CN111171031B

CN111171031B - 一种含parp抑制剂倍半水合物产物的制备方法

Info

Publication number: CN111171031B
Application number: CN201910391777.8A
Authority: CN
Inventors: 掌子龙; 蒋群; 刘军涛; 王卫娟; 杜争鸣
Original assignee: Baiji Shenzhou Suzhou Biotechnology Co ltd
Current assignee: Baiji Shenzhou Suzhou Biotechnology Co ltd
Priority date: 2019-05-10
Filing date: 2019-05-10
Publication date: 2021-04-09
Anticipated expiration: 2039-05-10
Also published as: CN113004279B; CN113004279A; CN111171031A

Abstract

本发明涉及一种含PARP抑制剂(R)‑2‑氟‑10a‑甲基‑7，8，9，10，10a，11‑六氢‑5，6，7a，11‑四氮杂环庚三烯并[def]环戊二烯并[a]芴‑4(5H)‑酮倍半水合物的产物的制备方法，所述方法使用醇类溶剂和水作为重结晶的溶剂，减少了反应溶剂的体积，提高了生产通量，缩短蒸馏时间，提高生产效率，在产物干燥时提供一定湿度以实现水分吸收平衡，减少在干燥过程中倍半水合物结晶水的流失，抑制了晶型的改变，将该产物的水含量控制在8.0～9.5％之间。

Description

一种含PARP抑制剂倍半水合物产物的制备方法

技术领域

本发明公开了一种含PARP抑制剂倍半水合物产物的制备方法，特别涉及含(R)-2-氟-10a-甲基-7，8，9，10，10a，11-六氢-5，6，7a，11-四氮杂环庚三烯并[def]环戊二烯并[a]芴-4(5H)-酮倍半水合物的产物的制备方法。

背景技术

WO2013/097225A1公开了作为聚(ADP-核糖基)转移酶(PARPs)抑制剂，并具体公开了化合物

即(R)-2-氟-10a-甲基-7，8，9，10，10a，11-六氢-5，6，7a，11-四氮杂环庚三烯并[def]环戊二烯并[a]芴-4(5H)-酮(BGB290，以下称为″化合物A″)，该化合物的制备方法可如WO2017/032289A1所公开的方式制备。该化合物是一种聚二磷酸腺苷(ADP)核糖聚合酶(PARP)的抑制剂，其对PARP-1/2具有高选择性，并能有效抑制具有BRCA1/2突变或其它HR缺陷的细胞系的增殖，在比奥拉帕尼低的多的剂量下显著诱导BRCA1突变乳腺癌异种移植物模型中的肿瘤消退，该化合物具有卓越的DMPK性质和显著的脑渗透性。WO2017/032289A1公开了(R)-2-氟-10a-甲基-7，8，9，10，10a，11-六氢-5，6，7a，11-四氮杂环庚三烯并[def]环戊二烯并[a]芴-4(5H)-酮的倍半水合物，其具有如下结构：

该倍半水合物具有优良的化学稳定性，特别是长期化学/物理稳定性，这使其成为制剂和临床应用合适的API候选物，该化合物，即化合物A的倍半水合物在水中具有约0.04mg/mL的溶解度。在诸如模拟胃液(pH 1.2)的低pH水环境下，可快速地溶出成为可能且可在动物和人中获得良好吸收的药物。水中的低溶解度和高结晶稳定性使得化合物A倍半水合物结晶形式特别适合药品生产中的湿法制粒和包衣方法。

WO2017/032289A1公开了化合物A倍半水合物(形式C)的制备方法，其采用异丙醇-水作为重结晶溶剂以产生化合物A的倍半水合物，然而，异丙醇对化合物A的溶解度较少。结晶前需要对化合物A的粗品进行完全溶解，如果使用异丙醇，则需要更大体积量的溶剂(大于50倍质量)，会导致生产通量下降，效率降低，成本升高。

