JP4528918B2 - カルボキサミド誘導体 - Google Patents
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Exp. Cell Res., 177, 122-131 (1988); Cancer Res., 47, 3688-3691 (1987) J. Biol. Chem., 265, 17174-17179 (1990) J. Antibiot., 43(12), 1524-1534 (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 4592-4597 (1999) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95, 3003-3007 (1998) Exp. Cell Res., 241, 126-133 (1998) Oncogene, 13, 143-149 (1996) J. Med. Chem., 44, 2069-2072 (2001) Bioorg. & Med. Chem. Lett., 11, 2847-2850 (2001)
R1およびR2は、それぞれ独立に、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、t−ブトキシカルボニル基、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、t−ブトキシカルボニルオキシ基、もしくは −NRaRb(RaおよびRbは、それぞれ独立に、水素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、またはt−ブトキシカルボニル基である。)であるか、またはR1とR2が一体となってメチレンジオキシ基を形成し、
R3およびR4は、それぞれ独立に、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、もしくはメトキシ基であるか、またはR3とR4が一体となってメチレンジオキシ基を形成し、
Xは、NH、NCH3、OまたはSであることが、一層好ましい。
N-(2-アミノフェニル)-4-{[ベンジル(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}ベンズアミド、
N-(2-アミノフェニル)-4-({(2-ヒドロキシエチル)[(1-メチル-1H-インドール-3-イル)メチル]アミノ}メチル)ベンズアミド、
N-(2-アミノフェニル)-4-{[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}ベンズアミド、
N-(2-アミノフェニル)-4-{[(3,4-ジフルオロベンジル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}ベンズアミド、
N-(2-アミノフェニル)-4-{[(2-ヒドロキシエチル)(3-ピリジニルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド、
N-ヒドロキシ-4-{[(2-ヒドロキシエチル)(2-ナフチルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド、
N-ヒドロキシ-4-({(2-ヒドロキシエチル)[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ}メチル)ベンズアミド、
4-{[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}-N-ヒドロキシベンズアミド、
N-ヒドロキシ-4-{[メチル(2-ナフチルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド、
N-ヒドロキシ-4-{[(2-ヒドロキシエチル)(3-キノリニルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド、
N-ヒドロキシ-4-{[(2-ヒドロキシエチル)(3-ピリジニルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド、
N-(2-アミノフェニル)-4-{[(2-ヒドロキシエチル)(3-キノリニルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド、
2-{{4-[1-(2-アミノアニリノ)ビニル]ベンジル}[(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)メチル]アミノ}エタノール、
N-(2-アミノフェニル)-4-{[(2-ヒドロキシエチル)(2-ナフチルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド、
2-{{4-[1-(2-アミノアニリノ)ビニル]ベンジル}[(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)メチル]アミノ}エタノール、
N-(2-アミノフェニル)-4-({(2-ヒドロキシエチル)[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ}メチル)ベンズアミド、
2-[{4-[1-(2-アミノアニリノ)ビニル]ベンジル}(1-ベンゾフラン-2-イルメチル)アミノ]エタノール、
N-(2-アミノフェニル)-4-{[[4-(ジメチルアミノ)ベンジル](2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}ベンズアミド、
N-(2-アミノフェニル)-4-{[(2-ヒドロキシエチル)(4-メトキシベンジル)アミノ]メチル}ベンズアミド、
N-(2-アミノフェニル)-4-{[(2-ヒドロキシエチル)(4-モルホリニルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド、
N-(2-アミノフェニル)-4-{[(3,4-ジメトキシベンジル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}ベンズアミド、
