JP2019202127A - N−ホルミルピぺリジン含有量が低減されている、及び/又は、凍結乾燥ケーキの崩潰又は収縮が抑制されている、製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
[1]
ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている、テリパラチド酢酸塩を有効成分として含有する凍結乾燥製剤であって、さらに(1)〜(4)のうち少なくともいずれか1の成分を含有する、凍結乾燥製剤:
(1)グルタミン酸ナトリウム又はその水和物;
(2)コハク酸;
(3)ソルビトール;
(4)酢酸ナトリウム又はその水和物。
[2]
67.9μgのテリパラチド酢酸塩を含む、前記[1]に記載の凍結乾燥製剤。
[3]
ゴム栓の材料がブチルゴムである、前記[1]又は[2]に記載の凍結乾燥製剤。
[4]
ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている、トロンボモジュリンを有効成分として含有する凍結乾燥製剤であって、さらに(1)の成分を含有する凍結乾燥製剤:
(1)HLB(Hydrophilic-Lipophilic Balance)値が10.5以上である非イオン性界面活性剤。
[5]
(1)の成分が、ポリオキシエチレン(POE)ソルビタン脂肪酸エステル又はPOE硬化ヒマシ油である、前記[4]に記載の凍結乾燥製剤。
[6]
(1)の成分の含有量が0.1mg又はそれ以上である、前記[4]又は[5]に記載の凍結乾燥製剤。
[7]
トロンボモジュリンが、以下のいずれかのアミノ酸配列で示されるペプチドであって、かつ、トロンボモジュリン活性を有するペプチドである、前記[4]〜[6]のいずれか1項に記載の凍結乾燥製剤:
(1)配列番号2に記載のアミノ酸配列;
(2)配列番号2に記載のアミノ酸配列の1つ又は複数のアミノ酸が置換、欠失、又は付加されたアミノ酸配列;
(3)配列番号2に記載のアミノ酸配列に対して80%以上の相同性を有するアミノ酸配列。
[8]
ゴム栓の材料がブチルゴムである、前記[4]〜[7]のいずれか1項に記載の凍結乾燥製剤。
[9]
医療用容器がバイアルである、前記[1]〜[8]のいずれか1項に記載の凍結乾燥製剤。
[10]
ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている、テリパラチド酢酸塩を含む凍結乾燥製剤であって、(1)〜(4)のうち少なくともいずれか1の賦形剤を含有し、添加物を含まない、凍結乾燥製剤:
(1)グリシン;
(2)グルタミン酸ナトリウム;
(3)トレハロース;
(4)精製白糖。
[11]
ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている、テリパラチド酢酸塩を含む凍結乾燥製剤であって、精製白糖を含有し、(1)〜(6)のうち少なくともいずれか1の添加物を含む、凍結乾燥製剤:
(1)ヒスチジン、その塩、又はそれらの水和物;
(2)アスコルビン酸;
(3)酢酸ナトリウム又はその水和物;
(4)亜硫酸水素ナトリウム;
(5)ベンザルコニウム塩化物;
(6)メチオニン。
[12]
凍結乾燥製剤中のテリパラチド酢酸塩量が67.9μgである、前記[10]又は[11]に記載の凍結乾燥製剤。
[13]
ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている、テリパラチド酢酸塩を有効成分として含有する凍結乾燥製剤中のN−ホルミルピぺリジンの経時的増加を抑制する方法であって、(1)〜(4)のうち少なくともいずれか1の成分をその製剤の製造過程における凍結乾燥処理前にその製剤に含有せしめる工程を含む、抑制方法:
(1)グルタミン酸ナトリウム又はその水和物;
(2)コハク酸;
(3)ソルビトール;
(4)酢酸ナトリウム又はその水和物。
[14]
凍結乾燥製剤中のテリパラチド酢酸塩量が67.9μgである、前記[13]に記載の抑制方法。
[15]
ゴム栓の材料がブチルゴムである、前記[13]又は[14]に記載の抑制方法。
[16]
ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている、67.9μgのテリパラチド酢酸塩を有効成分として含有する凍結乾燥製剤中のN−ホルミルピぺリジンの経時的増加を抑制する方法であって、塩化ナトリウムをその製剤の製造過程における凍結乾燥処理前にその製剤に含有せしめる工程を含む、抑制方法。
[17]
ゴム栓の材料がブチルゴムである、前記[16]に記載の抑制方法。
[18]
ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている、トロンボモジュリンを有効成分として含有する凍結乾燥製剤中のN−ホルミルピぺリジンの経時的増加を抑制する方法であって、(1)の成分をその製剤の製造過程における凍結乾燥処理前において製剤に含有せしめることを特徴とする、抑制方法:
(1)HLB(Hydrophilic-Lipophilic Balance)値が10.5以上である非イオン性界面活性剤。
[19]
(1)の成分が、ポリオキシエチレン(POE)ソルビタン脂肪酸エステル又はPOE硬化ヒマシ油である、前記[18]に記載の抑制方法。
[20]
(1)の成分の含有量が0.1mg又はそれ以上である、前記[18]又は[19]に記載の抑制方法。
[21]
ゴム栓の材料がブチルゴムである、前記[18]〜[20]のいずれか1項に記載の抑制方法。
[22]
ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている製剤におけるN−ホルミルピぺリジンの経時的増加を抑制する方法であって、製剤の製造工程が以下の工程1〜2を含む、抑制方法:
工程1)ハロゲン化ブチルゴムを材料とするゴム栓でその製剤を封栓する;
工程2)アルミキャップでその製剤を巻き締めする。
[23]
ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている製剤におけるN−ホルミルピぺリジンの経時的増加を抑制する方法であって、製剤の製造工程が以下の工程1〜2を含む、抑制方法:
工程1)以下の条件1〜3を充足するゴム栓でその製剤を封栓する;
条件1)ゴム栓の材料がブチルゴムである;
条件2)ゴム栓がラミネートされている;
条件3)ゴム栓の水蒸気透過性が0.57(g/m2・24h)未満である;
工程2)アルミキャップでその製剤を巻き締めする。
[24]
ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている製剤におけるN−ホルミルピぺリジンの経時的増加を抑制する方法であって、製剤の製造工程が以下の工程1〜2を含む、抑制方法:
工程1)以下の定義によるゴム栓の脱水速度が33%/h以下であるゴム栓でその製剤を封栓する;
定義)ゴム栓に対して、121℃、30分の滅菌処理を含水処理として実施し、1時間の乾燥処理を実施した後に得られる、ゴム栓に含まれる水分量の変化速度であって、乾燥処理後のゴム栓の含水量/含水処理後のゴム栓の含水量×100(%/時間);
工程2)アルミキャップでその製剤を巻き締めする。
[25]
ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている製剤におけるN−ホルミルピぺリジンの経時的増加を抑制する方法であって、製剤の製造工程が以下の工程1〜2を含む、抑制方法:
工程1)以下の条件1〜2を充足するゴム栓でその製剤を封栓する;
条件1)ゴム栓の材料がブチルゴムまたはポリイソブチレンである;
条件2)ゴム栓の密度が1.3g/cm3未満である;
工程2)アルミキャップでその製剤を巻き締めする。
[26]
医療用容器がバイアルである、前記[13]〜[25]のいずれか1項に記載の抑制方法。
[27]
ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている、凍結乾燥製剤の品質を検査する方法であって、製剤中のN−ホルミルピぺリジンの存在を確認、及び/又は、存在量を定量する工程を含む、検査方法。
[28]
以下の工程を含む、薬液の調製方法:
工程1)ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている、凍結乾燥製剤に対して、溶媒を添加する工程;
工程2)医療用容器を捻転させる工程であって、その回数が1〜5回である工程。
[29]
以下の工程を含む、凍結乾燥製剤を溶媒で溶解して得られる薬液中のN−ホルミルピぺリジン含量を抑制する方法:
