JP2019065037A - ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は広くヒストン脱アセチル化(「HDAC」)酵素(例えばHDAC1、HDAC2、及びHDAC3の阻害に関する。
ある局面では式(I)の化合物を特徴とし:
I.n = 1である場合、Z はR1-X-Ar/Het であり、但しこのとき:
Ar/Het は:
(i) ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、及び1,2,4-トリアゾリルから成る群より選択される5員環のヘテロアリール;(いくつかの実施態様では、Ar/Het の定義には更に3,5-ジメチルピラゾリルを含めることができる);又は
(ii) ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インダゾリル、キノロニル、ナフチリジニル、インドリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニル、トリアゾロピリジニル、イミダゾチアゾリル、イミダゾオキサゾリル、トリアゾロチアゾリル、及びトリアゾロオキサゾリルから成る群より選択される二環式の8-、9-、又は10-員環のヘテロアリールであり;
X は:
(i) ―Y―[C(Ra)2]a―A―[C(Rb)2]b―B―であり;
但しこのとき:
Yは結合、CRc=CRd、O、NRe、又は S(O)mであり;
A 及び B のそれぞれは、個別に、一個の結合、O、NRf、又はS(O)mであり;
a は 1-3 (例えば1 又は2、例えば1)であり;
b は 0-3 (例えば0、又は0以外、例えば1;又は2もしくは3)であり;
m は0-2であり;
Ra 及びRb は、各箇所において、H、F、OH、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、NH2、OCO-(C1-C6 アルキル)、OCO-(C3-C6 シクロアルキル)、C1-C6 アルコキシ、C1-C6 フルオロアルコキシ、及びシアノから個別に選択され;あるいは
以下のうちの一つ以上を Ra 及びRbに適用することができ:
いずれか二つのRaは、各々が結合した炭素と一緒になって、一緒に3個の環原子を含むC3-C6 シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し、この場合、該ヘテロシクリル環原子の一つは O; S(O)m 及びNRgから選択され、これらの実施態様においては、いずれかの他の箇所のRa 及びいずれかの箇所のRb はそれぞれ個別に、Ra 及びRbに関する前述の又は以下の定義のうちのいずれか一つ又はそれ以上に従って定義され、あるいは
一つのRa 及び一つの Rbは、各々が結合する炭素と一緒になって、3乃至6個の環原子を含むC3-C6 シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し、この場合、該ヘテロシクリル環原子の一つは O; S(O)m 及びNRgから選択され;その他のRa、その他のRb、及びいずれか他の残った箇所のRa 及びRb はそれぞれ個別に、Ra 及びRbに関する前述の又は以下の定義のうちのいずれか一つ又はそれ以上に従って定義され;あるいは
いずれか二つのRbは、各々が結合した炭素と一緒になって、3乃至6個の環原子を含むC3-C6 シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し、この場合の環原子の一つは、O; S(O)m 及びNRgから選択され、これらの実施態様においては、いずれかの他の箇所のRa 及びいずれかの他の残った箇所のRb はそれぞれ個別に、Ra 及びRbに関する前述の又は以下の定義のうちのいずれか一つ又はそれ以上に従って定義され;
Rc 及びRd のそれぞれは個別に、 H、F、OH、C1-C6 アルキル、C3-C5 シクロアルキル、NH2、OCO-(C1-C6 アルキル)、OCO-(C3-C5 シクロアルキル)、C1-C6 アルコキシ、C1-C6 フルオロアルコキシ、及びシアノから選択され;
あるいはRc 及び Rdは、各々が結合した炭素と一緒になって、3乃至6個の環原子を含むC5-C7 シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し、このとき該ヘテロシクリル環原子の1乃至2個は 個別にO; S(O)m 及びNRg’から選択され;
各箇所の Re、Rf、Rg 及びRg’ は個別に H、C1-C6 アルキル、-C(=O)H、-C(=O)Rh、C(=O)O(C1-C6 アルキル)、C(=O)N(Ri)2、SO2-Rhから選択され、但しこの場合のRh はC1-C6 アルキル、CH2-(5乃至10個の環原子を含むヘテロアリール)、CH2-(C6-C10 アリール)、及びC6-C10 アリールから選択され;そして各箇所の Ri は個別に H、C1-C6 アルキル、CH2-(5乃至10個の環原子を含むヘテロアリール)、CH2-(C6-C10 アリール)、及びC6-C10 アリール から選択され(いくつかの実施態様では、Rh 及び Ri中の該アリール及びヘテロアリール位置は選択的に、例えばF、C1-C6 アルキル、フルオロ C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、C1-C6 アルコキシ、C1-C6 フルオロアルコキシ、又はシアノなどの個別に選択される置換基の一つ以上などで、置換され得);
更に式中:
(a) A及びBのそれぞれが一個の結合であり、そしてbが0である場合、X は以下の式を有する:
―Y―[C(Ra)2]a―;
(b) b が 0 又は 1 (例えば、0)である場合、A 及びB は両者ともヘテロ原子であってはならず(即ち、 O、NRe、又は S(O)m)で定義した通りであり)、そして
(c) A 又はB が X 対 Ar/Hetの結合点として働き、そして Ar/Het が X にAr/Het中の窒素環原子を介して結合している場合、 A 又はB 結合子はヘテロ原子であってはならず(即ち O、NRe、又は S(O)m)で定義した通り);
あるいはXは:
(ii) 直接結合;又は
(iii) C=O、C(Rj)2-C(=O)、又は C(=O)-C(Rj)2、SO2-NRk、NRk-SO2、C(=O)NRk 及び NRk-C(=O)であり;但しこの場合:
各箇所の Rj は個別にH、F、OH、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、NH2、OCO-(C1-C6 アルキル)、OCO-(C3-C6 シクロアルキル)、C1-C6 アルコキシ、C1-C6 フルオロアルコキシ、及びシアノから選択され;
あるいはRj-C-Rj は一緒になって、3乃至6個の環原子を含むC3-C6 シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し、この場合の該ヘテロシクリル環原子の一つはO; S(O)m 及び NRj’から選択され;
各箇所のRj’ 及び Rk は個別にH、C1-C6 アルキル、-C(=O)H、-C(=O)Rm、C(=O)O(C1-C6
アルキル)、C(=O)N(Rn)2、及び SO2-Rmから選択され、但し式中、 Rm はC1-C6 アルキル、CH2-ヘテロアリール、CH2-アリール、及びアリールから選択され;そして各箇所の Rn は個別にH、C1-C6 アルキル、CH2-(5乃至10個の環原子を含むヘテロアリール)、CH2-(C6-C10 アリール)、及びC6-C10 アリール から選択され(いくつかの実施態様では、Rm 及びRn 中のアリール及びヘテロアリール部分は選択的に、例えばF、C1-C6 アルキル、フルオロ C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、C1-C6 アルコキシ、C1-C6 フルオロアルコキシ、又はシアノなどから個別に選択される一つ以上の置換基などで置換することができる);
R4 及びR5のそれぞれは、個別に、H、C1-C6 アルキル 及び Fから選択され;
R1 は:
(i) 水素;又は
(ii) 選択的に1乃至3個のRoで置換される C6-C10 アリール;又は
(iii) 選択的に1乃至3個のRoで置換される、5乃至10個の環原子を含む単環式又は二環式のヘテロアリール(但しこの場合、環原子の1乃至4個はO、N、N-H、N-Ro、及びSから個別に選択されるヘテロ原子である);又は
(iv) 選択的に1乃至3個のRoで置換される、4乃至10個の環原子を含むヘテロシクリル、(但しこの場合、環原子の1乃至4個はO、N、N-H、N-Ro、及びSから個別に選択されるヘテロ原子である);
であり、
(いくつかの実施態様では、R1 はH以外である);そして
各箇所の Ro は(ハロゲンから以下のニトロまでを含む):
・ハロゲン;
・C1-C6 アルキル; フルオロ(C1-C6)アルキル;
・ヒドロキシル;
・ヒドロキシ(C1-C4)アルキル;
・C1-C6 アルコキシ;フルオロ(C1-C6)アルコキシ;
・(C1-C6 アルキル)C(O)-;
・ (C1-C6 アルキル)NH-; (C1-C6 アルキル)2N- (例えば、-NMe2、-NMe(iPr)を含む);
-N*(Ro’)2、但しこの場合、Ro’-N*-Ro’ は一緒になって、5又は6個の環原子を有する飽和環を形成し、この場合の1又は2個の環原子(即ちN* 環原子に加え、1又は2個の環原子)は選択的にはNH、N(アルキル)、O、又はS から個別に選択されるヘテロ原子であり、(-N*(Ro’)2 は、例えば、ピロリジニル及びモルホリニルなどの環式のアミノを含む);ホルミル;ホルミル(C1-C4) アルキル;シアノ;シアノ(C1-C4) アルキル;ベンジル; ベンジルオキシ;
・ヘテロシクリル)-(C0-C6、例えばC1-C6) アルキル、但し該ヘテロシクリル部分は5又は6個の環原子を含み、この場合の環原子の1又は2個はNH、N(アルキル)、O、又は Sから個別に選択されるヘテロ原子であり、そして前記アルキル部分が存在する場合(即ち、C1-C6)、前記アルキル部分はR1への結合点として働き(即ち、該 (ヘテロシクリル)-(C1-C6) アルキル はR1に該アルキル部分を介して結合する);それ以外にC0 アルキル(即ちアルキル部分が存在しない)の場合には、ヘテロシクリル炭素環原子はヘテロシクリルのR1への結合点として働く;
・5乃至6個の環原子を含むフェニル又はヘテロアリール、この場合、該環原子の1乃至4個はO、N、N-H、N-Ro’’、及びSから個別に選択されるヘテロ原子であり、そのそれぞれは選択的に、1乃至3個のRo’’で置換される;
・SO2-(C1-C6)アルキル; SO-(C1-C6)アルキル;及び
・ニトロ;
から成る群より個別に選択され、
・いくつかの実施態様では、Ro は上に列挙した置換基のいずれか一つ(又はそれ以上)であってよく、及び/又は、Ro は、上に列挙した置換基の下位集団のうちのいずれか一つ以上であってよく(例えば上に報告したものなど);例えばRo は、ここで記載する化
合物中に存在する置換基のいずれか一つ(又はそれ以上)、及び/又は、前記化合物中に存在するものを包含する置換基のいずれか一つ(又はそれ以上)であってもよい;
各箇所の Ro’’ は、(ハロゲンから以下のニトロまでを含む):
・ハロゲン;
・C1-C6 アルキル; フルオロ(C1-C6)アルキル;
・ヒドロキシル;
・ヒドロキシ(C1-C4)アルキル;
・C1-C6 アルコキシ; フルオロ(C1-C6)アルコキシ;
・(C1-C6 アルキル)C(O)-;
・ (C1-C6 アルキル)NH-; (C1-C6 アルキル)2N- (例えば、-NMe2、-NMe(iPr)などを含む);
・- ホルミル; ホルミル(C1-C4) アルキル; シアノ;シアノ(C1-C4) アルキル;
・ベンジル;ベンジルオキシ;
・ヘテロシクリル)-(C0-C6、例えば、C1-C6) アルキル、但しこの場合、該ヘテロシクリル部分は5又は6個の環原子を含み、このとき該環原子の1又は2個はNH、N(アルキル)、O、又はSから個別に選択されるヘテロ原子であり、そして前記アルキル部分が存在する場合(即ち、C1-C6)、前記アルキル部分はR1への結合点として働き(即ち、該(ヘテロシクリル)-(C1-C6) アルキルはR1に該アルキル部分を介して結合する);そうでなければ、C0 アルキル (即ち、アルキル部分が存在しない)の場合には、該ヘテロシクリル炭素環原子はヘテロシクリルのR1への結合点として働く;
・5乃至6個の環原子を含むフェニル又はヘテロアリール、この場合、該環原子の1乃至4個は 、O、N、N-H、N-(C1-C6 アルキル)、及びSから個別に選択されるヘテロ原子である;
・SO2-(C1-C6)アルキル; SO-(C1-C6)アルキル;及び
・ニトロ;
から成る群より個別に選択され;
いくつかの実施態様では、Ro’’ は、Ro は上に列挙した置換基のいずれか一つ(又はそれ以上)であってよく、及び/又は、Ro は、上に列挙した置換基の下位集団のうちのいずれか一つ以上であってよく(例えば上に報告したものなど);例えばRo は、ここで記載する化合物中に存在する置換基のいずれか一つ(又はそれ以上)、及び/又は、前記化合物中に存在するものを包含する置換基のいずれか一つ(又はそれ以上)であってもよい;
II. n = 0である場合、Z はR1-V-Cy-U-Ar’/Het’ であり、ここで:
Ar’/Het’ は:
(i) フェニル、ピリジル、又はピリミジニル (それぞれは選択的に、1乃至3個のRp で置換される);但し条件として前記フェニル、ピリジル、又はピリミジニルのUへの結合点(即ち、式I中の結合U-Ar’/Het’ )及び前記フェニル、ピリジル、又はピリミジニルのアミドカルボニルへの結合点(即ち、式I中の結合 Ar’/Het’-C(=O))の結果、前記フェニル、ピリジル、又はピリミジニル上で相互に1,2-関係が生じず(即ち、前記フェニル、ピリジル、又はピリミジニル上でのU 及びC(O) への結合点が相互に ortho でない);このとき各箇所のRp は、個別に、H、F、クロロ、CH3、CF3、OCH3、OCF3、及びOCHF2 から選択され;又は
(ii) それぞれが選択的に1乃至3個のRpで置換される、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリルから選択される5員環のヘテロアリール;但し条件として前記5員環のヘテロアリールのUへの結合点(即ち、式I中の結合 U-Ar’/Het’ )及び前記5員環のヘテロアリール上のアミドカルボニルへの結合点(即ち、式I中の結合 Ar’/Het’-C(=O) )の結果、前記5員環のヘテロアリール上で相互に1,2-関係が生じず(即ち、前記5員環のヘテロアリール上でのU 及びC(O) への結合点が相互に隣接しない);又は
(iii) ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオアゾリル、ベンゾキサゾリル、インドリル、イソインドロニル、インドリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニル、トリアゾロピリジニル、イミダゾチアゾリル、イミダゾオキサゾリル、キノリニル、及びナフチリジニルから選択される8-、9-又は10-員環の二環式ヘテロアリール;そのそれぞれは選択的に1乃至3個のRpで置換される;
であり、
(いくつかの実施態様では、Ar’/Het’ は、それぞれが選択的に1乃至3個のRpで置換される、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオアゾリル、ベンゾキサゾリル、インドリル、イソインドロニル、インドリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニル、トリアゾロピリジニル、イミダゾチアゾリル、イミダゾオキサゾリル、キノリニル、及びナフチリジニルから選択される8-、9-又は10-員環の二環式ヘテロアリール以外であり;それぞれは選択的に1乃至3個のRpで置換される。)
