JP2002209975A

JP2002209975A - 医薬バイアル用ラミネートゴム栓

Info

Publication number: JP2002209975A
Application number: JP2001011632A
Authority: JP
Inventors: Tomoyasu Muraki; 朝康村木
Original assignee: Daikyo Seiko Ltd
Current assignee: Daikyo Seiko Ltd
Priority date: 2001-01-19
Filing date: 2001-01-19
Publication date: 2002-07-30
Also published as: US20020142124A1; DE60201844T2; US6645635B2; ES2232716T3; DE60201844D1; EP1228973B1; EP1228973A1; ATE281982T1; DK1228973T3

Abstract

(57)【要約】【課題】薬剤適合性とともに特に密封性、摺動性に優れ
た医薬バイアル用ラミネートゴム栓を提供すること。【解決手段】曲げ弾性率が６００ＭＰａ以下で、且つ
動摩擦係数が０．４以下である熱可塑性プラスチック
を、ゴム栓の下面全面又は下面全面及び上面の一部に積
層してなる、医薬バイアル用ラミネートゴム栓。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はラミネートゴム栓に
関し、詳しくは医薬品、医療用の容器、器具等、特にバ
イアル密封用に用いるラミネートゴム栓（以下医薬バイ
アル用ラミネートゴム栓という）に関する。

【０００２】

【従来の技術】医薬品、医療用の容器、器具等の栓体素
材としては、耐熱性、耐圧縮歪性、柔軟性に富み化学的
に不活性であること、気体や水分に対する透過性の小さ
いものが望まれる。特に密閉性の点ではゴム類が優れて
おり、古くは天然ゴム、近時は合成ゴム類が多用されて
いて、例えばイソブチレン、イソプレン共重合ゴム（Ｉ
ＩＲ）等が衛生性の点で推奨されている。しかしゴム類
に含有される加硫剤、配合剤等が容器内に保持した医薬
品等に溶出すること、ゴム素面に容器内容物が吸着する
こと、製造工程あるいは医薬品等の保存中にゴム素材に
起因する微粒子が発生すること等による汚染の問題があ
る。このように、注射剤の容器と共に用いられ、製剤の
安定性の維持に重要な機能を発揮するゴム栓は、ゴム栓
自体からの配合薬品や加硫反応物の薬剤中への溶解、揮
散を回避する為に、ゴム栓の薬剤に接触する部分の一部
又は全部、およびゴム栓上面にまでポリプロピレン、ポ
リエチレン等のオレフィン系熱可塑樹脂やフッ素樹脂で
その表面を被覆した形態が取られている。例えば、特開
昭６０−２５１０４１号公報の「ラミネートゴム栓」で
は、特定な組成のフッ素樹脂が用いられ、特開昭６３−
２９６７５６号公報の「両面ラミネートゴム栓」では、
ゴム栓の下面の一部又は全部及び上面にフッ素樹脂を積
層した医薬用ゴム栓が、また特開平２−１３６１３９号
公報の「医薬容器用のゴム栓」には、特定の組成を持っ
た軟質フッ素樹脂を積層したゴム栓が、特開昭５９−５
０４６号公報の「医薬用積層ゴム栓及びその製造方法」
で、特定のフッ素樹脂をゴム栓の下面全面に積層した医
薬用ゴム栓およびその製造方法が、それぞれ開示されて
いる。

【０００３】更に米国特許第４，５５４，１２５号明細
書には、ゴム栓の下面全面に軟質のポリプロピレン樹脂
を積層した医薬用ゴム栓が、特開平３−１４０２３１号
公報及び米国特許第５，５２７，５８０号明細書には限
定した分子量のポリエチレン樹脂をゴム栓の下面の一部
又は下面の全面にラミネートしたバイアル用ゴム栓が開
示され、更にその製造方法が特開平３−２７０９２８号
公報に開示されている。これらの先行技術を実施して得
られる、各種形態の医薬用ゴム栓は、その積層膜の材質
と積層部位の組合せによって、その品質および機能性が
異なっている。特に上記した特開昭５９−５０４６号公
報に記載された発明は、各種の合成ゴムからなるゴム栓
の下面全面にフッ素含有共重合体製フィルムを積層した
ゴム栓及びその製造方法に関し、該共重合体としてはＦ
ＥＰ、ＰＥＡ、ＥＴＦＥ等を用いている。