工程1)ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている、同凍結乾燥製剤に対して、溶媒を添加する工程;
工程2)医療用容器を捻転させる工程であって、その回数が1〜5回である工程。
[30]
ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている、67.9μgのテリパラチド酢酸塩を有効成分として含有する凍結乾燥製剤の製造方法であって、塩化ナトリウムをその製剤の製造過程における凍結乾燥処理前にその製剤に含有せしめる工程を含む、製造方法。
[31]
ゴム栓の材料がブチルゴムである、前記[30]に記載の製造方法。
[32]
ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている、テリパラチド酢酸塩を含む凍結乾燥製剤の製造方法であって、テリパラチド酢酸塩と(1)〜(4)のうち少なくともいずれか1の賦形剤を含有し、添加物を含まない薬液を凍結乾燥する工程を含み、凍結乾燥製剤における凍結乾燥ケーキ(lyo cake)の崩潰又は収縮が抑制されていることを特徴とする、凍結乾燥製剤の製造方法:
(1)グリシン;
(2)グルタミン酸ナトリウム;
(3)トレハロース;
(4)精製白糖。
[33]
ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている、テリパラチド酢酸塩を含む凍結乾燥製剤の製造方法であって、テリパラチド酢酸塩、精製白糖、及び(1)〜(6)のうち少なくともいずれか1の添加物を含有する薬液を凍結乾燥する工程を含み、凍結乾燥製剤における凍結乾燥ケーキ(lyo cake)の崩潰又は収縮が抑制されていることを特徴とする、凍結乾燥製剤の製造方法:
(1)ヒスチジン、その塩、又はそれらの水和物;
(2)アスコルビン酸;
(3)酢酸ナトリウム又はその水和物;
(4)亜硫酸水素ナトリウム;
(5)ベンザルコニウム塩化物;
(6)メチオニン。
(1)薬効成分(成分1):
本発明に係る有効成分は、特に限定されず、ヒトを含む哺乳動物などに対して、治療、予防、診断等に有効な成分であることができる。薬効成分の構造も特に限定されず、低分子化合物、ペプチド、タンパク質、核酸化合物、多糖類などであることができる。薬効成分は、ペプチド又はタンパク質であることが好ましく、生理活性ペプチド又は生理活性タンパク質であることがさらに好ましい。
トロンボモジュリンは、トロンビンと特異的に結合しトロンビンの血液凝固活性を阻害すると同時にトロンビンのプロテインC活性化能を著しく促進する作用を有する物質として知られ、強力な血液凝固阻害作用を有することが知られている(特許文献5)。
配列A:配列番号2で示されるアミノ酸配列。
配列B:配列番号2で示されるアミノ酸配列において1つまたは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加してなるアミノ酸配列。
配列C:配列番号2で示されるアミノ酸配列に対して一定以上の相同性(例:50%以上、70%以上、80%以上、90%以上、95%以上、98%以上など)を示すアミノ酸配列。
本発明において、ヒトPTH(1−34)は、ヒト副甲状腺ホルモンであるヒトPTH(1−84)のアミノ酸配列において、N末端側からみて第1番目から第34番目までのアミノ酸残基からなる部分アミノ酸配列で示されるペプチドである。本発明において、テリパラチドは、フリー体のヒトPTH(1−34)を意味する。テリパラチドは塩の形態であることもできる。
本発明の凍結乾燥製剤には、上記薬効成分の他、薬理学的に又は生理学的に許容できる任意のその他成分を含有せしめることもできる。
本発明の凍結乾燥製剤に使用される賦形剤は、特に限定されないが、単独で又は添加物と組み合わされることによって、本発明の凍結乾燥製剤の保存過程における経時的なNFPの増加が抑制され得る賦形剤であることが好ましい。
賦形剤としてグリシンを使用する場合、さらに、添加物として、1又は2種以上の極性アミノ酸を製剤に含有せしめることが好ましく、極性アミノ酸として、例えば、ヒスチジン、システイン、又はそれらの塩酸塩或いはそれらの水和物を挙げることができる。ここで、極性アミノ酸は、D体でもL体でもよいが、L体が好ましい。保存時の凍結乾燥ケーキ(lyo cake)の崩潰又は収縮を抑制する目的において、賦形剤としてグリシンを使用する場合、添加物を含まない態様も好ましい。
