JP2021523227A - コレステリルエステル蓄積症の処置のための方法及び組成物 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
[0001]本願は、2018年5月4日出願の米国仮出願第62/667,205号の利益を主張するものであり、その全体を本願明細書に援用する。
[0015]本開示の別の態様によると、配列番号5〜63又はそれらの相補配列のいずれか1つに少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、又は100%の配列同一性を有する配列を含むアンチセンスオリゴマーが、本明細書に提供される。
[0017]請求項52に記載の医薬組成物を、髄腔内注射、脳室内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、又は静脈内注射で投与することにより、処置を必要とする対象を処置する方法。
[0021]本開示の別の態様によると、請求項87に記載の医薬組成物を、髄腔内注射、脳室内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、又は静脈内注射で投与することにより処置を必要とする対象を処置する方法が本明細書に提供される。
[0025]一部の実施形態では、医薬組成物は、髄腔内注射、脳室内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、又は静脈内注射用に処方される。
援用
[0027]本明細書に記述されている全ての出版物、特許、及び特許出願は、あたかもそれぞれ個別の出版物、特許、又は特許出願が、特定的及び個別に援用されているかのように示されるのと同じ程度に、本明細書に援用される。
[0048]コレステリルエステル蓄積症(CESD)は、機能性リソソーム酸リパーゼ(LALD)酵素欠損により引き起こされる常染色体劣性慢性肝疾患である。LAL酵素は、コレステリルエステルの代謝に必須であり、程度は低いがトリグリセリドの代謝にも必須である。LAL活性の欠損は、主に、臓器及び組織、特に肝臓、脾臓、及びマクロファージへのコレステリルエステルの蓄積を生じる。この疾患は、多くの臓器における高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、HDL欠損症、及び異常な脂質沈着を特徴とする。肝臓では、脂肪肝により、及び小結節性肝硬変をもたらし得る線維症により引き起こされる肝腫大を生じる。患者の平均余命は、多くの場合に30歳未満である。CESDの発症は、小児期又は青年期に典型的に起こるが、症状は成人期まで検出されないことがあり、女性及び男性にほぼ等しく蔓延している。
[0052]介在配列又はイントロンは、1次転写産物、核内低分子RNA(snRNA)、及び多数のタンパク質間の複雑な相互作用を調整するスプライセオソームと称される大型で高度に動的なRNAタンパク質複合体により除去される。スプライセオソームは、各イントロン上で順序づけて特別に集合し、U1 snRNAによる5’スプライス部位(5’ss)の認識から、又は分岐点配列(BPS)へのU2 snRNAの結合を容易にするU2補助因子(U2AF)の3’スプライス部位(3’ss)領域への結合を伴う3’ssの認識から出発する。U2AFは、U2AF2をコードする65kDサブユニット(U2AF65)及びU2AF1をコードする35kDサブユニット(U2AF35)から構成される安定したヘテロ二量体であり、U2AF65はポリピリミジン配列(PPT)に結合し、U2AF35は3’ssで高度に保存されたAGジヌクレオチドと相互作用してU2AF65の結合を安定化させる。BPS/PPT単位及び3’ss/5’ssに加えて、正確なスプライシングには、イントロン又はエクソン・スプライシングエンハンサー又はサイレンサーとしても知られている、スプライス部位認識を活性化又は抑制する補助配列又は構造が必要である。これらのエレメントは、高等真核生物のゲノムにおいて、同じ配列を有するが真正部位を1桁上回る膨大な過剰量の潜在的又は偽性部位の中から、真のスプライス部位を認識させることを可能にする。これらは多くの場合に調節機能を有するが、活性化又は抑制の正確な機構は十分に理解されていない。
[0056]一部の実施形態では、本開示の方法は、LIPA遺伝子から転写されたスキップ可能なエクソン含有プレmRNA(SECプレmRNA)の存在を利用する。機能性成熟LIPA mRNAを産生することが確認されたLIPA SECプレmRNA転写産物のスプライシングは、エクソン含有及びLIPA SECプレmRNAの構成的スプライシングを促進させるASOなどの治療剤を使用して誘導することができる。一部の実施形態では、得られた機能性成熟LIPA mRNAは正常に翻訳され、それにより、患者の細胞において機能性LALタンパク質の量が増加し、CESDの症状を緩和することができる。
[0066]これも上に記載されているが、CESDにおける最も一般的なLIPA変異は、エクソン8に発生する(例えば、E8SJM、エクソン8スプライスジャンクション変異、c.894G>A)。一部の実施形態では、c.894G>A変異は、両方の対立遺伝子に発生する。一部の実施形態では、c.894G>A変異は、2つの対立遺伝子うちの1つに発生する。一部の実施形態では、追加の変異は、2つの対立遺伝子うちの1つに発生する。一部の実施形態では、更なる変異は、c.894G>A変異と同じ対立遺伝子に発生する。他の実施形態では、更なる変異はトランス変異である。
(a)LALタンパク質が、野生型対立遺伝子からの産生と比較して低減されたレベルで産生される、c.984G>A変異を有する第1の変異対立遺伝子、及び
(b)
(i)LALタンパク質が、c.984G>A変異に起因して、野生型対立遺伝子からの産生と比較して低減されたレベルで産生される、
(ii)LALタンパク質が、野生型対立遺伝子からの産生と比較して低減されたレベルで産生される、
(iii)LALタンパク質が、同等の野生型タンパク質と比較して低減された機能を有する形態で産生される、又は
(iv)LALタンパク質が産生されない、
第2の変異対立遺伝子、
を有し、
SECプレmRNAは、c.984G>A変異を有する第1の対立遺伝子及び/又は第2の対立遺伝子から転写される。これらの実施形態では、ASOは、第1の対立遺伝子又は第2の対立遺伝子から転写されるSECプレmRNAの標的化部分に結合し、それにより、SECプレmRNからAのエクソン含有を促進させ、LALタンパク質をコードする全長mRNAのレベルの増加及び対象の細胞における標的タンパク質又は機能性RNAの発現の増加を引き起こす。これらの実施形態では、SECプレmRNAからのエクソン含有の結果として発現レベルが増加した標的タンパク質又は機能性RNAは、同等の野生型タンパク質(完全に機能性)と比較して完全に機能性である。
