JP2020531592A - 重水素化インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ阻害剤及びその使用 - Google Patents
重水素化インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ阻害剤及びその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2020531592A JP2020531592A JP2020533338A JP2020533338A JP2020531592A JP 2020531592 A JP2020531592 A JP 2020531592A JP 2020533338 A JP2020533338 A JP 2020533338A JP 2020533338 A JP2020533338 A JP 2020533338A JP 2020531592 A JP2020531592 A JP 2020531592A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cancer
- compound
- deuterium
- hydrogen
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 C*C1CCCCC1 Chemical compound C*C1CCCCC1 0.000 description 9
- ZJYNETQAVQTKMF-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(NC(C1)CS1(=N)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(NC(C1)CS1(=N)=O)=O ZJYNETQAVQTKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZKYCKOUODFYBV-UHFFFAOYSA-N NC(CC1)CCS1(=O)=O Chemical compound NC(CC1)CCS1(=O)=O KZKYCKOUODFYBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMUVLFZUZUNPNP-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](c1n[nH]nc1C(N1c(cc2Br)ccc2F)=NOC1=O)=O Chemical compound [O-][N+](c1n[nH]nc1C(N1c(cc2Br)ccc2F)=NOC1=O)=O IMUVLFZUZUNPNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
(式中、
は、cis異性体、trans異性体、又はcis異性体及びtrans異性体の混合物を表し;
R4及びR4’は、水素、重水素、C1〜6アルキル、又は1個若しくは複数の重水素原子で重水素化されたC1〜6アルキルから独立して選択され;
R5、R5’、R6、R7は、水素又は重水素から独立して選択され;
各R1aは、水素、重水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、又は1個若しくは複数の重水素原子で重水素化されたC1〜6アルキルから独立して選択され;
各R2aは、水素、重水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、又は1個若しくは複数の重水素原子で重水素化されたC1〜6アルキルから独立して選択され;
mは0、1又は2であり;
nは0、1、2、3、4、又は5であり;
t1及びt2は独立して0、1、2、3であり、且つt1及びt2は同時に0ではない)。
t1は0であり、且つt2は1、2若しくは3であり;又は
t1は1であり、且つt2は0、1、2、若しくは3であり;又は
t1は2であり、且つt2は0、1、2若しくは3であり;又は
t1は3であり、且つt2は0、1、2若しくは3であり;又は
t1は1、2若しくは3であり、且つt2は0であり;又は
t1は0、1、2若しくは3であり、且つt2は1であり;又は
t1は0、1、2若しくは3であり、且つt2は2であり;又は
t1は0、1、2若しくは3であり、且つt2は3である。
t1は1であり、且つt2は1若しくは2であり;又は
t1は2であり、且つt2は1若しくは2である。
(式中、
は、cis異性体、trans異性体、又はcis異性体及びtrans異性体の混合物を表し;
R4及びR4’は、水素又は重水素から独立して選択され;
R5、R5’、R6、R7は、水素又は重水素から独立して選択され;
各R1aは、水素又はC1〜6アルキルから独立して選択され;
各R2aは、水素、重水素、ハロゲン又はC1〜6アルキルから独立して選択され;
mは0、1又は2であり;
nは0、1、2、3、4、又は5であり;
t’1及びt’2はそれぞれ独立して0、1又は2である)。
(式中、
は、cis異性体、trans異性体、又はcis異性体及びtrans異性体の混合物を表し;
R4及びR4’は、水素又は重水素から独立して選択され;
R5、R5’、R6、R7は、水素から独立して選択され;
各R1aは、水素から独立して選択され;
各R2aは、水素、重水素又はハロゲンから独立して選択され;
mは0であり;
nは0、1又は2、より好ましくは2であり;
t’1及びt’2はそれぞれ独立して0、1又は2である)。
t’1は0であり、且つt’2は0、1若しくは2であり;又は
t’1は1であり、且つt’2は0、1若しくは2であり;又は
t’1は2であり、且つt’2は0、1若しくは2であり;又は
t’1は0、1若しくは2であり、且つt’2は0であり;又は
t’1は0、1若しくは2であり、且つt’2は1であり;又は
t’1は0、1若しくは2であり、且つt’2は2である。
t’1は0であり、且つt’2は0若しくは1であり;又は
t’1は1であり、且つt’2は0若しくは1であり;又は
t’1は2であり、且つt’2は0若しくは1である。
1HNMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.82 (s, 1H),7.27-7.25 (t, 1H), 7.08-7.04 (t, 1H), 6.98-6.94 (m, 1H), 6.01-5.99 (d , 1H),3.91-3.83 (m, 1H), 2.53-2.48 (m, 2H), 2.41-2.35 (m, 2H).
