는 과립으로 분쇄되는 불완전하게 형성된 슬러그이다. 과립은 스테아르산, 스테아레이트 염, 탤크 또는 무기질유의 첨가에 의해 정제 형성 다이로의 점착을 방지하기 위해 윤활될 수 있다. 윤활된 혼합물은 이후 정제로 압착된다. 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 또한 자유 유동 비활성 부형제와 조합될 수 있고, 과립화 또는 슬러그화 단계를 겪지 않고 정제로 직접 압착될 수 있다. 셸락 밀봉 코트, 당 또는 중합 물질의 코팅 및 왁스의 광택 코팅으로 구성된 투명 또는 불투명 보호 코팅이 제공될 수 있다. 다양한 단위 투여량을 구별하기 위해 색소가 이들 코팅에 첨가될 수 있다.
경구 유체, 예를 들어, 용액, 시럽 및 엘릭서가 제공된 양이 소정량의 화합물을 함유하는 투여량 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은 적합하게 착향된 수용액 중에 화합물을 용해시킴으로써 제조될 수 있는 한편, 엘릭서는 비-독성 알콜성 비히클의 사용을 통해 제조된다. 현탁액은 비독성 비히클 중에 화합물을 분산시킴으로써 제형화될 수 있다. 가용화제 및 유화제, 예를 들어, 에톡실화 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시 에틸렌 소르비톨 에테르, 보존제, 착향 첨가물, 예를 들어, 페퍼민트 오일 또는 천연 감미제 또는 사카린 또는 기타 인공 감미제 등이 또한 첨가될 수 있다.
경구 투여를 위한 조성물은 치료적 활성제의 방출을 지속시키거나 달리 조절하기 위해 변형된 방출 프로파일을 제공하도록 설계될 수 있다.
적절한 경우, 경구 투여를 위한 투여량 단위 조성물은 미세캡슐화될 수 있다. 조성물은, 예를 들어, 미립자 물질을 중합체, 왁스 등으로 코팅하거나 이들 중에 포매시킴으로써 방출을 연장시키거나 지속시키도록 제조될 수 있다.
코 또는 흡입 투여를 위한 약학적 조성물은 편리하게는 에어로졸, 용액, 현탁액, 젤 또는 건조 분말로 제형화될 수 있다.
흡입 투여에 적합하고/하거나 적합화된 약학적 조성물에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 예를 들어, 미세화에 의해 획득된 입자 크기 감소된 형태인 것이 바람직하다. 크기 감소된(예를 들어, 미세화된) 화합물 또는 염의 바람직한 입자 크기는 약 0.5 내지 약 10 마이크론의 D50 값(예를 들어, 레이저 회절을 이용하여 측정됨)으로 규정된다.
흡입 투여에 적합하고/거나 적합화된 약학적 조성물에 있어서, 약학적으로 허용되는 수성 또는 비수성 용매 중 활성 물질의 용액 또는 미세 현탁액을 포함하는 약학적 조성물은 건조 분말 조성물 또는 에어로졸 제형일 수 있다. 건조 분말 조성물은 분말 베이스, 예를 들어, 락토스, 글루코스, 트레할로스, 만니톨 또는 전분, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(바람직하게는, 입자 크기 감소된 형태, 예를 들어, 미세화된 형태), 및 임의적으로 성능 개질제, 예를 들어, L-류신 또는 또 다른 아미노산 및/또는 스테아르산의 금속염, 예를 들어, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 건조 분말 흡입성 조성물은 락토스, 예를 들어, 락토스 모노하이드레이트 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 건조 분말 블렌드를 포함한다.
일 구체예에서, 흡입 투여에 적합한 건조 분말 조성물은 적합한 흡입 장치 내부에 탑재된 의약 팩(들) 상에 제공된 복수의 밀봉된 용량 컨테이너 내로 혼입될 수 있다. 컨테이너는 파열, 박리 또는 그렇지 않으면 차례로 개방가능할 수 있으며, 당업계에 공지된 바와 같이 흡입 장치의 마우스피스에서의 흡입에 의해 투여량의 건조 분말 조성물이 투여된다. 의약 팩은 많은 다양한 형태, 예를 들어, 디스크-형상 또는 긴 스트립을 취할 수 있다. 대표적인 흡입 장치는 GlaxoSmithKline에 의해 판매되는 DISKHALER™ 흡입기, DISKUSTM 흡입 장치, 및 ELLIPTATM 흡입 장치이다. DISKUSTM 흡입 장치는 예를 들어, GB 2242134A에 기술되어 있으며, ELLIPTATM 흡입 장치는 예를 들어, WO 2003/061743 A1, WO 2007/012871 A1 및/또는 WO 2007/068896 A1에 기술되어 있다.
비경구 투여에 적합화된 약학적 조성물은 항산화제, 완충제, 정균제 및 조성물이 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다. 조성물은 단위-용량 또는 다수-용량 용기, 예를 들어, 밀봉된 앰풀 및 바이알 내에 제공될 수 있고, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어, 주사용수의 첨가만을 필요로 하는 냉동-건조(동결건조) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액이 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
국소 투여에 적합화된 약학적 조성물은 연고, 크림, 현탁액, 에멀젼, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 젤, 포말, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로 제형화될 수 있다. 이러한 약학적 조성물은 보존제, 약물 투과를 돕는 용매, 공용매, 연화제, 분사제, 점도 개질제(젤화제), 계면활성제 및 담체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 통상적인 첨가물을 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 조성물의 중량을 기준으로 0.01-10% 또는 0.01-1%의 화학식 (I)-(XVI)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 국소 투여에 적합화된 약학적 조성물이 제공된다.
눈 또는 기타 외부 조직, 예를 들어, 입 및 피부의 치료를 위해, 조성물은 바람직하게는, 국소 연고, 크림, 젤, 스프레이 또는 포말로 적용된다. 연고로 제형화되는 경우, 활성 성분은 파라핀 또는 수-혼화성 연고 베이스와 함께 이용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 수중유 크림 베이스 또는 유중수 베이스를 갖는 크림으로 제형화될 수 있다. 눈으로의 국소 투여에 적합화된 약학적 조성물은 활성 성분이 적합한 담체, 특히 수성 용매에 용해되거나 현탁된 점안약을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량은, 예를 들어, 대상체의 연령 및 체중, 치료를 필요로 하는 정확한 질환 및 이의 중증도, 제형의 특성, 및 투여 경로를 포함하는 다수의 요인에 좌우될 것이며, 이는 궁극적으로 주치의 또는 수의사의 판단에 따를 것이다. 약학적 조성물에서, 경구 투여를 위한 각각의 투여량 단위는 바람직하게는 유리 염기로서 계산되는 0.01 내지 1000 mg, 더욱 바람직하게는, 0.5 내지 100 mg의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유한다. 일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 0.5 내지 20 mg, 예를 들어, 10 내지 20 mg의 1일 용량으로 경구 투여된다. 추가의 구체예에서, 본 발명의 화합물은 0.5 내지 10 mg, 예를 들어, 5 내지 10 mg의 1일 용량으로 정맥내 투여된다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 단독으로 또는 다른 치료제와 조합되어 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 조합 요법은 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 투여, 및 적어도 하나의 다른 치료학적 활성제의 용도를 포함한다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 기타 치료학적 활성제(들)는 단일 약학적 조성물로 함께 또는 별도로 투여될 수 있으며, 별도로 투여되는 경우, 이는 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 발생할 수 있다.
추가의 양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 하나 이상의 다른 치료학적 활성제, 및 임의적으로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 조합 생성물이 제공된다.
적절한 경우, 치료 성분의 활성 및/또는 안정성 및/또는 물리적 특징, 예를 들어, 용해도를 최적화시키기 위해 다른 치료 성분(들)이 염, 예를 들어, 알칼리 금속 또는 아민 염, 또는 산부가염, 또는 용매화물, 예를 들어, 하이드레이트의 형태로 이용될 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 적절한 경우, 치료 성분이 광학적으로 순수한 형태로 사용될 수 있음이 또한 명백할 것이다.
상기 언급된 조합물은 편리하게는 약학적 조성물의 형태로 사용하기 위해 제공될 수 있으며, 따라서, 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 상기 정의된 조합물을 포함한다.
일반적 합성 경로
화학식 (I)의 화합물 및 이의 염은 본 발명의 추가의 양태를 구성하는 하기 기술된 방법론에 의해 제조될 수 있다.
Figure pct00037
상기 식에서, R1, R2, R3 및 a는 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
따라서, 하기 화학식 (IIa)의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화학식 (III)의 화합물의 알킬화를 포함하는 방법이 제공된다:
Figure pct00038
Figure pct00039
상기 식에서, R3, R4a, R4b, R4c, b 및 a는 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같으며, X1 및 X2 각각은 CH 또는 N을 나타내며, 단 X1이 N인 경우, X2는 CH이며, 그 반대일 수 있다. 예를 들어, 화학식 (III)의 화합물을 적합한 용매 예컨대, N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 이어서 알킬 할라이드의 존재하에 적합한 염기로 처리하고, 적절한 시간 동안 적합한 온도에서 가열하여 정제 후 화학식 (IIa)의 화합물을 제공하며, 여기에서, R2, R3, R4a, R4b, R4c, b 및 a는 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
하기 화학식 (IIb)의 제조 방법으로서, 하기 화학식 (III)의 화합물의 알킬화를 포함하는 방법이 추가로 제공된다:
Figure pct00040
Figure pct00041
상기 식에서, R3, R4a, R4b, R4c, b 및 a는 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같으며, X1은 N이며, X2는 CH이다. 예를 들어, 화학식 (III)의 화합물을 적합한 용매 예컨대, 디메틸설폭사이드에 용해시키고, 이어서 알콜의 존재하에 적합한 시약 예컨대, Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6, 토식산 및 메틸 티오글리콜레이트로 처리하고, 적절한 시간 동안 적합한 온도에서 청색 광으로 조사하여 정제 후 화학식 (IIb)의 화합물을 제공하며, 여기에서, R2, R3, R4a, R4b, R4c, b 및 a는 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
추가로, 하기 화학식 (IIc)의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화학식 (III)의 화합물의 알킬화를 포함하는 방법이 제공된다:
Figure pct00042
Figure pct00043
상기 식에서, R3, R4a, R4b, R4c, b 및 a는 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같으며, X1은 CH이고, X2는 N이다. 예를 들어, 화학식 (III)의 화합물을 적합한 용매 예컨대, 디메틸설폭사이드에 용해시키고, 이어서 알콜의 존재하에 적합한 시약 예컨대, Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6, 토식산 및 메틸 티오글리콜레이트로 처리하고, 적절한 시간 동안 적합한 온도에서 청색 광으로 조사하여 정제 후 화학식 (IIc)의 화합물을 제공하며, 여기에서, R2, R3, R4a, R4b, R4c, b 및 a는 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
추가로, 하기 화학식 (IId)의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화학식 (III)의 화합물의 알킬화를 포함하는 방법이 제공된다:
Figure pct00044
Figure pct00045
상기 식에서, R3, R4a, R4b, R4c, b 및 a는 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같으며, X1은 CH이고, X2는 N이다. 예를 들어, 화학식 (III)의 화합물을 적합한 용매 예컨대, N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 이어서 알킬 할라이드의 존재하에 적합한 염기로 처리하고, 적절한 시간 동안 적합한 온도에서 가열하여 정제 후 화학식 (IId)의 화합물을 제공하며, 여기에서, R2, R3, R4a, R4b, R4c, b 및 a는 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
하기 화학식 (III)의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화학식 (IV)의 화합물의 가교-커플링을 포함하는 방법이 제공된다:
Figure pct00046
상기 식에서, R3 및 a는 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같으며, R은 임의적으로 수소 또는 적합한 보호기 예컨대, [2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸 아세탈이다. X1 및 X2는 화학식 (II)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다. 예를 들어, 화학식 (IV)의 화합물은 용매 혼합물 예컨대, 1,4-디옥산/물에 용해되며, 그 후, 팔라듐 촉매 및 적합한 염기 예컨대, 탄산칼륨의 존재하에 화학식 (V)의 적합한 커플링 파트너로 처리하면서 적합한 온도에서 적절한 시간 동안 가열하여 정제 후, 적절한 경우 적합한 탈 보호 후 화학식 (III)의 화합물을 제공할 수 있다. 상기 언급된 커플링 파트너는 하기 일반적 화학식 (V)이며, 여기에서, R4a, R4b, R4c 및 b는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
Figure pct00047
.
화학식 (II)의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화학식 (IV)의 가교-커플링을 포함하는 방법이 제공된다:
Figure pct00048
상기 식에서, R2, R3 및 a는 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다. X1 및 X2는 화학식 (II)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다. 예를 들어, 화학식 (IV)의 화합물은 용매 혼합물 예컨대, 1,4-디옥산/물에 용해되며, 그 후, 팔라듐 촉매 및 적합한 염기 예컨대, 탄산칼륨의 존재하에 화학식 (V)의 적합한 커플링 파트너로 처리하면서 적합한 온도에서 적절한 시간 동안 가열하여 정제 후, 화학식 (II)의 화합물을 제공할 수 있다. 상기 언급된 커플링 파트너는 일반적 화학식 (V)이며, 여기에서, R4는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
추가로, 하기 화학식 (VI)의 화합물의 제조 방법으로서, 상기 화학식 (IV)의 화합물의 가교-커플링을 포함하는 방법이 제공된다:
Figure pct00049
.
화학식 (IV)의 화합물은 예를 들어, 적합한 용매, 예컨대, 디메틸 설폭사이드에 용해되며, 그 후, 구리 촉매의 존재하에 하기 화학식 (VII)의 적합한 커플링 파트너로 처리되면서 적절한 시간 동안 적합한 온도에서 가열하여 정제 후 화학식 (VI)의 화합물을 제공할 수 있다:
Figure pct00050
.
화학식 (IV)의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화학식 (VIII)의 화합물의 브롬화를 포함하는 방법이 제공된다:
Figure pct00051
상기 식에서, R2, R3 및 a는 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다. 예를 들어, 화학식 (VIII)의 화합물은 용매 예컨대, THF에 용해되며, 그 후 적합한 염기, 예컨대, TMPMgCl·LiCl, 이어서, 브롬화제, 예컨대, CBr4로 처리될 수 있다. 그 후, 혼합물은 적합한 온도에서 적절한 시간 동안 교반하여 정제 후 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다.
화학식 (VIII)의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화학식 (IX)의 화합물의 알킬화를 포함하는 방법이 제공된다:
Figure pct00052
.
여기에서, 화학식 (IX)의 화합물은 적합한 용매, 예컨대, N,N-디메틸포름아미드에 용해되고, 그 후, 알킬 할라이드의 존재하에 적합한 염기, 예컨대, 탄산칼륨으로 처리되고, 적합한 온도에서 적절한 시간 동안 가열되어 정제 후, 화학식 (VIII)의 화합물을 제공하며, 여기에서 R3 및 a는 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
화학식 (IIa)의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화학식 (X)의 화합물의 고리화를 포함하는 방법이 제공된다:
Figure pct00053
.
여기에서, 화학식 (X)의 화합물은 적합한 용매, 예컨대, 클로로포름에 용해되고, 그 후, 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같은 R3을 함유하는 적합한 아민 및 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같은 R3을 함유하는 적합한 1,3-디카르보닐 화합물로 적합한 산 예컨대, 아세트산의 존재하에 처리된다. 그 후, 혼합물은 적합한 온도에서 적절한 시간 동안 가열되어 정제 후, 화학식 (IIa)의 화합물을 제공한다.
화학식 (I)의 화합물의 제조 방법으로서, 화학식 (I)의 화합물의 작용기화를 포함하는 방법이 제공되며, 상기 식에서, R3은 적합한 작용기 예컨대, 니트릴이다. 이러한 화합물은 예를 들어, 가수분해에 의해 작용기화될 수 있으며, 적절한 경우, 추가 커플링되어 화학식 (I)의 화합물을 제공하며, 상기 화학식에서 R2, R3 및 R4a, R4b, R4c는 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
특정 R3 및 R4 치환기에 따라 화학식 (V), (VII), (IX) 및 (X)의 특정 화합물은 예를 들어, Sigma Aldrich로부터 시중에서 입수가능하다.
약어
CBr4 카본 테트라브로마이드
CV 칼럼 부피
DCM 디클로로메탄
DIAD 디이소프로필 아조디카르복실레이트
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
EtOAc 에틸 아세테이트
g 그램
h 시간(들)
HPLC 고-성능 액체 크로마토그래피
iPrOH 이소프로판올
L 리터
LCMS 액체 크로마토그래피-질량 분광법
MDAP 질량-통제 자동 분취 HPLC
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
MgSO4 마그네슘 설페이트
min 분
mg 밀리그램
MHz 메가헤르츠
mL 밀리리터
mM 밀리몰
nm 나노미터
NBS N-브로모석신이미드
ppm 백만분율
RT 실온
TBME 3차-부틸 메틸 에테르
THF 테트라하이드로푸란
TMAD 테트라메틸아조디카르복사미드
TMPMgCl·LiCl 2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 복합물
TMS-Cl 트리메틸실릴 클로라이드
tRET 체류 시간
s 초
μm 마이크로미터
실험 상세 내용
LCMS
시스템 A:
UPLC 분석을 40℃에서 Acquity UPLC CSH C18 칼럼(50 mm x 2.1 mm i.d. 1.7 μm 팩킹 직경)에서 수행하였다.
사용된 용매는 다음과 같다:
A = 물 중의 0.1% v/v 포름산 용액
B = MeCN 중의 0.1 % v/v 포름산 용액
사용된 구배는 다음과 같다:
Figure pct00054
UV 검출은 210 nm 내지 350 nm 파장의 합친 신호였다.
주입 부피: 0.5 μL
MS 조건
MS: Water ZQ
이온화 모드: 교대-스캔 양성 및 음성 전기스프레이
스캔 범위: 100 내지 1000 AMU
스캔 시간: 0.27 s
인터 스캔 지연: 0.10 s
시스템 B:
UPLC 분석을 40℃에서 Acquity UPLC CSH C18 칼럼(50 mm x 2.1 mm i.d. 1.7 μm 팩킹 직경)에서 수행하였다.