R1 は:
(i) 水素;又は
(ii) それぞれが選択的に1乃至3個のRpで置換される、C6-C10 アリール;又は
(iii) それぞれが選択的に1乃至3個のRpで置換される、5乃至10個の環原子を含む単環式又は二環式のヘテロアリール;このとき前記環原子の1乃至4個はO、N、N-H、N-Rq、及びSから個別に選択されるヘテロ原子である;又は
(iv) それぞれが選択的に1乃至3個のRpで置換される、4乃至10個の環原子を含むヘテロシクリル;このとき前記環原子の1乃至4個はO、N、N-H、N-Rq、及びSから個別に選択されるヘテロ原子である;
であり、そして
各箇所の Rq は、(ハロゲンから以下のニトロまでを含む):
・ハロゲン;
・C1-C6 アルキル;フルオロ(C1-C6)アルキル;
・ヒドロキシル;
・ヒドロキシ(C1-C4)アルキル;
・C1-C6 アルコキシ;フルオロ(C1-C6)アルコキシ;
・(C1-C6 アルキル)C(O)-;
・(例えば、-NMe2、-NMe(iPr)を含む) (C1-C6 アルキル)NH-;(C1-C6 アルキル)2N-;
・ -N*(Rq’)2、但しこの場合、Rq’-N*-Rq’ は一緒になって、5又は6個の環原子を有する飽和環を形成し、このとき1又は2個の環原子(即ち、N* 環原子に加え1又は2個の環原子)は、選択的に、NH、N(アルキル)、O、又は Sから個別に選択されるヘテロ原子である(-N*(Rq’)2 は、例えば、ピロリジニル 及びモルホリニルなどの環状アミノを含む);
・ホルミル; ホルミル(C1-C4) アルキル; シアノ; シアノ(C1-C4) アルキル;
・ベンジル; ベンジルオキシ;
・ヘテロシクリル)-(C0-C6、例えば、C1-C6) アルキル、但しこの場合、該ヘテロシクリル部分は5又は6個の環原子を含み、このとき該環原子の1又は2個はNH、N(アルキル)、O、or Sから個別に選択されるヘテロ原子であり、そして前記アルキル部分が存在する場合(即ち、C1-C6)、前記アルキル部分はR1 への結合点として働き(即ち、該 (ヘテロシクリル)-(C1-C6) アルキルはR1に該アルキル部分を介して結合する);そうでなければ、C0 アルキル(即ち、アルキル部分が存在しない)の場合には、ヘテロシクリル炭素環原子は ヘテロシクリルのR1への結合点として働く;
・5乃至6個の環原子を含むフェニル又はヘテロアリール、但しこの場合、前記環原子のうちの1乃至4個はO、N、N-H、N-Rq’’、及びSから個別に選択されるヘテロ原子であり、そのそれぞれは選択的に1乃至3個の Rq’’で置換される;
・SO2-(C1-C6)アルキル; SO-(C1-C6)アルキル;及び
・ニトロ;
から成る群より個別に選択され、
・いくつかの実施態様では、Rq は、上に列挙した置換基のいずれか一つ(又はそれ以上)であってよく、及び/又は、Rq は、上に列挙した置換基の下位集団のいずれか一つ又はそれ以上であってよく;例えば、Rq は、ここに記載した化合物中に存在する置換基のいずれか一つ(又はそれ以上)、及び/又は、前記化合物中に存在するものを包含する置換基のいずれか一つ(又はそれ以上)であってよく;
・各箇所の Rq’’ は、(ハロゲンから以下のニトロまでを含む):
・ハロゲン;
・C1-C6 アルキル;フルオロ(C1-C6)アルキル;
・ヒドロキシル;
・ヒドロキシ(C1-C4)アルキル;
・C1-C6 アルコキシ;フルオロ(C1-C6)アルコキシ;
・(C1-C6 アルキル)C(O)-;
・(例えば、-NMe2、-NMe(iPr)を含む)(C1-C6 アルキル)NH-;(C1-C6 アルキル)2N- ;
・-ホルミル; ホルミル(C1-C4) アルキル;シアノ;シアノ(C1-C4) アルキル;
・ベンジル;ベンジルオキシ;
・ヘテロシクリル)-(C0-C6、例えば、C1-C6) アルキル、但しこの場合、該ヘテロシクリル部分は5又は6個の環原子を含み、このとき前記環原子のうちの1又は2個はNH、N(アルキル)、O、又はSから個別に選択されるヘテロ原子であり、そして前記アルキル部分が存在する場合(即ち、C1-C6)、前記アルキル部分はR1への結合点として働き(即ち、該 (ヘテロシクリル)-(C1-C6) アルキルはR1に該アルキル部分を介して結合する);そうでなければ、C0 アルキル の場合には(即ち、アルキル部分が存在しない)、ヘテロシクリル炭素環原子はヘテロシクリルのR1への結合点として働く;
・5乃至6個の環原子を含むフェニル又はヘテロアリール、但しこの場合、前記環原子のうちの1乃至4個はO、N、N-H、N-(C1-C6 アルキル)、及びSから個別に選択されるヘテロ原子である;
・SO2-(C1-C6)アルキル; SO-(C1-C6)アルキル;及び
・ニトロ;
から成る群より個別に選択され;
・いくつかの実施態様では、Rq’’ は、上に列挙した置換基のいずれか一つ(又はそれ以上)であってよく、及び/又は、Rq’’ は、上に列挙した置換基の下位集団のいずれか一つ又はそれ以上であってよく;例えば、Rq’’ は、ここに記載した化合物中に存在する置換基のいずれか一つ(又はそれ以上)、及び/又は、前記化合物中に存在するものを包含する置換基のいずれか一つ(又はそれ以上)であってよく;
U は:
(i) =CRr (明確化を目的とすると、これらの実施態様では、=CRr の炭素原子はCyの環原子(例えば環炭素原子)に二重結合していることで、環外二重結合を形成しており、例えば、化合物 F1-F7を参照されたい);又は
(ii) -U’-C(Rs)2- 又は -C(Rs)2-U’-;
但しこの場合:
Rr は水素、F、C1-C6 アルキル、フルオロ C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、C1-C6 アルコキシ C1-C6 フルオロアルコキシ、及びシアノであり;
各箇所の Rs は、H、F、OH、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、NH2、OCO-(C1-C6 アルキル)、OCO-(C3-C6 シクロアルキル)、C1-C6 アルコキシ C1-C6 フルオロアルコキシ、及びシアノから個別に選択され;又は
Rs-C-Rs は一緒になって3乃至6個の環原子を含むC3-C6 シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し、このとき該ヘテロシクリル 環原子の一つはO; S(O)m 及び NRuから選択され;
各箇所の Ru は、H、C1-C6 アルキル、-C(=O)H、-C(=O)Rv、C(=O)O(C1-C6 アルキル)、C(
=O)N(Rw)2、SO2-Rv(この場合のRv は、C1-C6 アルキル、CH2-(5乃至10個の環原子を含む ヘテロアリール)、CH2-(C6-C10 アリール)、及びC6-C10 アリールからに選択され);そして各箇所の Rw は、H、C1-C6 アルキル、CH2-(5乃至10個の環原子を含むヘテロアリール)、CH2-(C6-C10 アリール)、及びC6-C10 アリールから個別に選択され (例えば、いくつかの実施態様では、Rv 及びRw 中のアリール及びヘテロアリール部分は、選択的に置換され得、例えばF、C1-C6 アルキル、フルオロ C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、C1-C6 アルコキシ、C1-C6 フルオロアルコキシ、又はシアノなどから個別に選択される一つ以上の置換基で置換され得);
U’ は一個の結合;O; NRu; S(O)m (m = 0-2); CH2;及び U’’-CH2-であり;この場合U’’ はO; NRu; S(O)m (m = 0-2)であり;
から選択され;
Cy は、そのそれぞれが1乃至3個のRx で選択的に置換される、4乃至10個(例えば、4乃至8子、4乃至6個)の環原子を含む、C4-C10(例えば、C4-C8、C4-C6) シクロアルキル又は飽和ヘテロシクリル(但しこの場合、各箇所の Rx は、F、OH、C1-C6 アルキル、フルオロ C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、C1-C6 アルコキシ C1-C6 フルオロアルコキシ、及びシアノから個別に選択される)、このとき1乃至3個のヘテロ原子はO、N-H、NRx’ (このときRx’ はRq’’と定義される)、及びS(O)m (m = 0-2)から個別に選択され;但しこの場合、該ヘテロシクリルが二次アミンをその構造部分として含有する場合;
(i) V は該ヘテロシクリルの二次アミン部分の窒素を通じて結合し;及び
(ii) U は Cy にCy 環炭素原子を介して結合し;U 及びCy 環炭素環の結合は、一個の単結合又は二重結合であり;及び
(iii) V-Cy 及び Cy-U は1,2 関係にはならない(即ち、Uに結合するCy 環炭素原子は、 Vに結合するCy 環窒素原子に隣接しない;
明確化を目的にすると、ここで用いられる場合の文言「ヘテロシクリルは二次アミンをその構造部分として含有する」及び「二次アミンをその構造部分として含有するヘテロシクリル」とは、親ヘテロ環が、以下の式:
V は:
(i) −V’−C(Ry)2− 又は −C(Ry)2−V’−;又は
(ii) O、NRz、又は S(O)m (m = 0−2);又は
(iii) −CH=CH−、C=O、C(Ry)2−C(=O)、−C(=O)−C(Ry)2−、−SO2NRzt、NRzSO2、−C(=O)NRz、及び NRzC(=O)
から選択され;但しこの場合:
各箇所の Ry は、H、F、OH、C1−C6 アルキル、C3−C6 シクロアルキル、NH2、OCO−(C1−C6 アルキル)、OCO−(C3−C6 シクロアルキル)、C1−C6 アルコキシ C1−C6 フルオロアルコキシ、及びシアノから個別に選択され;又は
Ry−C−Ry は、一緒になって、3乃至6個の環原子を含むC3−C6 シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し、このとき、該ヘテロシクリル環原子の一つは O;S(O)m 及び NRaaから選択され;
各箇所の Rz 及びRaa は、H、C1−C6 アルキル、−C(=O)H、−C(=O)Rv、C(=O)O(C1−C6 アルキル)、C(=O)N(Rw)2、SO2−Rv、から個別に選択され、但し式中の Rv はC1−C6 アルキル、CH2−(5乃至10個の環原子を含むヘテロアリール)、CH2−(C6−C10 アリール)、及び C6−C10 アリールから選択され;そして 各箇所の Rw はH、C1−C6 アルキル、CH2−(5乃至10個の環原子を含むヘテロアリール)、CH2−(C6−C10 アリール)、及び C6−C10 アリールから個別に選択され;
V’ は一個の結合; O;NRu; S(O)m (m = 0−2);−C(O)−O−(CRy 2)0−2−、−(CRy 2)0−2−O−C(O)−、C(Ry)2、C(Ry)2−C(Ry)2;−(Ry)2−V’’;及び V’’−C(Ry)2−であり;但し式中、V’’ は O;NRz ;S(O)m (m = 0−2)であり;但しこの場合、各箇所の Ry は個別に上に定義した通りであり;
(いくつかの実施態様では、V’ は一個の結合;O;NRu ;S(O)m (m = 0−2);−C(O)−O−(CH2)0−2−、−(CH2)0−2−O−C(O)−、CH2; −CH2−V’’;及び V’’−CH2−であり;但し式中、V’’ は O;NRz; S(O)m (m = 0−2)であり);
R2 は H、F、Cl、CF3、CF2CF3、CH2CF3、OCF3、OCHF2、フェニル; 置換フェニル (例えば、F、OH、C1−C6 アルキル、フルオロ(C1−C6) アルキル C3−C6 シクロアルキル、NH2、C1−C6 アルコキシ、C1−C6 フルオロアルコキシ、及びシアノから個別に選択される1乃至3個の置換基で置換されたフェニル); チエニル;チアゾリル;及びピラゾール−1−イルから選択され;そして
R3 はH、F、又はCl;あるいはこれらの塩(例えば、薬学的に許容可能な塩)である。
●HDAC1又はHDAC2が媒介する疾患又は障害;
●HDAC3が媒介する疾患又は障害;
●フリードライヒ運動失調症、筋緊張性異栄養症、脊髄筋委縮、脆弱性X染色体症候群、ハンチントン病、脊髄小脳失調、ケネディー病、筋委縮性側索硬化症、脊髄及び及び延髄の筋委縮、及びアルツハイマー病などの神経学的障害;癌(例えば、皮膚T細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫、及び結腸直腸癌);炎症性疾患(例えば、乾癬、リウマチ様関節炎、及び変形性関節症);記憶障害状態;外傷後ストレス障害;薬物中毒;プラズモディウム−ファルシパルム(原語:Plasmodium falciparum )感染症(例えば、マラリア)や他の寄生生物感染
の処置のための、ここのどこかで定義した通りの式(I)の化合物又はその塩(例えば、薬学的に許容可能な塩)を特徴とする。
●HDAC1又はHDAC2が媒介する疾患又は障害;
●HDAC3が媒介する疾患又は障害;
●フリードライヒ運動失調症、筋緊張性異栄養症、脊髄筋委縮、脆弱性X染色体症候群、ハンチントン病、脊髄小脳失調、ケネディー病、筋委縮性側索硬化症、脊髄及び及び延髄の筋委縮、及びアルツハイマー病などの神経学的障害;癌(例えば、皮膚T細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫、及び結腸直腸癌);炎症性疾患(例えば、乾癬、リウマチ様関節炎、及び変形性関節症);記憶障害状態;外傷後ストレス障害;薬物中毒;プラズモディウム−ファルシパルム(原語:Plasmodium falciparum )感染症(例えば、マラリア)や他の寄生生物感染
の処置のための医薬の調製における、ここのどこかで定義した通りの式(I)の化合物又はその塩(例えば、薬学的に許容可能な塩)の使用を特徴とする。
A は一個の結合であり、及び/又は、B は一個の結合である(いくつかの実施態様では、 A 及びB のそれぞれは一個の結合である;又は A 及び B の一方(例えば、B)は一個の結合であり、そして A 及びB の他方(例えば、A)は一個の結合以外であり、例えば、O 又はNRfであり、例えば、Oであり;いくつかの実施態様では、A 及び B のそれぞれはS(O)m)以外である。
いずれか二つのRaは、各々が結合する炭素と一緒になって、3−6個の環原子を含むC3−C6 シクロアルキル又は ヘテロシクリルを共に形成し、この場合 、ヘテロシクリル 環原子のうちの一つは、O; S(O)m 及びNRgから選択され;これらの実施態様においては、いずれか残りの箇所の Ra 及びいずれかの箇所のRb は各々、Ra 及び Rbに関する前記又は後記の定義のいずれか一つ以上に従って個別に定義され;あるいは
一つのRa 及び一つのRbは、各々が結合する炭素と一緒になって、3−6個の環原子を含むC3−C6 シクロアルキル又は ヘテロシクリルを共に形成し、この場合、ヘテロシクリル 環原子のうちの一つはO; S(O)m 及びNRgから選択され;これらの実施態様においては、他方の Ra、他方のRb、及びいずれか残りの箇所の Ra 及び Rb は各々、Ra 及び Rbに関する前記又は後記の定義のいずれか一つ以上に従って個別に定義され;あるいは
いずれか二つのRbは、各々が結合する炭素と一緒になって、3−6個の環原子を含むC3−C6 シクロアルキル又は ヘテロシクリルを共に形成し、該環原子の一つはO; S(O)m 及びNRgから選択され、各箇所の Ra 及びいずれか他の残りの箇所の Rb は各々、Ra 及び Rbに関する前記又は後記の定義のいずれか一つ以上に従って個別に定義される。
