JP2018536698A - Ｅｇｆｒキナーゼ阻害剤およびその製造方法と使用 - Google Patents

Ｅｇｆｒキナーゼ阻害剤およびその製造方法と使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、EGFRキナーゼ阻害剤およびその製造方法と使用を提供する。具体的に、本発明は式（I）で表される化合物を提供するが、但し、各基の定義は明細書に記載された通りである。前記の化合物は有効なEGFR阻害剤である。【化１】

Description

本発明は、薬物化学の分野に関し、具体的に、EGFRキナーゼ阻害剤およびその製造方法と使用を提供する。
EGFR(epidermal growth factor receptor、上皮成長因子受容体、EGFR、HER1またはErbB-1と略す)は上皮成長因子受容体(HER)ファミリーのメンバーの一つで、当該ファミリーのメンバーは細胞の生理過程において重要な役を担う。EGFRはチロシンキナーゼ型受容体に属し、当該シグナル経路は細胞の増殖、生長、分化などの過程において重要な調節作用を果たし、その異常な過剰発現または突然変異は通常腫瘍を引き起こす。
小分子チロシンキナーゼ阻害剤はEGFRの細胞内領域におけるチロシンキナーゼのリン酸化部位に対する競合的結合によって、ATPと受容体キナーゼの相互作用を阻止し、配位子-受容体結合によって誘導される細胞内領域におけるキナーゼの自己リン酸化を遮断し、かつEGFR受容体の二量体化による交差リン酸化を遮断し、そして下流のシグナル経路を遮断し、効率性と特異性を有する。
第一世代の可逆的に結合するチロシンキナーゼ阻害剤、たとえばゲフィチニブ(Gefitinib)やエルロチニブ(Erlotinib)を使用する場合、獲得性薬剤耐性が生じやすく、Michael J. Eckらは、この薬剤耐性は主にErbB1のゲートキーパー（gatekeeper）残基のT790M突然変異によるもので、当該突然変異はATPとEGFRチロシンキナーゼの親和性を増強させることによって薬剤耐性を生じさせるためであることを見出した。
Wenjun Zhouらは2009年にWZ4002、WZ8040などの新規な突然変異選択的小分子阻害剤を見出した。
Emily J. Hananらは環化の策略によって新規なキナーゼ阻害剤を得た。
Kwangho Leeらもこれに基づいて一連のEGFRキナーゼ阻害剤を発展させ(US2012157426)、I-1が優れた抑制活性を有することを見出した。
彼らはさらに化合物I-4を設計した(KR20130133202、CN103269704)。
EGFR阻害剤は腫瘍治療において重要な応用があるため、本分野ではチロシンキナーゼ抑制活性を有する薬物の開発が切望されている。
本発明の目的は、新規な構造のチロシンキナーゼ阻害化合物を提供することである。前記の化合物は既存のチロシンキナーゼ阻害化合物と比べ、より高い抑制活性を有する。

本発明の第一の側面では、式（I）で表される化合物を提供する。
（但し、
X、Yはそれぞれ独立にN、CHからなる群から選ばれ、かつXはYと異なる場合CHである。
Rは、無置換または1〜5個の置換基で置換された5〜7員の複素環、C1〜C6のアルキル基-無置換または1〜5個の置換基で置換された5〜7員の複素環、-NH-無置換または1〜5個の置換基で置換された5〜7員の複素環、-N(CH3)-無置換または1〜5個の置換基で置換された5〜7員の複素環からなる群から選ばれる。ここで、前記の複素環はN、OまたはSからなる群から選ばれる少なくとも1つのヘテロ原子を含有する。前記の置換とは基における一つまたは複数の水素原子がR1置換基で置換されることをいう。
ここで、前記のR1は、無置換またはハロゲン置換のC1〜C6のアルキル基、C3〜C8のシクロアルキル基、無置換またはハロゲン置換のC1〜C6のアルコキシ基、C3〜C8のシクロアルコキシ基、-C(O)-R2、C2〜C8のアルキルアシル基、C2〜C8のアルコキシアシル基、-S(O)2-R2、-SOR2からなる群から選ばれる。
前記のR2は、無置換またはハロゲン置換のC1〜C6のアルキル基、無置換またはハロゲン置換のC1〜C6のアルコキシ基、C3〜C8のシクロアルキル基、C3〜C8のシクロアルコキシ基、-CH2-OAc、-NH2、-NH(C1〜C6のアルキル基)、-N(C1〜C6のアルキル基)2からなる群から選ばれる。）
もう一つの好適な例において、前記のXはNで、YはCHである。
もう一つの好適な例において、前記のRは
からなる群から選ばれる。
（但し、前記のR1は、無置換またはハロゲン置換のC1〜C6のアルキル基、C3〜C8のシクロアルキル基、無置換またはハロゲン置換のC1〜C6のアルコキシ基、C3〜C8のシクロアルコキシ基、-C(O)-R2、-Boc、-S(O)2-R2、-CH2-OAcからなる群から選ばれる。
前記のR2は、無置換またはハロゲン置換のC1〜C6のアルキル基、無置換またはハロゲン置換のC1〜C6のアルコキシ基、C3〜C8のシクロアルキル基、C3〜C8のシクロアルコキシ基、-CH2-OAc、-NH2、-NH(C1〜C6のアルキル基)、-N(C1〜C6のアルキル基)2からなる群から選ばれる。）
もう一つの好適な例において、前記の式（I）化合物は、以下の群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記の式（I）化合物は、以下の群から選ばれる。
本発明の第二の側面では、本発明の第一の側面に記載の化合物の製造方法であって、
（但し、R'は、無置換または1〜5個の置換基で置換された5〜7員の複素環、C1〜C6のアルキル基-無置換または1〜5個の置換基で置換された5〜7員の複素環、-NH-無置換または1〜5個の置換基で置換された5〜7員の複素環、-N(CH3)-無置換または1〜5個の置換基で置換された5〜7員の複素環からなる群から選ばれる。ここで、前記の複素環はN、OまたはSからなる群から選ばれる少なくとも1つのヘテロ原子を含有する。前記の置換とは基における一つまたは複数の水素原子がR1置換基で置換されることをいう。
ほかの各基の定義は、本発明の第一の側面に記載の通りである。）
不活性溶媒において、式II化合物を用いて式7化合物と反応させ、式I'化合物を得る工程を含む方法を提供する。
もう一つの好適な例において、前記の工程では、R'は、無置換または1〜5個の置換基で置換された5〜7員の複素環、C1〜C6のアルキル基-無置換または1〜5個の置換基で置換された5〜7員の複素環、-NH-無置換または1〜5個の置換基で置換された5〜7員の複素環、-N(CH3)-無置換または1〜5個の置換基で置換された5〜7員の複素環からなる群から選ばれ、ここで、前記の複素環はN、OまたはSからなる群から選ばれる少なくとも1つのヘテロ原子を含有し、前記の置換とは基における一つまたは複数の水素原子がt-ブトキシカルボニル基で置換されることをいう。
もう一つの好適な例において、前記の反応は、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸またはカンファースルホン酸の触媒で行われ、好ましくはp-トルエンスルホン酸である。
もう一つの好適な例において、前記の不活性溶媒は、NMP、トリフルオロエタノール、ジオキサン、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記の反応は、110〜130℃で行われる。
もう一つの好適な例において、前記の反応時間は、0.1〜2 hである。
好ましくは、前記の方法は、さらに、
（但し、R≠R'である。）
式I'化合物で式I化合物を製造する工程を含む。
もう一つの好適な例において、前記のR'では、置換基R1はt-ブトキシカルボニル基である。
もう一つの好適な例において、
（但し、R'の定義は本発明の第二の側面に記載の通りで、ほかの各基の定義は本発明の第一の側面に記載の通りである。）
不活性溶媒において、式III化合物を用いて式5化合物と反応させ、式II化合物を得る工程を含む。
もう一つの好適な例において、前記の反応はZnCl2またはZnBr2の存在下で行われる。
もう一つの好適な例において、前記の不活性溶媒は、TEA、DCE、t-BuOH、THFからなる群から選ばれる。
本発明の第三の側面では、治療有効量の本発明の第一の側面に記載の式（I）化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、光学異性体、薬学的に許容される溶媒和物のうちの一種または複数種と、任意に薬学的に許容される担体、賦形剤、アジュバント、補助剤および/または希釈剤とを含むことを特徴とする薬物組成物を提供する。
もう一つの好適な例において、前記の薬物組成物は、チロシンキナーゼの過剰発現および/またはチロシンキナーゼの過剰活性化に関連する疾患の治療に使用される。
本発明の第四の側面では、抑制有効量の本発明の第一の側面に記載の式（I）化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、光学異性体、薬学的に許容される溶媒和物のうちの一種または複数種と、任意に薬学的に許容される担体、賦形剤、アジュバント、補助剤および/または希釈剤とを含むEGFR阻害剤を提供する。
もう一つの好適な例において、前記薬学的に許容される塩は、式I化合物の、無機酸塩、有機酸塩、アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる塩で、好ましくは、前記塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
前記薬学的に許容される溶媒和物とは、式I化合物と、水、エタノール、イソプロパノール、エチルエーテル、アセトン、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる溶媒とからなる溶媒和物である。
本発明の第五の側面では、本発明の第一の側面に記載の式（I）化合物の使用であって、