사용된 용매는 다음과 같다:
A = 암모니아 수용액으로 pH 10으로 조절된 물 중의 10 mM 중탄산암모늄
B = MeCN.
사용된 구배는 다음과 같다:
Figure pct00055
UV 검출은 210 nm 내지 350 nm 파장의 합친 신호였다.
주입 부피: 0.3 μL
MS 조건
MS: Water ZQ
이온화 모드: 교대-스캔 양성 및 음성 전기스프레이
스캔 범위: 100 내지 1000 AMU
스캔 시간: 0.27 s
인터 스캔 지연: 0.10 s
시스템 C:
UPLC 분석을 40℃에서 Acquity UPLC CSH C18 칼럼(50 mm x 2.1 mm i.d. 1.7 μm 팩킹 직경)에서 수행하였다.
사용된 용매는 다음과 같다:
A = 물 중의 0.1% v/v 트리플루오로아세트산
B = MeCN 중의 0.1% v/v 트리플루오로아세트산
사용된 구배는 다음과 같다:
Figure pct00056
UV 검출은 210 nm 내지 350 nm 파장의 합친 신호였다.
주입 부피: 0.5 μL
MS 조건
MS: Water ZQ
이온화 모드: 양성 전기스프레이
스캔 범위: 100 내지 1000 AMU
스캔 시간: 0.27 s
인터 스캔 지연: 0.05 s
시스템 D:
UPLC 분석을 35℃에서 Xbridge C18 칼럼(50 mm x 4.6 mm i.d. 2.5 μm 팩킹 직경)에서 수행하였다.
사용된 용매는 다음과 같다:
A = 물 중의 5 mM 중탄산암모늄 (pH 10).
B = 아세토니트릴
사용된 구배는 다음과 같다:
Figure pct00057
UV 검출은 200 nm 내지 400 nm 파장의 합친 신호였다.
주입 부피: 3.0 μL
MS 조건
MS: Waters Quattro 마이크로
이온화 모드: 교대-스캔 양성 및 음성 전기스프레이
스캔 범위: 100 내지 1000 AMU
스캔 시간: 0.50 s
인터 스캔 지연: 0.10 s
질량 통제 자동분취 HPLC ( MDAP )
질량 통제 자동분취 HPLC는 아래의 조건하에서 수행하였다. UV 검출은 210 nm 내지 350 nm의 파장의 평균 신호이며, 질량 스펙트럼은 교대-스캔 양성 및 음성 전기스프레이 이온화를 사용하는 질량 분광계에 기록하였다.
방법 A
방법 A는 주위 온도에서 Xselect CSH C18 칼럼(통상 150 mm X 30 mm i.d. 5 μm 패킹 직경)을 수행하였다. 사용된 용매는 다음과 같다:
A = 물 중의 0.1% v/v 포름산 용액
B = 아세토니트릴 중의 0.1 % v/v 포름산 용액
방법 B
방법 B는 주위 온도에서 Xselect CSH C18 칼럼(통상 150 mm X 30 mm i.d. 5 μm 패킹 직경)을 수행하였다. 사용된 용매는 다음과 같다:
A = 암모니아로 pH 10으로 조절된 물 중의 10 mM 중탄산암모늄
B = 아세토니트릴
방법 C
방법 C는 주위 온도에서 Xselect CSH 칼럼(통상 150 mm X 30 mm i.d. 5 μm 패킹 직경)을 수행하였다. 사용된 용매는 다음과 같다:
A = 물 중의 0.1% v/v TFA 용액
B = 아세토니트릴 중의 0.1 % v/v TFA의 용액
1 H NMR
1H NMR 스펙트럼은 cryo-프로브가 있는 Bruker AVII + 400 MHz 분광계에서 CDCl3, CD3OD 또는 DMSO-d 6 로 기록되었으며, 0.00 ppm에서의 TMS를 기준으로 삼았다.
중간체 제조
달리 언급되지 않는 한, 중간체 및 실시예 제조를 위한 출발 물질은 예를 들어, PharmaTech 및 Sigma Aldrich로부터 시중에서 입수가능하다.
중간체 1: 2 ,4- 디브로모 -1-에틸-1 H -이미다졸
Figure pct00058
질소의 대기하에, 소듐 하이드라이드(0.575 g, 14.39 mmol)를 얼음조를 사용하여 냉각된 무수성 DMF(5 mL)를 함유하는 플라스크에 첨가하였다. 몇분 후, 2,4-디브로모-1H-이미다졸(2.5 g, 11.07 mmol)을 나누어서 첨가한 후 (시약이 불량한 용해도를 보일 경우, 첨가에 걸쳐 DMF(5 mL)를 절반 첨가함), 브로모에탄(1 mL, 13.40 mmol)을 서서히 첨가하였다. 생성 혼합물을 질소하에 교반시키고, 30분 동안 얼음조로 냉각시키고, 이어서 RT에 도달하게 하고, 17h 동안 교반되게 두었다. 혼합물을 얼음-물 혼합물을 첨가하여 켄칭시키고, EtOAc(x3)로 추출하고, 유기물을 합치고, 염수(x3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 휘발물질을 감압하에 제거하여 3.01 g의 흐름 오일(runny oil)을 제공하였다. 미정제물을 20 CV 초과에서 사이클로헥산 중의 0-20% Et2O로 용리시킨 340 g Si 카트리지 상에서 정제하였다. 2,5-디브로모-1-에틸-1H-이미다졸을 먼저 용리시키고, 표제 화합물을 용리시켰다. 각각의 경우, 관련 분획물을 합치고, 휘발물질을 감압하에 제거하여 백색의 점착성 고형물로서 표제 화합물(1.75 g, 6.89 mmol, 62.3%)을 제공하였다. LCMS(시스템 B): tRET = 0.82 min; MH+ 253, 255, 257.
중간체 2: 1 -( 사이클로프로필메틸 )-2- 아이오도 -1 H -이미다졸
Figure pct00059
아세톤(20 mL) 중의 2-아이오도-1H-이미다졸(1.0 g, 5.16 mmol), (브로모메틸)사이클로프로판(766 mg, 551 μL, 5.67 mmol) 및 탄산칼륨(2.14 g, 15.47 mmol)의 혼합물을 24h 동안 환류하에 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 여과물로부터 증발시켜 표제 화합물(1.12 g, 4.51 mmol, 88%)을 황색 오일로서 제공하였다. 이를 추가의 정제없이 사용하였다. LCMS(시스템 A): tRET = 0.39 min; MH+ 249.
중간체 3: 4 - 클로로 -1-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1 H -이미다졸
Figure pct00060
4-클로로-1H-이미다졸(2 g, 19.51 mmol) 및 탄산칼륨(5.39 g, 39.0 mmol)을 교반 막대를 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 배기-재충전에 의한 질소 대기하에 두었다. DMF(25 mL)를 첨가하고, 용기의 배기-재충전을 반복하고, 혼합물을 교반한 후 DMF(25 mL) 중의 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란(6.91 mL, 39.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 질소 대기하에 위치시키고, RT에서 교반되게 두었다. 3.5h 후, 반응 혼합물을 후처리를 위해 취하였다. 반응 혼합물을 20 mL 물로 켄칭시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 50 mL EtOAc에 용해시키고, 30 mL 물 이어서, 30 mL 염수로 세척하였다. 유기 층을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 샘플을 최소량의 디클로로메탄에 로딩시키고, 0-30% 에틸 아세테이트-사이클로헥산 용매 시스템으로 용리시킨 120 g 실리카 카트리지를 사용하여 구배 용리 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획물을 합치고, 진공하에 증발시켜 담황색 오일(2.37 g)로서 표제 화합물을 제공하였다. LCMS: (시스템 A): tRET = 1.16 min; MH+ 233, 235.
중간체 4: 2 - 브로모 -4- 클로로 -1-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1 H -이미다졸
Figure pct00061
0℃에서 질소의 대기하에 THF(22 mL) 중의 4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸(예시적인 제법에 있어서, 중간체 3 참조, 2.00 g, 8.59 mmol)의 교반된 용액에 1M TMPMgCl·LiCl(12.89 mL, 12.89 mmol)을 적가하였다. 이 온도에서 반응물을 1h 동안 교반시키고, 이어서 THF(20 mL) 중의 CBr4(5.70 g, 17.18 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 RT로 서서히 가온되게 하고 추가로 3h 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO3 포화된 수용액(5 mL)을 첨가하여 켄칭시키고, DCM(3x5 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 소수성 필터를 통해 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 미정제 샘플을 DCM(10 mL)에 용해시키고, 120 g 실리카 칼럼(헥산으로 사전세척됨) 상에 직접 로딩하였다. 사이클로헥산 내지 사이클로헥산 중의 30% EtOAc로 용리시킨 30 CV 초과의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 연갈색 오일로서 표제 화합물(1.86 g, 5.67 mmol, 66%)을 제공하였다. LCMS: (시스템 A): tRET = 1.30 min; MH+ 311, 313, 315.
중간체 5: 5 -(4- 클로로 -1-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1 H -이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00062
2개의 20 mL 마이크로웨이브 바이알에 탄산칼륨(1 g, 7.24 mmol), 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온(예를 들어, Milestone PharmaTech로부터 시중에서 입수가능, 0.863 g, 3.47 mmol) 및 2-브로모-4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸(예시적 제법에 있어서, 중간체 4 참조, 0.9 g, 2.89 mmol), 1,4-디옥산(10 mL) 및 물(2.5 mL)을 첨가하고, 5분 동안 질소로 퍼징하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.100 g, 0.087 mmol)을 첨가하고, 바이알을 밀봉시키고, 추가로 5분 동안 질소로 퍼징하였다. 반응물을 1시간 동안 마이크로웨이브 반응기에서 110℃에서 교반하였다. 2개의 바이알을 합치고, 용매를 진공하에 제거하고, 미정제 잔류물을 에틸 아세테이트(20 mL)에 취하고, 셀라이트(3x20 mL로 세척) EtOAc를 통해 여과하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 미정제 잔류물을 DCM(10 mL)에 용해시키고, 120 g 실리카 칼럼(사이클로헥산으로 사전세척됨) 상에 로딩하였다. 100% 사이클로헥산 내지 100% EtOAc로 용리시킨 30 CV 초과의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(921 mg, 2.60 mmol, 45%)을 연황색 고형물로서 제공하였다. LCMS: (시스템 A): tRET = 1.16 min; MH+ 354, 356.
중간체 6: 메틸 1-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1 H -이미다졸-4- 카르복실레이트
Figure pct00063
메틸 1H-이미다졸-4-카르복실레이트(2 g, 15.86 mmol) 및 탄산칼륨(4.38 g, 31.7 mmol)을 교반 막대를 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 배기-재충전에 의한 질소 대기하에 두었다. 아세톤(20 mL)을 첨가하고, 용기의 배기-재충전을 반복하고, 혼합물을 교반한 후 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란(3.37 mL, 19.03 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 질소 대기하에 위치시키고, RT에서 밤새 교반되게 두었다. 추가의 0.33 당량의 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란(0.926 mL, 5.23 mmol)을 첨가하고, 반응이 추가로 4시간 동안 계속되게 두었다. 반응 혼합물을 40 mL 물을 첨가하여 켄칭시키고, EtOAc(40 mL)로 추출하고, 10 mL 염수를 첨가하여 삼상(triphasic) 용액의 형성을 방지하였다. 수성 층을 추가의 3x40 mL EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 샘플을 DCM에 용해시키고, 10-75% 에틸 아세테이트-사이클로헥산의 용매 시스템을 사용하여, 실라카 120 g 카트리지를 사용하는 25 CV 초과의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획물을 합치고, 진공하에 증발시켜 하기 두 생성물을 제공하였다:
메틸 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (1.45 g). LCMS(시스템 B): tRET = 1.10 min; MH+ 257.
메틸 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트(표제 화합물)(1.34 g). LCMS(시스템 B): tRET = 1.02 min; MH+ 257.
중간체 7: 메틸 2- 브로모 -1-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1 H -이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00064
메틸 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트(예시적 제법에 있어서, 중간체 6 참조, 297 mg, 1.158 mmol)를 트리플루오로톨루엔(6 mL)을 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 일단 용해되면, 아조비스이소부티로니트릴(9.51 mg, 0.058 mmol) 및 N-브로모석신이미드(227 mg, 1.274 mmol)를 첨가하고, 플라스크를 질소의 대기하에 두었다. 반응 혼합물을 밤새 65℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화액(20 mL)으로 켄칭시키고, EtOAc(2x20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 용매를 감압하에 제거하였다. 샘플을 DCM에 로딩시키고, 에틸 아세테이트-사이클로헥산 용매 시스템을 갖는 실리카 카트리지(80 g)를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다[10-20%, 1CV; 20%, 7CV; 20-100%, 3CV; 100%, 3CV]. 적절한 분획물을 합치고, 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물을 백색 고형물(206 mg, 0.61 mmol, 53%)로서 제공하였다. LCMS(시스템 B): tRET = 1.16 min; MH+ 335, 337.
중간체 8: 메틸 2-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6- 디하이드로피리딘 -3-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00065
1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온(예를 들어, Milestone PharmaTech로부터 시중에서 입수가능, 1.739 g, 6.98 mmol), 메틸 2-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트(예시적 제법에 있어서, 중간체 7 참조, 1.56g, 4.65 mmol), 및 탄산칼륨(1.929 g, 13.96 mmol)을 교반 막대를 함유하는 5mL 마이크로웨이브 바이알에 첨가하였다. 1,4-디옥산(15 mL) 및 메탄올(5 mL)을 바이알에 첨가하고, 5분 동안 질소로 퍼징시킨 후 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.161 g, 0.140 mmol)을 첨가하였다. 질소로 추가로 5분 퍼징시킨 후, 바이알을 캡핑시키고, 100℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브에서 가열하였다. 추가로 0.5 당량의 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온(예시적 제법에 있어서, 중간체 3 참조, 0.580 g, 2.326 mmol) 및 1mol%의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.054 g, 0.047 mmol)을 마이크로웨이브 바이알에 첨가하고, 이를 추가로 10분 동안 질소로 퍼징시키고, 100℃에서의 추가 1시간 가열을 위해 다시 마이크로웨이브에 다시 복귀시켰다. 반응 혼합물로부터의 용매를 감압하에 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 재용해시키고, Celite®를 통해 여과하여 임의의 수성 가용성 불순물을 제거하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 샘플을 DCM에 로딩시키고, 에틸 아세테이트-사이클로헥산 용매 시스템을 갖는 실리카 칼럼(120 g)을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다[25-75%, 15CV; 75%, 10CV]. 적절한 분획물을 합치고, 진공하에 증발시켜 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트(30 mL)에 재용해시키고, 유기 층으로부터 모든 미량의 불순물이 제거될 때까지 물/염수(30 mL/10 mL)를 8 부분으로 나누어서 세척하였다. 유기 층을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물을 베이지색 고형물(1.76 g)로서 생성시켰다. LCMS(시스템 B): tRET = 1.06 min; MH+ 378.
중간체 9: 1 -((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1 H -이미다졸-4- 카르보니트릴
Figure pct00066
1H-이미다졸-4-카르보니트릴(1 g, 10.74 mmol) 및 탄산칼륨(2.97 g, 21.49 mmol)을 교반 막대를 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 배기-재충전에 의한 질소 대기 하에 두었다. 아세톤(10 mL)을 첨가하고, 용기의 배기-재충전을 반복하고, 혼합물을 교반한 후 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란(2.28 mL, 12.89 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 질소 대기하에 위치시키고, RT에서 48시간 동안 교반되게 두었다. 용매는 감압하에 제거하고, 잔여물은 30 mL EtOAc에 용해시키고, 이어서 30 mL 물과 20 mL 염수로 세척하였다. 합친 수성 층을 EtOAc(2x30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 샘플을 DCM에 용해시키고, 10-75% 에틸 아세테이트-사이클로헥산의 용매 시스템을 사용하여, 80 g 실리카 카트리지를 사용하는 20 CV 초과의 구배 용리 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획물을 합치고, 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 투명 오일(1.61 g)로서 제공하였으며, 이는 4-카르보니트릴 주요 생성물 이외에 약 10%의 5-카르보니트릴 레지오이성질체를 함유하였다. LCMS(시스템 B): tRET = 1.08 min; MH+ 224.
중간체 10: 2 - 브로모 -1-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1 H -이미다졸-4- 카르보니트릴
Figure pct00067
1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카르보니트릴(예시적 제법에 있어서, 중간체 9 참조, 1.41 g, 6.31 mmol)을 THF(30 mL) 및 교반 막대를 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 일단 용해되면, NBS(1.236 g, 6.94 mmol)를 첨가하고, 플라스크를 질소 대기하에 두었다. 반응 혼합물을 60℃로 가열시키고, 밤새 교반하에 두었다. 추가 0.25 당량의 NBS(0.281 g, 1.578 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응물을 추가 5시간 동안 60℃에서 교반하에 두었다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc(30 mL)에 재용해시켰다. 반응 혼합물을 물(30 mL)과 염수(20 mL)로 세척하고, 수성 층을 EtOAc(2x30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 샘플을 메탄올 용액으로부터 Florisil® 상에 흡착시키고, 0-50% 에틸 아세테이트-사이클로헥산 용매 시스템을 사용하는 80 g 실리카 카트리지를 사용하여 구배 용리 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획물을 합치고, 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 탁한 오일(943 mg)로서 제공하였다. LCMS(시스템 B): tRET = 1.25 min; MH+ 비검출됨.