【０００４】しかしながら、注射剤用ゴム栓として必要
な品質と機能には、密封性、薬剤適合性（主として長期
間に亘って内容薬剤の安定性を維持する役割）、自己密
閉性、耐ゴム片脱着性（フラグメント耐性ともいう）、
滅菌適性など多岐に亘る理化学的特性が要求され、中で
も最近開発される新しいタイプの注射剤においては、特
に、抗酸化性や細菌汚染回避のための密封性と微量成分
の変質や力価低下に係わる薬剤安定性のための、ゴム配
合成分による薬剤汚染防止について多大なゴム栓の理化
学特性の改良努力が注がれているが、未だ充分な成果は
得られていないのが実情である。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】こうした状況下におい
て、従来技術の実施、例えばゴム栓下面にフッ素樹脂を
積層したゴム栓では、薬剤安定性には優れた効果を発揮
するが、容器自体の寸法精度（容器口部上面の粗度や、
開口部の内径寸法など）の影響を受けて、密封度に大き
なバラツキが生ずるという問題点が生じた。本発明者
は、上記問題を解決するため鋭意努力した結果、フッ素
系樹脂が他の熱可塑性樹脂に比べて優れた透過遮蔽効果
（バリアー性）を有することに加えて、ゴム栓の密封性
にはラミネートされるフッ素系樹脂の曲げ弾性率が小さ
くかつ容器の口部上面との摩擦抵抗が低いものを選択す
ることでこれが達成されることを発見し本発明に到達し
た。すなわち、本発明は、薬剤適合性とともに特に密封
性、摺動性に優れた医薬バイアル用ラミネートゴム栓を
提供することを目的とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】（１）曲げ弾性率が６０
０ＭＰａ以下、好ましくは４００ＭＰａ以下で、且つ動
摩擦係数が０．４以下、好ましくは０．２以下である熱
可塑性プラスチックを、ゴム栓の下面全面又は下面全面
及び上面の一部に積層してなる、医薬バイアル用ラミネ
ートゴム栓。（２）熱可塑性プラスチックが厚さ１〜３００μｍのフ
ィルムである上記（１）に記載の医薬バイアル用ラミネ
ートゴム栓。（３）熱可塑性プラスチックがテトラフルオロエチレン
樹脂フィルム又は変性テトラフルオロエチレン樹脂フィ
ルムである上記（１）又は（２）に記載されている医薬
バイアル用ラミネートゴム栓。（４）熱可塑性プラスチックのフィルムがキャスティン
グ法により製造したものである上記（１）〜（３）のい
ずれかに記載されている医薬バイアル用ラミネートゴム
栓。（５）変性テトラフルオロエチレン樹脂フィルムが耐ク
リープ性や屈曲性、溶接性、絞り、延伸を改善したフッ
素樹脂からなり、平均粒径が数１０μｍの微粉末で焼結
時に融着し易く緻密な加工膜である上記（３）に記載さ
れた医薬バイアル用ラミネートゴム栓。

【０００７】（６）テトラフルオロエチレン樹脂フィル
ムが、最大粒子径０．０１〜１．０μｍのテトラフルオ
ロエチレン樹脂粉末、分散剤及び溶媒を含有してなる懸
濁液を原料とするキャスティング法又はスカイビング法
により製造されたものであることを特徴とする上記
（１）に記載された医薬バイアル用ラミネートゴム栓。
上記において、曲げ弾性率が６００ＭＰａ以下、好まし
くは４００ＭＰａ以下かつ動摩擦係数０．４以下、好ま
しくは０．２以下を満たす熱可塑性プラスチックとして
は、好ましくは、ＰＴＦＥ，ＴＨＶ（ＴＦＥ／ＨＦＰ／
ＶＤＦ３元共重合体）等が用いられる。

【０００８】第１３改正日本薬局方の製剤総則におい
て、注射剤の容器は密封容器（Hermetic container) で
なければならないと規定されており、通則においては
「密封容器とは、日常の取扱をし、又は通常の保存状態
において、気体又は微生物の侵入のおそれのない容器を
いう」と定義されている。この公定基準に照らして先行
技術を検討するとき、樹脂フィルム積層密封栓は栓本体
ゴム成分の溶出抑制の効果は大であるものの、シリコー
ンオイルを使用しないために密封性が低下するきらいが
ある。本発明者らが開発してきた前記の密封栓において
は、十分な密封度を保つためには密封栓の外径とシリン
ジ内径の差をある程度大きく設計する必要があり、その
ために薬剤投与時に摺動抵抗が若干大きくなる問題があ
った。

