JP2018535958A - RORγT阻害薬としての置換インダゾール化合物及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2015年10月27日に出願された米国仮特許出願第62/246,921号明細書、及び2016年8月9日に出願された米国仮特許出願第62/372,544号明細書の利益及びそれに対する優先権を主張し、これらの仮特許出願の各々の内容は、参照により本明細書に援用される。
本明細書において使用される用語は、その通常の意味を有し、かかる用語の意味はその出現毎に独立している。それにも関わらず、及び別途定められる場合を除き、以下の定義が本明細書及び特許請求の範囲全体を通じて適用される。同じ構造の記述に化学名、一般名、及び化学構造が同義的に用いられ得る。
本発明は、式I:
Rz及びRz’は、H、(C1〜4)アルキル、O(C1〜4)アルキル、(C=O)O(C1〜4)アルキル、ハロゲン、OH、オキソ、シクロアルキル、−((C1〜4)アルキレン)−シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、NH2、N(Rb)2、S(O)2−Z、CF3、CHF2及びCNから独立して選択され、前記N(Rb)2、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、OH、オキソ、CN、ハロゲン、NH2、(C1〜4)アルキル、O(C1〜4)アルキル、ヘテロシクリル及びN(Rb)2によって任意選択で置換されており、及び前記アルキル及びフェニルは、ハロゲン、O(C1〜4)アルキル及びN(Rb)2によって任意選択で置換されているか;又は
Rz及びRz’は、それらが結合している窒素と一緒になり、且つC、O、N及びSから選択される3〜9個の原子を含有する環式、二環式又はスピロ環式部分を形成することができ、前記環式、二環式又はスピロ環式部分は、H、(C1〜4)アルキル、O(C1〜4)アルキル、(C=O)O(C1〜4)アルキル、ハロゲン、OH、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、NH2、N(Rb)2、S(O)2−Z、CF3、CHF2及びCNから独立して選択される1〜3個の置換基によって任意選択で置換されており、前記N(Rb)2、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、OH、オキソ、ハロゲン、NH2、(C1〜4)アルキル、O(C1〜4)アルキル及びN(Rb)2によって任意選択で置換されており、及び前記アルキルは、ハロゲン、O(C1〜4)アルキル及びN(Rb)2によって任意選択で置換されており;
Zは、(C1〜4)アルキルであり;
Xは、N又はCであり、XがNであるとき、破線は、存在せず、及びXがCであるとき、破線は、二重結合を表し;
Yは、N又はCHであり;
R1aは、H又は(C1〜4)アルキルであり;
R1bは、H、OH又は(C1〜4)アルキルであり;
R2aは、Cl又は(C1〜4)アルキルであり;
R2bは、それぞれ(C1〜4)アルキル、F、CF3、CHF2又はCNによって任意選択で置換されているシクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル又はアゼチジニルであり;
R2cは、H又はFであり;
Rbは、H及び(C1〜4)アルキルから選択され;及び
R3は、H又は(C1〜4)アルキルである)に係る化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
Rz及びRz’は、H、(C1〜4)アルキル、O(C1〜4)アルキル、(C=O)O(C1〜4)アルキル、ハロゲン、OH、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、NH2、N(Rb)2、S(O)2−Z、CF3、CHF2及びCNから独立して選択され、前記N(Rb)2、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、OH、オキソ、CN、ハロゲン、NH2、(C1〜4)アルキル、O(C1〜4)アルキル、ヘテロシクリル及びN(Rb)2によって任意選択で置換されており、及び前記アルキルは、ハロゲン、O(C1〜4)アルキル及びN(Rb)2によって任意選択で置換されているか;又は
Rz及びRz’は、それらが結合している窒素と一緒になり、且つC、O、N及びSから選択される3〜9個の原子を含有する環式、二環式又はスピロ環式部分を形成することができ、前記環式、二環式又はスピロ環式部分は、H、(C1〜4)アルキル、O(C1〜4)アルキル、(C=O)O(C1〜4)アルキル、ハロゲン、OH、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、NH2、N(Rb)2、S(O)2−Z、CF3、CHF2及びCNから独立して選択される1〜3個の置換基によって任意選択で置換されており、前記N(Rb)2、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、OH、オキソ、ハロゲン、NH2、(C1〜4)アルキル、O(C1〜4)アルキル及びN(Rb)2によって任意選択で置換されており、及び前記アルキルは、ハロゲン、O(C1〜4)アルキル及びN(Rb)2によって任意選択で置換されており;
Zは、(C1〜4)アルキルであり;
Xは、N又はCであり、XがNであるとき、破線は、存在せず、及びXがCであるとき、破線は、二重結合を表し;
Yは、N又はCHであり;
R1aは、H又はメチルであり;
R1bは、H、OH又はメチルであり;
R2aは、Cl又はメチルであり;
R2bは、それぞれメチル、F、CF3、CHF2及びCNによって任意選択で置換されているシクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル又はアゼチジニルであり;
R2cは、H又はFであり;及び
R3は、Hである)に係る化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
Rz及びRz’は、H、(C1〜4)アルキル、O(C1〜4)アルキル、(C=O)O(C1〜4)アルキル、ハロゲン、OH、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、NH2、N(Rb)2、S(O)2−Z、CF3、CHF2及びCNから独立して選択され、前記N(Rb)2、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、OH、オキソ、CN、ハロゲン、NH2、(C1〜4)アルキル、O(C1〜4)アルキル、ヘテロシクリル及びN(Rb)2によって任意選択で置換されており、前記アルキルは、ハロゲン、O(C1〜4)アルキル及びN(Rb)2によって任意選択で置換されているか;又は
Rz及びRz’は、それらが結合している窒素と一緒になり、且つC、O、N及びSから選択される3〜9個の原子を含有する環式、二環式又はスピロ環式部分を形成することができ、前記環式、二環式又はスピロ環式部分は、H、(C1〜4)アルキル、O(C1〜4)アルキル、(C=O)O(C1〜4)アルキル、ハロゲン、OH、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、NH2、N(Rb)2、S(O)2−Z、CF3、CHF2及びCNから独立して選択される1〜3個の置換基によって任意選択で置換されており、前記N(Rb)2、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、OH、オキソ、ハロゲン、NH2、(C1〜4)アルキル、O(C1〜4)アルキル及びN(Rb)2によって任意選択で置換されており、及び前記アルキルは、ハロゲン、O(C1〜4)アルキル及びN(Rb)2によって任意選択で置換されており;
Zは、(C1〜4)アルキルであり;
nは、0又は1であり;
Rbは、H及び(C1〜4)アルキルから選択され;及び
R3は、メチル、F、CF3、CHF2又はCNである)に係る化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
Rz及びRz’は、それらが結合している窒素と一緒になり、且つC、O、及びNから選択される7〜9個の原子を含有するスピロ環式部分を形成し、前記スピロ環式部分は、(C1〜4)アルキル、O(C1〜4)アルキル、(C=O)O(C1〜4)アルキル、ハロゲン、及びOHから独立して選択される1〜3個の置換基によって任意選択で置換されており;
nは、0又は1であり;及び
R3は、メチル、F、CF3、CHF2である)に係る化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(6−メチル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−6−(アゼチジン−1−カルボニル)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(3−フルオロアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(3−シクロプロピル−3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(3−メトキシ−3−メチルアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−6−(3−(1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−カルボニル)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−6−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)アゼチジン−1−カルボニル)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−6−(3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)アゼチジン−1−カルボニル)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−6−(3−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)アゼチジン−1−カルボニル)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−6−(3−アミノアゼチジン−1−カルボニル)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−6−(3−(アミノメチル)−3−メチルアゼチジン−1−カルボニル)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)アゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(3−(ジメチルアミノ)アゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(5−メチル−2,5−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−6−(アゼチジン−3−イル(メチル)カルバモイル)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(3−(ジフルオロメチル)アゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(3−シアノ−3−フルオロアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−((S)−2−(ヒドロキシメチル)アゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(1−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(5−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((6R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(1−メチルオクタヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−((R)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((6R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(2−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピロリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((6R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(2−((メチルアミノ)メチル)ピロリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−((S)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−((S)−2−(フルオロメチル)ピロリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−((R)−2−(フルオロメチル)ピロリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−((S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−((R)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−((R)−3−メトキシピロリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−((S)−3−メトキシピロリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((6R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(3−ヒドロキシ−3−メチルピロリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(5−メチル−2−オキサ−5,8−ジアザスピロ[3.5]ノナン−8−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−((S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−((R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(6−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((6R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(1−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((6R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((6R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(ヘキサヒドロ−1H−フロ[3,4−c]ピロール−5−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((6R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(1−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(3−フルオロ−[1,3’−ビアゼチジン]−1’−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((6R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(1−メチル−1,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−((3aR,6aS)−ヘキサヒドロ−1H−フロ[3,4−c]ピロール−5−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−[(6R又はS)−1−[(2−クロロ−6−シクロプロピルフェニル)カルボニル]−6−{[6−(1−メチルエチル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]カルボニル}−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−{(6R又はS)−1−[(2−クロロ−6−シクロプロピルフェニル)カルボニル]−6−[(6−ピリミジン−2−イル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル)カルボニル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル}シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−{(6R又はS)−6−{[6−(tert−ブトキシカルボニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]カルボニル}−1−[(2−クロロ−6−シクロプロピルフェニル)カルボニル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル}シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((6R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(((1−メチルピロリジン−3−イル)オキシ)カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(4−メチル−3−オキソピペラジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(3−(メチルスルホニル)アゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(3−(メチルスルホニル)アゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(4−メチル−3−オキソピペラジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピル−3−フルオロベンゾイル)−6−((R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピル−3−フルオロベンゾイル)−6−(3−フルオロ−[1,3’−ビアゼチジン]−1’−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピル−3−フルオロベンゾイル)−6−(6−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((6R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピル−3−フルオロベンゾイル)−6−(1,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピル−3−フルオロベンゾイル)−6−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピル−3−フルオロベンゾイル)−6−(5−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(((1R,2S)−2−ヒドロキシシクロペンチル)カルバモイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(((1S,2R)−2−フルオロシクロペンチル)カルバモイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロペンチル)カルバモイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(((1S,2R)−2−ヒドロキシシクロペンチル)カルバモイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(((3R,4S)−4−フルオロピロリジン−3−イル)カルバモイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(((3S,4S)−4−フルオロピロリジン−3−イル)カルバモイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(((3R,4R)−4−フルオロテトラヒドロフラン−3−イル)カルバモイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(((3S,4R)−4−フルオロテトラヒドロフラン−3−イル)カルバモイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(((3−フルオロアゼチジン−3−イル)メチル)カルバモイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(((4−フルオロピペリジン−4−イル)メチル)カルバモイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(1R又はS)−4−((6R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−((3,3−ジフルオロピペリジン−4−イル)カルバモイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−((((S)−3−フルオロピペリジン−3−イル)メチル)カルバモイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−((3−(ジメチルアミノ)−2,2−ジフルオロプロピル)カルバモイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(1R又はS)−4−((6R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−((2,2−ジフルオロシクロプロピル)カルバモイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−((1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)カルバモイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−((2−フルオロフェニル)カルバモイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−((3−フルオロピリジン−−2−イル)カルバモイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(メチル(ピリジン−2−イル)カルバモイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−((3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−メトキシピロリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−((3S,4S)−3−(ジメチルアミノ)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−((3S,4R)−3−フルオロ−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(1R又はS)−4−((6R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(4−(ジメチルアミノ)−3,3−ジフルオロピロリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(1R又はS)−4−((6R又はS)−6−(3−(アゼチジン−1−イル)ピロリジン−1−カルボニル)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−((3S,4R)−3−(ジメチルアミノ)−4−フルオロピロリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(3−メトキシ−3−メチルアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−((3S,4S)−3−(ジメチルアミノ)−4−フルオロピロリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(5−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−((R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(ジフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(メチル((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)カルバモイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(1−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−((R)−3−シアノピロリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(5−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−((R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(ジフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(メチル((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)カルバモイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(1−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−((3S,4S)−3−(ジメチルアミノ)−4−フルオロピロリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(3−メトキシ−3−メチルアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−((3S,4R)−3−(ジメチルアミノ)−4−フルオロピロリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(1R又はS)−4−((6R又はS)−6−(3−(アゼチジン−1−イル)ピロリジン−1−カルボニル)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(1R又はS)−4−((6R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(4−(ジメチルアミノ)−3,3−ジフルオロピロリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(メチル(ピラジン−2−イルメチル)カルバモイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−((3S,4R)−3−フルオロ−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(ジフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(3−フルオロ−[1,3’−ビアゼチジン]−1’−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(5−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−1−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−((R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−1−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−1−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(ジフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−1−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−1−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(5−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−1−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−((R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−1−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(ジフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