JP2018528199A5 - - Google Patents

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  1. 式ＩＩＩの（Ｒ）−２−フルオロ−１０ａ−メチル−７，８，９，１０，１０ａ，１１−ヘキサヒドロ−５，６，７ａ，１１−テトラアザシクロヘプタ［ｄｅｆ］シクロペンタ［ａ］フルオレン−４（５Ｈ）−オンのセスキ水和物の結晶型。
    Figure 2018528199
  2. 図１、２、３及び／又は４に実質的に記載された単結晶である、結晶型Ｃ＊＊の請求項１に記載の結晶型。
  3. ５．３±０．２°、６．３±０．２°、６．５±０．２°、６．９±０．２°、８．７±０．２°、１０．６±０．２°、１１．１±０．２°、１１．６±０．２°、１２．６±０．２°、１３．１±０．２°、１３．７±０．２°、１４．４±０．２°、１４．８±０．２°、１５．１±０．２°、１５．９±０．２°、１６．２±０．２°、１７．３±０．２°、１８．０±０．２°、１８．７±０．２°、１９．０±０．２°、１９．４±０．２°、２０．２±０．２°、２０．６±０．２°、２１．０±０．２°、２±０．２°、２１．５±０．２°、２２．３±０．２°、２２．７±０．２°、２３．４±０．２°、２３．８±０．２°、２４．３±０．２°、２４．７±０．２°、２５．３±０．２°、２５．７±０．２°、２６．１±０．２°、２６．４±０．２°及び２７．４±０．２°からなる群から独立して選択される３、４、５、６、７、８、９又はそれ以上の２θ値を有する回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、結晶型Ｃ；及び
    ６．１±０．２°、６．３±０．２°、６．９±０．２°、８．５±０．２°、１１．１±０．２°、１１．６±０．２°、１３．２±０．２°、１４．５±０．２°、１５．２±０．２°、１６．３±０．２°、１８．１±０．２°、２０．３±０．２°、２２．５±０．２°、２４．８±０．２°、２６．１±０．２°、２６．６±０．２°及び２７．７±０．２°からなる群から独立して選択される３、４、５、６、７、８、９又はそれ以上の２θ値を有する回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、結晶型Ｃ＊ から選択される、請求項１に記載の結晶型。
  4. 図７Ａ及び７Ｂからなる群から選択される粉末Ｘ線回折パターンによって実質的に特徴付けられる、請求項１に記載の結晶型。
  5. ６．３±０．２°、８．５±０．２°、８．６±０．２°、９．９±０．２°、１０．４±０．２°、１１．０±０．２°、１１．１±０．２°、１２．６±０．２°、１２．８±０．２°、１４．７±０．２°、１８．０±０．２°、１８．１±０．２°、２０．１±０．２°、２１．４±０．２°、２２．２±０．２°、２４．６±０．２°、２５．７±０．２°及び３０．０±０．２°からなる群から独立して選択される３、４、５、６、７、８、９又はそれ以上の２θ値を有する回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、結晶型Ａ；
    ６．３±０．２°、８．７±０．２°、１１．１±０．２°、１２．６±０．２°、１４．５±０．２°、１４．８±０．２°、１５．２±０．２°、１８．０±０．２°、２３．９±０．２°、２５．３±０．２°及び２５．８±０．２°からなる群から独立して選択される３、４、５、６、７又はそれ以上の２θ値を有する回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、結晶型Ｂ；
    ５．７±０．２°、６．４±０．２°、６．８±０．２°、９．３±０．２°、９．８±０．２°、１０．３±０．２°、１１．５±０．２°、１２．４±０．２°、１２．９±０．２°、１３．４±０．２°、１３．９±０．２°、１７．８±０．２°、１８．３±０．２°、１８．８±０．２°、１８．９±０．２°、２３．７±０．２°、２５．０±０．２°、２５．７±０．２°、２５．９±０．２°及び２６．７±０．２°からなる群から独立して選択される３、４、５、６、７、８、９又はそれ以上の２θ値を有する回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、結晶型Ｄ；
    ６．２±０．２°、８．６±０．２°、９．５±０．２°、１１．０±０．２°、１１．５±０．２°、１２．０±０．２°、１２．５±０．２°、１３．４±０．２°、１３．８±０．２°、１４．４±０．２°、１４．７±０．２°、１５．１±０．２°、１５．３±０．２°、１６．２±０．２°、１６．９±０．２°、１７．９±０．２°、１８．３±０．２°、１９．０±０．２°、１９．５±０．２°、２０．１±０．２°、２１．３±０．２°、２２．２±０．２°、２２．９±０．２°、２３．３±０．２°、２４．２±０．２°、２４．６±０．２°、２５．１±０．２°、２５．７±０．２°、２６．３±０．２°、２７．０±０．２°、２７．４±０．２°及び３０．９±０．２°からなる群から独立して選択される３、４、５、６、７、８、９又はそれ以上の２θ値を有する回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、結晶型Ｅ；
    ５．２±０．２°、６．３±０．２°、７．７±０．２°、９．７±０．２°、１０．４±０．２°、１１．８±０．２°、１３．７±０．２°、１５．６±０．２°、１７．５±０．２°、１８．０±０．２°、１９．５±０．２°、２０．２±０．２°、２１．７±０．２°、２３．１±０．２°、２４．７±０．２°、２５．３±０．２°及び２７．３±０．２°からなる群から独立して選択される３、４、５、６、７、８、９又はそれ以上の２θ値を有する回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、結晶型Ｆ；
    ６．３±０．２°、８．６±０．２°、９．６±０．２°、１０．３±０．２°、１１．０±０．２°、１２．６±０．２°、１７．５±０．２°及び２５．４±０．２°からなる群から独立して選択される３、４、５又はそれ以上の２θ値を有する回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、結晶型Ｇ；
    ９．５±０．２°、１２．０±０．２°、１３．５±０．２°、１５．４±０．２°、１７．０±０．２°、１９．０±０．２°、２３．０±０．２°、２４．２±０．２°、２７．０±０．２°、２７．４±０．２°、３１．０±０．２°、３４．７±０．２°及び３４．８±０．２°からなる群から独立して選択される４、５、６、７、８、９又はそれ以上の２θ値を有する回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、結晶型Ｈ；
    ９．８±０．２°、１０．０±０．２°、１１．１±０．２°、１１．７±０．２°、１２．９±０．２°、１３．３±０．２°、１３．９±０．２°、１４．４±０．２°、１７．１±０．２°、１７．４±０．２°、１７．６±０．２°、１７．９±０．２°、１８．４±０．２°、１８．５±０．２°、１９．４±０．２°、２０．８±０．２°、２１．９±０．２°、２３．７±０．２°、２６．４±０．２°、２６．９±０．２°及び２９．４±０．２°からなる群から独立して選択される４、５、６、７、８、９又はそれ以上の２θ値を有する回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、結晶型Ｉ；
    ６．４±０．２°、８．７±０．２°、９．９±０．２°、１０．３±０．２°、１１．７±０．２°、１２．８±０．２°、１３．９±０．２°、１８．１±０．２°、１９．３±０．２°、２３．０±０．２°、２３．８±０．２°及び２５．８±０．２°からなる群から独立して選択される４、５、６、７、８、９又はそれ以上の２θ値を有する回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、結晶型Ｊ；
    ６．４±０．２°、１０．８±０．２°、１２．６±０．２°、１２．８±０．２°、１９．２±０．２°、２５．２±０．２°、２５．８±０．２°、３２．４±０．２°及び３４．１±０．２°からなる群から独立して選択される３、４、５、６、７又はそれ以上の２θ値を有する回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、結晶型Ｋ；及び
    ６．８±０．２°、１７．８±０．２°、２０．６±０．２°、２３．４±０．２°及び２７．６±０．２°からなる群から独立して選択される３、４又はそれ以上の２θ値を有する回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、結晶型Ｌ
    から選択される（Ｒ）−２−フルオロ−１０ａ−メチル−７，８，９，１０，１０ａ，１１−ヘキサヒドロ−５，６，７ａ，１１−テトラアザシクロヘプタ［ｄｅｆ］シクロペンタ［ａ］フルオレン−４（５Ｈ）−オンの結晶型。
  6. 図５、６、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５及び１６からなる群から選択される粉末Ｘ線回折パターンによって実質的に特徴付けられる、請求項５に記載の結晶型。
  7. 以下の工程を含む、（Ｒ）−２−フルオロ−１０ａ−メチル−７，８，９，１０，１０ａ，１１−ヘキサヒドロ−５，６，７ａ，１１−テトラアザシクロヘプタ［ｄｅｆ］シクロペンタ［ａ］フルオレン−４（５Ｈ）−オンのセスキ水和物の結晶型Ｃを調製する方法。
    ｉ．アルカリの存在下、適当な溶媒中で化合物Ａの遊離塩基を分割剤と反応させて化合物Ａの粗製物２を得る工程、及び
    ｉｉ．混合溶媒中で一定時間及び一定温度で化合物Ａの粗製物２を再結晶させて化合物Ａの結晶型を得る工程。
  8. 以下の手順のいずれか１つを含む、請求項１〜６のいずれかに記載の（Ｒ）−２−フルオロ−１０ａ−メチル−７，８，９，１０，１０ａ，１１−ヘキサヒドロ−５，６，７ａ，１１−テトラアザシクロヘプタ［ｄｅｆ］シクロペンタ［ａ］フルオレン−４（５Ｈ）−オンの結晶型を調製する方法。
    （ａ）（Ｒ）−２−フルオロ−１０ａ−メチル−７，８，９，１０，１０ａ，１１−ヘキサヒドロ−５，６，７ａ，１１−テトラアザシクロヘプタ［ｄｅｆ］シクロペンタ［ａ］フルオレン−４（５Ｈ）−オンの遊離塩基又は水和物を、溶媒又は溶媒混合物に溶解させて溶液又は懸濁液を生成させ、（Ｒ）−２−フルオロ−１０ａ−メチル−７，８，９，１０，１０ａ，１１−ヘキサヒドロ−５，６，７ａ，１１−テトラアザシクロヘプタ［ｄｅｆ］シクロペンタ［ａ］フルオレン−４（５Ｈ）−オンのセスキ水和物の目的の結晶型を沈殿させる手順；
    （ｂ）（Ｒ）−２−フルオロ−１０ａ−メチル−７，８，９，１０，１０ａ，１１−ヘキサヒドロ−５，６，７ａ，１１−テトラアザシクロヘプタ［ｄｅｆ］シクロペンタ［ａ］フルオレン−４（５Ｈ）−オンの水和物を、溶媒又は溶媒混合物に溶解又は懸濁させ、反溶媒を用いて（Ｒ）−２−フルオロ−１０ａ−メチル−７，８，９，１０，１０ａ，１１−ヘキサヒドロ−５，６，７ａ，１１−テトラアザシクロヘプタ［ｄｅｆ］シクロペンタ［ａ］フルオレン−４（５Ｈ）−オンの水和物の目的の結晶型を沈殿させる手順；
    （ｃ）（Ｒ）−２−フルオロ−１０ａ−メチル−７，８，９，１０，１０ａ，１１−ヘキサヒドロ−５，６，７ａ，１１−テトラアザシクロヘプタ［ｄｅｆ］シクロペンタ［ａ］フルオレン−４（５Ｈ）−オンの溶媒和物／水和物の結晶を長期間、保存して、目的の結晶型を得る手順；
    （ｄ）結晶又はアモルファスの（Ｒ）−２−フルオロ−１０ａ−メチル−７，８，９，１０，１０ａ，１１−ヘキサヒドロ−５，６，７ａ，１１−テトラアザシクロヘプタ［ｄｅｆ］シクロペンタ［ａ］フルオレン−４（５Ｈ）−オンを高温で加熱し、塩を冷却することで目的の結晶型を得る手順；及び
    （ｅ）結晶又はアモルファスの（Ｒ）−２−フルオロ−１０ａ−メチル−７，８，９，１０，１０ａ，１１−ヘキサヒドロ−５，６，７ａ，１１−テトラアザシクロヘプタ［ｄｅｆ］シクロペンタ［ａ］フルオレン−４（５Ｈ）−オンを溶媒の蒸気に曝露して、目的の結晶型を得る手順。
  9. 手順（ａ）又は（ｂ）が、加熱、非溶解不純物の濾別、溶媒の蒸留、反溶媒又は反溶媒混合物の添加、結晶の種の添加、沈殿誘導剤の添加、冷却、沈殿、結晶生成物を回収するための濾過から独立して選択される１以上の手順をさらに含む、請求項８に記載の方法。
  10. 溶媒又は溶媒混合物が、水、低級アルキルアルコール、ケトン、エーテル、エステル、低級脂肪族カルボン酸、低級脂肪族ニトリル、ハロゲン化されていてもよい芳香族溶媒、及びこれらの混合物からなる群から選択される手順（ａ）又は（ｂ）を含む、請求項８又は９に記載の方法。
  11. 溶媒が、イソプロパノール、エタノール、メタノール、アセトン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸、アセトニトリル、水、又はこれらの混合物である、請求項８又は９に記載の方法。
  12. 遊離塩基が、単離され精製された遊離塩基、単離されたが未精製の遊離塩基、又は遊離塩基を含有する反応粗製物である手順（ａ）を含む、請求項８に記載の方法。
  13. 長期間が少なくとも３日間、少なくとも１週間、又は少なくとも２週間である手順（ｃ）を含む、請求項８に記載の方法。
  14. 高温が、少なくとも４０℃、少なくとも６０℃、少なくとも８０℃、又は少なくとも１００℃であるが、セスキマレイン酸塩の分解温度より低い、手順（ｄ）を含む、請求項８に記載の方法。
  15. 蒸気が酢酸の蒸気である手順（ｅ）を含む、請求項８に記載の方法。
  16. １）手順（ａ）又は（ｂ）が溶媒としてイソプロパノール−水（ｖ／ｖ＝２０／４０）を用いて結晶型Ｃ＊＊を生成させる；
    ２）手順（ａ）又は（ｂ）が溶媒としてＭＴＢＥを用いて結晶型Ｂを生成させる；
    ３）手順（ａ）又は（ｂ）が溶媒としてｉ−ＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏを用いて結晶型Ｃ又はＣ＊を生成させる；
    ４）手順（ｃ）がＨＯＡｃの中にトルエンを添加して結晶型Ｄを生成させる；
    ５）手順（ｄ）が結晶型ＡをＤＭＡの蒸気と相互作用させて結晶型Ｅを生成させる；
    ６）手順（ｅ）が結晶型Ａを酢酸の蒸気と相互作用させて結晶型Ｆを生成させる；
    ７）手順（ｄ）が結晶型ＡをＤＶＳ中で脱着／収着させて結晶型Ｇを生成させる；
    ８）手順（ｄ）が結晶型Ｅを８０℃に加熱して結晶型Ｈを生成させる；
    ９）手順（ｄ）が結晶型Ｅを１５０℃に加熱して結晶型Ｉを生成させる；
    １０）手順（ｄ）が結晶型Ａを１５０℃に加熱して結晶型Ｊを生成させる；
    １１）手順（ｅ）が結晶型ＡをＭｅＯＨの蒸気と相互作用させて結晶型Ｋを生成させる；又は
    １２）手順（ｄ）が結晶型Ｋを１５０℃に加熱して結晶型Ｌを生成させる、
    請求項８に記載の方法。
  17. 治療上有効な量の請求項１〜６のいずれかに記載の結晶型及び薬学上許容される担体を含有する医薬組成物。
  18. 患者の疾患若しくは病気を治療又は予防するための請求項１７に記載の医薬組成物。
  19. 疾患又は病気が、脳腫瘍、小細胞肺癌を含む肺癌、腎臓癌、骨癌、肝臓癌、膀胱癌、乳癌、頭頸部癌、卵巣癌、メラノーマ、皮膚癌、副腎癌、子宮頸癌、リンパ腫、又は甲状腺腫瘍及びこれらの合併症からなる群から選択される癌である、請求項１８に記載の医薬組成物。
  20. 疾患が、ＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２変異の乳癌、卵巣癌及びこれらの合併症からなる群から選択される、請求項１８に記載の医薬組成物。
  21. 結晶型が、結晶型Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｃ＊、Ｃ＊＊、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ及びＬからなる群から選択される（Ｒ）−２−フルオロ−１０ａ−メチル−７，８，９，１０，１０ａ，１１−ヘキサヒドロ−５，６，７ａ，１１−テトラアザシクロヘプタ［ｄｅｆ］シクロペンタ［ａ］フルオレン−４（５Ｈ）−オンの遊離塩基の結晶型である、請求項１８〜２０のいずれかに記載の医薬組成物。
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