중간체 11: 2 -(1,5-디메틸-6-옥소-1,6- 디하이드로피리딘 -3-일)-1-((2-( 트리메틸실릴 )에톡시)메틸)-1 H -이미다졸-4-카르보니트릴
Figure pct00068
1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온(예를 들어, Milestone PharmaTech로부터 시중에서 입수가능, 1166 mg, 4.68 mmol), 2-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카르보니트릴(예시적 제법에 있어서, 중간체 10 참조, 943 mg, 3.12 mmol) 및 탄산칼륨(1294 mg, 9.36 mmol)을 교반 막대를 함유하는 5 mL 마이크로웨이브 바이알에 첨가하였다. 1,4-디옥산(15 mL) 및 물(5 mL)을 바이알에 첨가하고, 이를 5분 동안 질소로 퍼징시킨 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(108 mg, 0.094 mmol)을 첨가하였다. 추가 5분 동안 질소로 퍼징시킨 후, 바이알을 캡핑시키고, 110℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브에서 가열하였다. 용매를 감압하에 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 재용해시키고, Celite®를 통해 여과하고, 용매를 다시 감압하에 제거하였다. 샘플을 DCM에 로딩하고, 5-75% 에틸 아세테이트-사이클로헥산 용매 시스템을 사용하는 80 g 실리카 카트리지를 갖춘 20 CV 초과의 구배 용리 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 적절한 분획물을 합치고, 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 백색 고형물(551 mg)로서 제공하였다. 두 번째의 덜 순수한 배치(batch)를 또한 분리하였다. 이 샘플을 EtOAc(30 mL)에 용해시키고, 유기층에서 불순물이 더 이상 보이지 않을 때까지 물(8x50 mL)로 반복하여 세척하였다. 정제된 두 번째 배치를 백색 고형물(297 mg)로서 수득하였다. LCMS(시스템 B): tRET = 1.11 min; MH+ 354.
중간체 12: 4 - 클로로 -1-(1,3- 디메톡시프로판 -2-일)-1 H -이미다졸
Figure pct00069
트리-n-부틸포스핀(2.407 mL, 9.75 mmol) 및 4-클로로-1H-이미다졸(100 mg, 0.975 mmol)을 0℃에서 톨루엔(10 mL)에 용해시켰다. 1,3-디메톡시프로판-2-올(1.161 mL, 9.75 mmol) 이어서, TMAD(840 mg, 4.88 mmol)를 첨가하고, 반응물을 10분 동안 이 온도에서 교반하였다. 그 후, 반응물을 8시간 동안 60℃로 가열한 후, 추가의 16시간 동안 80℃에서 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 미정제 잔류물을 MDAP(방법 B)에 의해 정제하여 생성물을 클로로 레지오이성질체의 3:1 혼합물로서 무색 오일(126 mg, 0.585 mmol, 60%)로서 제공하였다. 샘플(100 mg)을 1:1 MeOH:DMSO(3 mL)에 용해시키고, MDAP(방법 C)에 의해 정제하였다. 용매를 진공하에 증발시켜 첫 번째(비요망되는) 레지오이성질체를 투명 오일(15 mg)로서 생성시켰다. 용매 폐기물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 EtOAc(100 mL)로 추출한 후, NaHCO3 포화액 및 염수(각각 10 mL)로 세척하였다. 용매를 감압하에 유기 층으로부터 제거하였다. 이러한 샘플을 1:1 MeOH:DMSO(3 mL)에 용해시키고, MDAP(방법 C)에 의해 정제하였다. 용매를 감압하에 농축시키고, NaHCO3 포화액을 첨가하여 중화시켰다. 두 번째 생성물을 EtOAc(2x 100 mL)로 추출하고, 용매를 감압하에 제거하여 두 번째 레지오이성질체(표제 화합물)를 투명 오일(65 mg)로서 생성시켰다. LCMS(시스템 B): tRET = 0.71 min; MH+ 205, 207.
중간체 13: 2 - 브로모 -4- 클로로 -1-(1,3- 디메톡시프로판 -2-일)-1 H -이미다졸
Figure pct00070
THF(1.5 mL) 중의 4-클로로-1-(1,3-디메톡시프로판-2-일)-1H-이미다졸(예시적 제법에 있어서, 중간체 12 참조, 64 mg, 0.313 mmol)의 용액을 건조된 2-5 mL 마이크로웨이브 바이알에서 제조하고, 질소 대기하에 0℃로 냉각하였다. TMPMgCl·LiCl (THF/톨루엔 중 1M)(0.469 mL, 0.469 mmol)을 적가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. THF(1 mL) 중의 CBr4(207 mg, 0.625 mmol) 용액을 질소 하에서 제2의 건조된 마이크로웨이브 바이알에서 제조하고, 이러한 용액을 주사기에 의해 제1 반응 용기로 적가하여 전달하였다. 반응 혼합물이 RT에 도달하게 하고, 질소 하에서 추가 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc(50 mL)에 재용해시켰다. 이를 NaHCO3 포화액(50 mL)으로 세척한 후, 소수성 프릿을 통해 유기 층을 통과시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 이러한 샘플을 1:1 MeOH:DMSO(3 mL)에 용해시키고, MDAP(방법 B)에 의해 정제하였다. 용매를 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일(55 mg)로서 제공하였다. LCMS(시스템 B): tRET = 0.89 min; MH+ 283, 285, 287.
중간체 14: rac -3차-부틸 3-((4- 클로로 -1 H -이미다졸-1-일) 메틸 )피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00071
4-클로로-1H-이미다졸(2 g, 19.51 mmol), DIPEA(6.81 mL, 39.0 mmol) 및 K2CO3(5.39 g, 39.0 mmol)를 질소 하에 DMF(100 mL) 중에서 합치고, 5분 동안 교반하였다. 3차-부틸 3-(브로모메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(7.60 g, 27.3 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 100℃로 가열하였다. 반응물을 냉각하고 여과시킨 후, 진공하에 농축하여 황색 반-고형물을 제공하였다. 잔류물을 MeOH(20 mL) 중에서 취하고, 8 mL를 60g C-18 실리카에 적용하고, 이를 2 CV에 있어서는 (물 + 0.1% 포름산) 중의 0%(MeCH + 0.1% 포름산)로 이어서, 10 CV 초과에서 0-50%(MeCN + 0.1% 포름산)로 용리시킨 후, 5 CV에 있어서 50%로 유지하였다. 적절한 분획물을 합치고, 진공하에 농축하여 표제 화합물(배치 1)을 투명 오일로서 제공하였다. 나머지 미정제 생성물을 동일한 구배 및 120 g 실리카 칼럼을 사용하여 정제하였다(미정제 용액은 약간 탁하여 가용화를 위해 물을 두어 방울 첨가하였다). 적절한 분획물을 진공하에 농축하여 투명 오일을 제공하였다. 이러한 오일을 상기 기술된 용리 조건 및 120 g 실리카 칼럼을 사용하여 추가로 정제하였다. 적절한 분획물을 진공하에 농축하여 표제 화합물(배치 2)을 투명 오일로서 제공하였다. 혼합된 분획물(상기 기술된 정제로부터)을 합치고 진공하에 농축하여 황색 오일을 제공하였다. 이를 최소량의 MeOH 중에 취하고, 두 부분으로 나누고, 각각을 상기 기술된 것과 동일한 구배를 사용하는 120 g 실리카 칼럼 상에서 정제하였다. 칼럼으로부터의 적절한 분획물을 합치고, 진공하에 농축하여 표제 화합물(배치 3)을 황색 오일로서 제공하였다. 표제 화합물의 3개 배치를 최소량의 MeOH 중에서 합치고, 이어서 진공하에 농축하여 표제 화합물(3.57 g)의 단일 배치를 황색 오일로서 제공하였다. LCMS(시스템 B) tRET, 1.05 mins, MH+ = 300, 302.
중간체 15: rac -3차-부틸 3-((2- 브로모 -4- 클로로 -1 H -이미다졸-1-일) 메틸 )피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00072
3차-부틸 3-((4-클로로-1H-이미다졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(중간체 14, 3.565 g, 11.89 mmol)를 질소하에 THF(30 mL) 중에 취하고, 얼음-조에서 냉각시켰다. TMPMgCl·LiCl (THF 중 1M)(17.84 mL, 17.84 mmol)을 ~10분에 걸쳐 적가하고, 반응물을 30분 동안 교반하였다. THF(30 mL) 중의 CBr4(7.89 g, 23.78 mmol)를 적가하고, 반응물을 교반되게 두고 밤새 가온시켰다. 반응물을 얼음-조에서 냉각시키고, 포화된 NaHCO3(50 mL)로 켄칭시킨 후, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기물을 염수(250 mL)로 세척하고, 그 후, 소수성 프릿을 통해 용리시키고, 진공하에 농축하여 갈색 오일을 제공하였다. 오일을 최소량의 DCM 중에 취하고 두 개로 나누었다. 각 부분을 100g SNAP 카트리지에 가하고, 2 CV 초과에서 사이클로헥산중의 0% 에틸 아세테이트, 이어서 10 CV 초과에서 0-50% 에틸 아세테이트로 용리시키고, 그 후 5 CV에 있어서 50%로 유지하였다. 각 칼럼으로부터의 적절한 분획물을 합치고, 진공하에 농축하여 표제 화합물(3.606 g, 76%)을 짙은 주황색 오일로서 제공하였다. LCMS(시스템 B) tRET, 1.20 mins, MH+ = 378, 380, 382.
중간체 16 rac -3차-부틸 3-((4- 클로로 -2-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6- 디하이드로피리딘 -3-일)-1 H -이미다졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00073
3차-부틸 3-((2-브로모-4-클로로-1H-이미다졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(예시적 제법에 있어서, 중간체 15 참조, 3.6 g, 9.51 mmol)를 1,4-디옥산(24 mL) 및 물(6 mL) 중에 취하였다. 질소를 10분 동안 용액을 통해 버블링시킨 후, 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온(예를 들어, Milestone PharmaTech로부터 시중에서 입수가능, 4.74 g, 19.01 mmol), K2CO3(3.94 g, 28.5 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.549 g, 0.475 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 질소하에서 4시간 동안 110℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 EtOAc(50 mL)로 희석한 후, Celite®를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc(25 mL)로 세척하고, 여과물을 물 및 염수(각각 10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 소수성 프릿을 통해 여과하고, 진공하에 농축하여 주황색 오일을 생성시켰다. 미정제 생성물을 최소량의 DCM 중의 340 g SNAP 카트리지에 가하고, 2 CV에 있어서 사이클로헥산 중의 10% (3:1 EtOAc:EtOH) 이어서, 10 CV 초과에서 10-60%(3:1 EtOAc:EtOH)로 용리시킨 후, 5 CV에 있어서 60%로 유지하였다. 적절한 분획물을 진공하에 농축하여 표제 화합물(3.317 g, 79%)을 크림색 포말로서 제공하였다. LCMS(시스템 B) tRET, 1.20 mins, MH+ = 421, 423.
중간체 17: rac -5-(4- 클로로 -1-(피페리딘-3- 일메틸 )-1 H -이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온
Figure pct00074
3차-부틸 3-((4-클로로-2-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(예시적 제법에 있어서, 중간체 16 참조, 2.8176 g, 6.69 mmol)를 DCM(50 mL) 중에 취하고, TFA(10 mL, 130 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 MeOH 중에 취하고, 20 g SCX 카트리지에 가하고, 이를 MeOH 이어서, MeOH(각각 100 mL) 중의 2N NH3로 용리하였다. MeOH 중의 2N NH3로 용리시킨 분획물을 진공하에 농축하여 표제 화합물(1.99 g, 88%)을 황색 오일로서 제공하였다. LCMS(시스템 B) tRET, 0.68 min, MH+ = 321, 323.
중간체 18: rac -4- 클로로 -1-(( 테트라하이드로 -2H-피란-3-일) 메틸 )-1 H -이미다졸
Figure pct00075
교반된 4-클로로-1H-이미다졸(6 g, 58.5 mmol) 및 탄산칼륨(16.18 g, 117 mmol)에 무수성 DMF(200 mL) 중의 3-(브로모메틸)테트라하이드로-2H-피란(15.72 g, 88 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성 혼합물을 질소 대기하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 잔류물을 물(800 mL)과 에틸 아세테이트(800 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(250 mL)로 다시 추출하였다. 합친 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공 하에 농축하여 미정제 생성물(12.19 g)을 제공하였다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 0-10% 에탄올-에틸 아세테이트(+1% Et3N) 구배를 이용하는 12 CV 초과의 실리카 카트리지(330 g) 상에서 정제하였다. 적절한 분획물을 합치고 진공하에 증발시켜 표제 화합물(7.99 g, 68%)을 제공하였다. LCMS(시스템 B): tRET = 0.70 min; MH+ 201, 203.
또한, 적절한 분획물의 진공 하에서의 농축 후, 5-클로로-1-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)-1H-이미다졸(1.85 g, 16%)을 제공하였다. LCMS(시스템 B): tRET = 0.74 min; MH+ 201, 203.
중간체 19: rac -2- 브로모 -4- 클로로 -1-(( 테트라하이드로 -2 H -피란-3-일) 메틸 )-1 H -이미다졸
Figure pct00076
질소 대기하에 0℃에서 무수성 THF(80 mL) 중의 4-클로로-1-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)-1H-이미다졸(예시적 제법에 있어서, 중간체 18 참조, 7.98 g, 39.8 mmol)의 교반된 용액에 THF/톨루엔(80 mL, 80 mmol) 중의 TMPMgCl·LiCl 1.0 M을 30분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 갈색 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 무수성 THF(55 mL) 중의 CBr4(39.6 g, 119 mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 적가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 RT(얼음조의 제거)로 가온되게 하고, 추가로 16시간 동안 교반하였다. 냉각하면서(냉수조에 위치시킨 반응 플라스크) 물(20 mL)을 조심스럽게 첨가하여 반응물을 켄칭시시켰다. 미립자 물질(켄칭시 형성됨)을 여과에 의해 제거하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트(100 mL)로 세척하였다. 합친 여과물을 진공하에 농축하여 점성의 갈색 오일(37 g)을 제공하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(500 mL)와 포화된 수성 중탄산나트륨(500 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(250 mL)로 다시 추출하였다. 그 후, 합친 유기 추출물을 2N 수성 염산(2x500 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 염수(250 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축하여 갈색 오일(21.7 g)을 제공하였다. 수성 상을 고체 수산화나트륨을 사용하여 pH > 14로 조절하고, 에틸 아세테이트(2x500 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수(250 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축하여 갈색 오일(4.06 g)을 제공하였다. 분리된 갈색 오일을 합치고, DCM에 용해시키고, 12 CV 초과에서 0-50% 에틸 아세테이트+1% Et3N-사이클로헥산 구배를 사용하는 실리카 카트리지(330 g) 상에서 정제하였다. 적절한 분획물을 합치고, 진공하에 증발시켜 표제 화합물(9.113 g, 82%)을 갈색 오일로서 제공하였다. LCMS(시스템 B): tRET 0.88 min; MH+ = 279, 281, 283.
중간체 20: 4 - 클로로 -1-(( 테트라하이드로 -2 H -피란-4-일) 메틸 )-1 H -이미다졸
Figure pct00077
교반된 4-클로로-1H-이미다졸(27.2 g, 265 mmol) 및 탄산칼륨(73.3 g, 531 mmol)에 무수성 DMF(1000 mL) 중의 4-(브로모메틸)테트라하이드로-2H-피란(66.5 g, 371 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성 혼합물을 18시간 동안 질소 대기하에 100℃의 내부 온도에서 교반하였다. RT로 냉각 후, 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeCN(50 mL)로 세척하였다. 합친 여과물을 진공하에 농축하여 일부 미립자 물질이 존재하는 갈색 오일을 제공하였다. 이러한 잔류물을 에틸 아세테이트(200 mL)로 분쇄하고 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트(50 mL)로 세척하였다. 합친 여과물을 진공하에 농축하여 갈색 오일(59.65 g)을 제공하였다. 오일을 에틸 아세테이트(50 mL)에 용해시키고, 12 CV 초과에서 0-10% 에탄올-에틸 아세테이트(+1% Et3N) 구배를 사용하는 실리카 카트리지(1.5 Kg) 상에서 정제하였다. 적절한 분획물을 합치고, 진공하에 증발하여 표제 화합물(29.4 g, 55%)을 주황색 오일로서 제공하였다. LCMS(시스템 B) tRET 0.67 min, MH+ = 201, 203.
또한, 관련 분획물을 진공 하에 농축하여 5-클로로-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다졸(8.47 g, 16%)을 주황색 오일로서 제공하였다. LCMS(시스템 B) tRET 0.71 min; MH+ = 201, 203.
중간체 21: 2 - 브로모 -4- 클로로 -1-(( 테트라하이드로 -2 H -피란-4-일) 메틸 )-1 H -이미다졸
Figure pct00078
질소 대기 하에 0℃에서 무수성 THF(250 mL) 중의 4-클로로-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다졸(예시적 제법에 있어서, 중간체 20 참조, 28.64 g, 143 mmol)의 교반된 용액에 THF/톨루엔(186 mL, 186 mmol) 중의 TMPMgCl·LiCl 용액 1.0 M을 45분에 걸쳐 적가하면서, 0-4℃의 내부 온도를 유지시켰다. 생성 용액을 RT(얼음조의 제거)로 가온되게 하고, 60분 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물에 무수성 THF(250 mL) 중의 CBr4(61.5 g, 186 mmol)의 용액을 60분에 걸쳐 적가하면서, 내부 온도를 17-24℃로 유지하였다. 생성된 갈색 용액을 RT에서 2.5시간 동안 교반하였다. 물(65 mL)을 서서히 첨가하여 반응물을 켄칭시켰다. 생성 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트(800 mL)로 세척하였다. 합친 여과물을 진공 하에 농축하여 반-고체 갈색 검을 제공하였다. 검을 물(1 L)과 에틸 아세테이트(800 mL) 사이에 분배시키고, 유기 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(400 mL)로 추가로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에 농축하여 점성의 갈색 오일(76.4 g)을 제공하였다. 오일을 DCM에 용해시키고, 12 CV 초과의 0-50% 에틸 아세테이트+1% Et3N-사이클로헥산 구배를 사용하는 실리카 카트리지(750 g) 상에서 정제하였다. 적절한 분획물을 합치고, 진공하에 갈색 고형물(30.8 g)로 증발시켰다. 이러한 고형물을 석유 에테르 40-60(50 mL)로 분쇄하였다. 모액을 경사분리하고, 생성된 고형물을 진공 하에 건조시켜 표제 화합물(29.8 g, 75%)을 갈색 고형물로서 제공하였다. LCMS(시스템 B) tRET, 0.84 min, MH+ = 279, 281, 283.