(a)チロシンキナーゼ阻害剤の製造、
(b)in vitroにおけるチロシンキナーゼの活性に対する非治療的な抑制、
(c)in vitroにおける腫瘍細胞の生長に対する非治療的な抑制、
からなる群から選ばれる一つまたは複数における使用を提供する。
もう一つの好適な例において、前記の上皮成長因子受容体の活性に関連する疾患は、細胞の異常増殖、形態の変化、運動機能の亢進、血管新生疾患、腫瘍の生長、腫瘍転移疾患、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記の腫瘍細胞はH1975細胞である。
もう一つの好適な例において、前記抑制のIC50値は≦50 nmである。
本発明の第六の側面では、下記式IIで表される化合物を提供する。
（但し、R'の定義は、本発明の第二の側面に記載の通りである。）
本発明の第七の側面では、下記式IIIで表される化合物を提供する。
（但し、R'の定義は、本発明の第二の側面に記載の通りである。）
もう一つの好適な例において、前記のR'は
からなる群から選ばれ、R1の定義は、本発明の第一の側面に記載の通りである。
本発明の第八の側面では、EGFRの活性および/または発現量に関連する疾患を治療または予防する方法であって、必要な対象に治療または予防有効量の式（I）化合物を施用することを含む方法を提供する。
本発明の第九の側面では、チロシンキナーゼの活性および/または腫瘍細胞の生長を抑制する方法であって、抑制対象に抑制有効量の式（I）化合物を施用することを含む方法を提供する。
もちろん、本発明の範囲内において、本発明の上記の各技術特徴および下記（たとえば実施例）の具体的に記述された各技術特徴は互いに組合せ、新しい、または好適な技術方案を構成できることが理解される。紙数に限りがあるため、ここで逐一説明しない。
図1は試験実施例2における薬物の腫瘍細胞の腫瘍担持ヌードマウスの体重に対する影響を示す。 図2は試験実施例2における薬物の腫瘍担持ヌードマウスの腫瘍体積に対する影響を示す。 図3は試験実施例2における薬物の腫瘍担持ヌードマウスの相対腫瘍体積に対する影響を示す。 図4は試験実施例2における薬物の腫瘍担持ヌードマウスの相対腫瘍増殖率に対する影響を示す。 図5は試験実施例2における薬物の腫瘍担持ヌードマウスの腫瘍重量に対する影響を示す。 図6は試験実施例2における腫瘍の写真を示す。
具体的な実施形態
本発明者らは長期間にわたる深い研究を経て、EGFR阻害剤の構造改造を行ったところ、意外に、既存のEGFR阻害剤におけるピペラジン環が連結するベンゼン環をピリジンまたはピリミジンに変えると、化合物の活性が顕著に向上することを見出した。上記の知見に基づき、発明者らは本発明を完成させた。
用語
本発明において、前記のアルキル基は直鎖または分岐鎖のアルキル基で、前記のハロゲンはF、Cl、BｒまたはIで、好ましくはFまたはBrである。
特に、本明細書において、特別に説明しない限り、記載された原子はすべての同位体の形態を含み、たとえば、「水素原子」とある場合、水素原子、重水素原子、三重水素原子またはこれらの組み合わせをいう。本発明において、ある元素の各同位体の原子の存在度は当該元素の自然界で天然に存在する状態でもよく、ある同位体の豊富な状態でもよい。
用語「C1〜C6アルキル基」とは、炭素原子を1〜6個有する直鎖または分岐鎖のアルキル基で、たとえばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、t-ブチル基や類似の基が挙げられる。
特に、特別に説明しない限り、本発明において、基の炭素原子数が限定されていない場合、1〜10個の炭素原子、好ましくは1〜4個の炭素原子を有する基を指す。
用語「5〜7員の複素環」とは5〜7個の炭素原子またはヘテロ原子（N、O、Sから選ばれる）を有する複素環基で、飽和または部分飽和の環状基でもよく、たとえばテトラヒドロピロリル基、ヘキサヒドロピリジル基や類似の基が挙げられる。
用語「C1〜C6アルコキシ基」とは、炭素原子を1〜4個有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基を示し、たとえばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、t-ブトキシ基や類似の基が挙げられる。
用語「アルキルアシル基」とは、「-CO-アルキル基」構造を有する基で、たとえばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、sec-ブチリル基、t-ブチリル基や類似の基が挙げられる。
用語「エステル基」または「オキシ-アシル基」は入れ替えて使用することができ、「-O-CO-アルキル基」構造を有する基を指し、たとえばメチルエステル基、エチルエステル基、プロピルエステル基、イソプロピルエステル基、ブチルエステル基、イソブチルエステル基、sec-ブチルエステル基、t-ブチルエステル基や類似の基が挙げられる。
用語「アルキルエステル基」または「アルコキシアシル基」は入れ替えて使用することができ、「アルキル-O-CO-アルキル基」構造を有する基を指し、たとえばメチルメチルエステル基、エチルメチルエステル基、プロピルエチルエステル基、イソプロピルメチルエステル基や類似の基が挙げられる。
用語「薬学的に許容される溶媒和物」とは、相応する化合物と水、エタノール、イソプロパノール、エチルエーテル、アセトンの溶媒和物である。
本発明において、「治療有効量」とあｈ必要な対象において所要の治療効果に達するが、過剰な悪影響を与えない投与量をいう。本発明の化合物の構造が公開されたら、上記投与量は通常当業者に実際の必要によって決められる。
式I化合物
本発明は、下記式（I）で表される化合物を提供する。
（但し、
X、Yはそれぞれ独立にN、CHからなる群から選ばれ、かつXはYと異なる場合CHである。
Rは、無置換または1〜5個の置換基で置換された5〜7員の複素環、C1〜C6のアルキル基-無置換または1〜5個の置換基で置換された5〜7員の複素環、-NH-無置換または1〜5個の置換基で置換された5〜7員の複素環、-N(CH3)-無置換または1〜5個の置換基で置換された5〜7員の複素環からなる群から選ばれる。ここで、前記の複素環はN、OまたはSからなる群から選ばれる少なくとも1つのヘテロ原子を含有する。前記の置換とは基における一つまたは複数の水素原子がR1置換基で置換されることをいう。
ここで、前記のR1は、無置換またはハロゲン置換のC1〜C6のアルキル基、C3〜C8のシクロアルキル基、無置換またはハロゲン置換のC1〜C6のアルコキシ基、C3〜C8のシクロアルコキシ基、-C(O)-R2、C2〜C8のアルキルアシル基、C2〜C8のアルコキシアシル基、-S(O)2-R2、-SOR2からなる群から選ばれる。
前記のR2は、無置換またはハロゲン置換のC1〜C6のアルキル基、無置換またはハロゲン置換のC1〜C6のアルコキシ基、C3〜C8のシクロアルキル基、C3〜C8のシクロアルコキシ基、-CH2-OAc、-NH2、-NH(C1〜C6のアルキル基)、-N(C1〜C6のアルキル基)2からなる群から選ばれる。）
もう一つの好適な例において、前記のXはNで、YはCHである。
もう一つの好適な例において、前記のRは
からなる群から選ばれる。
（但し、前記のR1は、無置換またはハロゲン置換のC1〜C6のアルキル基、C3〜C8のシクロアルキル基、無置換またはハロゲン置換のC1〜C6のアルコキシ基、C3〜C8のシクロアルコキシ基、-C(O)-R2、-Boc、-S(O)2-R2、-CH2-OAcからなる群から選ばれ、
前記のR2は、無置換またはハロゲン置換のC1〜C6のアルキル基、無置換またはハロゲン置換のC1〜C6のアルコキシ基、C3〜C8のシクロアルキル基、C3〜C8のシクロアルコキシ基、-CH2-OAc、-NH2、-NH(C1〜C6のアルキル基)、-N(C1〜C6のアルキル基)2からなる群から選ばれる。）
本発明の最も好ましい化合物は本発明の前後文で挙げられた具体的な各化合物を含む。
式I化合物の合成方法
式I化合物は本分野の通常の方法、たとえば、逆合成分析法によって製造することができ、本発明によって式I化合物の構造が公開されたら、上記製造方法は当業者の能力の範囲内にある。
注意すべきのは、既存技術の類似化合物の製造方法と異なり、本発明の化合物は母核骨格の形成過程において既存技術の経路と異なる方法が使用される。
既存技術において、2,4-ジクロロ-5-トリフルオロメチルピリミジンはまず3-t-ブトキシカルボキサミドアニリンと置換反応し、さらにアニリンの窒素にアクリル基を連結させ、さらに
単位と反応させることによって、化合物の骨格を構築する。
一方、発明者らは、本発明に記載された方法によって、2,4-ジクロロ-5-トリフルオロメチルピリミジンはまず
単位と反応させ、さらに3-アクリルアミドアニリンと反応させると、本発明の化合物の合成においてより良い選択性を有することを見出した。
好適な本発明の化合物の通用の合成方法は下記式の通りである。
各工程の具体的な実施形態は以下の通りである。
工程1：不活性溶媒において、式III化合物を用いて式5化合物と反応させ、式II化合物を得る。
工程2：不活性溶媒において、式II化合物を用いて式7化合物と反応させ、式I'化合物を得る。
もう一つの好適な例において、前記の工程2では、前記の反応は以下の群から選ばれる1種または複数種の方法によって行われる。
方法1：NMPにおいて、p-TsOH・H2Oの存在下で、式II化合物を用いて式7化合物と反応させ、式I'化合物を得る。
方法2：TFE（トリフルオロエタノール）において、TFAの存在下で、式II化合物を用いて式7化合物と反応させ、式I'化合物を得る。
方法3：ジオキサンにおいて、在Pd(OAc)2、キサントホスおよびCs2CO3の存在下で、式II化合物を用いて式7化合物と反応させ、式I'化合物を得る。
工程3：式I'化合物は酸性条件においてt-ブトキシカルボニル基を脱離させ、さらに塩基性条件において相応する試薬と反応させて式Iを得る。