−1−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボニル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−(アゼチジン−1−イル)−4−メチルニコチノイル)−6−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−フルオロシクロブチル)ベンゾイル)−6−((R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−フルオロシクロブチル)ベンゾイル)−6−((R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((6R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((6R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(3−メトキシ−3−メチルピロリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−((2−メトキシエチル)(メチル)カルバモイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)カルバモイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−((2−(ジメチルアミノ)エチル)カルバモイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((6R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(3−ヒドロキシ−3−メチルピロリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−フルオロシクロブチル)ベンゾイル)−6−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−フルオロシクロブチル)ベンゾイル)−6−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(1R,2S又は1S,2R)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−2−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(1R,2S又は1S,2R)−4−((S又はR)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−2−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(1R,2S又は1S,2R)−4−((S又はR)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−2−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(1R,6S又は1S,6R)−4−((S又はR)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−6−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(1R,6S又は1S,6R)−4−((S又はR)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−6−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(1R,2S又は1S,2R)−4−((S又はR)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−2−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(1R,6S又は1S,6R)−4−((S又はR)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−6−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(1R,6S又は1S,6R)−4−((S又はR)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−6−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−1−(1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)ピペリジン−4−カルボン酸;及び
(R又はS)−1−(1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)ピペリジン−4−カルボン酸;
又はその薬学的に許容可能な塩が挙げられる。
式(I〜II)の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含むことができ、従って異なる立体異性体形態で存在し得る。式(I〜II)の化合物のあらゆる立体異性体形態並びにそれらの混合物が、ラセミ混合物を含め、本発明の一部を成すことが意図される。加えて、本発明は、あらゆる幾何異性体及び位置異性体を包含する。例えば、式(I〜II)の化合物が二重結合又は縮合環を組み込む場合、シス型及びトランス型の両方並びに混合物が本発明の範囲内に包含される。
用語「薬学的に許容可能な塩」は、薬学的に許容可能な非毒性の塩基又は酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が酸性である場合、その対応する塩は、好都合には、無機塩基及び有機塩基を含め、薬学的に許容可能な非毒性塩基から調製され得る。かかる無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅塩(II及びI)、鉄(III)、鉄(II)、リチウム、マグネシウム、マンガン(III及びII)、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が挙げられる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩が好ましい。薬学的に許容可能な有機非毒性塩基から調製される塩としては、天然に存在する供給源及び合成供給源の両方から誘導される第一級、第二級、及び第三級アミンの塩が挙げられる。塩を形成し得る薬学的に許容可能な有機非毒性塩基としては、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’−ジベンジル−エチレン−ジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチル−アミノ−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチル−モルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。
本発明は、その範囲内に式(I〜II)の化合物の溶媒和物を含む。本明細書で使用されるとき、用語「溶媒和物」は、溶質(即ち式(I〜II)の化合物)又はその薬学的に許容可能な塩と、溶質の生物学的活性を妨げない溶媒とによって形成される可変化学量論の複合体を指す。溶媒の例としては、限定はされないが、水、エタノール、及び酢酸が挙げられる。溶媒が水であるとき、溶媒和物は水和物として知られる。水和物には、限定はされないが、半水和物、一水和物、セスキ水和物、二水和物及び三水和物が含まれる。
本発明は、その範囲内に本発明の化合物のプロドラッグの使用を含む。一般に、かかるプロドラッグは、生体内で所要化合物に容易に変換可能な本発明の化合物の機能性誘導体であり得る。従って、本発明の治療方法において、用語「投与する」は、式I〜IIの化合物、又は式I〜IIの化合物ではないこともあるが、患者への投与後に生体内で式I〜IIの化合物に変換される化合物による、記載される様々な症状の治療を包含するものとする。好適なプロドラッグ誘導体を選択及び調製する従来の手順は、例えば、“Design of Prodrugs”,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985に記載されている。
一般式(I〜II)の化合物において、原子はその天然同位体存在度を呈してもよく、又は原子の1つ以上について、同じ原子番号を有するが原子質量又は質量数が天然に優勢に見られる原子質量又は質量数と異なる特定の同位体が人工的に濃縮されてもよい。本発明は、一般式I〜IIの化合物のあらゆる好適な同位体変種を含むことが意図される。例えば、水素(H)の異なる同位体形態には、プロチウム(1H)と重水素(2H)とが含まれる。プロチウムは、天然に見られる優勢な水素同位体である。重水素の濃縮により、生体内半減期の増加又は必要投薬量の低減など、ある種の治療上の利点がもたらされ得るか、又は生体試料を特徴付ける際の標準として有用な化合物が提供され得る。本開示を踏まえて、一般式(I〜II)の範囲内の同位体濃縮化合物は、当業者に周知の従来技術によるか、又は適切な同位体濃縮試薬及び/又は中間体を用いる本明細書におけるスキーム及び実施例に記載されるものと同様のプロセスにより、過度の実験を行うことなく調製することができる。
本発明の化合物はレチノイン酸受容体関連オーファン受容体γt(RORγT)との共調節タンパク質の相互作用を変化させて、それによりRORγT媒介転写活性をアンタゴナイズするものであり、従って、自己免疫性及び炎症性疾患及び障害など、RORγTの阻害が望ましい疾患及び症状の治療において有用である。
本発明の化合物は、本発明に係る苦痛、疾患及び病気の治療又は予防のため、温血動物の生体における作用部位との活性成分化合物の接触を生じさせる任意の手段によって投与することができる。例えば、投与は、経口、局所、例えば、経皮、眼内、頬側、鼻腔内、吸入、腟内、直腸、大槽内及び非経口であってもよい。用語「非経口」は、本明細書で使用されるとき、皮下、静脈内、筋肉内、関節内注射又は注入、胸骨内及び腹腔内を含む投与様式を指す。本開示の目的上、温血動物とは、恒常性維持機構を持っている動物界のメンバーであり、哺乳類及び鳥類が含まれる。
本発明の別の態様は、式I〜IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤又は担体とを含む医薬組成物を提供する。より具体的な実施形態において、本発明は、本明細書に記載される化合物(例えば、実施例5HHなど、本実施例の1つで調製される化合物)又はその薬学的に許容可能な塩と、1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤又は担体とを含む医薬組成物を提供する。用語「賦形剤」及び「担体」は同義的に用いられ得る。医薬組成物にあるような用語「組成物」は、1つ又は複数の活性成分と、担体を構成する1つ又は複数の不活性成分(薬学的に許容可能な賦形剤)とを含む生成物、並びに成分の任意の2つ以上の組み合わせ、複合体形成又は凝集から、又は成分の1つ以上の解離から、又は成分の1つ以上の他のタイプの反応又は相互作用から直接又は間接的に生じる生成物を包含することが意図される。従って、本発明の医薬組成物は、式I〜IIの化合物、追加の1つ又は複数の活性成分、及び薬学的に許容可能な賦形剤を混合することにより作製される任意の組成物を包含する。
本発明の化合物、及びその塩及び溶媒和物、及びその生理学的に機能性の誘導体は、単独で又は不適切なIL−17経路活性に関連する疾患及び症状の治療用の他の治療剤と併用して用いられ得る。従って、本発明に係る併用療法は、式(I〜II)の少なくとも1つの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、又はその生理学的に機能性の誘導体の投与、及び少なくとも1つの他の薬学的に活性な薬剤の使用を含む。式(I〜II)の1つ又は複数の化合物及び1つ又は複数の他の薬学的に活性な薬剤は、一緒に投与されても又は別個に投与されてもよく、及び別個に投与されるとき、これは同時に又は任意の順序で逐次的に行われ得る。式(I〜II)の1つ又は複数の化合物及び1つ又は複数の他の薬学的に活性な薬剤の量及び投与の相対的なタイミングは、所望の併用治療効果が実現するように選択されることになる。炎症性疾患及び自己免疫疾患、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、SLE、ブドウ膜炎、アトピー性皮膚炎、COPD、喘息及びアレルギー性鼻炎の治療には、式(I〜II)の化合物が、(1)TNF−a阻害薬;(2)非選択的COX−I/COX−2阻害薬;(3)COX−2阻害薬;(4)グルココルチコイド類、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、アザチオプリン、シクロスポリン、タクロリムス、ペニシラミン、ブシラミン、アクタリット、ミゾリビン、ロベンザリット、シクレソニド、ヒドロキシクロロキン、d−ペニシラミン、金チオリンゴ酸、オーラノフィン又は非経口若しくは経口金、シクロホスファミド、Lymphostat−B、BAFF/APRIL阻害薬及びCTLA−4−Ig又はその模倣体を含めた、炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療用の他の薬剤;(5)ロイコトリエン生合成阻害薬、5−リポキシゲナーゼ(5−LO)阻害薬又は5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)アンタゴニスト;(6)LTD4受容体拮抗薬;(7)PDE4阻害薬;(8)抗ヒスタミン薬HI受容体拮抗薬;(9)a1−及びa2−アドレナリン受容体作動薬;(10)抗コリン剤;(11)β−アドレナリン受容体作動薬;(12)インスリン様成長因子I型(IGF−1)模倣体;(13)糖質コルチコステロイド;(14)キナーゼ阻害薬、例えば、ヤヌスキナーゼ(JAK 1及び/又はJAK2及び/又はJAK 3及び/又はTYK2)、p38MAPK及びIKK2の阻害薬;(15)リツキシマブなどのB細胞ターゲティング生物学的製剤;(16)アバタセプトなどの選択的共刺激調節因子;(17)IL−1阻害薬アナキンラ、IL−6阻害薬トシリズマブ、及びIL12/IL−23阻害薬ウステキヌマブなどのインターロイキン阻害薬などの1つ以上の他の活性薬剤と併用され得る。また、炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療に対する相加的/相乗的応答を得るため抗IL17抗体と併用することもできる。
本発明の化合物の調製方法を以下のスキーム及び例に示す。当業者には、本開示を踏まえて他の合成プロトコルが容易に明らかであろう。これらの例は、式(I〜II)の化合物の調製を例示するものであり、従って本明細書に添付される特許請求の範囲に示される本発明を限定するものと解釈されてはならない。特に指示されない限り、全ての可変基は以上に定義したとおりである。
スキーム1は、本発明の化合物の調製に向けた一般的方法を例示する。化合物Aのハロゲン化から開始し、続いて塩基の存在下でカルボン酸又は酸塩化物のいずれかによってN−アシル化すると、化合物Cの形成がもたらされた。その後のクロスカップリングと、続くエステル加水分解により、化合物Eが得られた。標準的なアミドカップリングによって中間体Fが提供された。エステル脱保護によって最終生成物Iの形成がもたらされた。
以下の表は、中間体の合成、及び本発明の例で利用される化学的材料の商業的供給元、及び従来開示されている合成経路を挙げる。このリストは、決して包括的、排他的、又は限定的であることを意図するものではない。
中間体i−1
メチル2−ブロモ−6−クロロベンゾエート(1.0g、4.0mmol)、シクロプロピルボロン酸(516mg、6.0mmol)、Pd(OAc)2(90mg、0.4mmol)、Cy3P(224mg、0.8mmol)及びK3PO4(2.5g、12.0mmol)をトルエン(20mL)及びH2O(2.5mL)中に混合した。この混合物をN2雰囲気下において100℃で14時間撹拌した。この混合物を冷却し、水中に注入した。この混合物をEtOAcで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させて濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(石油/EtOAc 15/1)によって精製すると、表題化合物が得られた。MS:211(M+1).
NaOH(380mg、9.5mmol)をEtOH(15mL)及びH2O(6mL)中のメチル2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾエート(200mg、0.95mmol)の溶液に加えた。得られた溶液を80℃で一晩撹拌した。この混合物を冷却し、2N HClでpH=2〜3に酸性化した。次に、この混合物をEtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させて濃縮して表題化合物を得た。MS:197(M+1).
N2雰囲気下においてジオキサン(30mL)及び水(5mL)中のメチル2−ブロモ−6−クロロベンゾエート(5.00g、20.0mmol)及びカリウムトリフルオロ(プロパ−1−エン−2−イル)ボレート(4.00g、27.0mmol)の溶液にPd(PPh3)4(460mg、0.40mmol)を加えた。得られた混合物を100℃で16時間撹拌し、次に室温に冷却し、ろ過し、DCM及び水で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0〜5%EtOAc)によって精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.25−7.31(m,2H),7.11−7.17(m,1H),5.13(s,1H),4.95(s,1H),3.85(s,3H),2.04(s,3H).
N2雰囲気下において0℃のトルエン(6mL)中のメチル2−クロロ−6−(プロパ−1−エン−2−イル)ベンゾエート(2.00g、9.50mmol)の溶液にジヨードメタン(4.0mL、47.5mmol)を加え、続いて1.0M Et2Zn(47.4mL、47.4mmol)を加えた。この反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌し、次に60℃で2日間加熱した。次に、この反応混合物を0℃に冷却し、N2雰囲気下において更なるジヨードメタン(4.0mL、47.5mmol)を加え、続いてEt2Zn(47.4mL、47.4mmol)を加えた。次に、この反応物を60℃で一晩加熱した。この反応混合物を冷却し、NH4Cl溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過して濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0〜10%EtOAc)によって精製して、幾らかの出発物質を含有する粗生成物を得た。この生成物をCH3CN(10mL)及び水(1mL)中に溶解し、続いて0℃でNMO(500mg、4.27mmol)及びオスミウム(vi)酸カリウム二水和物(20mg、0.05mmol)を加えた。得られた混合物を室温に加温し、24時間撹拌し、Na2SO3溶液でクエンチして、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中0〜10%EtOAc)、次に分取TLC(石油エーテル:EtOAc=20:1)によって精製すると、表題化合物が得られた。MS:225(M+1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.23−7.28(m,2H),7.08−7.15(m,1H),3.90(m,3H),1.28(s,3H),0.71−0.74(m,2H),0.55−0.60(m,2H).
DMF(5mL)中のメチル2−クロロ−6−(1−メチルシクロプロピル)ベンゾエート(320mg、1.42mmol)の溶液にチオ酢酸カリウム(651mg、5.70mmol)、続いてポリエチレングリコールtert−オクチルフェニルエーテル(73mg、0.14mmol)を加えた。得られた混合物を130℃で5時間撹拌し、室温に冷却し、水で希釈して、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣を分取TLC(EtOAc:DCM=2:1)及び次に分取HPLCによって精製すると、表題化合物が得られた。MS:211(M+1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.31−7.36(m,1H),7.25−7.29(m,2H),1.39(s,3H),0.85−0.90(m,2H),0.67−0.74(m,2H).
N2雰囲気下においてジオキサン(65mL)中のメチル2−ブロモ−6−クロロベンゾエート(7.50g、30.1mmol)の溶液にビス(ピナコラート)ジボロン(15.3g、60.3mmol)、AcOK(3.54g、36.1mmol)及びPdCl2(dppf)(0.66g、0.90mmol)を加え、次に得られた混合物を100℃で18時間撹拌し、室温に冷却し、ろ過して濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(石油エーテル中0〜3%EtOAc)によって精製すると、表題化合物が得られた。MS:297(M+1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.67(d,J=7.4Hz,1H),7.46(d,J=7.8Hz,1H),7.29−7.39(m,1H),3.92(s,3H),1.32(s,12H).
ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ii)ジクロリド(120mg、0.171mmol)をTHF(25mL)及び水(2mL)中のメチル2−クロロ−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾエート(2.00g、6.74mmol)、2−ブロモ−3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン(3.54g、20.23mmol)及びK2CO3(1.86g、13.49mmol)の溶液に加えた。得られた混合物を70℃で5時間撹拌した。この混合物を真空濃縮し、クロマトグラフィー(石油エーテル中0〜5%EtOAc)によって精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.43−7.49(m,1H),7.37(t,J=7.8Hz,1H),7.27−7.32(m,1H),6.08(s,1H),5.66(s,1H),3.86(s,3H).
ジアゾメタン(300mL、Et2O中75.0mmol)をDCM(10mL)中のメチル2−クロロ−6−(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−2−イル)ベンゾエート(1.03g、3.89mmol)の溶液に加えた。得られた混合物を0℃で24時間撹拌して、AcOH(1mL)でクエンチした。次に、この反応混合物を真空濃縮し、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中0〜10%EtOAc)によって精製すると、表題化合物が得られた。MS:307(M+1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.60(d,J=7.8Hz,1H),7.46−7.52(m,1H),7.43(d,J=7.8Hz,1H),4.83−4.96(m,1H),4.63(td,J=17.8Hz,8.7Hz,1H),3.93(s,3H),2.45(m,1H),1.94−2.06(m,1H).
キシレン(5.0mL)中のメチル2−クロロ−6−(3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−イル)ベンゾエート(900mg、2.93mmol)の溶液を130℃で6時間加熱し、次に室温に冷却し、シリカゲルによるクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=10:1)によって精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.45(d,J=7.8Hz,1H),7.38−7.43(m,1H),7.35(d,J=7.8Hz,1H),3.95(s,3H),1.33−1.40(m,2H),1.11−1.19(m,2H).
DMF(1mL)中のメチル2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾエート(600mg、2.15mmol)の溶液にチオ酢酸カリウム(984mg、8.61mmol)、続いてポリエチレングリコール−tert−オクチルフェニルエーテル(111mg、0.22mmol)を加えた。得られた混合物を130℃で2時間加熱し、次に室温に冷却した。この混合物を分取HPLCによって精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.36−7.48(m,2H),7.28−7.36(m,1H),1.32−1.41(m,2H),1.15−1.19(m,2H).
THF(200mL)中の2−ブロモ−6−クロロ安息香酸(20g、85mmol)の溶液に0℃のBH3・DMS(42.5mL、425mmol)を徐々に加えた。得られた溶液を80℃で17時間加熱した。この反応物を冷却し、MeOH(100mL)及びNaClO(水溶液、100mL)で慎重にクエンチし、次にTHF及びMeOHをほぼ減圧除去し、残った水相をろ過した。ろ液をEtOAc(4×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=50:1〜20:1)によって精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.52(d,J=8.0Hz,1H),7.38(d,J=8.0Hz,1H),7.12(t,J=8.0Hz,1H),4.99(d,J=3.5Hz,2H),2.08−2.29(m,1H).
THF(200mL)中の(2−ブロモ−6−クロロフェニル)メタノール(18.41g、83mmol)の溶液に0℃でNaH(60%、4.99g、125mmol)を加えた。この混合物を0.5時間撹拌した後、1−(クロロメチル)−4−メトキシベンゼン(15.62g、100mmol)を加えた。この混合物を0℃で3時間、次に室温で17時間撹拌した。この混合物をH2O(80mL)でクエンチし、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(80mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過して真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=100:1〜50:1)によって精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.51(d,J=8.0Hz,1H),7.30−7.43(m,3H),7.07−7.15(m,1H),6.89(d,J=8.6Hz,2H),4.80(s,2H),4.58(s,2H),3.81(s,3H).
4,6−ビス(ジフェニルホスフィノ)−10H−フェノキサジン(1.94g、3.51mmol)及びPd2(dba)3(1.61g、1.76mmol)をTHF(100mL)中に溶解した。この混合物をN2下において室温で30分間撹拌した。1−ブロモ−3−クロロ−2−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)ベンゼン(12g、35.13mmol)及びシクロプロパンカルボニトリル(2.88g、42.85mmol)を加えた。次に、LHMDS(52.8mL、52.8mmol)(THF中1.0M)を直ちに加えた。この混合物をN2下において80℃で18時間撹拌した。混合物を冷却し、飽和NH4Cl(100mL)でクエンチし、この混合物を酢酸エチル(4×60mL)で抽出した。合わせた有機画分をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーによってEtOAc/石油エーテル=0〜20%で溶出させて精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.35−7.42(m,3H),7.27−7.32(m,1H),7.21−7.26(m,1H),6.92(d,J=8.6Hz,2H),4.80−4.91(m,2H),4.65(s,2H),3.77−3.91(m,3H),1.57−1.60(m,2H),1.38−1.45(m,2H).
水素化ジイソブチルアルミニウム(55mL、55.0mmol)(トルエン中1.0M)を室温のトルエン(60mL)中の1−(3−クロロ−2−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)フェニル)−シクロプロパンカルボニトリル(9g、27.5mmol)の撹拌混合物に加え、この混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、i−PrOH(12mL)を加えた。0℃で30分間撹拌した後、塩酸(1M、60mL)を加え、この混合物を酢酸エチル(4×50mL)で抽出した。合わせた有機画分をブライン(飽和、50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル=0〜10%)によって精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.16(s,1H),7.39(d,J=7.5Hz,1H),7.31(d,J=8.4Hz,2H),7.23(d,J=7.9Hz,1H),7.16−7.22(m,1H),6.89(d,J=8.6Hz,2H),4.61(s,2H),4.52(s,2H),3.82(s,3H),1.58(d,J=2.9Hz,2H),1.38−1.47(m,2H).