중간체 22: 4 - 브로모 -1-에틸-1 H -이미다졸 및 5- 브로모 -1-에틸-1H-이미다졸의 3:1의 혼합물
Figure pct00079
아세톤(30 mL) 중의 4-브로모-1H-이미다졸(3.0 g, 20.4 mmol), 탄산칼륨(8.46 g, 61.2 mmol) 및 아이오도에탄(4.78 g, 2.47 mL, 30.6 mmol)의 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 여과물로부터 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피[0-10% 에탄올/에틸 아세테이트]하여 표제 화합물을 무색 오일(480 mg)로서 제공하였다. LCMS(시스템 B) tRET = 0.61 min 및 0.67 min; MH+ = 175, 177 및 175, 177.
중간체 23: 메틸 2-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6- 디하이드로피리딘 -3-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00080
메틸 2-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트(예시적 제법에 있어서, 중간체 8 참조, 1.76 g, 4.66 mmol)를 교반 막대를 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 무수 메탄올(20 mL)에 용해시켰다. 플라스크를 배기-재충전에 의한 질소로 퍼징시키고, 트리메틸실릴클로라이드(11.92 mL, 93 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기 하에서 40℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 미정제 생성물을 메탄올(30 mL) 중에 2회 재용해시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 미정제 생성물을 메탄올에 로딩시키고, 메탄올, 이어서 메탄올 중의 2M 암모니아의 순차적 용매 용리되는 20 g 설폰산(SCX) 카트리지를 사용하는 SPE에 의해 정제하였다. 적절한 분획물을 합치고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 백색 고형물(773 mg)로서 제공하였다. LCMS(시스템 B): tRET = 0.56 min; MH+ 248.
중간체 24: rac -2,4- 디브로모 -1-(( 테트라하이드로 -2H-피란-3-일) 메틸 )-1H-이미다졸
Figure pct00081
DMF(3.8 mL)에 용해된 2,4-디브로모-1H-이미다졸(300 mg, 1.328 mmol)의 용액에 3-(브로모메틸)테트라하이드로-2H-피란(0.192 mL, 1.461 mmol) 및 탄산칼륨(551 mg, 3.98 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징시키고, 마이크로웨이브 조사 하에서 45분 동안 100℃에서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc(15 mL) 중에 용해시켰다. 유기 층을 탄산수소 나트륨 포화액(15 mL), 염수(15 mL)로 세척하고, 수성 층을 EtOAc(2 x 15 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 용매를 감압하에 제거하여 황색 오일을 제공하였다. 생성된 잔류물을 3 mL DCM에 용해시키고, 사이클로헥산 내지 사이클로헥산 중의 30% EtOAc(+ 1% NEt3)으로 용리되는 40 g 정상 상 실리카 칼럼을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(160 mg)로서 제공하였다. LCMS(시스템 A): tRET = 0.88 min; MH+ 323, 325, 327.
중간체 25: 2 ,4- 디브로모 -1-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 메틸 )-1H-이미다졸 및 2,5- 디브로모 -1-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 메틸 )-1H-이미다졸의 3:1 혼합물
Figure pct00082
DMF(2.5 mL)에 용해된 2,4-디브로모-1H-이미다졸(200 mg, 0.885 mmol)의 용액에 탄산칼륨(367 mg, 2.66 mmol) 및 4-(브로모메틸)테트라하이드로-2H-피란(0.128 mL, 0.974 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 45분 동안 마이크로웨이브 조사 하에 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 용액(10 mL)으로 세척하고, 이어서 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 진공하에 농축하여 주황색 오일을 제공하였다. 생성된 잔류물을 3 mL DCM에 용해시키고, 사이클로헥산 내지 사이클로헥산 중의 50% EtOAc (+ 1% NEt3)로 용리되는 12 g 정상 상 실리카 칼럼을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(193 mg)로서 제공하였다. LCMS(시스템 A): tRET = 0.84 min; MH+ 323, 325, 327.
중간체 26: rac -1-(3-((2,4- 디브로모 -1H-이미다졸-1-일) 메틸 )피페리딘-1-일)에타논
Figure pct00083
1-(3-(브로모메틸)피페리딘-1-일)에탄-1-온(366 mg, 1.664 mmol), 2,4-디브로모-1H-이미다졸(300 mg, 1.328 mmol) 및 탄산칼륨(556 mg, 4.02 mmol)을 아세토니트릴(6 mL) 중에 용해시켰다. 반응을 질소 하에 수행하고, 80℃에서 17시간 동안 자기 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(20 mL)로 세척하였다. 그 후, 용매를 진공하에 증발시켜 주황색 오일을 제공하였다. 잔류물을 3 mL DCM에 용해시키고, 40 g 실리카 칼럼 상에 로딩하였다. EtOAc(+1% NEt3) 내지 EtOAc(+1% NEt3) 중의 5% 에탄올로 용리시켜 미정제 생성물을 제공하였다. 잔류물을 MeOH:DMSO의 1:1 용액에 재용해시키고, MDAP(방법 C)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(162 mg)로서 제공하였다. LCMS(시스템 C): tRET = 0.74 min; MH+ 364, 366, 368.
실시예 1: 5 -(1 H -이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00084
RT에서 질소 하에 교반된 1,4-디옥산(200 mL) 및 물(60 mL) 중의 2-브로모-1H-이미다졸(21.0 g, 138 mmol), 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온(예를 들어, Milestone PharmaTech Inc로부터 시중에서 입수가능 38.0 g, 152 mmol) 및 탄산칼륨(57.4 g, 415 mmol)의 탈기 용액에 한번에 고체 테트라키스(8.00 g, 6.92 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고, 여과물을 분리하였다. 수성 층을 DCM 중의 10% MeOH(2x100 mL)로 재추출하였다. 합친 유기 층을 염수 용액(100 mL)으로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜 미정제 생성물을 갈색 검으로서 제공하였다. 미정제 생성물을 디에틸 에테르 중의 10% DCM(2x50 mL)으로 분쇄하였다. 생성된 고형물을 여과하고, 감압 하에 건조시켜 미정제 화합물을 크림색 고형물로서 제공하였다. 이러한 화합물을 디에틸에테르로 분쇄하고, Celite® 패드를 통해 여과하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물(23.0 g, 120 mmol, 87%)을 크림색 고형물로서 제공하였다. LCMS(시스템 D): tRET = 2.14 min; MH+ 190.
실시예 2: 5 -(4- 브로모 -1-에틸-1 H -이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00085
작은 플라스크에서, THF(5 mL)를 트리스(4-플루오로페닐)포스핀(0.797 g, 2.52 mmol) 및 디아세톡시팔라듐(0.283 g, 1.260 mmol)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 5분 동안 교반하고, 이어서 2,4-디브로모-1-에틸-1H-이미다졸(예시적 제법에 있어서, 중간체 1 참조, 3.2 g, 12.60 mmol), 인산칼륨(8.03 g, 37.8 mmol) 및 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온(예를 들어, Milestone PharmaTech로부터 시중에서 입수가능, 10.1 g, 15.0 mmol)을 함유하는 250 mL RB 플라스크에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 88시간 동안 가열하였다. 반응물이 냉각되게 하고, 그 후, EtOAc 및 물 사이에 분배시키고, 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 합치고, Na2SO4를 사용하여 건조시키고, 휘발물질을 감압하에 제거하여 오일을 제공하였다. 미정제물을 10 CV 초과에서 에틸 아세테이트 구배 중의 0-50%(3:1(에틸 아세테이트:에탄올))을 사용하여 100 g 칼럼 상에서의 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 관련 분획물을 합쳐 표제 화합물(1.178g, 3.98 mmol, 31.6%)을 오일로서 제공하였다. LCMS(시스템 B): tRET = 0.73 min; MH+ 296, 298.
실시예 3: 5 -(1-( 사이클로프로필메틸 )-1 H -이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00086
에탄올(2 mL) 및 톨루엔(2 mL) 중의 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온(예를 들어, Milestone PharmaTech로부터 시중에서 입수가능, 50 mg, 0.2 mmol), 1-(사이클로프로필메틸)-2-아이오도-1H-이미다졸(예시적 제법에 있어서, 중간체 2 참조, 50 mg, 0.2 mmol), 탄산칼륨(139 mg, 1.0 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(14 mg, 10 mol%)의 혼합물을 120℃에서 30분 동안 마이크로웨이브에서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(25 mL)로 희석하고, Celite®를 통해 여과하였다. 용매를 여과물로부터 증발시켜, 잔류물을 크로마토그래피[0-10% 에탄올/에틸 아세테이트]하여 표제 화합물(10 mg, 0.041 mmol, 20%)을 무색 검으로서 제공하였다. LCMS(시스템 A): tRET = 0.43 min; MH+ 244.
실시예 4: 5 -(4- 브로모 -1-( 사이클로프로필메틸 )-1 H -이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00087
디클로로메탄(2 mL) 중의 5-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온(예시적 제법에 있어서, 실시예 3 참조, 33 mg, 0.123 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, N-브로모석신이미드(22 mg, 0124 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피[0-10% 에탄올/에틸 아세테이트]하여 표제 화합물(29 mg, 0.090 mmol, 73%)을 황색 오일로서 제공하였다. LCMS(시스템 B): tRET = 0.84 min; MH+ 322, 324.
실시예 5: 5-(1-이소부틸-1 H -이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00088
5-(1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온(예시적 제법에 있어서, 실시예 1 참조, 0.114 g, 0.6 mmol)을 DMF(2.4 mL)에 용해시켰다. 0.6 mL(0.15 mmol)의 상기 용액을 1-브로모-2-메틸 프로판(0.2 mmol)에 첨가하였다. 탄산칼륨(0.041 g, 0.300 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉시키고, 18시간 동안 50℃에서 교반되게 두었다. 온도를 70℃로 증가시켰다. 2시간 후, 2당량의 DIPEA(0.35 mL)를 추가 1당량의 탄산칼륨(0.041 g, 0.300 mmol) 및 1당량의 1-브로모-2-메틸 프로판(0.2 mmol)과 함께 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물이 70℃에서 3시간 동안 교반되게 두었다. 반응 용기를 밀봉시키고, 초기 600W를 사용하는 마이크로웨이브에서 30분 동안 90℃로 가열하였다. 반응물을 RT로 냉각시킨 후, 샘플을 MDAP(방법 B)에 의해 정제하였다. 용매를 질소 스트림 하에 건조시켜 표제 화합물(20 mg, 0.081 mmol, 49%)을 제공하였다. LCMS(시스템 A): tRET = 0.43 min; MH+ 246.
실시예 6: 1 ,3-디메틸-5-(1-(( 테트라하이드로 -2 H -피란-4-일) 메틸 )-1 H -이미다졸-2-일)피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00089
5-(1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온(예시적 제법에 있어서, 실시예 1 참조, 0.114g, 0.6mmol)을 DMF(2.4 mL)에 용해시켰다. 0.6 mL(0.15 mmol)의 상기 용액을 4-(브로모메틸)테트라하이드로-2H-피란(0.2 mmol)에 첨가하였다. 탄산칼륨(0.041 g, 0.300 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉시키고, 18시간 동안 50℃에서 교반되게 두었다. 온도를 70℃로 증가시켰다. 2시간 후, 2당량의 DIPEA(0.35 mL)를 추가 1당량의 탄산칼륨(0.041 g, 0.30 mmol) 및 1당량의 4-(브로모메틸)테트라하이드로-2H-피란(0.2 mmol)과 함께 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물이 70℃에서 3시간 동안 교반되게 두었다. 반응 용기를 밀봉시키고, 초기 600W를 사용하는 마이크로웨이브에서 30분 동안 90℃로 가열하였다. 반응물을 RT로 냉각시킨 후, 샘플을 MDAP(방법 B)에 의해 정제하였다. 용매를 질소 스트림 하에 건조시켜 표제 화합물(8.3 mg, 0.029 mmol, 17%)을 제공하였다. LCMS(시스템 A): tRET = 0.34 min; MH+ 288.
실시예 7: rac -1,3-디메틸-5-(1-(( 테트라하이드로 -2 H -피란-2-일) 메틸 )-1 H -이미다졸-2-일)피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00090
5-(1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온(예시적 제법에 있어서, 실시예 1 참조, 0.114 g, 0.6 mmol)을 DMF(2.4 mL)에 용해시켰다. 0.6 mL(0.15 mmol)의 상기 용액을 rac-2-(브로모메틸)테트라하이드로-2H-피란(0.2 mmol)에 첨가하였다. 탄산칼륨(0.041 g, 0.300 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉시키고, 18시간 동안 50℃에서 교반되게 두었다. 온도를 70℃로 증가시켰다. 2시간 후, 2당량의 DIPEA (0.35 mL)를 추가 1당량의 탄산칼륨(0.041 g, 0.30 mmol) 및 1당량의 rac-2-(브로모메틸)테트라하이드로-2H-피란(0.2 mmol)과 함께 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물이 70℃에서 3시간 동안 교반되게 두었다. 반응 용기를 밀봉시키고, 초기 600W를 사용하는 마이크로웨이브에서 30분 동안 90℃로 가열하였다. 반응물을 RT로 냉각시킨 후, 샘플을 MDAP(방법 B)에 의해 정제하였다. 용매를 질소 스트림 하에 건조시켜 표제 화합물(5.7 mg, 0.029 mmol, 12%)을 제공하였다. LCMS(시스템 A): tRET = 0.46 min; MH+ 288.
실시예 8: 1 ,3-디메틸-5-(1-(피페리딘-4- 일메틸 )-1 H -이미다졸-2-일)피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00091
5-(1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온(예시적 제법에 있어서, 실시예 1 참조, 0.114 g, 0.6 mmol)을 DMF(2.4 mL)에 용해시켰다. 0.6 mL(0.15 mmol)의 상기 용액을 3차-부틸 4-(브로모메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(0.2 mmol)에 첨가하였다. 탄산칼륨(0.041 g, 0.300 mmol) 및 디메틸 설폭사이드(DMSO)(0.2 mL)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉시키고, 초기 600W를 사용하는 마이크로웨이브에서 30분 동안 90℃로 가열하였다. 반응물을 RT로 냉각시킨 후, 반응 용매(DMF, DMSO) 중의 샘플을 MDAP(방법 B)에 의해 정제하였다. 용매를 질소 스트림 하에 건조시켜 Boc-생성물을 제공하였다. 1,4-디옥산 중의 0.5 mL 4M HCl을 첨가하고, 샘플을 밤새 방치하였다. 용매를 제거하였다. 이러한 샘플을 DMSO(0.8 mL)에 용해시키고, MDAP(방법 B)에 의해 정제하였다. 용매를 질소 스트림 하에 건조시켜 표제 화합물(3.9 mg)을 제공하였다. LCMS(시스템 B): tRET = 0.56 min; MH+ 286.
실시예 9: rac -1,3-디메틸-5-(1-(( 테트라하이드로푸란 -2-일) 메틸 )-1 H -이미다졸-2-일)피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00092
소듐 하이드라이드(80 mg, 2 mmol) 및 5-(1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온(예시적 제법에 있어서, 실시예 1 참조, 0.284 g, 1.5 mmol)을 DMF(6 mL)에 용해시키고, 혼합물을 22℃에서 15분 동안 교반하였다. 그 후, 0.6 mL의 혼합물을 2-(브로모메틸)테트라하이드로푸란(0.15 mmol)에 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉시키고, 18시간 동안 22℃에서 교반되게 두었다. 18시간 후, 추가 당량의 소듐 하이드라이드(0.008 g, 0.20 mmol)를 반응물에 첨가하고, 반응물을 22℃에서 2시간 동안 교반되게 두었다. 반응물을 0.3 mL MeOH로 켄칭시켰다. 샘플을 MDAP(방법 B)에 의해 정제하였다. 용매를 질소 스트림 하에 건조시켜 표제 화합물(3.2 mg, 0.012 mmol, 7%)을 제공하였다. LCMS(시스템 B): tRET = 0.64 min; MH+ 274.
실시예 10: 5 -(1-(2- 메톡시에틸 )-1 H -이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00093
소듐 하이드라이(0.053 g, 1.32 mmol) 및 5-(1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온(예시적 제법에 있어서, 실시예 1 참조, 0.114g, 0.6mmol)을 DMF(2.4 mL)에 용해시키고, 혼합물을 22℃에서 15분 동안 교반하였다. 그 후, 0.6 mL의 혼합물(0.15 mmol 코어, 0.33 mmol 소듐 하이드라이드)을 1-브로모-2-메톡시에탄(0.2 mmol)에 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉시키고, 18시간 동안 22℃에서 교반되게 두었다. 반응물을 0.3 mL MeOH로 켄칭시켰다. DMF/MeOH 중의 샘플을 MDAP(방법 B)에 의해 정제하였다. 용매를 질소 스트림 하에 건조시켜 표제 화합물(5.4 mg, 13%)을 제공하였다. LCMS(시스템 A): tRET = 0.27 min; MH+ 248.