【０００９】一方、本発明者らは密封栓表面に積層する
熱可塑性プラスチックについて種々研究を重ねてきた
が、例えばテトラフルオロエチレン−ペルフルオロエチ
レンコポリマー（ＰＦＡ）、テトラフルオロエチレン−
ヘキサフルオロプロピレンコポリマー（ＦＥＰ）、テト
ラフルオロエチレン−エチレンコポリマー（ＥＴＦ
Ｅ）、トリクロロトリフルオロエチレン（ＰＣＴＦ
Ｅ）、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）、ポリフッ化
ビニル（ＰＶＦ）等の他のフッ素樹脂に比べ、テトラフ
ルオロエチレン樹脂が最適であることが判明した。とこ
ろで上記したその他のフッ素樹脂は射出成形や押出形成
等の熱溶融成形ができるが、テトラフルオロエチレン樹
脂（以下ＰＴＦＥという場合もある）は、融点３２７℃
で溶融粘度ＭＦＲが実質的にゼロであり、且つ非粘着性
であり、熱溶融成形をすることはできない（文献：プラ
スチックの事典、８３６〜８３８頁、朝倉書店、１９９
２年３月１日刊）。このためＰＴＦＥのフイルムは、圧
縮成形によりシート状に成形するか、あるいはブロック
状に成形した後に刃物で切削するスライス加工（シート
に近い厚めのもの）、又はスカイビング加工（更に薄膜
のもの）して得ている。

【００１０】スカイビング法を更に詳細に説明すると、
まず粒子径が〜１０μｍの懸濁重合した成形加工用粉末
状樹脂原料の適量を、焼結成形用金型に充填し、圧縮プ
レスで室温，圧力１００〜１０００ｋｇ／ｃｍ²で予備
成形した後、３６０〜３８０℃で、成形品の大きさによ
り異なるが、通常数時間焼結する。次いで該金型を常圧
又は加圧下で冷却し、シート、ブロック、シリンダ状の
一次成形品を得る。上記の圧縮成形で得シリンダ状ＰＴ
ＦＥ成形品を旋盤機に取り付け回転させつつ、金属製刃
物を特定の角度で一定圧力で押しつけ、厚さ４０〜５０
μｍ以上、２００μｍ以下のＰＴＦＥフィルムを得る。
このようなスカイビング法により製造されたフイルム表
面には、ピンホールや切削傷が残るという欠点があり、
特にゴム成分の薬剤中への浸出、汚染を防止するための
密封栓表面に積層する用途には好ましくない問題となっ
た。

【００１１】これに対し、フッ素系樹脂の微粒子の懸濁
液にラテックス乳化液を加え、これを金属面上に薄く流
延した後に焼成してフィルムを得るキャスティング法が
知られており、これによれば約３μｍ厚さのフィルムま
で製造できる（米国特許第５１９４３３５号明細書）。
本発明は、上記したように、ゴムからの薬剤溶出を防止
するためＰＴＦＥ等の熱可塑性プラスチックフィルムを
ゴム栓本体の下面全面又は下面全面及び上面の一部にラ
ミネートしたバイアル用ゴム栓であって、シリコーンオ
イルを使用しなくても十分な密封性とともに優れた摺動
性を有し、かつ薬剤適合性に優れたゴム栓に関するもの
である。

【００１２】

【発明の実施の形態】図１は本発明に係るラミネートゴ
ム栓の一具体化例の概略断面図を示すもので、ゴム栓本
体１はＩＩＲからなり、フランジ部３と脚部４とからな
る下面全面と天面部２からなる上面がＰＴＦＥフィルム
５でラミネートされている。本発明者らは鋭意研究した
結果、ゴム栓本体１の表面、特に下面全面に積層する熱
可塑性樹脂フィルム５の、ＪＩＳＫ７２０３−１９８
２ＣＡＳＴＭＤ７９０；換算式１ＭＰａ＝１０．
１９７１４５ｋｇ／ｃｍ²に準拠して測定した曲げ弾性
率が６００ＭＰａ以下、好ましくは４００ＭＰａ以下で
あり、しかもＪＩＳＫ７２１８−１９８６に準拠して
測定した動摩擦係数が０．４以下、好ましくは０．２以
下という特定の物性特定値（以下物性特定値という）を
満足するものであれば、非常に高い密封性と摺動性を実
現できること、さらに本発明の医薬用ラミネートゴム栓
という使用分野に要求される衛生性、化学的安定性を兼
備した樹脂フィルムという観点から、特にＰＴＦＥフィ
ルムが最適であること、とりわけ特定の原料を用いてキ
ャスティング法により製造したＰＴＦＥフィルムが曲げ
弾性率を上記本発明の範囲とできる点で最適であること
を見いだし、本発明に到達できたものである。これによ
り高い密封性と摺動性（低動摩擦抵抗）が得られ、薬品
の品質保持性が向上し、治療操作を更に容易なものとす
ることができた。