もう一つの好適な例において、前記の工程3では、式I化合物の製造(原料はt-ブトキシカルボニル基を脱離させた式I'で、通常相応するアミンである)に以下の群のA〜Gから選ばれるいずれかの方法が使用される。
A：DCMにおいて、TEAの存在下で、R2COClを用いてt-ブトキシカルボニル基を脱離させた式I'化合物と反応させ、式I化合物を得る。
B：DCMにおいて、TEAの存在下で、(R2CO)2Oを用いてt-ブトキシカルボニル基を脱離させた式I'化合物と反応させ、式I化合物を得る。
C：DCMにおいて、TEAの存在下で、R2SO2Clを用いてt-ブトキシカルボニル基を脱離させた式I'化合物と反応させ、式I化合物を得る。
D：HATUおよびDIEAの存在下で、DMFまたはその組み合わせにおいて、R2COOHを用いてt-ブトキシカルボニル基を脱離させた式I'化合物と反応させ、式I化合物を得る。
E：DIEAの存在下で、DMFにおいて、R1Xを用いてt-ブトキシカルボニル基を脱離させた式I'化合物と反応させ、式I化合物を得る。
F：炭酸セシウムの存在下で、DMFにおいて、R1Xを用いてt-ブトキシカルボニル基を脱離させた式I'化合物と反応させ、式I化合物を得る。
G：AcOHの存在下で、メタノールにおいて、HCHOを用いてt-ブトキシカルボニル基を脱離させた式I'化合物と反応させた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを入れて反応を継続させ、式I化合物を得る。
上記各式において、R2COCl、(R2CO)2O 、R2SO2Cl、R2COOHまたはR1X(Xはハロゲン)を目的産物である式I化合物に相応する原料である。
薬学的に許容される塩と溶媒和物
本発明化合物の薬用形態は、化合物自身、および薬学的に許容されるほかの変化形態、たとえば光学異性体、シス-トランス異性体など、あるいは薬学的に許容される塩または溶媒和物を含む。
好ましくは、前記の薬学的に許容される塩は、無機酸塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩など、有機酸塩、たとえばギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩など、アルキルスルホン酸塩、たとえばメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩など、アリールスルホン酸塩、たとえばベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩などを含むが、これらに限定されない。
好ましくは、前記の薬学的に許容される溶媒和物は、前記の化合物と水、エタノール、イソプロパノール、エチルエーテル、アセトンなどの溶媒和物を含むが、これらに限定されない。
式I化合物の使用
研究によれば、本発明に係る式I化合物が上皮成長因子受容体（EGFR）の抑制活性を有するため、本発明に係る式I化合物または前記誘導体の互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物のうちの任意の1種または複数種の混合物は、チロシンキナーゼ阻害剤、特にEGFR阻害剤の製造に使用することができる。
同時に、前記の阻害剤はEGFRに関連する疾患を予防または治療する薬物の製造に使用することができる。具体的に、EGFRに関連する細胞の異常増殖、形態の変化、運動機能の亢進、血管新生および腫瘍転移疾患を予防または治療する薬物の製造に使用することができる。
さらに、前記の阻害剤は上皮成長因子受容体EGFRに関連する腫瘍の生長および転移を治療または予防する薬物の製造に使用することができる。
本特許に係る阻害剤の活性成分は、本発明で示された具体的な化合物、あるいは示された化合物の互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物のうちの任意の1種または複数種の混合物が好ましい。
薬物組成物及びその用途
本発明のもう一つの側面では、治療有効量の前記一般式（I）の化合物、その薬用可能な塩、エナンチオマー、ジアステレオマー又はラセミ体から選ばれる一種または複数種、並びに任意に、一種または複数種の薬用可能な担体、賦形剤、アジュバント、補助剤及び/又は希釈剤を含む薬物組成物を提供する。前記補助剤は、例えば、付臭剤、芳香剤、甘味料などである。
本発明によって提供される薬物組成物は、重量比が1〜99％の活性成分を含むことが好ましく、その好適な比率は、一般式I化合物が活性成分として合計重量の65wt％〜99wt％を占め、残部が薬学的に許容される担体、希釈液または溶液または塩溶液であるものである。
本発明によって提供される化合物および薬物組成物は、例えば、錠剤、カプセル、粉剤、シロップ、溶液状、懸濁液やエアゾール剤などの色々な様態とすることができ、且つ適当な固体または液体の担体または希釈液や適当な注射または点滴用の消毒器具に存在することもできる。
本発明の薬物組成物の各種の剤形は、薬学分野の通常の製造方法に従って製造することができる。その製剤の配合の単位投与量に0.05〜200mgの一般式Iの化合物が、好ましくは、製剤の配合の単位投与量に0.1mg〜100mgの一般式Iの化合物が含まれる。
本発明の化合物および薬物組成物は、ヒトおよび動物を含む哺乳動物に対して臨床使用ができ、口、鼻、皮膚、肺または胃腸管などの投与経路を使用することができる。最も好ましくは経口投与である。最も好ましい一日あたりの投与量は、0.01mg〜200mg/kg体重で、一度で投与するか、または0.01mg〜100mg/kg体重で、数回に分けて投与する。いずれの投与方法を使用しても、個人の最適な投与量は、具体的な治療で決められる。通常の場合、少ない投与量から、最適な投与量が見つかるまで少しずつ投与量を増やす。
本発明のさらにもう一つの側面では、前記一般式Iで表される化合物、その薬用可能な塩、異性体またはこれらの混合物から選ばれる一種または複数種、ならびに任意に、一種または複数種の薬用可能な担体、賦形剤、アジュバント、補助剤および/または希釈剤を含むEGFR阻害剤を提供する。
本発明の化合物および組成物は、EGFRに関連する代謝系疾患の治療と予防に使用され、前記疾患は、糖尿病、アテローム性動脈硬化、肥満症などの疾患を含むが、これらに限定されない。
そのため、本発明のさらにもう一つの側面では、EGFR活性に関連する代謝系疾患、たとえば糖尿病、アテローム性動脈硬化、肥満症などの疾患を治療する薬物の製造における、前記一般式Iで表される化合物、その薬用可能な塩、異性体またはこれらの混合物の使用を提供する。
本発明のさらにもう一つの側面では、EGFRの活性または発現量に関連する代謝系疾患、たとえば糖尿病、アテローム性動脈硬化、肥満症などの疾患を治療する方法であって、当該治療が必要な患者に前記一般式Iで表される化合物、その薬用可能な塩、異性体またはこれらの混合物から選ばれる一種または複数種を投与することを含む方法を提供する。
既存技術と比べ、本発明の主な利点は以下のものを含む。
(1) 新規な構造のEGFR阻害活性化合物を提供するが、既存の類似化合物と比べ、本発明の化合物はより低い腫瘍細胞抑制濃度を有し、たとえば、対照化合物1686と比べ、ES071(ベンゼン環とピリジン環だけに違いがある)の活性は顕著に向上し、大半の腫瘍細胞抑制濃度は前者の1/2だけで、既存技術(たとえばCN103269704における化合物I-4、US2012157426における化合物I-1)のほかの類似化合物と比べても、本発明の化合物は非常に意外な活性の改善がある。
(2) 既存の化合物と比べ、本発明の一部の化合物は一部の腫瘍株に対する選択性が向上する。
(3) 本発明の化合物は既存の化合物と異なる物理的性質(たとえば水溶性など)を有するため、既存の化合物と異なる剤形を製造することができる。
以下、具体的な実施例によって、さらに本発明を説明する。これらの実施例は本発明を説明するために用いられるものだけで、本発明の範囲の制限にはならないと理解されるものである。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常、通常の条件、あるいはメーカーの薦めの条件で行われた。特に断らない限り、％と部は、重量で計算される。
製造実施例
実施例1：中間体IIの製造
アルゴンの保護下で500 mLの反応瓶に原料として2,4-ジクロロ-5-トリフルオロメチルピリミジン(4.2 g, 19.46 mmol)および100 mLの1,2-ジクロロエタンとt-ブタノールの混合溶媒(体積比1:1)を入れた。0℃の氷浴において1 mol/LのZnCl2のエチルエーテル溶液(42.8 mL，42.8 mmol)を滴下し、滴下終了後室温で1時間撹拌して反応させた。続いて0℃を維持しながら順にもう一つの原料のIII(6.0 g, 19.46 mmol)の50 mLの1,2-ジクロロエタンとt-ブタノールの混合溶媒(体積比1:1)およびトリエチルアミン(2.16 g, 21.4 mmol)を滴下した。混合物が自然に室温に上がって10時間反応させた。200 mLのジクロロメタンを入れて反応液を希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し(100 mL×2)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発で溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィーによって合計7.61グラムの製品IIおよびその異性体を得たが、収率は80％であった。ここで、化合物IIの1H NMR(400MHz, CD3OD)：1.46 (s, 9H), 3.40-3.55 (m, 8H), 3.88 (s, 3H), 6.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.49 (br s, 1H). ESI-MS m/z 488.9 (M+H)+.