[0076]一部の実施形態では、当該技術分野に公知であり上に記載された任意のLIPA変異を有する対象は、本明細書に記載の方法及び組成物を使用して処置することができる。一部の実施形態では、変異は任意のLIPAイントロン又はエクソンにある。一部の実施形態では、変異はLIPAエクソン8にある。
[0077]本明細書に使用される場合、「スキップ可能なエクソン含有」又は「SECプレmRNA」は、少なくとも1個のスキップ可能なエクソンを含有するプレmRNA転写産物である。SECプレmRNAの選択的又は異常なスプライシングは、成熟mRNA転写産物において少なくとも1個のスキップ可能なエクソンのスキッピングを生じることがある。用語「成熟mRNA」及び「完全にスプライシングされたmRNA」は、完全にプロセシングされたmRNAを記載するために、本明細書において交換可能に使用される。少なくとも1個のスキップ可能なエクソンのスキッピングは、非生産的mRNAを生じることがある。成熟mRNAは、異常なタンパク質発現をもたらすこともある。
[0082]本開示の様々な実施形態では、治療剤を含む組成物及び方法が、LALのタンパク質の発現レベルを調節するために提供される。一部の実施形態では、LIPAプレmRNAの選択的スプライシングを調節する組成物及び方法が本明細書に提供される。一部の実施形態では、LIPAプレmRNAのスプライシングにおけるエクソンスキッピングを防止する、例えば、LIPAプレmRNAのスプライシングの際にエクソンのスキッピングを防止する組成物及び方法が本明細書に提供される。
[0084]本開示の1つの態様によると、機能性LALタンパク質欠損に関連する病態を処置又は予防する方法が本明細書に提供され、この方法は、エクソンスキッピング抑制剤を対象に投与して、機能性LALタンパク質のレベルを増加させることを含み、この薬剤は、プレmRNA転写産物のある領域に結合して成熟転写産物におけるエクソンのスキッピングを減少させる。例えば、機能性LALタンパク質欠損に関連する病態を処置又は予防する方法が本明細書に提供され、この方法は、エクソンスキッピング抑制剤を対象に投与して、機能性LALタンパク質のレベルを増加させることを含み、この薬剤は、プレmRNA転写産物のエクソン又はイントロンのある領域に(例えば、ヒトLIPA遺伝子のエクソン8、イントロン7、又はイントロン8)に結合する。
[0093]LIPA SECプレmRNAの標的化部分に結合することによりエクソンスキッピングを防止するアンチセンスオリゴマーを含む組成物が本明細書に提供される。本明細書に使用される場合、用語「ASO」及び「アンチセンスオリゴマー」は、交換可能に使用され、ワトソンクリック塩基対形成又はゆらぎ塩基対形成(G−U)により、標的核酸(例えば、LIPA SECプレmRNA)配列にハイブリダイズする核酸塩基を含むポリヌクレオチドなどのオリゴマーを表す。ASOは、標的配列に対して正確な配列相補性又は近相補性(例えば、標的配列に結合して、スプライス部位でのスプライシングを増強するのに十分な相補性)を有することができる。ASOは、標的核酸(例えば、プレmRNA転写産物の標的化部分)に結合(ハイブリダイズ)し、生理学的条件下でハイブリダイズしたままであるように設計される。典型的には、目的の(標的化)核酸配列以外の部位にハイブリダイズする場合は、標的核酸ではない限定された数の配列(標的核酸以外の数個の部位)にハイブリダイズする。ASOの設計は、ASOが他の部位に結合し、「的外れの」効果を引き起こす可能性が制限されるように、プレmRNA転写産物の標的化部分の核酸配列、又はゲノム若しくは細胞内プレmRNA若しくはトランスクリプトームの他の位置にある十分に類似した核酸配列の発生を考慮に入れることができる。当該技術分野において、例えば、本明細書に援用される、WO2015/035091として公開されたPCT出願であるPCT/US2014/054151、表題“Reducing Nonsense−Mediated mRNA Decay,”において公知の任意のアンチセンスオリゴマーを使用して、本明細書に記載の方法を実施することができる。
[0108]他に特定されない限り、1本鎖核酸(例えば、プレmRNA転写産物、オリゴヌクレオチド、ASOなど)配列の左側末端は5’末端であり、1本鎖又は2本鎖核酸配列の左側方向は、5’方向と称される。同様に、核酸配列(1本鎖又は2本鎖)の右側末端又は右側方向は、3’末端又は3’方向である。一般に、核酸の基点に対して5’の領域又は配列は「上流」と称され、核酸の基点に対して3’の領域又は配列は「下流」と称さばれる。一般に、mRNAの5’方向又は5’末端は開始コドンが位置し、3’末端又は3’方向は終止コドンが位置する。一部の実施形態では、核酸の基点の上流にあるヌクレオチドには負数が指定され、一方、基点の下流にあるヌクレオチドには正数が指定される。例えば、基点(例えば、mRNAにおけるエクソン−エクソンジャンクション)には「ゼロ」部位が指定され、基点に直接隣接して上流にあるヌクレオチドには「マイナス1」、例えば「−1」が指定され、一方、基点に直接隣接して下流にあるヌクレオチドには、「プラス1」、例えば「+1」が指定される。
[0116]記載の組成物の薬剤、例えばアンチセンスオリゴヌクレオチドを含み、記載の方法のいずれかに使用するための医薬組成物又は製剤は、医薬品産業に周知であり、公開された文献に記載されている慣用技術に従って調製することができる。ある実施形態では、対象を処置するための医薬組成物又は製剤は、本明細書に記載の任意のアンチセンスオリゴマー、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、若しくはエステルの有効量を含む。アンチセンスオリゴマーを含む医薬製剤は、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、又は担体を更に含むことができる。
[0121]本明細書に提供されている組成物は、個体に投与することができる。「個体」は、「対象」又は「患者」と交換可能に使用され得る。個体は、哺乳動物、例えば、ヒト、又は非ヒト霊長類、齧歯類、ウサギ、ラット、マウス、ウマ、ロバ、ヤギ、ネコ、イヌ、ウシ、ブタ、若しくはヒツジなどの動物であり得る。一部の実施形態では、個体はヒトである。一部の実施形態では、個体は、胎児、胚、又は小児である。他の実施形態では、個体は、植物などの別の真核生物であり得る。一部の実施形態では、本明細書に提供されている組成物は、細胞にex vivoで投与される。
[0124]LIPA SECプレmRNAのエクソンスキッピングを防止するASOを同定又は決定する方法も、本開示の範囲内である。例えば、方法は、LIPA SECプレmRNAのエクソンスキッピングを防止するASOを同定又は決定することを含むことができる。プレmRNAの標的領域内の異なるヌクレオチドに特異的にハイブリダイズするASOを、スクリーニングして、スキップ可能なエクソンの保持の程度を改善するASOを同定又は決定することができる。一部の実施形態では、ASOは、スプライシングサイレンサーの結合部位を遮断又は干渉することができる。当該技術分野に公知の任意の方法を用いて、スキップ可能なエクソンの標的領域にハイブリダイズしたときに所望の効果(例えば、エクソン含有、タンパク質又は機能性RNAの産生)を生ずるASOを同定(決定)することができる。これらの方法は、スキップ可能なエクソンに隣接するイントロン内の標的化領域に結合することによって、スキップ可能なエクソンのエクソンスキッピングを防止するASOを同定するために使用することもできる。使用し得る方法の例を以下に提供する。