【００１３】本発明において種々の熱可塑性樹脂のうち
フッ素系樹脂、特にＰＴＦＥを用いる理由は、殆どすべ
ての薬品に対し溶解や膨潤が見られないという極めて優
れた安定性を有すること、耐熱性が有機材料中では最高
の部類にあり融点の約３２７℃で透明なゲル状となるだ
けで溶融流動性は示さず、連続使用温度が約２６０℃と
極めて高いこと、その表面は優れた疎水性、疎油性及び
非粘着性を示すこと、他のプラスチックと比較して表１
に示すように摩擦係数が小さく優れた摺動性を示すこと
等の長所を有するので、製剤工程等における高温の殺菌
処理工程に耐えること、長期にわたり内部に充填した薬
剤と接触しても吸着、溶出がなく化学的に安定している
こと、薬剤投与時には密封栓を滑らかに圧入できる高い
摺動性を有することといった注射器用密封栓の表面積層
フィルム材に望まれる物理的特性、化学的特性を満足で
きる点にある。

【００１４】

【表１】

【００１５】本発明に係るＰＴＦＥは上記のように特定
する曲げ弾性率及び動摩擦係数を満足するものであれば
いずれの製法によるものであってもよいが、ＰＴＦＥフ
ィルムは前記のようにスライスあるいはスカイビング加
工によるとピンホール等の問題があるので、上記の特性
値を実現するには、好ましくは表面特性の優れたキャス
ティング法によるものを用いる。

【００１６】ところで、ゴム製栓本体に積層するフィル
ムの厚さが薄いほどゴム弾性を十分に生かすことがで
き、高い密封性が得られるが、製造及び積層加工時の取
扱いが困難になる。そこで本発明のＰＴＦＥフィルムの
厚さは、０．００１ｍｍ〜０．３ｍｍ（１〜３００μ
ｍ）程度、より好ましくは０．００１〜０．０５ｍｍ、
特に好ましくは０．００５〜０．０３ｍｍである。な
お、実生産においては０．０１〜０．０５ｍｍの範囲が
薄膜の空隙率が低く、製品不良率が少ない。０．００１
ｍｍ以下のものは製造が困難であり、またゴム製栓本体
との積層加工の取扱い限界である。一方、０．３ｍｍを
超える厚さでは高い密封性を得られないので好ましくな
い。医薬用ラミネートゴム栓において、最適な樹脂フィ
ルムの厚さを考えると、従来技術の範囲（曲げ弾性率が
６００ＭＰａを超える熱可塑性樹脂フィルムを被覆する
技術）では、ゴム栓の下面全面に被覆をした場合、ゴム
栓と容器間の密封度が十分に得られず、特に樹脂フィル
ムの厚さが厚くなればなるほど、ゴム部分と被覆部分の
剛性に大きな差が生じて、更に密封性が低下する傾向に
あったので、製造技術（被覆加工）の許容限界内で、樹
脂フィルムの厚さは小さい必要があった。一方、製剤の
使用時においても、注射針の抜針の際の薬液の洩れや、
ゴム栓の耐コアリング性（フラグメント、つまりゴム片
の発生の防止能）についても、同様に厚さの薄い樹脂フ
ィルムの被覆がゴム栓の品質設計上の必須条件であっ
た。しかしながら、本発明においては、曲げ弾性率が小
さい被覆材（樹脂フィルム）の使用、つまり、ゴムの弾
性率に近づけることにより、従来技術よりも格段に被覆
材（樹脂フィルム）の厚さの自由度は高くすることがで
き、この点が本発明の最も大きな効果の一つである。ま
た、ＰＴＦＥフィルムの表面粗さはＲａで０．２０μｍ
以下、好ましくは０．０５μｍ以下とする。

【００１７】次に、上記物性特定値を有するＰＴＦＥフ
ィルムのキャスティング加工法による製造をより具体的
に説明すると、好適な分散剤を用いて安定した懸濁状態
を保てる程度の、最大粒子径が０．０１〜１．０μｍ、
好ましくは最大粒子径が０．５μｍ以下で固形濃度が約
３５〜６０％のＰＴＦＥ懸濁液（サスペンジョン）を調
製する。より好ましい濃度は４０〜５０％程度である。
溶媒や分散剤としてはこの加工法において一般的に用い
るものでよく、分散剤としては、例えば非イオン系界面
活性剤例えばニッサン・ノニオンＨＳ２０８（商品名、
日本油脂（株）製）等を挙げることができる。また溶媒
としては、例えば水等を挙げることができる。表２に懸
濁液の組成の例を挙げるが、これに限定されるところは
ない。