実施例2：中間体I'（ES-070）の製造
100 mLの反応瓶に順に上記原料のIIおよびその異性体の混合物(5 g，10.2 mmol)、原料の3-アクリルアミドアニリン(1.65 g，10.2 mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物(0.07 g，0.37 mmol)および溶媒のN-メチルピロリドン(50 mL)を入れ、アルゴンの保護下で、反応液置を120℃に加熱しておいた油浴に置いて30 min反応させ、反応を止めて室温に冷却し、200 mLの酢酸エチルを入れて希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し(100 mL×4)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発で溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィーによって2.51グラムの製品I'(ES-070)を得たが、收率は40％であった。化合物8の1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.42 (s, 9H), 3.30 (br s, 4H), 3.42 (br s, 4H), 3.81 (s, 3H), 5.70 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 5.90 (br s, 1H), 6.25-6.38 (m, 2H), 7.06 (br s, 1H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50-7.70 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H). ESI-MS m/z 615.4 (M+H)+.
実施例3：中間体I'の製造
化合物I'は以下のような方法で製造することもできる。100 mLの反応瓶に順に実施例1に従って製造された相応する中間体II(10.2 mmol)、原料7(1.65 g，10.2 mmol)、トリフルオロ酢酸(114 mg，1.0 mmol, 0.1 eq.)およびトリフルオロエタノール(60 mL)を入れ、アルゴンの保護下で、80℃に昇温させて油浴で3 h撹拌して反応させ、反応を止めて室温に冷却し、200 mLの酢酸エチルを入れて希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し(50 mL×4)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発で溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィーによって製品I'-1、I'-2を得た。
中間体I'-1は、収率が50％であった。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 1.46 (d, J=10.0 Hz, 9H), 1.86-1.95 (m, 1H), 2.15-2.25 (m, 1H), 3.21-3.24 (m, 1H), 3.39-3.50 (m, 2H), 3.68-3.70 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.25-4.35 (m, 1H), 5.74-6.00 (m, 2H), 6.34-6.45 (m, 2H), 7.15-7.25 (m, 1H), 7.30 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.50-7.80 (m, 3H), 8.18 (s, 1H). ESI-MS m/z 615.6 (M+H)+.
中間体I'-2は、収率が50％であった。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 1.45 (s, 9H), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 3.20-3.35 (m, 2H), 3.48-3.60 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 5.05-5.15 (m, 1H), 5.70-5.90 (m, 2H), 6.30-6.43 (m, 2H), 7.08-7.16 (m, 1H), 7.29 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.55-7.75 (m, 2H), 7.77 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H). ESI-MS m/z 629.7 (M+H)+.
実施例4：中間体I'の製造
化合物I'は以下のような方法で製造することもできる。100 mLの反応瓶に順に実施例1に従って製造された相応する中間体II(1.0 mmol)、原料7(0.16 g，1.0 mmol，1.0 eq.)、酢酸パラジウム(34 mg，0.15 mmol, 0.15 eq.)、キサントホス(173 mg, 0.3 mmol, 0.30 eq.)、炭酸,セシウム(326 mg，1.0 mmol，2.0 eq.)および溶媒のジオキサン(30 mL)を入れた。アルゴンの保護下で、100℃に昇温させて油浴で2 h撹拌して反応させ、反応を止めて室温に冷却し、200 mLの酢酸エチルを入れて希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し(50 mL×4)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発で溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィーによって製品I'(ES-073、ES-159)を得た。
ES-073は、収率が50％であった。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 1.50 (s, 9H), 3.43-3.49 (m, 4H), 3.50-3.58 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 5.77 (dd, J = 9.8, 1.9 Hz, 1H), 6.32-6.45 (m, 3H), 7.15-7.28 (m, 2H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (brs, 1H), 8.20 (s, 1H),8.21 (s, 1H). ESI-MS: m/z 615.6 (M+H)+.
ES-159は、収率が60％であった。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 1.50 (s, 9H), 3.48 (br s, 4H), 3.73 (br s, 4H), 3.88 (s, 3H), 5.77 (dd, J = 9.5, 2.0 Hz, 1H), 6.32-6.42 (m, 2H), 7.10-7.30 (m, 2H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.60-7.90 (m, 1H), 8.20 (s, 1H),8.22 (s, 1H). ESI-MS: m/z 616.5 (M+H)+.
実施例5：化合物I（ES-071）の製造
上記で得られた製品I'(2 g,3.25 mmol)を20 mlのジクロロメタンに溶解させ、室温で4 mlのトリフルオロ酢酸を滴下し、室温で2時間撹拌して反応させ、回転蒸発で溶媒を除去した後、100 mlのジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発で溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィーによってアミンES-069を得たが、収率は95％であった。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 3.04 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 3.49 (br s, 4H), 3.90 (s, 3H), 5.78 (dd, J = 9.5, 2.0 Hz, 1H), 6.00 (br s, 1H), 6.34-6.45 (m, 2H), 7.15 (br s, 1H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60-7.73 (m, 2H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H). ESI-MS m/z 515.4 (M+H)+。
当該化合物はそのままで以下の化合物ES-071を合成するアシル化反応に使用することもできる。
方法A：100 mLの反応瓶に順に上記で得られたアミン(1 mmol)、トリエチルアミン(202 mg, 2 mmol, 2 eq.)および溶媒のジクロロメタン(40 ml)を入れた。室温で撹拌しながらアセチルクロリド(1.2 mmol, 1.2 eq.)の10 mlジクロロメタン溶液を滴下し、滴下終了後、続いて室温で2時間撹拌して反応させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を入れて反応をクエンチングし、分液し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発で溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィーによって最終製品I（ES-071）を得た。
方法B：当該アミンを30 mlのジクロロメタンに溶解させ、室温でトリエチルアミン(1.0 g, 9.9 mmol)を入れ、酢酸無水物(0.5 g, 4.9 mmol)の3 mlジクロロメタンを滴下し、混合物を室温で1時間反応させ、反応液を水で洗浄し(20 mL×3)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発で溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィーによって1.54グラムの製品ES-071を得たが、収率は85％であった。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 2.13 (s, 3H), 3.35-3.50 (m, 4H), 3.59-3.66 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 5.75 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.95 (br s, 1H), 6.31-6.42 (m, 2H), 7.12 (br s, 1H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60-7.66 (m, 2H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO): δ (ppm): 21.7, 45.3, 45.6, 53.2, 98.2, 112.3, 116.2, 116.7, 120.5, 127.2, 128.8, 125.3 (q, J = 268 Hz), 130.1, 132.4, 135.0, 138.9, 139.5, 154.3, 156.2, 157.5, 161.9, 163.6, 168.8. ESI-MS m/z 557.6 (M+H)+.