分子式: C14H11D4BrFN5O4S;分子量: 452.29; LC-MS (陽イオン, m/z)= 452.0, 454 (同位体) [M+H]+.
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 11.47 (s, 1H),8.92 (s, 1H), 7.20-7.12 (m, 1H), 7.11-7.10 (d, 1H), 6.78-6.75 (m , 1H),6.64-6.62 (d, 1H), 4.32-4.27 (m, 1H), 2.46-2.45 (d, 1H), 2.21-2.16 (m, 1H).
分子式: C13H9D4BrFN5O4S;分子量: 438.26; LC-MS (陽イオン, m/z)= 438.02 [M+H]+
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 11.55 (s, 1H),8.94 (s, 1H), 7.19-7.13 (m, 1H), 7.12-7.11 (t, 1H), 6.96-6.95 (d , 1H),6.78-6.74 (m, 1H), 4.29-4.28 (d, 1H).
分子式: C12H7D4BrFN5O4S;分子量: 424.24; LC-MS (陰イオン, m/z)= 422.05 [M-H]-
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 11.42 (s, 1H),8.91 (s, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.12-7.09 (m, 1H), 6.81-6.76 (m, 1H), 6.38 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 3.73-3.71 (m, 1H), 2.23-2.19 (m, 2H), 2.06-2.00 (m, 2H).
分子式: C14H11D4BrFN5O4S;分子量: 452.29; LC-MS (陰イオン, m/z)= 450.0, 452.0 (同位体) [M-H]-
1HNMR(400MHz, d6-DMSO) δ(ppm): 11.44 (s, 1H),8.88 (s, 1H), 7.17-7.21 (t, 1H), 7.09-7.12 (d, 1H), 6.75-6.79 (m , 1H), 6.26(s, 2H).
分子式: C9H7BrFN5O2;分子量: 316.09; LC-MS (陰イオン, m/z)= 314.0 [M-H]-.
1HNMR(400MHz, DMSO-d6): 8.06-8.04 (m, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.60-7.55(m, 1H).
1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 11.42 (s, 1H),8.91 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.09-7.10 (m, 1H), 6.77-6.79 (m, 1H ), 6.37-6.39(m, 1H), 3.70-3.72 (m, 1H), 3.23-3.29 (m, 2H), 3.06-3.09 (m, 2H), 2.20-2.23 (m,3H), 2.02-2.05 (m, 3H).