実施例1: LIPA転写産物におけるエクソンスキッピング事象のRT−PCRによる確認
[0132]RT−PCRを実施して、健康なドナー及びコレステリルエステル蓄積症(CESD)を有するドナーから得た線維芽細胞のLIPA遺伝子から産生された転写産物の長さの差異を明らかにした。正常な細胞は、エクソン8を保持するLIPA遺伝子のmRNA転写産物を産生し、全長活性型LALタンパク質を生じた。エクソン8がスキップしている場合、LIPA遺伝子における変異(c.894G>A)に起因してCESDが生じ、非機能型LALタンパク質が優勢的に発現される。正常及びCESD線維芽細胞のmRNA転写産物を、エクソン7及び9に隣接するプライマーを使用して増幅し、産生されたLIPA転写産物におけるエクソン8の存在又は非存在を検出した。次いでポリアクリルアミドゲル電気泳動(PAGE)を使用して、得られたRT−PCR産物のサイズを示した。対照(正常)線維芽細胞は、エクソン7、8、及び9を含有する長いPCR産物を発生するが、CESD患者の線維芽細胞から増幅されたPCR産物は長さが短く、エクソン7及び9のみが転写産物に保持されたものの存在と一致し、CESD患者の線維芽細胞においてエクソン8スキッピングが確認された。この分析によって、CESD患者のmRNA転写産物の約95%が短鎖型形態(エクソン8がスキップされている)を生じ、非機能性LALタンパク質をもたらすこと、及びエクソン8が保持された全長mRNAは約5%産生されることが示された。産物の同一性は、配列決定により確認した。
実施例2: LIPAのエクソン8を標的にするASOウォークの設計
[0133]本明細書に記載の方法を使用して、ASOウォークは、LIPA(表1、配列番号1)のエクソン8(表2、配列番号4)を標的にするように設計した(表3、配列番号54〜63)。ヌクレオチドの+2e〜−4eに及ぶエクソン8の3’スプライス部位の直ぐ下流及びエクソン8の5’スプライス部位の上流領域を利用して、LIPA SECプレmRNAのスキップ可能なエクソンを標的にしたASOを設計した。表3は、設計された例示的なASO及びそれらの標的配列を列挙する。この設計から、5ヌクレオチド間隔でシフトした2’−MOE、PS骨格、18−merのASOを作製し、LIPA SECプレmRNAを標的にして、LALタンパク質産生を増加させるために利用する。
[0134]本明細書に記載の方法を使用して、ASOウォークは、LIPA(表1、配列番号1)のイントロン7(表2、配列番号3)を標的にするように設計した(表3、配列番39〜53)。ヌクレオチドの−16〜−100に及ぶイントロン7の3’スプライス部位の直ぐ上流領域を利用して、LIPA SECプレmRNAのイントロン7を標的にしたASOを設計した。表3は、設計された例示的なASO及びそれらの標的配列を列挙する。この設計から、5ヌクレオチド間隔でシフトした2’−MOE、PS骨格、18−merのASOを作製し、LIPA SECプレmRNAを標的にして、LALタンパク質産生を増加させるために利用する。
実施例4: LIPAのイントロン8を標的にするASOウォークの設計
[0135]本明細書に記載の方法を使用して、ASOウォークは、LIPA(表1、配列番号1)のイントロン8(図3、表2、配列番号2)を標的にするように設計した(表3、配列番1〜38)。ヌクレオチドの+6〜+100に及ぶイントロン8の5’スプライス部位の直ぐ下流領域を利用して、LIPA SECプレmRNAのイントロン8を標的にしたASOを設計した。表3は、設計された例示的なASO及びそれらの標的配列を列挙する。この設計から、+6〜+10は1ヌクレオチド間隔で、その後は5ヌクレオチド間隔でシフトした2’−MOE、PS骨格、18−merのASOを作製し、LIPA SECプレmRNAを標的にして、LALタンパク質産生を増加させるために利用した(図4A及び図4Bを参照)。
実施例5:
[0136]LIPA SECプレmRNAを標的にしたASOの用量依存的能力を実証するために一連の実験を設計し、転写産物のスプライシングを変更させて成熟mRNA産物におけるイントロン8の保持を増加させ、それにより、c.894G>A変異を有するドナーCESD細胞における全長機能性LALタンパク質の産生を増加させた。細胞を、イントロン8を標的にした様々な2’−MOE ASOの一連の濃度のセットで、エレクトロポレーション(例えば、図5、7、及び9のA−3334(+9))又は自由取り込み(例えば、図6のA−3334(+9))にて処理したところ、ASOの処理量が増加すると、未処理細胞と比較して、CESD線維芽細胞で産生されたLIPA転写産物においてエクソン8の保持の増加をもたらすことを示した(例えば、図5A、5C)。代表的なPAGEは、2つの転写産物についてのRT−PCR産物がエクソン8の含有(全長、上側バンド)及びエクソン8スキッピング(下側バンド)に対応することを示しており、それぞれを定量化して全長転写産物の百分率として評価した(図5、6及び9)。追加の分析を実施して、ASO処理がmRNA転写産物の生成を変更するだけでなく、CESD細胞における全長機能性LALタンパク質産生の用量依存的増加も生じることを確認した。ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS−PAGE)は、リソソーム酸リパーゼ(LAL)タンパク質が、c.894G>A変異を有するCESD患者の線維芽細胞を、イントロン8を標的にした2’−MOE ASOの量を増加させて処理した細胞において、mock処理細胞(−)と比較して、産生レベルが増加したことを示す(図7)。グリコシル化全長タンパク質に対応する産物を定量化し、ポンソーS染色ブロットに正規化した。ASO処理CESD細胞内で産生されたLALタンパク質の活性を、酵素アッセイを使用して確認した。結果は、発現したタンパク質が機能的であること、及び活性の量がLALタンパク質の量と比例することを実証している(図8及び10)。
Claims (105)