いくつかの実施態様では、Y はCRc=CRd である(いくつかの実施態様では、CRc 及び CRd 間の二重結合はtrans 配置を有する;他の実施態様では、CRc 及びCRd 間の二重結合はcis 配置を有する)。実施態様には、以下の特徴のうちの一つ以上を含めることができる。
いくつかの実施態様では、Y は O、NRe、又は S(O)mであり;例えば、Y はO 又は NReである。実施態様には以下の特徴のうちの一つ以上を含めることができる。
●aは2又は3であり(例えば2)、bは0であり、そしてA及びBのそれぞれは一個の結合である。
●aは2又は3であり(例えば2)、bは0以外であり(例えば1又は2)、そしてA及びBのそれぞれは一個の結合である。
●aは2又は3であり(例えば2)、bは0以外であり(例えば1又は2)、Aは一個の結合以外であり、例えば、 O 又は NRf、例えば、Oであり、そしてB は一個の結合である。
いくつかの実施態様では、Yは一個の結合である。実施態様には、以下の特徴のうちの一つ以上を含めることができる。
いくつかの実施態様では、R4 及びR5 のそれぞれは Hである。
[1]
いくつかの実施態様では、Ar/Het は、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、及び1,2,4−トリアゾリルから選択される5員環のヘテロ芳香族(いくつかの実施態様では、Ar/Het の定義には、更に 3,5−ジメチルピラゾリルを含めることができる);又はベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インダゾリル、キノロニル、及びナフチリジニル(いくつかの実施態様では、Ar/Het はフラニル及び1,2,4−トリアゾリル以外である。いくつかの実施態様では、Ar/Het はフラニル以外である;いくつかの実施態様では、Ar/Het は1,2,4−トリアゾリル以外である)から選択される二環式の8−、9−、又は10−員環のヘテロ芳香族である。
いくつかの実施態様では、Ar/Het は、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インダゾリル、キノロニル、ナフチリジニル、インドリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニル、トリアゾロピリジニル、イミダゾチアゾリル、イミダゾオキサゾリル、トリアゾロチアゾリル、及びトリアゾロオキサゾリルから成る群より選択される二環式の8−、9−、又は10員環ヘテロアリールである。
[1]
いくつかの実施態様では、R1は、1乃至3個のRo で選択的に置換される C6−C10 アリールである。 いくつかの実施態様では、R1 は、1乃至3個のRoで選択的に置換されるフェニル又はナフチル(例えば、フェニル)である(いくつかの実施態様では、各Ro は個別にF、OH、C1−C6 アルキル、フルオロ(C1−C6) アルキル C3−C6 シクロアルキル、NH2、C1−C6 アルコキシ、C1−C6 フルオロアルコキシ、及びシアノから選択される)。
いくつかの実施態様では、R1 は 5−10個の環原子を含む単環式又は二環式ヘテロアリールであり、選択的に1乃至3個のRoで置換され、この場合、環原子の1−4個は、O、N、N−H、N−Ro、及び Sから個別に選択されるヘテロ原子である。
いくつかの実施態様では、R1 は4−10個の環原子を含むヘテロシクリルであり、1乃至3個のRoで選択的に置換され;この場合、環原子の1−4個は、O、N、N−H、N−Ro、及び Sから個別に選択されるヘテロ原子である(例えば、橋頭窒素環原子及び選択的に他のヘテロ原子環原子を含有する二環式 ヘテロシクリルなど)。
いくつかの実施態様では、R1 はHである。
[1]
いくつかの実施態様では、R2 は水素以外の置換基(例えば、フェニル、置換フェニル、チエニル、チアゾリル、及びピラゾール−1−イル)であり、そしてR3 は水素である。いくつかの実施態様では、当該化合物はHDAC 1 及び/又は 2に対して選択性を示すことができる。
いくつかの実施態様では、R2 は水素であり、そしてR3 は水素以外の置換基 (例えば、 フルオロ)である。いくつかの実施態様では、当該化合物は HDAC 3に対して選択性を示すことができる。
いくつかの実施態様では、R2及びR3のそれぞれは水素である。
いくつかの実施態様では、 [A][1][a]、 [A][1][b]、 [A][1][c]、及び[A][1][d] の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上を: [B]で記載された特徴、 及び/又は [C][1] 及び [C][2]の一方又は両方で記載された特徴のうちの一つ以上、 及び/又は [D][1]、 [D][2]、 [D][3]、 及び[D][4]の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上、 及び/又は[E][1]、 [E][2]、及び [E][3]の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上と組み合わせることができる。
[1]
いくつかの実施態様では、Ar’/Het’ は、その各々が1乃至3個のRpで選択的に置換されるフェニル、ピリジル、又は ピリミジニルであり;但し条件として前記フェニル、ピリジル、又はピリミジニル上のUへの結合点(即ち、式I中の結合U−Ar’/Het’ )及び前記フェニル、ピリジル、又はピリミジニル上のアミドカルボニルへの結合点(即ち、式I中の結合 Ar’/Het’−C(=O) )の結果、前記フェニル、ピリジル、又はピリミジニル上で相互に1,2−の関係とはならず(即ち、前記フェニル、ピリジル、又はピリミジニル上でU及びC(O)への結合点は相互に ortho ではない)。
いくつかの実施態様では、Ar’/Het’ は、その各々が1乃至3個のRpで選択的に置換される、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリルから選択される5員環のヘテロアリールであり;但し条件として前記5員環のヘテロアリール上のUへの結合点(即ち、式I中の結合U−Ar’/Het’ )及び前記5員環のヘテロアリール上のアミドカルボニルへの結合点(即ち、式I中の結合Ar’/Het’−C(=O) )の結果、前記5員環のヘテロアリール上で相互に1,2の関係とはならない(即ち、前記5員環のヘテロアリール上のU 及びC(O) への結合点は相互に隣接しない)。
いくつかの実施態様では、Ar’/Het’ は、その各々が1乃至3個のRpで選択的に置換される;ベンゾチエニル, ベンゾフラニル、 ベンゾチオアゾリル、ベンゾキサゾリル、インドリル、 イソインドロニル、 インドリジニル、 ピロロピリミジニル、 ピラゾロピリジニル、 イミダゾピリジニル、 イミダゾピリダジニル、 トリアゾロピリジニル、 イミダゾチアゾリル、 イミダゾオキサゾリル、 キノリニル、 及びナフチリジニルから選択される 8−、9− 又は 10−員環の二環式 ヘテロアリールである。
[1]
いくつかの実施態様では、Cy は、その各々が1乃至3個のRx (このとき各箇所の Rx は個別にF、 OH、 C1−C6 アルキル、 フルオロ C1−C6 アルキル、 C3−C6 シクロアルキル、 C1−C6 アルコキシ C1−C6 フルオロアルコキシ、及びシアノから選択される)で選択的に置換される、4−10 個(例えば、4−8個、 4−6個)の環原子を含む飽和ヘテロシクリルであり、この場合、1乃至3個のヘテロ原子は個別に O、N−H、NRx’ (この場合のRx’ Rq’’として定義される)、及び S(O)m (m = 0−2)から選択され;このときヘテロシクリルは二次アミンをその構造の一部として含有し、次に:
(i) V はヘテロシクリルの二次アミン部分の窒素を介して連結し;そして
(ii) U はCy にvia a Cy 環炭素原子を介して連結し;このときU とCy 環炭素との間の結合は単結合又は二重結合であり;そして
(iii) V−Cy 及びCy−U は 1,2 の関係にならず(即ち、Uに結合した Cy 環炭素原子は、Vに結合した Cy 環窒素原子に隣接しない)。
いくつかの実施態様では、 Cy はシクロアルキル(例えば、 シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル)である。
いくつかの実施態様では、V は−V’−C(Ry)2− 又は −C(Ry)2−V’−である。
いくつかの実施態様では、 U は=CRrであり、Rr は水素である。
[1]
いくつかの実施態様では、R1 は1乃至3個のRq で選択的に置換されるC6−C10 アリールである。いくつかの実施態様では、 R1は 1乃至3個のRq で選択的に置換されるフェニル又はナフチル(例えば、フェニル)である (いくつかの実施態様では、各Rq は個別に F、OH、 C1−C6 アルキル、フルオロ(C1−C6) アルキル C3−C6 シクロアルキル、NH2、C1−C6 アルコキシ、C1−C6 フルオロアルコキシ、及びシアノから選択される)。
いくつかの実施態様では、R1 は、1乃至3個のRq で選択的に置換される、5−10個の環原子を含む単環式又は二環式ヘテロアリールであり;該環原子の1−4個は、O、N、N−H、N−Rq、及びSから個別に選択されるヘテロ原子である。
いくつかの実施態様では、R1 は、4−10個の環原子を含み、1乃至3個のRq で選択的に置換されるヘテロシクリルであり;このとき環原子 の1−4個はO、N、N−H、N−Rq、及びS (例えば、橋頭窒素環原子と、選択的に他のヘテロ原子環原子とを含有する二環式ヘテロシクリル)から個別に選択されるヘテロ原子である。
いくつかの実施態様では、R1 はHである。
[1]
いくつかの実施態様では、R2 は水素以外の置換基(例えばフェニル、置換フェニル、 チエニル、 チアゾリル、 及びピラゾール−1−イル)であり、そしてR3は水素である。いくつかの実施態様では、該化合物はHDAC 1 及び/又は2に対する選択性を有することができる。
いくつかの実施態様では、R2 は水素であり、そしてR3 は水素以外の置換基(例えば フルオロ)である。 いくつかの実施態様では、該化合物はHDAC 3に対して選択性を呈することができる。
いくつかの実施態様では、R2 及びR3 のそれぞれは水素である。
いくつかの実施態様では、 [AA][1]、[AA][2]、及び[AA][3] の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上を:[DD]で記載された特徴のうちの一つ以上、及び/又は [CC]で記載された特徴のうちの一つ以上、及び/又は [BB][1] 及び[BB][2]の一方又は両方で記載された特徴のうちの一つ以上、 及び/又は [EE][1]、[EE][2]、[EE][3]、及び [EE][4]の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上、及び/又は [FF][1]、[FF][2]、及び[FF][3]の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上と組み合わせることができる。
用語「哺乳動物」には、マウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウサギ、ヤギ、ウマ、サル、イヌ、ネコ、及びヒトを含む生物が含まれる。
ここで記載する式(I)の化合物は、一箇所以上の非対称中心を含んでもよく、従ってラセミ体、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、個々のジアステレオマー及びジアステレオマー混合物として生じ得る。式(I)では立体化学を考慮せずに示されているが、本発明はこのような光学異性体(エナンチオマー)及びジアステレオマー;や、ラセミ体で、かつ分解したエナンチオマー的に純粋なR及びS立体異性体;や、R及びS立体異性体の他の混合物、並びにこれらの薬学的に許容可能な塩を含む。これらの化合物の使用は、ラセミ混合物、又はキラルエナンチオマーのいずれかを網羅することを意図している。
ここで記載された化合物は、有機合成の当業者に公知の多様な方法で調製することができる。ここで記載された化合物は、ここの以下で記載した方法を、合成有機化学法又は、当業者が理解するその変法と共に用いて合成することができる。
ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)はここで記載された通り、アセチル化した標的タンパク質からのアセチル基の除去(脱アセチル化)を触媒するポリペプチドに特徴的な特徴を有すればいずれのポリペプチドであってもよい。HDACに特徴的な特徴は当業で公知である(例えばFinnin et al., 1999, Nature, 401:188を参照されたい)。このように、HDAC は、例えば、H3、H4、H2A、及びH2Bなど、ヌクレオソームを形成するヒストンのN末端に位置する保存リジン残基のε−アミノ基を脱アセチル化することにより遺伝子転写を抑制するポリペプチドであってよい。 HDACはまた、p53、E2F、α−チューブリン、及びMyoD などの他のタンパク質も脱アセチル化する(例えば Annemieke et al., 2003, Biochem. J., 370:737を参照されたい)。HDACはまた核に移行することもでき、特定のHDACは核と細胞質の両方に見ることができる。
HDAC阻害剤は、そのまま投与することも、又は医薬組成物として調合することもできる。医薬組成物には、適した担体及び選択的に他の有用な成分と組み合わされた適量のHDAC阻害剤が含まれる。
方法A
KOH (2.2 mL) の1Mの水溶液を (E)−ethyl 3−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)アクリレート (0.19 g, 0.88 mmol) のEtOH:THF溶液に加えた (1:1 v/v) (10 mL)。できた溶液を 50oC に3時間、加熱した。反応終了後、反応混合液を蒸発させ、水(10 mL) を残渣に加えた。この溶液を3 M のHCl 水溶液で慎重に酸性化させて pH 4 にした。この生成物 (E)−3−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)アクリル酸は水溶性であるため、この溶液を減圧下で濃縮して固体の残渣を次の段階で直接、用いた。ES+ (M+H)+ 189.
ジイソプロピルエチルアミン (DIPEA, 0.34 g, 2.63 mmol) を (E)−3−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)アクリル酸 (0.17 g, 0.88 mmol) の20 mL のジクロロメタン (DCM)溶液に加えた。tert−ブチル−2−アミノフェニルカルバメート (0.22 g, 1.65 mmol) 及び 2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート (HATU, 0.43 g, 1.14 mmol)の添加後、この反応混合液を一晩、窒素雰囲気下で室温で撹拌した。HPLCで示される反応終了後、この反応混合液を飽和二炭酸ナトリウム (NaHCO3)及びブラインで洗浄した。それを Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗生成物 (E)−tert−ブチル (2−(3−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)アクリルアミド)フェニル)カルバメートを得た。その固体を酢酸エチル (50 mL) 及び飽和NaHCO3 で洗浄して、純粋な生成物を明るい色の固体として得た (0.11 g)。 ES+ (M+H)+ 379.