実施例6：化合物Iの製造
ほかの式I化合物は実施例5に従ってトリフルオロ酢酸の作用でt-ブトキシカルボニル基を脱離させて相応するアミンを製造し、さらに反応物によって下記の具体的な方法を使用した。
当該アミンが塩化アシルと反応する場合、実施例5における方法Aによって製造することができる。
当該アミンが酸無水物と反応する場合、実施例5における方法Bによって製造することができる。
当該アミンが塩化スルホニルまたは塩化スルフィニルと反応する場合、以下の方法Cによって製造することができる。100 mLの反応瓶に順に上記で得られたアミン(1 mmol)、トリエチルアミン(202 mg, 2 mmol, 2 eq.)および溶媒のジクロロメタン(40 ml)を入れた。室温で撹拌しながら塩化スルホニルR1SO2Cl(1.2 mmol, 1.2 eq.)の10 mlジクロロメタン溶液を滴下し、滴下終了後、続いて室温で2時間撹拌して反応させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を入れて反応をクエンチングし、分液し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発で溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィーによって最終製品Iを得た。
当該アミンがカルボン酸と反応する場合、以下の方法Dによって製造することができる。100 mLの反応瓶に順に上記で得られたアミン8'(1 mmol)、カルボン酸(1 mmol, 1 eq.)、縮合試薬のHATU(1.2 mmol, 1.2 eq.)および溶媒のDMF(20 ml)を入れた。室温で撹拌しながらDIEA(2 mmol, 2 eq.)の5 ml DMF溶液を滴下し、滴下終了後、室温で2時間撹拌して反応させた。酢酸エチル（150 m）を入れて反応液を希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し(40 mL×4)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発で溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィーによって最終製品IIを得た。
当該アミンがハロ炭化水素と反応する場合、以下の方法Eによって製造することができる。100 mLの反応瓶に順に上記で得られたアミン8'(1 mmol)、ハロ炭化水素R1X(1.5 mmol, 1.5 eq.)、DIEA(3 mmol, 3 eq.)および溶媒のDMF(20 ml)を入れた。混合物を60℃で12時間撹拌して反応させ、室温に冷却して酢酸エチル（150 ml）を入れて反応液を希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し(40 mL×4)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発で溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィーによって最終製品Iを得た。
当該アミンがハロ炭化水素と反応する場合、以下の方法Fによって製造することができる。100 mLの反応瓶に順に上記で得られたアミン8'(1 mmol)、ハロ炭化水素R1X(1.5 mmol, 1.5 eq.)、炭酸セシウム(3 mmol, 3 eq.)および溶媒のDMF(20 ml)を入れた。混合物を室温で12時間撹拌し、酢酸エチル（150 ml）を入れて反応液を希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し(40 mL×4)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発で溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィーによって最終製品Iを得た。
当該アミンのN-メチル化反応の場合、方法Gによって製造することができる。100 mLの反応瓶に順に上記で得られたアミン8'(1 mmol)、37％ aq HCHO (3 mmol)、AcOH (1.1 mmol)および溶媒のメタノール(50 ml)を入れ、混合物を60℃に加熱して1時間反応させ、反応液を0℃に冷却した後反応液に10 mlのジクロロメタンを入れ、さらにシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1 mmol)を分けて入れ、混合物を続いて0℃で1時間反応させたら反応を止めた。150 mlのジクロロメタンを入れて希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発で溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィーによって最終のメチル化製品Iを得た。
各化合物の構造特徴付けのデータは以下の通りである。
ES-072について:
合成方法は方法Gに従い、収率は80％であった。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 2.32 (s, 3H), 2.51 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.42 (br s, 4H), 3.86 (s, 3H), 5.75 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 5.95 (br s, 1H), 6.31-6.39 (m, 2H), 7.12 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55-7.75 (m, 2H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ (ppm): 45.3, 46.2, 53.1, 54.7, 98.0, 112.0, 116.1, 116.5, 120.6, 125.3 (q, J = 268 Hz), 127.3, 128.8, 129.3, 132.3, 138.9, 139.4, 154.6, 156.2, 157.5, 161.9, 163.5, 172.0. ESI-MS m/z 529.6 (M+H)+.
ES-074について:
合成方法は方法Bに従い、収率は75％であった。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 2.14 (s, 3H), 3.42-3.57 (m, 4H), 3.60-3.72 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 5.75 (dd, J = 9.6, 1.8 Hz, 1H), 6.26-6.46 (m, 3H), 7.11-7.25 (m, 2H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (br s, 1H), 8.18 (s, 1H),8.19 (s, 1H). ESI-MS: m/z 557.5 (M+H)+.
ES-0754について:
合成方法は方法Gに従い、収率は60％であった。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 2.57 (s, 3H), 2.77-2.93 (m, 4H), 3.55-3.68 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 5.77 (dd, J = 9.9, 1.0 Hz, 1H), 6.32-6.48 (m, 3H), 7.14-7.30 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (br s, 1H), 8.21 (s, 1H),8.23 (s, 1H). ESI-MS: m/z 529.3(M+H)+.
ES-123について:
合成方法は方法Bに従い、収率は65％であった。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm):1.87-1.99 (m, 1H), 2.03 (d, J = 14.9 Hz, 3H), 2.14-2.31 (m, 1H), 3.35-3.77 (m, 4H), 3.85 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 4.27-4.40 (m, 1H), 5.67-5.87 (m, 2H), 6.29-6.44 (m, 2H), 7.17 (br s, 1H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.87 (m, 3H), 8.15 (s, 1H). ESI-MS: m/z 557.6 (M+H)+.
ES-124について:
合成方法は方法Eに従い、収率は40％であった。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 1.73-1.82 (m, 1H), 2.29-2.38 (m, 1H), 2.72-3.06 (m, 5H), 3.16-3.24 (m, 1H),3.84 (s, 3H), 4.27-4.38 (m, 1H), 4.54 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 5.69-5.80 (m, 2H), 6.29-6.46 (m, 2H),7.18 (br s, 1H), 7.27 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47-7.76 (m, 3H), 8.16 (s, 1H). ESI-MS: m/z 561.5 (M+H)+.
ES-125について:
合成方法は方法Dに従い、収率は60％であった。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 1.87-2.03 (m, 1H), 2.12-2. 27 (m, 1H), 3.34-3.80 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 4.00-4.18 (m, 1H), 4.23-4.40 (m, 1H), 4.68-4.84 (m, 4H), 5.63-5.97 (m, 2H), 6.29-6.46 (m, 2H), 7.17 (brs, 1H), 7.27 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46-7.76 (m, 3H), 8.16 (s, 1H). ESI-MS: m/z 599.5 (M+H)+.
ES-130について:
合成方法は方法Aに従い、収率は70％であった。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0.79-0.82 (m, 2H), 1.01-1.03 (m, 2H), 1.75-1.80 (m, 1H), 3.41 (br s, 2H), 3.52 (br s, 2H), 3.75 (br s, 2H), 3.79 (br s, 2H), 3.94 (s, 3H), 5.77 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.01 (br s, 1H), 6.21-6.26 (m, 1H), 6.41-6.47 (m, 1H), 7.21 (br s, 1H), 7.33 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45-7.90 (m, 2H), 8.15 (br s, 1H), 8.28 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.51, 11.0, 41.7, 45.1, 45.7, 45.9, 53.2, 97.7, 113.7, 115.1, 116.5, 119.0, 124.8 (q, J=268 Hz), 127.9, 129.3, 131.0, 138.0, 138.5, 152.6, 153.0, 155.7, 157.4, 160.6, 163.6, 172.2. ESI-MS m/z 583.5 (M+H)+.
ES-131について:
合成方法は方法Aに従い、収率は75％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2.85 (s, 6H), 3.25-3.35 (m, 4H), 3.35-3.45 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 5.74 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.97 (br s, 1H), 6.15-6.25 (m, 1H), 6.38-6.45 (m, 1H), 6.84 (br s, 1H), 7.17 (br s, 1H), 7.27-7.40 (m, 2H), 7.45-7.85 (m, 3H), 8.10 (br s, 1H), 8.25 (s, 1H). ESI-MS m/z 586.5 (M+H)+.
ES-132について:
合成方法は方法Cに従い、収率は65％であった。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2.87 (s, 6H), 3.30-3.38 (m, 4H), 3.46-3.54 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 5.80 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.00 (br s, 1H), 6.17-6.30 (m, 1H), 6.42-6.48 (m, 1H), 6.86 (br s, 1H), 7.24 (br s, 1H), 7.30-7.40 (m, 3H), 7.45-7.90 (m, 2H), 8.16 (br s, 1H), 8.29 (s, 1H). ESI-MS m/z 622.6 (M+H)+.