【００１８】

【表２】

【００１９】該懸濁液を、高耐熱，高防錆のベルト、例
えばステンレス・スチール製ベルト上に流し込み、密閉
式加熱炉でＰＴＦＥの融点（３２７℃）以上の温度で加
熱、水分を蒸発させた後、４〜６時間焼結加工して薄膜
を製造する。この方法の特徴は、他の加工法のように円
筒状の一次加工品の段階を経ずに、直接薄膜を製造でき
るため、前述のようなスカイビング加工法に由来するピ
ンホールや表面の切削傷がなく、また最大粒子径が１．
０μｍ以下の極めて微細なＰＴＦＥを使用するので、フ
ィルム成形品の比重もＰＴＦＥの真比重２．１４〜２．
２０に近いものであって、目視観察やピンホール検査の
結果でもピンホールを殆ど認めず、また表面の粗さ（粗
度）が極めて小さく滑らかである。

【００２０】本発明の密封栓のゴム製栓本体の材料とす
るゴムとしては特に限定されるところはないが、例えば
イソプレンゴム、ブタジエンゴム、スチレンブタジエン
ゴム、エチレンプロピレンゴム、イソプレン−イソブチ
レンゴム類、ニトリルゴム等の合成ゴムや天然ゴムを主
原料とし、それに充填剤、架橋剤等を配合したものが挙
げられる。ゴム製栓本体表面に本発明に係るＰＴＦＥの
フィルムを積層する手段は公知の従来技術に従えばよい
が、例えばフィルムの片面を必要であれば化学処理（ケ
ミカルエッチング）法、スパッタエッチング法又はコロ
ナ法等により処理し、密封栓本体の基材となるゴムコン
パウンドと共に成形用金型内に配置し、所定の形状に加
硫、接着して賦形する。

【００２１】

【実施例】以下に実施例及び比較例を挙げて本発明を具
体的に説明する。〔参考例１：キャスティング法によるＰＴＦＥフィルム
（ＰＴＦＥ−１）の製造〕蒸留水で６％に希釈したニッ
サン・ノニオンＨＳ２０８（非イオン系界面活性剤）１
０リットルに、ＰＴＦＥ微粉末（最大粒子径１μｍ未
満、平均粒子径０．１μｍ）６．０１ｋｇを加え、ホモ
ジナイザーで充分に懸濁分散させて、４５質量％のＰＴ
ＦＥ懸濁液１６．０１ｋｇを得る。該分散液を清浄な磨
きステンレテ鋼板上に塗膜厚が１０μｍになるように塗
布し、赤外線ランプで１．５分間乾燥させた後、３６０
〜３８０℃で約１０分間加熱し、界面活性剤を揮散させ
る。この操作を４回繰り返して、約４０μｍ（０．０４
ｍｍ）の厚さに焼結させる。最後の焼結の後、水で急冷
して、金属板より剥離し、透明なＰＴＦＥキャスティン
グフィルム（表３に示されるＰＴＦＥ−１）を得る。
（なお、この操作回数を増減することにより所望の厚さ
のフィルムを得ることができる。）

【００２２】〔参考例２：スカイビング法によるＰＴＦ
Ｅフィルム（ＰＴＦＥ−２）の製造〕スカイビング法に
よりＰＴＦＥフィルムを前記従来技術欄に記載した方法
に準拠して製造した（ＰＴＦＥ−２）。直径２５０ｍｍ
φで高さが２０００ｍｍの磨きステンレス鋼板製の金型
に、参考例１と同じＰＴＦＥ微粉末を１０メッシュのス
テンレスを篩を通しながら均一に充填する。常温で徐々
にプレスして３００kg/cm²まで加圧し、２５分間保持し
て予備成形品を得る。該予備成形品を電気炉内におい
て、１０℃／分で３７０℃まで昇温し、全体に均一に焼
結されるまでこの温度を保つ。次いで１５℃／分の降温
速度で室温まで冷却し、焼結品を得る。得られた焼結丸
棒（３００ｍｍφ×５００ｍｍｈ）を、スカイビング加
工して約４０μｍの厚さのＰＴＦＥフィルムを得る（表
３参照）。