- コレステリルエステル蓄積症(CESD)の処置を必要とする対象において、対象の細胞による標的タンパク質又は機能性RNAの発現を調節することによってそれを処置する方法であって、前記細胞はスキップ可能なエクソン含有プレmRNA(SECプレmRNA)を有し、前記SECプレmRNAは、前記スキップ可能なエクソン、前記スキップ可能なエクソンの5’スプライス部位に隣接するイントロン、及び前記スキップ可能なエクソンの3’スプライス部位に隣接するイントロンを含み、前記SECプレmRNAは前記標的タンパク質又は機能性RNAをコードし、前記方法は、前記対象の細胞を、前記標的タンパク質又は機能性RNAをコードする前記SECプレmRNAの標的化部分に相補的なアンチセンスオリゴマー(ASO)と接触させ、それにより、前記スキップ可能なエクソンが、前記標的タンパク質又は機能性RNAをコードする前記SECプレmRNAからプロセシングされたmRNAに保持され、それにより、前記対象の細胞において、前記標的タンパク質又は機能性RNAをコードするmRNAのレベルを調節し、そして前記標的タンパク質又は機能性RNAの発現を調節する、ことを含む、前記方法。
- スキップ可能なエクソン含有プレmRNA(SECプレmRNA)を有する細胞による、リソソーム酸リパーゼ(LAL)である標的タンパク質の発現を調節する方法であって、前記SECプレmRNAは、前記スキップ可能なエクソン、前記スキップ可能なエクソンの5’スプライス部位に隣接するイントロン、及び前記スキップ可能なエクソンの3’スプライス部位に隣接するイントロンを含み、前記SECプレmRNAはLALタンパク質をコードし、前記方法は、前記細胞を、LALタンパク質をコードする前記SECプレmRNAの標的化部分に相補的なアンチセンスオリゴマー(ASO)と接触させ、それにより、前記スキップ可能なエクソンが、LALタンパク質をコードする前記SECプレmRNAからプロセシングされたmRNAに保持され、それにより、前記細胞において、LALタンパク質をコードするmRNAのレベルを調節し、そしてLALタンパク質の発現を調節する、ことを含む、前記方法。
- 前記標的タンパク質又は前記標的タンパク質をコードするmRNAの発現又はレベルを調節することが、前記標的タンパク質又は前記標的タンパク質をコードするmRNAの発現又はレベルを増加させる、請求項1に記載の方法。
- LALタンパク質又はLALタンパク質をコードするmRNAの発現又はレベルを調節することが、LALタンパク質又はLALタンパク質をコードするmRNAの発現又はレベルを増加させる、請求項2に記載の方法。
- 前記標的タンパク質がLALである、請求項1又は3に記載の方法。
- 前記細胞が、LALタンパク質の量又は活性の欠損により引き起こされる病態を有する対象内にあるか又は対象由来のものである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記5’スプライス部位に隣接するイントロンの+1〜+6及び前記スキップ可能なエクソンの−3e〜−1eにある9個のヌクレオチドのうちの少なくとも1個のヌクレオチドが、少なくとも1個の変異を含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記変異が置換である、請求項7に記載の方法。
- 前記変異が−1eにある、請求項7記載の方法。
- 前記変異がc.894G>Aである、請求項7に記載の方法。
- 前記標的タンパク質の量の欠損が、常染色体劣性遺伝により引き起こされる、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、機能性標的タンパク質をコードする第1の対立遺伝子及び(a)機能性標的タンパク質をコードする第2の対立遺伝子を有し、前記アンチセンスオリゴマーが、前記第1若しくは第2の対立遺伝子から転写されたSECプレmRNAの標的化部分に結合するか、又は前記第1の対立遺伝子及び(b)第2の対立遺伝子を有し、前記アンチセンスオリゴマーが、前記第1の対立遺伝子から転写されたSECプレmRNAの標的化部分に結合する、請求項11に記載の方法。
- 前記対象が、前記標的タンパク質の量又は機能の欠損によってもたらされる障害によって引き起こされる病態を有し、前記対象が、
(a)第1の変異を含む第1の対立遺伝子であって、第1の変異により、
(i)前記標的タンパク質が、野生型対立遺伝子からの産生と比較して低減されたレベルで産生されるか、
(ii)前記標的タンパク質が、同等の野生型タンパク質と比較して低減された機能を有する形態で産生されるか、又は
(iii)前記標的タンパク質が産生されない、
第1の対立遺伝子、及び
(b)第2の変異を含む第2の対立遺伝子であって、第2の変異により、
(i)前記標的タンパク質が、野生型対立遺伝子からの産生と比較して低減されたレベルで産生されるか、
(ii)前記標的タンパク質が、同等の野生型タンパク質と比較して低減された機能を有する形態で産生されるか、又は
(iii)前記標的タンパク質が産生されない、
第2の対立遺伝子、
を有し、前記第1及び第2の変異が同一か又は異なっている、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。 - 前記標的タンパク質が、同等の野生型タンパク質と比較して低減された機能を有する形態で産生される、請求項13に記載の方法。
- 前記標的タンパク質が、同等の野生型タンパク質と比較して完全に機能性の形態で産生される、請求項13に記載の方法。
- 前記SECプレmRNAの前記標的化部分が、前記スキップ可能なエクソン内の前記スキップ可能なエクソンの5’スプライス部位に対して−4eから前記スキップ可能なエクソンの3’スプライス部位に対して+2eまでの領域内にある、請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 前記SECプレmRNAの前記標的化部分が、
(a)前記スキップ可能なエクソンの5’スプライス部位に隣接するイントロンの+6〜+500の領域内、又は
(b)前記スキップ可能なエクソンの3’スプライス部位に隣接するイントロンの−16〜−500領域内、
にある、請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法。 - 前記SECプレmRNAの前記標的化部分が、
(a)前記スキップ可能なエクソンの5’スプライス部位に対して−4e〜−500eの領域内、
(b)前記スキップ可能なエクソンの5’スプライス部位に対して+6〜+500の領域内、
(c)前記スキップ可能なエクソンの3’スプライス部位に対して−16〜−500の領域内、又は
(d)前記スキップ可能なエクソンの3’スプライス部位に対して+2e〜+500eの領域内、
にある、請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法。 - 前記SECプレmRNAが、配列番号1又はその相補配列のいずれか1つに少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、又は100%の配列同一性を有する配列を含む、請求項1〜18のいずれか1項に記載の方法。
- 前記SECプレmRNAが、配列番号1又はその相補配列に少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、又は100%の配列同一性を有する遺伝子配列によりコードされる、請求項1〜18のいずれか1項に記載の方法。