HCl のジオキサン (2.5 mL) 溶液4Mを、(E)−tert−ブチル (2−(3−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)アクリルアミド)フェニル)カルバメート (0.11 g, 0.29 mmol) のジオキサン溶液 (2.5 mL)に加えた。この混合液を3時間、室温で撹拌した。沈殿物の形成を観察した。HPLC/MSで示される反応の終了後、反応混合液をジエチルエーテル (20 mL) で希釈し、その塩をろ過し、エーテルで洗浄し、一晩乾燥させて (E)−N−(2−アミノフェニル)−3−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)アクリルアミド (80 mg) のHCL塩を灰色がかった白の固体として得た。 1H NMR (CD3OD) δ: 9.04 − 9.13 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.17 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.00 − 8.13 (m, 2H), 7.66 (td, J = 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.42 − 7.58 (m, 4H), 7.21 (d, J = 15.8 Hz, 1H); ES+ (M+H)+ 279.2
DIPEA (5.16 g, 6.90 mL, 40 mmol) 及び tert−ブチル 2−アミノフェニルカルバメート (2.08g, 10 mmol)を2−(ジエトキシホスホリル)酢酸 (2.15g, 11 mmol) のDCM溶液 (120 mL)に加えた。この混合液を10分間、撹拌した後、HATU (4.56g, 12 mmol) を反応液に加え、撹拌を窒素雰囲気下で室温で6時間、延長した。HPLCで示される反応終了後、反応混合液を飽和NaHCO3 及びブラインで洗浄した。それをNa2SO4 上で乾燥させ、ろ過した。ろ過物を真空下で蒸発させて粗生成物を得、この粗生成物を30% v/v ヘキサンのEtOAc 溶液で30分間、滴定した。固体をろ過し、30% ヘキサンのEtOAc 溶液で洗浄し、乾燥させて2.92gのtert−ブチル (2−(2−(ジエトキシホスホリル)アセトアミド)フェニル)カルバメート を灰色がかった固体として76% の収率で得た。 1HNMR (300MHz, CD3OD): d 7.64 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.37 (dd, 1H, J =1.8 Hz, 8.1 Hz), 7.07−7.24 (m, 2H), 4.20 (m, 4H), 3.15 (d, 2H, J = 21.9 Hz), 1.51 (s, 9H), 1.35 (t, 6H, J = 6.9 Hz), MS: ES+(M+Na)+: 410
NaH をパラフィン油 (192mg, 5mmol) に入れた60%懸濁液を均等に0oCの tert−ブチル (2−(2−(ジエトキシホスホリル)アセトアミド)フェニル)カルバメート (1.93g, 5mmol) の無水 THF (25mL) 溶液に加えた。この反応混合液を30分間、撹拌してから室温まで温めた。次に無水THF(5mL)に溶解させた1H−ピラゾールe−4−カルバルデヒド (400 mg, 4.16mmol) を加え、この反応混合液を72時間、窒素雰囲気下で撹拌した。HPLCで示される反応終了後、混合液をEtOAc (80 mL) で希釈し、飽和 NH4Cl 溶液 (10 mL)で反応終了させた。有機層を分離し、水 (40mL) 及びブライン (20mL)で洗浄した。それを無水Na2SO4 上で乾燥させ、その固体をろ過した。ろ過物を真空下で蒸発させた。分離された粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで0−100% の勾配のEtOAc のヘキサン溶液で精製して 986mg の (E)−tert−ブチル (2−(3−(1H−ピラゾール−4−イル)アクリルアミド)フェニル)カルバメートを白色の固体として提供した。 1HNMR (300MHz, CD3OD): d 7.93 (broad s, 2H), 7.64 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.45 d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.11−7.24 (m, 2H), 6.59 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 1.50 (s, 9H), MS: ES+(M+Na)+: 351
炭酸セシウム (98mg, 0.30mmol) を (E)−tert−ブチル (2−(3−(1H−ピラゾール−4−イル)アクリルアミド)フェニル)カルバメート (100mg, 0.30mmol) の無水DMF (4mL)溶液に加えた。次に、1−(2−ブロモエトキシ)−3−クロロ−5−フルオロベンゼン (76mg, 0.30mmol) の DMF (1 mL) 溶液を加え、この反応混合液を一晩、室温で窒素雰囲気下で撹拌した。それをEtOAc (30 mL) で希釈し、水 (2x40mL) 及びブライン(10mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4 上で乾燥させ、ろ過した。蒸発させた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで 0−100%の勾配にしたEtOAc のヘキサン溶液を用いて精製し、144mg の (E)−tert−ブチル (2−(3−(1−(2−(3−クロロ−5−フルオロフェノキシ)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アクリルアミド)フェニル)カルバメートを白色の固体として提供した。 MS: ES+(M+Na)+: 523
HCl のジオキサン (2 mL)の4Mの溶液を (E)−tert−ブチル (2−(3−(1−(2−(3−クロロ−5−フルオロフェノキシ)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アクリルアミド)フェニル)カルバメート (118mg, 0.23mmol) のジオキサン(3 mL) 溶液に加え、この混合液を6時間、室温で窒素雰囲気下で撹拌した。次にその反応混合液を EtOAc (15 mL)で希釈した。その塩をろ過し、EtOAc で洗浄し、一晩乾燥させて 99mg の (E)−N−(2−アミノフェニル)−3−(1−(2−(3−クロロ−5−フルオロフェノキシ)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アクリルアミドの塩酸塩を灰色がかった固体として生じさせた。 MS: ES+(M+Na)+: 423
(E)−tert−ブチル (2−(3−(1−(2−(3,5−ジフルオロフェノキシ)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アクリルアミド)フェニル)カルバメート
上記のB5の合成で解説したように、炭酸セシウム (64mg, 0.27mmol) 、次に 1−(2−ブロモエトキシ)−3,5−ジフルオロベンゼン (76mg, 0.30mmol) のDMF (1 mL) 溶液を(E)−tert−ブチル (2−(3−(1H−ピラゾール−4−イル)アクリルアミド)フェニル)カルバメート (90mg, 0.27mmol) の無水 DMF (4mL)溶液に加えた。その反応混合液を一晩、室温で窒素雰囲気下で撹拌した。次にそれを 30 mL EtOAcで希釈し、水 (2x40mL) 及びブライン (10mL)で洗浄した。有機層を 無水 Na2SO4 上で乾燥させ、ろ過した。濃縮したろ過物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで0−100% の勾配のEtOAc のヘキサン溶液を用いて精製し、プールした画分を減圧下で蒸発させた後、123mg の (E)−tert−ブチル (2−(3−(1−(2−(3,5−ジフルオロフェノキシ)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アクリルアミド)フェニル)カルバメートを白色の固体として提供した。 MS: ES+(M+Na)+: 507
(E)−tert−ブチル (2−(3−(1−(2−(3,5−ジフルオロフェノキシ)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アクリルアミド)フェニル)カルバメート (113mg, 0.23mmol) のジオキサン (3 mL) 溶液を、HCl のジオキサン (2 mL)溶液4Mと混合した。この混合液を6時間、室温で窒素雰囲気下で撹拌した。次に、この反応混合液を酢酸エチル (15 mL)で希釈した。その塩をろ過し、EtOAc で洗浄し、一晩、乾燥させて92 mg の (E)−N−(2−アミノフェニル)−3−(1−(2−(3,5−ジフルオロフェノキシ)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アクリルアミドの塩酸塩を灰色がかった固体とした。 MS: 1H NMR (CD3OD) d: 8.07 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.70 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.28 − 7.54 (m, 4H), 6.62 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.45 − 6.57 (m, 3H), 4.55 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.37 (t, J = 5.2 Hz, 2H)ES+(M+Na)+: 407
Cs2CO3 (1.304g, 4 mmol) を室温の1H−ピラゾールe−4−カルバルデヒド (0.192 g, 2 mmol) のジオキサン (8 mL)溶液に加えた。トリメチルホスホノアセテート (0.364g, 0.40 mmol) をこの懸濁液に加えた後、DMSO (2 mL)を加えた。この反応混合液を 100oC に一晩、加熱した。次にそれをEtOAc (40 mL)で希釈し、水 (40 mL) 及びブライン (20 mL)で洗浄した。その有機層を真空下で濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで0−100% の勾配のEtOAcのヘキサン溶液を用いて精製して (E)−メチル 3−(1−メチル1H−ピラゾール−4−イル)アクリレート (0.278 g)を提供した。 ES+ (M+H)+ 167
(E)−メチル 3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アクリレート (0.24 g, 1.45 mmol) をMeOH (10 mL)に溶解させた。KOH (5.8 mL) の1Mの溶液を加え、その混合液を70oC で一晩、加熱した。次にその反応混合液を減圧下で蒸発させ、水 (10 mL) を残渣に加えた。この溶液を3M のHCl水溶液で慎重に酸性化させて pH 4 にした。カルボン酸を沈殿させ、酢酸エチルで抽出した。EtOAc層を水(2 x 10 mL) 及びブライン (1 x 15 mL)で洗浄した。それを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させて (E)−3−(1−メチル1H−ピラゾール−4−イル)アクリル酸 を白色の固体(160 mg) として生じさせた。 ES+ (M+H)+ 153
DIPEA (0.16 g, 1.20 mmol)、4−フルオロ−tert−ブチル−2−アミノフェニルカルバメート (0.14 g, 0.64 mmol) 及び HATU (0.20 g, 0.52 mmol) を(E)−3−(1−メチル1H−ピラゾール−4−イル)アクリル酸 (0.061 g, 0.401 mmol) のDCM (10 mL)溶液に加えた。その反応混合液を一晩、室温で窒素雰囲気下で撹拌した。HPLCで示される反応終了後、有機層を飽和NaHCO3 で、次にブラインで洗浄した。それをNa2SO4 上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗 (E)−tert−ブチル (5−フルオロ−2−(3−(1−メチル1H−ピラゾール−4−イル)アクリルアミド)フェニル)カルバメートを、カラムクロマトグラフィーにより 20−80% の勾配の EtOAc のヘキサン溶液を用いて精製して、標題の化合物(0.15 g) を灰色がかった固体として得た。 ES+ (M+H)+ 361.
(E)−tert−ブチル (5−フルオロ−2−(3−(1−メチル1H−ピラゾール−4−イル)アクリルアミド)フェニル)カルバメート (0.15 g, 0.42 mmol) をジオキサン (4 mL)に溶解させた。 HCl のジオキサン(4 mL) 溶液4Mを加え、その混合液を室温で3時間、撹拌した。塩沈殿を観察した。次に反応混合液を ジエチルエーテル (20 mL)で希釈し、粗塩酸塩をろ過した。それを飽和重炭酸ナトリウム(過剰量)と一緒に撹拌し、ろ過した。沈殿物を水で洗浄し、真空乾燥させた。(E)−N−(2−アミノ−4−フルオロフェニル)−3−(1−メチル1H−ピラゾール−4−イル)アクリルアミド (73 mg) を灰色がかった固体として得た。 1H NMR (CD3OD) d: 7.88 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.53 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.5, 5.9 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 10.5, 3.0 Hz, 1H), 6.39 (td, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 4H); ES+ (M+H)+ 261.
(E)−tert−ブチル (4−フルオロ−2−(3−(1−メチル1H−ピラゾール−4−イル)アクリルアミド)フェニル)カルバメート
(E)−tert−ブチル (4−フルオロ−2−(3−(1−メチル1H−ピラゾール−4−イル)アクリルアミド)フェニル)カルバメートの合成のための上記のプロトコルを用いて 4−フルオロ−tert−ブチル−2−アミノフェニルカルバメート (0.14 g, 0.64 mmol) を 5−フルオロ 類似体に置換した。このように、 (E)−3−(1−メチル1H−ピラゾール−4−イル)アクリル酸 (0.061 g, 0.401 mmol) のDCM 溶液(10 mL)から開始して 0.10 g の純粋な (E)−tert−ブチル (4−フルオロ−2−(3−(1−メチル1H−ピラゾール−4−イル)アクリルアミド) フェニル)カルバメートを、シリカ・ゲル・クロマトグラフィー後に灰色がかった固体として得た。 ES+ (M+H)+ 361.
保護基除去は、HCl のジオキサン(2.5mL) 溶液4Mを (E)−tert−ブチル (4−フルオロ−2−(3−(1−メチル1H−ピラゾール−4−イル)アクリルアミド) フェニル)カルバメート (0.10 g, 0.28 mmol) のジオキサン(2.5 mL)溶液に添加することで行われた。この混合液を室温で3時間、撹拌した。その反応混合液をジエチルエーテル (20 mL)で希釈し、沈殿した (E)−N−(2−アミノ−5−フルオロフェニル)−3−(1−メチル1H−ピラゾール−4−イル)アクリルアミド の塩酸塩をろ過した。それを飽和重炭酸ナトリウム溶液に懸濁させ、その混合液を撹拌した。固体をろ過し、水で洗浄した後に真空下で乾燥させて、純粋な生成物 (58 mg) を灰色がかった固体として得た。 ES+ (M+H)+ 261.