賦形剤としてグルタミン酸又はその塩を使用する場合、さらに、添加物として、アスコルビン酸、コハク酸、酢酸ナトリウムから選ばれる1又は2種以上の成分を製剤に含有せしめることが好ましい。あるいは、別の態様として、賦形剤としてグルタミン酸又はその塩を使用し、添加物を使用しない製剤を好ましく挙げることもできる。
保存時の凍結乾燥ケーキ(lyo cake)の崩潰又は収縮を抑制する目的において、賦形剤としてマルトース又はその水和物を使用する場合、さらに、添加物として、α―チオグリセリン、リン酸及びリン酸二水素ナトリウムから選ばれる1又は2種以上の成分を製剤に含有せしめることが好ましい。
保存時の凍結乾燥ケーキ(lyo cake)の崩潰又は収縮を抑制する目的において、賦形剤としてマンニトールを使用する場合、さらに、添加物として、炭酸水素ナトリウム、トロメタモール及びメチオニンから選ばれる1又は2種以上の成分を製剤に含有せしめることが好ましい。ここで、メチオニンは、D体でもL体でもよいが、L体が好ましい。
保存時の凍結乾燥ケーキ(lyo cake)の崩潰又は収縮を抑制する目的において、賦形剤として乳糖又はその水和物を使用する場合、さらに、添加物として、リン酸二水素ナトリウム、酒石酸及びチオグリコール酸ナトリウムから選ばれる1又は2種以上の成分を製剤に含有せしめることが好ましい。
製剤におけるNFPの経時的増加を抑制する目的において、賦形剤としてトレハロース又はその水和物を使用する場合、さらに、添加物として、D―ソルビトール及び/又は亜硫酸水素ナトリウムを製剤に含有せしめることが好ましい。保存時の凍結乾燥ケーキ(lyo cake)の崩潰又は収縮を抑制する目的において、賦形剤としてトレハロース又はその水和物を使用する場合、添加物を含まない態様が好ましい。
賦形剤としてアルギニン又はその塩酸塩を使用する場合、ベンザルコニウム又はその塩化物、及び/又は、界面活性剤を製剤に含有せしめることが好ましい。また、保存時の凍結乾燥ケーキ(lyo cake)の崩潰又は収縮を抑制する目的において、賦形剤としてアルギニン又はその塩酸塩を使用する場合、添加剤を含まない態様も好ましく例示できる。
製剤におけるNFPの経時的増加を抑制する目的において、賦形剤としてスクロース(例:精製白糖)を使用する場合、さらに、添加物として、コハク酸、酢酸ナトリウム又はその水和物、D―ソルビトール、及び塩化ナトリウムから選ばれる1又は2種以上の成分を製剤に含有せしめることが好ましい。
本発明の凍結乾燥製剤に含まれる薬効成分が、トロンボモジュリンである場合、その製剤に含ませる賦形剤は特に限定されないが、1又は2種以上のアミノ酸が好ましく、中でも、グルタミン又はその塩酸塩、及び/又は、アルギニン又はその塩酸塩であることが好ましく、アルギニン又はその塩酸塩であることが最も好ましい。
本発明の凍結乾燥製剤に含まれる薬効成分が、テリパラチド又はその塩である場合、その製剤に含ませる賦形剤は特に限定されないが、グリシン、グルタミン酸又はその塩、トレハロース又はその水和物、アルギニン又はその塩酸塩、及び、スクロース(例:精製白糖)から選ばれる1又は2種以上の賦形剤であることが好ましく、中でも、グルタミン酸又はその塩、又は、スクロース(例:精製白糖)であることがより好ましい。グルタミン酸又はその塩として、グルタミン酸ナトリウムが好適に例示され得る。
本発明の凍結乾燥製剤に含まれる賦形剤や添加物の含量は特に限定されず、例えば、薬効成分の大きさや物性、医療用容器などに応じて、設計し得る。
界面活性剤は、イオン性界面活性剤と非イオン性界面活性剤に大別でき、イオン性界面活性剤は、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、及び、両性界面活性剤に分類され得る。本発明の凍結乾燥製剤に含ませる界面活性剤として、陰イオン界面活性剤及び非イオン性界面活性剤が好ましく例示される。
(ドデシル硫酸ナトリウムを40、オレイン酸を1とする基準で親水性・親油性のバランスを求める式)
本発明の凍結乾燥製剤は、ゴム栓で封栓されていることが好ましい。ここで封栓は当業者にとって容易に理解され得、凍結乾燥製剤が充填されている容器の口を密閉することを意味する(特許文献6など参照)。