실시예 11: 5 -(1-(1,3- 디메톡시프로판 -2-일)-1 H -이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00094
DIAD(0.057 mL, 0.291 mmol)를 건식 THF(0.5 mL) 중의 5-(1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온(예시적 제법에 있어서, 실시예 1 참조, 50mg, 0.264 mmol), 1,3-디메톡시프로판-2-올(0.035 mL, 0.291 mmol) 및 트리페닐포스핀(76 mg, 0.291 mmol)의 교반된 용액에 어둠 하에 첨가하였다. 반응물을 질소의 대기 하에서 밤새 RT에서 교반하였다. 추가 2당량의 1,3-디메톡시프로판-2-올(0.063 mL, 0.529 mmol)과 트리페닐포스핀(139 mg, 0.529 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5분 동안 질소로 퍼징시킨 후, 2당량의 DIAD(0.103 mL, 0.529 mmol)를 첨가하였다. 40℃에서 5시간 동안 교반시킨 후, 여전히 전환이 제한되었으며, 따라서, 추가로 2당량의 1,3-디메톡시프로판-2-올(0.063 mL, 0.529 mmol) 및 2당량의 DIAD(0.103 mL, 0.529 mmol)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 50℃에서 마이크로웨이브에서 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 1:1 MeCN:DMSO(6 mL)에 용해시키고, 2xMDAP(방법 B)에 의해 정제하였다. 용매를 질소 스트림 하에 건조시키고, 분획물을 함유하는 생성물을 합쳤다. 샘플을 1:1 MeCN:DMSO(0.9 mL)에 용해시키고, MDPA(방법 B)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획물을 다시 한번 모으고, 건조시켰으며, 불순물은 여전히 눈에 띄었다. 수성 추출이 또한 불순물을 제거하는데 실패한 후, 샘플을 추가 정제를 위해 제공하였다. 5 mg의 물질을 DMSO(3 mL)에 용해시켰다. CSH C18 150x30 mm, 5 μm 칼럼 상으로의 3000 μL 주입을 수행하고, 이를 41분에 걸쳐 40 mL/분에서 10 mM 수성 중탄산암모늄(암모니아를 사용하여 pH 10으로 조절됨) 중의 0-99% MeCN의 구배를 사용하여 용리시켰다. 증발 후, 표제 화합물을 백색 고형물 2 mg로서 수득하였다. LCMS(시스템 B): tRET = 0.66 min; MH+ 292.
실시예 12: 메틸 2-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6- 디하이드로피리딘 -3-일)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure pct00095
메틸 2-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트(예시적 제법에 있어서, 중간체 8 참조, 1.76 g, 4.66 mmol)를 교반 막대를 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 무수성 메탄올(20 mL) 중에 용해시켰다. 플라스크를 배기-재충전에 의해 질소로 퍼징시키고, 트리메틸실릴클로라이드(11.92 mL, 93 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소의 대기 하에 18시간 동안 40℃에서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 미정제 생성물을 메탄올(30 mL) 중에 2회 재용해시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 미정제 생성물을 메탄올에 로딩시키고, 메탄올 이어서, 메탄올(2 M) 중의 2M 암모니아의 순차적 용매 용리를 이용하여 20 g 설폰산(SCX) 카트리지를 사용하는 SPE에 의해 정제하였다. 적절한 분획물을 합치고, 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물을 백색 고형물(773 mg, 3.13mmol, 67%)로서 제공하였다. LCMS(시스템 B): tRET = 0.56 min; MH+ 248.
실시예 13: 5-(5-클로로-1 H -이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00096
5-(4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온(예시적 제법에 있어서, 중간체 5 참조, 538 mg, 1.44 mmol)를 교반 막대를 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 무수성 메탄올(6 mL) 중에 용해시켰다. 플라스크를 배기-재충전에 의해 퍼징시키고, TMS-Cl(3.8 mL, 29.7 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 40℃에서 교반하였다. TMS-Cl(3.8 mL, 29.7 mmol)의 다른 부분을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응물은 40℃에서 밤새 교반되게 두었다. 용매를 감압하에 제거하였다. 임의의 잔류 불순물을 제거하기 위해, 그리고, 염보다는 유리 염기로서의 생성물을 생성시키기 위해, 미정제 생성물을 메탄올에 로딩하고, 메탄올, 2M 암모니아/메탄올을 사용하는 순차적 용매 용리를 이용한 설폰산(SCX) 2g 카트리지 상에서 SPE에 의해 정제하였다. 적절한 분획물을 합치고, 진공하에 증발시켜 표제 화합물(324 mg)을 제공하였다. LCMS(시스템 A): tRET = 0.57 min; MH+ 224, 226.
실시예 14: 2 -(1,5-디메틸-6-옥소-1,6- 디하이드로피리딘 -3-일)-1 H -이미다졸-5-카르복사미드
Figure pct00097
2-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카르보니트릴(예시적 제법에 있어서, 중간체 11 참조, 848 mg, 2.462 mmol)를 교반 막대를 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 무수성 메탄올(10 mL) 중에 용해시켰다. 플라스크를 배기-재충전에 의해 퍼징시키고, TMS-Cl(6.29 mL, 49.2 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기하에 40℃에서 밤새 교반하였다. 메탄올(2x30 mL)의 후속 첨가 및 반복된 용매 증발을 이용하여 임의의 높은 비등 부산물의 제거를 시도하고 보장하였다. 미정제 생성물을 메탄올에 용해시키고, 메탄올, 2M 암모니아/메탄올을 사용하는 순차적 용매 용리를 이용하여 20 g 설폰산(SCX) 카트리지 상에서 SPE에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획물을 합치고, 용매를 감압하에 제거하였다. 샘플을 부분적으로 3 mL MeOH:DMSO에 용해시키고, 여과하였다. 샘플을 MDAP(방법 B)에 의해 정제하였다. 용매를 질소 스트림 하에 건조시켜 별개 정체를 갖는 2개 배치의 생성물을 제공하였다. 초기 여과물로부터의 잔류물은 H2O (+ 최소 2M HCl) 6 mL에 용해시키고, MDAP(방법 C)에 의해 정제하였다. 용매를 질소 스트림 하에 건조시켜 별개 정체를 갖는 3개 배치의 생성물을 제공하였다. 3회 주행에 걸쳐 유사한 생성물 분획물을 합쳤다. 생성물을 백색 고형물 290 mg으로서 수득하였다. 20 mg을 1:1 MeOH:DMSO(0.9 mL)에 용해시키고, MDAP(방법 B)에 의해 정제하였다. 용매를 질소 스트림 하에 제거하여 표제 화합물을 백색 고형물(14 mg)로서 제공하였다. LCMS(시스템 B): tRET = 0.44 min; MH+ 233.
실시예 15: 2 -(1,5-디메틸-6-옥소-1,6- 디하이드로피리딘 -3-일)-1 H -이미다졸-4,5-디카르보니트릴
Figure pct00098
1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온(1472 mg, 5.91 mmol), 2-브로모-1H-이미다졸-4,5-디카르보니트릴(776 mg, 3.94 mmol) 및 탄산칼륨(1361 mg, 9.85 mmol)을 교반 막대를 함유하는 5 mL 마이크로웨이브 바이알에 첨가하였다. 1,4-디옥산(15 mL) 및 물(5 mL)을 바이알에 첨가하고, 이를 5분 동안 질소로 퍼징시킨 후 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(137 mg, 0.118 mmol)을 첨가하였다. 질소로의 추가 5분 퍼징 후, 바이알을 캡핑시키고, 마이크로웨이브에서 110℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 교반하여 에틸 아세테이트 중의 현탁액을 형성시키고, 그 후 Celite®를 통해 여과하고, 추가의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 낮은 용해도의 생성물을 별도의 둥근 바닥 플라스크 내로 메탄올로 카트리지를 통해 린스하였다. 무기 염기가 남아 있었고, 포어라이트(porelite) 폴리머로의 접촉을 통한 정제를 시도하였으며, 후속 세척은 비성공적이었다. 분획물을 메탄올에 용해시키고, 여과하여 임의의 포어라이트를 제거하고, 용매를 감압하에 제거하고, 여과하고, 여과물을 건조시켜 예비 배치의 생성물(101 mg)을 생성시켰다. 필터 케이크에서 여전히 눈에 띄는 생성물에 있어서, 이를 에탄올에 현탁시키고, 여과하고, 추가의 에탄올로 세척하여 추가 생성물을 분리하였다. 여과물로부터 용매를 제거하여 제2의 더 큰 배치의 표제 화합물(885 mg)을 생성시켰다. LCMS(시스템 B): tRET = 0.57 min; MH+ 240.
실시예 16: 5 -(1-(1,3- 디메톡시프로판 -2-일)-4,5-디메틸-1 H -이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00099
디아세틸(50 mg, 0.581 mmol), 1,3-디메톡시프로판-2-아민(83 mg, 0.697 mmol), 암모늄 아세테이트(53.7 mg, 0.697 mmol), 1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르브알데하이드(88 mg, 0.581 mmol) 및 아세트산(0.166 mL, 2.90 mmol)의 혼합물을 클로로포름(0.2 mL) 중에 취하였다. 반응 용기를 밀봉시키고, 마이크로웨이브 반응기에서 10분 동안 140℃로 가열하였다. 샘플을 그대로 주입하고, MDAP(방법 B)에 의해 정제하였다. 용매를 질소 스트림 하에 건조시켜 표제 화합물(16 mg)을 제공하였다. LCMS(시스템 A): tRET = 0.42 min; MH+ 320.
실시예 17: 5 -(4-(4- 브로모페닐 )-1-(1,3- 디메톡시프로판 -2-일)-1 H -이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00100
암모늄 아세테이트(38 mg, 0.493 mmol), 2-브로모-1-(4-브로모페닐)에타논(92 mg, 0.331 mmol), 1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르브알데하이드(50 mg, 0.331 mmol), 1,3-디메톡시프로판-2-아민(42.3 μL, 0.331 mmol)의 혼합물을 4 mL 유리 바이알에 넣어 클로로포름(0.2 mL)에 용해시키고, 아세트산(50 μL, 0.873 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉시키고, 마이크로웨이브 반응기에서 10분 동안 130℃로 가열하였다. 샘플을 DMSO(1 mL)로 희석하고, 2개의 주입물(각각 대략 0.7 mL)로 나누고, MDAP(방법 B)에 의해 정제하였다. 용매를 질소 스트림 하에 건조시켜 생성물을 제공하였다. 샘플을 DMSO(0.6 mL)에 용해시키고, MDAP(방법 A)에 의해 정제하였다. 용매를 질소 스트림 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고형물(8.8 mg)로서 제공하였다. LCMS(시스템 A): tRET = 0.84 min; MH+ 446, 448.
실시예 18 & 19: rac -5-(4- 클로로 -1-(( 테트라하이드로 -2 H -피란-2-일) 메틸 )-1 H -이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1 H )-온(실시예 18) & rac-5-(5-클로로-1-((테트라하이드로-2 H -피란-2-일)메틸)-1 H -이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1 H )-온(실시예 19)
Figure pct00101
0℃에서 DMF(2 ml) 중의 5-(4-클로로-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온(예시적 제법에 있어서, 실시예 13 참조, 40 mg, 0.161 mmol)의 교반된 용액에 소듐 하이드라이드(12.88 mg, 0.322 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반시키고, 그 후, 2-(브로모메틸)테트라하이드로-2H-피란(0.021 mL, 0.161 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 RT로 가온되게 하고, RT에서 밤새 교반되게 하였다. 용매를 진공하에 증발시켰다. 고형물을 DMF(0.8 mL)에 용해시키고, 마이크로웨이브 바이알에 옮겼다. 탄산칼륨(44.5 mg, 0.322 mmol), 2-(브로모메틸)테트라하이드로-2H-피란(0.062 mL, 0.483 mmol) 및 DIPEA(0.056 mL, 0.322 mmol)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉시키고, 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응물을 밤새 교반되게 두었다. 용매를 진공하에 증발시켰다. 이러한 샘플을 1:1 MeOH:DMSO(1 mL)에 용해시키고, MDAP(포르믹)에 의해 정제하였다. 두 이성질체 모두를 수집하고, 분리된채 유지시켰다. 용매를 진공하에 증발시키고, 질소의 스트림 하에 추가로 건조시켰다. 주요 이성질체를 MeOH에 용해시키고, SCX 칼럼에 첨가하고, MeOH 이어서, MeOH 중의 2M 암모니아로 용리시켰다. 적절한 분획물을 진공하에 증발시키고, 질소의 스트림 하에 추가로 건조시켰다. 샘플을 1 mL MeOH에 용해시키고, MDAP(높은 pH)에 의해 정제하였다. 용매를 질소 스트림 하에 건조시켜 표제 화합물(실시예 18)(4.6 mg)을 제공하였다. LCMS(시스템 A): tRET = 0.87 min; MH+ 322, 324. 마이너 이성질체를 MeOH에 용해시키고, SCX 칼럼에 첨가하고, MeOH 이어서, MeOH 중의 2M 암모니아로 용리시켰다. 적절한 분획물을 진공하에 증발시키고, 질소 스트림 하에서 추가로 건조시켜 표제 화합물(실시예 19)(4 mg)을 제공하였다. LCMS(시스템 A): tRET = 0.70 min; MH+ 322.
실시예 20: 5 -(5- 클로로 -1-(( 테트라하이드로 -2 H -피란-4-일) 메틸 )-1 H -이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00102
0℃에서 DMF(2 ml) 중의 5-(4-클로로-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온(예시적 제법에 있어서, 실시예 13 참조, 40 mg, 0.179 mmol)의 교반된 용액에 소듐 하이드라이드(17.88 mg, 0.447 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반시키고, 그 후, 4-(브로모메틸)테트라하이드로-2H-피란(0.035 mL, 0.268 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 RT로 가온되게 하고 추가로 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 메탄올(2 mL)로 켄칭시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 반응 혼합물을 2-5 mL 마이크로웨이브 바이알에서 DMF(2 mL)에 재용해시키고, 4-(브로모메틸)테트라하이드로-2H-피란(0.071 mL, 0.537 mmol), 탄산칼륨(49.4 mg, 0.358 mmol) 및 DIPEA(0.062 mL, 0.358 mmol)를 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 100℃로 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 미정제 잔류물을 DMSO/MeOH(1.8 mL)에 용해시켰다. MDAP(높은 pH)에 의한 정제는 표제 화합물(3.8 mg, 10.63 μmol, 6%)을 무색 필름으로서 제공하였다. LCMS(시스템 A): tRET = 0.56 min; MH+ 322, 324. 나머지 이성질체(실시예 30)를 또한 무색 필름(22 mg)으로서 분리하였다.
실시예 21: rac -5-(5- 클로로 -1-(( 테트라하이드로 -2 H -피란-3-일) 메틸 )-1 H -이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00103
0℃에서 DMF(2 ml) 중의 5-(4-클로로-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온(예시적 제법에 있어서, 실시예 13 참조, 40 mg, 0.179 mmol)의 교반된 용액에 소듐 하이드라이드(17.88 mg, 0.447 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반시키고, 그 후, 3-(브로모메틸)테트라하이드로-2H-피란(0.034 mL, 0.268 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 RT로 가온되게 하고 추가로 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 메탄올(2 mL)로 켄칭시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 반응물을 2-5 mL 마이크로웨이브 바이알에서 DMF(2 mL)에 재용해시키고, DIPEA(0.062 mL, 0.358 mmol), 탄산칼륨(49.4 mg, 0.358 mmol) 및 3-(브로모메틸)테트라하이드로-2H-피란(0.067 mL, 0.537 mmol)을 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 100℃로 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 미정제 잔류물을 DMSO/MeOH(1.8 mL)에 재용해시키고 여과하였다. 용액을 MDAP(방법 A)에 의해 정제하여 생성물(4.4 mg, 0.012 mmol, 7%)을 무색 필름으로서 제공하였다. LCMS(시스템 A): tRET = 0.59 min; MH+ 322, 324. 나머지 이성질체(실시예 27)를 또한 무색 필름(20 mg)으로서 분리하였다.
실시예 22: 5 -(4- 클로로 -1-(1,3- 디메톡시프로판 -2-일)-1 H -이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00104
1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온(73.8 mg, 0.296 mmol), 2-브로모-4-클로로-1-(1,3-디메톡시프로판-2-일)-1H-이미다졸(예시적 제법에 있어서, 중간체 13 참조, 56 mg, 0.197 mmol) 및 탄산칼륨(68.2 mg, 0.494 mmol)을 교반 막대를 함유하는 5 mL 마이크로웨이브 바이알에 첨가하였다. 1,4-디옥산(0.75 mL) 및 메탄올(0.25 mL)을 바이알에 첨가하고, 이를 5분 동안 질소로 퍼징시킨 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(6.85 mg, 5.92 μmol)을 첨가하였다. 5분 동안 질소로 퍼징시킨 후, 바이알을 캡핑시키고, 100℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브에서 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc(20 mL)에 취하였다. 용액을 Celite®를 통해 여과하고, 용매를 여과물로부터 감압하에 제거하였다. 샘플을 1:1 MeOH:DMSO(0.9 mL)에 용해시키고, MDAP(높은 pH)에 의해 정제하였다. 용매를 질소 스트림 하에 건조시켜 미정제 생성물을 제공하였다. 추가의 정제를 시도하였다; 샘플을 iPrOH에 로딩시키고, 순차적 용매 iPrOH, 2M 암모니아/iPrOH를 사용하는 1g 설폰산(SCX) 카트리지 상에서 SPE에 의해 정제하였다. 이는 3% 불순물을 제거하는데 실패하였으며, 분획물을 다시 합치고, 용매를 감압하에 제거하였다. 샘플(약 60 mg)을 12 mL DMSO에 용해시켰다. 수성 중탄산암모늄(암모니아를 사용하여 pH 10으로 조절됨) 중의 15-99% MeCN의 구배를 사용하는 CSH C18 150x30mm, 5 μm 칼럼 상으로의 3000 μL 주입을 수행하였다. 순수 분획물을 합치고, 어둠 하에 RT에서 질소 스트림 하에 송풍시켜 MeCN을 제거하였다. 잔여 수성 혼합물을 회전 증발기(진공 부재)에 부착시키고, 아세톤 및 고체 CO2 조에서 30분 동안 어둠 하에 회전시켜 가능한 플로레틴 플라스크 내의 얼음 필름으로서 획득하였다. 냉동 혼합물을 함유하는 플라스크를 호일로 덮고, 밤새 동결건조하여 무색 고형물을 제공하였다. 이러한 고형물을 휘발성 용매(4xDCM; 15 mL)를 사용하는 사전-측량 바이알에 옮겨 증발 동안 가온화를 회피하였다. 용매를 RT에서 질소 송풍에 의해 제거하고, 잔류의 비정질 포말을 DCM(약 3 mL)에 재용해시키고 n-헥산(약 12 mL)으로 침전시켰다. 용매를 RT에서 질소 송풍에 의해 제거하고, 증발을 밤새 계속하여 비정질 무색 고형물(40 mg)로서 표제 화합물을 제공하였다. LCMS(시스템 B): tRET = 0.82 min; MH+ 326, 328. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7.82 (d, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.72-3.63 (m, 4H), 3.61 (s, 3H), 3.32 (1H, m), 3.31 (s, 6H), 2.15 (s, 3H).