炭酸セシウム (0.490g, 1.5 mmol) 及び1−(2−ブロモエトキシ)ベンゼン (0.261 g, 1.30 mmol) を 室温の(E)−エチル 3−(1H−ピラゾール−4−イル)アクリレート (0.167 g, 1 mmol) のACN (8 mL)溶液に加えた。その懸濁液を一晩、80°Cで撹拌した。次にその反応混合液を室温まで冷却し、沈殿した固体をろ過で取り出した。ろ過物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで 0−60% の勾配の EtOAc のヘキサン溶液を用いて精製して、標題の化合物 (0.203g, 71%) を無色の油として提供した。 ES+ (M+H)+ 287
(E)−エチル 3−(1−(2−フェノキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アクリレート (0.143 g, 0.5 mmol) のEtOH (6 mL)溶液に KOH (0.168g, 3mmol) の水(2 mL) 溶液を加え、その溶液を60°C で6時間、加熱した。次にその反応混合液を真空下で蒸発させ、水 (10 mL) を残渣に加えた。この溶液を水性3N HClで酸性化してpH 4 にし、EtOAcで抽出した。その有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、 Na2SO4 上で乾燥させ、真空で蒸発させて酸 (0.117g, 91%) を白色の固体として得た。ES+ (M+H)+ 259
水素化ナトリウム (60%, 6.3 g, 1.0 eq) を0°Cの1H−ピラゾールe−4−カルバルデヒド (15 g, 156 mmol) のDMF (150 ml) 溶液に加えた。この混合液を温め、室温で撹拌した。次に、 (2−ブロモエトキシ)ベンゼン (30.2 g, 1 eq)を加え、できた混合液を一晩、室温で撹拌した。それに水性塩化アンモニウムを添加することで反応を終了させ、水で希釈し、EtOAcで抽出した。配合した有機層を Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーでヘキサン/EtOAc 勾配 (10:1 to 0:100)を用いて精製した。純粋な画分を配合し、減圧下で蒸発させて 1−(2−フェノキシエチル)−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒド (24 g, 71%)を生じさせた。
トリメチルホスホノアセテート (20.6 g, 112 mmol) を 350 mL のTHFに溶解させた。次に、25% w/wの NaOMe 溶液 (25 mL) を室温で加え、できた混合液を30分間、撹拌した。 150 mL のTHFに溶解させた 1−(2−フェノキシエチル)−1H−ピラゾールe−4−カルバルデヒド (24 g, 111 mmol) を加え、その反応混合液を5時間、撹拌してから、水性塩化アンモニウムで反応停止させ、EtOAcで抽出した。配合した有機層を Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで、勾配にしたヘキサン/EtOAc (30:1 乃至 1:2) を用いて精製して (E)−メチル 3−(1−(2−フェノキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アクリレート (22 g, 72.7%)を生じさせた。
NaOH (80mL) の水溶液3Mを室温の (E)−メチル 3−(1−(2−フェノキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アクリレート (22 g, 81 mmol) のMeOH (150 mL) 溶液に加え、その混合液を一晩、撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。濃縮した溶液をジエチルエーテルで洗浄し、希塩酸でpH = 2 に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。配合した有機抽出物を水及びブラインで洗浄してから Na2SO4上で乾燥させた。塩をろ過し、洗浄し、ろ過物を減圧下で蒸発させた。静置により、濃縮後の溶液から生成物を沈殿させた。それをろ過し、減圧下で乾燥させて対応する(E)−3−(1−(2−フェノキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アクリル酸 (18 g, 86%)を得た。
HATU (0.228g, 0.60 mmol)、DIPEA (0.258g, 2.00 mmol) 及びο−フェニレンジアミン (0.129g, 1.20 mmol) を ((E)−3−(1−(2−フェノキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アクリル酸 (0.103g, 0.40 mmol)の DCM (25 mL)溶液に加えた。その溶液を一晩、室温で撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をEtOAc (40 mL)中に採取した。この溶液を飽和NaHCO3 及びブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4) 、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (EtOAc のヘキサン溶液で0−80% の勾配にしたもの)で精製して D3 を灰色がかった固体として得た (0.094g, 68%)。 1H NMR (CD3OD) d: 8.01 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.55 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.21 − 7.31 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.03 (td, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.81 − 6.97 (m, 4H), 6.73 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.34 (t, J = 5.0 Hz, 2H); ES+ (M+H)+ 349.
[(エトキシカルボニル)メチレン]トリフェニルホスホラン (0.836g, 2.4 mmol)室温の1H−ピラゾールe−4−カルバルデヒド (0.192 g, 2 mmol) の THF (6 mL) 溶液に加えた。この溶液を 70oC で窒素雰囲気下で8時間、加熱した。 HPLC/MS 分析で反応の終了が示され、生成物のE及びZ異性体の両方が観察された。反応混合液を室温まで冷却し、真空で蒸発させて粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで0−80% EtOAc のヘキサン溶液を溶出液として用いて精製して、プールした画分の蒸発後に純粋な (E)−エチル 3−(1H−ピラゾール−4−イル)アクリレート (0.198g, 60%) を白色の固体として提供した。ES+ (M+H)+ 167
炭酸セシウム (0.490g, 1.5 mmol) を室温の(E)−エチル 3−(1H−ピラゾール−4−イル)アクリレート (0.167 g, 1 mmol) のACN (8 mL) 溶液に加えた。この懸濁液を撹拌し、1−((E)−3−ブロモプロプ−1−エニル)ベンゼン (0.256 g, 1.30 mmol) を加えた。この混合液を一晩、 40°C で加熱した。室温まで冷却した後、沈殿した固体をろ過した。ろ過物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで0−60% の勾配のEtOAc のヘキサン溶液を用いて精製して、標題の化合物を無色の油として提供した。 (0.214g, 76%). ES+ (M+H)+ 283
エタノールに(EtOH, 6 mL)溶解させた、 (E)−3−(1−シンナミル−1H−ピラゾール−4−イル)アクリル酸 (0.141 g, 0.5 mmol) のエチルエステルをKOH (0.168g, 3mmol) の水溶液 (2mL)を添加することで加水分解させた。その混合液を 60°C まで加熱し、この温度を6時間、維持した。次に溶媒を真空下で蒸発させ、水 (10 mL) を残渣に加えた。この溶液を3MのHClの水溶液で慎重に酸性化させてpH 4 にし、EtOAcで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄した。それを乾燥させ (Na2SO4)、ろ過し、蒸発させて当該の酸を白色の固体として得た。 (0.118g, 93%). ES+ (M+H)+ 255
(E)−3−(1−シンナミル−1H−ピラゾール−4−イル)アクリル酸 (0.110g, 0.43 mmol) をDCM (25 mL)に溶解させた。HATU (0.246g, 0.65 mmol)、DIPEA (0.278 g, 2.15 mmol) 及び tert−ブチル 2−アミノ−5−フルオロフェニルカルバメート (0.147g, 0.65 mmol) を加え、この混合液を一晩、室温で窒素雰囲気下で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を EtOAc (40 mL)に採取した。次にそれを飽和NaHCO3 及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下でろ過及び蒸発させて粗生成物を得た。その生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで 0−70%の勾配の EtOAc のヘキサン溶液を用いて精製してtert−ブチル (2−((E)−3−(1−シンナミル−1H−ピラゾール−4−イル)アクリルアミド)−5−フルオロフェニル)カルバメート5 (0.138g, 76%) を灰色がかった固体として得た。 ES+ (M+Na)+ 485.
HCl のジオキサン(4 mL) 溶液4Mを窒素下でtert−ブチル (2−((E)−3−(1−シンナミル−1H−ピラゾール−4−イル)アクリルアミド)−5−フルオロフェニル)カルバメート (0.138g, 0.30 mmol) のジオキサン(12 mL)溶液と混合した。この混合液を4時間、室温で窒素下で撹拌した。塩沈殿を観察した。その不均質な混合液を EtOAc (12 mL)で希釈し、沈殿物をろ過し、溶媒で洗浄し、真空下で一晩、乾燥させて (E)−N−(2−アミノ−4−フルオロフェニル)−3−(1−シンナミル−1H−ピラゾール−4−イル)アクリルアミド (0.110g, 92%) の純粋な塩酸塩を灰色がかった固体として得た。1H NMR (CD3OD) d: 8.08 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.71 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.37 − 7.46 (m, 2H), 7.21 − 7.37 (m, 4H), 6.63 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.56 − 6.71 (m, 1H), 6.43 (dt, J = 15.8, 6.2 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 6.3, 1.1 Hz, 2H); ES+ (M+H)+ 363
2−アミノチアゾール−5−カルバルデヒド (0.25 g, 2 mmol) を無水 THF (20mL)に溶解させた。 (エトキシカルボニルメチレン)トリフェニルホスホラン (0.790 g, 2.2 mmol) を室温で加え、その反応混合液を一晩、65oCで加熱した。その反応混合液を次に、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで 50−80% の勾配のEtOAcのヘキサン溶液を用いて精製して純粋な (E)−エチル 3−(2−アミノチアゾール−5−イル)アクリレート (0.24g)を白色の固体として提供した。 ES+ (M+H)+ 199.
1,3−ジクロロアセトン (0.252g, 2mmol)を (E)−エチル 3−(2−アミノチアゾール−5−イル)アクリレート (0.199g, 1mmol) のEtOH (5mL)溶液に加えた。この溶液を、密封したバイアルで一晩、80oC で加熱した。次にこの反応混合液を蒸発させ、残渣を飽和 NaHCO3 溶液 (20 mL)で処理した。それを EtOAc (30 mL)で抽出した。有機層を分離し、 Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (50−100% の勾配の EtOAcのヘキサン溶液) で精製して純粋な (E)−エチル 3−(6−(エトキシメチル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−2−イル)アクリレート (0.080g) を黄褐色の固体として提供した。 ES+ (M+H)+ 281.
(E)−エチル 3−(6−(エトキシメチル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−2−イル)アクリレート (0.080 g, 0.28 mmol) のEtOH (5 mL) 溶液を 1M の KOH水溶液 (1 mL)で処置した。この混合液を6時間、50oC に加熱した。次にこの反応混合液を減圧下で蒸発させ、水(10 mL) をその残渣に加えた。この溶液を3Mの水性HClで慎重に酸性化させて pH 4 にした。生成物は水溶性であったため、酸性化させた溶液を真空で蒸発させて (E)−3−(6−(エトキシメチル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−2−イル)アクリル酸 をHC塩として無機の固体と一緒に得、これこれを更なる精製なしで次のステップで用いた。 ES+ (M+H)+ 253.
(E)−3−(6−(エトキシメチル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−2−イル)アクリル酸の粗HCl 塩 ((E)−エチル 3−(6−(エトキシメチル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−2−イル)アクリレートに基づいて0.080 g, 0.28 mmol)を DCM (10 mL. DIPEA (0.22 g, 1.68 mmol)に懸濁させ、tert−ブチル−2−アミノフェニルカルバメート (0.087 g, 0.42 mmol) 及びHATU (0.160 g, 0.42 mmol) を加え、その反応混合液を一晩、室温で窒素下で撹拌した。HPLCで示された反応終了後、その反応混合液を飽和NaHCO3 及びブラインで洗浄した。次に有機層を乾燥 (Na2SO4)させ、減圧下で蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで 0 − 8% の勾配のMeOHのDCM 溶液を用いて純粋な (E)−tert−ブチル (2−(3−(6−(エトキシメチル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−2−イル)アクリルアミド)フェニル) カルバメート (0.033g)を黄褐色の固体として提供した。 ES+ (M+Na)+ 465.
(E)−tert−ブチル (2−(3−(6−(エトキシメチル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−2−イル)アクリルアミド)フェニル) カルバメート (0.033 g, 0.071 mmol) をジオキサン (2mL)に溶解させた。次にHCl のジオキサン(2. mL) 溶液4Mを加え、その混合液を室温で3時間、撹拌した。塩の沈殿を観察した。次に反応混合液をろ過し、 DCM (3 mL)で洗浄した。白色の固体を飽和NaHCO3 溶液で処置して酸を中和した。水で洗浄し、真空下で乾燥させた後、純粋な(E)−N−(2−アミノフェニル)−3−(6−(エトキシメチル)イミダゾ[2,1−b]チアゾール−2−イル)アクリルアミド (14mg) を黄褐色の固体として得た。ES+ (M+H)+ 343.
(E)−4−フェニルブト−3−エン酸 (1.5 g, 9.25 mmol) のジクロロメタン (100 mL) 溶液を0°Cに冷却した。次に塩化オキサリル (1.76 g, 13.86 mmol) を滴下で加えた。無水DMFを三滴、添加した後に、反応混合液を室温にし、2時間、撹拌した。ジクロロメタンを真空で蒸発させた。その粗残渣をトルエン(25 mL) に溶解させ、真空で濃縮した。この操作を2回、繰り返して酸塩化物を生じさせ、この酸塩化物をTHF(30 mL) に溶解させ、水酸化アンモニウム水溶液(30%) (20 mL) で処置して対応するアミドを生じさせた。20−100% の勾配のEtOAc のヘキサン溶液を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、純粋な (E)−4−フェニルブト−3−エンアミド (1.3 g) を白色の固体として得た。
ローソン試薬 (1.88 g, 4.65 mmol)を (E)−4−フェニルブト−3−エンアミド (500 mg, 3.10 mmol) のトルエン溶液(25 mL)に加えた。この反応混合液を24時間、再潅流させてから室温まで冷却した。次に溶媒を減圧下で取り除いた。その粗残渣を2回、カラムクロマトグラフィーで精製して、90%を超える純度の (E)−4−フェニルブト−3−エンチオアミド (320 mg)を得た。
(E)−4−フェニルブト−3−エンチオアミド (120 mg, 0.68 mmol) をエタノール(20 mL)に溶解させた。 次に(E)−5−ブロモ−4−オキソペント−2−エン酸 (290 mg, 1.50 mmol)を室温で加え、その反応混合液を1時間、撹拌した。この溶液を濃縮し、その粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して (E)−3−(2−シンナミルチアゾール−4−イル)アクリル酸 (90 mg)を得た。 ES+ (M+H)+ 272.
[注: (E)−5−ブロモ−4−オキソペント−2−エン酸を市販の (E)−4−オキソペント−2−エン酸から(2−カルボキシエチル)トリフェニルホスホニウムトリブロミドのTHF溶液を用いて合成した]
DIPEA (0.21 g, 0.54 mmol)、ο−フェニレンジアミン(39 mg, 0.36 mmol) 及びHATU (89 mg, 0.23 mmol) を (E)−3−(2−シンナミルチアゾール−4−イル)アクリル酸 (50 mg, 0.18 mmol) のDCM (20 mL)溶液に加え、この反応混合液を一晩、室温で窒素下で撹拌した。HPLCで示される終了反応後、この反応混合液を飽和NaHCO3 及びブラインで洗浄した。次に有機層を乾燥 (Na2SO4) させ、蒸発させて粗生成物を得た。0.1% NH3 の DCMを含有する、 0−10% の勾配の MeOHを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーを繰り返すsことで、純粋な(E)−N−(2−アミノフェニル)−3−(2−シンナミルチアゾール−4−イル)アクリルアミド (26 mg) を黄褐色の固体として得た。 ES+ (M+H)+ 362. 1H NMR (CD3OD) d: 7.66 (s, 1H), 7.60 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.39 − 7.45 (m, 2H), 7.27 − 7.35 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.17 − 7.26 (m, 1H), 7.04 (ddd, J = 8.0, 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.74 (td, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 6.66 (dt, J = 15.9, 1.1 Hz, 1H), 6.47 (dt, J = 15.9, 6.9 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 6.9, 1.1 Hz, 2H)
メチル 3−クロロ−4−メチルベンゾエート (2.20 g, 11.96 mmol) を、四塩化炭素(30 mL) に溶解させ、N−ブロモスクシンイミド (2.10 g, 11.80 mmol) を加えてから触媒量の過酸化ベンゾイル (25 mg)を加えた。この反応混合液を6時間、再潅流させた。(ほぼ 90% の転化)。室温に冷却した後、沈殿物をろ過した。ろ過物を濃縮して粗臭素化中間生成物 (3.20 g)を得、この中間生成物を更なる精製なしに次のステップで用いた。上記の臭素化中間生成物 (3.20 g, 12.17 mmol) をトルエン (100 mL) に溶解させ、トリフェニルホスフィン (6.50 g, 12.17 mmol) を加えた。この反応混合液を 70 oC で6時間、加熱した。沈殿がすぐに観察された。TLCで観察される終了時に反応混合液を室温に冷却し、トルエン(100 mL)で希釈した。沈殿物をろ過し、ヘキサンで洗浄し、空気乾燥させて 4.68 g の (2−クロロ、−4−(mエトキシカルボニル)ベンジル)トリフェニルホスホニウムブロミド を白色の固体として得た。 ES+ (M+H)+ 445.1.