ES-133について:
合成方法は方法Cに従い、収率は60％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2.78 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.30-3.36 (m, 4H), 3.46-3.54 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 5.80 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.00 (br s, 1H), 6.17-6.30 (m, 1H), 6.42-6.48 (m, 1H), 6.86 (br s, 1H), 7.24 (br s, 1H), 7.30-7.40 (m, 3H), 7.45-7.90 (m,2H), 8.16 (br s, 1H), 8.29 (s, 1H). ESI-MS m/z 608.6 (M+H)+.
ES-134について:
合成方法は方法Cに従い、収率は45％であった。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0.99-1.03 (m, 2H), 1.19-1.22 (m, 2H), 2.27-2.30 (m, 1H), 3.40-3.41 (m, 4H), 3.50-3.60 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 5.80 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.05 (br s, 1H), 6.18-6.30 (m, 1H), 6.44-6.47 (m, 1H), 6.86 (br s, 1H), 7.23 (br s, 1H), 7.30-7.40 (m, 3H), 7.45-7.90 (m, 2H), 8.17 (br s, 1H), 8.29 (s, 1H). ESI-MS m/z 619.3 (M+H)+.
ES-135について:
合成方法は方法Bに従い、収率は75％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3.45-3.55 (m, 4H), 3.68-3.80 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 5.80 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.05 (br s, 1H), 6.18-6.30 (m, 1H), 6.41-6.42 (m, 1H), 6.86 (br s, 1H), 7.19 (br s, 1H), 7.30-7.40 (m, 3H), 7.45-7.90 (m, 2H), 8.17 (br s, 1H), 8.29 (s, 1H). ESI-MS m/z 611.6 (M+H)+.
ES-136について:
合成方法は方法Aに従い、収率は80％であった。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.40-3.50 (m, 4H), 3.55-3.65 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 4.18 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 5.80 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.95-6.30 (m, 2H), 6.44-6.47 (m, 1H), 6.86 (br s, 1H), 7.22 (br s, 1H), 7.31-7.40 (m, 3H), 7.45-8.00 (m, 2H), 8.15 (br s, 1H), 8.30 (s, 1H). ESI-MS m/z 587.5 (M+H)+.
ES-138について:
合成方法は方法Aに従い、収率は85％であった。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.40 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.41 (br s, 2H), 3.47 (br s, 2H), 3.58 (br s, 2H), 3.74 (br s, 2H), 3.95 (s, 3H), 5.80 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.95-6.30 (m, 2H), 6.44-6.47 (m, 1H), 6.87 (br s, 1H), 7.22 (br s, 1H), 7.30-7.40 (m, 3H), 7.45-8.00 (m, 2H), 8.15 (br s, 1H), 8.29 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.4, 28.7, 40.3, 44.2, 44.7, 45.0, 52.2, 97.1, 112.7, 116.0, 118.0, 123.0, 123.7, 125.1 (q, J=268 Hz), 126.6, 128.1, 130.2, 136.9, 137.9, 146.5, 152.0, 154.3, 156.7, 159.5, 163.6, 172.4. ESI-MS m/z 571.6 (M+H)+.
ES-138について:
合成方法は方法Aに従い、収率は70％であった。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.08 (s, 9H), 2.32 (s, 2H), 3.41 (br s, 2H), 3.46 (br s, 2H), 3.63 (br s, 2H), 3.76 (br s, 2H), 3.95 (s, 3H), 5.79 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.95-6.30 (m, 2H), 6.44-6.47 (m, 1H), 6.86 (br s, 1H), 7.22 (br s, 1H), 7.30-7.40 (m, 3H), 7.45-8.00 (m, 2H), 8.15 (br s, 1H), 8.29 (s, 1H). ESI-MS m/z 613.7 (M+H)+.
ES-139について:
合成方法は方法Aに従い、収率は50％であった。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.33 (s, 9H), 3.43 (br s, 4H), 3.75-3.78 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 5.79 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.05 (br s, 1H), 6.18-6.28 (m, 1H), 6.43-6.48 (m, 1H), 6.86 (br s, 1H), 7.22 (br s, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.45-7.90 (m, 2H), 8.17 (br s, 1H), 8.30 (s, 1H). ESI-MS m/z 599.6 (M+H)+.
ES-140について:
合成方法は方法Aに従い、収率は70％であった。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2.21 (s, 3H), 3.44 (br s, 2H), 3.51 (br s, 4H), 3.74 (br s, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.78 (s, 2H), 5.80 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.05 (br s, 1H), 6.18-6.28 (m, 1H), 6.43-6.48 (m, 1H), 6.87 (br s, 1H), 7.22 (br s, 1H), 7.30-7.40 (m, 3H), 7.45-7.90 (m, 2H), 8.18 (br s, 1H), 8.30 (s, 1H). ESI-MS m/z 615.5 (M+H)+.
ES-141について:
合成方法は方法Aに従い、収率は50％であった。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.17 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 2.80-2.90 (m, 1H), 3.41 (br s, 2H), 3.48 (br s, 2H), 3.64 (br s, 2H), 3.75 (br s, 2H), 3.95 (s, 3H), 5.79 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.05 (br s, 1H), 6.18-6.28 (m, 1H), 6.43-6.48 (m, 1H), 6.87 (br s, 1H), 7.22 (br s, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.45-7.90 (m, 2H), 8.18 (br s, 1H), 8.29 (s, 1H). ESI-MS m/z 619.6 (M+H)+.
ES-142について:
合成方法は方法Cに従い、収率は50％であった。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2.82 (s, 3H), 3.32-3.34 (m, 4H), 3.57 (br s, 4H), 3.95 (s, 3H), 5.81 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.05 (br s, 1H), 6.18-6.28 (m, 1H), 6.44-6.48 (m, 1H), 6.87 (br s, 1H), 7.22 (br s, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.45-7.90 (m, 2H), 8.18 (br s, 1H), 8.30 (s, 1H).
ES-143について:
合成方法は方法Cに従い、収率は55％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.38 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.96 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.35-3.38 (m, 4H), 3.51 (br s, 4H), 3.91 (br s, 3H), 5.78 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.00 (br s, 1H), 6.18-6.28 (m, 1H), 6.41-6.45 (m, 1H), 6.84 (br s, 1H), 7.22 (br s, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.45-7.90 (m, 2H), 8.16 (br s, 1H), 8.27 (s, 1H). ESI-MS m/z 607.4 (M+H)+.
ES-144について:
合成方法は方法Cに従い、収率は50％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.05 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.86-2.90 (m, 2H), 3.34-3.36 (m, 4H), 3.51 (br s, 4H), 3.92 (s, 3H), 5.78 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.00 (br s, 1H), 6.15-6.25 (m, 1H), 6.41-6.45 (m, 1H), 6.84 (br s, 1H), 7.22 (br s, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.45-7.90 (m, 2H), 8.15 (br s, 1H), 8.27 (s, 1H). ESI-MS m/z 621.6 (M+H)+.
ES-145について:
合成方法は方法Cに従い、収率は40％であった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 3.60-3.70 (m, 1H), 3.43-3.47 (m, 8H), 3.92 (s, 3H), 5.78 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.00 (br s, 1H), 6.15-6.25 (m, 1H), 6.41-6.45 (m, 1H), 6.84 (br s, 1H), 7.22 (br s, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.45-7.90 (m, 2H), 8.15 (br s, 1H), 8.27 (s, 1H). ESI-MS m/z 622.3 (M+H)+.
ES-146について:
合成方法は方法Eに従い、収率は10％であった。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 1.99-2.09 (m, 1H), 2.44-2.55 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 3.18-3.30 (m, 2H), 3.43-3.58 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.41-4.50 (m, 1H), 5.78 (dd, J = 9.9, 2.0 Hz, 1H), 5.87 (br s, 1H), 6.33-6.48 (m, 2H), 7.19 (br s, 1H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46-7.67 (m, 2H), 7.69 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H). ESI-MS: m/z 529.6 (M+H)+.
ES-147について:
合成方法は方法Bに従い、収率は75％であった。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 2.07 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 2.09-2.27 (m, 2H), 2.87 (d, J = 10.4 Hz, 3H), 3.36-3.63 (m, 2H), 3.66-3.77 (m, 2H), 3.89 (d, J = 3.8 Hz, 3H), 5.11-5.30 (m, 1H), 5.77 (dd, J = 9.7, 2.2 Hz, 1H), 5.88 (br s, 1H), 6.31-6.47 (m, 2H), 7.15 (br s, 1H), 7.31 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54-7.78 (m, 2H), 7.82 (dd, J = 8.5, 6.7 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H). ESI-MS: m/z 571.6 (M+H)+.