分子式: C14H15BrFN5O4S;分子量: 448.27; LC-MS (m/z) = 448.0 [M+H]+
試験物質:実施例1の方法又は実施例5のステップ3に従って調製された、本発明の化合物1
I.実験材料及び機器
IDO−1、TDO(自社)
カタラーゼ(Sigmaから購入、Cat.No.C30)
L−トリプトファン(Sigmaから購入、Cat.No.93659−10G)
L−アスコルビン酸(Sigmaから購入、Cat.No.A5960)
メチレンブルー水和物(Sigmaから購入、Cat.No.66720)
DMSO(Sigmaから購入、Cat.No.D2650)
96ウェル細胞培養プレート(Corning、Cat.No.3603)
化合物の調製:化合物をDMSOで1mM化合物母液に作り上げ、次いで、化合物をDMSOで3.16倍希釈して、10の濃度勾配(100倍)の化合物の希釈母液を得た。
試験物質:先の特定の実施例に記載の通り調製された本発明の化合物1〜3。
I.実験材料及び機器
Hela細胞株(Cell Bank、Chinese Academy of Sciences)
組換えヒトIFN−γ(rhIFN−γ、R&D Systemsから購入、Cat.No.285−IF−100)
フェノールレッドフリーDMEM培地(Gibcoから購入、Cat.No.21063029)
ウシ胎児血清(Gibcoから購入、Cat.No.10099−141)
トリクロロ酢酸(Sigmaから購入、Cat.No.T9159)
細胞播種:Hela細胞懸濁液を、新鮮なフェノールレッドフリーDMEM培地で調製し、96ウェル細胞培養プレートに20,000細胞/ウェルを加え、5%二酸化炭素37℃で一晩培養した。
試験物質:実施例1の方法又は実施例5のステップ3に従って調製された、本発明の化合物1;
化合物R、実施例8に記載の通り調製した。
DMA:N,N−ジメチルアセトアミド
Solutol:15−ヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコールエステル
生理食塩水:通常の生理食塩水
PEG:ポリエチレングリコール400
動物:C57BL/6系雌マウス
試験で使用される化合物1を10%DMA+10%(30%Solutol)+80%生理食塩水に溶かして溶液を調製し、非重水素化化合物を10%DMA+10%PEG+80%生理食塩水に溶かして溶液を調製した。C57BL/6系雌マウスに5.0mg/kgの用量で化合物1を静脈内投与した。投与後5分、15分、30分、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間及び24時間に採血した。血液約100μLを静脈叢から採取し、血液試料をEDTA−K2を含有する抗凝固チューブに入れた。血液試料を8000rpmで4℃で6分間遠心分離して、血漿試料を得たが、血漿は、採血後30分以内に調製し、血漿検査前に−80℃の冷蔵庫に保存する必要がある。
試験予定の試料(−80℃)を冷蔵庫から取り出し、室温で融解し、5分間ボルテックスにかけた;異なる3匹の個体の血漿試料10μLを1.5mL遠心管に正確にピペッティングした(血漿の標準曲線用、30μL);100ng/mL内部標準検量線用溶液200μLを加え、よく混合した。5分間ボルテックスにかけ、次いで5分間遠心分離(12000rpm)した;事前に水150μL/ウェルを加えた96ウェルプレートに、上清50μLを正確にピペッティングした;5分間ボルテックスにかけ、及び混合した。注入量は15μLとし、LC−MS/MS測定を実施した。
AB Analyst 1.6.3の分析結果由来の試験物質の濃度が使用された。Microsoft Excelを使用して、平均、標準偏差、変動係数等のパラメーターを計算した(Analyst 1.6.3から直接出力されたものは計算しなかった)。PKパラメーターは、Pharsight Phoenix 6.1ソフトウェアNCAを使用して計算した。
方法:結晶形Aを高温高湿条件中に開放下で静置し、XRPDパターンを比較して、不純物含有量を決定した。下の表5のデータが得られた。
方法:結晶形Bを高温高湿条件中に10日間開放下で静置した。結晶形Bの特性、測定された含有量及び不純物を観察し、XRPDパターンを比較して表6のデータを得た。
試験物質:本発明の化合物1、その構造は上記に示されている。
動物、細胞、試薬及び機器:
CT26細胞、Balb/Cマウス。
DMA:N,N−ジメチルアセトアミド
Solutol:15−ヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコールエステル
MC:メチルセルロース
(1)担がんマウスの作成及び群分け
CT26細胞を、10%ウシ胎児血清を含有するRPMI1640培地で培養した。対数増殖期のCT26細胞を採取し、マウスの皮下腫瘍接種に適した濃度へとPBSに再懸濁した。
投与は、下の表7に従って行った。
動物の健康と死亡を毎日モニターし、その体重と腫瘍体積を週に2回測定し、最終投与後に試料を採取した。腫瘍体積の治療効果はTGI%により評価したが、相対的腫瘍抑制率TGI(%)は:TGI=1−T/C(%)とした。T/C%は、相対的腫瘍増加率、すなわち、特定の時点での対照群の腫瘍体積に対する処置群の腫瘍体積の割合とした。T及びCは、それぞれ、特定の時点での処置群と対照群との相対腫瘍体積(RTV)とした。計算式は:T/C%=TRTV/CRTV×100%(TRTV:処置群平均RTV;CRTV:媒体対照群の平均RTV;RTV=Vt/V0、V0は群分け開始時での動物の腫瘍体積であり、Vtは処置後の動物の腫瘍体積である)とした。
Claims (20)
- 式Iの化合物、その薬学的に許容できる塩及びその立体異性体:
(式中、
は、cis異性体、trans異性体、又はcis異性体及びtrans異性体の混合物を表し;
R4及びR4’は、水素、重水素、C1〜6アルキル、又は1個若しくは複数の重水素原子で重水素化されたC1〜6アルキルから独立して選択され;
R5、R5’、R6、R7は、水素又は重水素から独立して選択され;
各R1aは、水素、重水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、又は1個若しくは複数の重水素原子で重水素化されたC1〜6アルキルから独立して選択され;