N-(2-アミノフェニル)-4-{[(4-フルオロベンジル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}ベンズアミド、
4-{[ベンジル(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}-N-(2-ヒドロキシフェニル)ベンズアミド、
4-{[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}-N-(2-ヒドロキシフェニル)ベンズアミド、
N-ヒドロキシ-4-({(2-ヒドロキシエチル)[(1H-インドール-3-イル)メチル]アミノ}メチル)ベンズアミド、
2-([(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)メチル]{4-[1-(メチルアミノ)ビニル]ベンジル}アミノ)エタノール、
N-ヒドロキシ-4-({(2-ヒドロキシエチル)[(1-メチル1H-インドール-3-イル)メチル]アミノ}メチル)ベンズアミド、
2-((1-ベンゾフラン-2-イルメチル){4-[1-(メチルアミノ)ビニル]ベンジル}アミノ)エタノール、
2-([(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)メチル]{4-[1-(メチルアミノ)ビニル]ベンジル}アミノ)エタノール、
および
1-(4-{[(1-ベンゾフラン-2-イルメチル)アミノ]メチル}フェニル)-N-メチルエチルエナミン
が挙げられる。
以下のデータにおいて、融点(mp)は全て未補正値である。核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、日本電子 商品名JNM-EX270 FT NMR SYSTEM(1H測定時270MHz)を用いて測定した。ケミカルシフトは百万分率(ppm)で表している。内部標準0ppmには、テトラメチルシラン(TMS)を用いた。結合定数(J)は、ヘルツで示しており、略号s、d、t、q、mおよびbrは、それぞれ、一重線(singlet)、二重線(doublet)、三重線(triplet)、四重線(quartet)、多重線(multiplet)および広幅線(broad)を表す。赤外(IR)スペクトルは、島津製作所 商品名FTIR-8400を用い、KBr法により測定した。質量分析(MS)は、日本電子 商品名Tandem MStation JMS-700を用い、電子衝撃イオン化法(EI-MS)、エレクトロスプレーイオン化法(ESI-MS)、または高速原子衝突イオン化法(FAB-MS)により行った。また、高分解能質量分析(HR-MS、HR-EI-MSおよびHR-FABMS)も、上記の機器を用いて行った。薄層クロマトグラフィー(TLC)は、プレコートされたシリカゲルプレート(Merck社 商品名Merck Silica gel 60 F254 PLC Plate)を用いて行った。全てのカラムクロマトグラフィー分離には、シリカゲル(Merck社 商品名Merck Silica gel 60)を用いた。全ての化学物質は、試薬級であり、和光純薬工業株式会社、Sigma-Aldorich. Co.、関東化学株式会社および東京化成工業株式会社から購入した。
下記の通り、実施例1〜11の化合物(カルボキサミド誘導体)を合成した。
N-(2-アミノフェニル)-4-{[ベンジル(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}ベンズアミド
tert-ブチル 4-(クロロカルボニル)ベンジルカルバメート (化合物1a)
4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}安息香酸(14.2 g)の無水トルエン懸濁液(240 mL)に、無水ジメチルホルムアミド(0.16 mL)、ピリジン(27 mL)、二塩化オキサリル(9.7 mL)を順番に加え、室温で6時間撹拌した。反応液から沈殿物を濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮し、粗生成物として無色油状の化合物1a(15.1 g, 収率99%)を得た。
tert-ブチル 4-[(2-ニトロアニリノ)カルボニル]ベンジルカルバメート (化合物1b)
化合物1a(21.6 g)のピリジン溶液(240 mL)に、o-ニトロアニリン(12.2 g)を加え、室温で13時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、クロロホルムに溶解し、10%塩酸、飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(クロロホルム)で精製し、黄色結晶の化合物1b(17.3 g, 収率58%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
4-(アミノメチル)-N-(2-ニトロフェニル)ベンズアミド塩酸塩(化合物1c)
化合物1b(17.1 g)のメタノール(1700 mL)溶液に、12 N 塩酸(60 mL)を加えた後、室温で2時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮後、乾燥させ、黄色結晶の化合物1c(14.0 g, 収率99%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
4-[(ベンジルアミノ)メチル]-N-(2-ニトロフェニル)ベンズアミド (化合物1d)
化合物1c(5.5 g)のメタノール(440 mL)溶液に、トリエチルアミン(2.5 mL)、ベンズアルデヒド(1.8 mL)、酢酸(4.4 mL)、シアノトリヒドロほう酸ナトリウム(1.13 g)を順番に加え、室温で3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、クロロホルムに溶解し、飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1: 1)で精製し、黄色結晶の化合物1d(3.34 g, 収率51.6%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
4-{[ベンジル(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}-N-(2-ニトロフェニル)ベンズアミド (化合物1e)