ES-148について:
合成方法は方法Eに従い、収率は35％であった。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ (ppm):1.82-1.90 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.63-3.02 (m, 9H), 3.89 (s, 3H), 4.54 (t, J =5.0,1H), 4.64 (t, J = 5.0,1H), 5.28-5.39 (m, 1H), 5.77 (dd, J = 9.7, 2.2 Hz, 1H), 5.82 (br s, 1H), 6.32-6.46 (m, 2H), 7.16 (br s, 1H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52-7.74 (m, 2H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ (ppm): 28.1, 30.3, 52.5, 53.7, 55.0, 55.2, 57.0, 82.8 (d, J=163.4 Hz), 96.5, 109.9, 115.5, 115.9, 120.0, 124.9 (q, J=268.3 Hz), 126.8, 128.3, 131.9, 135.0, 138.5, 138.9, 154.0, 155.7, 157.0, 161.4, 163.1. ESI-MS: m/z 575.5 (M+H)+.
ES-149について:
合成方法は方法Dに従い、収率は60％であった。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 2.08-2.22 (m, 2H), 2.84-2.88 (m, 3H), 3.37-3.77 (m, 4H), 3.88 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 4.09-4.21 (m, 1H), 4.79-4.84 (m, 2H), 4.86-4.90 (m, 2H), 5.12-5.25 (m, 1H), 5.77 (dd, J = 9.7, 2.1 Hz, 1H), 5.88 (br s, 1H), 6.32-6.46 (m, 2H), 7.15 (br s, 1H), 7.31 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55-7.77(m, 2H), 7.81 (dd, J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H). ESI-MS: m/z 613.4 (M+H)+.
ES-150について:
合成方法は方法Fに従い、収率は45％であった。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm):2.03-2.12 (m, 1H), 2.20-2.31 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.95-3.02 (m, 1H), 3.06-3.25 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 5.40-5.48 (m, 1H), 5.78 (dd, J = 9.8, 2.1 Hz, 1H), 5.88 (br s, 1H), 6.32-6.47 (m, 2H), 7.16 (br s, 1H), 7.31 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52-7.76 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H). ESI-MS: m/z 543.5 (M+H)+.
ES-151について:
合成方法は方法Aに従い、収率は70％であった。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm):2.00-2.11 (m, 2H), 2.87 (s, 9H), 3.35-3.43 (m, 1H), 3.46-3.59 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 5.02-5.13 (m, 1H), 5.77 (dd, J = 9.7, 2.2 Hz, 1H), 5.87 (br s, 1H), 6.31-6.46 (m, 2H), 7.15 (br s, 1H), 7.31 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 (br s, 1H), 7.71 (brs, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H). ESI-MS: m/z 600.5 (M+H)+.
ES-157について:
合成方法は方法Bに従い、収率は80％であった。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 2.15 (s, 3H), 3.36-3.51 (m, 4H), 3.60-3.72 (m, 4H), 5.78 (dd, J = 9.6, 2.2 Hz, 1H), 6.32-6.47 (m, 2H), 6.57 (br s, 1H), 7.15 (br s, 1H), 7.33 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 (br s, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.81 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 8.13 (br s, 1H), 8.23 (s, 1H). ESI-MS: m/z 527.5 (M+H)+.
ES-158について:
合成方法は方法Aに従い、収率は80％であった。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm):2.89 (s, 6H), 3.32-3.35 (m, 4H), 3.39-3.44 (m, 4H), 5.78 (dd, J = 9.7, 2.1 Hz, 1H), 6.32-6.46 (m, 2H), 6.55 (br s, 1H), 7.16 (brs, 1H), 7.33 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 (br s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.81 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 8.12 (br s, 1H), 8.23 (s, 1H). ESI-MS: m/z 556.5 (M+H)+.
ES-160について:
合成方法は方法Bに従い、収率は85％であった。1H NMR (500 MHz, DMSO) δ (ppm): 2.05 (s, 3H), 3.50 (br s, 4H), 3.66 (br s, 2H), 3.72 (br s, 2H), 3.78 (s, 3H), 5.74 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.21-6.25 (m, 1H), 6.35-6.45 (m, 1H), 7.00-7.40 (m, 3H), 7.65 (br s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.25 (br s, 1H), 8.50 (s, 1H), 10.00 (br s, 1H).
ES-161について:
合成方法は方法Gに従い、収率は50％であった。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 2.47 (s, 3H), 2.66 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.83 (br s, 4H), 3.88 (s, 3H), 5.77 (dd, J = 9.5, 1.5 Hz, 1H), 6.36-6.43 (m, 2H), 7.10-7.30 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.23 (s, 1H). ESI-MS m/z 530.5 (M+H)+.
ES-163について:
合成方法は方法Dに従い、収率は50％であった。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 3.60-3.80 (m, 8H), 3.90 (s, 3H), 4.20-4.30 (m, 1H), 4.55 (d, J = 9.2 Hz, 4H), 5.74 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 6.28-6.45 (m, 2H), 7.05-7.30 (m, 2H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60-7.90 (m, 1H), 8.19 (s, 1H). ESI-MS m/z 600.1 (M+H)+.
ES-164について:
合成方法は方法Aに従い、収率は60％であった。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 2.88 (s, 6H), 3.26 (br s, 4H), 3.75 (br s, 4H), 3.85 (s, 3H), 5.74 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 6.28-6.45 (m, 2H), 7.05-7.30 (m, 2H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60-7.90 (m, 1H), 8.19 (s, 1H). ESI-MS m/z 587.6 (M+H)+.
活性試験実施例
試験実施例1：6株の腫瘍細胞の増殖に対する化合物の影響
実験方法：
in vitroでヒト肺癌細胞H1975、H522、ヒト肝臓癌細胞HepG2、ヒトメラノーマ細胞A375およびヒト扁平上皮癌細胞A431、ヒト結腸癌細胞COLO205を培養し、細胞が対数増殖期に生長した後、細胞を収集し、1000rpmで5min遠心し、上清を捨て、適量の培地に懸濁させ、細胞濃度を2.5〜5.5×104/ml(1回は3.0〜5.5×104/ml)に調整した。細胞懸濁液を96ウェル細胞培養プレートに100μl/ウェルで接種し、インキュベーター(37℃、5％CO2)で24h培養した後、投与群では各ウェルに細胞培地で希釈された薬物を100μl入れた。
各薬物に3つずつ重複ウェルが設け、陰性対照群では0.5％DMSO含有培地である。インキュベーターで72h培養した後、各ウェルに5mg/mlのMTTを20μlずつ入れ、37℃で3h置いた。各ウェルに150μlのDMSOを入れ、37℃でシェーカーで5min振とうし、492nmで吸光度(OD)を検出した。Prism Graphpad統計ソフトによってIC50値を計算した。