【００２３】上記で得られたＰＴＦＥ−１及びＰＴＦＥ
−２のフィルム、並びに表３に示されるように参考例３
として押し出し法によって得たＰＴＦＥのフィルム（Ｔ
ＨＶ−２）の曲げ弾性率を、下記の測定法に従い測定し
た。すなわち、曲げ弾性率の測定はＪＩＳＫ７２０３
−１９８２「硬プラスチックの曲げ試験方法」に準拠し
て行う。

【００２４】次に上記ＰＴＦＥフィルムのそれぞれにつ
き表面粗さを下記の測定法に従い、表面粗さ形状測定機
（東京精密（株）、商品名、サーフコム５５０Ａ）を用
いて倍率×６０００、カットオフ値０．５ｍｍ、測定長
さ４．０ｍｍで測定した。結果は表３に示すとおりであ
った。なお、測定機の構造上、ゴム製栓本体に積層した
ものは測定不可能であるため、フィルムのみを測定して
いる。

【００２５】フィルム表面の粗面粗さの測定法：ＪＩＳ
Ｂ０６０１−１９８２に準拠して、触針式表面粗さ
形状測定機（東京精密（株) 製、サーフコム５５０
Ａ）を用いて行った。試料の表面に測定機の触針部を当
て、針を規定の範囲で移動させながら、中心線平均粗さ
（Ｒａ）、最大高さ（Ｒｍａｘ）及び１０点平均粗さ
（Ｒｚ）を測定し、測定チャートを得る。測定チャート
からＲａ、Ｒｍａｘ及びＲｚを読み取る。各試料につき
６回ずつ測定し、最高値は除外してＲａ、Ｒｍａｘ及び
Ｒｚの算術平均値を得る。Ｒａ値及びＲｚ値は、中心線
からの粗面深さプロフィールの前距離の算術平均とし
て、フィルム表面の粗面深さを数字で表す。

【００２６】さらに、前記ＰＴＦＥフィルムのそれぞれ
につき、厚さ４０μｍのフィルムを用意し、その表面の
動摩擦係数を下記の測定方法に従い測定した。測定結果
及び各フィルムのその他の物性値を表３に併せて示す。動摩擦係数の測定方法：動摩擦係数とはフィルムの滑り
の程度（摺動性）を示す係数である。ＪＩＳＫ７２１８
−１９８６に準拠し、松原式摩擦摩耗試験機（東洋ポー
ルドウィン（株）製）を用い、試料表面の動摩擦係数を
測定した。試験条件は、相手材：ＳＵＳ：荷重：５ｋｇ
・ｆ〜５０ｋｇ・ｆ（５ｋｇ・ｆ刻みで３０分間同一荷
重）、速度：１２ｍ／ｍｉｎ、時間：１６８時間。動摩
擦係数の計算は数１の式による。

【数１】

【００２７】

【表３】

【００２８】〔参考例４：ゴム配合例〕本発明で用いた
ゴム処方の配合例を下記の表４に示す。

【００２９】

【表４】

【００３０】上記表４における注記は以下のとおり。 1) エクソン化学（株）製、エッソブチル＃３６５（商
品名）、結合イソプレン量：１．５ｍｏｌ％、ムーニー
粘度：４３〜５１ 2) エクソン化学（株）製、エッソブチルＨＴ１０６６
（商品名）、結合塩素量：１．３質量％、ムーニー粘
度：３４〜４０ 3) バイエルＡＧ社製、バイエルブチルＸＬ−１０００
０（商品名） 4) 日本シリカ工業（株）製、ニプシールＥＲ（商品
名）、ｐＨ：７．５〜９．０（５％水溶液） 5) 川口化学工業（株）製、アクセルＴＲＡ（商品
名）、融点：１２０℃以上 6) 川口化学工業（株）製、アクセルＢＺ（商品名） 7) 正同化学工業（株）製、活性亜鉛華ＡＺＯ（商品
名）、ＺｎＯ９３〜９６％ 8) 花王（株）製、ルナックＳ＃９８（商品名、組成が
植物油性ステアリン酸） 9) 協和化学工業（株）製、協和マグ＃１５０（商品
名）、比表面積１３０〜１７０ｍｇ 10) 三協化成（株）製、ジスネットＤＢ（商品名）、融
点：１３７℃以上 11) 日本油脂（株）製、パーヘキサ３Ｍ−４０（商品
名）、分子量：３０２、１分間半減期温度：１４９℃