실시예 23: rac -5-(1-((1- 아세틸피페리딘 -3-일) 메틸 )-5- 클로로 -1 H -이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00105
5-(4-클로로-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온(예시적 제법에 있어서, 실시예 13 참조, 150 mg, 0.671 mmol)을 교반 막대를 함유하는 마이크로웨이브 바이알에서 DMF(4 mL) 중에 용해시키고, 10분 동안 질소로 퍼징시켰다. 1-(3-(브로모메틸)피페리딘-1-일)에타논(221 mg, 1.006 mmol)을 첨가하고, 용액을 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 질소의 대기 하에서 밤새 교반하였다. 추가의 1-(3-(브로모메틸)피페리딘-1-일)에타논(59.0 mg, 0.268 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 추가의 7시간 동안 80℃에서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc에 재용해시켰다. 용액을 Celite®를 통해 여과하고, 1:1 MeOH:DMSO(3 mL)에 용해시키고, MDAP(방법 C)에 의해 정제하였다. 용매를 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 담황색 오일(35 mg)로서 제공하였다. LCMS(시스템 B): tRET = 0.72 min; MH+ 363, 365. 나머지 이성질체(실시예 24)는 또한 담황색 오일(116 mg)로서 분리될 수 있다.
실시예 24: rac -5-(1-((1- 아세틸피페리딘 -3-일) 메틸 )-4- 클로로 -1 H -이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00106
5-(4-클로로-1-(피페리딘-3-일메틸)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온(예시적 제법에 있어서, 중간체 17 참조, 2.348 g, 7.32 mmol)를 DCM(35 mL)에 취하였다. Et3N(3.06 mL, 21.96 mmol)를 첨가하고, 이어서 AcCl(0.781 mL, 10.98 mmol)를 첨가하고, RT에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 NaHCO3(50 mL)로 켄칭시키고, 10분 동안 교반하였다. 유기 층을 추출하고, 소수성 프릿을 통해 여과하고, 이어서 진공 하에 농축하여 미정제 표제 화합물을 주황색 포말로서 제공하였다. 미정제 생성물을 최소량의 DCM 중의 100 g 실리카 카트리지에 가하고, 2 CV에 있어서 메탄올 중의 0.5% 2M NH3 이어서, 10 CV 초과에서 MeOH 중의 0.5-8% 2M NH3로 용리시키고, 그 후, 5 CV에 있어서 8%로 유지시켰다. 적절한 분획물을 진공하에 농축하여 Et2O과의 진공하에서의 공동-증발 후 표제 화합물(2.3422 g)을 크림색 고형물로서 제공하였다. LCMS(시스템 B): tRET = 0.72 min; MH+ 363, 365. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.44 (1H, d), 7.33-7.34 (1H, m), 6.91 (1H, s), 4.15-4.20 (1H, m), 3.84-3.93 (1H, m), 3.71-3.77 (1H, m), 3.62-3.66 (4H, m), 3.11-3.18 (1H, m), 2.67-2.73 (1H, m), 2.21 (3H, s), 2.08 (3H, s), 1.88-1.95 (1H, m), 1.64-1.77 (2H, m), 1.43-1.51 (2H, m), 1.13-1.20 (1H, m).
실시예 25 및 26: 5 -(1-((1- 아세틸피페리딘 -3-일) 메틸 )-4- 클로로 -1 H -이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1 H )-온 단일 거울상이성질체
Figure pct00107
rac-5-(1-((1-아세틸피페리딘-3-일)메틸)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온(약 2.3 g)을 2cm x 25cm Chiralpak IB(10 μm) 칼럼을 사용하는 분취용 키랄 HPLC에 의해 정제하였다. 약 2.3 g의 물질을 한 번에 2 mL EtOH에 용해된 ~100 mg의 물질과 정제하였다. 1 mL의 용액을 한 번에 칼럼 상에 주입하고, 20% EtOH/헵탄, 유량 = 20 mL/분, 파장 215 nm로 주행시켰다. 10.5-12분(거울상이성질체 1), 12-13.5분(혼합됨) 및 13.5-17.5분(거울상이성질체 2)로부터의 분획물을 대량화시키고, 증발시켜 실시예 25(거울상이성질체 1, 1.06 g, >99.5% 키랄 순도) 및 실시예 26(거울상이성질체 2, 830 mg, >99.5% 키랄 순도)을 제공하였다. 키랄 순도는 20% EtOH/헵탄, 유량 = 1.0mL/분, 파장 215 nm; 거울상이성질체 1 tRET ~17분, 거울상이성질체 2 tRET ~19분으로 주행한 4.6 mmid x 25 cm Chiralpak IB칼럼을 사용하여 분석적 키랄 HPLC에 의해 확인하였다.
실시예 27: rac -5-(4- 클로로 -1-(( 테트라하이드로 -2 H -피란-3-일) 메틸 )-1 H -이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1 H )-온
Figure pct00108
1,4-디옥산(66 mL) 및 물(22.00 mL) 중의 rac-2-브로모-4-클로로-1-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)-1H-이미다졸(예시적 제법에 있어서, 중간체 19 참조, 9.1 g, 32.6 mmol), 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온(예를 들어, Milestone PharmaTech로부터 시중에서 입수가능, 12 g, 48.2 mmol), 탄산칼륨(13.50 g, 98 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1.00 g, 0.865 mmol)의 탈기된 혼합물을 질소 대기하에 환류 하에 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고, 케이크를 에틸 아세테이트(50 mL)로 세척하였다. 합친 여과물을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(200 mL)와 물(200 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상(에멀젼)은 에틸 아세테이트(2x150 mL)로 다시 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수(200 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 갈색 검(16.0 g)으로 농축하였다. 검을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 12 CV 초과에서 0-30% 에탄올-에틸 아세테이트+1% Et3N 구배를 사용하는 실리카 카트리지(330 g) 상에서 정제하였다. 적절한 분획물을 합치고, 진공하에 증발시켜 베이지색의 끈적이는 포말(8.58 g)을 제공하였다. 이 검은 TBME(~100 mL)와 분쇄하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 회백색 고형물을 진공하에 건조시켜 표제 화합물(7.16 g, 68%)을 제공하였다. LCMS(시스템 B): tRET = 0.77 min; MH+ 322, 324. 분쇄로부터의 모액을 진공 하에 농축하여 갈색 오일을 제공하였다. 오일을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 12 CV 초과에서 0-30% 에탄올+1% Et3N-에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 카트리지(80 g) 상에서 정제하였다. 적절한 분획물을 합치고, 진공 하에 증발시켜 생성된 포말을 TBME(~15 mL)와 분쇄하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 고형물을 진공하에 건조하여 추가 배치의 표제 화합물(485 mg, 5%)을 회백색 고형물로서 제공하였다. LCMS(시스템 B): tRET = 0.77 min; MH+ 322, 324. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.84 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.01-4.09 (m, 1H), 3.89-3.97 (m, 1H), 3.68-3.76 (m, 1H), 3.59-3.67 (m, 4H), 3.50 (m, 1H), 3.21 (dd, J=7.7, 11.4 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.03 (m, 1H), 1.67-1.77 (m, 1H), 1.57-1.67 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.24-1.35 (m, 1H).
실시예 28 및 29: 5 -(4- 클로로 -1-(( 테트라하이드로 -2 H -피란-3-일) 메틸 )-1 H -이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1 H )-온 단일 거울상이성질체
Figure pct00109
rac-5-(4-클로로-1-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온(예시적 제법에 있어서, 실시예 27 참조, 1 g)을 에탄올(10 mL)에 용해시키고, Chiralpak AD-H(250x30 mm) 칼럼을 사용하는 키랄 분취용 크라마토그래피로 처리하였다. 250 μL의 용액을 한 번에 칼럼 상에 주입하고, 280 nm에서 85% 헵탄(+0.2% v/v 이소프로필아민) 및 15% 에탄올(+0.2% v/v 이소프로필아민), 유량 = 42.5 mL/분(45 bar), UV Diode Array로 주행시켰다. 첫 번째 용리 이성질체를 함유하는 분획물을 18.2분과 20.7분 사이에서 수집하였다. 두 번째 용리 이성질체를 함유하는 분획물을 21.7분과 26분 사이에 수집하였다. 합친 이성질체 분획물을 증발 건조시켜 실시예 29(거울상이성질체 1, 431 mg, 99.9% 키랄 순도) 및 실시예 30(거울상이성질체 2, 447 mg, 97.3% 키랄 순도)을 제공하였다. 키랄 순도는 헵탄:EtOH:이소프로필아민 85:15:0.2, 유량 = 1 mL/분, 파장 250 nM; 거울상이성질체 1 tRET ~20 min, 거울상이성질체 2 tRET ~23.5분으로 주행되는 Chiralpak AD-H 250x4.6 mm 칼럼을 사용하는 분석적 키랄 HPLC에 의해 확인하였다.
실시예 30: 5 -(4- 클로로 -1-(( 테트라하이드로 -2 H -피란-4-일) 메틸 )-1 H -이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온
Figure pct00110
3:1 1,4-디옥산:물 (280 mL) 중의 2-브로모-4-클로로-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다졸(예시적 제법에 있어서, 중간체 21 참조, 29.8 g, 107 mmol), 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온(예를 들어, Milestone PharmaTech로부터 시중에서 입수가능, 31.9 g, 128 mmol), 탄산칼륨 (44.2 g, 320 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.616 g, 0.533 mmol)의 교반된 탈기 혼합물을 환류 하에 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 Celite®의 플러그를 통해 여과시키고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트(100 mL)로 세척하였다. 합친 여과물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(500 mL)와 물(500 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 다시 에틸 아세테이트(2x300 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 진공하에 농축하여 미정제 생성물(39.9 g)을 제공하였다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트 중의 10% MeOH에 용해시키고, 15 CV 초과에서 0-25% 에탄올-에틸 아세테이트+1% Et3N 구배를 사용하는 실리카 카트리지(750 g) 상에서 정제하였다. 적절한 분획물을 합치고, 진공하에 농축하고, TBME와 공비혼합하여 매우 흐린 황색 고형물(배치 1, 22.5 g) 및 적색 오일(배치 2, 5.1 g)을 제공하였다. 배치 1을 TBME(~ 300 mL)와 분쇄하고, 여과하고, 고형물을 진공하에 건조시켜 회백색 고형물(배치 3, 21.39 g)을 제공하였다. 여과물을 진공하에 농축하여 배치 4(1.2 g)를 제공하였다. 배치 2 및 4를 합치고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 12 CV 초과에서 0-25% 에탄올+1% Et3N 구배를 사용하는 실리카 카트리지(330 g) 상에서 정제하였다. 적절한 분획물을 합치고 진공하에 증발시켜 적색 검을 제공하였다. 이 검을 TBME와 분쇄하고, 여과하고, 고형물을 진공하에 건조시켜 회백색 고형물(배치 5, 3.25 g)을 제공하였다. 이 배치로부터의 여과물을 진공하에 농축하고, TBME와 분쇄하고, 여과하고, 고형물을 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고형물(배치 6, 0.637 g)로서 제공하였다. 배치 3 및 5를 합치고, 메탄올(500 mL)에 용해시키고, SiliaMetS Thiol(44.4 g, 53.3 mmol)로 처리하였다. 생성 혼합물을 2시간 동안 50℃에서 교반하였다. 냉각 후, 현탁액을 Celite®를 통해 여과하고, 여과물을 진공하에 농축하여 황색 검을 제공하였다. 이 검을 TBME(~500 mL)와 분쇄하고, 고형물을 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 TBME(100 mL)로 세척하고, 진공하에 10일 동안 건조시켜 표제 화합물(배치 7, 21.04 g)을 제공하였다. LCMS(시스템 B): tRET = 0.74 min; MH+ 322, 324. 1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz): δ (ppm) 7.88 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.52 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 3.89 (d, J=7.4 Hz, 2H), 3.77 (br dd, J=11.2, 4.4 Hz, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.15 - 3.23 (m, 2H), 2.01 - 2.09 (m, 3H), 1.84 - 1.96 (m, 1H), 1.27 - 1.34 (m, 2H), 1.11 (qd, J=12.2, 4.5 Hz, 2H). 상기 분쇄로부터의 여과물(배치 6을 제공함)을 진공하에 농축하고, TBME와 다시 분쇄하였다. 고형물을 여과에 의해 수집하고, 진공하에 건조시켜 표제 화 합물(배치 8, 2.21 g)을 회백색 고형물로서 제공하였다. LCMS(시스템 B): tRET = 0.74 min; MH+ 322, 324.
실시예 30a: 5-(4- 클로로 -1-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 메틸 )-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온 하이드레이트의 제조
5-(4-클로로-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온(예시적 제법에 있어서, 실시예 30 참조)(9.2 g)을 물(100 mL)과 250 mL RB 플라스크에 첨가하고, 30℃에서 밤새 교반하였다. 슬러리를 부흐너 깔때기 상에서의 진공 여과에 의해 분리하고, 여과물을 재활용하여 플라스크 및 생성물을 세척하였다. 케이크를 주변 온도 및 습도에서 밤새 공기-건조시켜 표제 화합물을 백색 결정질 고형물(9.1 g)로서 제공하였다.
실시예 31: 5 -(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온
Figure pct00111
1,2-디메톡시에탄(8 mL) 및 물(2 mL) 중의 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온(예를 들어, Milestone PharmaTech로부터 시중에서 입수가능, 678 mg, 2.72 mmol), 4-브로모-1-에틸-1H-이미다졸과 5-브로모-1-에틸-1H-이미다졸의 3:1 혼합물(예시적 제법에 있어서, 중간체 22 참조, 476 mg, 2.72 mmol), 탄산칼륨(1.88 g, 13.6 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(191 mg, 0.272 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브에서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석하고, Celite®를 통해 여과하였다. 여과물을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피[0-20% 에탄올/에틸 아세테이트]하여 미정제 생성물을 제공하고, 이를 고 pH MDAP(방법 B)에 의해 재정제하여 표제 화합물을 무색 오일(12 mg)로서 제공하였다. LCMS(시스템 B): tRET = 0.55 min; MH+ 218.
실시예 32: rac -1-(4- 클로로 -1-(( 테트라하이드로 -2H-피란-3-일) 메틸 )-1H-이미다졸-2-일)-3,5-디메틸피리딘-4(1H)-온
Figure pct00112
Rac-2-브로모-4-클로로-1-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)-1H-이미다졸(예시적 제법에 있어서, 중간체 19 참조, 100 mg, 0.358 mmol), 3,5-디메틸피리딘-4(1H)-온(132 mg, 1.073 mmol), 구리(I) 아이오다이드(6.8 mg, 0.036 mmol) 및 탄산칼륨(99 mg, 0.715 mmol)을 DMSO(2 mL)에서 조합하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징시키고, 17시간 동안 110℃로 가열하였다. 추가의 구리(I) 아이오다이드(6.8 mg, 0.036 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 추가로 24시간 동안 계속해서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, Celite®를 통해 여과하고, EtOAc(10 mL)로 세척하였다. 여과물을 물(10 mL)로 세척하고, 수성 상을 EtOAc(2 x 10 mL)로 재-추출하였다. 합친 유기물을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 생성된 여과물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 MeOH:DMSO의 1:1 용액에 재용해시키고, MDAP(방법 B)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물(22 mg)로서 제공하였다. LCMS(시스템 B): tRET = 0.76 min; MH+ 322, 324.
실시예 33 및 34: 메틸 2-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6- 디하이드로피리딘 -3-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트(실시예 33) 및 메틸 2-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6- 디하이드로피리딘 -3-일)-1-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트(실시예 34)
Figure pct00113
메틸 2-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트(예시적 제법에 있어서, 중간체 23 참조, 250 mg, 1.011 mmol)를 질소 하에 DMF(10 mL) 중에 현탁시켰다. 탄산칼륨(279 mg, 2.022 mmol), 그 다음 4-(브로모메틸)테트라하이드로-2H-피란(253 mg, 1.416 mmol)을 첨가하고, 반응물을 주말에 걸쳐 100℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, EtOAc와 물(각각 20 mL) 사이에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc(20 mL)로 재-추출하고, 합친 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 소수성 프릿을 통해 여과하고, 진공하에 농축하여 주황색 오일을 생성시켰다. 미정제 생성물을 최소량의 DCM 중의 10g SNAP 카트리지에 가하고, 20-100% (3:1 EtOAc:EtOH)로 용리시켰다. 적절한 분획물을 진공하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하고, 이를 MDAP(방법 A)에 의해 정제하여 표제 화합물을 투명 오일(24 mg, 실시예 33, 및 2 mg, 실시예 34)로서 제공하였다. LCMS(시스템 B): tRET = 0.65 min; MH+ 346(실시예 33); LCMS(시스템 B): tRET = 0.74 min; MH+ 346(실시예 34).
실시예 35: 2 -(1,5-디메틸-6-옥소-1,6- 디하이드로피리딘 -3-일)-1-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실산
Figure pct00114
메틸 2-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트(예시적 제법에 있어서, 실시예 33 참조, 50 mg, 0.145 mmol)를 메탄올(2 mL) 및 THF(2 mL)에 취하였다. LiOH(0.724 mL, 0.724 mmol)를 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 2N HCl로 산성화시킨 후, 진공하에 농축하여 황색 반-고형물을 제공하였다. MDAP 정제(방법 A)는 표제 화합물을 크림색 고형물(26 mg)로서 제공하였다. LCMS(시스템 A): tRET = 0.42 min; MH+ 332.
실시예 36: rac -5-(4- 브로모 -1-(( 테트라하이드로 -2H-피란-3-일) 메틸 )-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온
Figure pct00115
1,4-디옥산(0.45 mL) 및 물(0.15 mL) 중의 rac-2,4-디브로모-1-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)-1H-이미다졸(예시적 제법에 있어서, 중간체 24 참조, 60 mg, 0.185 mmol), 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온(예를 들어, Milestone PharmaTech로부터 시중에서 입수가능, 60 mg, 0.241 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1 mg, 0.926 μmol) 및 탄산칼륨(77 mg, 0.556 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(20 mL)로 세척하였다. 그 후, 용매를 진공하에 증발시켜 주황색 오일을 제공하였다. 잔류물을 MeOH:DMSO의 1:1 용액에 재용해시키고, MDAP(방법 B)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물(27 mg)로서 제공하였다. LCMS(시스템 A): tRET = 0.74 min; MH+ 366, 368.