- 前記SECプレmRNAの前記標的化部分が、配列番号2〜4又はそれらの相補配列の少なくとも8個の連続した核酸を含む領域に少なくとも80%、85%、90%、95%、97%、又は100%の配列同一性を有する配列を含む、請求項1〜20のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ASOが、配列番号5〜63又はそれらの相補配列のいずれか1つに少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、又は100%の同一性がある配列を含む、請求項1〜21のいずれか1項に記載の方法。
- 前記SECプレmRNAの前記標的化部分が、前記スキップ可能なエクソンの5’スプライス部位に対して−4eから前記スキップ可能なエクソンの3’スプライス部位に対して+2eまでの領域内にあり、前記スキップ可能なエクソンがエクソン8である、請求項1〜22のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ASOが、配列番号54〜63又はそれらの相補配列のいずれか1つに少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、又は100%の同一性がある配列を含む、請求項23に記載の方法。
- 前記SECプレmRNAの前記標的化部分が、前記スキップ可能なエクソンの5’スプライス部位に対して+6〜+500の領域内にあり、前記スキップ可能なエクソンがエクソン8である、請求項1〜22のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ASOが、配列番号5〜38又はそれらの相補配列のいずれか1つに少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、又は100%の同一性がある配列を含む、請求項25に記載の方法。
- 前記SECプレmRNAの前記標的化部分が、前記スキップ可能なエクソンの3’スプライス部位に対して−16〜−500の領域内にあり、前記スキップ可能なエクソンがエクソン8である、請求項1〜22のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ASOが、配列番号39〜53又はそれらの相補配列のいずれか1つに少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、又は100%の同一性がある配列を含む、請求項27に記載の方法。
- 前記SECプレmRNAが、全長プレmRNAの部分的にスプライシングされたプレmRNAであるか、又は野生型プレmRNAの部分的にスプライシングされたプレmRNAである、請求項1〜28のいずれか1項に記載の方法。
- 前記標的タンパク質又は機能性RNAをコードする前記mRNAが、全長成熟mRNA又は野生型成熟mRNAである、請求項1〜29のいずれか1項に記載の方法。
- 産生される前記標的タンパク質が、全長タンパク質若しくは野生型タンパク質、又はそれらの組合せである、請求項1〜30のいずれか1項に記載の方法。
- 前記アンチセンスオリゴマーと接触させた前記細胞内で産生される前記標的タンパク質又は機能性RNAをコードする前記mRNAの総量が、対照細胞内で産生される前記標的タンパク質又は機能性RNAをコードする前記mRNAの総量と比較して、約1.1〜約10倍、約1.5〜約10倍、約2〜約10倍、約3〜約10倍、約4〜約10倍、約1.1〜約5倍、約1.1〜約6倍、約1.1〜約7倍、約1.1〜約8倍、約1.1〜約9倍、約2〜約5倍、約2〜約6倍、約2〜約7倍、約2〜約8倍、約2〜約9倍、約3〜約6倍、約3〜約7倍、約3〜約8倍、約3〜約9倍、約4〜約7倍、約4〜約8倍、約4〜約9倍、少なくとも約1.1倍、少なくとも約1.5倍、少なくとも約2倍、少なくとも約2.5倍、少なくとも約3倍、少なくとも約3.5倍、少なくとも約4倍、少なくとも約5倍、又は少なくとも約10倍増加する、請求項1〜31のいずれか1項に記載の方法。
- 前記アンチセンスオリゴマーと接触させた前記細胞内で産生される前記標的タンパク質又は機能性RNAをコードする前記mRNAの総量が、対照細胞内で産生される前記標的タンパク質又は機能性RNAをコードする前記mRNAの総量と比較して、約20%〜約300%、約50%〜約300%、約100%〜約300%、約150%〜約300%、約20%〜約50%、約20%〜約100%、約20%〜約150%、約20%〜約200%、約20%〜約250%、約50%〜約100%、約50%〜約150%、約50%〜約200%、約50%〜約250%、約100%〜約150%、約100%〜約200%、約100%〜約250%、約150%〜約200%、約150%〜約250%、約200%〜約250%、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約50%、少なくとも約100%、少なくとも約150%、少なくとも約200%、少なくとも約250%、又は少なくとも約300%増加する、請求項1〜31のいずれか1項に記載の方法。
- 前記アンチセンスオリゴマーと接触させた前記細胞により産生される標的タンパク質の総量が、対照細胞により産生される標的タンパク質の総量と比較して、約1.1〜約10倍、約1.5〜約10倍、約2〜約10倍、約3〜約10倍、約4〜約10倍、約1.1〜約5倍、約1.1〜約6倍、約1.1〜約7倍、約1.1〜約8倍、約1.1〜約9倍、約2〜約5倍、約2〜約6倍、約2〜約7倍、約2〜約8倍、約2〜約9倍、約3〜約6倍、約3〜約7倍、約3〜約8倍、約3〜約9倍、約4〜約7倍、約4〜約8倍、約4〜約9倍、少なくとも約1.1倍、少なくとも約1.5倍、少なくとも約2倍、少なくとも約2.5倍、少なくとも約3倍、少なくとも約3.5倍、少なくとも約4倍、少なくとも約5倍、又は少なくとも約10倍増加する、請求項1〜33のいずれか1項に記載の方法。
- 前記アンチセンスオリゴマーと接触させた前記細胞により産生される標的タンパク質の総量が、対照細胞により産生される標的タンパク質の総量と比較して、約20%〜約300%、約50%〜約300%、約100%〜約300%、約150%〜約300%、約20%〜約50%、約20%〜約100%、約20%〜約150%、約20%〜約200%、約20%〜約250%、約50%〜約100%、約50%〜約150%、約50%〜約200%、約50%〜約250%、約100%〜約150%、約100%〜約200%、約100%〜約250%、約150%〜約200%、約150%〜約250%、約200%〜約250%、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約50%、少なくとも約100%、少なくとも約150%、少なくとも約200%、少なくとも約250%、又は少なくとも約300%増加する、請求項1〜33のいずれか1項に記載の方法。
- 前記アンチセンスオリゴマーが、ホスホロチオエート連結又はホスホロジアミデート連結を含む骨格修飾を含む、請求項1〜35のいずれか1項に記載の方法。