各化合物の番号と構造は以下の通りで、ここで、1686は対照化合物である。
試験結果を下記表2に示す。
上記試験結果から、本発明の化合物はいずれも腫瘍細胞に対して低い抑制濃度を有することがわかる。ここで、本分野で周知の電子等価体理論と異なるのは、対照化合物1686と比べ、構造で1個の窒素原子だけ異なるES071（前者の構造でベンゼン環で、後者はピリジン環で、両者は電子等価体理論上、よく見られる電子等価体に属する）の活性は顕著に向上し、大半に対する腫瘍細胞抑制濃度は前者の1/2だけである。これは本発明の化合物は既存技術に基づき、予想外の優れた技術効果が得られたことを示す。
試験実施例2：ES系化合物によるヒト肺癌H1975移植腫瘍に対する抑制の体内薬物効果試験の報告
1．試験目的
ES系化合物のヌードマウスの皮下移植肺癌H1975腫瘍に対する抑制作用を評価した。
2．材料と方法
2.1 材料
2.1.1 被験品
ES-071、ES-072(微黄)、ES-075は白色粉末で、調製前は4℃で保存された。
2.1.2 陽性薬物の名称：CO-1686
白色粉末で、調製前は4℃で保存された。
2.1.3 陰性対照品（溶媒）
22％ ドロキシプロピル-β-シクロデキストリンは、100 mlの純水に22 gのヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを入れた。
2.1.4 実験動物
雌のBALB/cヌードマウスで、体重17〜20 gで、北京VITAL RIVER実験動物技術有限公司から購入された。飼育環境：SPF級動物室、自由摂食、12h光照/12h暗黒。
2.1.5 細胞株
ヒト肺癌H1975細胞培養液はRPMI 1640に10％FBS、1％ピルビン酸ナトリウムを入れたもので、培養液はGIBCOから購入され、血清はBiosunであった。
実験方法
1．投与プラン：下記表1に示す。
2．薬物の調製：下記表2に示す。
薬物を調製した後、いずれも懸濁液で、置いたら析出した。
3．実験手順：
無菌条件において、生長増殖期にあるH1975細胞を取り、消化後細胞濃度を調整し、ヌードマウスの脇下に接種し，毎匹の接種体積は0.1mLであった。ノギスで移植腫瘍の直径を測定し、腫瘍が約400 mm3に生長した時点で腫瘍担持マウスを30匹選択し、腫瘍の大きさによって無作為に5群に分けた。各群は設定した実験案で投与し、投与の当日はD1とし、陰性対照群では等量の溶媒を、その後週に2回腫瘍の長径と短径を測定し、同時にマウスの体重を量った。
治療効果の評価の指標：
初回の投与の当日から観察、測量を開始して関連指標を記録し、実験でノギスで腫瘍のサイズを測量することによって腫瘍塊の体積の変化と生長速度を観察した。実験終了の時点で腫瘍担持マウスを殺処分し、かつ解剖して腫瘍塊を分離して重量を量った。
治療効果の評価の指標は、相対腫瘍増殖率および体重、一般状態などの関連毒性指標を含む。実験終了時、各群の腫瘍の生長曲線および体重変化曲線を描いた。
腫瘍体積（tumor volume、TV）の計算式は、TV=1/2×a×b2で、ここで、a、bはそれぞれ腫瘍の長径と短径を表す。測定の結果から相対腫瘍体積（relative tumor volume、RTV)を計算し、計算式は、RTV=Vt/V0である。ここで、V0は投与前に測量された腫瘍体積で、Vtは投与後毎回の測量の時の腫瘍体積である。
抗腫瘍活性の評価指標は相対腫瘍増殖率T/C（％）で、計算公式は、T/C(％)=(TRTV/CRTV)x100％で、TRTVは治療群RTVで、CRTVは陰性対照群RTVで、T/C（％）≦40％で、かつ統計学的処理においてP＜0.05は有効である。あるいは腫瘍重量（tumor weight、TW）は陰性対照群よりも低く、かつ統計学的処理においてP＜0.05は有効である。腫瘍の抑制率IR(％)=(1-TTW/CTW) ×100％で、TTWは治療群TWで、CTWは陰性対照群TWである。
統計方法：
データは平均値±標準誤差で示し、群間比較はt検定を使用した。
4．試験結果
4.1 動物体重に対する薬物の影響
各処理群の動物体重の変化傾向から分析したところ、本発明の化合物は陽性薬物CO-1686群および陰性対照群の動物と比べて有意差がなく（図1）、本発明の化合物が良い安全性を有することが示された。14日連続して胃内投与した後、動物を安楽死させ、解剖して死体を検査し、全体的に各臓器を観察したところ、異常が見られなかった。
4.2 動物の担持腫瘍の大きさに対する薬物の影響
14日連続して胃内投与し、ES系化合物および陽性薬物群では動物の皮下腫瘍の体積がいずれも陰性対照群よりも小さく、陰性対照群と比べ、いずれも有意差があり（図2、図3、図4を参照）、薬物が有効で、かつES-072の腫瘍抑制効果が陽性対照薬物CO-1686群よりも優れたことが示された。
試験終了時、すなわち投与の14日目に、動物を安楽死させ、解剖して皮下腫瘍を量った。ES系化合物および陽性薬物では腫瘍が陰性対照群よりも顕著に小さく、腫瘍の重量は図5に、腫瘍の写真は図6に示す。CO-1686の腫瘍抑制率は50.09％で、ES-071、ES-072、ES-075の腫瘍抑制率はそれぞれ50.93％、79.42％および37.27％であった。中でも、ES-072化合物（in vitro腫瘍抑制活性はES-071よりもやや劣る）は体内腫瘍抑制実験において意外に対照化合物よりも遥かに優れた腫瘍抑制活性を表し、これは当該化合物が投与後対照化合物よりも優れた生物利用能を有し、開発の将来性を有する化合物であることを示す。
各文献がそれぞれ単独に引用されるように、本発明に係るすべての文献は本出願で参考として引用する。また、本発明の上記の内容を読み終わった後、この分野の技術者が本発明を各種の変動や修正をすることができるが、それらの等価の様態のものは本発明の請求の範囲に含まれることが理解されるはずである。

Claims (11)

  1. 下記式（I）で表される化合物。
    （但し、
    X、Yはそれぞれ独立にN、CHからなる群から選ばれ、かつXとYは
    同時にCHではない。
    Rは、無置換の5〜7員の複素環または1〜5個の置換基で置換された5〜7員の複素環、C1〜C6のアルキル基-無置換の5〜7員の複素環または1〜5個の置換基で置換された5〜7員の複素環、-NH-無置換の5〜7員の複素環または1〜5個の置換基で置換された5〜7員の複素環、-N(CH3)-無置換の5〜7員の複素環または1〜5個の置換基で置換された5〜7員の複素環からなる群から選ばれる。ここで、前記の複素環はN、OおよびSからなる群から選ばれる少なくとも1つのヘテロ原子を含有する。前記の置換とは基における一つまたは複数の水素原子がR1置換基で置換されることをいう。
    ここで、前記のR1は、無置換またはハロゲン置換のC1〜C6のアルキル基、C3〜C8のシクロアルキル基、無置換またはハロゲン置換のC1〜C6のアルコキシ基、C3〜C8のシクロアルコキシ基、-C(O)-R2、C2〜C8のアルキルアシル基、C2〜C8のアルコキシアシル基、-S(O)2-R2、-SOR2からなる群から選ばれる。
    前記のR2は、無置換またはハロゲン置換のC1〜C6のアルキル基、無置換またはハロゲン置換のC1〜C6のアルコキシ基、C3〜C8のシクロアルキル基、C3〜C8のシクロアルコキシ基、-CH2-OAc、-NH2、-NH(C1〜C6のアルキル基)、-N(C1〜C6のアルキル基)2からなる群から選ばれる。）
  2. 前記のXはNで、YはCHであることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
  3. 前記のRは
    からなる群から選ばれることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
    （但し、前記のR1は、無置換またはハロゲン置換のC1〜C6のアルキル基、C3〜C8のシクロアルキル基、無置換またはハロゲン置換のC1〜C6のアルコキシ基、C3〜C8のシクロアルコキシ基、-C(O)-R2、-Boc、-S(O)2-R2、-CH2-OAcからなる群から選ばれる。
    前記のR2は、無置換またはハロゲン置換のC1〜C6のアルキル基、無置換またはハロゲン置換のC1〜C6のアルコキシ基、C3〜C8のシクロアルキル基、C3〜C8のシクロアルコキシ基、-CH2-OAc、-NH2、-NH(C1〜C6のアルキル基)、-N(C1〜C6のアルキル基)2からなる群から選ばれる。）
  4. 前記の式（I）化合物は以下の群から選ばれることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
  5. 前記の式（I）化合物は以下の群から選ばれることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
  6. 請求項1に記載の化合物の製造方法であって、
    （但し、R'は、無置換の5〜7員の複素環または1〜5個の置換基で置換された5〜7員の複素環、C1〜C6のアルキル基-無置換の5〜7員の複素環または1〜5個の置換基で置換された5〜7員の複素環、-NH-無置換の5〜7員の複素環または1〜5個の置換基で置換された5〜7員の複素環、-N(CH3)-無置換または1〜5個の置換基で置換された5〜7員の複素環からなる群から選ばれる。ここで、前記の複素環はN、OおよびSからなる群から選ばれる少なくとも1つのヘテロ原子を含有する。前記の置換とは基における一つまたは複数の水素原子がR1置換基で置換されることをいう。
    ほかの各基の定義は請求項1の通りである。）
    不活性溶媒において、式II化合物を用いて式7化合物と反応させ、式I'化合物を得る工程を含むことを特徴とする方法。
  7. 請求項6に記載の製造方法であって、
    （但し、R'の定義は請求項6の通りで、ほかの各基の定義は請求項1の通りである。）
    不活性溶媒において、式III化合物を用いて式5化合物と反応させ、式II化合物を得る工程を含むことを特徴とする方法。
  8. 治療有効量の請求項1に記載の式（I）化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、光学異性体、薬学的に許容される溶媒和物のうちの一種または複数種と、任意に薬学的に許容される担体、賦形剤、アジュバント、補助剤および/または希釈剤とを含むことを特徴とする薬物組成物。
  9. 抑制有効量の請求項1に記載の式（I）化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、光学異性体、薬学的に許容される溶媒和物のうちの一種または複数種と、任意に薬学的に許容される担体、賦形剤、アジュバント、補助剤および/または希釈剤とを含むことを特徴とするEGFR阻害剤。
  10. 請求項1に記載の式（I）化合物の使用であって、
    (a)チロシンキナーゼ阻害剤の製造、
    (b)in vitroにおけるチロシンキナーゼの活性に対する非治療的な抑制、
    (c)in vitroにおける腫瘍細胞の生長に対する非治療的な抑制、
    からなる群から選ばれる一つまたは複数に使用されることを特徴とする使用。
  11. 下記式IIで表される化合物。
    （ただし、R'の定義は請求項6の通りである。）



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