DAST(2.80mL、21.16mmol)を室温のDCM(40mL)中の1−(3−クロロ−2−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)フェニル)シクロプロパンカルバルデヒド(3.5g、10.58mmol)の撹拌混合物に加え、この混合物を30℃で18時間撹拌した。この混合物を濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル=0〜5%)によって精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.29−7.40(m,4H),7.19−7.25(m,1H),6.89−6.93(m,2H),5.57−5.91(m,1H),4.71−4.82(m,2H),4.61(s,2H),3.82(s,3H),1.17(s,2H),1.04(d,J=2.3Hz,2H).
DDQ(1.930g、8.50mmol)を室温のDCM(12mL)及び水(2mL)中の1−クロロ−3−(1−(ジフルオロメチル)シクロプロピル)−2−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)ベンゼン(2g、5.67mmol)の撹拌混合物に加え、この混合物を室温で18時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ過ケーキをジクロロメタン(30mL)で洗浄し、合わせた有機画分をNa2SO3(飽和、2×20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。残渣をMeOH(10mL)中に溶解し、0℃でNaBH4(0.643g、17.01mmol)を加えた。この混合物を0℃で2時間撹拌した後、水(5mL)を加えた。この混合物を真空濃縮してMeOHをほぼ除去し、次に酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機画分をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル=0〜15%)によって精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.38(dd,J=14.0Hz,7.8Hz,2H),7.22−7.27(m,1H),5.52−5.87(m,1H),4.93−5.13(m,2H),2.10−2.21(m,1H),1.30(s,2H),1.09(brs,2H).
DMP(3.10g、7.31mmol)を室温のDCM(10mL)中の(2−クロロ−6−(1−(ジフルオロメチル)シクロプロピル)フェニル)メタノール(0.85g、3.65mmol)の撹拌混合物に加え、この混合物を室温で5時間撹拌した。この混合物をDCM(20mL)で希釈し、ろ過し、ろ過ケーキをジクロロメタン(20mL)で洗浄した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル=0〜10%)によって精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.61(s,1H),7.41−7.55(m,3H),5.97−6.28(m,1H),1.33−1.39(m,2H),0.80(brs,2H).
2−メチルブタ−2−エン(1.672g、23.85mmol)を室温のt−BuOH(10mL)中の2−クロロ−6−(1−(ジフルオロメチル)シクロプロピル)ベンズアルデヒド(0.55g、2.385mmol)の撹拌混合物に加えた。次に、H2O(3mL)中のリン酸二水素ナトリウム(0.515g、4.29mmol)及びH2O(2mL)中の亜塩素酸ナトリウム(0.324g、3.58mmol)を加えた。この混合物を室温で18時間撹拌し、酢酸エチル(20mL)及び塩酸(1M、3mL)で希釈した。この混合物を酢酸エチル(4×15mL)で抽出し、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を分取HPLC(逆相C−18カラム)によってアセトニトリル/水+0.1%HCOOHで溶出させて精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.29−7.72(m,3H),5.96−6.32(m,1H),1.30(brs,2H),1.02(brs,2H).
トルエン(150mL)中のメチル2−ブロモ−6−クロロベンゾエート(4.6g、18.44mmol)、TEA(7.71mL、55.3mmol)及びアリルトリメチルシラン(2.74g、23.97mmol)の混合物にPd(OAc)2(0.207g、0.922mmol)及びDPPF(1.022g、1.844mmol)を加えた。この混合物をN2下において130℃で18時間撹拌した。TLCは、出発物質のほとんどが残っていることを示した。アリルトリメチルシラン(2.74g、23.97mmol)、TEA(7.71mL、55.3mmol)、Pd(OAc)2(0.207g、0.922mmol)及びDPPF(1.022g、1.844mmol)を加え、この混合物を更に18時間撹拌した。次に、更に18時間後に上記の操作を繰り返した。この混合物を冷却し、水(100mL)で希釈して、EtOAc(3×150mL)で抽出した。有機層を真空濃縮した。残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって石油エーテルで溶出させて精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.30(brs,1H),7.22(s,1H),7.13(d,J=3.5Hz,1H),4.97(d,J=7.8Hz,2H),3.89(s,3H),1.90(s,2H),−0.07(s,9H).
MeCN(100mL)中のメチル2−クロロ−6−(3−(トリメチルシリル)プロパ−1−エン−2−イル)ベンゾエート(4.5g、15.91mmol)の溶液にセレクトフルオル(Selectfluor)(14.09g、39.8mmol)を加えた。この混合物を室温で24時間撹拌した。この混合物を真空濃縮した。残渣をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー(100%石油エーテル)によって精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.31−7.43(m,2H),7.20(d,J=7.4Hz,1H),5.52(s,1H),5.29(s,1H),5.09(s,1H),4.98(s,1H),3.81−3.92(m,3H).
Et2O(10mL)中のメチル2−クロロ−6−(3−フルオロプロパ−1−エン−2−イル)ベンゾエート(1g、4.37mmol)の溶液に0〜5℃でジアゾメタン(43.7mL、21.87mmol)(Et2O中約0.5M)を加えた。この混合物を室温で18時間静置し、次に混合物を真空濃縮した。残渣をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=4:1)によって精製すると、表題化合物が得られた。MS:271(M+1).
キシレン(50mL)中のメチル2−クロロ−6−(3−(フルオロメチル)−4,5−ジヒドロ−3H−ピラゾール−3−イル)ベンゾエート(700mg、2.59mmol)の溶液を150℃で18時間撹拌した。この混合物を室温に冷却して真空濃縮した。残渣をシリカゲルによる分取TLC(石油エーテル:EtOAc=1:20)によって精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.39(d,J=6.6Hz,1H),7.29−7.36(m,2H),4.45(s,1H),4.33(s,1H),3.95(s,3H),0.95(s,4H).
チオ酢酸カリウム(424mg、3.71mmol)をDMF(20mL)中のメチル2−クロロ−6−(1−(フルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾエート(300mg、1.236mmol)及びTRITON(登録商標)X−114(63mg、0.122mmol)の撹拌混合物に加え、混合物を130℃で2時間撹拌した。この混合物を冷却し、塩酸(1M、8mL)を加え、混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機分を減圧下で蒸発させ、分取HPLC(逆相C−18カラム)によってアセトニトリル/水+0.1%TFAで溶出させて精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.44(d,J=6.8Hz,1H),7.31−7.41(m,2H),4.50(s,1H),4.38(s,1H),1.04(d,J=7.3Hz,4H).
BH3・Me2S(31.9mL、10mol/L)を5℃の無水THF(60mL)中の2−ブロモ−6−クロロ安息香酸(15.00g、63.7mmol)の撹拌溶液に滴下して加えた。得られた混合物を5℃で2時間撹拌し、徐々に加温し、70℃で16時間撹拌した。この混合物を氷水浴で冷却し、飽和NH4Cl(50mL)を徐々に滴下して加えることによりクエンチした。得られた懸濁液をろ過し、ろ過ケーキをEtOAc(100mL)で洗浄した。ろ液を真空濃縮すると、表題化合物が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.56(d,J=7.8Hz,1H),7.44(d,J=7.8Hz,1H),7.23−7.17(m,1H),5.19(brs,1H),4.67(s,2H).
水素化ナトリウム(60%、3.29g、82mmol)を5℃の無水DMF(140mL)中の(2−ブロモ−6−クロロフェニル)メタノール(14.00g、63.2mmol)の撹拌溶液に少量ずつ加えた。30分間撹拌した後、1−(クロロメチル)−4−メトキシベンゼン(10.3mL、76mmol)を滴下して加えた。得られた混合物を5℃で30分間撹拌し、次に加温して室温で2時間撹拌した。この混合物を5℃に冷却し、飽和NH4Cl水溶液(150mL)を徐々に加えることによりクエンチした。この混合物をEtOAc(200mL×3)で抽出し、合わせた有機相をブライン(100mL×4)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中EtOAc:0〜10%)によって精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.50(d,J=7.9Hz,1H),7.29−7.38(m,3H),7.05−7.13(m,1H),6.88(d,J=8.6Hz,2H),4.79(s,2H),4.57(s,2H),3.80(s,3H).
窒素雰囲気下においてn−ブチルリチウム(9.2mL、23.00mmol)(ヘキサン中2.5M)を−65℃の無水THF(40mL)中の1−ブロモ−3−クロロ−2−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)ベンゼン(6.00g、17.56mmol)の撹拌溶液に滴下して加えた。−65℃で1時間撹拌した後、シクロブタノン(2.0mL、26.8mmol)を滴下して加えた。得られた混合物を−65℃で更に2時間撹拌し、次に徐々に加温し、室温で15時間撹拌した。この混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、飽和NH4Cl(30mL)及びブライン(30mL)を徐々に加えることによりクエンチした。有機相を分離し、水相をEtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中EtOAc:0〜15%)によって精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.31−7.33(m,1H),7.22−7.29(m,4H),6.86(d,J=8.2Hz,2H),4.85(s,2H),4.49−4.56(m,2H),4.43(brs,1H),3.78(s,3H),2.50−2.61(m,2H),2.33−2.43(m,2H),2.15−2.27(m,1H),1.67−1.75(m,1H).
N2下においてDAST(0.50mL、3.78mmol)を5℃の無水DCM(20mL)中の1−(3−クロロ−2−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)フェニル)シクロブタノール(1.00g、3.00mmol)の撹拌溶液に少量ずつ滴下して加えた。得られた混合物を5℃で1時間撹拌した。この反応物を激しく撹拌しながら飽和NaHCO3水溶液(10mL)を滴下して加えることによりクエンチした。有機相を分離して濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中EtOAc:0〜6%)によって精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.34(d,J=7.5Hz,1H),7.20−7.28(m,3H),7.14−7.19(m,1H),6.80(d,J=8.5Hz,2H),4.56(s,2H),4.49(s,2H),3.73(s,3H),2.65−2.79(m,2H),2.47−2.62(m,2H),1.95−2.08(m,1H),1.53−1.63(m,1H).
DCM(10mL)及び水(1mL)中の1−クロロ−3−(1−フルオロシクロブチル)−2−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)ベンゼン(1.25g、3.73mmol)及び4,5−ジクロロ−3,6−ジオキソシクロヘキサ−1,4−ジエン−1,2−ジカルボニトリル(1.70g、7.49mmol)の混合物を室温で3時間撹拌した。懸濁液をろ過し、DCM(10mL)で洗浄した。ろ液を飽和NaHCO3水溶液(5mL)で洗浄し、次に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中EtOAc:0〜20%)によって精製すると、(2−クロロ−6−(1−フルオロシクロブチル)フェニル)メタノールと4−メトキシベンズアルデヒドとの混合物が得られた。この混合物をMeOH(5mL)中に溶解し、NaBH4(130mg、3.44mmol)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中EtOAc:0〜35%)によって精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.43(d,J=7.8Hz,1H),7.30−7.36(m,1H),7.22−7.30(m,1H),4.83(d,J=5.9Hz,2H),2.63−2.81(m,4H),2.28(d,J=4.3Hz,1H),2.05−2.15(m,1H),1.62−1.72(m,1H).
DCM(5mL)中の(2−クロロ−6−(1−フルオロシクロブチル)フェニル)メタノール(200mg、0.932mmol)及びデス−マーチンペルヨージナン(593mg、1.40mmol)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応懸濁液をろ過し、ろ過ケーキをDCM(5mL)で洗浄し、ろ液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中EtOAc:0〜15%)によって精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.47(d,J=3.9Hz,1H),7.36−7.48(m,3H),2.60−2.74(m,4H),2.05−2.15(m,1H),1.67−1.78(m,1H).
t−BuOH(5mL)中の2−クロロ−6−(1−フルオロシクロブチル)ベンズアルデヒド(200mg、0.941mmol)、リン酸二水素ナトリウム(226mg、1.881mmol)、2−メチルブタ−2−エン(1.0mL、9.44mmol)の混合物を室温で30分間撹拌した。水(1mL)中の亜塩素酸ナトリウム(128mg、1.411mmol)の溶液を5℃で滴下して加え、次にこの反応混合物を室温で16時間撹拌した。この混合物を濃縮し、水(5mL)で希釈し、EtOAc(10mL×5)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過して濃縮すると、表題化合物が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.32−7.46(m,3H),4.87(brs,1H),2.60−2.78(m,4H),2.08−2.19(m,1H),1.73−1.84(m,1H).
THF(40mL)中の4−ブロモ−2−クロロ−1−フルオロベンゼン(5.00g、23.9mmol)の溶液にリチウムジイソプロピルアミド(14.3mL、28.6mmol)を−78℃で滴下して加えた。得られた混合物を−78℃で2時間撹拌し、次にDMF(2.70mL、35.8mmol)を加えた。この反応混合物を室温に加温し、NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、クロマトグラフィー(石油エーテル中0〜10%EtOAc)によって精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.27−10.33(m,1H),7.56(dd,J=8.6Hz,4.3Hz,1H),7.18−7.26(m,1H).
トルエン(20mL)及び水(2mL)中の6−ブロモ−2−クロロ−3−フルオロベンズアルデヒド(2.00g、8.42mmol)及びシクロプロピルボロン酸(1.09g、12.7mmol)の混合物にK3PO4(3.58g、16.8mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.97g、0.84mmol)を加えた。得られた混合物をN2下において100℃で3時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(石油エーテル中0〜10%EtOAc)によって精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.63−10.74(m,1H),7.23(t,J=8.4Hz,1H),7.00(dd,J=8.6Hz,4.7Hz,1H),2.53−2.65(m,1H),1.02−1.09(m,3H),0.66(q,J=5.5Hz,3H).
2−メチルブタ−2−エン(2.54g、36.2mmol)をt−BuOH(3mL)中の2−クロロ−6−シクロプロピル−3−フルオロベンズアルデヒド(800mg、4.03mmol)の溶液に加えた。次に、亜塩素酸ナトリウム(474mg、5.24mmol)及びリン酸二水素ナトリウム(628mg、5.24mmol)の水溶液を反応混合物に徐々に加えた。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。この溶液を真空濃縮し、1M HCl水溶液でpH2に酸性化し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を濃縮すると、表題化合物が得られた。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.16(t,J=8.8Hz,1H),6.98(dd,J=8.6Hz,4.7Hz,1H),1.89−1.96(m,1H),0.91−0.97(m,2H),0.68(q,J=5.2Hz,2H).
メチル2−ブロモ−6−クロロベンゾエート(750mg、3mmol)、(PPh3)4Pd(345mg、0.3mmol)及びシクロブチル亜鉛ブロミド(THF中0.5M、12mL)の混合物をN2保護下で混合した。この混合物をN2下において70℃で12時間撹拌した。この混合物をEtOAc及び水で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(PE:EtOAc=50:1)で精製すると、表題化合物が得られた。MS:225(M+1).
EtOH(2mL)中のメチル2−クロロ−6−シクロブチルベンゾエート(350mg、1mmol)の溶液に0.2M KOH(1.5mL、3mmol)を加えた。この混合物を100℃で12時間撹拌し、3N HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣を分取HPLC(ACN:H2O)で精製すると、表題化合物が得られた。MS:211(M+1).