化合物1d(3.2 g)のアセトニトリル(85 mL)溶液に、炭酸カリウム(4.9 g)、2-ブロモエタノール(12.5mL)を順番に加え、60℃で8時間撹拌した。反応液から沈殿物を濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1 : 1)で精製し、黄色油状の化合物1e(1.47g, 収率41%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
N-(2-アミノフェニル)-4-{[ベンジル(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}ベンズアミド
化合物1e(1.4 g)のメタノール(120 mL)溶液に、塩化すず(II)第二水和物(4.87 g)、酢酸アンモニウム(2.87 g)を加え、60℃で1時間撹拌した。反応液から沈殿物を濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮した。これをクロロホルムに溶解し、飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を減圧濃縮し、黄色結晶の化合物1(0.53 g, 収率40%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
N-(2-アミノフェニル)-4-({(2-ヒドロキシエチル)[(1-メチル-1H-インドール-3-イル)メチル]アミノ}メチル)ベンズアミド (化合物2)
4-({[(1-メチル-1H-インドール-3-イル)メチル]アミノ}メチル)-N-(2-ニトロフェニル)ベンズアミド (化合物2a)
化合物1c(3.0 g)のメタノール(330 mL)溶液に、トリエチルアミン(1.5 mL)、1-メチルインドール-3-カルボキサアルデヒド(1.56 g)、酢酸(3.3 mL)、シアノトリヒドロほう酸ナトリウム(0.61 g)を順番に加え、室温で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、クロロホルムに溶解し、飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を減圧濃縮後、得られた残渣をクロロホルム:ヘキサン混合溶媒で再結晶し、黄色結晶の化合物2a(1.65 g, 収率40.6%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
4-({(2-ヒドロキシエチル)[(1-メチル-1H-インドール-3-イル)メチル]アミノ}メチル)-N-(2-ニトロフェニル)ベンズアミド (化合物2b)
化合物2a(0.7 g)のアセトニトリル(17 mL)懸濁液に、炭酸カリウム(0.93 g)、2-ブロモエタノール(2.4mL)を順番に加え、60℃で7時間撹拌した。反応液から沈殿物を濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=8 : 5)で精製し、黄色油状の化合物2b(0.48g, 収率62.7%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
N-(2-アミノフェニル)-4-({(2-ヒドロキシエチル)[(1-メチル-1H-インドール-3-イル)メチル]アミノ}メチル)ベンズアミド (化合物2)
化合物2b(0.22 g)のメタノール(18 mL)溶液に、塩化すず(II)第二水和物(0.66 g)、酢酸アンモニウム(0.39 g)を加え、60℃で10分撹拌した。反応液から沈殿物を濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮した。これをクロロホルムに溶解し、飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を減圧濃縮後、得られた残渣をPLCプレート(クロロホルム:ヘキサン=9 : 1)で精製し、茶色結晶の化合物2(26.4 mg, 収率12.6%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
N-(2-アミノフェニル)-4-{[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}ベンズアミド (化合物3)
4-{[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)アミノ]メチル}-N-(2-ニトロフェニル)ベンズアミド (化合物3a)
化合物1c(1.0 g)のメタノール(88 mL)溶液に、トリエチルアミン(0.45 mL)、1, 3-ベンゾジオキソール-5-カルボキサアルデヒド(0.49 g)、酢酸(0.88 mL)、シアノトリヒドロほう酸ナトリウム(0.20 g)を順番に加え、室温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、クロロホルムに溶解し、飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=2 : 1)で精製し、黄色結晶の化合物3a(0.33 g, 収率24.8%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
4-{[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}-N-(2-ニトロフェニル)ベンズアミド (化合物3b)
化合物3a(0.19 g)のアセトニトリル(4.7 mL)懸濁液に、炭酸カリウム(0.13 g)、2-ブロモエタノール(0.67 mL)を順番に加え、60℃で一晩撹拌した。反応液から沈殿物を濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1 : 2)で精製し、黄色油状の化合物3b(0.2 g, 収率94.1%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
N-(2-アミノフェニル)-4-{[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}ベンズアミド (化合物3)
化合物3b(0.22 g)のメタノール(7.9 mL)溶液に、塩化すず(II)第二水和物(0.36 g)、酢酸アンモニウム(0.22 g)を加え、60℃で5分撹拌した。反応液から沈殿物を濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮した。これをクロロホルムに溶解し、飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を減圧濃縮後、得られた残渣をPLCプレート(酢酸エチル:ヘキサン=4 : 1)で精製し、黄色結晶の化合物3(23.0 mg, 収率20.1%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
N-(2-アミノフェニル)-4-{[(3,4-ジフルオロベンジル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}ベンズアミド (化合物4)
4-{[(3,4-ジフルオロベンジル)アミノ]メチル}-N-(2-ニトロフェニル)ベンズアミド (化合物4a)
化合物1c(3.6 g)のメタノール(317 mL)溶液に、トリエチルアミン(1.62 mL)、3,4-ジフルオロベンズアルデヒド(1.27 ml)、酢酸(3.17 mL)、シアノトリヒドロほう酸ナトリウム(0.73 g)を順番に加え、室温で4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、クロロホルムに溶解し、飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1 : 3)で精製し、黄色結晶の化合物4a(1.49 g, 収率32.0%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
4-{[(3,4-ジフルオロベンジル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}-N-(2-ニトロフェニル)ベンズアミド (化合物4b)
化合物4a(0.92 g)のアセトニトリル(23 mL)懸濁液に、炭酸カリウム(0.64 g)、2-ブロモエタノール(0.82 mL)を順番に加えて、60℃で一晩撹拌した。反応液から沈殿物を濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1 : 2)で精製し、黄色油状の化合物4b(0.94 g, 収率92.3%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
化合物4b(0.46 g)のメタノール(30 mL)溶液に、塩化すず(II)第二水和物(1.38 g)、酢酸アンモニウム(0.83 g)を加え、60℃で30分撹拌した。反応液から沈殿物を濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮した。これをクロロホルムに溶解し、飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を減圧濃縮後、得られた残渣をPLCプレート(酢酸エチル:ヘキサン=4 : 1)で精製し、黄色結晶の化合物4(0.13 g, 収率29.2%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
N-(2-アミノフェニル)-4-{[(2-ヒドロキシエチル)(4-メトキシベンジル)アミノ]メチル}ベンズアミド (化合物 5)
4-{[(4-メトキシベンジル)アミノ]メチル}-N-(2-ニトロフェニル)ベンズアミド (化合物5a)
化合物1c(1.0 g)のメタノール(100 mL)溶液に、トリエチルアミン(0.45 mL)、4-メトキシベンズアルデヒド(0.4 ml)、酢酸(1.0 mL)、シアノトリヒドロほう酸ナトリウム(0.20 g)を順番に加え、室温で3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、クロロホルムに溶解し、飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=3 : 2)で精製し、緑色結晶の化合物5a(0.25 g, 収率20.0%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
4-{[(2-ヒドロキシエチル)(4-メトキシベンジル)アミノ]メチル}-N-(2-ニトロフェニル)ベンズアミド (化合物5b)
化合物5a(0.21 g)のアセトニトリル(10 mL)溶液に、炭酸カリウム(0.29 g)、2-ブロモエタノール(0.75 mL)を順番に加え、60℃で一晩撹拌した。反応液から沈殿物を濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=3 : 2)で精製し、緑色油状の化合物5b(0.16 g, 収率75.3%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
N-(2-アミノフェニル)-4-{[(2-ヒドロキシエチル)(4-メトキシベンジル)アミノ]メチル}ベンズアミド (化合物 5)
化合物5b(0.15 g)のメタノール(13 mL)溶液に、塩化すず(II)第二水和物(0.47 g)、酢酸アンモニウム(0.28 g)を加え、60℃で30分撹拌した。反応液から沈殿物を濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮した。これをクロロホルムに溶解し、飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を減圧濃縮後、得られた残渣をPLCプレート(酢酸エチル)で精製し、黄色結晶の化合物5(17 mg, 収率12.0%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
N-(2-アミノフェニル)-4-{[(2-ヒドロキシエチル)(3-ピリジニルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド (化合物6)
4-{[(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)アミノ]メチル}-N-(2-ニトロフェニル)ベンズアミド(化合物6a)
化合物1c (8.0 g) のメタノール溶液 (650 ml)に、トリエチルアミン( 3.6 mL)、(tert- ブチルジメチルオキシ)アセトアルデヒド(5.0 ml)、酢酸(0.65 mL) 、シアノトリヒドロほう酸ナトリウム(1.63 g) を順番に加え、室温で3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、クロロホルムに溶解し、飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=3: 2)で精製し、緑色油状の化合物6a(3.75 g, 収率33.5%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
4-{[(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)(3-ピリジニルメチル)アミノ]メチル}-N-(2-ニトロフェニル)ベンズアミド (化合物6b)
化合物6a(1.5 g)のメタノール(20 mL)溶液に、3-ピリジンカルボキサアルデヒド(0.33 mL)、酢酸(0.2 mL)、シアノトリヒドロほう酸ナトリウム(0.22 g)を順番に加え、室温で5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、クロロホルムに溶解し、飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=3: 2)で精製し、緑色油状の化合物6b(0.67 g, 収率36.6%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
N-(2-アミノフェニル)-4-{[(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)(3-ピリジニルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド(化合物6c)
化合物6b(0.61 g)のメタノール(14 mL)溶液に、塩化すず(II)第二水和物(1.76 g)、酢酸アンモニウム(1.04 g)を加え、60℃で1時間撹拌した。反応液から沈殿物を濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮した。これをクロロホルムに溶解し、飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を減圧濃縮し、茶色油状の化合物6c(0.38 g, 収率59%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
N-(2-アミノフェニル)-4-{[(2-ヒドロキシエチル)(3-ピリジニルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド (化合物6)
化合物6c(0.32 g)の95%トリフルオロ酢酸溶液 (3.4 mL)を、50℃で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、茶色油状の化合物6(0.24 g, 収率98%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
N-ヒドロキシ-4-{[(2-ヒドロキシエチル)(2-ナフチルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド (化合物7)
メチル 4-{[(2-ナフチルメチル)アミノ]メチル}ベンゾエート(化合物7a)
メチル 4-(アミノメチル)ベンゾエート塩酸塩(5.0 g)のジクロロメタン(50 mL)溶液に、トリエチルアミン (0.41 mL)、2-ナフトアルデヒド(3.88 g)、水素化ほう素ナトリウム(0.94 g)を順番に加え、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮後、10%炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1: 4)で精製し、無色結晶の化合物7a(2.2 g, 収率29.6%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
メチル 4-{[(2-ヒドロキシエチル)(2-ナフチルメチル)アミノ]メチル}ベンゾエート(化合物7b)
化合物7a(0.5 g)のアセトニトリル(16 mL)溶液に、炭酸カリウム(0.45 g)、2-ブロモエタノール(.2.3 mL)を順番に加え、60℃で一晩撹拌した。反応液から沈殿物を濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1: 2)で精製し、無色結晶の化合物7b(0.23 g, 収率39.7%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
N-ヒドロキシ-4-{[(2-ヒドロキシエチル)(2-ナフチルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド(化合物7)
化合物7b(0.1 g)の1M 水酸化カリウムメタノール溶液(0.25 mL)溶液に、2M ヒドロキシルアミンメタノール溶液(1.4 mL)を加えた後、室温で5時間攪拌した。反応溶液にドライアイスを加え、生じた沈殿物を濾過して取り除いた後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をPLCプレート(クロロホルム:メタノール=17: 3)で精製し、茶色結晶の化合物7(27.9 mg, 収率27.6%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
N-ヒドロキシ-4-({(2-ヒドロキシエチル)[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ}メチル)ベンズアミド (化合物8)
メチル 4-({[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ}メチル)ベンゾエート(化合物8a)
3-(2-アミノエチル)インドール(1.0 g)のメタノール(11 mL)溶液に、メチル 4-ホルミルベンゾエート (1.0 g)、酢酸(0.11 ml)、シアノトリヒドロほう酸ナトリウム(0.39 g)を順番に加え、室温で一晩攪拌した。反応液から沈殿物を取り除いた後、濾液を減圧濃縮した。これをクロロホルムに溶解し、10%炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=49: 1)で精製し、茶色油状の化合物8a(1.2 g, 収率63.0%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
メチル 4-({(2-ヒドロキシエチル)[2-(1H-インドール3-イル)エチル]アミノ}メチル)ベンゾエート(化合物8b)
化合物8a(0.62 g)のアセトニトリル(20 mL)溶液に、炭酸カリウム(1.1 g)、2-ブロモエタノール(.0.71 mL)を順番に加えて、60℃で10時間撹拌した。反応液から沈殿物を濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=49: 1)で精製し、茶色油状の化合物8b(0.47 g, 収率66.2%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
N-ヒドロキシ-4-({(2-ヒドロキシエチル)[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ}メチル)ベンズアミド(化合物8)
化合物8b(0.46 g)の1M 水酸化カリウムメタノール溶液(1.4 mL)溶液に、2M ヒドロキシルアミンメタノール溶液(8.3 mL)を加えた後、室温で4時間攪拌した。反応溶液にドライアイスを加え、生じた沈殿物を濾過して取り除いた後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9: 1)で精製し、茶色結晶の化合物8(0.1 g, 収率22.1%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
4-{[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}-N-ヒドロキシベンズアミド (化合物9)
メチル 4-{[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)アミノ]メチル}ベンゾエート (化合物9a)
メチル 4-(アミノメチル)ベンゾエート塩酸塩(1.3 g)のメタノール(67 mL)溶液に、トリエチルアミン (0.92 mL)、1, 3-ベンゾジオキソール-5-カルボキサアルデヒド(1.0 g)、シアノトリヒドロほう素ナトリウム(0.94 g)を順番に加え、室温で3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1: 2)で精製し、無色非定形晶の化合物9a(0.65 g, 収率32.6%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
メチル 4-{[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}ベンゾエート (化合物9b)
化合物9a(0.38 g)のアセトニトリル(16 mL)溶液に、炭酸カリウム(0.70 g)、2-ブロモエタノール(.0.98 mL)を順番に加え、60℃で8時間撹拌した。反応液から沈殿物を濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=2: 3)で精製し、無色油状の化合物9b(0.13 g, 収率31.0%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
4-{[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}-N-ヒドロキシベンズアミド (化合物9)
化合物9b(0.1 g)の1M 水酸化カリウムメタノール溶液(1.2 mL)溶液に、2M ヒドロキシルアミンメタノール溶液(7.4 mL)を加えた後、室温で4時間攪拌した。反応溶液にドライアイスを加え、生じた沈殿物を濾過して取り除いた後、濾液を減圧濃縮した。これをクロロホルムに溶解し、飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を減圧濃縮し、茶色非定形晶の化合物9(74.1 mg, 収率72.9%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
N-ヒドロキシ-4-{[メチル(2-ナフチルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド (化合物10)
メチル 4-{[メチル(2-ナフチルメチル)アミノ]メチル}ベンゾエート (化合物 10a)
ホルムアルデヒド(1.4 ml) のアセトニトリル(6.6 mL)溶液に、化合物7a (0.5 g) と シアノトリヒドロほう素ナトリウム (0.31 g) を順次加えた。10 分後、酢酸 (0.17 mL) を加え、室温で2時間攪拌した。この溶液に酢酸 (0.17 mL) を加え、室温で 15 時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後ジエチルエーテルに溶解し、2 M水酸化カリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1: 4)で精製し、無色結晶の化合物10a(0.46 g, 収率88.3%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
N-ヒドロキシ-4-{[メチル(2-ナフチルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド (化合物10)