실시예 37: rac -1-(4- 브로모 -1-(( 테트라하이드로 -2H-피란-3-일) 메틸 )-1H-이미다졸-2-일)-3,5-디메틸피리딘-4(1H)-온
Figure pct00116
Rac-2,4-디브로모-1-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)-1H-이미다졸(예시적 제법에 있어서, 중간체 24 참조, 55 mg, 0.170 mmol), 3,5-디메틸피리딘-4(1H)-온(63 mg, 0.509 mmol), 구리(I) 아이오다이드(3. mg, 0.017 mmol) 및 탄산칼륨(47 mg, 0.339 mmol)을 DMSO(1.5 mL) 중에 혼합하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징시키고, 110℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, Celite®를 통해 여과하고, EtOAc(10 mL)로 세척하였다. 여과물을 물(10 mL)로 세척하고, 수성 상을 EtOAc(2 x 10 mL)로 재-추출하였다. 합친 유기물을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 생성된 여과물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 MeOH:DMSO의 1:1 용액에 재용해시키고, MDAP(방법 B)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물(16 mg)로서 제공하였다. LCMS(시스템 B): tRET = 0.78 min; MH+ 366, 368.
실시예 38: 1 -(4- 브로모 -1-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 메틸 )-1H-이미다졸-2-일)-3,5-디메틸피리딘-4(1H)-온
Figure pct00117
2,4-디브로모-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다졸과 2,5-디브로모-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다졸(예시적 제법에 있어서, 중간체 25 참조, 60 mg, 0.185 mmol)의 3:1 혼합물, 3,5-디메틸피리딘-4(1H)-온(68.4 mg, 0.556 mmol), 구리(I) 아이오다이드(3.5 mg, 0.019 mmol) 및 탄산칼륨(51 mg, 0.370 mmol)을 DMSO(1.5 mL) 중에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징시키고, 이어서, 19시간 동안 110℃로 가열하였다. 추가로 구리(I) 아이오다이드(3.5 mg, 0.019 mmol) 및 탄산칼륨(51 mg, 0.370 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 추가로 23시간 동안 교반하였다. 추가의 구리(I) 아이오다이드(3.5 mg, 0.019 mmol) 및 탄산칼륨(51 mg, 0.370 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 추가로 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, Celite®를 통해 여과하고, EtOAc(10 mL)로 세척하고, 생성된 여과물을 진공하에 농축하여 28 mg의 주황색 오일을 제공하였다. 잔류물을 MeOH:DMSO의 1:1 용액에 재용해시키고, MDAP(방법 B)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(2 mg)로서 제공하였다. LCMS(시스템 B): tRET = 0.75 min; MH+ 366, 368.
실시예 39: 5 -(4- 브로모 -1-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 메틸 )-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온
Figure pct00118
1,4-디옥산(0.39 mL) 및 물(0.13 mL) 중의 2,4-디브로모-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다졸과 2,5-디브로모-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다졸(예시적 제법에 있어서, 중간체 25 참조, 50 mg, 0.154 mmol)의 3:1 혼합물, 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온(예를 들어, Milestone PharmaTech로부터 시중에서 입수가능, 50 mg, 0.201 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.9 mg, 0.772 μmol) 및 탄산칼륨(64 mg, 0.463 mmol)을 마이크로웨이브에서 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 추가의 탄산칼륨(64 mg, 0.463 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.9 mg, 0.772 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 100℃로 추가로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수액(10 mL)으로 세척하고, 그 후, 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 진공하에 농축하여 무색 오일을 제공하였다. 생성된 잔류물을 3 mL DCM 중에 용해시키고, EtOAc(+ 1% NEt3) 내지 25% 에탄올로 용리되는 12 g 정상 상 실리카 칼럼을 사용하여 정제하여 무색 오일을 제공하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(XBridge Shield RP18 150 x 30 mm, 5 μm, rt, 41분에 걸쳐 물 중의 0-99% MeOH/0.1% 포름산 구배, 40 mL/분 유량, 파장 210 - 350 nm의 신호가 합쳐진 UV 검출)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(7 mg)로서 제공하였다. LCMS(시스템 B): tRET = 0.76 min; MH+ 366, 368.
실시예 40: rac -5-(1-((1- 아세틸피페리딘 -3-일) 메틸 )-4- 브로모 -1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온
Figure pct00119
1,4-디옥산(0.450 mL) 및 물(0.15 mL) 중의 rac-1-(3-((2,4-디브로모-1H-이미다졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에탄-1-온(예시적 제법에 있어서, 중간체 26 참조, 64 mg, 0.175 mmol), 1,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온(예를 들어, Milestone PharmaTech로부터 시중에서 입수가능, 44 mg, 0.175 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1 mg, 0.877 μmol) 및 탄산칼륨(73 mg, 0.526 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브에서 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(20 mL)로 세척하였다. 그 후, 용매를 진공하에 증발시켜 주황색 오일을 제공하였다. 잔류물을 MeOH:DMSO의 1:1 용액에 재용해시키고, MDAP(방법 B)에 의해 정제하여 미정제 생성물을 백색 고형물로서 제공하였다. 잔류물을 MeOH:DMSO의 1:1 용액에 재용해시키고, MDAP(방법 B)에 의해 재정제하여 표제 화합물을 무색 오일(15 mg)로서 제공하였다. LCMS(시스템 B): tRET = 0.72 min; MH+ 407, 409.
실시예 41: 1 -(4- 클로로 -1-(1,3- 디메톡시프로판 -2-일)-1H-이미다졸-2-일)-3,5-디메틸피리딘-4(1H)-온
Figure pct00120
3,5-디메틸피리딘-4(1H)-온(70.4 mg, 0.571 mmol), 구리(I) 아이오다이드(3.6 mg, 0.019 mmol), 탄산칼륨(52.6 mg, 0.381 mmol) 및 2-브로모-4-클로로-1-(1,3-디메톡시프로판-2-일)-1H-이미다졸(예시적 제법에 있어서, 중간체 13 참조, 54 mg, 0.190 mmol)을 건조 DMSO(0.5 mL)와 조합시켰다. 반응 혼합물을 65시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, Celite®를 통해 여과하고, EtOAc(~15 mL)로 세척하였다. 여과물을 물(15 mL)로 세척하고, 수성 층을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 여과물을 진공하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하였다. 미정제 생성물을 MeOH:DMSO의 1:1 혼합물에 용해시키고, MDAP(방법 B)에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고형물(11 mg)로서 제공하였다. LCMS(시스템 B): tRET = 0.84 min; MH+ 326, 328.
실시예 42: 1 -(4- 클로로 -1-(( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 메틸 )-1H-이미다졸-2-일)-3,5-디메틸피리딘-4(1H)-온
Figure pct00121
3,5-디메틸피리딘-4(1H)-온(132 mg, 1.073 mmol), 구리(I) 아이오다이드(12 mg, 0.063 mmol), 탄산칼륨(99 mg, 0.715 mmol) 및 2-브로모-4-클로로-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다졸(예시적 제법에 있어서, 중간체 21 참조, 100 mg, 0.358 mmol)을 건조 DMSO(1 mL)와 합쳤다. 반응 혼합물을 100시간 동안 교반하면서 110℃에서 가열하였다. 구리 아이오다이드(12 mg, 0.063 mmol)를 반응물에 첨가하고, 이를 추가로 24시간 동안 교반되게 두었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Celite®를 통해 여과하고, EtOAc(~30 mL)로 세척하였다. 여과물을 물(15 mL)로 세척하고, 수성 층을 EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 여과물을 진공하에 농축하여 황색 오일을 제공하였다. 미정제 생성물을 MeOH:DMSO(0.8 mL)의 1:1 혼합물에 용해시키고, MDAP(방법 B)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물(14.5 mg)로서 제공하였다. LCMS(시스템 B): tRET = 0.73 min; MH+ 322, 324.
생물학적 데이터
시간 분해 형광 공명 에너지 전이(Time Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer: TR-FRET) 검정
브로모도메인 결합을 시간 분해 형광 공명 에너지 전이(TR-FRET) 경합 검정을 이용하여 평가하였다. 이 접근법을 가능하게 하기 위해, 알려져 있는 고친화도의 pan-BET 상호작용 소분자를 원적외선 형광 염료(참조 화합물 X)인 Alexa Fluor®647로 표지하였다. 참조 화합물 X는 브로모도메인 결합의 리포터(reporter)로서 작용하며, TR-FRET 쌍의 어셉터 형광단 성분(acceptor fluorophore component)이다. 항-6*His 항체에 컨쥬게이션된 유로퓸 킬레이트를 TR-FRET 쌍(PerkinElmer AD0111)의 도너 형광단으로서 사용하였다. 항-6*His 항체는 본 연구에 사용된 각각의 BET 탠덤 브로모도메인 함유 단백질 작제물의 아미노-말단에 첨가되는 6개의 히스티딘 정제 에피토프에 선택적으로 결합한다. 도너 및 어셉터 형광단이 20-80 Å사이로 아주 근접하게 있을 때, TR-FRET 신호가 생성되며, 이는 이 검정에서 참조 화합물 X가 브로모도메인 함유 단백질에 결합함으로써 가능하게 된다.
참조 화합물 X: 4-((Z)-3-(6-((5-(2-((4S)-6-(4-클로로페닐)-8-메톡시-1-메틸-4H-벤조[f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-4-일)아세트아미도)펜틸)아미노)-6-옥소헥실)-2-((2E,4E)-5-(3,3-디메틸-5-설포-1-(4-설포부틸)-3H-인돌-1-이움-2-일)펜타-2,4-디엔-1-일리덴)-3-메틸-5-설포인돌린-1-일)부탄-1-설포네이트)
Figure pct00122
DMF(40 μL) 중의 N-(5-아미노펜틸)-2-((4S)-6-(4-클로로페닐)-8-메톡시-1-메틸-4H-벤조[f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-4-일)아세트아미드(제법에 있어서, 참조 화합물 J 참조, WO2011/054848A1, 1.7 mg, 3.53 μmol)의 용액에 또한 DMF(100 μL) 중의 AlexaFluor647-ONSu(2.16 mg, 1.966 μmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 DIPEA(1 μl, 5.73 ㎛ol)로 염기성화시키고, 볼텍스 믹서(vortex mixer)로 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 고형물을 MeCN/물/AcOH(5/4/1, < 1mL) 중에 용해시키고, 여과하고, Phenomenex Jupiter C18 분취용 칼럼에 적용하고, 다음의 구배로 용리시켰다(A = 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산, B = 0.1% TFA/90% MeCN/10% 물): 유량 = 10 mL/분., AU = 20/10 (214nm): 5-35%, t = 0min: B = 5%; t = 10min: B = 5%; t = 100min: B = 35%; t = 115min: B = 100% (분리 구배: 0.33%/분)
주 성분이 26-28%B 범위에 걸쳐 용리되었지만, 두 개의 피크로 구성되는 것으로 나타났다. "두" 성분 모두를 함유해야 하는 중간 분획물(F1.26)을 분석용 HPLC에 의해 분석하였다(Spherisorb ODS2, 60분에 걸쳐 1 내지 35%): 28% B에서 단일 성분 용리. 분획물 F1.25/26&27을 합하고, 증발 건조시켰다. DMF와 함께 옮기고, 증발 건조시키고, 무수 에테르로 분쇄하고, 청색 고형물을 밤새 < 0.2 mbar에서 건조시켰다: 1.54 mg. 분석용 HPLC(Sphersisorb ODS2, 60분에 걸쳐 1 내지 35%B): MSM10520-1: [M+H]+ (관찰치): M-29에 해당하는 661.8/-. 이는 M-29인 1320.984의 계산된 질량에 대해 [(M+2H)/2]+와 동일시된다. 이는 Alexa Fluor 647 염료로의 표준 발생률이고, 질량 분광계의 조건 하에서의 두 개의 메틸렌 기의 이론적 손실을 나타낸다.
검정 원리: TR-FRET 신호를 생성하기 위해, 도너 형광단을 λ337 nm에서 레이저에 의해 여기시키고, 이어서 λ618 nm에서 방출되게 하였다. 어셉터 형광단이 아주 인접하여 있다면, 에너지 전이가 일어날 수 있으며, 이는 λ665 nm에서 Alexa Fluor®647의 방출을 유도한다. 경합 화합물의 존재시, 참조 화합물 X는 브로모도메인에 결합하는 것에서 벗어날 수 있다. 변위가 발생하면, 어셉터 형광단은 더 이상 도너 형광단에 근접하지 않는데, 이는 형광 에너지 전이를 막고, 이어서 λ665 nm에서 Alexa Fluor®647 방출의 손실을 막는다.
BET 계열(BRD2, BRD3, BRD4 및 BRDT)과의 결합에 있어서 화학식 (I)의 화합물의 참조 화합물 X와의 경합은 브로모도메인 1(BD1) 및 브로모도메인 2(BD2) 중 어느 하나에 대한 단백질 절두체(protein truncate)를 사용하여 평가하였다. BD1 또는 BD2 중 어느 하나에 대한 차등 결합(differential binding)을 모니터링하기 위해, 아세틸 리신 결합 포켓(pocket)에서 주요 티로신의 알라닌으로의 단일 잔기 변이가 이루어지게 하였다. 이러한 접근법을 검증하기 위해, BET 계열 구성원 각각에 대해 이중 잔기 변이된 탠덤 도메인 단백질을 생성시켰다. 형광 편광 접근법을 이용하여, 참조 화합물 X에 대한 단일 및 이중 변이체 각각에 대한 결합 친화도를 결정하였다. 참조 화합물 X에 대해 이중 변이된 탠덤 단백질의 친화도는 비변이 야생형 탠덤 BET 단백질과 비교하여 크게 감소되었다(> 1000 배 감소, Kd). 참조 화합물 X에 대해 단일 변이된 브로모도메인 탠덤 단백질의 친화도는 상응하는 비변이 BET 단백질과 동등하였다. 이들 데이터는 티로신의 알라닌으로의 단일 변이가 변이된 브로모도메인과 참조 화합물 X 간의 상호작용 Kd를 > 1000배 만큼 감소시킴을 입증하였다. TR-FRET 경합 검정에서, 참조 화합물 X는 비-변이된 브로모도메인에 대한 Kd와 동등한 농도로 사용되며, 이는 변이된 브로모도메인에서의 결합이 검출되지 않음을 보장한다.
단백질 생성: 재조합 인간 브로모도메인 [(BRD2 (1-473) (Y113A) 및 (Y386A), BRD3 (1-435) (Y73A) 및 (Y348A) BRD4 (1-477) (Y97A) 및 (Y390A) 및 BRDT (1-397) (Y66A) 및 (Y309A)]을 N-말단에 6-His 태그를 지니는 E. 콜라이 세포(BRD2/3/4에 대해 pET15b 벡터에서, 그리고 BRDT에 대해 pET28a 벡터에서)에서 발현시켰다. His-태깅된 브로모도메인 펠릿을 50mM HEPES (pH7.5), 300mM NaCl, 10mM 이미다졸 & 1μL/ml 프로테아제 억제제 칵테일(cocktail) 중에 재현탁시키고, 초음파 처리를 이용하여 E. 콜라이 세포로부터 추출하고, 니켈 세파로즈 고성능 칼럼을 사용하여 정제하고, 단백질을 세척한 후, 20 칼럼 부피 초과에서 완충제 50mM HEPES (pH7.5), 150 mM NaCl, 500 mM 이미다졸과 함께 0-500 mM 이미다졸의 선형 구배로 용리시켰다. 최종 정제를 Superdex 200 분취용 등급 크기 배제 칼럼에 의해 완료하였다. 정제된 단백질을 -80℃에서 20 mM HEPES pH 7.5 및 100 mM NaCl 중에 저장하였다. 단백질 실체를 펩티드 질량 지문법(peptide mass fingerprinting)에 의해 확인하고, 예상된 분자량을 질량 분광법에 의해 확인하였다.
브로모도메인 BRD2 , 3, 4 및 T, BD1 + BD2 변이체 TR-FRET 경합 검정에 대한 프로토콜: 모든 검정 성분을 50 mM HEPES pH7.4, 50mM NaCl, 5% 글리세롤, 1mM DTT 및 1mM CHAPS로 구성된 검정 완충액에 용해시켰다. 참조 화합물 X를 이 브로모도메인에 대해 2*Kd와 동일한 농도로, 20 nM 단일 변이체, 탠덤 브로모도메인 함유 단백질을 함유하는 검정 완충액으로 희석하였다. 브로모도메인 및 참조 화합물 X를 함유하는 용액을 Greiner 384 웰 블랙 저용적 미세역가 플레이트에서 시험 화합물 또는 DMSO 비히클(이 검정에서 최대 0.5% DMSO가 사용됨)의 용량 반응 희석액에 첨가하고, 이어서 30분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 3 nM의 동일 용량의 항-6*His 유로퓸 킬레이트를 모든 웰에 첨가한 후, 실온에서 추가 30분 동안 인큐베이션을 수행하였다. λ337 nm에서 도너 형광단을 여기시키고, 이어서 50 ㎲ec의 지연 후, λ615 nm 및 λ665 nm에서 각각 도너 및 어셉터 형광단의 방출을 측정함으로써 Perkin Elmer Multimode 플레이트 판독기를 사용하여 TR-FRET를 검출하였다. 이들 검정을 제어하기 위해, 각각 비억제된(DMSO 비히클) 및 억제된(WO 2011/054846A1의 실시예 11의 10*IC50 농도) 반응의 각 16개의 웰을 각 미세역가 플레이트 상에 포함시켰다.
이후, 하기 형태의 4개 파라미터 커브 피트(four parameter curve fit)에 적용시켰다:
y = a + (( b - a)/( 1 + ( 10 ^ x/10 ^ c ) ^ d )
상기 식에서, 'a'는 최소값이고, 'b'는 힐 슬로프(Hill slope)이고, 'c'는 pIC50이고, 'd'는 최대값이다.