【００３１】〔実施例１〕実施例１では前記の表４の配
合例２の優れた耐気体透過性を有するゴムシートを用い
た。配合処方に従い、オープン・ロールを用いて混練り
し２４時間熟成後、加熱して未加硫ゴムシートを得る。
このゴムシートと上記参考例１で得られた厚さ４０μｍ
のＰＴＦＥ−１のフィルムを、図１に示す栓体断面形状
に対応した成形用金型の上におき、１５０〜１８０℃の
加硫条件に応じて、型締め圧力１５０ｋｇ／ｃｍ²に加
圧し、１０分間加硫して、ゴム製栓本体にＰＴＦＥ−１
を積層し、図１の断面形状のラミネートゴム栓を作成し
た。用いたＰＴＦＥ−１フィルムの物性値及びそのフィ
ルムを用いて得られたラミネートゴム栓の密封性の評価
結果を下記の表５に示す。

【００３２】密封性の評価を行うために下記の試験方法
を用いた。１）気密試験では試料バイアルの内圧の初期
値と経時のリーク値（洩れ）の測定を行い、２）透湿試
験は高吸湿性薬剤を密封した場合を想定してゴム栓と容
器の嵌合部分からの水蒸気の浸入量を測定することを目
的とし、３）微生物チャレンジ試験は、細胞***によっ
て増殖する微生物を対象にしてその浸入がないことを検
証することを目的とする。

【００３３】(1) 試料バイアルの調製清浄な規定容量１０ｍＬの硼珪酸ガラス製バイアル２０
本に試料ゴム栓を乗せ、減圧チャンバー内に置く。真空
ポンプで限界値付近（約４ｔｏｒｒ）まで減圧し、減圧
チャンバー上部のプランジャーを押し下げて、ゴム栓の
下面部（脚部）をバイアル口部内に挿入する。

【００３４】(2) 密封性確認試験 1) 気密試験試料バイアル（市販の硼珪酸ガラス製）及び試料ゴム栓
各々３６個をとり、バイアル口内に試料ゴム栓をバイア
ル内と凍乾槽（以下、チャンバーという）が、気密状態
にならない程度に極めて緩く挿入し、凍結乾燥機 Model
FDU-830〔凍結乾燥槽 BSC-2L 、東京理化器械（株）製
（商品名）〕にて圧力ゲージが約４ｔｏｒｒ（４００Ｐ
ａ）を示す範囲で、減圧する。減圧し、試料ゴム栓で施
栓（又は全打栓）した試料バイアルをチャンバーから取
り出して、市販のアルミ・キャップを被せ、ハンド・ク
リンパー（手動式アルミ・キャップの巻締め具）で巻き
締め、密封する。試料バイアルを調製した後、チューブ
の先端に注射針の金属製針基を付けたデジタル・マノメ
ータ（豊田工機製）に、２１Ｇのディスポーザブル注射
器用針を装着して、試料バイアルに刺し込みバイアル内
の圧力を測定し、初期値Ｐ₀として記録する。３時間
後、残りの１０個の試料バイアルの内圧を測定し、Ｐ₃
として記録する。Ｐ₀−Ｐ₃（ｔｏｒｒ）を「リーク
量」（洩れ量）として、表５の気密試験の結果として記
載した。

【００３５】2) 透湿試験容量１０ｍＬの硼珪酸ガラス製バイアル（以下、試料バ
イアル）１２個をとり、乾燥布で表面を清浄にし、各試
料バイアルを３０回、毎回一様に開閉する。この中の１
０個を試料バイアルとして、残りの個数を対照バイアル
として用いる。各々に予め４メッシュの篩を通し、１１
０℃で１時間乾燥後、デシケーター中で放冷しておい
た、水分測定用塩化カルシウムを試料バイアルの栓から
バイアル容積の２／３まで加える。乾燥剤を加えた後、
直ちに試料ゴム栓で施栓（以下、全打栓ともいう）し、
アルミ・キャップで手動巻き締め器を用いて巻き締め、
密封する。対照試料バイアル２個をとり、試料バイアル
の質量とほぼ等しくなるようにガラスビーズを加え、同
様に密封する。

【００３６】このように調製した各試料バイアルの質量
を、０．１ｍｇ単位まで精秤し、相対湿度７５±３％、
温度２０±２℃で保存する。１４日間放置した後、同様
にそれぞれの試料バイアルの質量を精秤する。別に空の
試料バイアル５個をとり、水又は微細なガラスビーズの
ような非圧縮、非流動性の固体で、正しく栓をした時の
表面のレベルまで完全に満たす。それぞれの内容物をメ
スシリンダーに移し、平均内容量（ｍＬ）を測る。水分
透過速度（ｍｇ／日／Ｌ）を次式により算出する。