10Lフラスコに(2−クロロ−6−ヨードフェニル)メタノール(610g、2272mmol)、1H−イミダゾール(351g、5156mmol)及びDMF(3050mL)を入れた。クロロトリイソプロピルシラン(498g、2583mmol)を室温で1時間かけて滴下して加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。水(7000mL)を加えた。この溶液をEA(5L×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して表題化合物を得た。
20Lフラスコに((2−クロロ−6−ヨードベンジル)オキシ)トリイソプロピルシラン(1000g、2354mmol)、マロン酸ジエチル(754g、4708mmol)、炭酸セシウム(1153g、3539mmol)及びTHF(5L)を入れた。この混合物を15分間脱気した。ヨウ化銅(I)(68g、357mmol)及び[1,1’−ビフェニル]−2−オール(80g、471mmol)を加えた。得られた混合物を一晩加熱還流した。LCMSは反応の完了を示した。この懸濁液を室温に冷却した。H2O(10L)を加えた。この混合物をEA(3000mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルで100:0〜30:1のPE/EAグラジエントで溶出させて精製して、表題化合物を得た。
−10℃のTHF(1500mL)中のLAH(56.1g、1477mmol)の溶液にTHF(1500mL)中のジエチル2−(3−クロロ−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)フェニル)マロネート(300g、492mmol)を滴下して加えた。この混合物を室温で3時間撹拌し、次に水(500mL)を−10℃で滴下し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣を酢酸エチル/石油エーテル(1:1)のシリカゲルカラムに流すと、表題化合物が得られた。
10Lフラスコに2−(3−クロロ−2−(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン−1,3−ジオール(190g、509mmol)、THF(1900mL)を入れた。この溶液を−78℃に冷却し、ブチルリチウム(224mL、560mmol)を−78℃で15分かけて滴下して加えた。この溶液を10℃に徐々に加温し、30分間撹拌した。この混合物を−20℃に冷却し、THF(200mL)中の4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(97g、509mmol)の溶液を1バッチずつ0℃で5分かけて加えた。この溶液を0℃で更に30分間撹拌した。LCMSは、反応が変換を完了したことを示した。この溶液を−60℃に冷却し、他のブチルリチウム(224mL、560mmol)を加えた。この反応混合物を35℃に30分間加温した。NH4Cl(1000mL)を0℃で徐々に加えた。この混合物をEA(1000mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルでPE/EA(50:1〜20:1)で溶出させて精製して、表題化合物を得た。
25℃のTHF(360mL)中の((2−クロロ−6−(オキセタン−3−イル)ベンジル)オキシ)トリイソプロピルシラン(36g、101mmol)が入ったフラスコにフッ化テトラブチルアンモニウム(29.2g、112mmol)を加えた。この混合物を室温で1時間撹拌した。TLCは反応の完了を示した。この混合物を飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。残渣は精製なしに次のステップに使用した。
15℃のCH2Cl2(350mL)中の(2−クロロ−6−(オキセタン−3−イル)フェニル)メタノール(35g、88mmol、粗製)の溶液に重炭酸ナトリウム(22.20g、264mmol)及びデス−マーチンペルヨージナン(74.7g、176mmol)を加えた。この混合物を室温で1時間撹拌した。TLCは、SMが残っていないことを示した。この混合物を飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させて濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0〜30%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、表題化合物を得た。
室温のt−ブタノール(200mL)中の2−クロロ−6−(オキセタン−3−イル)ベンズアルデヒド(20g、102mmol)の溶液に2−メチルブタ−2−エン(35.7g、509mmol)を加えた。続いて、これに、水(100mL)中の亜塩素酸ナトリウム(18.40g、203mmol)とリン酸二水素ナトリウム(24.41g、203mmol)との予め混合した溶液を加えた。この混合物を室温で1時間撹拌した。LCMSは、主要なものとして生成物が形成され、SMが残っていないことを示した。この混合物を4N HClでPH=1〜2に酸性化し、MTBEで抽出した。次に、合わせた有機層を10%Na2CO3(100mL)の溶液で再抽出した。水層を凍結乾燥すると、ナトリウム2−クロロ−6−(オキセタン−3−イル)ベンゾエートが得られた。MS:213(M+1).1H NMR(400MHz,D2O)δ 7.54(1H,d),7.36(2H,m),5.10(2H,m),4.77(2H,m),4.28(1H,m).
DCM(10.2mL)中の2−クロロ−6−シクロプロピル安息香酸(1.0g 5.1mmol)、塩化オキサリル(1.1mL、12.7mmol)及びDMF(0.039mL、0.51mmol)の混合物を室温で30分間撹拌させた。この混合物を真空濃縮すると粗製表題化合物が得られ、これを更なる精製なしに次のステップに直接使用した。
DMF(5mL)中の3−ヨード−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール(950mg、3.83mmol)、DMAP(468mg、3.83mmol)及びTEA(5.3mL、38.3mmol)の撹拌溶液に2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイルクロリド(1318mg、6.13mmol)を滴下して加えた。この溶液を室温で一晩撹拌させた。この反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、炭酸水素ナトリウム水溶液で2回及びブラインで1回洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン5〜50%)によって精製して、表題化合物を得た。MS:427(M+1).
窒素の不活性雰囲気でパージして維持した100mL三つ口丸底フラスコにKHMDS(9.1g、21%)を入れ、続いてTHF(10mL)中のメチル4−オキソシクロヘキサンカルボキシレート(1g、6.40mmol、1.00当量)の溶液を−70〜−80℃の温度に冷却する間に撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を−70〜−78℃で2時間撹拌し、次にTHF(10mL)中のPhN(Tf)2(2.75g、7.70mmol、1.20当量)の溶液を−70〜−80℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を−70〜−78℃で2時間撹拌した。この反応の進行はTLC(EtOAc/PE=1:2)によってモニタした。次に、10mLのH2Oを加えることにより反応混合物をクエンチし、続いて50mLのEtOAcで3回抽出した。有機層を合わせて、50mLの10%NaHCO3溶液で3回洗浄し、MgSO4で乾燥して真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって1:100EtOAc/PE溶媒系で溶出することにより精製して、メチル4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)シクロヘキサ−3−エンカルボキシレートを得た。
窒素の不活性雰囲気でパージして維持した1000mL三つ口丸底フラスコに1,4−ジオキサン(800mL)中のメチル4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)シクロヘキサ−3−エンカルボキシレート(76.3g、264.93mmol、1.00当量)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(74g、308.46mmol、1.10当量)、PdCl2(dppf)(8.5g、10.41mmol、0.04当量)及びAcOK(76.3g、777.46mmol、3.00当量)の溶液を入れた。得られた溶液を油浴中において80〜90℃で一晩撹拌した。この反応の進行はTLC(EtOAc/PE=1:5)によってモニタした。室温に冷却した後、反応混合物をろ過した。ろ液を800mLの水で希釈し、次に800mLのEtOAcで3回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥して真空濃縮した。これにより、36g(51%)のメチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)シクロヘキサ−3−エンカルボキシレートがもたらされた。MS:267(M+1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.41(12H,m),1.58(1H,m),2.04(1H,m),2.14(1H,m),2.30(3H,m),2.53(1H,m),3.68(3H,s),6.5(1H,s)
トルエン(300mL)中のエチル4−オキソシクロヘキサンカルボキシレート(25g、147mmol)の溶液にp−トルエンスルホン酸(2.53g、14.69mmol)及びエチレングリコール(27.3g、441mmol)を加えた。この混合物を120℃で撹拌し、ウォーターノックアウトトラップで16時間還流した。この反応混合物を減圧濃縮し、残渣をEtOAc(100mL)で希釈し、NaHCO3(水溶液)(200mL)及びブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=100:1〜50:1)によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ 4.10(q,J=7.2Hz,2H),3.92(s,4H),2.23−2.35(m,1H),1.89−1.93(m,2H),1.70−1.84(m,4H),1.47−1.58(m,2H),1.22(t,J=7.2Hz,3H).
−78℃に冷却したTHF(200mL)中のエチル1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(11g、51.3mmol)の溶液にLDA(38.5mL、THF中2.0M、77mmol)を滴下して加えた。得られた黄色の混合物を−78℃で20分間撹拌した。この温度でMeI(9.6mL、154mmol)を加えた。この混合物を−78℃で2時間撹拌した。この混合物をNH4Cl(水溶液)(50mL)でクエンチし、EtOAc(50mL×3)で抽出し、ブライン(100mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=100:1〜50:1)によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ 4.14(q,J=7.2Hz,2H),3.93(s,4H),2.13(d,J=12.8Hz,2H),1.58−1.64(m,4H),1.45−1.54(m,2H),1.25(t,J=7.2Hz,3H),1.18(s,3H).
MeCN(50mL)及び水(50mL)中のエチル8−メチル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(7.3g、32.0mmol)の溶液に硝酸セリウムアンモニウム(2.11g、3.85mmol)を加えた。この混合物を70℃に加熱し、2時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)とEtOAc(50mL)との間で分配した。水層をEtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して表題化合物(5g、85%)を黄色の油として得て、これを更なる精製なしに次のステップに使用した。
−78℃に冷却したTHF(30mL)中のLDA(20.4mL、THF中2.0M、40.8mmol)の溶液にTHF(10mL)中のエチル1−メチル−4−オキソシクロヘキサンカルボキシレート(5.00g、27.1mmol)を滴下して加えた。この温度で30分間撹拌した後、THF(20mL)中のN,N−ビス(トリフルオロメチルスルホニル)アニリン(10.67g、29.9mmol)を加えた。混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。この混合物をNH4Cl(水溶液)(30mL)でクエンチし、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(40mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=100:1〜50:1)によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ 5.71(s,1H),4.04−4.21(m,2H),2.62−2.75(m,1H),2.27−2.48(m,2H),2.01−2.19(m,2H),1.68−1.75(m,1H),1.14−1.25(m,6H).
ジオキサン(40mL)中のエチル1−メチル−4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)シクロヘキサ−3−エンカルボキシレート(3.6g、11.38mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(3.47g、13.66mmol)、酢酸カリウム(3.35g、34.1mmol)の溶液にDPPF(0.631g、1.138mmol)及びPdCl2(dppf)(0.833g、1.138mmol)を加えた。この混合物をN2下において80℃で18時間撹拌し、室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=100:1〜30:1)によって精製して、表題化合物を得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 6.47−6.55(m,1H),4.08−4.15(m,2H),2.59−2.65(m,1H),2.14−2.19(m,2H),1.95−2.00(m,1H),1.86−1.92(m,1H),1.53−1.58(m,1H),1.21−1.26(m,15H),1.18(s,3H).MS:295(M+1).
ジオキサン(16.33mL)中のtert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)シクロヘキサ−3−エンカルボキシレート(6.04g、19.60mmol)、(R又はS)−メチル3−ヨード−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−カルボキシレートi−14A(3g、9.80mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(ii)ジクロリドジクロロメタン錯体(1.601g、1.960mmol)、及び酢酸カリウム(2.89g、29.4mmol)の混合物をアルゴンで完全に脱気した。次に、水(3.27mL)を加え、反応混合物を90℃で一晩撹拌した。この反応物を冷却し、EtOAcで希釈した。有機層をNaHCO3水溶液で2回及びブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、表題化合物を得た。MS:361(M+1).
ジオキサン(907μL)及び水(181μL)中のtert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)シクロヘキサ−3−エンカルボキシレート(201mg、0.653mmol)、(R又はS)−メチル3−ヨード−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−カルボキシレートi−14B(100mg、0.33mmol)、炭酸カリウム(135mg、0.980mmol)、及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(ii)ジクロリドジクロロメタン錯体(40.0mg、0.049mmol)の混合物をアルゴン下で完全に脱気した。この反応混合物を90℃で一晩撹拌した。この反応物を冷却し、EtOAcで希釈した。有機層をNaHCO3水溶液で2回及びブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、表題化合物を得た。MS:361(M+1).
−78℃のTHF(11mL)中のラセミエチル(cis)−2−メチル−4−オキソシクロヘキサン−1−カルボキシレート(1g、5.43mmol)の溶液にKHMDS(6.5mL、THF中1.0M、6.5mmolを加えた。この混合物を15分間撹拌し、続いて2−[N,N−ビス(トリフルオロメタンスルホニル)アミノ]−5−クロロピリジン(2.35g、5.97mmol)(3mL THF中に溶解した)を加えた。この混合物を−78℃で30分間撹拌させておき、次に加温して室温で2時間撹拌した。この混合物をH2Oでクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機分をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過して真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0〜40%EtOAc/ヘキサン)によって精製すると、所望のビニルトリフレートが2つの二重結合位置異性体(比約1:1)の混合物として得られた。
メチルエチル(cis)−2−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボキシレート及びエチル(cis)−6−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボキシレート(i−28)(1.48g、5.03mmol)の約1:1混合物が入ったマイクロ波反応バイアルにメチル(R又はS)−3−ヨード−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−カルボキシレートi−14A(1.4g、4.57mmol)、ジオキサン(15mL)、及び炭酸ナトリウム(3.43mL、6.86mmol)を加えた。この混合物を5分間脱気し、続いて1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(ii)ジクロリドジクロロメタン錯体(0.37g、0.46mmol)を加えた。このバイアルを密封し、90℃で14時間加熱した。この反応混合物を冷却し、H2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(50〜100%EtOAc/ヘキサン)によって精製すると、4つのジアステレオマーの混合物として1.1gの最終化合物が得られた。
N2雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付き丸底フラスコにラセミ体のメチル1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−3−ヨード−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−カルボキシレート(600mg、1.24mmol、1当量)、THF(7.2mL、0.1M)、及びH2O(7.2mL)を加えた。この反応混合物を室温で5分間撹拌した後、水酸化リチウム(89mg、3.7mmol、3当量)を加えた。この反応物を室温で6時間撹拌し、次に飽和NH4Clでクエンチし、EtOAc(25mL)で希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥して真空濃縮して表題化合物を得た。MS:471(M+1).
N2雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付き丸底フラスコに1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−3−ヨード−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−カルボン酸(200mg、0.425mmol、1当量)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU;242mg、0.64mmol、1.5当量)、エチルジイソプロピルアミン(297μL、1.7mmol、4当量)、及びDMF(1.4mL、0.3M)を加えた。この反応物を室温で15分間撹拌し、続いて3−メトキシアゼチジン−1−イウムクロリド(79mg、0.64mmol、1.5当量)を加えた。この反応混合物を室温で30分間撹拌し、次にSiO2ゲルクロマトグラフィーを用いて精製すると、ラセミ体−(1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−3−ヨード−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−イル)(3−メトキシアゼチジン−1−イル)メタノン(1A−2)が生じた。MS:540(M+1).
N2雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付きマイクロ波バイアルに(R又はS)−(1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−3−ヨード−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−イル)(3−メトキシアゼチジン−1−イル)メタノン1A−2A(30mg、0.06mmol、1当量)、第2世代Sphosプレ触媒(4mg、5.56μmol、0.1当量)、ラセミ体のtert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)シクロヘキサ−3−エンカルボキシレート(25mg、0.08mmol、1.5当量)、及びジオキサン(278μL、0.2M)、続いて三塩基性リン酸カリウム(167μL、1M、3当量)を加えた。この反応混合物を80℃で24時間加熱し、次に室温に冷却した。この粗製反応混合物を、SiO2ゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を得た。MS:594(M+1).
N2雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付きマイクロ波バイアルにtert−ブチル4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボキシレート(22mg、0.04mmol、1当量)、及びDCM(550μL、0.1M)、続いてトリフルオロ酢酸(125μL、0.1M)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌し、次に真空濃縮した。得られた油をマスダイレクテッド(mass directed)逆相クロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を得た。MS:538(M+1).1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):7.36−7.31(m,2H),6.99(m,1H),6.15(m,1H),4.40(m,1H),4.33(m,1H),4.19(m,1H),4.05(m,1H),4.00(m,1H),3.66(m,1H),3.19(s,3H),3.00(m,1H),2.72(m,1H),2.59−2.53(m,2H),2.45−2.41(m,3H),2.34(m,1H),2.26(m,1H),2.12(m,1H),1.89(m,1H),1.59−1.55(m,2H),1.49(m,1H),0.81(m,1H),0.70(m,1H),0.62(m,1H),0.54(m,1H).
N2雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付きマイクロ波バイアルに(R又はS)−(1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−3−ヨード−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−イル)(3−メトキシアゼチジン−1−イル)メタノン1A−2B(30mg、0.06mmol、1当量)、第2世代Sphosプレ触媒(4mg、5.56μmol、0.1当量)、ラセミ体のtert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)シクロヘキサ−3−エンカルボキシレート(25mg、0.08mmol、1.5当量)、及びジオキサン(278μL、0.2M)、続いて三塩基性リン酸カリウム(167μL、1M、3当量)を加えた。この反応混合物を80℃で24時間加熱し、次に室温に冷却した。この粗製反応混合物を、SiO2ゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を得た。MS:594(M+1).
N2雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付きマイクロ波バイアルにtert−ブチル4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボキシレート(22mg、0.04mmol、1当量)、及びDCM(550μL、0.1M)、続いてトリフルオロ酢酸(125μL、0.1M)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌し、次に真空濃縮した。得られた油を、マスダイレクテッド逆相クロマトグラフィーを用いて精製して、所望の生成物を得た。MS:538(M+1).1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):7.36−7.31(m,2H),6.99(m,1H),6.15(m,1H),4.40(m,1H),4.33(m,1H),4.19(m,1H),4.05(m,1H),4.00(m,1H),3.66(m,1H),3.19(s,3H),3.00(m,1H),2.72(m,1H),2.59−2.53(m,2H),2.45−2.41(m,3H),2.34(m,1H),2.26(m,1H),2.12(m,1H),1.89(m,1H),1.59−1.55(m,2H),1.49(m,1H),0.81(m,1H),0.70(m,1H),0.62(m,1H),0.54(m,1H).
メチル(R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−3−ヨード−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−カルボキシレートi−20B(1.04g、2.146mmol)、tert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)シクロヘキサ−3−エンカルボキシレート(1.058g、3.43mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2(0.350g、0.429mmol)、酢酸カリウム(0.632g、6.44mmol)、及びTHF(8.58mL)の混合物をアルゴンで5分間、完全に脱気した。次に、水(2.146mL)を加え、反応物を80℃で一晩加熱した。この反応物を冷却し、EtOAcで希釈した。有機層を分離し、NaHCO3水溶液で2回及びブラインで1回洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、表題化合物を得た。MS:539(M+1).
THF(4619μL)及び水(2310μL)中のメチル3−(4−(tert−ブトキシカルボニル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−カルボキシレート(747mg、1.386mmol)及びLiOH(498mg、20.79mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物をEtOAcで希釈し、有機層を飽和塩化アンモニウムで2回洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。このように得られた粗生成物を更なる精製なしに次のステップに使用した。MS:525(M+1).
3−(4−(tert−ブトキシカルボニル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−カルボン酸(70mg、0.133mmol)、HATU(71.0mg、0.187mmol)、ヒューニッヒ塩基(116μL、0.667mmol)及びDCM(1333μL)の混合物に2−メチル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタンジヒドロクロリド(34.5mg、0.187mmol)を加えた。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。
N2雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付きマイクロ波バイアルにメチル(R又はS)−3−((R又はS)−4−(tert−ブトキシカルボニル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−カルボキシレートi−26A(500mg、1.39mmol、1当量)、及びピリジン(3.47mL、0.4M)を加え、続いて2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイルクロリド(750mg、2.65mmol、1.9当量)を加えた。この反応混合物を70℃で24時間撹拌した。得られた粗材料を室温に冷却し、DCM(3mL)で希釈し、次にSiO2ゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を得た。MS:607(M+1).
N2雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付きマイクロ波バイアルにメチル(R又はS)−3−((R又はS)−4−(tert−ブトキシカルボニル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−カルボキシレート(145mg、0.24mmol、1当量)、THF(1.9mL、0.1M)、及び水(478μL、0.1M)を加え、続いて水酸化リチウム(17mg、0.72mmol、3.0当量)を加えた。この反応混合物を室温で6時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液(10mL)でクエンチし、EtOAc(20mL)で希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(25mL)で洗浄し、固体Na2SO4で乾燥し、真空濃縮して所望の生成物を得て、これを更なる精製なしに使用した。MS:593(M+1).
N2雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付きマイクロ波バイアルに(R又はS)−3−((R又はS)−4−(tert−ブトキシカルボニル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−カルボン酸5A−2(142mg、0.24mmol、1当量)、)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU;137mg、0.36mmol、1.5当量)、エチルジイソプロピルアミン(167μL、0.96mmol、6当量)、及びDMF(1.2mL、0.2M)を加えた。この反応物を室温で15分間撹拌し、続いて3−メトキシアゼチジン−1−イウムクロリド(44.4mg、0.36mmol、1.5当量)を加えた。この反応混合物を室温で30分間撹拌し、次にSiO2ゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、所望の生成物を得た。MS:662(M+1).
N2雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付きマイクロ波バイアルにtert−ブチル(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボキシレート(90mg、0.14mmol、1当量)、及びDCM(1.1mL、0.1M)を加え、続いてトリフルオロ酢酸(272μL、0.1M)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌し、次に真空濃縮した。得られた油を、マスダイレクテッド逆相クロマトグラフィーを用いて精製すると、(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸が生じた。MS:606(M+1).1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):12.14(s,1H),7.57−7.52(m,3H),6.16(d,J=12.43Hz,1H),4.37(m,1H),4.19(m,1H),4.04−4.00(m,2H),3.66(t,J=12.35Hz,1H),3.15(m,4H),3.02(m,1H),2.73(m,1H),2.59−2.52(m,2H),2.42(m,1H),2.31(m,1H),2.27(m,1H),2.07(m,1H),2.04(m,1H),1.99(m,1H),1.91(m,1H),1.84(m,1H),1.58(m,1H),1.50(m,1H),1.30(m,1H),1.14(m,1H),0.66(m,1H).
N2雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付き丸底フラスコにメチル1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−3−ヨード−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−カルボキシレート(240mg、0.495mmol、1当量)、及びTHF(2.48mL、0.2M)を加えた。この反応フラスコを−78℃に冷却し、続いてリチウムジイソプロピルアミド(0.5mL、THF中2M、0.99mmol、2.00当量)を加えた。この反応混合物を30分間撹拌し、続いてヨウ化メチル(281mg、1.98mmol、4当量)を加えた。この反応混合物を室温に16時間かけて徐々に加温し、次に飽和NH4Cl(25mL)でクエンチし、EtOAc(25mL)で希釈した。層を分離し、得られた水層をEtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥して真空濃縮した。この粗製油を、SiO2ゲルクロマトグラフィーを用いて精製すると、ラセミ体のメチル−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−3−ヨード−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−カルボキシレートが生じた。MS:499(M+1).
N2雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付き丸底フラスコにラセミ体のメチル−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−3−ヨード−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−カルボキシレート(240mg、0.495mmol、1当量)、THF(2.5mL)、及びH2O(2.5mL、合計0.1M)を加えた。この反応混合物を室温で5分間撹拌し、次に水酸化リチウム(36mg、1.5mmol、3当量)を加えた。この反応物を室温で12時間撹拌し、次に飽和NH4Clでクエンチし、EtOAc(25mL)で希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(3×25mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥して真空濃縮して表題化合物を得た。MS:485(M+1).
N2雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付き丸底フラスコにラセミ体の1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−3−ヨード−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−カルボン酸(240mg、0.499mmol、1当量)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU;380mg、0.99mmol、2当量)、エチルジイソプロピルアミン(0.43mL、2.47mmol、5当量)、及びDMF(1.6mL、0.3M)を加えた。この反応物を室温で15分間撹拌し、続いて3−メトキシアゼチジン−1−イウムクロリド(123mg、1.0mmol、2当量)を加えた。この反応混合物を室温で30分間撹拌し、次にSiO2ゲルクロマトグラフィーを用いて精製すると、ラセミ体の(1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−3−ヨード−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−イル)(3−メトキシアゼチジン−1−イル)メタノンが生じた。MS:554(M+1).
N2雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付きマイクロ波バイアルに(R又はS)−(1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−3−ヨード−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−イル)(3−メトキシアゼチジン−1−イル)メタノン異性体9A−3B(40mg、0.07mmol、1当量)、第2世代Sphosプレ触媒(5.2mg、7.22μmol、0.1当量)、ラセミ体のtert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)シクロヘキサ−3−エンカルボキシレート(44mg、0.144mmol、2当量)、及びジオキサン(361μL、0.2M)を加え、続いて三塩基性リン酸カリウム(217μL、1M、3当量)を加えた。この反応混合物を80℃で24時間加熱し、次に室温に冷却した。この粗製反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、セライトでろ過し、真空濃縮した。得られた油をDCM(1mL)、及びトリフルオロ酢酸(1mL)に取った。室温で3時間撹拌した後、溶液を真空濃縮し、マスダイレクテッド逆相クロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を得た。MS:553(M+1).1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):12.15(s,1H),7.36−7.32(m,1H),7.03−6.98(m,2H),6.20(s,1H),4.57(m,1H),4.13(m,1H),3.97(m,1H),3.71(m,1H),3.59(m,1H),3.17(s,3H),2.70(m,1H),2.62−2.46(m,3H)2.40−2.32(m,2H),2.30−2.23(m,3H),2.04(m,1H),1.85(m,1H),1.69(m,1H),1.56(m,1H),1.49(m,1H),1.24(s,3H),0.82(m,1H),0.69(m,1H),0.62(m,1H),0.53(m,1H).
N2雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付き丸底フラスコにラセミ体のメチル3−ヨード−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−カルボキシレート(650mg、2.12mmol、1当量)、DCM(5.4mL、0.4M)、トリエチルアミン(1.77mL、12.74mmol、6当量)、及びDMAP(259mg、2.12mmol、1.0当量)を加えた。この反応物を室温で5分間撹拌し、続いて2−クロロ−4−メチルニコチノイルクロリド(600mg、3.16mmol、1.5当量)を加えた。12時間後、反応物を真空濃縮し、SiO2ゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を得た。MS:460(M+1).
N2雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付き丸底フラスコにラセミ体のメチル1−(2−クロロ−4−メチルニコチノイル)−3−ヨード−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−カルボキシレート(300mg、0.653mmol、1当量)、ジオキサン(2.18mL、0.3M)、エチルジイソプロピルアミン(800μL、4.57mmol、7当量)、及びアゼチジン(264μL、3.92mmol、6当量)を加えた。この反応混合物を110℃で4時間加熱し、次に室温に冷却した。粗材料を、SiO2ゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を得た。MS:481(M+1).
N2雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付き丸底フラスコにラセミ体のメチル1−(2−(アゼチジン−1−イル)−4−メチルニコチノイル)−3−ヨード−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−カルボキシレート(286mg、0.595mmol、1当量)、THF(2.38mL、0.1M)、及び水(0.6mL)を加え、続いて水酸化リチウム(42.8mg、1.78mmol、3当量)を加えた。この反応混合物を室温で6時間撹拌し、次に飽和NH4Cl(25mL)でクエンチし、EtOAc(25mL)で希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(3×25mL)で抽出し、ブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空濃縮して表題化合物を得た。MS:467(M+1).
N2雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付き丸底フラスコにラセミ体の1−(2−(アゼチジン−1−イル)−4−メチルニコチノイル)−3−ヨード−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−カルボン酸(278mg、0.596mmol、1当量)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU;453mg、1.192mmol、2当量)、エチルジイソプロピルアミン(0.625mL、3.58mmol、6当量)、及びDMF(2.98mL、0.3M)を加えた。この反応物を室温で15分間撹拌し、続いて3−メトキシアゼチジン−1−イウムクロリド(147mg、1.192mmol、2当量)を加えた。この反応混合物を室温で30分間撹拌し、次にSiO2ゲルクロマトグラフィーを用いて精製すると、異性体の混合物が生じた。MS:536(M+1).
N2雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付きマイクロ波バイアルに(R又はS)−(1−(2−(アゼチジン−1−イル)−4−メチルニコチノイル)−3−ヨード−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−イル)(3−メトキシアゼチジン−1−イル)メタノン異性体10A−4B(45mg、0.08mmol、1当量)、第2世代Sphosプレ触媒(6mg、8.41μmol、0.1当量)、ラセミ体のtert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)シクロヘキサ−3−エンカルボキシレート(52mg、0.17mmol、2当量)、及びジオキサン(420μL、0.2M)を加え、続いて三塩基性リン酸カリウム(252μL、1M、3当量)を加えた。この反応混合物を80℃で24時間加熱し、次に室温に冷却した。この粗製反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、セライトでろ過し、真空濃縮した。得られた油を、SiO2ゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を得た。MS:590(M+1).
N2雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付きマイクロ波バイアルにtert−ブチル4−((R又はS)−1−(2−(アゼチジン−1−イル)−4−メチルニコチノイル)−6−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボキシレート(50mg、0.085mmol、1当量、ジアステレオマーの1:1混合物)、及びDCM(636μL、0.1M)を加え、続いてトリフルオロ酢酸(212μL、0.1M)を加えた。この反応混合物を室温で3時間撹拌し、真空濃縮し、マスダイレクテッド逆相クロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を得た。MS:534(M+1).1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):7.99(m,1H),6.70(m,1H),6.20(s,1H),4.36(m,1H),4.18(m,1H),4.06−3.93(m,3H),3.74−3.60(m,3H),3.21−3.10(m,5H),3.01(m,1H),2.69(m,1H),2.63−2.52(m,2H),2.49−2.40(m,4H),2.23−2.18(m,2H),2.04(m,4H),1.93−1.85(m,2H),1.57−1.51(m,2H).
ジオキサン(10mL)及び水(1mL)中のtert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)シクロヘキサ−3−エンカルボキシレート(73mg、0.237mmol)、メチル(R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−フルオロシクロブチル)ベンゾイル)−3−ヨード−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−カルボキシレートi−19B(110mg、0.213mmol)、及びK2CO3(75mg、0.543mmol)の溶液に室温でPdCl2(dppf)(10mg、0.014mmol)を加えた。この反応混合物をN2下において80℃で15時間撹拌した。この混合物を冷却し、水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×8mL)で抽出し、ブライン(飽和、15mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーによってEtOAc/石油エーテル=0〜20%で溶出させて精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.33−7.44(m,3H),6.14(brs,1H),3.71−3.80(m,3H),3.59(dt,J=11.5Hz,5.1Hz,1H),3.29(d,J=7.1Hz,1H),2.84(brs,1H),2.56−2.67(m,4H),2.40−2.46(m,2H),1.92−1.99(m,1H),1.78(d,J=7.1Hz,1H),1.43(s,9H).
THF(5mL)中のメチル(6R又はS)−3−(4−(tert−ブトキシカルボニル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル)−1−(2−クロロ−6−(1−フルオロシクロブチル)ベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−カルボキシレート(90mg、0.158mmol)の溶液に室温の水(1mL)中のLiOH・H2O(14mg、0.333mmol)を加えた。この反応混合物を室温で3時間、次に45℃で12時間撹拌した。次に、LiOH・H2O(14mg、0.333mmol)を加え、この混合物を55℃で12時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、塩酸(1M、1mL)を加え、混合物を酢酸エチル(3×8mL)で抽出した。合わせた有機画分をブライン(飽和、15mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を濃縮すると、粗製表題化合物が得られた。MS:557(M+1).
DMF(2mL)中の(R)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミンヒドロクロリド(10mg、0.066mmol)、(6R又はS)−3−(4−(tert−ブトキシカルボニル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル)−1−(2−クロロ−6−(1−フルオロシクロブチル)ベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−カルボン酸(30mg、0.054mmol)の溶液に室温でEt3N(30μL、0.215mmol)、HATU(41mg、0.108mmol)を加えた。この反応混合物を30分間撹拌した。混合物を水(15mL)で希釈し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出し、ブライン(飽和、20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を濃縮すると、粗製表題化合物が得られた。MS:675(M+Na)+.
DCM(5mL)中のtert−ブチル4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−フルオロシクロブチル)ベンゾイル)−6−((R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボキシレート(80mg、0.122mmol)の溶液に室温でTFA(1mL、12.98mmol)を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。NaHCO3水溶液(飽和、5mL)を加え、層を分離し、有機層を濃縮した。残渣をMeCN(3mL)中に溶解した。残渣を分取HPLCによってアセトニトリル/水(0.1%TFA緩衝液)で溶出させて精製すると、表題化合物が得られた。MS:597(M+1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.39(brs,3H),6.14(brs,1H),3.71−3.98(m,3H),3.21−3.66(m,9H),3.04(brs,1H),2.70−2.88(m,3H),2.46−2.66(m,6H),2.35−2.44(m,6H),2.33(s,2H),1.59−1.96(m,3H).
DHP(0.72mL、7.87mmol)を室温のTHF(20mL)中のメチル3−ヨード−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−カルボキシレートi−14A(0.8g、2.61mmol)及び4−メチルベンゼンスルホン酸(0.14g、0.813mmol)の撹拌混合物に加え、この混合物を65℃で18時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液(飽和、10mL)を加え、この混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機画分をブライン(飽和、20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーによってEtOAc/石油エーテル=0〜25%で溶出させて精製すると、表題化合物が得られた。MS:391(M+1).
水(5mL)中のLiOH・H2O(0.205g、4.87mmol)を室温のTHF(10mL)中のメチル(6R又はS)−3−ヨード−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−カルボキシレート(0.95g、2.435mmol)の撹拌混合物に加え、この混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を濃縮してTHFを除去し、次に塩酸(2M)を加えてpH=4〜6にし、この混合物を酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機画分をブライン(飽和、10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させると、表題化合物が得られた。MS:377(M+1).
HATU(0.910g、2.392mmol)及びEt3N(0.7mL、5.02mmol)を室温のDMF(6mL)中の(6R又はS)−3−ヨード−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−カルボン酸(0.6g、1.595mmol)及び(R)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミンヒドロクロリド(0.360g、2.392mmol)の撹拌混合物に加え、この混合物を18時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、酢酸エチル(30mL)で希釈し、ブライン(飽和、2×15mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーによってMeOH/CH2Cl2=0〜10%で溶出させて精製すると、表題化合物が得られた。MS:495(M+Na)+.
4.0M HCl/MeOH(0.5mL、2.00mmol)を室温のMeOH(2mL)中の((R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)((6R又はS)−3−ヨード−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−イル)メタノン(200mg、0.423mmol)の撹拌混合物に加え、この混合物を40℃で18時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液(飽和、10mL)を加え、この混合物をDCM(3×15mL)で抽出した。合わせた有機画分をブライン(飽和、10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーによってMeOH/Et3N/CH2Cl2=1:1:10で溶出させて精製すると、表題化合物が得られた。MS:389(M+1).
Et3N(0.3mL、2.152mmol)及びDMAP(50mg、0.409mmol)を室温のTHF(6mL)中の((R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)((R又はS)−3−ヨード−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−イル)メタノン(78mg、0.201mmol)及びDCM(1mL)中の2−クロロ−6−(1−フルオロシクロブチル)ベンゾイルクロリド(67mg、0.271mmol)の撹拌混合物に加えた。この混合物を70℃で48時間撹拌した。この混合物を濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーによってMeOH/CH2Cl2=0〜10%で溶出させて精製すると、表題化合物が得られた。MS:599(M+1).
K2CO3(50mg、0.362mmol)を室温のジオキサン(12mL)及び水(3mL)中のtert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)シクロヘキサ−3−エンカルボキシレート(50mg、0.162mmol)及び((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−フルオロシクロブチル)ベンゾイル)−3−ヨード−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−イル)((R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)メタノン(70mg、0.117mmol)の撹拌混合物に加えた。次に、Pd(dppf)Cl2(10mg、0.014mmol)を加えた。この混合物をN2下において80℃で12時間撹拌した。この混合物を濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーによってMeOH/CH2Cl2=0〜20%で溶出させて精製すると、表題化合物が得られた。MS:653(M+1).
TFA(0.5mL、6.49mmol)を室温のDCM(3mL)中のtert−ブチル4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−フルオロシクロブチル)ベンゾイル)−6−((R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボキシレート(40mg、0.061mmol)の撹拌混合物に加え、この混合物を12時間撹拌した。この混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液(飽和)でpH=7〜8にクエンチした。次に、この混合物を濃縮した。残渣を分取HPLCによってアセトニトリル/水(0.1%TFA緩衝液)で溶出させて精製すると、表題化合物が得られた。MS:597(M+1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.31−7.44(m,3H),6.13(brs,1H),3.71−3.94(m,3H),3.38−3.65(m,4H),3.19−3.33(m,1H),3.04(brs,1H),2.71−2.88(m,3H),2.49−2.68(m,6H),2.26−2.45(m,10H),2.07(brs,2H),1.85−1.98(m,1H),1.79(brs,1H),1.65(brs,1H).
2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイルクロリド(800mg、2.83mmol)を0℃のTHF(40mL)中のメチル3−ヨード−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−カルボキシレートi−14A(800mg、2.61mmol)の撹拌混合物に加え、この混合物を70℃で72時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーによってEtOAc/石油エーテル=1:5で溶出させて精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.52(d,J=3.5Hz,1H),7.38−7.43(m,2H),7.26(s,1H),4.12(q,J=7.1Hz,1H),3.75(s,3H),3.44−3.62(m,1H),3.22−3.40(m,1H),2.77−2.91(m,1H),2.42(d,J=5.5Hz,2H),2.16−2.30(m,1H),1.88−2.01(m,1H),1.13−1.21(m,2H),0.75−0.86,(m,2H).
N2下においてPdCl2(dppf)(0.119g、0.163mmol)を室温のジオキサン(40mL)及び水(4mL)中のK2CO3(0.900g、6.51mmol)、tert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)シクロヘキサ−3−エンカルボキシレート(0.552g、1.791mmol)及びメチル(R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−3−ヨード−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−カルボキシレート(0.9g、1.628mmol)の撹拌混合物に加え、この混合物を80℃で18時間撹拌した。この混合物を冷却し、EtOAc(50mL)で希釈し、ブライン(飽和、2×20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによってEtOAc/石油エーテル=1:10で溶出させて精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.50(d,J=6.4Hz,1H),7.38(s,1H),7.26(s,1H),6.15(brs,1H),3.75(s,3H),2.61−2.78(m,2H),2.37(brs,2H),2.15−2.27(m,2H),1.88−2.00(m,3H),1.55(s,1H),1.47(s,2H),1.42(d,J=1.8Hz,9H),1.26(brs,2H),0.71−0.85(m,2H).
水酸化リチウム水和物(111mg、2.64mmol)を40℃のTHF(20mL)及び水(4mL)中のメチル(6R又はS)−3−(4−(tert−ブトキシカルボニル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−カルボキシレート(400mg、0.659mmol)の撹拌混合物に加え、この混合物を40℃で6時間撹拌した。この混合物をDCM(50mL)で希釈し、ブライン(飽和、3×20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルによる分取TLCによってEtOAc/石油エーテル=1:1で溶出させて精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.33−7.77(m,3H),6.16(brs,1H),2.26−2.37(m,2H),2.23(brs,1H),1.94−2.12(m,3H),1.70−1.89(m,2H),1.48(d,J=7.1Hz,1H),1.40(s,2H),1.35(d,J=3.3Hz,9H),1.03−1.16(m,3H),0.68(brs,1H).
ピロリジン−3−オンヒドロクロリド(20mg、0.169mmol)を室温のDMF(3mL)中の(6R又はS)−3−(4−(tert−ブトキシカルボニル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−カルボン酸(100mg、0.169mmol)、TEA(0.235mL、1.686mmol)及びHATU(96mg、0.253mmol)の撹拌混合物に加え、この混合物を40℃で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによってEtOAc/石油エーテル=1:1で溶出させて精製すると、表題化合物が得られた。MS:660(M+1).
NaBH4(2mg、0.053mmol)を−10℃のMeOH(5mL)中のtert−ブチル4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(3−オキソピロリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボキシレート(20mg、0.030mmol)の撹拌混合物に加え、この混合物を−10℃で1時間撹拌した。1mLの水を加えた後にこの混合物を濃縮すると、粗製表題化合物が得られた。MS:662(M+1).
TFA(2mL、26.0mmol)を40℃のDCM(2mL)中のtert−ブチル4−((6R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボキシレート(20mg、0.030mmol)の撹拌混合物に加え、この混合物を40℃で2時間撹拌した。この混合物を濃縮した。残渣を分取HPLCによってアセトニトリル/水+0.1%TFAで溶出させて精製すると、表題化合物が得られた。MS:606(M+1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.48(brs,1H),7.30−7.41(m,2H),6.13(brs,1H),3.53−3.81(m,4H),3.17−3.36(1H,m),2.68 2.92(m,2H),2.57(brs,2H),2.42(brs,1H),2.25(brs,6H),1.92−2.09(m,2H),1.55−1.80(m,1H),1.04−1.31(m,3H),0.72−0.93(m,1H).
TEA(0.2mL、1.435mmol)を室温のDMF(3mL)中のHATU(61mg、0.160mmol)、(6R又はS)−3−(4−(tert−ブトキシカルボニル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−カルボン酸13A−3(50mg、0.084mmol)及び3−メトキシ−3−メチルピロリジンヒドロクロリド(35mg、0.231mmol)の撹拌混合物に加え、この混合物を2時間撹拌した。この混合物を濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーによってEtOAc/石油エーテル=20〜80%で溶出させて精製すると、表題化合物が得られた。MS:690(M+1).
TFA(0.5mL、6.49mmol)を室温のDCM(3mL)中のtert−ブチル4−((6R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(3−メトキシ−3−メチルピロリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボキシレート(55mg、0.080mmol)の撹拌混合物に加え、この混合物を室温で2時間撹拌した。この混合物を濃縮乾固した。残渣をCH3CN(4mL)で希釈し、分取HPLCによってアセトニトリル/水+0.1%HCOOHで溶出させて精製すると、表題化合物が得られた。MS:634(M+1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.51(brs,1H),7.34−7.44(m,2H),6.16(brs,1H),3.83−3.93(m,1H),3.62−3.74(m,2H),3.43−3.52(m,1H),3.25−3.29(m,3H),3.17−3.24(m,1H),2.75−2.89(m,2H),2.61(brs,2H),2.46(brs,2H),2.20(d,J=13.2Hz,2H),2.06(d,J=11.9Hz,2H),1.86−1.99(m,2H),1.63−1.80(m,2H),1.40(brs,3H),1.34(brs,1H),1.17(brs,1H),1.10(brs,1H),0.89(brs,1H),0.78(brs,1H).
水酸化リチウム水和物(2.74g、65.3mmol)を40℃のMeOH(50mL)及び水(5mL)中のメチル3−ヨード−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−カルボキシレート(5g、16.33mmol)の撹拌混合物に加え、この混合物を40℃で12時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチル(100mL)で洗浄した。ろ液を濃縮すると、粗製表題化合物が黄色の油として得られた。
DMF(10mL)中の3−ヨード−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−カルボン酸(500mg、1.712mmol)の溶液に室温でEt3N(800μL、5.74mmol)、HATU(976mg、2.57mmol)、及び3−メトキシアゼチジンヒドロクロリド(233mg、1.883mmol)を加えた。この反応混合物を12時間撹拌した。この混合物を冷却し、水(10mL)で希釈し、EtOAc(3×10mL)で抽出し、ブライン(飽和、20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーによってMeOH/DCM=0〜10%で溶出させて精製すると、表題化合物が得られた。MS:362(M+1).
THF(5mL)中の(R又はS)−(3−ヨード−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−イル)(3−メトキシアゼチジン−1−イル)メタノン15A−2A(100mg、0.277mmol)の溶液に室温のDCM(1mL)中の2−クロロ−6−(1−フルオロシクロブチル)ベンゾイルクロリド(76mg、0.308mmol)を加えた。この反応混合物を70℃で24時間撹拌した。この混合物を冷却し、水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出し、ブライン(飽和、10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーによってEtOAc/石油エーテル=0〜100%で溶出させて精製すると、表題化合物が得られた。MS:572(M+1).
THF(2mL)/H2O(0.5mL)中の(R又はS)−(1−(2−クロロ−6−(1−フルオロシクロブチル)ベンゾイル)−3−ヨード−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−イル)(3−メトキシアゼチジン−1−イル)メタノン(80mg、0.140mmol)の溶液に室温でPdCl2(dppf)(7mg、9.57μmol)、K2CO3(40mg、0.289mmol)を加えた。この反応混合物をマイクロ波照射下に80℃で30分間撹拌した。この混合物を冷却し、水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出し、ブライン(飽和、15mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーによってEtOAc/石油エーテル=0〜100%で溶出させて精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.34−7.42(m,3H),6.12(brs,1H),4.32−4.44(m,1H),4.17−4.28(m,2H),4.04−4.15(m,2H),3.88−3.97(m,1H),3.34(brs,3H),2.22−2.81(m,13H),1.94(brs,1H),1.77(brs,2H),1.34−1.53(m,9H).
DCM(2.5mL)中のtert−ブチル4−((S)−1−(2−クロロ−6−(1−フルオロシクロブチル)ベンゾイル)−6−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボキシレート(80mg、0.128mmol)の溶液に室温でTFA(0.5mL、6.49mmol)を加えた。この反応混合物を2時間撹拌した。次に、この反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(3mL)で中和し、pHを8に調整した。DCMをほぼ除去し、MeCN(2mL)で希釈した。残渣を分取HPLCによってアセトニトリル/水+0.05%NH4OHで溶出させて精製すると、表題化合物が得られた。MS:570(M+1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.32−7.44(m,3H),6.12(brs,1H),4.33−4.43(m,1H),4.19−4.28(m,2H),4.11(dd,J=18.7Hz,7.9Hz,1H),3.94(d,J=9.7Hz,1H),3.39−3.49(m,1H),3.34(s,3H),3.22(dd,J=18.2Hz,8.7Hz,1H),2.51−2.80(m,8H),2.26−2.45(m,4H),2.05(brs,1H),1.63−1.94(m,3H).
THF(5mL)中の(3−ヨード−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−イル)(3−メトキシアゼチジン−1−イル)メタノン(キラルピーク2、100mg、0.277mmol)の溶液に室温のDCM(1mL)中の2−クロロ−6−(1−フルオロシクロブチル)ベンゾイルクロリド(76mg、0.307mmol)を加えた。この反応混合物を70℃で24時間撹拌した。この混合物を冷却し、酢酸エチル(10mL)で希釈し、ブライン(飽和、2×8mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルによる分取TLCによってEtOAcで溶出させて精製すると、表題化合物が得られた。MS:572(M+1).
THF(2mL)/H2O(0.5mL)中の(R又はS)−(1−(2−クロロ−6−(1−フルオロシクロブチル)ベンゾイル)−3−ヨード−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−イル)(3−メトキシアゼチジン−1−イル)メタノン(50mg、0.087mmol)の溶液に室温でPdCl2(dppf)(4mg、5.47μmol)、K2CO3(30mg、0.217mmol)を加えた。この反応混合物をマイクロ波照射下に80℃で30分間撹拌した。この混合物を冷却し、酢酸エチル(5mL)で希釈し、ブライン(飽和、10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーによってEtOAcで溶出させて精製すると、表題化合物が得られた。MS:626(M+1).
DCM(2.5mL)中のtert−ブチル4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−フルオロシクロブチル)ベンゾイル)−6−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボキシレート(25mg、0.040mmol)の溶液に室温でTFA(0.5mL、6.49mmol)を加えた。この反応混合物を2時間撹拌した。次に、この反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(3mL)で中和し、pHを8に調整した。DCMをほぼ除去し、MeCN(2mL)で希釈した。残渣を分取HPLCによってアセトニトリル/水+0.05%NH4OHで溶出させて精製すると、表題化合物が得られた。MS:570(M+1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.33−7.48(m,3H),6.14(brs,1H),4.32−4.46(m,1H),4.17−4.31(m,2H),4.05−4.16(m,1H),3.95(brs,1H),3.43(d,J=16.1Hz,1H),3.34(s,3H),3.23(brs,1H),2.70−2.83(m,2H),2.61(d,J=9.0Hz,5H),2.45(brs,3H),2.04(brs,3H),1.92(brs,1H),1.77(brs,1H).
室温のDCM(1.7mL)中の2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)安息香酸(367mg、1.39mmol)が入ったフラスコに触媒量のDMF及び塩化オキサリル(352uL、2.77mmol)を加えた。この混合物を室温で1時間撹拌し、次に濃縮した。2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイルクロリドを含有する得られた粗製物をピリジン(1.7mL)に取り、続いてi−29D(ピーク3)(240mg、0.79mmolを加えた。この混合物を70℃で14時間加熱し、冷却し、EtOAcで希釈し、2N HCl、飽和NaHCO3、H2O及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0〜60%EtOAc/ヘキサン)によって精製すると、最終化合物が得られた。MS:593(M+1)
THF(1.8mL)中の前のステップからのビスエステル(213mg、0.359mmol)の溶液にLiOH(1.0mL、2.2mmol)を加えた。得られた混合物を25℃で4時間撹拌した。LCMSは、主要なものとして所望の生成物の形成を示し、幾らかの微量のビス酸副生成物を伴った。この混合物を2N HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥して濃縮した。粗生成物を次のステップで直接使用した。
前のステップからの粗製酸のアリコート(70mg、0.12mmol)が入ったフラスコにDCM(300μL)中の3−メチルアゼチジン−3−オールヒドロクロリド(27mg、0.22mmol)、ヒューニッヒ塩基(63μL、0.36mmol)、及びHOBt(33mg、0.22mmol)を加え、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(42mg、0.22mmol)を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(50〜100%EtOAc/ヘキサン)に供して、所望の生成物を得た。MS:648(M+1)
THF(0.5mL)/MeOH(0.5mL)中の前のステップからのエチルエステル(50mg、0.077mmol)の溶液にLiOH(386μL、0.77mmol)を加えた。この混合物を50℃で2時間加熱した。混合物を冷却し、2N HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、濃縮した。残渣を逆相HPLC(H2O/CH3CN、0.1%TFA含有)によって精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR(DMSO−d6,600MHz)δ 12.16(brs,1H),7.54−7.60(m,3H),6.11(brs,1H),5.60(brs,1H),3.94−4.10(m,2H),3.64−3.74(m,2H),3.12−3.22(m,1H),2.94−3.60(m,1H),2.66−2.76(m,1H),2.48−2.64(m,3H),2.10−2.30(m,3H),1.88−2.04(m,2H),1.52−1.62(m,1H),1.36(brs,3H),1.26−1.32(m,1H),0.62−1.16(m,7H).MS:620(M+1).
N2雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付きマイクロ波バイアルに(R又はS)−(1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−3−ヨード−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−イル)(3−メトキシアゼチジン−1−イル)メタノン1A−2(100mg、0.19mmol、1当量)、tert−ブチルピペリジン−4−カルボキシレート(45mg、0.24mmol、1.3当量)、Cs2CO3(241mg、0.74mmol、4当量)、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシ−1,1’−ビフェニル)[2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)(RuPhos−Pd G2;13mg、0.02mmol、0.1当量)、及びジオキサン(0.93mL、0.2M)を加えた。この反応混合物を80℃で24時間撹拌し、次に真空濃縮した。得られた油を、SiO2ゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を得た。MS:597(M+1).
N2雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付きマイクロ波バイアルにtert−ブチル(R又はS)−1−(1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)ピペリジン−4−カルボキシレート(90mg、0.15mmol、1当量)、及びDCM(1.1mL、0.1M)を加え、続いてトリフルオロ酢酸(377μL、0.1M)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌し、次に真空濃縮した。得られた油を、マスダイレクテッド逆相クロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を得た。MS:541(M+1).1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):7.30(m,1H),7.27(d,J=8.29Hz,1H),6.94(m,1H),4.39(m,1H),4.33(m,1H),4.19(m,1H),4.04−3.96(m,2H),3.65(m,1H),3.42(m,1H),3.33(m,1H),3.19−3.14(m,4H),2.94(m,1H),2.70(m,1H),2.62−2.56(m,2H),2.48−2.43(m,2H),2.30(m,1H),1.87(m,1H),1.73−1.68(m,2H),1.55−1.50(m,2H),1.42(m,1H),0.81(m,1H),0.72(m,1H),0.63−0.58(m,2H).
N2雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付きマイクロ波バイアルに(R又はS)−メチル1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−3−ヨード−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−カルボキシレートi−16A(200mg、0.36mmol、1.0当量)、tert−ブチルピペリジン−4−カルボキシレート(100mg、0.54mmol、1.5当量)、ヨウ化銅(I)(27mg、0.15mmol、0.4当量)、2−((2,6−ジメトキシフェニル)アミノ)−2−オキソ酢酸(65mg、0.29mmol、0.8当量)、及び三塩基性リン酸カリウム(230mg、1.1mmol、3当量)を加え、続いてDMSO(3.6mL、0.1M)を加えた。この反応混合物を80℃で24時間撹拌した。得られた溶液を、SiO2ゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を得た。MS:610(M+1).
N2雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付きマイクロ波バイアルにメチル(R又はS)−3−(4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−1−イル)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−カルボキシレート(80mg、0.13mmol、1.0当量)、THF(1mL、0.1M)、及び水(262μL、0.1M)を加え、続いて水酸化リチウム(9.4mg、0.4mmol、3当量)を加えた。この反応混合物を室温で6時間撹拌した。この反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAc(20mL)で希釈した。水層をEtOAc(3×20mL)で抽出し、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、セライトでろ過し、及び真空濃縮すると、粗製表題化合物が生じた。MS:596(M+1)、これを更なる精製なしに使用した。
N2雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付きマイクロ波バイアルに粗製メチル(R又はS)−3−(4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−1−イル)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−カルボキシレート(78mg、0.13mmol、1.0当量)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU;75mg、0.2mmol、1.5当量)、エチルジイソプロピルアミン(69μL、0.39mmol、3当量)、及びDMF(654μL、0.2M)を加えた。この反応物を室温で15分間撹拌し、続いて3−メトキシアゼチジン−1−イウムクロリド(24mg、0.2mmol、1.5当量)を加えた。この反応混合物を室温で30分間撹拌し、次にSiO2ゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を得た。MS:665(M+1).
N2雰囲気下にあるオーブン乾燥した磁気撹拌子付きマイクロ波バイアルにtert−ブチル(R又はS)−1−(1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)ピペリジン−4−カルボキシレート(55mg、0.08mmol、1当量)、及びDCM(620μL、0.1M)を加え、続いてトリフルオロ酢酸(207μL、0.1M)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌し、次に真空濃縮した。得られた油を、マスダイレクテッド逆相クロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を得た。MS:609(M+1).1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):7.53−7.46(m,3H),4.37(m,1H),4.19(m,1H),4.05−3.97(m,2H),3.65(m,1H),3.38(m,1H),3.29(m,1H),3.16(s,3H),3.14(m,1H),2.95(m,1H),2.71(m,1H),2.62−2.57(m,3H),2.46(m,1H),2.29(m,1H),1.88(m,1H),1.69−1.63(m,2H),1.49(m,1H),1.38(m,1H),1.28(m,1H),1.11(m,1H),1.03(m,1H),0.80(m,1H),0.70(m,1H).
2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)安息香酸(449g、1.70mol)、DMF(2.6mL)及びDCM(4.6L)の混合物に塩化オキサリル(175mL、258.7g、2.04mol)を撹拌下で加えた。この混合物を室温で2.5時間撹拌し、次に溶媒を蒸発させた。得られた残渣をDCM(2×4.5L)から更に2回乾燥させて、2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイルクロリドを淡褐色の油として得た。この油をメチル(R)−3−ヨード−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−カルボキシレート(370g、1.21mol)、THF(4L)、DMAP(15.67g、128mmol)及びトリエチルアミン(275mL、199.65g、1.97mol)と合わせた。この混合物を窒素で保護し、40℃で32時間撹拌した。次に、反応混合物をMTBE(10L)、10%クエン酸(6.5L)及びブライン(6.5L)で希釈した。有機層を分離し、ブライン(6.5L)で洗浄し、蒸発させた。得られた残渣をDCM(3L)中に溶解し、この溶液をヘプタン(3L)で希釈した。この溶液を、7.5kgシリカゲルのスラリー及び10:1(v/v)ヘプタン/EtOAcが予め充填された6インチガラスカラムにロードした。カラムはTLC(8:1ヘプタン/EtOAc)によってモニタしたときに10:1(v/v)ヘプタン/EtOAc(200L)で10L画分中に溶出した。生成物を含有する画分(55L)を合わせて蒸発させると、メチル(R)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−3−ヨード−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−カルボキシレートが白色固体として得られた(500g、0.905mol、75%収率)。
メチル(R)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−3−ヨード−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−カルボキシレート(490g、0.887mol)、tert−ブチル(S)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボキシレート(328g、1.06mol)、Pd(dppf)Cl2、DCM(97g、132mmol)、KOAc(259.7g、2.65mol)、1,4−ジオキサン(4.9L)及び水(0.98L)の混合物を撹拌下に窒素で20分間スパージングした。次に、懸濁液を窒素ブランケット下に90℃で24時間撹拌した。この混合物を45℃に冷却し、次に4:1(v/v)ヘプタン/EtOAc(20L)及び水(20L)で希釈した。幾らかの褐色の脂ぎった残渣(触媒)がフラスコ壁に形成された。有機層を分離し、ストリッピングした。得られた残渣を45℃のトルエン(4L)中に溶解し、ヘプタン(4L)で更に希釈した。この溶液を7.5kgシリカゲルのスラリー及び10:1(v/v)ヘプタン/EtOAcが予め充填された6インチガラスカラムに通過させた。カラムはTLC(8:1ヘプタン/EtOAc)によってモニタしたときに10:1(v/v)ヘプタン/EtOAc(200L)で10L画分中に溶出した。生成物を含有する画分(80L)を合わせて蒸発させると、メチル(R)−3−((S)−4−(tert−ブトキシカルボニル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−カルボキシレートが淡褐色のガラスとして得られた(457g、0.753mol、85%収率)。
THF(2.74L)中のメチル(R)−3−((S)−4−(tert−ブトキシカルボニル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−カルボキシレート(457g、753mmol)の溶液を窒素保護下において15℃で撹拌した。そこに水(913mL)中のLiOH・H2O(94.7g、2.26mol)の溶液を撹拌しながら加えて内部温度を25℃未満に維持した。加えた後、この混合物を窒素ブランケット下において室温で18時間撹拌した。この混合物をMTBE(9.15L)及びブライン(4.6L)で希釈し、10℃で撹拌した。そこに窒素保護下で1N HCl水溶液を撹拌しながら加えて内部温度を25℃未満に維持した。約2.5Lの1N HClを加え、その時間でpHは水層で1.5、及び有機層で4.5〜5に達した。有機層を分離し、ブライン(2×4.5L)で洗浄し、MgSO4(400g)で一晩乾燥し、ろ過し、蒸発させると、(R)−3−((S)−4−(tert−ブトキシカルボニル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−カルボン酸が白色の泡状の固体として得られた(437g、737mmol、98%粗収率、41%de)。
(R)−3−((S)−4−(tert−ブトキシカルボニル)シクロヘキサ−1−エン−1−イル)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−6−カルボン酸(437g、737mmol)、HATU(420.6g、1.11mol)及びDMF(1.48L)の混合物を水浴による冷却下で撹拌した。この混合物を十分な窒素流で10分間スパージングした。そこにDIEA(514mL、2.95mol)を加えて内部温度を30℃未満に(必要に応じて水浴中に氷を加えることにより)維持した。加え終えた後、この混合物を窒素で2分間スパージングし、窒素ブランケット下に室温で18分間撹拌した。そこに窒素保護下で撹拌しながら2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタンヘミオキサレート(152g、959mmol)を少しずつ加えて内部温度を30℃未満に維持すると共にガス発生速度を制御した。加え終えた後、この混合物を窒素ブランケット下に室温で30分間撹拌した。この反応混合物をMTBE(11L)と水(11L)とに分配した。有機層を分離し、2%ブライン(7L)で洗浄した。この混合物に固体NaClを加えることにより20%ブライン濃度に至らせて相分離を補助した。有機層を分離し、20%ブライン(2×7L)で洗浄し、MgSO4(500g)で一晩乾燥し、ろ過した。ろ液を蒸発させると、tert−ブチル(S)−4−((R)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボキシレートが淡褐色の泡状固体として得られた(514g)。
乾燥DCM(770mL)中のtert−ブチル(S)−4−((R)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボキシレート(514g、737mmol)の溶液を水浴による冷却下で撹拌し、窒素で2分間スパージングした。そこに撹拌下で冷却しながらTFA(770mL)を加えて内部温度を25℃未満に維持した。加え終えた後、この混合物を室温で3時間撹拌した。次に、この混合物をヘプタン(1.5L)で希釈し、25℃で蒸発させた。得られた残渣を高真空下で更に蒸発させて残留TFAを除去した。残渣を乾燥DCM(2L)中に溶解し、この溶液を冷却下にDIEAでタイトレートしてpH3にした。合計618gのDIEAが消費された。得られたスラリーを28℃でストリッピングし、残渣をEtOAc(5L)に取った。このスラリーをポリプロピレンろ布でろ過し、ろ過ケーキをEtOAc(2×1L)でリンスした。合わせたろ液を水(2×5L)で洗浄し、無水MgSO4(500g)で乾燥させてろ過した。ろ液を蒸発させると、粗生成物(342.6g)が得られた。この粗生成物を乾燥DCM(4L)中に溶解し、HOAc(10mL)で処理し、次に1:2ヘプタン−EtOAc中のシリカゲル(3.4kg)のスラリーが予め充填された4インチガラスカラムにロードした。カラムはTLC(EtOAc)によってモニタしたときに1:2ヘプタン−EtOAc(100L)で10L画分中に溶出し、続いてEtOAc(100L)で20L画分中に溶出した。生成物を含有する画分をプールし(100L)、蒸発させた。残渣を高真空下で更に乾燥させて、粉砕すると、(S)−4−((R)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸がオフホワイトの固体として得られた(154g、244mmol、33%収率、91.3%化学的純度及びHPLCによるときに69%de)。MS:630.5(ネガティブモード).1H NMR(DMSO,400MHz)δ 7.42−7.69(m),6.18(br s),4.51−4.74(m),4.47(dt,J=5.7,2.8Hz),3.70−3.90(m),3.44−3.69(m),3.34−3.44(m),3.14−3.27(m),3.06(br d,J=17.2Hz),2.80−2.98(m),2.52−2.78(m),2.14−2.26(m),2.10(br t,J=6.9Hz),1.84−2.03(m),1.76(br d,J=8.8Hz),1.46−1.69(m),1.22−1.43(m),1.00−1.22(m),0.72 ppm(br s).19F NMR(DMSO,376MHz)δ 67.6.
本発明の化合物はRORγT活性を阻害する。RORγT活性の活性化は、例えば生化学的TR−FRETアッセイを用いて計測することができる。かかるアッセイでは、補因子由来ペプチドとヒトRORγTリガンド結合ドメイン(LBD)との相互作用を計測することができる。TR−FRET技法は、補因子由来ペプチドの存在下におけるリガンドとLBDとの相互作用に関する情報を与える高感度の生化学的近接性アッセイである(Zhou et al.,Methods 25:54−61,2001)。
以下の式を有する化合物(以下「試験化合物」)について、TR−FRET RORγTコアクチベーター動員アッセイにおけるRORγに対する阻害活性を評価した。
バキュロウイルス発現系を使用してSF9細胞において組換えHISタグ付加RORγ−LBDタンパク質を発現させた。細胞を溶解させて、このライセートをアッセイのRORγ−LBDの供給源として使用した。アッセイ緩衝液(25mM HEPES pH7.0、100mM NaCl、0.01%Tween 20、0.1%BSA)中1:80希釈のRORγ−LBDライセートを調製し、5μLアリコートを各ウェルに加えた(RORγ−LBD最終濃度3nM)。
この試験化合物のアッセイ結果は、この試験化合物についての1nMのIC50を示す図1にグラフ形式で提供する。
以下の式を有する化合物(以下「試験化合物」)について、HEK293細胞でのGal4−RORγルシフェラーゼレポーターアッセイにおけるRORγに対する阻害活性を評価した。
標準的な組換えDNA方法を用いてRORγt DNA結合ドメイン(DBD)を異種酵母GAL4 DBDに置換した。得られたGAL4−RORγt−LBD融合コンストラクトをCMVドライブ哺乳類発現ベクターpCDNA3.1+−(Promega Corporation、Madison,WI)にクローニングすることにより、それを構成的サイトメガロウイルス(CMV)プロモーターの制御下に置いた。
この試験化合物のアッセイ結果は、この試験化合物についての16nMのIC50を示す図2にグラフ形式で提供する。
HEK293細胞にGAL4−NHR−LBDコンストラクト(pcDNA3.1neo)及びpGL4.31 GAL4−ルシフェラーゼレポーターコンストラクト(Promega)をトランスフェクトし、37℃及び5%CO2で一晩インキュベートした。16〜24時間後、細胞を回収し、組織培養処理384ウェルプレートに20μL(10,000細胞)/ウェルでプレーティングした。ジメチルスルホキシド(DMSO)中の試験化合物の10mMストック溶液を完全成長培地で5倍の最終試験濃度に段階希釈した。細胞懸濁液を予めプレーティングした384ウェルプレートの各試験ウェルに試験化合物溶液の5μLアリコートを加える。次に、プレートを短時間スピンし、37℃及び5%CO2で一晩インキュベートする。試験化合物はこれらの受容体に関してアゴニストモード及びアンタゴニストモードの両方で試験して、それがその転写活性をそれぞれ活性化又は阻害するかどうかを評価した。アゴニストモードでは、試験化合物を細胞と共に直接インキュベートした。構成的に活性でない受容体については、陽性対照として既知のアゴニストも試験する。アンタゴニストモードでは、試験化合物と共に既知の参照アゴニストをそのEC80濃度で加える。
この試験化合物のアッセイ結果を以下の表1に提供し、ここで、略語N/Aはデータが利用可能でないことを意味する。
以下の式を有する化合物(以下「試験化合物」)について、RORγの標的遺伝子であるBclxL遺伝子のマウス胸腺における発現を低下させる能力を評価した。
雌C57BL/6マウス(18〜20g)を秤量し、次に媒体(1%Tween 80)又は漸増用量の試験化合物(0.1〜30mg/kg)のいずれかを経口投与した。投与2時間後に動物を二酸化炭素(CO2)で安楽死させ、胸腺を摘出して直ちに氷上に置いた後、処理した。Tween 80は、ポリソルベート80としても知られるポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエートである。
結果は図3にグラフ形式で提供し、この試験化合物がマウス胸腺におけるBclxLの発現の用量依存的な低下を実現することが実証される。
雌DBA/1Jマウス(Jackson Laboratories、7〜8週齢)を受け取り、約1週間順化させた。免疫当日、等容積の完全フロイントアジュバント(CFA、Chondrex #7001)及びコラーゲン2型溶液(ウシ供給源、Chondrex #20022)を、組織ホモジナイザーを使用して氷上でホモジナイズすることによりエマルションを新鮮に調製した。0.1mLの容積のこのエマルションを、イソフルランで軽度に麻酔した各マウスの尾基底部に皮下注射した。麻酔から覚醒したマウスは餌及び水を自由に摂取させた。
結果は図4にグラフ形式で提供し、この試験化合物が総関節周径の用量依存的な低下をもたらしたことが実証される。
以下の式を有する化合物(以下「試験化合物」)について、ヒト全血試料中においてエキソビボでインターロイキン−17(IL−17)の発現を阻害する能力を、qPCRを用いて評価した。
ナトリウムヘパリンチューブにヒト全血を採取し、T細胞アクチベーター(0.5μg/mL可溶性抗CD3/28、10ng/mL IL−1β、及び10ng/mL IL−23[R&D Systems])を加えた。血液の1.5mLアリコートに試験化合物を加え、試料を37℃、5%CO2で18〜22時間インキュベートした。
結果は図5にグラフ形式で提供し、このアッセイでは試験化合物によるIL−17発現の阻害に関して15nMのIC50が実証される。
本明細書において参照される特許文献及び科学論文の各々の開示全体は、あらゆる目的のために参照によって援用される。
本発明は、その趣旨又は本質的特徴から逸脱することなく他の特定の形態で具体化され得る。従って、前述の実施形態は、あらゆる点で本明細書に記載される本発明を限定するよりむしろ例示するものと見なされなければならない。従って、本発明の範囲は、前述の説明によるのではなく、添付の特許請求の範囲によって指示され、及び範囲内のあるあらゆる変更形態である。
Claims (42)
- 式I:
Rz及びRz’は、H、(C1〜4)アルキル、O(C1〜4)アルキル、(C=O)O(C1〜4)アルキル、ハロゲン、OH、オキソ、シクロアルキル、−((C1〜4)アルキレン)−シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、NH2、N(Rb)2、S(O)2−Z、CF3、CHF2及びCNから独立して選択され、前記N(Rb)2、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、OH、オキソ、CN、ハロゲン、NH2、(C1〜4)アルキル、O(C1〜4)アルキル、ヘテロシクリル及びN(Rb)2によって任意選択で置換されており、及び前記アルキル及びフェニルは、ハロゲン、O(C1〜4)アルキル及びN(Rb)2によって任意選択で置換されているか;又は
Rz及びRz’は、それらが結合している窒素と一緒になり、そしてC、O、N及びSから選択される3〜9個の原子を含有する環式、二環式又はスピロ環式部分を形成することができ、前記環式、二環式又はスピロ環式部分は、H、(C1〜4)アルキル、O(C1〜4)アルキル、(C=O)O(C1〜4)アルキル、ハロゲン、OH、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、NH2、N(Rb)2、S(O)2−Z、CF3、CHF2及びCNから独立して選択される1〜3個の置換基によって任意選択で置換されており、前記N(Rb)2、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、OH、オキソ、ハロゲン、NH2、(C1〜4)アルキル、O(C1〜4)アルキル及びN(Rb)2によって任意選択で置換されており、及び前記アルキルは、ハロゲン、O(C1〜4)アルキル及びN(Rb)2によって任意選択で置換されており;
Zは、(C1〜4)アルキルであり;
Xは、N又はCであり、XがNであるとき、破線は、存在せず、及びXがCであるとき、前記破線は、二重結合を表し;
Yは、N又はCHであり;
R1aは、H又は(C1〜4)アルキルであり;
R1bは、H、OH又は(C1〜4)アルキルであり;
R2aは、Cl又は(C1〜4)アルキルであり;
R2bは、それぞれ(C1〜4)アルキル、F、CF3、CHF2又はCNによって任意選択で置換されているシクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル又はアゼチジニルであり;
R2cは、H又はFであり;
Rbは、H及び(C1〜4)アルキルから選択され;及び
R3は、H又は(C1〜4)アルキルである)に係る化合物又はその薬学的に許容可能な塩。 - Rz及びRz’は、それらが結合している窒素と一緒になり、そしてC、O、N及びSから選択される3〜9個の原子を含有する環式、二環式又はスピロ環式部分を形成し、前記環式、二環式又はスピロ環式部分は、H、(C1〜4)アルキル、O(C1〜4)アルキル、(C=O)O(C1〜4)アルキル、ハロゲン、OH、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、NH2、N(Rb)2、S(O)2−Z、CF3、CHF2及びCNから独立して選択される1〜3個の置換基によって任意選択で置換されており、前記N(Rb)2、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、OH、オキソ、ハロゲン、NH2、(C1〜4)アルキル、O(C1〜4)アルキル及びN(Rb)2によって任意選択で置換されており、及び前記アルキルは、ハロゲン、O(C1〜4)アルキル及びN(Rb)2によって任意選択で置換されている、請求項1に記載の化合物。
- Rz及びRz’は、それらが結合している窒素と一緒になり、そしてC、O、及びNから選択される3〜9個の原子を含有する環式、二環式又はスピロ環式部分を形成し、前記環式、二環式又はスピロ環式部分は、H、(C1〜4)アルキル、O(C1〜4)アルキル、ハロゲン、及びOHから独立して選択される1〜2個の置換基によって任意選択で置換されている、請求項1に記載の化合物。
- Rz及びRz’は、それらが結合している窒素と一緒になり、そしてC、O、及びNから選択される7〜9個の原子を含有するスピロ環式部分を形成し、前記スピロ環式部分は、H、(C1〜4)アルキル、O(C1〜4)アルキル、ハロゲン、及びOHから独立して選択される1〜2個の置換基によって任意選択で置換されている、請求項1に記載の化合物。
- Xは、Cである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- Yは、CHである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R1aは、Hである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R1bは、Hである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- R2aは、Clである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- R2bは、CF3によって任意選択で置換されているシクロプロピルである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- R2cは、Hである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- R3は、Hである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- Rz及びRz’は、H、(C1〜4)アルキル、O(C1〜4)アルキル、(C=O)O(C1〜4)アルキル、ハロゲン、OH、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、NH2、N(Rb)2、S(O)2−Z、CF3、CHF2及びCNから独立して選択され、前記N(Rb)2、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、OH、オキソ、CN、ハロゲン、NH2、(C1〜4)アルキル、O(C1〜4)アルキル、ヘテロシクリル及びN(Rb)2によって任意選択で置換されており、及び前記アルキルは、ハロゲン、O(C1〜4)アルキル及びN(Rb)2によって任意選択で置換されているか;又は
Rz及びRz’は、それらが結合している窒素と一緒になり、そしてC、O、N及びSから選択される3〜9個の原子を含有する環式、二環式又はスピロ環式部分を形成することができ、前記環式、二環式又はスピロ環式部分は、H、(C1〜4)アルキル、O(C1〜4)アルキル、(C=O)O(C1〜4)アルキル、ハロゲン、OH、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、NH2、N(Rb)2、S(O)2−Z、CF3、CHF2及びCNから独立して選択される1〜3個の置換基によって任意選択で置換されており、前記N(Rb)2、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、OH、オキソ、ハロゲン、NH2、(C1〜4)アルキル、O(C1〜4)アルキル及びN(Rb)2によって任意選択で置換されており、及び前記アルキルは、ハロゲン、O(C1〜4)アルキル及びN(Rb)2によって任意選択で置換されており;
Zは、(C1〜4)アルキルであり;
Xは、N又はCであり、XがNであるとき、前記破線は、存在せず、及びXがCであるとき、前記破線は、二重結合を表し;
Yは、N又はCHであり;
R1aは、H又はメチルであり;
R1bは、H、OH又はメチルであり;
R2aは、Cl又はメチルであり;
R2bは、それぞれメチル、F、CF3、CHF2及びCNによって任意選択で置換されているシクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル又はアゼチジニルであり;
R2cは、H又はFであり;及び
R3は、Hである、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。 - 式II:
Rz及びRz’は、H、(C1〜4)アルキル、O(C1〜4)アルキル、(C=O)O(C1〜4)アルキル、ハロゲン、OH、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、NH2、N(Rb)2、S(O)2−Z、CF3、CHF2及びCNから独立して選択され、前記N(Rb)2、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、OH、オキソ、CN、ハロゲン、NH2、(C1〜4)アルキル、O(C1〜4)アルキル、ヘテロシクリル及びN(Rb)2によって任意選択で置換されており、及び前記アルキルは、ハロゲン、O(C1〜4)アルキル及びN(Rb)2によって任意選択で置換されているか;又は
Rz及びRz’は、それらが結合している窒素と一緒になり、そしてC、O、N及びSから選択される3〜9個の原子を含有する環式、二環式又はスピロ環式部分を形成することができ、前記環式、二環式又はスピロ環式部分は、H、(C1〜4)アルキル、O(C1〜4)アルキル、(C=O)O(C1〜4)アルキル、ハロゲン、OH、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、NH2、N(Rb)2、S(O)2−Z、CF3、CHF2及びCNから独立して選択される1〜3個の置換基によって任意選択で置換されており、前記N(Rb)2、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、OH、オキソ、ハロゲン、NH2、(C1〜4)アルキル、O(C1〜4)アルキル及びN(Rb)2によって任意選択で置換されており、及び前記アルキルは、ハロゲン、O(C1〜4)アルキル及びN(Rb)2によって任意選択で置換されており;
Zは、(C1〜4)アルキルであり;
nは、0又は1であり;
Rbは、H及び(C1〜4)アルキルから選択され;及び