- 前記アンチセンスオリゴマーが、ホスホロジアミデートモルホリノ、ロックド核酸、ペプチド核酸、2’−O−メチル、2’−フルオロ、又は2’−O−メトキシエチル部分を含む、請求項1〜36のいずれか1項に記載の方法。
- 前記アンチセンスオリゴマーが、少なくとも1個の修飾糖部分を含む、請求項1〜37のいずれか1項に記載の方法。
- 各糖部分が修飾糖部分である、請求項38に記載の方法。
- 前記アンチセンスオリゴマーが、8〜50個の核酸塩基、8〜40個の核酸塩基、8〜35個の核酸塩基、8〜30個の核酸塩基、8〜25個の核酸塩基、8〜20個の核酸塩基、8〜15個の核酸塩基、9〜50個の核酸塩基、9〜40個の核酸塩基、9〜35個の核酸塩基、9〜30個の核酸塩基、9〜25個の核酸塩基、9〜20個の核酸塩基、9〜15個の核酸塩基、10〜50個の核酸塩基、10〜40個の核酸塩基、10〜35個の核酸塩基、10〜30個の核酸塩基、10〜25個の核酸塩基、10〜20個の核酸塩基、10〜15個の核酸塩基、11〜50個の核酸塩基、11〜40個の核酸塩基、11〜35個の核酸塩基、11〜30個の核酸塩基、11〜25個の核酸塩基、11〜20個の核酸塩基、11〜15個の核酸塩基、12〜50個の核酸塩基、12〜40個の核酸塩基、12〜35個の核酸塩基、12〜30個の核酸塩基、12〜25個の核酸塩基、12〜20個の核酸塩基、又は12〜15個の核酸塩基から成る、請求項1〜39のいずれか1項に記載の方法。
- 前記アンチセンスオリゴマーが、前記タンパク質をコードする前記SECプレmRNAの前記標的化部分に少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%、又は100%の相補性がある、請求項1〜40のいずれか1項に記載の方法。
- LIPAタンパク質発現を評価することを更に含む、請求項1〜41のいずれか1項に記載の方法。
- CESDが処置され、前記アンチセンスオリゴマーがLIPA SECプレmRNAの標的化部分に結合し、前記標的化部分が配列番号2〜4又はそれらの相補配列の少なくとも8個の連続した核酸を含む、請求項1〜42のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項1〜43のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が非ヒト動物である、請求項1〜44のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、胎児、胚、又は小児である、請求項1〜45のいずれか1項に記載の方法。
- 前記細胞をex vivoで接触させる、請求項1〜46のいずれか1項に記載の方法。
- 前記アンチセンスオリゴマーが、前記対象への髄腔内注射、脳室内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、又は静脈内注射により投与される、請求項1〜47のいずれか1項に記載の方法。
- 前記イントロンの−15〜−1及び前記3’スプライス部位に隣接する前記スキップ可能なエクソンの+1eにある16個のヌクレオチドが、対応する野生型配列と同一であり、前記イントロンがイントロン7であり、前記スキップ可能なエクソンがエクソン8である、請求項1〜48のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1〜49のいずれか1項に記載の方法に使用される、アンチセンスオリゴマー。
- 配列番号5〜63又はそれらの相補配列のいずれか1つに少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、又は100%の配列同一性を有する配列を含む、アンチセンスオリゴマー。
- 請求項50又は51に記載のアンチセンスオリゴマーと、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、又は担体とを含む医薬組成物。
- 請求項52に記載の医薬組成物を、髄腔内注射、脳室内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、又は静脈内注射で投与することによる、処置を必要とする対象を処置する方法。
- 欠損タンパク質又は欠損機能性RNAに関連するコレステリルエステル蓄積症(CESD)を処置する必要がある対象においてそれを処置するための、細胞による標的タンパク質又は機能性RNAの発現を調節する方法に使用するためのアンチセンスオリゴマーを含む組成物であって、前記欠損タンパク質又は欠損機能性RNAは、前記対象において量又は活性が欠損しており、前記アンチセンスオリゴマーは、前記標的タンパク質又は前記機能性RNAをコードするスキップ可能なエクソン含有プレmRNA(SECプレmRNA)からのエクソンの除去を低減させ、前記標的タンパク質は前記欠損タンパク質であり、前記機能性RNAは前記欠損RNAであり、前記SECプレmRNAは、前記スキップ可能なエクソン、前記スキップ可能なエクソンの5’スプライス部位に隣接するイントロン、及び前記スキップ可能なエクソンの3’スプライス部位に隣接するイントロンを含み、前記スキップ可能なエクソンは、前記標的タンパク質又は前記機能性RNAをコードする前記SECプレmRNAからプロセシングされたmRNAに保持され、それにより、前記対象において前記標的タンパク質又は前記機能性RNAの産生又は活性を調節する、前記組成物。
- リソソーム酸リパーゼ(LAL)タンパク質に関連する病態を処置する必要がある対象においてそれを処置する方法に使用するためのアンチセンスオリゴマーを含む組成物であって、前記方法は前記対象の細胞によるLALタンパク質の発現を調節することを含み、前記細胞は、スキップ可能なエクソン、前記スキップ可能なエクソンの5’スプライス部位に隣接するイントロン、前記スキップ可能なエクソンの3’スプライス部位に隣接するイントロンを含む前記スキップ可能なエクソン含有プレmRNA(SECプレmRNA)を有し、前記SECプレmRNAは前記LALタンパク質をコードし、前記方法は、前記細胞を前記アンチセンスオリゴマーと接触させ、それにより、前記スキップ可能なエクソンが、LALタンパク質をコードする前記SECプレmRNA転写産物からプロセシングされたmRNAに保持され、それにより、前記対象の前記細胞において、LALタンパク質をコードするmRNAのレベルを調節し、そしてLALタンパク質の発現を調節する、ことを含む、前記組成物。
- 前記標的タンパク質又は前記標的タンパク質をコードするmRNAの活性、発現、及び/又は産生を調節することが、前記標的タンパク質又は前記標的タンパク質をコードするmRNAの活性、発現、及び/又は産生を増加させる、請求項54に記載の組成物。
- LALタンパク質又はLALタンパク質をコードするmRNAの活性、発現、及び/又は産生を調節することが、LALタンパク質又はLALタンパク質をコードするmRNAの活性、発現、及び/又は産生を増加させる、請求項54に記載の組成物。