本发明人意外发现，使用乙醇作为重结晶的溶剂，则仅需要相对于化合物A的12-18倍质量体积比的乙醇，从而大大减小了反应体积，提高了生产通量。在后续的减压蒸馏(溶剂置换)中，由于加入的有机溶剂量更少，也使得蒸馏时间大大缩短，提高了生产效率。此外，发明人还发现化合物A的倍半水合物在较高温度下烘干时，容易导致结晶水丢失，导致晶型改变。而乙醇沸点较异丙醇低，在目前较低温度的烘干条件下，更容易去除，有利于原料药晶型保持和溶残控制。

本发明人经过创造性实验摸索发现，倍半水合物的晶型为形式C，当水含量(KF)小于8.0％，晶型会发生转变；而水含量高于9.5％，则会包含较多的自由水，产品容易粘连团聚从而影响后续的制剂生产。在进行合倍半水合物的产物干燥时，将产物的含水量控制在8.0～9.5％将是重要的工艺步骤。

本发明人经研究发现在化合物A倍半水合物干燥过程中，在保持一定湿度的条件下进行干燥，以实现水分吸收平衡，可确保能稳定的生产出含水量在8.0～9.5％范围产物，且晶型符合要求。

发明内容

本发明涉及一种含PARP抑制剂(R)-2-氟-10a-甲基-7，8，9，10，10a，11-六氢-5，6，7a，11-四氮杂环庚三烯并[def]环戊二烯并[a]芴-4(5H)-酮(化合物A)倍半水合物的产物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

(i)使化合物A：(R)-2-氟-10a-甲基-7，8，9，10，10a，11-六氢-5，6，7a，11-四氮杂环庚三烯并[def]环戊二烯并[a]芴-4(5H)-酮

的粗品溶解在醇和水的混合溶剂中；

(ii)补加水和晶种，诱导结晶；

(iii)减压蒸馏去除溶剂，过滤收集固体；

(iv)任选地提供一定湿度，干燥所述固体，取样，测定所述固体中的水分含量百分比：

(a)当水分含量百分比＜8.0重量％时，在提供一定湿度的情况下进行干燥，以实现水分吸收平衡，获得水分含量百分比在8.0～9.5重量％范围的产物；

(b)当水分含量百分比＞9.5重量％时，干燥至获得水分含量百分比在8.0～9.5重量％范围的产物；

(c)当水分含量百分比在8.0～9.5重量％之间，则该固体即为产物。

优选地，所述水分含量百分比采用卡尔费休氏容量法测定。当所述的水分含量百分比采用卡尔费休氏容量法测定时，水分含量百分比也表示为KF。

因此，优选地，步骤(iv)为任选地提供或不提供一定湿度，干燥固体，取样，测定固体中的水分含量百分比(KF)：

(a)当KF＜8.0重量％时，在提供一定湿度的情况下对固体进行干燥，以实现水分吸收平衡，获得KF在8.0～9.5％范围的产物；

(b)当KF＞9.5重量％时，对固体进行干燥以获得KF在8.0～9.5重量％范围的产物；

(c)当水分含量百分比在8.0～9.5重量％之间时，则直接获得产物。

优选地，所述化合物A的粗品与醇的重量体积比为1∶5～40(w/v，g/ml)，优选为1∶12～18(w/v，g/ml)，更优选为1∶15～16(w/v，g/ml)。

优选地，所述化合物A的粗品与用于溶解化合物A的水的重量体积比为1∶1.0～10.0(w/v，g/ml)，优选为1∶3.0～6.0(w/v，g/ml)，更优选为1∶4.0～5.0(w/v，g/ml)。

优选地，步骤(i)中的温度为40-80℃，优选为50～60℃。

优选地，步骤(i)中的醇优选为乙醇和甲醇，最优选为乙醇。优选地，步骤(iv)中，提供一定湿度的方式包括但不限于在干燥容器中放置水或水溶液；或鼓入水蒸气或保持湿度的其他方式。

优选地，步骤(iv)所述的干燥所述固体为真空干燥。

优选地，步骤(iv)所述的干燥所述固体时所选择的温度为25～45℃。

优选地，步骤(iv)所述的干燥所述固体时所选择的时间为2～240h；更优选2～120h；更优选2～8小时。

优选地，步骤(iv)(a)中提供一定湿度的方式包括但不限于在干燥容器中放置水或水溶液；或鼓入水蒸气或保持湿度的其他方式。

优选地，所述的水溶液为不挥发的无机盐水溶液。

优选地，所述的无机盐选自但不限于氯化钠，氯化钾，硫酸钠，硫酸钾。

优选地，所述湿度＞50％。

优选地，步骤(iv)(a)所述的水分吸收平衡时干燥的温度为25～45℃。

优选地，步骤(iv)(a)所述的水分吸收平衡时干燥为烘箱常压干燥或密闭环境干燥。

优选地，步骤(iv)(a)所述的水分吸收平衡的时间为24～120小时。

优选地，步骤(iv)(b)所述的干燥为真空干燥。

优选地，步骤(iv)(b)所述的干燥温度为25～35℃。

优选地，步骤(iv)(b)所述的干燥时间为1～5小时。

本发明所述的8.0～9.5重量％的水分含量是指样品(产物)中所有形式的水含量的总和，其包含结晶水以及部分微量的游离水。

优选地，所述的水含量通过KF方法测试，使用梅特勒-托利多卡尔费休容量水分滴定仪进行测定，测试的水含量结果包括结晶水和少量游离水。

本发明所述的制备方法是一种可用于大量生产制备包含化合物A的倍半水合物的产物工艺。该方法存在多个创新之处：

(a)、采用乙醇替换现有技术中的异丙醇减少了反应溶剂的体积，提高了生产通量，缩短蒸馏时间，提高生产效率。

(b)、采用乙醇作为重结晶溶剂相比于异丙醇烘干温度更低，减少在干燥过程中结晶水的流失，抑制了晶型的改变。

(c)、通过摸索发现在进行倍半水合物干燥时，将倍半水合物的含水量控制在8.0～9.5重量％是重要的工艺条件。

(d)、在保持一定湿度的条件下进行干燥(如在干燥容器中放置水或水溶液；或鼓入水蒸气等)，以实现水分吸收平衡，可确保能稳定地生产出含水量在8.0～9.5重量％范围的产物，且晶型符合要求。

附图说明

图1.是化合物A倍半水合物的X射线粉末衍射(XRPD)图

具体实施方式

本文中使用的化合物A的粗品是按照WO2017/032289A1中公开的方法获得的，该专利文献的全部内容通过引用并入本文中。

如本文所用，″水分含量百分比″是指固体中的水分(包括结晶水和少量游离水)占该固体的质量百分比。

下文意在示例性说明且着重于确保关于所使用的数字(例如，量、温度等)的准确性，但应该考虑到在本领域技术人员认知范围内的一些实验误差和偏差。除非另作说明，否则温度以℃计。下文中未注明具体条件的，均按常规条件或制造商建议的条件进行。

实施例1

化合物A的粗品(10g)在55℃下完全溶解在155mL乙醇和45mL水的混合溶液中。溶液冷却到室温后，加入水和晶种，得到悬浮液。将悬浮液搅拌老化一段时间后，再加入水，通过浓缩移除乙醇，过滤后得到的固体用水洗涤。洗涤后的固体在水存在的情况下，在35℃下真空干燥8小时(KF＝10.29％，w/w)，之后在30℃下真空干燥2小时获得目标产物(经测定，KF＝8.65％，w/w，产率为98.46％)，化合物A倍半水合物XRPD图如图1所示，其特征峰与WO2017/032289A1中化合物A倍半水合物晶型C的谱图附图7A一致。

实施例2

化合物A的粗品(10g)在55℃下完全溶解在155mL乙醇和60mL水混合溶液中。溶液冷却到室温后，加入水和晶种。悬浮液搅拌老化一段时间后，再加入水，通过浓缩移除乙醇，过滤后得到的固体用水洗涤。湿滤饼在水存在的情况下，在35℃下真空干燥8小时(KF＝11.30％，w/w)，30℃下真空干燥2小时获得目标产物(经测定，KF＝8.93％，产率93.00％)。

此外，经TGA失重测定，经25.8℃升温至150℃，样品失重(产水量)8.94％，该TGA结果与WO2017/032289A1说明书表14中形式C^＊晶型的表征数据一致。

实施例3

化合物A的粗品(10g)在65℃下完全溶解在155mL乙醇和45mL水混合溶液中。溶液冷却到室温后，加入水和晶种。悬浮液搅拌老化一段时间后，再加入水，通过浓缩移除乙醇，过滤后得到的固体用水洗涤。湿滤饼和水在35℃真空干燥8小时，获得目标产物(经测定，KF＝8.52％，w/w，产率93.71％)。

实施例4

化合物A的粗品(60g)在55℃下完全溶解在930mL乙醇和270mL水混合溶液中。溶液冷却到室温后，加入水和晶种。悬浮液搅拌老化一段时间后，再加入水，通过浓缩移除乙醇，过滤后得到的固体用水洗涤。湿滤饼被分为两部分，一部分在水存在的情况下25℃真空干燥4小时(KF＝10.75％，w/w)，之后，在35℃下真空干燥2小时获得BGB290倍半水合物(KF＝8.89％，w/w)。另一部分在水存在的情况下45℃真空干燥120小时，获得目标产物(经测定，KF＝8.76％，w/w)。

实施例5

化合物A的粗品(60g)在55℃下完全溶解在930mL乙醇和270mL水混合溶液中。溶液冷却到室温后，加入水和晶种。悬浮液搅拌老化一段时间后，再加入水，通过浓缩移除乙醇，过滤后得到的固体用水洗涤。湿滤饼在50℃真空干燥8小时(KF＝4.5％w/w)，之后在水存在的情况下45℃常压干燥120小时以进行水分吸收平衡，获得目标产物(经测定，KF＝8.72％，w/w)。

实施例6

化合物A的粗品(60g)在55℃下完全溶解在930mL乙醇和270mL水混合溶液中。溶液冷却到室温后，加入水和晶种。悬浮液搅拌老化一段时间后，再加入水，通过浓缩移除乙醇，过滤后得到的固体用水洗涤。湿滤饼在水存在的情况下35℃真空干燥2小时(KF＝10.07％，w/w)，之后被分为两部分，一部分在25℃真空干燥1小时以获得化合物A倍半水合物(KF＝8.78％，w/w)，另一部分35℃真空干燥3小时获得目标产物(经测定，KF＝8.58％，w/w)。

对比例1

化合物A的粗品(30g)在55℃下完全溶解在465mL乙醇和135mL水混合溶液中。溶液冷却到室温后加入水和晶种。悬浮液搅拌老化一段时间后，再加入水，通过浓缩移除乙醇，过滤后得到的固体用水洗涤一次。湿滤饼在40℃下干燥40h后得到目标产物(经测定，KF＝5.41％，w/w)。

对比例2

化合物A倍半水合物(5g)在70℃下干燥5h后得到化合物A无水合物(KF＝0.8％w/w)。

由实施例1-6可知，不论是在进行湿滤饼干燥时使用水进行干燥(实施例3)，或者是最初未使用水进行干燥，之后再采用水分平衡(实施例5)，最终均获得了KF在8.0重量％～9.5重量％之间的含化合物A的倍半水合物的产物。而在对比例1中湿滤饼未使用水平衡，且后续也没有提供一定湿度来达到水分平衡，其最终产物的KF值仅为5.41％(w/w)。对比例2显示，在升高温度(70℃)不加湿度烘干时，产物的结晶水会失去成为无水物。

上文中已经用一般性说明、具体实施方式和试验对本发明做了详尽的描述，在不偏离本发明精神的基础上所做的修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims

1.一种含PARP抑制剂(R)-2-氟-10a-甲基-7，8，9，10，10a，11-六氢-5，6，7a，11-四氮杂环庚三烯并[def]环戊二烯并[a]芴-4(5H)-酮倍半水合物

的产物的制备方法，其中所述制备方法包括以下步骤：

的粗品溶解在醇和水的混合溶剂中，醇选自乙醇，所述化合物A的粗品与醇的重量体积比为1∶5～40(w/v，g/ml)，所述化合物A的粗品与用于溶解化合物A的水的重量体积比为1∶1.0～10.0(w/v，g/ml)；

(ii)补加水和晶种，诱导结晶；

(iii)减压蒸馏去除溶剂，过滤收集固体；

(iv)任选地提供或不提供一定湿度，干燥所述固体，取样，测定所述固体中的水分含量百分比，其中：

(a)当水分含量百分比＜8.0重量％时，在提供一定湿度的情况下对所述固体进行干燥，以实现水分吸收平衡，获得水分含量百分比在8.0～9.5重量％范围的产物；

(b)当水分含量百分比＞9.5重量％时，对所述固体进行干燥以获得水分含量百分比在8.0～9.5重量％范围的产物；

(c)当水分含量百分比在8.0～9.5重量％之间时，则该固体即为产物。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述水分含量百分比采用卡尔费休氏容量法测定；当所述的水分含量百分比采用卡尔费休氏容量法测定时，水分含量百分比也表示为KF。

3.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其中所述化合物A的粗品与醇的重量体积比为1∶12～18(w/v，g/ml)；和/或所述化合物A的粗品与用于溶解化合物A的水的重量体积比为1∶3.0～6.0(w/v，g/ml)。

4.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其中所述化合物A的粗品与醇的重量体积比为1∶12～18(w/v，g/ml)；和/或所述化合物A的粗品与用于溶解化合物A的水的重量体积比为1∶4.0～5.0(w/v，g/ml)。

5.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其中所述化合物A的粗品与醇的重量体积比为1∶15～16(w/v，g/ml)；和/或所述化合物A的粗品与用于溶解化合物A的水的重量体积比为1∶3.0～6.0(w/v，g/ml)。

6.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其中所述化合物A的粗品与醇的重量体积比为1∶15～16(w/v，g/ml)；和/或所述化合物A的粗品与用于溶解化合物A的水的重量体积比为1∶4.0～5.0(w/v，g/ml)。

7.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其中步骤(i)的溶解粗品的温度为40-80℃。

8.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其中步骤(i)的溶解粗品的温度为50～60℃。

9.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其中在步骤(iv)中，提供一定湿度的方式选自在干燥容器中放置水或水溶液；或鼓入水蒸气或保持湿度的其他方式，以及它们的任意组合。

10.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其中步骤(iv)中所述的干燥所述固体为真空干燥；和/或步骤(iv)所述的干燥所述固体时所选择的温度为25～45℃；和/或步骤(iv)所述的干燥所述固体时所选择的时间为2～240h。

11.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其中步骤(iv)中所述的干燥所述固体为真空干燥；和/或步骤(iv)所述的干燥所述固体时所选择的温度为25～45℃；和/或步骤(iv)所述的干燥所述固体时所选择的时间为2～120h。

12.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其中步骤(iv)中所述的干燥所述固体为真空干燥；和/或步骤(iv)所述的干燥所述固体时所选择的温度为25～45℃；和/或步骤(iv)所述的干燥所述固体时所选择的时间为2～8小时。

13.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其中步骤(iv)(a)中提供一定湿度的方式包括在干燥容器中放置水或水溶液；或鼓入水蒸气或保持湿度的其他方式以及它们的任意组合。

14.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其中在步骤(iv)(a)中，所述的水分吸收平衡时干燥的温度为25～45℃；和/或在步骤(iv)(a)中所述的干燥的持续时间为24～120小时；和/或在步骤(iv)(a)中，所述的干燥为烘箱常压干燥或密闭环境干燥。

15.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其中在步骤(iv)(b)中所述的干燥温度为25～35℃；和/或所述的干燥时间为1～5小时；和/或在步骤(iv)(b)中所述的干燥为真空干燥。