・条件2:ゴム栓の脱水速度が33%/hを超過する(ただし、ここで脱水速度とは、ゴム栓に対して、121℃、30分の滅菌処理を含水処理として実施し、1時間の乾燥処理を実施した後に得られる、ゴム栓に含まれる水分量の変化速度であって、乾燥処理後のゴム栓の含水量/含水処理後のゴム栓の含水量×100(%/時間))。
・条件3:ゴム栓の密度が1.3g/cm3以上である。
本発明の凍結乾燥製剤は、医療用容器に充填されていることが好ましい。医療用容器は特に限定されないが、輸液バック、シリンジ、バイアル、アンプルなどが好適であり、中でもバイアルが好ましい。医療用容器の材質は特に限定されず、例えば、ガラス製やプラスチック製であり得る。
本発明の凍結乾燥製剤は、その製造時に、又は、その保存期間に亘って、或いは、その保存後の使用時に、NFP含量が低減されている製剤であることが好ましい。
本発明の凍結乾燥製剤は、その製造時に、又は、その保存期間に亘って、或いは、その保存後の使用時に、凍結乾燥ケーキの崩潰又は収縮が抑制されている製剤であることが好ましい。
本発明の凍結乾燥製剤は、注射用水、ブドウ糖注射液、又は生理的食塩水等をもって用時溶解されてから使用(ヒトを含む哺乳動物に対する治療、予防、診断)される凍結乾燥製剤であることができる。
本発明の凍結乾燥製剤の一態様において、同製剤の封栓に用いられているゴム栓の材料がハロゲン化ブチルゴムである。本発明の凍結乾燥製剤の一態様において、製剤の封栓に用いられているゴム栓の脱水速度が一定の閾値以下である。本発明の凍結乾燥製剤の一態様において、製剤の封栓に用いられているゴム栓の密度が一定の閾値以下であり、その材料がブチルゴムまたはポリイソブチレンである。本発明の凍結乾燥製剤の一態様において、製剤の封栓に用いられているゴム栓の水蒸気透過性が一定の閾値以下であり、ゴム栓がラミネート(天面、足部、又はその両方)され、その材料がブチルゴムである。
(2)カラム:内径4.6mm、長さ150mmのステンレス管に5μmの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填(ワイエムシィ社製のYMC−Pack ODS−AM、又は同等品)。
(3)カラム温度:40℃付近の一定温度。
(4)移動相:
移動相A: 水1000mLに酢酸(100)を1mL加えて調製する。
移動相B: アセトニトリル1000mLに酢酸(100)を1mL加えて調製する。
(5)移動相の送液:
移動相A及び移動相Bの混合比を81:19に設定する。
(6)流量:NFPの保持時間が約4.5分になるように調整する。
(7)検出時間:NFPの保持時間の約2倍の時間。
本発明の一態様として、ゴム栓で封栓されている凍結乾燥製剤の保存方法であって、凍結乾燥製剤におけるNFP量の経時的な増加が抑制されている保存方法が提供される。
不溶性異物ならびに微粒子の大きさ及び個数の観点から注射剤の品質が試験されることが知られている(特許文献1)。
本発明の一態様として、以下の工程を含む薬液の調製方法が提供される。
1)本発明の凍結乾燥製剤(ここで、凍結乾燥製剤は医療用容器に充填されている)に溶媒を添加する工程。
2)凍結乾燥製剤を充填する医療用容器を捻転させる工程であって、その回数が2〜4回である工程。
本発明の一態様として、ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている、テリパラチド酢酸塩を含む凍結乾燥製剤の製造方法であって、テリパラチド酢酸塩、精製白糖、及び(1)〜(6)のうち少なくともいずれか1の添加物を含有する薬液を凍結乾燥する工程を含む製造方法が提供される。
(1)ヒスチジン、その塩、又はそれらの水和物。
(2)アスコルビン酸。
(3)酢酸ナトリウム又はその水和物。
(4)亜硫酸水素ナトリウム。
(5)ベンザルコニウム塩化物。
(6)メチオニン。
(1)グリシン。
(2)グルタミン酸ナトリウム。
(3)トレハロース。
(4)精製白糖。
配列番号2のアミノ酸配列をコードするDNA(具体的には、配列番号3の塩基配列よりなる)を、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞にトランスフェクションして、この形質転換細胞の培養液を精製し、50mmol/L塩化ナトリウム(NaCl)を含む20mmol/Lリン酸塩緩衝液(pH7.3)で活性画分を回収した。本回収液をさらに限外濾過膜を用いて濃縮し、11.0mg/mLのトロンボモジュリン溶液を取得した。