【００３７】

【数２】

【００３８】Ｖ：平均内容量（ｍＬ）Ｔ_f−Ｔ_i：各試験の試料バイアルの最終時と開始時の
質量の差（ｍｇ）Ｃ_f−Ｃ_i：２個の対照試料バイアルの最終時と開始時
の質量の差の平均（ｍｇ）（第十三改正日本薬局方、一般試験法５．水蒸気透過
性試験に準拠）

【００３９】3) 微生物チャレンジ試験菌懸濁液浸透積法の試験手順容量１０ｍＬの試料バイアル５００個に各々ＳＣＤ培地
１０ｍＬを充填し、試料ゴム栓を施栓し、アルミ・キャ
ップで巻き締め、密封する。オートクレーブ中で１２１
℃、１５分間加熱して、試料バイアル内のＳＣＤ培地を
滅菌する。Brevundimonas diminuta（ＡＴＣＣＮｏ．
１９１４６）を約１０⁷cfu／ｍＬ以上の濃度で懸濁させ
たＳＬＢ培地中に、これら試料バイアルを浸漬し、試験
環境全体に１６．２ＧＰａの定圧をかけて１６８時間保
存した後に、試料バイアル内のＳＣＤ培地に菌の浸入が
ないことを確認する。表５に記載した微生物チャレンジ
試験の欄には、試料バイアル５００個中、１個以上に微
生物汚染を認めた場合を、培地性能試験結果が「陽性」
とし、微生物汚染が皆無の場合を「陰性」とした。

【００４０】〔実施例２〜４〕参考例２及び３によって
得られたＰＴＦＥ−２及び変性ＰＴＦＥ（ＴＨＶ−２）
及びＥＴＦＥ−２を用いて実施例１と同様にしてラミネ
ートゴム栓を得、以下同様にフィルムの物性値及び密封
性の評価結果をまとめて表５に示す。

【００４１】〔比較例１〜７〕曲げ弾性率と動摩擦係数
が本発明の範囲外にある表５に示される各種フィルムを
用いたほかは実施例１を繰り返したところ下記の表５に
示される結果を得た。

【００４２】

【表５】

【００４３】

【発明の効果】ゴムからの薬剤溶出を防止するためＰＴ
ＦＥ等の熱可塑性プラスチックフィルムでゴム栓本体の
下面全面又は下面全面及び上面の一部をラミネートした
バイアル用ゴム栓であって特に該フィルムの曲げ弾性率
及び動摩擦係数を特定範囲とすることによってその相乗
的効果により優れた密封性と摺動性を発揮することがで
きる。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明に係るラミネートゴム栓の一具体例を示
す断面図である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】曲げ弾性率が６００ＭＰａ以下で、且つ
動摩擦係数が０．４以下である熱可塑性プラスチック
を、ゴム栓の下面全面又は下面全面及び上面の一部に積
層してなる、医薬バイアル用ラミネートゴム栓。
【請求項２】熱可塑性プラスチックが厚さ１〜３００
μｍのフィルムである請求項１に記載の医薬バイアル用
ラミネートゴム栓。
【請求項３】熱可塑性プラスチックがテトラフルオロ
エチレン樹脂フィルム又は変性テトラフルオロエチレン
樹脂フィルムである請求項１又は２に記載されている医
薬バイアル用ラミネートゴム栓。
【請求項４】熱可塑性プラスチックのフィルムがキャ
スティング法又はスカイビング法により製造したもので
ある請求項１〜３のいずれかに記載されている医薬バイ
アル用ラミネートゴム栓。
【請求項５】変性テトラフルオロエチレン樹脂フィル
ムが耐クリープ性や屈曲性、溶接性、絞り、延伸を改善
したフッ素樹脂からなり、平均粒径が数１０μｍの微粉
末で焼結時に融着し易く緻密な加工膜である請求項３に
記載された医薬バイアル用ラミネートゴム栓。
【請求項６】テトラフルオロエチレン樹脂フィルム
が、最大粒子径０．０１〜１．０μｍのテトラフルオロ
エチレン樹脂粉末、分散剤及び溶媒を含有してなる懸濁
液を原料とするキャスティング法又はスカイビング法に
より製造されたものであることを特徴とする請求項１記
載の医薬バイアル用ラミネートゴム栓。