各R2aは、水素、重水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、又は1個若しくは複数の重水素原子で重水素化されたC1〜6アルキルから独立して選択され;
mは0、1又は2であり;
nは0、1、2、3、4、又は5であり;
t1及びt2は独立して0、1、2、3であり、且つt1及びt2は同時に0ではない;
ただし、式Iの前記化合物が少なくとも1個の重水素原子を含有する)。 - 少なくとも65%の重水素富化率を有する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩及びその立体異性体。
- 少なくとも75%の重水素富化率を有する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩及びその立体異性体。
- 少なくとも90%の重水素富化率を有する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩及びその立体異性体。
- 少なくとも95%の重水素富化率を有する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩及びその立体異性体。
- 少なくとも98%の重水素富化率を有する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩及びその立体異性体。
- 式M−05で示される化合物を調製する方法であって、以下のステップ:
(式中、R4、R4’、R5、R5’、t1、t2、t1’、t2’は請求項1に定義の通りである):
ステップ1:M−02を重水に溶かし、アルカリを加え、2時間超還流で反応を実施し、NMRを使用することにより重水素化率を検出し、NMRで検出される重水素化率が75%超となるまで重水を繰り返し加えて、M−03の母液を得る、ステップ;
ステップ2:窒素の保護下、2−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルアセトアミドからなる群から選択される溶媒にM−01を含む溶液を、M−03の重水溶液に滴下して加え、1時間超反応させ、pHが7〜12と測定されたら、無水炭酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム、無水水酸化ナトリウム、イミダゾール、又はN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)を加え、20〜60℃で10時間超反応させ、反応溶液を吸引ろ過にかけ、次いで、水、酸性水溶液(酸性pH、好ましくはpH3〜4を有するように塩酸、硫酸等で調整する)及び無水メタノールで順次洗浄し、乾燥させてM−04を得る、ステップ;
ステップ3:窒素の保護下、テトラヒドロフラン、ジメチルテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、又はN,N−ジイソプロピルエチルアミンにM−04を含む溶液を加え、メチルアミン水溶液を加え、0.1〜1時間還流で反応を実施し、反応溶液を吸引ろ過にかけ、酢酸エチルでリンスし、ろ液を濃塩酸と食塩水の混合溶液で洗浄し、有機相を吸引ろ過にかけ、減圧下で濃縮してM−05を得る、ステップ、
を含む、方法。 - 請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩及びその立体異性体、又は請求項11〜16のいずれか一項に記載の結晶形を含み、1種若しくは複数種の薬学的担体を含むことを特徴とする、医薬組成物。
- IDO異常によりもたらされる疾患を治療するための医薬の製造における、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容できる塩及びその立体異性体、又は請求項10〜16のいずれか一項に記載の結晶形の使用。
- IDO異常によりもたらされる前記疾患が、感染症疾患、神経系疾患、がん又は非がん性増殖性疾患を指し、前記感染症疾患が、インフルエンザウイルス、C型肝炎ウイルス(HCV)、ヒトパピローマウイルス(HPV)、サイトメガロウイルス(CMV)、E−Bウイルス(EBV)、ポリオウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、コクサッキーウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)ウイルスによって誘発される疾患を含み;前記神経系疾患が、アルツハイマー病、うつ病を含み;前記がんが、肺がん、扁平上皮がん、膀胱がん、胃がん、卵巣がん、腹膜がん、乳がん、乳管がん、頭頸部がん、子宮内膜がん、子宮がん、直腸がん、肝臓がん、腎臓がん、腎盂がん、食道がん、食道腺がん、神経膠腫、前立腺がん、甲状腺がん、女性生殖器系がん、上皮内がん、リンパ腫、神経線維腫症、骨がん、皮膚がん、脳がん、結腸がん、精巣がん、消化管間質腫瘍、口腔がん、咽頭がん、多発性骨髄腫、白血病、非ホジキンリンパ腫、結腸絨毛腺腫、黒色腫、細胞腫瘍及び肉腫、骨髄異形成症候群を含む、請求項19に記載の使用。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201710780917 | 2017-09-01 | ||
CN201710780917.1 | 2017-09-01 | ||
CN201711478670.4 | 2017-12-29 | ||
CN201711478670 | 2017-12-29 | ||
PCT/CN2018/103846 WO2019042451A1 (zh) | 2017-09-01 | 2018-09-03 | 氘代的吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂及其应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020531592A true JP2020531592A (ja) | 2020-11-05 |