(2−クロロ−4−(メトキシカルボニル)ベンジル)トリフェニルホスフィニウムブロミド( 1.04 g, 1.98 mmol) をN,N−ジメチルホルムアミド (DMF, 20 mL) に溶解させ、その溶液を冷却して 0oCにした。 NaH の60%パラフィン油懸濁液 (80 mg, 2.00 mmol) を加え、その反応混合液を0oC で15分間、撹拌した。tert−ブチル 3−オキソアゼチジン−1−カルボキシレート (0.32 g, 1.87 mmol) の無水DMF (5 mL) 溶液を加え、その反応混合液を一晩、 65oCで加熱した。 HPLC/MSで示される反応終了後、冷却後の反応混合液をEtOAC (20mL) で希釈し、飽和 NH4Cl溶液(10 mL)で反応終了させた。有機層を水(3 x 20 mL) 及びブライン (15 mL)で洗浄した。次にそれを無水 Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得た。この粗生成物を、50−80% の勾配にしたEtOAc のヘキサン溶液を溶出液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して tert−ブチル 3−(2−クロロ−4−(メトキシカルボニル)ベンジリデン)アゼチジン−1−カルボキシレートe (0.27 g) を白色の固体として提供した。 ES+ (M+Na)+ 360.
HCl のジオキサン(5 mL) 溶液4Mをtert−ブチル 3−(2−クロロ−4−(メトキシカルボニル)ベンジリデン)アゼチジン−1−カルボキシレート (0.27 g, 0.66 mmol) のジオキサン:DCM (1:1 v/v,10 mL) 溶液に加え、その混合液を室温で3時間、撹拌した。塩沈殿が観察された。その反応混合液をジエチルエーテル (20 mL)で希釈した。沈殿物をろ過し、エーテルで洗浄し、一晩、乾燥させて メチル 4−(アゼチジン−3−イリデンメチル)−3−クロロベンゾエート (0.12 g) のHCl塩を灰色がかった固体として得た。 ES+ (M+H)+ 238
メチル 4−(アゼチジン−3−イリデンメチル)−3−クロロベンゾエート (0.20 g, 0.73 mmol) の塩酸塩のTHF:DCM (2:1) (25 mL) 溶液を、トリエチルアミン (0.14 mL, 0.88 mmol)を加えることで中性化した。室温で20分間、撹拌した後、インドール−6−カルボキキサルデヒド(0.16 g, 1.00 mmol) 及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (0.50 g, 2.37 mmol) を加え、この反応混合液を 50oC で一晩、加熱した。次にそれを DCM (50 mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム (3 x 25 mL) 及びブライン (1 x 15 mL)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥 (Na2SO4) させ、ろ過した。ろ過物を真空下で濃縮して粗生成物を得、この粗生成物を、10−40% の勾配のEtOAcのヘキサン溶液を溶出液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。純粋な生成物を含有する画分をプールし、蒸発させて0.3 g のメチル 4−((1−((1H−インドール−6−イル)メチル)アゼチジン−3−イリデン)メチル)−3−クロロベンゾエート (0.30 g) を無色の油として得た。 ES+ (M+H)+ 367
KOH (1.5 mL) の水溶液2Mをメチル 4−((1−((1H−インドール−6−イル)メチル)アゼチジン−3−イリデン)メチル)−3−クロロベンゾエート (0.3 g, 0.82 mmol) のMeOH (7 mL) 溶液に加え、この混合液を室温で一晩、撹拌した。次にこの混合液を減圧下で蒸発させて、水 (10 mL) を残渣に加えた。この溶液を3MのHCl水溶液で慎重に酸性化させてpH 5 にした。沈殿した固体を酢酸エチルで抽出した。EtOAc層を水 (2 x 10 mL)及びブライン (1 x 15 mL)で洗浄した。それを乾燥(Na2SO4)させ、ろ過し、真空で濃縮して 4−((1−((1H−インドール−6−イル)メチル)アゼチジン−3−イリデン)メチル)−3−クロロ安息香酸を白色の固体(0.26 g)として得た。ES+ (M+H)+ 353.
4−((1−((1H−インドール−6−イル)メチル)アゼチジン−3−イリデン)メチル)−3−クロロ安息香酸 (0.26 g, 0.74 mmol) の DCM (25 mL) 溶液に、 DIPEA (0.29 g, 2.22 mmol)、tert−ブチル−2−アミノフェニルカルバメート (0.27 g, 1.18 mmol) 及び HATU (0.37 g, 0.96 mmol)を加えた。この反応混合液を一晩、室温で窒素雰囲気下で撹拌した。HPLCで示される反応終了後に、この混合液を飽和重炭酸ナトリウム (2 x 20 mL) 及びブライン (1 x 15 mL)で洗浄した。それを乾燥 (Na2SO4)させ、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得、この粗生成物をカラムクロマトグラフィー (10% MeOH: 90% DCM)で精製した。純粋な生成物のプール画分を蒸発させた後、 tert−ブチル (2−(4−((1−((1H−インドール−6−イル)メチル)アゼチジン−3−イリデン)メチル)−3−クロロベンズアミド)フェニル)カルバメート (0.2 g) が灰色がかった固体として分離された。 ES+ (M+H)+ 543.
HCl のジオキサン (5 mL)溶液4Mをtert−ブチル (2−(4−((1−((1H−インドール−6−イル)メチル)アゼチジン−3−イリデン)メチル)−3−クロロベンズアミド)フェニル)カルバメート (0.20 g, 0.37 mmol) のジオキサン (5 mL) 溶液に加え、この混合液を室温で3時間、撹拌した。塩の沈殿が観察された。HPLC/MSで示される反応終了後、この混合液をジエチルエーテル (20 mL) で希釈し、その塩をろ過して 110 mg のほぼ 85% 純粋な生成物を得た。 45 mg マス−トリガード逆相自己精製 (0.1% NH4OH を添加剤として) で精製して 8 mg の純粋な 4−((1−((1H−インドール−6−イル)メチル)アゼチジン−3−イリデン)メチル)−N−(2−アミノフェニル)−3−クロロベンズアミドを得た。 1H 1H NMR (CD3OD) d: 8.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.07 (ddd, J = 8.1, 7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 6.76 (td, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 6.68 (quin, J = 2.3 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 3.2, 1.0 Hz, 1H), 4.23 − 4.34 (m, 2H), 4.10 − 4.19 (m, 2H), 3.93 (s, 2H); ES+ (M+H)+ 443.
塩化アセチル (38.2 mL, 1.07 等量) 及びトリエチルアミン (86 mL, 1.2 等量) を 0°C で 4−ヨード−1H−ピラゾール (100g, 0.515 mol) のジクロロメタン (1 L)溶液に加えた。この混合液を一晩、室温で撹拌した。この反応混合液を水に注ぎ入れた。その水層をジクロロメタンで抽出した。、配合した有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム (Na2SO4)上で乾燥させ、ろ過した。濃縮により得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/EtOAc 20:1 乃至 1:1) で精製して N−アセチル 4−ヨード−1H−ピラゾールを固体(110g, 91%)として得た。
5−L マルチネック・フラスコに機械的攪拌器、ガス注入口アダプター及び温度計を取り付け、塩−氷槽内で冷却して −10 乃至 −15°Cにした。この系を乾燥窒素で数分間、パージした。1−(4−iodo−1H−ピラゾール−1−イル)エタノン (100 g, 0.425 mol)1.2 L の N,N−ジメチルホルムアミド(DMF) の溶液を加えた後、メチルアクリレート (110 g, 1.275 mol)、トリエチルアミン (64 mL, 0.458 mol)、トリメチルホスファイト (5.27 g, 42.5 mmol)、及び酢酸パラジウム (4.76 g, 21.25 mmol)を加えた。次にこの混合液を 110°C まで乾燥窒素雰囲気下で加温した後、1時間、撹拌した。一アリクォートをLC/MS 分析したところ、僅かに 10% の生成物形成しか示されなかった。次にトリメチルホスファイト (5.27 g, 42.5 mmol)、及び酢酸パラジウム (4.76 g, 21.25 mmol) をこの反応混合液に加えた。反応は、LC/MSで観察したところ、更に1.5時間後に終了した。この混合液を冷まして室温にし、DMFを減圧下で取り除いた。残渣を 1.5 L の塩化メチレンと一緒に撹拌し、その懸濁液をシリカ・ゲルのプラグを通してろ過した。ろ過物を採集し、1 L の 3% 塩酸、1 L の水、及び 1 L の飽和ブラインで洗浄した。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過した。溶媒を減圧下で取り除き、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/EtOAc 10:1 乃至 1:1) で精製して (E)−メチル 3−(1−アセチル−1H−ピラゾール−4−イル)アクリレート を固体として得た (70g, 84%)。
炭酸水素ナトリウムNaHCO3 (32 g, 1.15 等量)を、保護された化合物 (E)−メチル 3−(1−アセチル−1H−ピラゾール−4−イル)アクリレート (65 g, 0.33 mol)のMeOH (600 mL)の懸濁液に加えた。この混合液を7時間、室温で撹拌した。次にその固体をろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ過物を減圧下で濃縮し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/EtOAc 8:1 乃至 1:2) で精製して標題の化合物(47g, 92%)を固体として得た。
トリフェニルホスフィン (393 mg, 1.5 mmol) 及び、上述の通りに調製された (E)−メチル 3−(1H−ピラゾール−4−イル)アクリレート (12 mg, 1 mmol) を N−メチル4−ヒドロキシメチルピペリジン (165 mg, 1.25 mmol) のテトラヒドロフラン (THF, 2 mL)溶液に加えた。 ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート (345 mg, 1.5 mmol)の添加後、その反応液を一晩、室温で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、その残渣をシリカ・ゲル・クロマトグラフィーで勾配を 1:1 乃至0:100 v/vにしたヘキサンのEtOAc 溶液を用いて精製した。生成物を含有する画分をプールし、蒸発させて220 mg の純粋な物質 (0.84 mmol, 84%)を得た。
3N の水酸化ナトリウム の水溶液 (2 mL) を(E)−メチル 3−(1−((1−メチルピペリジン−4−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アクリレート (220 mg) の MeOH (5 mL) 溶液に加え、THF (3 mL) を水性NaOH (3N, 2mL) に入れて加えてメチルエステルをサポニン化した。実施例1で記載した通りに作業を行って209 mg の純粋な生成物 (0.84 mmol, 100%)を得た。
上述の通りの調製されたアクリル酸のDMF (2 mL) 溶液を 0°Cのtert−ブチル−(2−アミノフェニル)カルバメート (114 mg, 0.55 mmol)、HATU (262 mg, 1.2 等量)、及びジイソプロピルエチルアミン (DIPEA, 0.34 mL) で処置した。この溶液を放置して温めた。室温で16時間、撹拌した後、その反応混合液を塩酸アンモニウム水溶液で反応停止させた。その混合液を水で希釈し、ジクロロメタンで希釈した。
1H NMR (CD3OD) d: 7.97 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.55 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.17 (dd, J =8.0, 4.5 Hz, 1H), 7.05 (dt, 1H), 6.88 (dd, J =8.0, 4.5 Hz, 1H), 6.75 (dt, 1H), 6.60 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.6−3.4 (br, 2H), 3.1−2.9 (br, 2H), 2.84 (s, 3H); 2.22 (br, 1H), 1.95−1.80 (br, 2H), 1.7−1.45 (br, 2H); ES+ (M+H)+ 340.
ジメチルピラゾリルアクリレートの調製を (E)−メチル 3−(1H−ピラゾール−4−イル)アクリレート (実施例12)の合成について記載した通りの同様なプロトコルを用いて行った。従って、1.1 g の 4−ヨード−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール (5 mmol)から440 mg の (E)−メチル 3−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)アクリレート を単離した (3段階で2.44 mmol, 49% )。
(E)−メチル 3−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)アクリレート (360 mg, 2 mmol)を DMF (6 mL)に溶解させた。温度を0°Cに維持しながら、水酸化ナトリウム、(NaH 60% 分散液、80 mg, 1 等量) を少量ずつ、加えた。次にこの混合液を室温で1時間、撹拌した。混合液を 0°C まで冷却し、臭化シンナミル (394 mg, 1 等量) を加えた。次に、この混合液を一晩、室温で撹拌した。それを塩化アンモニウム水溶液で反応停止させ、水で希釈し、EtOAcで抽出した。配合した有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで、勾配にしたヘキサン/EtOAc (10:1 乃至0:100 v/v)で精製した。純粋な生成物を含有する画分を配合し、溶媒を減圧下で取り除いて (E)−メチル 3−(1−シンナミル−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)アクリレート (401 mg, 68%)を生じさせた。
当該の酸は、実施例12及び13で上述した通りに得られた。従って、124 mg (0.42 mmol )の塩基加水分解により、44 mg の純粋な酸 (0.16 mmol) を38%の収率で得た。
当該の酸 (44 mg, 0.16 mmol) を tert−ブチル (2−アミノフェニル) カルバメートにカップリングした後、酸脱保護することにより、上述する通りの2段階で標題の化合物 G2を得た。中和した水酸化塩の調整用HPLCによる精製により、純粋なG2 (25 mg, 0.065 mmol, 42%)が得られた。
1H NMR (CD3OD) d: 7.65 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.38 (br d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (br dt, J = 8.4, 1.5 Hz, 2H), 7.25−7.23 (m, 1H), 7.17 (dd, J =8.0, 4.5 Hz, 1H), 7.04 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 6.75 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.4−6.3 (2 multiplets, 2H), 4.80 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.41 (s, 3H); ES+ (M+H)+ 373.