R3は、メチル、F、CF3、CHF2又はCNである)によって表される、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。 - 遊離酸の形態である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- 4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(6−メチル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−6−(アゼチジン−1−カルボニル)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(3−フルオロアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(3−シクロプロピル−3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(3−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(3−メトキシ−3−メチルアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−6−(3−(1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−カルボニル)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−6−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)アゼチジン−1−カルボニル)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−6−(3−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)アゼチジン−1−カルボニル)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−6−(3−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)アゼチジン−1−カルボニル)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−6−(3−アミノアゼチジン−1−カルボニル)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−6−(3−(アミノメチル)−3−メチルアゼチジン−1−カルボニル)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)アゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(3−(ジメチルアミノ)アゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(5−メチル−2,5−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−6−(アゼチジン−3−イル(メチル)カルバモイル)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(3−(ジフルオロメチル)アゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(3−シアノ−3−フルオロアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−((S)−2−(ヒドロキシメチル)アゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(1−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(5−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((6R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(1−メチルオクタヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−((R)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((6R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(2−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピロリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((6R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(2−((メチルアミノ)メチル)ピロリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−((S)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−((S)−2−(フルオロメチル)ピロリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−((R)−2−(フルオロメチル)ピロリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−((S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−((R)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−((R)−3−メトキシピロリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−((S)−3−メトキシピロリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((6R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(3−ヒドロキシ−3−メチルピロリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(5−メチル−2−オキサ−5,8−ジアザスピロ[3.5]ノナン−8−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−((S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−((R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(6−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((6R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(1−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((6R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((6R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(ヘキサヒドロ−1H−フロ[3,4−c]ピロール−5−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((6R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(1−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(3−フルオロ−[1,3’−ビアゼチジン]−1’−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((6R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(1−メチル−1,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−((3aR,6aS)−ヘキサヒドロ−1H−フロ[3,4−c]ピロール−5−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−[(6R又はS)−1−[(2−クロロ−6−シクロプロピルフェニル)カルボニル]−6−{[6−(1−メチルエチル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]カルボニル}−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル]シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−{(6R又はS)−1−[(2−クロロ−6−シクロプロピルフェニル)カルボニル]−6−[(6−ピリミジン−2−イル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル)カルボニル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル}シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−{(6R又はS)−6−{[6−(tert−ブトキシカルボニル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]カルボニル}−1−[(2−クロロ−6−シクロプロピルフェニル)カルボニル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル}シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((6R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(((1−メチルピロリジン−3−イル)オキシ)カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(4−メチル−3−オキソピペラジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(3−(メチルスルホニル)アゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(3−(メチルスルホニル)アゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(4−メチル−3−オキソピペラジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピル−3−フルオロベンゾイル)−6−((R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピル−3−フルオロベンゾイル)−6−(3−フルオロ−[1,3’−ビアゼチジン]−1’−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピル−3−フルオロベンゾイル)−6−(6−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((6R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピル−3−フルオロベンゾイル)−6−(1,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピル−3−フルオロベンゾイル)−6−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピル−3−フルオロベンゾイル)−6−(5−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(((1R,2S)−2−ヒドロキシシクロペンチル)カルバモイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(((1S,2R)−2−フルオロシクロペンチル)カルバモイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロペンチル)カルバモイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(((1S,2R)−2−ヒドロキシシクロペンチル)カルバモイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(((3R,4S)−4−フルオロピロリジン−3−イル)カルバモイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(((3S,4S)−4−フルオロピロリジン−3−イル)カルバモイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(((3R,4R)−4−フルオロテトラヒドロフラン−3−イル)カルバモイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(((3S,4R)−4−フルオロテトラヒドロフラン−3−イル)カルバモイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(((3−フルオロアゼチジン−3−イル)メチル)カルバモイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(((4−フルオロピペリジン−4−イル)メチル)カルバモイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(1R又はS)−4−((6R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−((3,3−ジフルオロピペリジン−4−イル)カルバモイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−((((S)−3−フルオロピペリジン−3−イル)メチル)カルバモイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−((3−(ジメチルアミノ)−2,2−ジフルオロプロピル)カルバモイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(1R又はS)−4−((6R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−((2,2−ジフルオロシクロプロピル)カルバモイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−((1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)カルバモイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−((2−フルオロフェニル)カルバモイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−((3−フルオロピリジン−−2−イル)カルバモイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(メチル(ピリジン−2−イル)カルバモイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−((3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−メトキシピロリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−((3S,4S)−3−(ジメチルアミノ)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−((3S,4R)−3−フルオロ−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(1R又はS)−4−((6R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(4−(ジメチルアミノ)−3,3−ジフルオロピロリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(1R又はS)−4−((6R又はS)−6−(3−(アゼチジン−1−イル)ピロリジン−1−カルボニル)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−((3S,4R)−3−(ジメチルアミノ)−4−フルオロピロリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(3−メトキシ−3−メチルアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−((3S,4S)−3−(ジメチルアミノ)−4−フルオロピロリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(5−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−((R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(ジフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(メチル((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)カルバモイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(1−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−((R)−3−シアノピロリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(5−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−((R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(ジフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(メチル((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)カルバモイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(1−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−((3S,4S)−3−(ジメチルアミノ)−4−フルオロピロリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(3−メトキシ−3−メチルアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−((3S,4R)−3−(ジメチルアミノ)−4−フルオロピロリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(1R又はS)−4−((6R又はS)−6−(3−(アゼチジン−1−イル)ピロリジン−1−カルボニル)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(1R又はS)−4−((6R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(4−(ジメチルアミノ)−3,3−ジフルオロピロリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(メチル(ピラジン−2−イルメチル)カルバモイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−((3S,4R)−3−フルオロ−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(ジフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(3−フルオロ−[1,3’−ビアゼチジン]−1’−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(5−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−1−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−((R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−1−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−1−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(ジフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−1−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−1−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(5−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−1−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−((R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−1−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(ジフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−1−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボニル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−(アゼチジン−1−イル)−4−メチルニコチノイル)−6−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−フルオロシクロブチル)ベンゾイル)−6−((R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−フルオロシクロブチル)ベンゾイル)−6−((R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((6R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((6R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(3−メトキシ−3−メチルピロリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−((2−メトキシエチル)(メチル)カルバモイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)カルバモイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−((2−(ジメチルアミノ)エチル)カルバモイル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((6R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(3−ヒドロキシ−3−メチルピロリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−フルオロシクロブチル)ベンゾイル)−6−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−フルオロシクロブチル)ベンゾイル)−6−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(1R,2S又は1S,2R)−4−((R又はS)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−2−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(1R,2S又は1S,2R)−4−((S又はR)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−2−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(1R,2S又は1S,2R)−4−((S又はR)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−2−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(1R,6S又は1S,6R)−4−((S又はR)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−6−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(1R,6S又は1S,6R)−4−((S又はR)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−6−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(1R,2S又は1S,2R)−4−((S又はR)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−2−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(1R,6S又は1S,6R)−4−((S又はR)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−6−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(1R,6S又は1S,6R)−4−((S又はR)−1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)−6−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸;
(R又はS)−1−(1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンゾイル)−6−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)ピペリジン−4−カルボン酸;及び
(R又はS)−1−(1−(2−クロロ−6−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)ベンゾイル)−6−(3−メトキシアゼチジン−1−カルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−3−イル)ピペリジン−4−カルボン酸
から選択される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。 - 請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物と、1つ以上の薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
- 請求項16に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、1つ以上の薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
- 請求項17に記載の化合物と、1つ以上の薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
- 請求項19に記載の化合物と、1つ以上の薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
- 療法に用いられる、請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物。
- 療法に用いられる、請求項16に記載の化合物。
- 自己免疫障害及び炎症性障害からなる群から選択される障害を治療する方法であって、それを必要としている対象に、請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与して前記障害を治療することを含む方法。
- 前記障害は、自己免疫障害である、請求項33に記載の方法。
- 前記自己免疫障害は、関節リウマチ、乾癬、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、セリアックスプルー、特発性血栓性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性大腸炎、又は表皮過形成である、請求項33又は34に記載の方法。
- 前記自己免疫障害は、関節リウマチ、乾癬、クローン病、炎症性腸疾患、又は多発性硬化症である、請求項33又は34に記載の方法。
- 前記自己免疫障害は、乾癬である、請求項33又は34に記載の方法。
- 前記自己免疫障害は、強直性脊椎炎である、請求項33又は34に記載の方法。
- 前記障害は、炎症性障害である、請求項33に記載の方法。
- 前記炎症性障害は、呼吸器疾患又は骨関節炎である、請求項33又は39に記載の方法。
- 前記炎症性障害は、骨関節炎又は喘息である、請求項33又は39に記載の方法。
- RORγの活性を阻害する方法であって、RORγを請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物の有効量に曝露させて前記RORγの活性を阻害することを含む方法。
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