化合物10a(0.2 g)の1M 水酸化カリウムメタノール溶液(5 mL)溶液に、2M ヒドロキシルアミンメタノール溶液(7.8 mL)を加えた後、室温で7時間攪拌した。反応溶液にドライアイスを加え、生じた沈殿物を濾過して取り除いた後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を蒸留水に懸濁させ、吸引濾過後、無色結晶の化合物10(66.4 mg, 収率33.1%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
N-ヒドロキシ-4-{[(2-ヒドロキシエチル)(3-キノリニルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド (化合物11)
メチル 4-{[(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)アミノ]メチル}ベンゾエート (化合物11a)
4-(アミノメチル)ベンゾエート塩酸塩(9.26 g)のジクロロメタン(92 mL)溶液に、トリエチルアミン (7.4 mL)、(tert- ブチルジメチルシリルオキシ)アセトアルデヒド(8.7 mL)、水素化ほう素ナトリウム(1.7 g)を順番に加え、室温で6時間攪拌した。反応液は減圧濃縮後、クロロホルムに溶解し、10%炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン:クロロホルム:トリエチルアミン=100:200:700:9)で精製し、黄色油状の化合物11a (5.0 g, 収率33.6%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
メチル 4-{[(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)(3-キノリニルメチル)アミノ]メチル}ベンゾエート (化合物11b)
化合物11a (0.2 g) のメタノール溶液 (1.2 ml)に、3-キノリンカルボキサアルデヒド(5.0 ml)、酢酸(11.7 μL) 、シアノトリヒドロほう酸ナトリウム(40.2 mg) を順番に加え、室温で4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、クロロホルムに溶解し、10%炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=19: 1)で精製し、茶色油状の化合物11b(0.11 g, 収率38.4%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
メチル 4-{[(2-ヒドロキシエチル)(3-キノリニルメチル)アミノ]メチル}ベンゾエート (化合物11c)
化合物11b(70 mg)の95%トリフルオロ酢酸溶液 (0.67 mL)を、50℃で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣をPLCプレート(クロロホルム:メタノール=9: 1)で精製し、茶色油状の化合物11c(40.8 mg, 収率77.4%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
N-ヒドロキシ-4-{[(2-ヒドロキシエチル)(3-キノリニルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド (化合物11)
化合物11c(40 mg)の1M 水酸化カリウムメタノール溶液(0.2 mL)溶液に、2M ヒドロキシルアミンメタノール溶液(1.1 mL)を加えた後、室温で5時間攪拌した。反応溶液にドライアイスを加え、生じた沈殿物を濾過して取り除いた後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をPLCプレート(クロロホルム:メタノール=9: 1)で精製し、茶色結晶の化合物11(40.8 mg, 収率51.9%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
N-ヒドロキシ-4-{[(2-ヒドロキシエチル)(3-ピリジニルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド (化合物12)
メチル 4-{[(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)(3-ピリジニルメチル)アミノ]メチル}ベンゾエート (化合物12a)
化合物 11a (1.3 g)のメタノール(41 mL)溶液に、3-ピリジンカルボキサアルデヒド(0.39 mL)、シアノトリヒドロほう酸ナトリウム(0.26 g)を順番に加え、室温で3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、クロロホルムに溶解し、飽和重曹、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:2)で精製し、黄色油状の化合物12a (0.82 g, 収率48.6%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
メチル 4-{[(2-ヒドロキシエチル)(3-ピリジニルメチル)アミノ]メチル}ベンゾエート (化合物12b)
化合物12a (0.82 g)の95%トリフルオロ酢酸溶液 (8.8 mL)を、50℃で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー (クロロホルム:メタノール=19: 1)で精製し、黄色油状の化合物12b (0.33 g, 収率54.2%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
N-ヒドロキシ-4-{[(2-ヒドロキシエチル)(3-ピリジニルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド (化合物12)
化合物12b(140 mg)の1M 水酸化カリウムメタノール溶液(0.54 mL)溶液に、2M ヒドロキシルアミンメタノール溶液(3.4 mL)を加えた後、室温で5時間攪拌した。反応溶液にドライアイスを加え、生じた沈殿物を濾過して取り除いた後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をPLCプレート(クロロホルム:メタノール=9: 1)で精製し、茶色油状の化合物12(16.8 mg, 収率16.4%)を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す。