HDAC 酵素阻害
HDAC 活性阻害検定を以下の通りに行って、検査化合物のHDAC酵素活性阻害能を判定した。HDAC 阻害剤の連続希釈液を HDAC 検定緩衝液 (25 mM Tris/HCl, pH 8.0, 137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 1 mM MgCl2, pH 8) で96ウェル検定プレート (Fisher scientific, #07−200−309) に調製し、それぞれ1.25、1.32、及び0.167μg/mLの濃度の125μg/ml BSA と、精製済み HDAC1 (BPS Bioscience, San Diego, CA, #50051)、HDAC2 (BPS Bioscience, #50053)、又はHDAC3/NcoR2 (BPS Bioscience, #50003)の存在下で室温で2時間、プレインキュベートした。プレインキュベート後、Fluor−de−LysTM 基質 (Enzo Life Sciences, Plymouth Meeting, PA, BML−KI104−0050) を最終濃度10μM まで加え、プレートを室温で更に30分間、インキュベートした。酵素反応をトリコスタチン A (ミズーリ州セントルイス、Sigma−Aldrich, #T8552, 最終濃度: 100 nM) の添加で停止させ、トリプシン (MP Biomedicals, Solon, OH, #02101179) を加えて最終濃度 100μg/mLに達させた。室温で15分間、インキュベートした後、蛍光をSpectramax M2 フルオロメーター (カリフォルニア州サニーベール、Molecular Devices) で励起を365nm、そして放射を460 nmにして用いて記録した。IC50 は、ウィンドウズ(登録商標)用 GraphPad Prism(登録商標) 5 (GraphPad Software, La Jolla, CA)でシグモイド用量応答(可変スロープ)等式を用いて計算された。選択された本発明の化合物のHDAC活性阻害検定における結果を表1に挙げる (IC50 範囲: IA > 20μM, A < 1μM, 1 < B < 5μM, 5 < C < 10μM, 10 < D < 20μM, ND: 判定されず)
10 mM DMSO ストック溶液を、HCl の脱イオン水溶液0.01 M で希釈することにより、検査化合物の100μMの溶液を調製した。混合すぐに、一アリクォート (100 mL) を採取し、HPLC/UVで解析した。化合物ピーク下の面積を判定し、時点ゼロ基準点として用いた。この酸試料の残りを 50°C でインキュベートし、2、4、及び24 時間のインキュベート後に試料を採取した。 2、3の場合に、試料を24時間目ではなく30時間目に採取した。これらを同じHPLC/UV 法で解析し、検査化合物に対応するピークの面積を測定した。次に、任意の時点で残っているパーセントを、インキュベート後のピーク下の面積、対、時点ゼロのそれの比を100倍したものとして計算した。30時間目の時点を記録した場合には、単分子プロセスを想定した、残分のパーセント、対、時間曲線の補間、即ち単一指数崩壊を得ることにより、24時間目で残っているパーセントを得た。24時間のインキュベート後に残っているパーセントを下の表2に挙げるが、同表においてAは60%を超える部分に相当し、B は40 と60%との間、 C は20 乃至 40%をカバーし、そしてD は20%未満を意味する。
30% ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、100 mMの酢酸ナトリウム pH 5.5、5% DMSOで0.5 mg/ml 又は5 mg/mlの検査化合物を調製した。C57/BL6/J マウスに5 mg/kg 又は 50 mg/kgを皮下投与、あるいは 5 mg/kgを静脈内投与した。投与前、投与後5分、15分、30分、1時間、2時間、及び4時間後に動物を安楽死させ、血漿及び脳を得た。一時点当り一用量当り3匹の動物を用いた。血漿及び脳内の化合物のレベルを標準的なLC/MS/MS法で判定した。脳/血漿比 (BPR) は Cmax(脳)/Cmax(血漿)の比として計算した。結果を表2に示すが、同表において IA は0.1未満の BPRに相当し、D は0.1 と0.2の間であり、C は 0.2 乃至0.5であり、B は0.5 乃至1を含み、そして Aは 1を超える。
GM 15850(リンパ芽球細胞株)細胞を、10% v/v ウシ胎児血清 (FBS)、1% v/v ペニシリン/ストレプトマイシン、及び1% v/v L−グルタミンを含有する90μL RPMI1640 培地中に適度な密度 (100,000 細胞/ウェル) にして96ウェル・プレートに播種した。化合物希釈液を 100% DMSOで作製した後、 2% DMSOを加えた媒質で平行希釈した。10 μl の化合物希釈液を細胞に加えて所望の濃度を達成した。各ウェル中のDMSO の最終濃度は 0.2%だった。細胞を4時間、37°C で 5% CO2と一緒にインキュベートした。インキュベート後、細胞を遠心分離して沈降させ、上清を取り除いた。細胞ペレットを 100 μL ホスフェート−緩衝生理食塩水 (PBS) で洗浄した後、 45μL 溶解緩衝液 (pH 8.0のHDAC 検定緩衝液(25 mM Tris/HCl, 137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 1 mM MgCl2) + 1% v/v Igepal CA−630)で溶解させた。反応を開始させるために、HDAC 基質 KI−104 (ニューヨーク州ファーミングデール、Enzo Life Sciences) を最終濃度 50μMになるまで加えた。30分間のインキュベート後に50 μL 展開剤 (6 mg/mL トリプシンの HDAC検定緩衝液溶液)を添加することで、反応を停止させた。室温で30分間、反応を展開させ、励起及び放射波長をそれぞれ 360 nm 及び 470 nm にした蛍光計 (カリフォルニア州サニーベール、Spectramax M2, Molecular Devices)を用いて蛍光シグナルを検出した。GraphPad Prism 5.0 (カリフォルニア州ラホーヤGraphPad Software)の可変スロープでこのデータをシグモイド用量応答等式に合わせて IC50を判定した。曲線の底及び最上部を、それぞれ細胞なし、又は化合物がない細胞を入れたコントロール・ウェルの平均蛍光応答に合わせた。IC50表2で報告されているが、同表においてA は1μM未満の IC50 を表し、B は 1 と5μMの間を表し、 Cは5 乃至10μMを表し、 D は10 乃至20μMを表し、そして IAは20μMを超えるIC50を表す。
10% v/v FBS、1% v/v ペニシリン/ストレプトマイシン及び 1% v/v L−グルタミンを含有する80 mL のMcCoy’s 5A 媒質に入れたHCT116 細胞 (5000 細胞/ウェル) を、96ウェル・プレートで多様な濃度の化合物と一緒に 5% CO2 雰囲気中で37°C で72時間、インキュベートした。化合物希釈液は 100% DMSOで作製された後、媒質で平行希釈した。各ウェル中のDMSOの最終濃度は0.05%だった。72時間後、 20μL の 一Cell titer 96 水溶液 (ウィスコンシン州マジソン、Promega Corporation) を細胞に加え、そのプレートを 37°C で更に4時間、インキュベートした。次に 490nm での吸光度を96ウェル・プレートリーダー(カリフォルニア州サニーベール、Spectramax M2, Molecular Devices)に記録した。データ解析は Microsoft Excel (Microsoft Corp, Redmond, WA) で行われた。( (O.D. 試料 ― 平均的 O.D. 正のコントロール)/(平均的O.D. 負のコントロール ― 平均的O.D. 正のコントロール))*100(この場合の O.D.は測定された吸光度であり、O.D. 正のコントロールは、5μMのトリコスタチンAと一緒にインキュベートされた細胞の吸光度であり、そしてO.D.負のコントロールは、いずれの化合物もなしでインキュベートした細胞から測定された吸光度である)を化合物濃度に対して表にし、IC50 を、細胞成長の50%阻害に必要な濃度に図式補間によって判定した。IC50を表2に挙げるが、同表において A は5μM未満のIC50を表し、B は 5 乃至10μMの範囲をカバーし、C は10 乃至20μMであり、そしてIA は20μMを超える IC50 に用いられている。
フリードライヒ運動失調症患者ドナーから、抗凝固剤EDTAを含有する試験管内に血液を採取する。初代リンパ球をリンパ球分離媒質(オハイオ州ソロン、MP Biomedicals) をメーカーの指示に従い、そしてRepligenの作製した2、3の改変を含めて用いて分離する。リン酸緩衝生理食塩水 (PBS)での最終的な洗浄後、細胞を細胞成長媒質に入れて6ウェル細胞培養プレートに分散させる。検査HDAC阻害剤化合物を用量上昇的態様(通常は1乃至10μMの濃度範囲)で細胞に加え、 0.1% DMSO を、処置なしコントロールとして細胞の一つのウェルに加える。細胞を48時間、37°C で CO2 インキュベータ内でインキュベートし;Countess 自動細胞計数器 (カリフォルニア州カールスバッド、Invitrogen)を用いて細胞数を計数する。全ての処置条件について等しい数の細胞を遠心分離によりペレットにし、細胞溶解緩衝液に再懸濁させる。総RNA をほぼ1x106 個の初代リンパ球からRNeasy ミニ・キット(カリフォルニア州バレンシア、Qiagen)をメーカーの指示通りに、そして至適オン−カラムDNAse消化ステップを用いて分離する。この分離は、手動か、又は分離手法の多くを自動化する装置である QIAcube (Qiagen, Valencia, CA)を用いて行う。RNA収率及び濃度は、 Nanodrop 分光光度計(マサチューセッツ州ウォルサム、Thermo Fisher Scientific)を用いて行い、RNA濃度に応じて、二つのプロトコルの一方を用いて フラタキシン (FXN) 転写レベルを測定する。少なくとも15 ng/μL のRNA を含有する試料の場合には、 TaqMan(登録商標) Probe−based (カリフォルニア州カールスバッド、Applied Biosystems) qRT−PCR 法を用いるが、15 ng/μL 未満のRNA を含有する試料には、SYBR Green qRT−PCR 法を用いる。 FXN 及びGAPDH のためのTaqMan(登録商標) Probe−based 法特異的なプライマー/プローブ対 を各反応で多重化する。SYBR Green 法では、FXN 及びGAPDHを複数の反応で増幅する。両方の方法において、単一の連続した反応でcDNA合成及びPCR増幅に必要な全ての成分を含有するワン・ステップ qRT−PCR マスター・ミックスを用いて各RNA試料を三重(好ましい)又は二重(最低限)にして分析する。サイクルが終了後、採集されたデータをMxPro Software (カリフォルニア州サンタ−クララ、Agilent Technologies) を用いて解析し、コントロール試料に対する FXN mRNA の相対量を判定する。基線補正のためには、アルゴリズムが各ウェル及び各染料について適した基線サイクルを自動的に選択する適合基線法を用いる。増幅ベースの閾値を設定し、対応する閾値サイクル、即ち Ctを、標的濃度を計算するために得る。各複製シリーズについての各標的遺伝子 (FXN 及び GAPDH) のCt値を平均化する。試料中のFXN (又は GAPDH) 量を標準物質に対する相対量と決定し、この場合の標準物質試料は1の任意量を割り当てられる。以下の等式を用いる:標準物質に対する相対量 = 2−DCt この場合 DCt = (Ct_遺伝子)未知 ― (Ct_遺伝子)標準物質であり、遺伝子は FXN 又はGAPDHであり、標準物質はDMSOコントロール試料であり、そして未知は HDACi 処理試料である。FXN の相対量を細胞数及びRNA 投入量に対して正規化する。データを下の表2報告するが、同データにおいてFXN mRNA の2倍の増加に必要な濃度は、5μM未満である場合にはAとして、5と10μMとの間である場合にはBとして、10μMを超える場合にはCとして報告されている。
C57BL/6J オスのマウスを5日間、1乃至2分間、取り扱い、物体のない状態で連続4日間、一日当たり5分間、実験装置に馴化させた。訓練治験中、二つの個別の物体を入れた実験装置内にマウスを配置し、短期もしくは長期記憶に至らない3分間、これらの物体を探索させた (Stefanko et al., 2009)。訓練直後、マウスに賦形剤(20% グリセロール、 20% PEG 400、20% プロピレングリコール、及び100 mM 酢酸ナトリウム、pH 5.4)、基準化合物1、RGFP109、クラスII HDAC 阻害剤、 (3、10、30 mg/kg)、基準化合物2、RGFP136 (3、10、30 mg/kg)、又は化合物 D2 (3、10、30 mg/kg)を皮下注射で投与した。24時間後に、認識のある物体を新規なものに置き換える物体認識記憶課題 (ORM)を用いてマウスを記憶保持について(5分間)検査した。訓練及び検査治験はすべてビデオテープに録画し、処置条件及び被検体の遺伝子型について盲検にした個人によって分析された。マウスが1の距離以内でその頭を物体に向けているとき、又はその鼻が物体に触れているとき、物体を探索しているとして採点した。相対的探索時間を記録し、識別指数 [DI = (t新規 ― t認識有り)/(t新規 + t認識有り) × 100]で表した。
本発明の数多くの実施態様を解説してきた。しかし、本発明の精神及び範囲から逸脱することな多様な改変が可能であると理解されよう。従って、他の実施態様は以下の請求の範囲内にある。
Claims (28)
- 式(I):
但し式中:
Ar’/Het’ は:
(i)それぞれが1乃至3個のRpと選択的に置換されるフェニル、ピリジル、又はピリミジニル(但し条件として前記フェニル、ピリジル、又はピリミジニル上のUへの接続点と、前記フェニル、ピリジル、又はピリミジニル上のアミドカルボニルへの接続点の結果、前記フェニル、ピリジル、又はピリミジニル上で相互に1,2-の関係にならない);
(ii)それぞれが1乃至3個のRpと選択的に置換される、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリルから選択される5員環(但し条件として前記5員環のヘテロアリール上のUへの接続点と、前記5員環のヘテロアリール上のアミドカルボニルへの接続点の結果、前記5員環のヘテロアリール上で相互に1,2の関係にならない);
(iii)それぞれが1乃至3個のRpと選択的に置換される、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオアゾリル、ベンゾキサゾリル、インドリル、イソインドロニル、インドリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニル、トリアゾロピリジニル、イミダゾチアゾリル、イミダゾオキサゾリル、キノリニル、及びナフチリジニルから選択される8-、9-、又は10-員環の二環式ヘテロアリール(但し各箇所でのRpは個別にF、クロロ、CH3、CF3、OCH3、OCF3、及びOCHF2から選択される);
であり;
R1 は:
(i)水素;又は
(ii)1乃至3個のRpと選択的に置換される C6-C10アリール;又は
(iii)1乃至3個のRpと選択的に置換される、5乃至10個の環原子を有する単環式又は二環式ヘテロアリール(但し前記環原子の1乃至4個は個別に、O、N、N-H、N-Rq、又はSから選択される);又は
(iv)1乃至3個のRpと選択的に置換される、4乃至10個の環原子を有するヘテロシクリルであり;但し前記環原子の1乃至4個は個別にO、N、N-H、N-Rq、及びSから選択される)
であり;そして
各箇所のRqは:
・ハロゲン;
・C1-C6 アルキル;フルオロ(C1-C6)アルキル;
・ヒドロキシル;
・ヒドロキシ(C1-C4)アルキル;
・C1-C6 アルコキシ;フルオロ(C1-C6)アルコキシ;
・(C1-C6アルキル)C(O)-;
・(C1-C6 アルキル)NH-;(C1-C6 アルキル)2N-;
・-N*(Rq’)2(但し Rq’-N*-Rq’ は一緒になって5又は6個の環原子を有する飽和環を形成し、この場合N* 環原子に加え1又は2個の環原子は選択的にNH、N(C1-C6アルキル)、O、及び Sから個別に選択される);
・ホルミル;ホルミル(C1-C4)アルキル;シアノ;シアノ(C1-C4)アルキル;
・ベンジル;ベンジルオキシ;
・ヘテロシクリル-(C0-C6)アルキル(但し前記ヘテロシクリル部分は5又は6個の環原子を含み、この場合前記環原子の1又は2個はNH、N(C1-C6 アルキル)、O、及びSから個別に選択される);
・5乃至6個の環原子を有するフェニル又はヘテロアリール(但し前記環原子の1乃至4個はO、N、N-H、N-Rq’’、及び Sから個別に選択され;但し前記フェニル及びヘテロアリールはそれぞれ1乃至3個の Rq’’で選択的に置換される);
・SO2-(C1-C6)アルキル; SO-(C1-C6)アルキル;及び
・ニトロ;
から成る群より個別に選択され;
各箇所の Rq’’ は:
・ハロゲン;
・C1-C6 アルキル;フルオロ(C1-C6)アルキル;
・ヒドロキシル;
・ヒドロキシ(C1-C4)アルキル;
・C1-C6 アルコキシ;フルオロ(C1-C6)アルコキシ;
・(C1-C6 アルキル)C(O)-;
・(C1-C6 アルキル)NH-; (C1-C6 アルキル)2N-;
・ホルミル;ホルミル(C1-C4)アルキル;シアノ;シアノ(C1-C4)アルキル;
・ベンジル;ベンジルオキシ;
・ヘテロシクリル-(C0-C6)アルキル(但し前記ヘテロシクリルは5又は6個の環原子を含み、この場合前記環原子の1又は2個はNH、N(C1-C6 アルキル)、O、及びSから個別に選択される);
・5乃至6個の環原子を有するフェニル又はヘテロアリール(但し前記環原子の1乃至4個はO、N、N-H、N-(C1-C6 アルキル)、及び Sから個別に選択される);
・SO2-(C1-C6)アルキル;SO-(C1-C6)アルキル;及び
・ニトロ;
から成る群より個別に選択され;
Uは:
(i) =CRr(但し=CRr 中の炭素原子はCyの環原子に二重結合することで環外二重結合を形成する);又は
(ii) -U’-C(Rs)2- 又は -C(Rs)2-U’-;
から選択され;
但し:
Rr は水素、F、C1-C6 アルキル、フルオロ(C1-C6)アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6 アルコキシ、フルオロ(C1-C6)アルコキシ、又はシアノであり;
各箇所のRsは H、F、OH、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、NH2、OCO-(C1-C6 アルキル)、OCO-(C3-C6 シクロアルキル)、C1-C6 アルコキシ、フルオロ(C1-C6)アルコキシ、及びシアノから個別に選択され;あるいは
Rs-C-Rsは一緒になって3乃至6個の環原子を有するC3-C6 シクロアルキル又は ヘテロシクリル を形成し、このとき前記ヘテロシクリル環の環原子の一つはO; S(O)m(この場合のmは 0-2である) 及びNRuから選択され;
各箇所のRu はH、C1-C6 アルキル、-C(=O)H、-C(=O)Rv、C(=O)O(C1-C6 アルキル)、 C(=O)N(Rw)2、及びSO2-Rv(但しこの場合の Rv はC1-C6 アルキル、CH2-(5乃至10個の環原子を有するヘテロアリール)、CH2-(C6-C10 アリール)、及び C6-C10 アリールから選択される)から個別に選択され;そして
各箇所のRw はH、C1-C6 アルキル、CH2-(5乃至10個の環原子を有するヘテロアリール)、CH2-(C6-C10 アリール)、及び C6-C10 アリールから個別に選択され、但しこの場合のRv及びRw中の前記アリール及びヘテロアリール部分はF、C1-C6 アルキル、フルオロ(C1-C6)アルキル、C3-C6 シクロアルキル、C1-C6 アルコキシ、フルオロ(C1-C6)アルコキシ、及びシアノから個別に選択される一個以上の置換基で選択的に置換することができ;
U’ は一個の結合;O;NRu; S(O)m(但しこの場合の mは 0-2である); CH2;又は U’’-CH2-(この場合の U’’ はOである); NRu; 又は S(O)m(この場合のm は 0-2である)であり;
Cyは4乃至10個の環原子を有する C4-C10 シクロアルキル又は飽和ヘテロシクリル (但しこのとき1乃至3個のヘテロ原子は O、N-H、NRx’である);及び S(O)m(この場合のmは 0-2であり;そして Rx’ はRq’’と定義される)から個別に選択され;
但しCy は1乃至3個のRxと選択的に置換され(このとき各箇所のRxはF、OH、C1-C6 アルキル、フルオロ(C1-C6)アルキル、C3-C6 シクロアルキル、C1-C6 アルコキシ、フルオロ(C1-C6)アルコキシ、及びシアノから個別に選択される);
但し前記ヘテロシクリルがその構造部分として二次アミンを含む場合は;
(i) V は前記ヘテロシクリルの二次アミン部分の窒素を介して結合しており;そして
(ii)U はCy環炭素原子を介してCyに結合しており;但しこの場合UとCy環炭素との間の結合は単結合又は二重結合であり;そして
(iii)
Uに結合したCy環炭素原子は、Vに結合したCy環窒素原子に隣接せず;
Vは:
(i) -V’-C(Ry)2- 又は-C(Ry)2-V’-;あるいは
(ii)O、NRz、又はS(O)m(但しこの場合 m は0乃至2である);あるいは
(iii)-CH=CH-、C=O、C(Ry)2-C(=O)、-C(=O)-C(Ry)2-、-SO2NRz、NRzSO2、-C(=O)NRz、及び NRzC(=O);
から選択され、但し:
各箇所のRy はH、F、OH、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、NH2、OCO-(C1-C6 アルキル)、OCO-(C3-C6 シクロアルキル)、C1-C6 アルコキシ、フルオロ(C1-C6)アルコキシ、及びシアノから個別に選択され;あるいは
Ry-C-Ry は一緒になって3乃至6個の環原子を有するC3-C6 シクロアルキル or ヘテロシクリルを形成し、この場合の前記ヘテロシクリル環原子の一つは O;S(O)m(但しこの場合の m は0乃至2である);及びNRaaから選択され;
各箇所のRz及び RaaはH、C1-C6 アルキル、-C(=O)H、-C(=O)Rv’、C(=O)O(C1-C6 アルキル)、 C(=O)N(Rw’)2、及び SO2-Rv(但しこの場合のRv’ は C1-C6 アルキル、CH2-(5乃至10個の環原子を有するヘテロアリール)、CH2-(C6-C10 アリール)、及び C6-C10 アリールから選択される)から個別に選択され;そして各箇所の Rw’ はH、C1-C6 アルキル、CH2-(5乃至10個の環原子を有するヘテロアリール)、CH2-(C6-C10 アリール)、及びC6-C10 アリールから個別に選択され;
V’ は一個の結合;O;NRu;S(O)m(但しこの場合のmは0乃至2である); -C(O)-O-(CRy2)0-2-;-(CRy2)0-2-O-C(O)-;C(Ry)2、C(Ry)2-C(Ry)2;-(Ry)2-V’’;又は V’’-C(Ry)2-(但しこの場合の V’’ は Oである); NRz; 又はS(O)m(但しこの場合のmは0乃至2である)(但し各箇所の Ry は上に定義した通りである)であり;
R2 は、H、F、Cl、CF3、CF2CF3、CH2CF3、OCF3、OCHF2、フェニル;F、OH、C1-C6 アルキル、フルオロ(C1-C6)アルキル、C3-C6 シクロアルキル、NH2、C1-C6 アルコキシ、フルオロ(C1-C6)アルコキシ、及びシアノから個別に選択される1乃至3個の置換基で置換されたフェニル;チエニル、チアゾリル;及びピラゾール-1-イルから選択され:
そして
R3 はH、F、又はClである
化合物又はその薬学的に許容可能な塩。 - Ar’/Het’ が:それぞれ1乃至3個のRpで選択的に置換されたフェニル、ピリジル、又はピリミジニル(但し前記フェニル、ピリジル又はピリミジニル上のUへの接続点と、前記フェニル、ピリジル又はピリミジニル上のアミドカルボニルへの接続点の結果、前記フェニル、ピリジル又はピリミジニル上で相互に1,4の関係にならない)である、請求項1に記載の化合物又は塩。
- Ar’/Het’ が:1乃至3個のRpで選択的に置換されたフェニル(但し前記フェニルのUへの接続点と、前記フェニル上のアミドカルボニルへの接続点の結果、前記フェニル上で相互に1,4の関係にならない)である、請求項1又は2に記載の化合物又は塩。
- Ar’/Het’ が1個のRpで置換されたフェニル(但しこの場合の Rp はクロロである)である、請求項1乃至3のいずれかに記載の化合物又は塩。
- Cy が4乃至10個の環原子を有する飽和ヘテロシクリル(但しこの場合1乃至3個のヘテロ原子は O、N-H、NRx’;及びS(O)m(但しこの場合mは0乃至2であり;びRx’ は Rqとして定義される)’から個別に選択され;但し Cy は1乃至3個の1-3 Rxで選択的に置換され(但しこの場合各箇所の Rx はF、OH、C1-C6 アルキル、フルオロ(C1-C6)アルキル、C3-C6 シクロアルキル、C1-C6 アルコキシ、フルオロ(C1-C6)アルコキシ、及びシアノから個別に選択される);但し前記ヘテロシクリルがその構造として二次アミンを含む場合、:
(i) Vは前記ヘテロシクリルの前記二次アミン部分の窒素に結合し;そして
(ii)U はCy環炭素原子を介してCyに結合し;但しこの場合UとCy環元素との間の結合は単結合又は二重結合であり;そして
(iii)Uに結合したCy 環炭素原子は、Vに結合したCy環窒素原子に隣接しない、
請求項1乃至4のいずれかに記載の化合物又は塩。 - Cyがアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジノニル、イミダゾリジノニル、ピロリジノニル、アザビシクロオクチル、アザビシクロヘプタニル、又はアザビシクロヘキサニルである、請求項1乃至5のいずれかに記載の化合物又は塩。
- Cyがアゼチジニル又はピペリジニルである、請求項1乃至6のいずれかに記載の化合物又は塩。
- Cyがアゼチジニルである、請求項1乃至7のいずれかに記載の化合物又は塩。
- Cyがピペリジニルである、請求項1乃至7のいずれかに記載の化合物又は塩。
- R1が、1乃至3個のRqで選択的に置換されたC6-C10アリールである、請求項1乃至9のいずれかに記載の化合物又は塩。
- R1が、1乃至3個のRqで選択的に置換されたフェニルであり、この場合の各Rqが、F、OH、C1-C6 アルキル、フルオロ(C1-C6) アルキル、C3-C6 シクロアルキル、NH2、C1-C6 アルコキシ、フルオロ(C1-C6)アルコキシ、及びシアノから個別に選択される、請求項1乃至10のいずれかに記載の化合物又は塩。
- R1が、1乃至3個のRqで選択的に置換された、5乃至10個の環原子を有する単環式又は二環式ヘテロアリールであり;この場合前記環原子の1乃至4個はO、N、N-H、N-Rq、及び Sから個別に選択される、 請求項1乃至9のいずれかに記載の化合物又は塩。
- R1がピリジル又はインドリルである、請求項1乃至9又は12のいずれかに記載の化合物又は塩。
- Vが-V’-C(Ry)2- 又は -C(Ry)2-V’-である、請求項1乃至13のいずれかに記載の化合物又は塩。
- 各箇所のRyがHである、請求項1乃至14のいずれかに記載の化合物又は塩。
- V’ が一個の結合又は -(CRy2)0-2-O-C(O)-である、請求項1乃至15のいずれかに記載の化合物又は塩。
- Uが =CRrである、請求項1乃至16のいずれかに記載の化合物又は塩。
- Rrが水素である、請求項17に記載の化合物又は塩。
- 以下のうちの一つ:(i)R2が水素以外の置換基であり、そしてR3が水素である;あるいは(ii)R2 が水素であり、そしてR2が水素以外の置換基である、が当てはまる、上記請求項のいずれかに記載の化合物又は塩。
- R2及びR3の各々が水素である、請求項1乃至18のいずれかに記載の化合物又は塩。
- 、及び
から成る群より選択される化合物又は薬学的に許容可能なその塩。 - 請求項1乃至21のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
- HDAC1又はHDAC2又はHDAC3により媒介される疾患又は障害の処置又は防止のための医薬の調製における、請求項1乃至21のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
- 前記疾患又は障害が、神経学的障害、筋緊張性ジストロフィー、脊髄筋委縮、脆弱性X染色体症候群、ハンチントン病、脊髄小脳失調、ケネディー病、筋委縮性側索硬化症、脊髄及び延髄の筋委縮、並びにアルツハイマー病;癌;炎症性疾患;記憶障害状態;又は薬物中毒から成る群より選択される、請求項23に記載の使用。
- 前記疾患又は障害がフリードライヒ運動失調症である、請求項24に記載の使用。
- 医薬における使用のための請求項1乃至21のいずれかに記載の化合物又は塩。
- HDAC1又はHDAC2が媒介する疾患又は障害;HDAC3が媒介する疾患又は障害;フリードライヒ運動失調症、筋緊張性ジストロフィー、脊髄筋委縮、脆弱性X染色体症候群、ハンチントン病、脊髄小脳失調、ケネディー病、筋委縮性側索硬化症、脊髄及び延髄の筋委縮、並びにアルツハイマー病などの神経学的障害;癌;炎症性疾患;記憶障害状態又は薬物中毒、の処置又は防止のための、請求項1乃至21のいずれかに記載の化合物又はその塩。
- 前記疾患又は障害がフリードライヒ運動失調症である、請求項27に記載の処置。
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