(1)凍結乾燥製剤1〜4の調製:
凍結乾燥製剤1〜4に関しては、まず下記手順によって、それぞれの薬液を調製した。
凍結乾燥製剤5〜10に関しては、まず下記手順によって、それぞれの薬液を調製した。
溶液製剤11は、表1の凍結乾燥製剤1にゴム栓を開封することなく、注射器にて1.2mLの注射用水を添加して製造した。溶液製剤12は、表1の凍結乾燥製剤3にゴム栓を開封することなく、注射器にて1.2mLの注射用水を添加して製造した。
凍結乾燥製剤13〜19に関しては、まず下記手順によって、それぞれの薬液を調製した。
注射用水約1.0kgに精製白糖50gおよび塩化ナトリウム2.5gを加えて溶解した後、注射用水で2.5kgに重量補正して予調液Aを得た。この予調液A250mLにてテリパラチド酢酸塩267mgを加えて溶解した後、予調液Aにて全量を2.2kgに重量補正して薬液を得た。
以下の表6に記載の各凍結乾燥製剤は、以下の表6に記載の組成の薬液を調製し、ガラスバイアルに0.56gずつ薬液を充てんした後、ゴム栓を半打栓して、凍結乾燥器にて凍結乾燥することにより製造した。凍結乾燥終了後に、窒素で復圧し、ゴム栓を全打栓することによる封栓およびアルミキャップ巻締めした。
以下の表に記載の各凍結乾燥製剤は、以下の表に記載の組成の薬液を調製し、ガラスバイアルに0.56gずつ薬液を充てんした後、ゴム栓を半打栓して、凍結乾燥器にて凍結乾燥することにより製造した。凍結乾燥終了後に、窒素で復圧し、ゴム栓を全打栓することによる封栓およびアルミキャップ巻締めした。
(1)試験方法:
前述の実施例2「凍結乾燥製剤及び液剤の製造」において製造された凍結乾燥製剤1〜4を用いて、各製剤におけるNFP含量経時的増加に影響を与える成分を探索した。具体的には以下の通りである。
試験結果を以下の表8に示す。
(1)試験方法:
前述の実施例6において、製剤中のNFP含量経時的増加に影響を与える成分が界面活性剤であることが示唆された。そこで、前述の実施例2「凍結乾燥製剤及び液剤の製造」において製造された凍結乾燥製剤1、3を用いて、界面活性剤が示唆するNFP含量経時的増加抑制効果を、製剤製造後の経過期間と経過条件を変更して再確認した。具体的には以下の通りである。
試験結果を以下の表9に示す。
(1)試験方法:
前述の実施例6〜7において、製剤中のNFP含量経時的増加に影響を与える成分が界面活性剤であることが明らかとなった。そこで、前述の実施例2「凍結乾燥製剤及び液剤の製造」において製造された凍結乾燥製剤5〜10を用いて、界面活性剤が示すNFP含量経時的増加抑制効果に対して界面活性剤量が与える影響を評価した。具体的には以下の通りである。
試験結果を以下の表10に示す。
ポリソルベート80の添加量に依存して凍結乾燥製剤中のNFPの経時的な増加が抑制され、約0.1mg以上の添加でNFPの経時的な増加はほぼ認められなくなった。
(1)試験方法:
前述の実施例6〜7において、製剤中のNFP含量経時的増加に影響を与える成分が界面活性剤であることが明らかとなった。そこで、前述の実施例2「凍結乾燥製剤及び液剤の製造」において製造された溶液製剤11〜12を用いて、界面活性剤が示すNFP含量経時的増加抑制効果に対して製剤の剤型が与える影響を評価した。具体的には以下の通りである。
試験結果を以下の表11に示す。
(1)試験方法:
製剤中のNFP含量経時的増加にゴム栓の種類が与える影響を評価した。試験に用いたゴム栓は以下の表12の通りである。
試験結果を下記表13に示す。
(1)試験方法:
前述の実施例6〜8において、製剤に含まれるNFPの経時的変化移行に影響を与える成分が界面活性剤であることが明らかとなった。そこで、前述の実施例2「凍結乾燥製剤及び液剤の製造」において製造された凍結乾燥製剤1、3を用いて、界面活性剤が示すNFP含量経時的増加抑制効果に対して製剤製造後のゴム栓交換が与える影響を評価した。具体的には以下の通りである。
試験結果を以下の表14に示す。
(1)試験方法:
前述の実施例2「凍結乾燥製剤及び液剤の製造」において製造された凍結乾燥製剤1、3を用いて、各製剤のケークを電子顕微鏡によって観察した。具体的には、凍結乾燥製剤1もしくは3のアルミキャップおよびゴム栓を取り外し、スパーテルにてケークの一部を速やかに取り出した。取り出したケークをION SPUTTER(E−1010、HITACHI社製)で120秒間白金蒸着した。白金蒸着したサンプルをscanning Electron Microscope(S−2380N、HITACHI社製)に供し、電子顕微鏡写真を撮影した。
凍結乾燥製剤1のケークを電子顕微鏡で撮影した結果を、図6(60倍)、図8(300倍)及び図10(1000倍)に示した。同様に、凍結乾燥製剤3のケークを電子顕微鏡で撮影した結果を、図7(60倍)、図9(300倍)及び図11(1000倍)に示した。これらの結果から、製剤中の界面活性剤は製剤のケークの形状に対して実質的に影響を与えていないことが分かった。
(1)試験方法:
前述の実施例2「凍結乾燥製剤及び液剤の製造」において製造された凍結乾燥製剤1及び3を用いて、界面活性剤が示すNFP含量経時的増加抑制効果に対して同剤の製剤への添加タイミングが与える影響を評価した。
試験結果を以下の表15に示す。
(1)試験方法:
前述の実施例2「凍結乾燥製剤及び液剤の製造」において製造された凍結乾燥製剤14〜20を用いて、界面活性剤が示すNFP含量経時的増加抑制効果に対してその界面活性剤の種類が与える影響を評価した。
試験結果を以下の表16に示す。
この結果から、界面活性剤による凍結乾燥製剤における経時的なNFPの増加を抑制する効果は、HLBが10.5以上の非イオン性界面活性剤で顕著であることが明らかとなった。
(1)試験方法:
前述の実施例2「凍結乾燥製剤及び液剤の製造」において製造された凍結乾燥製剤1、3を用いて、凍結乾燥製剤を溶解する方法が溶解液中のNFP含量に与える影響を評価した。
試験結果を以下の表17に示す。
(1)試験方法:
前述の実施例3「テリパラチド凍結乾燥製剤の製造」において製造された凍結乾燥製剤20を用いて、薬効成分がNFP含量経時的増加に与える影響を評価した。具体的には、凍結乾燥製剤20を40℃75%RHの安定性試験器に保管した後、経時的にサンプリングを行い、高速液体クロマトグラフィーによりNFP含量を測定した。
試験結果を以下の表18に示す。
(1)試験方法:
前述の実施例4「様々な賦形剤・添加剤を含有する凍結乾燥製剤の製造」において製造された凍結乾燥製剤21〜31を用いて、各種の賦形剤や添加剤等が凍結乾燥製剤の保存後のNFP含量に与える影響を評価した。
図13に、保存後の凍結乾燥製剤21〜31中のNFP含量を測定した結果を示す。グラフ下部に示された上段数字は製剤番号であり、下段数字はNFP含量(1バイアル中のNFP含量;μg)である。製剤22、23、27、及び28において、保存後のNFP増加が抑制されていることが明らかとなった。
(1)試験方法:
前述の実施例5「様々な賦形剤・添加剤を含有するテリパラチド凍結乾燥製剤の製造」において製造された凍結乾燥製剤32〜46を用いて、テリパラチド凍結乾燥製剤において、各種の賦形剤や添加剤等が凍結乾燥製剤の保存後のNFP含量に与える影響を評価した。
図15に、保存後のテリパラチド凍結乾燥製剤32〜46中のNFP含量を測定した結果を示す。グラフ下部に示された上段数字は製剤番号であり、下段数字はNFP含量(1バイアル中のNFP含量;μg)である。製剤33、39、40、及び41において、保存後のNFP増加が抑制されていることが明らかとなった。
Claims (2)
- ゴム栓で封栓され、医療用容器に充填されている製剤におけるN−ホルミルピぺリジンの経時的増加を抑制する方法であって、製剤の製造工程が以下の工程1〜2を含む、抑制方法:
工程1)以下の定義によるゴム栓の脱水速度が33%/h以下であるゴム栓でその製剤を封栓する;
定義)ゴム栓に対して、121℃、30分の滅菌処理を含水処理として実施し、1時間の乾燥処理を実施した後に得られる、ゴム栓に含まれる水分量の変化速度であって、乾燥処理後のゴム栓の含水量/含水処理後のゴム栓の含水量×100(%/時間);
工程2)アルミキャップでその製剤を巻き締めする。 - 医療用容器がバイアルである、請求項1に記載の抑制方法。
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