- 前記標的タンパク質がLALである、請求項54又は56に記載の組成物。
- 前記病態が疾患又は障害である、請求項55に記載の組成物。
- 前記疾患又は障害がCESDである、請求項59に記載の組成物。
- 前記標的タンパク質及びSECプレmRNAが、LIPA遺伝子によりコードされる、請求項60に記載の組成物。
- 前記ASOが、前記スキップ可能なエクソン内の前記スキップ可能なエクソンの5’スプライス部位に対して−4eから前記スキップ可能なエクソンの3’スプライス部位に対して+2eまでの領域内にある前記SECプレmRNAの部分を標的にする、請求項54〜61のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記アンチセンスオリゴマーが、前記スキップ可能なエクソン内の、
(a)前記スキップ可能なエクソンの5’スプライス部位に対して+6〜+500の領域内、又は
(b)前記スキップ可能なエクソンの3’スプライス部位に対して−16〜−500の領域内、
にある前記SECプレmRNAの部分を標的にする、請求項54〜61のいずれか1項に記載の組成物。 - 前記アンチセンスオリゴマーが、前記スキップ可能なエクソンの5’スプライス部位の約100ヌクレオチド下流から前記スキップ可能なエクソンの3’スプライス部位の約100ヌクレオチド上流までの領域内にある前記SECプレmRNAの部分を標的にする、請求項54〜61のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記SECプレmRNAの前記標的化部分が、
(a)前記スキップ可能なエクソンの5’スプライス部位に隣接するイントロンの+6〜+500の領域内、又は
(b)前記スキップ可能なエクソンの3’スプライス部位に隣接するエクソンの−16〜−500の領域内、
にある、請求項54〜61のいずれか1項に記載の組成物。 - 前記SECプレmRNAの前記標的化部分が、
(a)前記スキップ可能なエクソンの5’スプライス部位に対して−4e〜−500eの領域内、
(b)前記スキップ可能なエクソンの5’スプライス部位に対して+6〜+500の領域内、
(c)前記スキップ可能なエクソンの3’スプライス部位に対して−16〜−500の領域内、又は
(d)前記スキップ可能なエクソンの3’スプライス部位に対して+2e〜+500eの領域内
にある、請求項54〜61のいずれか1項に記載の組成物。 - 前記標的タンパク質がLALである、請求項54〜61のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記SECプレmRNAが、配列番号1又はその相補配列のいずれか1つに少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、又は100%の配列同一性を有する配列を含む、請求項67に記載の組成物。
- 前記SECプレmRNAが、配列番号1又はその相補配列に少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、又は100%の配列同一性を有する遺伝子配列によりコードされる、請求項67に記載の組成物。
- 前記SECプレmRNAの前記標的化部分が、配列番号2〜4又はそれらの相補配列の少なくとも8個の連続した核酸を含む領域に少なくとも80%、85%、90%、95%、97%、又は100%の配列同一性を有する配列を含む、請求項67に記載の組成物。
- 前記ASOが、配列番号5〜63又はそれらの相補配列のいずれか1つに少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、又は100%の同一性がある配列を含む、請求項67に記載の組成物。
- 前記SECプレmRNAの前記標的化部分が、前記スキップ可能なエクソンの5’スプライス部位に対して−4eから前記スキップ可能なエクソンの3’スプライス部位に対して+2eまでの領域内にあり、前記スキップ可能なエクソンがエクソン8である、請求項67に記載の組成物。
- 前記ASOが、配列番号54〜63又はそれらの相補配列のいずれか1つに少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、又は100%の同一性がある配列を含む、請求項72に記載の方法。
- 前記SECプレmRNAの前記標的化部分が、前記スキップ可能なエクソンの3’スプライス部位に対して−16〜−500の領域内にあり、前記スキップ可能なエクソンがエクソン8である、請求項67に記載の組成物。
- 前記ASOが、配列番号5〜38又はそれらの相補配列のいずれか1つに少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、又は100%の同一性がある配列を含む、請求項72に記載の方法。
- 前記SECプレmRNAの前記標的化部分が、前記スキップ可能なエクソンの5’スプライス部位に対して+6〜+500の領域内にあり、前記スキップ可能なエクソンがエクソン8である、請求項67に記載の組成物。
- 前記ASOが、配列番号39〜53又はそれらの相補配列のいずれか1つに少なくとも約80%、85%、90%、95%、97%、又は100%の同一性がある配列を含む、請求項72に記載の方法。
- 前記SECプレmRNAが、全長プレmRNA又は野生型プレmRNAの部分的スプライシングにより産生される、請求項54〜77のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記標的タンパク質又は機能性RNAをコードする前記mRNAが、全長成熟mRNA又は野生型成熟mRNAである、請求項54〜78のいずれか1項に記載の組成物。
- 産生される前記標的タンパク質が、全長タンパク質又は野生型タンパク質である、請求項54〜79のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記アンチセンスオリゴマーが、ホスホロチオエート連結又はホスホロジアミデート連結を含む骨格修飾を含む、請求項54〜80のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記アンチセンスオリゴマーが、アンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項54〜81のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記アンチセンスオリゴマーが、ホスホロジアミデートモルホリノ、ロックド核酸、ペプチド核酸、2’−O−メチル、2’−フルオロ、又は2’−O−メトキシエチル部分を含む、請求項54〜82のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記アンチセンスオリゴマーが、少なくとも1個の修飾糖部分を含む、請求項54〜83のいずれか1項に記載の組成物。
- 各糖部分が修飾糖部分である、請求項84に記載の組成物。
- 前記アンチセンスオリゴマーが、8〜50個の核酸塩基、8〜40個の核酸塩基、8〜35個の核酸塩基、8〜30個の核酸塩基、8〜25個の核酸塩基、8〜20個の核酸塩基、8〜15個の核酸塩基、9〜50個の核酸塩基、9〜40個の核酸塩基、9〜35個の核酸塩基、9〜30個の核酸塩基、9〜25個の核酸塩基、9〜20個の核酸塩基、9〜15個の核酸塩基、10〜50個の核酸塩基、10〜40個の核酸塩基、10〜35個の核酸塩基、10〜30個の核酸塩基、10〜25個の核酸塩基、10〜20個の核酸塩基、10〜15個の核酸塩基、11〜50個の核酸塩基、11〜40個の核酸塩基、11〜35個の核酸塩基、11〜30個の核酸塩基、11〜25個の核酸塩基、11〜20個の核酸塩基、11〜15個の核酸塩基、12〜50個の核酸塩基、12〜40個の核酸塩基、12〜35個の核酸塩基、12〜30個の核酸塩基、12〜25個の核酸塩基、12〜20個の核酸塩基、又は12〜15個の核酸塩基から成る、請求項54〜85のいずれか1項に記載の組成物。
- 請求項54〜86に記載のいずれかの組成物のアンチセンスオリゴマーと、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、又は担体とを含む医薬組成物。
- 請求項87に記載の医薬組成物を、髄腔内注射、脳室内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、又は静脈内注射で投与することによる、処置を必要とする対象を処置する方法。
- LIPA mRNA転写産物の標的配列にハイブリダイズするアンチセンスオリゴマーと、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、又は担体とを含む医薬組成物であって、前記LIPA mRNA転写産物はスキップされるエクソンを含み、前記アンチセンスオリゴマーは、前記LIPA mRNA転写産物からスキップされるエクソンの保持を誘導する、前記医薬組成物。
- 前記LIPA mRNA転写産物が、LIPA SECプレmRNA転写産物である、請求項89に記載の医薬組成物。
- 前記LIPA SECプレmRNA転写産物の前記標的化部分が、前記スキップ可能なエクソン内の前記スキップ可能なエクソンの5’スプライス部位に対して−4eから前記スキップ可能なエクソンの3’スプライス部位に対して+2eまでの領域内にある、請求項89又は90に記載の医薬組成物。
- 前記LIPA SECプレmRNA転写産物が、配列番号1又はその相補配列のいずれか1つに少なくとも約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%の配列同一性を有する遺伝子配列によりコードされる、請求項89又は90に記載の医薬組成物。
- 前記LIPA SECプレmRNA転写産物が、配列番号1又はその相補配列のいずれか1つに少なくとも約80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、又は100%の配列同一性を有する配列を含む、請求項89又は90に記載の医薬組成物。
- 前記アンチセンスオリゴマーが、ホスホロチオエート連結又はホスホロジアミデート連結を含む骨格修飾を含む、請求項89に記載の医薬組成物。
- 前記アンチセンスオリゴマーが、アンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項89に記載の医薬組成物。
- 前記アンチセンスオリゴマーが、ホスホロジアミデートモルホリノ、ロックド核酸、ペプチド核酸、2’−O−メチル、2’−フルオロ、又は2’−O−メトキシエチル部分を含む、請求項89に記載の医薬組成物。
- 前記アンチセンスオリゴマーが、少なくとも1個の修飾糖部分を含む、請求項89に記載の医薬組成物。
- 前記アンチセンスオリゴマーが、8〜50個の核酸塩基、8〜40個の核酸塩基、8〜35個の核酸塩基、8〜30個の核酸塩基、8〜25個の核酸塩基、8〜20個の核酸塩基、8〜15個の核酸塩基、9〜50個の核酸塩基、9〜40個の核酸塩基、9〜35個の核酸塩基、9〜30個の核酸塩基、9〜25個の核酸塩基、9〜20個の核酸塩基、9〜15個の核酸塩基、10〜50個の核酸塩基、10〜40個の核酸塩基、10〜35個の核酸塩基、10〜30個の核酸塩基、10〜25個の核酸塩基、10〜20個の核酸塩基、10〜15個の核酸塩基、11〜50個の核酸塩基、11〜40個の核酸塩基、11〜35個の核酸塩基、11〜30個の核酸塩基、11〜25個の核酸塩基、11〜20個の核酸塩基、11〜15個の核酸塩基、12〜50個の核酸塩基、12〜40個の核酸塩基、12〜35個の核酸塩基、12〜30個の核酸塩基、12〜25個の核酸塩基、12〜20個の核酸塩基、又は12〜15個の核酸塩基を含む、請求項89に記載の医薬組成物。
- 前記アンチセンスオリゴマーが、前記LIPA SECプレmRNA転写産物の標的化部分に少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%、又は100%の相補性がある、請求項89又は90に記載の医薬組成物。
- 前記LIPA SECプレmRNA転写産物の前記標的化部分が、配列番号2〜4又はそれらの相補配列から選択される配列内にある、請求項89又は90に記載の医薬組成物。
- 前記アンチセンスオリゴマーが、配列番号5〜63又はそれらの相補配列のいずれか1つに少なくとも約80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%の配列同一性があるヌクレオチド配列を含む、請求項89に記載の医薬組成物。
- 前記アンチセンスオリゴマーが、配列番号5〜63又はそれらの相補配列から選択されるヌクレオチド配列を含む、請求項89に記載の医薬組成物。
- 髄腔内注射、脳室内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、又は静脈内注射用に処方される、請求項89〜102のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- LALタンパク質の量又は活性の欠損により引き起こされる病態を有する対象を処置する方法であって、配列番号5〜63又はそれらの相補配列のいずれか1つに少なくとも約80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、又は99%の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むアンチセンスオリゴマーを前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記対象がヒトである、請求項104に記載の方法。
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