결과: 모든 실시예는 상기 BRD4 검정으로 시험하였으며, BRD4 BD1 검정에서 5.2 내지 7.8 범위의 평균 pIC50 및 BRD4 BD2 검정에서 4.4 내지 6.3 범위의 평균 pIC50을 갖는 것으로 밝혀졌다. 실시예 30은 BRD4 BD1 검정에서 7.1의 평균 pIC50(n=22) 및 BRD4 BD2 검정에서 5.9의 평균 pIC50(n=16)을 갖는 것으로 밝혀졌다. 실시예 22는 BRD4 BD1 검정에서 7.3의 평균 pIC50 및 BRD4 BD2 검정에서 5.7의 평균 pIC50을 갖는 것으로 밝혀졌다.
실시예 1, 3, 5, 6, 7, 25, 29 및 30을 BRD2 및 BRDT 검정에서 평가하고, BRD2 BD1 검정에서 5.1 내지 7.9 범위의 평균 pIC50, BRD2 BD2 검정에서 4.3 내지 6.0 범위의 평균 pIC50, BRDT BD1 검정에서 4.9 내지 7.4 범위의 평균 pIC50, 및 BRDT BD2 검정에서 4.6 내지 5.7 범위의 평균 pIC50을 갖는 것으로 밝혀졌다. 실시예 1은 BRDT BD2 검정에서 <4.3의 평균 pIC50을 가졌다. 실시예 25, 29 및 30은 BRD3 검정으로 평가하였으며, BRD3 BD1 검정에서 7.1 내지 7.7 범위의 평균 pIC50, BRD3 BD2 검정에서 6.0 내지 6.6 범위의 평균 pIC50을 갖는 것으로 밝혀졌다.
인간 전혈로부터의 LPS 유도된 MCP-1 생성의 측정
톨-유사 수용체의 효능제, 예를 들어, 박테리아 지질다당류(LPS)에 의한 단핵구 세포의 활성화는 MCP-1을 포함하는 주요 염증 매개체의 생성을 발생시킨다. 이러한 경로는 다양한 자가-면역 및 염증성 장애의 병태생리학에 중심적인 것으로 널리 간주된다. 혈액을 소듐 헤파린 함유 튜브(Leo Pharmaceuticals)(10 유닛의 헤파린/혈액 mL)를 이용하여 수집하였다. 100% DMSO에서 1 μL 시험 샘플을 함유하는 96-웰 화합물 플레이트를 제조하였다(도너 변동성으로 인해 2개 복제본). 130 μL의 전혈을 96-웰 화합물 플레이트의 각각의 웰에 분배시키고, 37℃, 5% CO2에서 30분 동안 인큐베이션하였다. PBS(200 ng/mL 최종 검정 농도) 중에 제조된 10 μL의 지질다당류(살모넬라 티포사; L6386)(200 ng/mL 최종 검정 농도)를 화합물 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 그 후, 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 18-24시간 동안 습윤화된 일차 세포 인큐베이터에 넣었다. 140 μL의 PBS를 혈액을 함유하는 화합물 플레이트의 모든 웰에 첨가하였다. 그 후, 플레이트를 밀봉하고 2500 rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. 25 μL의 세포 상청액을 인간 MCP-1 포획 항체로 미리 코팅된 96-웰 MSD 플레이트에 넣었다. 플레이트를 밀봉시키고, 1시간 동안(실온) 600 rpm에서 진탕기 상에 두었다. MSD SULFO-TAGTM 시약으로 표지된 25 μL의 항-인간 MCP-1 항체를 MSD 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다(스톡 50X를 Diluent 100으로 1:50으로 희석시켰고, 최종 검정 농도는 1 μg/mL이다). 이후, 플레이트를 재밀봉시키고, 추가 한 시간 동안 진탕시킨 후, PBS로 세척하였다. 이후, 150 μL의 2X MSD 판독 완충액 T(스톡 4X MSD 판독 완충액 T를 탈이온수로 50:50으로 희석시킴)를 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 MSD Sector Imager 6000에서 판독하였다. 각각의 화합물에 대한 농도 반응 곡선을 데이터로부터 생성시키고, pIC50 값을 계산하였다.
결과: 모든 실시예(실시예 2 내지 4, 31, 33, 34, 38 내지 40 제외)를 상기 검정에서 시험하였으며, 4.7 내지 7.5 범위의 평균 pIC50을 갖는 것으로 밝혀졌다. 실시예 35는 <4.7의 평균 pIC50을 가졌다. 실시예 30은 6.9의 평균 pIC50을 가졌다. 실시예 22는 7.0의 평균 pIC50을 가졌다. 이들 데이터는 상기 전혈 검정에서 평가된 브로모도메인 억제제가 주요 염증 매개체 MCP-1의 생성을 억제하였음을 입증한다.
트리니트로페놀 - 키홀 림펫 헤모시아닌( TNP - KLH ) 유도 면역글로불린-1( IgG1 ) 생성 마우스 검정
T 세포 의존적 마우스 면역화 모델은 T 세포 의존성 항원 키홀 림펫 헤모시아닌 2, 4, 6 니트로페놀(KLH-TNP)에 대한 면역 활성화를 나타내는 기계론적 생체내 모델이다. KLH-TNP의 투여는 T 및 B 세포와 수지상 세포 사이의 근본적인 면역 세포를 포함하는 항체 반응을 촉발시킨다. 실시예 30은 마우스에서 트리니트로페놀-키홀 림펫 헤모시아닌(TNP-KLH) 유도된 면역글로불린-1(IgG1) 생성을 억제하는 이의 능력에 대해 검정하였다. 수컷 CD1 마우스(Charles River Laboratories)를 4개 군으로 할당하고(군 당 n=7), 특정 투약 체계로 배정하였다. 처리는 1% (w/v) 메틸셀룰로스(aq 400) 또는 화합물을 1.5, 5 또는 15 mg/kg로 1일 2회(BID) 0 및 4h에 14일의 투약 기간에 걸친 단일 경구 투여이다. 연구 1일에, 각각의 마우스에 화합물의 경구 투여 1시간 후, TNP-KLH(100 μg/kg)의 단일 볼루스 복막내(ip) 투여로 투여하였다. 연속 혈액 샘플을 초기 매일의 경구 투여 후 1일 1, 4 및 8시간째에 및 7일 및 11일에 1시간째에 꼬리 정맥을 통해 또는 14일에 심장 천공(말단 샘플)을 통해 수거하였다. 7, 11 및 14일에 혈액 샘플로부터 채취한 혈청을 -80℃에서 냉동시켰다. 라이프 기간에 걸쳐 처리 군 어느 것에도 심각한 부작용은 관찰되지 않았다. 분석일에, 혈청을 실온으로 해동시키고, IgG1의 수준을 TNP ELISA(사내 개발됨)를 이용하여 측정하고, SpectraMax 190 분광광도계(Molecular Devices, CA)에서 판독하였다. 평균 IgG1 값을 생성시키고, 화합물로의 처리 14일 후의 평균 IgG1 감소 퍼센트를 상응하는 비히클 처리된 군과 비교하여 계산하였다. 유의성 수준을 분산 분석(ANOVA) 후 Graphpad Prism 버젼 5.04(Graphpad Software, San Diego, CA)를 이용한 던넷 다중 비교 t-검정에 의해 계산하였다. 통계적 차이를 ***P < 0.01로 결정하였다. 결과는 표 1에 제시되어 있다.
이러한 모델에서 입증된 항-염증 활성은 자가면역 및 염증 질환의 치료를 위한 진행을 지지하는 생체내 대표적인 주요 메카니즘으로 간주된다.
표 1. TNP - KLH -유도된 IgG1 생성 마우스 검정에서 실시예 30의 효능
Figure pct00123

Claims (43)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00124

    상기 식에서,
    R1은
    Figure pct00125
    또는
    Figure pct00126
    을 나타내며;
    R2는 수소, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C3- 7사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 -CHR5(CH2)cR6이며;
    각각의 R3은 할로겐, -CN, C1- 3알킬, C1- 3알콕시, -NO2, -CONR7R8, -NR7COR8, -OCOR8, -CO2R8, -SO2NR7R8, -NR7SO2R8 -, -SO2R8, -R8, -NR7R8 및 -OR8로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 단, a가 2인 경우, 하나의 R3은 할로겐, -CN, C1- 3알킬 및 C1-3알콕시로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R4a는 수소, C1- 3알킬, C1- 3알콕시, 할로겐, -CN, -OH 또는 -NR9R10이며;
    R4b는 수소 또는 C1- 3알킬이며;
    각각의 R4c는 C1- 3알킬, C1- 3알콕시, 할로겐, -CN, -OH, 및 -NR9R10으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R5는 수소, C1- 3알킬 또는 -(CH2)dOR11이며;
    R6은 수소, C1- 3알킬, -(CH2)dOR11, C3-7-사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이며, 여기에서, C1- 3알킬, -(CH2)dOR11, C3- 7사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 기는 C1-3알킬, C1- 3알콕시, 할로겐, -CH2OH, -COOH 및 -COCH3로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있으며;
    R7은 수소 또는 C1- 3알킬이며, R8은 -Y-Z이거나, R3이 -CONR7R8인 경우, R7과 R8은 이들이 부착되는 질소와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있으며, 여기에서, 헤테로사이클로알킬 기는 C1- 3알킬, 할로겐, -NH2, -CH2NH2, -CO2H, -OH, -CN 및 -CH2OH로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환될 수 있으며;
    Y는 결합 또는 C1- 3알킬렌이며, 여기에서, C1- 3알킬렌 기는 C1- 3알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환될 수 있으며;
    Z는 수소, C1- 3알킬, C3- 7사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -SO2NR12R13, -NR12SO2R13, -SO2R12 또는 -NR12R13이며, 여기에서, C1- 3알킬, C3- 7사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 C1- 3알킬, C1- 3알콕시, 할로겐, -NH2, -CH2NH2, -CO2H, -OH, -CN 및 -CH2OH로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환될 수 있으며;
    R9는 수소 또는 CH3이며;
    R10은 수소 또는 C1- 3알킬이며;
    R11은 수소 또는 C1- 3알킬이며;
    R12는 수소 또는 C1- 3알킬이며;
    R13은 수소 또는 C1- 3알킬이며;
    a는 0, 1 또는 2를 나타내며;
    b는 0, 1 또는 2를 나타내며;
    각각의 c 및 d는 독립적으로 0 또는 1을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (Ia)-(Ie)의 화합물을 포함하는 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00127

    상기 식에서, R1, R2, R3 및 a는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (Ia), (Ic) 또는 (Ie)의 화합물을 포함하는 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00128

    상기 식에서, R1, R2, R3 및 a는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (Ia)의 화합물을 포함하는 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00129

    상기 식에서, R1, R2, R3 및 a는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이
    Figure pct00130
    을 나타내는 화합물 또는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 수소 또는 C1- 6알킬인 화합물 또는 염.
  7. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 헤테로사이클로알킬인 화합물 또는 염.
  8. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 기 -CHR5(CH2)cR6인 화합물 또는 염.
  9. 제8항에 있어서, R5가 수소인 화합물 또는 염.
  10. 제8항에 있어서, R5가 -(CH2)dOR9인 화합물 또는 염.
  11. 제1항 내지 제 10항 중의 어느 한 항에 있어서, R6이 헤테로사이클로알킬인 화합물 또는 염.
  12. 제11항에 있어서, R6이 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 또는 염:
    Figure pct00131
    .
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, R6이
    Figure pct00132
    인 화합물 또는 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, c가 0인 화합물 또는 염.
  15. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 또는 염:
    Figure pct00133

    상기 식에서, Ra는 수소 또는 C1-3 알킬이며; e는 0 또는 1이다.
  16. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 -CHR5(CH2)cR6이며, R5는 -(CH2)dOR9이며, b는 0이고, R6은 -(CH2)dOR9인 화합물 또는 염.
  17. 제16항에 있어서, R5 및 R6 둘 모두가 -CH2OCH3을 나타내는 화합물 또는 염.
  18. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, R4a가 CH3 또는 -OCH3인 화합물 또는 염.
  19. 제18항에 있어서, R4a가 CH3인 화합물 또는 염.
  20. 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 있어서, R4a가 C1- 3알킬인 화합물 또는 염.
  21. 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, R4b가 CH3인 화합물 또는 염.
  22. 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 있어서, b가 0인 화합물 또는 염.
  23. 제1항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 있어서, a가 0인 화합물 또는 염.
  24. 제1항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 있어서, a가 1이며, R3은 할로겐, -CN, C1- 3알킬 및 C1- 3알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 또는 염.
  25. 제24항에 있어서, R3이 할로겐인 화합물 또는 염.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, R3이 클로로인 화합물 또는 염.
  27. 제24항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 이미다졸 고리의 4번-위치에 있는 화합물 또는 염.
  28. 제1항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 있어서, a가 2이며, 각각의 R3은 할로겐, -CN, C1- 3알킬 및 C1- 3알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물 또는 염.
  29. 제28항에 있어서, 각각의 R3이 클로로, 브로모, CH3 및 -CN으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물 또는 염.
  30. 제1항에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염:
    5-(1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온;
    5-(4-브로모-1-에틸-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온;
    5-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온;
    5-(4-브로모-1-(사이클로프로필메틸)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온;
    5-(1-이소부틸-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온;
    1,3-디메틸-5-(1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-2(1H)-온;
    1,3-디메틸-5-(1-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-2(1H)-온;
    (R)-1,3-디메틸-5-(1-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-2(1H)-온;
    (S)-1,3-디메틸-5-(1-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-2(1H)-온;
    1,3-디메틸-5-(1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-2(1H)-온;
    1,3-디메틸-5-(1-((테트라하이드로푸란-2-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-2(1H)-온;
    5-(1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온;
    5-(1-(1,3-디메톡시프로판-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온;
    메틸 2-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    5-(5-클로로-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온;
    2-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1H-이미다졸-5-카르복사미드;
    2-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르보니트릴;
    5-(1-(1,3-디메톡시프로판-2-일)-4,5-디메틸-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온;
    5-(4-(4-브로모페닐)-1-(1,3-디메톡시프로판-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온;
    5-(4-클로로-1-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온;
    (R)-5-(4-클로로-1-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온;
    (S)-5-(4-클로로-1-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온;
    5-(5-클로로-1-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온;
    (R)-5-(5-클로로-1-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온;
    (S)-5-(5-클로로-1-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온;
    5-(5-클로로-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온;
    5-(5-클로로-1-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온;
    (R)-5-(5-클로로-1-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온;
    (S)-5-(5-클로로-1-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온;
    5-(4-클로로-1-(1,3-디메톡시프로판-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온;
    5-(1-((1-아세틸피페리딘-3-일)메틸)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온;
    (R)-5-(1-((1-아세틸피페리딘-3-일)메틸)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온;
    (S)-5-(1-((1-아세틸피페리딘-3-일)메틸)-5-클로로-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온;
    5-(1-((1-아세틸피페리딘-3-일)메틸)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온;
    (R)-5-(1-((1-아세틸피페리딘-3-일)메틸)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온;
    (S)-5-(1-((1-아세틸피페리딘-3-일)메틸)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온;
    5-(1-((1-아세틸피페리딘-3-일)메틸)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온;
    (R)-5-(1-((1-아세틸피페리딘-3-일)메틸)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온
    (S)-5-(1-((1-아세틸피페리딘-3-일)메틸)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온
    5-(4-클로로-1-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온;
    (R)-5-(4-클로로-1-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온;
    (S)-5-(4-클로로-1-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온;
    5-(4-클로로-1-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온;
    5-(4-클로로-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온;
    5-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온;
    rac-1-(4-클로로-1-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-3,5-디메틸피리딘-4(1H)-온;
    메틸 2-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트;
    메틸 2-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트;
    2-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다졸-4-카르복실산;
    rac-5-(4-브로모-1-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온;
    rac-1-(4-브로모-1-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-3,5-디메틸피리딘-4(1H)-온;
    1-(4-브로모-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-3,5-디메틸피리딘-4(1H)-온;
    5-(4-브로모-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온;
    rac-5-(1-((1-아세틸피페리딘-3-일)메틸)-4-브로모-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온;
    1-(4-클로로-1-(1,3-디메톡시프로판-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-3,5-디메틸피리딘-4(1H)-온; 및
    1-(4-클로로-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-3,5-디메틸피리딘-4(1H)-온.
  31. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 5-(4-클로로-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온인 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00134
    .
  32. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 5-(4-클로로-1-(1,3-디메톡시프로판-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온인 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00135
    .
  33. 제1항 내지 제32항 중의 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재하는 화합물 또는 염.
  34. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 5-(4-클로로-1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-이미다졸-2-일)-1,3-디메틸피리딘-2(1H)-온 모노하이드레이트인 화합물:
    Figure pct00136
    .
  35. 제34항에 있어서, 결정질 형태로 존재하는 화합물.
  36. 제35항에 있어서,
    a) 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴(XRPD); 및/또는
    b) ± 0.1° 2θ 실험 오차를 갖는, 10.0, 12.4, 13.1, 14.8, 15.8, 17.9, 19.6, 20.2, 21.2, 23.3 및 24.4 도의 2θ 값에서의 특정 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴(XRPD); 및/또는
    c) 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 FT 라만 스펙트럼을 갖는 화합물.
  37. 제1항 내지 제 32항 중의 어느 한 항에 있어서, 유리 염기 형태로 존재하는 화합물.
  38. 제1항 내지 제37항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  39. 치료법에 사용하기 위한 제1항 내지 제37항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 염.
  40. 류마티스 관절염의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제37항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 염.
  41. 류마티스 관절염의 치료를 위한 의약 제조에서의 제1항 내지 제37항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 염의 용도.
  42. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제37항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 염을 자가면역 또는 염증 질환 또는 암의 치료가 필요한 인간 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 자가면역 또는 염증 질환 또는 암의 치료 방법.
  43. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제37항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 염을 류마티스 관절염의 치료가 필요한 인간 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 류마티스 관절염의 치료 방법.
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