JP7034430B2 JP7034430B2 (ja) | 2022-03-14 |
Family
ID=65514797
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020533338A Active JP7034430B2 (ja) | 2017-09-01 | 2018-09-03 | 重水素化インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ阻害剤及びその使用 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20200361919A1 (ja) |
EP (1) | EP3677581A4 (ja) |
JP (1) | JP7034430B2 (ja) |
CN (1) | CN109422739B (ja) |
WO (1) | WO2019042451A1 (ja) |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008540548A (ja) * | 2005-05-10 | 2008-11-20 | インサイト・コーポレイション | インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼのモジュレーターおよびそれを用いる方法 |
CN106883194A (zh) * | 2015-12-16 | 2017-06-23 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
CN106967005A (zh) * | 2017-04-07 | 2017-07-21 | 钟燕 | 一种能抑制ido的化合物、其制备方法及其用途 |
WO2017139414A1 (en) * | 2016-02-09 | 2017-08-17 | Inventisbio Inc. | Inhibitor of indoleamine-2,3-dioxygenase (ido) |
WO2017143874A1 (zh) * | 2016-02-25 | 2017-08-31 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 一种取代的恶二唑类化合物及包含该化合物的组合物及其用途 |
JP2019513743A (ja) * | 2016-04-20 | 2019-05-30 | ジエンス ハンセン ファーマセウティカル グループ カンパニー リミテッド | インドールアミン 2,3−ジオキシゲナーゼ阻害剤、その製造方法及び応用 |
JP2020517690A (ja) * | 2017-04-24 | 2020-06-18 | 南京薬捷安康生物科技有限公司 | インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ阻害剤及び適用 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106256830B (zh) * | 2015-06-18 | 2019-03-08 | 成都海创药业有限公司 | 一种氘代的ido抑制剂及其制备方法和用途 |
CN106883193B (zh) * | 2015-12-15 | 2021-10-15 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | 吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法与应用 |
US10538497B2 (en) * | 2015-12-15 | 2020-01-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors |
CN107033097B (zh) * | 2016-02-04 | 2022-02-08 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
-
2018
- 2018-09-03 US US16/643,551 patent/US20200361919A1/en not_active Abandoned
- 2018-09-03 EP EP18850914.5A patent/EP3677581A4/en not_active Withdrawn
- 2018-09-03 CN CN201811019887.3A patent/CN109422739B/zh active Active
- 2018-09-03 JP JP2020533338A patent/JP7034430B2/ja active Active
- 2018-09-03 WO PCT/CN2018/103846 patent/WO2019042451A1/zh unknown
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008540548A (ja) * | 2005-05-10 | 2008-11-20 | インサイト・コーポレイション | インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼのモジュレーターおよびそれを用いる方法 |
CN106883194A (zh) * | 2015-12-16 | 2017-06-23 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
WO2017139414A1 (en) * | 2016-02-09 | 2017-08-17 | Inventisbio Inc. | Inhibitor of indoleamine-2,3-dioxygenase (ido) |
WO2017143874A1 (zh) * | 2016-02-25 | 2017-08-31 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 一种取代的恶二唑类化合物及包含该化合物的组合物及其用途 |