以下の通り、実施例1〜12の化合物の薬理試験を行った。
(1)ヒストン脱アセチル化酵素阻害活性の測定
実施例の化合物および対照化合物について、HDAC(ヒストン脱アセチル化酵素)阻害活性を測定し、算出した。対照化合物としては、本発明者らが合成したMS-275及びSAHAを用いた。
実施例の化合物および対照化合物について、論文 (Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2004, 12, 4351-4360) 記載の方法に従い、細胞増殖抑制活性を測定し、IC50 を求めた。対照化合物は、薬理試験例1と同じく、本発明者らが合成したMS-275及びSAHAを用いた。
ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤(本実施例の化合物、MS-275およびSAHA)を、それぞれ25 μl のHCO60 に加え、ボルテックス遠心機(家田貿易株式会社の商品名)にて10分振盪した。続いて水 225 μlを加え、さらに、ボルテックス遠心機で10分間振盪し、溶解度を目視にて調べた。表3に、各化合物の溶解度を記す。なお、この測定における測定可能溶解度の上限値は20 mg/mlであった。
Claims (7)
- 下記一般式[I]で表されるカルボキサミド誘導体またはその塩。
L1、L2およびL3は、同一であるかまたは異なり、それぞれ、メチレン基、エチレン基(ジメチレン基)もしくはトリメチレン基であり、
[A]は、ヒドロキシ基であるか、または、1のアミノ基で置換されたフェニル基またはナフチル基であり、
[B]は、下記式(154)、(155)、(157)、(159)および(161)のいずれかで表される基であり、
[D]は、o−フェニレン基、m−フェニレン基またはp−フェニレン基であり、
前記式(154)、(155)、(157)、(159)および(161)中、
R1およびR2は、それぞれ独立に、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、t−ブトキシカルボニルオキシ基であるか、またはR1とR2が一体となってメチレンジオキシ基を形成し、
R3およびR4は、水素であり、
Xは、NHまたはNCH3である。 - [B]が前記式(154)で表される基である場合、前記式(154)中、R1およびR2は、それぞれ独立に、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、t−ブトキシカルボニルオキシ基であるか、またはR1とR2が一体となってメチレンジオキシ基を形成し、
[B]が前記式(155)で表される基である場合、前記式(155)中、R1は水素であり、
[B]が前記式(157)で表される基である場合、前記式(157)中、R1は水素であり、
[B]が前記(159)で表される基である場合、前記式(159)中、R1は水素であり、
[B]が前記(161)で表される基である場合、前記式(161)中、R1は水素である、
請求項1に記載のカルボキサミド誘導体またはその塩。 - 前記カルボキサミド誘導体が、
N−(2−アミノフェニル)−4−{[ベンジル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}ベンズアミド、
N−(2−アミノフェニル)−4−({(2−ヒドロキシエチル)[(1−メチル−1H−インドール−3−イル)メチル]アミノ}メチル)ベンズアミド、
N−(2−アミノフェニル)−4−{[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}ベンズアミド、
N−(2−アミノフェニル)−4−{[(3,4−ジフルオロベンジル)(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}ベンズアミド、
N−(2−アミノフェニル)−4−{[(2−ヒドロキシエチル)(4−メトキシベンジル)アミノ]メチル}ベンズアミド、
N−(2−アミノフェニル)−4−{[(2−ヒドロキシエチル)(3−ピリジニルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド、
N−ヒドロキシ−4−{[(2−ヒドロキシエチル)(2−ナフチルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド、
N−ヒドロキシ−4−({(2−ヒドロキシエチル)[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ}メチル)ベンズアミド、
4−{[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}−N−ヒドロキシベンズアミド、
N−ヒドロキシ−4−{[(2−ヒドロキシエチル)(3−キノリニルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミド、
N−ヒドロキシ−4−{[(2−ヒドロキシエチル)(3−ピリジニルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミドからなる群から選択される、請求項1または2に記載のカルボキサミド誘導体またはその塩。 - 請求項1〜3のいずれかに記載のカルボキサミド誘導体またはその塩を含む、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害のための医薬組成物。
- 請求項1〜3のいずれかに記載のカルボキサミド誘導体またはその塩を含む、大腸がんの治療、症状の軽減および予防のための医薬組成物。
- N−ヒドロキシ−4−{[メチル(2−ナフチルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミドまたはその塩。
- 請求項6に記載のN−ヒドロキシ−4−{[メチル(2−ナフチルメチル)アミノ]メチル}ベンズアミドまたはその塩を含む、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害のための医薬組成物。
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