JP2019513743A (ja) * | 2016-04-20 | 2019-05-30 | ジエンス ハンセン ファーマセウティカル グループ カンパニー リミテッド | インドールアミン 2,3−ジオキシゲナーゼ阻害剤、その製造方法及び応用 |
CN106967005A (zh) * | 2017-04-07 | 2017-07-21 | 钟燕 | 一种能抑制ido的化合物、其制备方法及其用途 |
JP2020517690A (ja) * | 2017-04-24 | 2020-06-18 | 南京薬捷安康生物科技有限公司 | インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ阻害剤及び適用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN109422739A (zh) | 2019-03-05 |
EP3677581A4 (en) | 2021-05-05 |
CN109422739B (zh) | 2022-07-12 |
WO2019042451A1 (zh) | 2019-03-07 |
EP3677581A1 (en) | 2020-07-08 |
JP7034430B2 (ja) | 2022-03-14 |
US20200361919A1 (en) | 2020-11-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP3070089B1 (en) | Aminomethyl tryptanthrin derivative, preparation method and application thereof | |
JP2022518591A (ja) | 複素環式化合物であるベンゾピリドンおよびその使用 | |
JP6457623B2 (ja) | 2,4−二置換7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体、その製造方法および医薬における使用 | |
BR112018008877B1 (pt) | Compostos inibidores de ret, composição farmacêutica e usos dos referidos compostos | |
AU2003275630B2 (en) | Heterocyclic compounds and antitumor agent comprising the same as effective component | |
WO2022017533A1 (zh) | 用作cdk7激酶抑制剂的化合物及其应用 | |
WO2018024208A1 (zh) | Ido1抑制剂及其制备方法和应用 | |
CN107531678B (zh) | Egfr抑制剂及其药学上可接受的盐和多晶型物及其应用 | |
WO2002088112A1 (fr) | Compose heterocyclique et agent antitumoral contenant ce dernier en tant qu'ingredient actif | |
TW201725207A (zh) | 一種btk激酶抑制劑的結晶形式及其製備方法 | |
BR112015017963B1 (pt) | Composto de fenil amino pirimidina deuterado, método para preparar a composição farmacêutica, composição farmacêutica e uso do composto | |
WO2021238827A1 (zh) | Egfr抑制剂、其制备方法及用途 | |
US20190169163A1 (en) | Quinoline derivative and use thereof | |
JP2018536698A (ja) | Egfrキナーゼ阻害剤およびその製造方法と使用 | |
CN112243437B (zh) | 含丙烯酰基的核转运调节剂及其用途 | |
CN115215847A (zh) | 一类kras-sos1抑制剂、其制备方法及其应用 | |
CN108530337B (zh) | 一种可选择性抑制胃癌细胞的吲哚酰胺类化合物 | |
JP7034430B2 (ja) | 重水素化インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ阻害剤及びその使用 | |
WO2022063229A1 (zh) | 含芳氨基喹唑啉的化合物的盐及其制备方法和应用 | |
WO2022171088A1 (zh) | 吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮衍生物 | |
CN111566102B (zh) | 作为激活素受体样激酶抑制剂的取代的吡咯并吡啶 | |
CN108947904B (zh) | 一种含有七元内酰胺环的化合物及其应用 | |
JP7110335B2 (ja) | プロテインキナーゼ阻害剤として有用なピリドキナゾリン誘導体 | |
JP2022516922A (ja) | フッ素含有置換ベンゾチオフェン化合物ならびにその医薬組成物および応用 | |
CN110615766A (zh) | 双取代的α、β不饱和酮及其制备方法和应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210318 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210824 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20211119 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20220118 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20220207 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7034430 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |