JP2018528162A - システイン改変抗体の複合体 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、米国特許法第119条(e)のもと、2015年6月29日に出願された米国特許仮出願第62/186,254号、及び2016年5月18日に出願された同第62/338,245号の出願日の利益を主張し、これら両出願の全文を参照により本明細書に援用する。
本発明は、広くは、システイン改変抗体の複合体(コンジュゲート)に関する。本発明はまた、そのような複合体を癌などの疾患の治療に用いる方法にも関する。
Abは、その重鎖の442番目にシステイン残基を有する抗体であり(EU/OUナンバリング)、該システイン残基のチオール基S442を介して連結部分JCB’に共有結合しており、
Dは、JCB’に共有結合しているリンカーLに共有結合している細胞傷害性薬剤であり、
wは、1または2である)
で表される抗体細胞傷害性薬剤複合体、またはその製薬上許容される塩を提供する。
s1は、システイン残基に共有結合している部位であり、s2は、基Lに共有結合している部位であり、
Ra、Rb、Rc、及びReは、各出現で、独立してHまたは置換されていてもよいアルキルであり、好ましくは、Ra、Rb、Rc、及びReは、それぞれHである。
s3は、JCB’に共有結合している部位であり、s4は、Dに共有結合している部位であり、
Eは、−(CR10R11)q−、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、
Zは、不存在、−SO2NR9−、−NR9SO2−、−C(=O)−NR9−、−NR9−C(=O)−、−C(=O)−O−、−O−C(=O)−、−C(=O)−NR9−(CH2CH2O)p−、−NR9−C(=O)−(CH2CH2O)p−、−(OCH2CH2)p−C(=O)NR9−、または−(OCH2CH2)p−NR9−C(=O)−であり、
pは、1〜24の整数であり、
Qは、H、荷電置換基、またはイオン化可能基であり、
R9、R10、R11、R12、及びR13は、各出現で、独立してHまたは置換されていてもよいアルキルであり、
q及びrは、各出現で、独立して0〜10の整数である。
i)H;
ii)−SO3H、−Z’−SO3H、−OPO3H2、−Z’−OPO3H2、−PO3H2、−Z’−PO3H2、−CO2H、−Z’−CO2H、−NR11R12、もしくは−Z’−NR14R15、またはその製薬上許容される塩;または
iii)−N+R14R15R16X−または−Z’−N+R14R15R16X−であり、
Z’は、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいシクロアルキレン、または置換されていてもよいフェニレンであり、好ましくは、Z’は置換されていてもよいアルキレンであり、
R14、R15、及びR16は、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキルであり、
X−は、製薬上許容される陰イオンである。
s3は、JCB’に共有結合している部位であり、s4は、Dに共有結合している部位であり、
R19〜R22は、各出現で、独立してHまたは置換されていてもよいアルキルであり、
m及びnは、それぞれ独立して、0〜10の整数であり、
Rhは、Hまたは置換されていてもよいアルキルであり、
Pは、置換されていてもよいアルキレン、−(CH2−CH2−O)j−(式中、酸素原子は、Pに連結した−(C=O)−基に連結している)、アミノ酸残基、または2〜20アミノ酸残基を含むペプチドであり、
jは、1〜24の整数である。
s3は、JCB’に共有結合している部位であり、s4は、Dに共有結合している部位であり、
R23及びR24は、各出現で、独立してHまたは置換されていてもよいアルキルであり、
m’は、0〜10の整数であり、
Rh’は、Hまたは置換されていてもよいアルキルである。
NとCの間の二重線
Rは、−H、1〜10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、またはPEG基−(CH2CH2O)n−Rcであり、nは、1〜24の整数であり、Rcは、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり、
R’及びR”は、−H、−OH、−OR、−NRRg’、−COR、1〜10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、6〜18個の炭素原子を有する置換されていてもよいアリール、O、S、N及びPから選択される1〜6個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい3〜18員複素環、PEG基−(CH2CH2O)n−Rcからそれぞれ独立して選択され、Rg’は、−H、1〜10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、またはPEG基−(CH2CH2O)n−Rcであり、
X’は、−H、−OH、置換または未置換の1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、フェニル、及びアミン保護基からなる群より選択され、
Y’は、−H、オキソ基(すなわちY’はそれが付着する炭素原子と一緒に−C(=O)−基を形成する)、置換または未置換の1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニルからなる群より選択され、
A及びA’は、−O−及び−S−から選択され、
W’は、不存在か、または−O−、−N(Re)−、−N(Re)−C(=O)−、−N(C(=O)Re)−、−S−もしくは−CH2−S−、−CH2NRe−から選択され、
Rxは、不存在か、または1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分岐、もしくは環式アルキルから選択され
Reは、−H、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、または−(CH2−CH2−O)n−Rkであり、Rkは、−H、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキルであり、二級アミノ(たとえば−NHR101)基または三級アミノ(−NR101R102)基または窒素を含む5もしくは6員複素環を有していてもよく、R101及びR102は、それぞれ独立して1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Gは、−CH−または−N−から選択され、
R6は、−H、−R、−OR、−SR、−NR’R’’、−NO2、またはハロゲンである。
NとCの間の二重線
Mは、−Hまたは製薬上許容される陽イオンであり、
X’及びY’は、どちらも−Hであり、
A及びA’は、どちらも−O−であり、
R6は、−OMeであり、
Rxは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルである。
L’、L’’、及びL’’’のうちの1つは、式
−Z1−P1−Z2−Rx1−C(=O)− (A’)、または
−N(Re)−Rx1−C(=O)− (D’)
で表され、
他の2つは、−H、1〜10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3H、−OSO3H、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、及び−OCONR’R’’からそれぞれ独立して選択され、
Z1及びZ2のうちの1つは、−C(=O)−であり、もう1つは、−NR5−であり、
P1は、アミノ酸残基または2〜20アミノ酸残基を含むペプチドであり、
Rx1は、1〜10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Reは、−H、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、または−(CH2−CH2−O)n−Rkであり、Rkは、−H、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキルであり、二級アミノ(たとえば−NHR101)基または三級アミノ(−NR101R102)基または窒素を含む5もしくは6員複素環を有していてもよく、R101及びR102は、それぞれ独立して1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
NとCの間の二重線
P’は、アミノ酸残基または2〜20アミノ酸残基を含むペプチドであり、
Rは、各出現で、−H、1〜10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n−Rc、6〜18個の炭素原子を有する置換されていてもよいアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を含む置換されていてもよい5〜18員ヘテロアリール環、またはO、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を含む置換されていてもよい3〜18員複素環からなる群より独立して選択され、
R’及びR’’は、−H、−OH、−OR、−NHR、−NR2、−COR、1〜10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n−Rc、ならびにO、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい3〜18員複素環からそれぞれ独立して選択され、
Rcは、−Hまたは1〜4個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖または分岐アルキルであり、
nは、1〜24の整数であり、
X1’は、−H、アミン保護基、1〜10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n−Rc、6〜18個の炭素原子を有する置換されていてもよいアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を含む置換されていてもよい5〜18員ヘテロアリール環、ならびにO、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を含む置換されていてもよい3〜18員複素環から選択され、
Y1’は、−H、オキソ基(すなわちY1’はそれが付着する炭素原子と一緒に−C(=O)−基を形成する)、1〜10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、置換されていてもよい6〜18員アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を含む置換されていてもよい5〜18員ヘテロアリール環、1〜6個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい3〜18員複素環から選択され、
R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’及びR4’は、−H、1〜10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NCO、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3 −H、−OSO3H、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、及び−OCONR’R’’からなる群よりそれぞれ独立して選択され、
R6は、−H、−R、−OR、−SR、−NR’R’’、−NO2、またはハロゲンであり、
Gは、−CH−または−N−であり、
A及びA’は、同じかまたは異なっており、−O−、オキソ(−C(=O)−)、−CRR’O−、−CRR’−、−S−、−CRR’S−、−NR5、及び−CRR’N(R5)−から独立して選択され、
R5は、各出現で、独立して−Hまたは1〜10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖もしくは分岐アルキルである。
−NR5−P1−C(=O)−(CRaRb)s−C(=O)− (B1’)、
−NR5−P1−C(=O)−Cy−(CRaRb)s1’−C(=O)− (B2’)、
−C(=O)−P1−NR5−(CRaRb)s−C(=O)− (C1’)、または
−C(=O)−P1−NR5−Cy−(CRaRb)s1’−C(=O)− (C2’)
で表され、式中、
Ra及びRbは、各出現で、それぞれ独立して−H、(C1−C3)アルキル、または荷電置換基またはイオン化可能基Qであり、
sは、1〜6の整数であり、
s1’は、0または1〜6の整数であり、
Cyは、ハロゲン、−OH、(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルコキシ、またはハロ(C1−C3)アルキルで置換されていてもよい、5または6環炭素原子を有する環式アルキルである。
NとCの間の二重線
R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’、及びR4’は、すべて−Hであり、
R6は、−OMeであり、
X1’及びY1’は、どちらも−Hであり、
A及びA’は、−O−であり、
Mは、H+、Na+、またはK+である。
は、単結合または二重結合を表し、二重結合である場合は、Xは不存在であり、Yは−Hであり、単結合である場合は、Xは−Hであり、Yは−SO3Mであり、Mは、H+または製薬上許容される陽イオンであり、Mは、H+または製薬上許容される陽イオンである。
D−L−JCB
で表される化合物またはその製薬上許容される塩を提供し、
Dは、構造式
NとCの間の二重線
Rは、−H、1〜10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、またはPEG基−(CH2CH2O)n−Rcであり、nは1〜24の整数であり、Rcは、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり、
R’及びR”は、−H、−OH、−OR、−NRRg’、−COR、1〜10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、6〜18個の炭素原子を有する置換されていてもよいアリール、O、S、N、及びPから選択される1〜6個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい3〜18員複素環、PEG基−(CH2CH2O)n−Rcからそれぞれ独立して選択され、Rg’は、−H、1〜10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、またはPEG基−(CH2CH2O)n−Rcであり、
X’は、−H、−OH、1〜10個の炭素原子を有する置換または未置換の直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、フェニル、及びアミン保護基からなる群より選択され、
Y’は、−H、オキソ基、1〜10個の炭素原子を有する置換または未置換の直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニルからなる群より選択され、
A及びA’は、−O−及び−S−から選択され、
W’は、不存在か、または−O−、−N(Re)−、−N(Re)−C(=O)−、−N(C(=O)Re)−、−S−もしくは−CH2−S−、−CH2NRe−から選択され、
Rxは、不存在か、または1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分岐、もしくは環式アルキルから選択され、
Reは、−H、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、または−(CH2−CH2−O)n−Rkであり、Rkは、−H、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキルであり、二級アミノ(たとえば−NHR101)基または三級アミノ(−NR101R102)基または窒素を含む5もしくは6員複素環を有していてもよく、R101及びR102は、それぞれ独立して1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Gは、−CH−または−N−から選択され、
R6は、−H、−R、−OR、−SR、−NR’R’’、−NO2、またはハロゲンであり、
−L−は、構造式
s3は、JCBに共有結合している部位であり、s4は、Dに共有結合している部位であり、
Eは、−(CR10R11)q−、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、
Zは、不存在、−SO2NR9−、−NR9SO2−、−C(=O)−NR9−、−NR9−C(=O)−、−C(=O)−O−、−O−C(=O)−、−C(=O)−NR9−(CH2CH2O)p−、−NR9−C(=O)−(CH2CH2O)p−、−(OCH2CH2)p−C(=O)NR9−、または−(OCH2CH2)p−NR9−C(=O)−であり、
pは、1〜1000の整数であり、
Qは、H、荷電置換基、またはイオン化可能基であり、
R9、R10、R11、R12、及びR13は、各出現で、独立してHまたは置換されていてもよいアルキルであり、
q及びrは、各出現で、独立して0〜10の整数であり、
JCBは、
NとCの間の二重線
Mは、−Hまたは製薬上許容される陽イオン(たとえばNa+)であり、
X’及びY’は、どちらも−Hであり、
A及びA’は、どちらも−O−であり、
R6は、−OMeであり、
Rxは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルである。
i)H;
ii)−SO3H、−Z’−SO3H、−OPO3H2、−Z’−OPO3H2、−PO3H2、−Z’−PO3H2、−CO2H、−Z’−CO2H、−NR11R12、もしくは−Z’−NR14R15、またはその製薬上許容される塩;または
iii)−N+R14R15R16X−または−Z’−N+R14R15R16X−であり、
Z’は、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいシクロアルキレン、または置換されていてもよいフェニレンであり、
R14、R15、及びR16は、それぞれ独立して置換されていてもよいアルキルであり、
X−は、製薬上許容される陰イオンである。
D−L−JCB
(式中、
Dは、構造式
L’、L’’、及びL’’’のうちの1つは、式
−Z1−P1−Z2−Rx1−C(=O)− (A’)、または
−N(Re)−Rx1−C(=O)− (D’)
で表され、他の2つは、−H、1〜10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3H、−OSO3H、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、及び−OCONR’R’’からそれぞれ独立して選択され、
Z1及びZ2のうちの1つは、−C(=O)−であり、もう1つは、−NR5−であり、
P1は、アミノ酸残基または2〜20アミノ酸残基を含むペプチドであり、
Rx1は、1〜10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Reは、−H、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、または−(CH2−CH2−O)n−Rkであり、Rkは、−H、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキルであり、二級アミノ(たとえば−NHR101)基または三級アミノ(−NR101R102)基または窒素を含む5もしくは6員複素環を有していてもよく、R101及びR102は、それぞれ独立して1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
NとCの間の二重線
P’は、アミノ酸残基または2〜20アミノ酸残基を含むペプチドであり、
Rは、各出現で、−H、1〜10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n−Rc、6〜18個の炭素原子を有する置換されていてもよいアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を含む置換されていてもよい5〜18員ヘテロアリール環、またはO、S、N、及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を含む置換されていてもよい3〜18員複素環からなる群より独立して選択され、
R’及びR’’は、−H、−OH、−OR、−NHR、−NR2、−COR、1〜10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n−Rc、ならびにO、S、N、及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい3〜18員複素環からそれぞれ独立して選択され、
Rcは、−Hまたは1〜4個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖または分岐アルキルであり、
nは、1〜24の整数であり、
X1’は、−H、アミン保護基、1〜10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n−Rc、6〜18個の炭素原子を有する置換されていてもよいアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を含む置換されていてもよい5〜18員ヘテロアリール環、ならびにO、S、N、及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を含む置換されていてもよい3〜18員複素環から選択され、
Y1’は、−H、オキソ基、1〜10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、置換されていてもよい6〜18員アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を含む置換されていてもよい5〜18員ヘテロアリール環、1〜6個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい3〜18員複素環から選択され、
R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’、及びR4’は、−H、1〜10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NCO、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3 −H、−OSO3H、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、及び−OCONR’R’’からなる群よりそれぞれ独立して選択され、
R6は、−H、−R、−OR、−SR、−NR’R’’、−NO2、またはハロゲンであり、
Gは、−CH−または−N−であり、
A及びA’は、同じかまたは異なっており、−O−、オキソ(−C(=O)−)、−CRR’O−、−CRR’−、−S−、−CRR’S−、−NR5、及び−CRR’N(R5)−から独立して選択され、
R5は、各出現で、独立して−Hまたは1〜10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖もしくは分岐アルキルであり、
−L−は、構造式
s3は、JCB’に共有結合している部位であり、s4は、Dに共有結合している部位であり、
R23及びR24は、各出現で、独立してHまたは置換されていてもよいアルキルであり、
m’は、0〜10の整数であり、
Rh’は、Hまたは置換されていてもよいアルキルであり、
JCBは、
で表される化合物またはその製薬上許容される塩を提供する。
−NR5−P1−C(=O)−(CRaRb)s−C(=O)− (B1’)、
−NR5−P1−C(=O)−Cy−(CRaRb)s1’−C(=O)− (B2’)、
−C(=O)−P1−NR5−(CRaRb)s−C(=O)− (C1’)、または
−C(=O)−P1−NR5−Cy−(CRaRb)s1’−C(=O)− (C2’)
で表され、式中、
Ra及びRbは、各出現で、それぞれ独立して−H、(C1−C3)アルキル、または荷電置換基またはイオン化可能基Qであり、
sは、1〜6の整数であり、
s1’は、0または1〜6の整数であり、
Cyは、ハロゲン、−OH、(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルコキシ、またはハロ(C1−C3)アルキルで置換されていてもよい5または6環炭素原子を有する環式アルキルである。
NとCの間の二重線
R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’、及びR4’は、すべて−Hであり、
R6は−OMeであり、
X1’及びY1’は、どちらも−Hであり、
A及びA’は、−O−であり、
Mは、H+、Na+、またはK+である。
本明細書では、「アルキル」または「直鎖または分岐アルキル」は、炭素原子数1〜20の、飽和直鎖または分岐鎖の一価の炭化水素の遊離基を指す。アルキルの例としては、限定ではないが、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−メチル−1−プロピル、−CH2CH(CH3)2)、2−ブチル、2−メチル−2−プロピル、1−ペンチル、2−ペンチル 3−ペンチル、2−メチル−2−ブチル、3−メチル−2−ブチル、3−メチル−1−ブチル、2−メチル−1−ブチル、1−ヘキシル)、2−ヘキシル、3−ヘキシル、2−メチル−2−ペンチル、3−メチル−2−ペンチル、4−メチル−2−ペンチル、3−メチル−3−ペンチル、2−メチル−3−ペンチル、2,3−ジメチル−2−ブチル、3,3−ジメチル−2−ブチル、1−ヘプチル、1−オクチルなどが挙げられる。好ましくは、アルキルは、1〜10個の炭素原子を有する。より好ましくは、アルキルは1〜4個の炭素原子を有する。
が単結合を表す場合、Xは、Hまたはアミン保護基であり、化合物はプロドラッグになる。本発明のプロドラッグは、本明細書で説明するプロドラッグの一方または両方の形態を含むことができる(たとえば、化合物/複合体のイミン結合とイミン反応性試薬の間に形成された付加体を含み、かつ/またはXが−Hである場合はY脱離基を含む)。
−O(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)m(ピロロ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−O(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)m(ピロロ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−S(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR33(C=O)p”(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR33(C=O)p”(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR33(C=O)p”(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q−(CO)tX’’、
−NR33(C=O)p”(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−NR33(C=O)p”(CR20R21)m(ピロロ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q −(CO)tX’’、
−NR33(C=O)p”(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(ピペラジノ)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR29=N−NR30)n”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR29=N−NR30)n”(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR29=N−NR30)n”(アルキニル)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q −(CO)tX’’、
−(CR20R21)m(CR29=N−NR30)n”A”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’、
から選択され、式中、
m、n、p、q、m’、n’、t’は、1〜10の整数であるか、または0であってもよく、
t、m”、n”、及びp”は、0または1であり、
X”は、OR36、SR37、NR38R39から選択され、R36、R37、R38、R39は、H、または1〜20個の炭素原子を有する直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、またはポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)nであり、R37は、t=1の場合にチオール保護基であってもよく、COX’’は、N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、N−ヒドロキシフタルイミドエステル、N−ヒドロキシスルホ−スクシンイミドエステル、パラ−ニトロフェニルエステル、ジニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、及びそれらの誘導体から選択される反応性エステルを形成し、該誘導体はアミド結合の形成を促進し、
Y’’は、不存在か、またはO、S、S−S、もしくはNR32から選択され、R32は、上記のRのものと同じ定義を有し、あるいは、
Y”がS−Sではなく、t=0である場合、X”は、マレイミド基、ハロアセチル基、またはSR37から選択され、R37は、上記と同じ定義を有し、
A”は、アミノ酸残基または2〜20アミノ酸単位を含むポリペプチドであり、
R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、及びR27は、同じかまたは異なっており、−Hまたは1〜5個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキルであり、
R29及びR30は、同じかまたは異なっており、−Hまたは炭素原子数1〜5のアルキルであり、
R33は、−H、または炭素原子数1〜12の直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位R−(OCH2CH2)n−であり、あるいはR33は、−COR34、−CSR34、−SOR34、または−SO2R34であり、R34は、H、または1〜20個の炭素原子を有する直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、またはポリエチレングリコール単位−(OCH2CH2)nであり、
R40及びR41のうちの一方は、マイナスかプラスの荷電官能基であってもよく、他方はHまたは1〜4個の炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルキニルである。
第1の態様では、本発明は、細胞結合剤と細胞傷害性薬剤の複合体を提供し、細胞結合剤(CBA)は、該CBA上のチオール(−SH)基を介して細胞傷害性薬剤に共有結合している。特定の実施形態では、遊離チオール基は、抗体の重鎖CH3領域の該重鎖のEU/OUナンバリング442番目にある改変Cys残基(または省略してC442)上にある。
Abは、重鎖の442番目(EU/OUナンバリング)にシステイン残基を有する抗体であり、
S442は、JCB’基に共有結合している抗体の重鎖の442番目のシステイン残基のチオール基を表し、
JCB’は、システイン残基を基Lと連結している連結部分であり、
Lは、細胞傷害性薬剤とJCB’部分とを連結しているリンカーであり、
Dは、基Lに共有結合している細胞傷害性薬剤であり、
wは、1または2である。
D−L−JCB(II)
で表され、式中、
JCBは、本明細書で説明する抗体と共有結合を形成することができる連結基であり、
Lは、Dで表される細胞傷害性薬剤とJCB基とを連結しているリンカーであり、
Dは、基Lに共有結合している細胞傷害性薬剤である。
式中、s1は、抗体のシステイン残基に共有結合している部位であり、s2は、基Lに共有結合している部位であり、Ra、Rb、Rc、及びReは、各出現で、独立してHまたは置換されていてもよいアルキルであり、残りの変数は式(I)で上述したとおりである。ある特定の実施形態では、Ra、Rb、Rc、及びReは、各出現で、独立してHまたはC1−3アルキルである。別の特定の実施形態では、Ra、Rb、Rc、及びReは、すべてHである。
s3は、JCB’基に共有結合している部位であり、s4は基Dに共有結合している部位であり、
Eは、−(CR10R11)q−、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、
Zは、不存在、−SO2NR9−、−NR9SO2−、−C(=O)−NR9−、−NR9−C(=O)−、−C(=O)−O−、−O−C(=O)−、−C(=O)−NR9−(CH2CH2O)p−、−NR9−C(=O)−(CH2CH2O)p−、−(OCH2CH2)p−C(=O)NR9−、または−(OCH2CH2)p−NR9−C(=O)−であり、
pは、1〜24の整数であり、
Qは、H、荷電置換基、またはイオン化可能基であり、
R9、R10、R11、R12、及びR13は、各出現で、独立してHまたは置換されていてもよいアルキルであり、
q及びrは、各出現で、独立して0〜10の整数である。
s3は、JCB’基に共有結合している部位であり、s4は、基Dに共有結合している部位であり、
R19〜R22は、各出現で、独立してHまたは置換されていてもよいアルキルであり、
m及びnは、それぞれ独立して、0〜10の整数であり、
Rhは、Hまたは置換されていてもよいアルキルであり、
Pは、置換されていてもよいアルキレン、−(CH2−CH2−O)j−、−(O−CH2−CH2)j−、アミノ酸残基、または2〜20アミノ酸残基を含むペプチドであり、
jは、1〜24の整数であり、
残りの変数は式(I)または式(II)、第1の、第2の、もしくは第3の実施形態、またはその中で説明した任意のさらなる特定の実施形態で上述したとおりである。
s3は、JCB’に共有結合している部位であり、s4は、Dに共有結合している部位であり、
R23及びR24は、各出現で、独立してHまたは置換されていてもよいアルキルであり、
m’は、0〜10の整数であり、
Rh’は、Hまたは置換されていてもよいアルキルであり、
残りの変数は、式(I)または式(II)、第1の、第2の、もしくは第3の実施形態、またはその中で説明した任意のさらなる特定の実施形態で上述したとおりである。
RM、RM’、及びRM”は、各出現で、独立してHまたは置換されていてもよいアルキルであり、
R1’、R2’、R3’、及びR4’は、各出現で、独立してH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり、
iは、0〜15の整数であり、
残りの変数は、式(I)または(II)、上述の第1〜第10の実施形態のいずれか、またはその中で説明した任意のさらなる特定の実施形態で上述したとおりである。
NとCの間の二重線
Rは、−H、1〜10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、またはPEG基−(CH2CH2O)n−Rcであり、nは1〜24の整数であり、Rcは1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり、
R’及びR”は、−H、−OH、−OR、−NRRg’、−COR、1〜10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、6〜18個の炭素原子を有する置換されていてもよいアリール、O、S、N、及びPから選択される1〜6個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい3〜18員複素環、PEG基−(CH2CH2O)n−Rcからそれぞれ独立して選択され、Rg’は、−H、1〜10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、またはPEG基−(CH2CH2O)n−Rcであり、
X’は、−H、−OH、1〜10個の炭素原子を有する置換または未置換の直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、フェニル、及びアミン保護基からなる群より選択され、
Y’は、−H、オキソ基、1〜10個の炭素原子を有する置換または未置換の直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニルからなる群より選択され、
A及びA’は、−O−及び−S−から選択され、
W’は、不存在か、または−O−、−N(Re)−、−N(Re)−C(=O)−、−N(C(=O)Re)−、−S−もしくは−CH2−S−、−CH2NRe−から選択され、
Rxは、不存在か、または1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分岐、もしくは環式アルキルから選択され
Reは、−H、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、または−(CH2−CH2−O)n−Rkであり、Rkは、−H、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキルであり、二級アミノ(たとえば−NHR101)または三級アミノ(−NR101R102)基またはピペリジンもしくはモルホリンなどの窒素を含む5もしくは6員複素環を有していてもよく、R101及びR102は、それぞれ独立して1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Gは、−CH−または−N−から選択され、
R6は、−H、−R、−OR、−SR、−NR’R’’、−NO2、またはハロゲンであり、
残りの変数は、式(I)または(II)、上述の第1〜第10の実施形態のいずれか、またはその中で説明した任意のさらなる特定の実施形態で上述したとおりである。
NとCの間の二重線
Mは、−Hまたは製薬上許容される陽イオン(たとえばNa+)であり、
X’及びY’は、どちらも−Hであり、
A及びA’は、どちらも−O−であり、
R6は、−OMeであり、
Rxは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルである。
L’、L’’、及びL’’’のうちの1つは、式
−Z1−P1−Z2−Rx1−C(=O)− (A’)、または
−N(Re)−Rx1−C(=O)− (D’)
で表され、他の2つは、−H、1〜10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3H、−OSO3H、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、及び−OCONR’R’’からそれぞれ独立して選択され
Z1及びZ2のうちの1つは、−C(=O)−であり、もう1つは、−NR5−であり、
P1は、アミノ酸残基または2〜20アミノ酸残基を含むペプチドであり、
Rx1は、1〜10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Reは、−H、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、または−(CH2−CH2−O)n−Rkであり、Rkは、−H、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキルであり、二級アミノ(たとえば−NHR101)基または三級アミノ(−NR101R102)基またはピペリジンもしくはモルホリンなどの窒素を含む5もしくは6員複素環を有していてもよく、R101及びR102は、それぞれ独立して1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
NとCの間の二重線
P’は、アミノ酸残基または2〜20アミノ酸残基を含むペプチドであり、
Rは、各出現で、−H、1〜10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n−Rc、6〜18個の炭素原子を有する置換されていてもよいアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を含む置換されていてもよい5〜18員ヘテロアリール環、またはO、S、N、及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を含む置換されていてもよい3〜18員複素環からなる群より独立して選択され、
R’及びR’’は、−H、−OH、−OR、−NHR、−NR2、−COR、1〜10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n−Rc、ならびにO、S、N、及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい3〜18員複素環からそれぞれ独立して選択され、
Rcは、−Hまたは1〜4個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖もしくは分岐アルキルであり、
nは、1〜24の整数であり、
X1’は、−H、アミン保護基、1〜10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n−Rc、6〜18個の炭素原子を有する置換されていてもよいアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を含む置換されていてもよい5〜18員ヘテロアリール環、ならびにO、S、N、及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を含む置換されていてもよい3〜18員複素環から選択され、
Y1’は、−H、オキソ基、1〜10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、置換されていてもよい6〜18員アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を含む置換されていてもよい5〜18員ヘテロアリール環、1〜6個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい3〜18員複素環から選択され、
R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’及びR4’は、−H、1〜10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NCO、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3 −H、−OSO3H、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、及び−OCONR’R’’からなる群よりそれぞれ独立して選択され、
R6は、−H、−R、−OR、−SR、−NR’R’’、−NO2、またはハロゲンであり、
Gは、−CH−または−N−であり、
A及びA’は、同じかまたは異なっており、−O−、オキソ(−C(=O)−)、−CRR’O−、−CRR’−、−S−、−CRR’S−、−NR5、及び−CRR’N(R5)−から独立して選択され、
R5は、各出現で、独立して−Hまたは1〜10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖もしくは分岐アルキルであり、
残りの変数は、式(I)または(II)、第1の、第2の、第3の、第11の、もしくは第12の特定の実施形態、またはその中で説明した任意のさらなる特定の実施形態で説明したとおりである。
−NR5−P1−C(=O)−(CRaRb)s−C(=O)− (B1’)、
−NR5−P1−C(=O)−Cy−(CRaRb)s1’−C(=O)− (B2’)、
−C(=O)−P1−NR5−(CRaRb)s−C(=O)− (C1’)、または
−C(=O)−P1−NR5−Cy−(CRaRb)s1’−C(=O)− (C2’)
で表され、式中、
Ra及びRbは、各出現で、それぞれ独立して−H、(C1−C3)アルキル、または荷電置換基またはイオン化可能基Qであり、
sは、1〜6の整数であり、
s1’は、0または1〜6の整数であり、
Cyは、ハロゲン、−OH、(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルコキシ、またはハロ(C1−C3)アルキルで置換されていてもよい5または6環炭素原子を有する環式アルキルであり、
残りの変数は、第17の特定の実施形態またはその中で説明した任意のさらなる特定の実施形態で上述したとおりである。
NとCの間の二重線
R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’、及びR4’は、すべて−Hであり、
R6は、−OMeであり、
X1’及びY1’は、どちらも−Hであり、
A及びA’は、−O−であり、
Mは、H+、Na+、またはK+であり、残りの変数は、第17の、第18の、第19の、第20の、または第21の特定の実施形態で上述したとおりである。より具体的には、R、R’、R”、及びR5は、それぞれ独立して−Hまたは(C1−C3)アルキルである。さらに具体的には、R、R’、R”、及びR5は、すべて−Hである。
上述の免疫複合体(たとえば式(I)の免疫複合体、あるいは第1〜第25の実施形態のいずれか、またはその中で説明した任意の特定の実施形態の免疫複合体)は、1つ以上の遊離システインを有する抗体を、本明細書で説明するチオール反応基を有する化合物と反応させることによって、調製することができる。
本発明には、本明細書で説明する新規のベンゾジアゼピン化合物(たとえばインドリノベンゾジアゼピンまたはオキサゾリジノベンゾジアゼピン)、その誘導体、またはその複合体、(及び/またはその溶媒和物、その水和物及び/またはその塩)、及び担体(製薬上許容される担体)を含む組成物(たとえば医薬組成物)が含まれる。本発明には、本明細書で説明する新規のベンゾジアゼピン化合物、その誘導体、その複合体、(及び/またはその溶媒和物、その水和物及び/またはその塩)、及び担体(製薬上許容される担体)を含み、さらに第2の治療剤を含む組成物(たとえば医薬組成物)も含まれる。この組成物は、哺乳動物(たとえばヒト)における異常な細胞増殖の阻害や増殖性障害の治療に有用である。本発明には、哺乳動物(たとえばヒト)における異常な細胞増殖を阻害するかまたは増殖性障害を治療する方法が含まれ、該方法は、該哺乳動物に、治療有効量の治療剤または組成物、たとえば本明細書で説明する新規のベンゾジアゼピン化合物(たとえばインドリノベンゾジアゼピンまたはオキサゾリジノベンゾジアゼピン)、その誘導体、その複合体、(及び/またはその溶媒和物及びその塩)またはその組成物を、単独かまたは第2の治療剤と併用で、投与することを含む。
総合診断指標
・製造者によるパラメーター
・製品(企業製品名または商標薬物名)
・分類指標
・ジェネリック/化学指標(商標名ではない一般の薬物名)
・医薬品のカラーイメージ
・FDA表示に従う製品情報
・化学情報
・機能/作用
・適応症及び禁忌症
・臨床研究、副作用、警句
抗体試薬
上述のヒト化MOV19抗体(huMOV19、米国特許第8,557,966号、参照により援用)の重鎖をコードする発現ベクターを、発現するタンパク質が重鎖CH3ドメインのEU/OUナンバリング442番目にシステイン残基を含むように、標準的なクローン化手順を用いて変異誘発した。huMOV19−HC−C442 IgG1バリアント(または略してhuMOV19−C442)を、ヒトIgG1抗体の既成の手順により、哺乳動物細胞内で発現させ、精製した。同様の手順により、同じシステイン442変異を有する複数のhuCD123−6G抗体バリアントをクローン化し、発現させ、精製した(たとえばhuCD123−6Gv1.1−C442及びhuCD123−6Gv4.7−C442)。これらのhuCD123−6抗体は、2015年6月29日出願の“ANTI−CD123 ANTIBODIES AND CONJUGATES AND DERIVATIVES THEREOF”と題される米国特許仮出願第62/186,161号で詳しく説明されており、すべてのタンパク質及び核酸配列ならびに図面を含め、その全文を参照により本明細書に援用する。
還元型の2つの未対合システイン残基(重鎖CH3領域のC442位置)を有するhuMOV19−C442抗体を標準的なタンパク質化学の手順で調製した。この中間体のリン酸緩衝食塩水(PBS)、5mMのN,N,N’,N’−エチレンジアミン四酢酸(EDTA)pH6.0溶液に、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)及び原液としてDMA中8モル当量のMal−CX1−1−DM1(WO2014/134486を参照されたい)を加え、最終溶媒組成がPBS 5mM EDTA pH6.0中10%v/v DMAである反応混合物を得た。これを一晩25℃で放置して反応を進行させた。
還元型の2つの未対合システイン残基(重鎖CH3領域のC442位置)を有するhuMOV19抗体を標準的な手順で調製した。この中間体のリン酸緩衝食塩水(PBS)、5mMのN,N,N’,N’−エチレンジアミン四酢酸(EDTA)pH6.0溶液に、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)及び原液としてDMA中6モル当量のMal−SPDB−DM4(WO2014/134483を参照されたい)を加え、最終溶媒組成がPBS 5mM EDTA pH6.0中10%v/v DMAである反応混合物を得た。これを一晩25℃で放置して反応を進行させた。
還元型の2つの未対合システイン残基(重鎖CH3領域のC442位置)を有するhuMOV19抗体を標準的な手順で調製した。この中間体のリン酸緩衝食塩水(PBS)、5mMのN,N,N’,N’−エチレンジアミン四酢酸(EDTA)pH6.0溶液に、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)、プロピレングリコール、及び原液としてDMA中8モル当量の化合物D5を加え、最終溶媒組成がPBS 5mM EDTA pH6.0中2%v/v DMA及び38%v/vプロピレングリコールである反応混合物を得た。これを24時間25℃で放置して反応を進行させた。
還元型の2つの未対合システイン残基(重鎖CH3領域のC442位置)を有するhuMOV19抗体を標準的な手順で調製した。この中間体のリン酸緩衝食塩水(PBS)、5mMのN,N,N’,N’−エチレンジアミン四酢酸(EDTA)pH6.0溶液に、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)、プロピレングリコール、及び原液としてDMA中6モル当量のD4を加え、最終溶媒組成がPBS 5mM EDTA pH6.0中2%v/v DMA及び38%v/vプロピレングリコールである反応混合物を得た。これを24時間25℃で放置して反応を進行させた。
還元型の2つの未対合システイン残基(重鎖CH3領域のC442位置)(及び重鎖上の操作されたN末端Ser)を有するhuCD123抗体を標準的な手順で調製した。この中間体のリン酸緩衝食塩水(PBS)、5mMのN,N,N’,N’−エチレンジアミン四酢酸(EDTA)pH6.0溶液に、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)、プロピレングリコール、及び原液としてDMA中10モル当量の化合物D7を加え、最終溶媒組成がPBS 5mM EDTA pH6.0中2%v/v DMA及び38%v/vプロピレングリコールである反応混合物を得た。これを24時間25℃で放置して反応を進行させた。
還元型の2つの未対合システイン残基を有するhuCD123抗体(huCD123−6Gv4.7−C442またはhuCD123−6Gv4.6−C442)を標準的な手順で調製した。両huCD123抗体は重鎖CH3領域のEU/OUナンバリング442番目に改変Cys残基を有し、重鎖N−末端から2番目の残基だけが互いに異なっている(すなわちhuCD123−6Gv4.7−C442はValであり、huCD123−6Gv4.6−C442はPheである)。
還元型の2つの未対合システイン残基を有するhuCD123抗体(huCD123−6Gv4.7−C442及びhuCD123−6Gv4.6−C442、上記を参照のこと)を標準的な手順で調製した。
huCD123−6Rv1.1−C442−D5がCD123を表面に発現する細胞を殺滅する能力を、インビトロ細胞傷害性アッセイを用いて、同じ抗体及びペイロードを含むリジン結合複合体(huCD123−6Rv1.1−D2)と比較した。
DNAクロスリンカーのD5’のhuCD123複合体を、実施例2で説明したのと同様の手順により調製した。得られた複合体のインビトロの力価を様々なAML前駆細胞に対して試験した。IC50中央値はピコモルの範囲である。
huMOV19−C442−D5及びhuMOV19−C442−D4が葉酸受容体アルファ(FRα)を表面に発現する細胞を殺滅する能力を、インビトロ細胞傷害性アッセイを用いて、同じ抗体及びペイロードを含むリジン結合複合体(huMOV19−D2及びhuMOV19−スルホ−SPDB−D1)と比較した。細胞の供給元(ATCCまたはDSMZ)が推奨するようにして、細胞株を培地で培養した。平底96ウェルプレートの各ウェルに100μLの培地中1,000〜2,000個の細胞を加えた。複合体を3倍希釈系列で培地に希釈し、各ウェルに100μL加えた。FRαとは無関係の細胞傷害性の貢献度を決定するために、複合体を加える前にいくつかのウェルの細胞を2μMのhuMOV19抗体と一緒にインキュベートした(「ブロックした」または「+B」)。細胞と培地は含むが複合体は含まない対照ウェル、ならびに培地しか含まないウェルを各アッセイプレートに含めた。各データポイントにつき三連のアッセイを実施した。プレートは、37℃で、6%CO2の加湿インキュベーターで、5〜6日間インキュベートした。次いで各ウェルの生存細胞の相対数を、Alamar Blue試薬をメーカー(Life Technologies社)のプロトコルに従って用いて、またはWST−8ベースのCell Counting Kit−8(Dojindo Molecular Technologies社、メリーランド州ロックビル)を用いて決定した。各ウェル内の細胞の見かけの生存画分を、まずは培地バックグラウンド吸光度について補正し、次いで各値を対照ウェル(未処理細胞)の平均値で割ることにより、計算した。細胞の生存画分は、セミ対数プロットで複合体濃度に対してプロットした。
約50μL/ウェルの複合体(Cys連結huMOV19−C442−D5複合体またはLys連結huMOV19−D2複合体のいずれか)をそれぞれRPMI−1640(Life Technologies社)で希釈し、熱失活10%FBS(Life Technologies社)、0.1mg/mLゲンタマイシン(Life Technologies社)及びβME(Life Technologies社)を加え、96ウェルプレート(Falcon、丸底)で、濃度1×10−10M及び4×10−10Mの、6連とした。組換えFOLR1(FR1#14)または無発現ベクター(親)を発現する300.19細胞(マウス)はいずれもヘマトサイトメーターで計数した。50μL/mLのFR1#14細胞1000個/ウェルを、複合体を含むウェルまたは培地のみのウェルに加え、50μL/mLの親細胞2000個/ウェルを、複合体を含むウェルまたは培地のみのウェルに加え、また、FR1#14と親細胞を両方一緒に、複合体を含むウェルまたは培地のみのウェルに加えた。プレートはすべて37oC、5%CO2のインキュベーターで4日間インキュベートした。全量は150μL/ウェルであった。インキュベーション後、75μL/ウェルのCell Titer Glo(Promega社)を加えて30分かけて発光させて細胞生存率を解析した。蛍光発光をルミノメーターで読み取り、培地のみを含むウェルのバックグラウンドを全値から減じた。各細胞処理の平均の棒グラフをGraph Pad Prismを用いて作成した。
huMOV19−C442−D5の抗腫瘍活性を、既成の肺非小細胞癌(NSCLC)皮下異種移植モデルで評価した。
1.ビヒクル対照
2.huMOV19−D2(Lys連結) 2.7μg/kg、単回静脈内投与
3.huMOV19−D2(Lys連結) 8.9μg/kg、単回静脈内投与
4.huMOV19−C442−D5 2.6μg/kg、単回静脈内投与
5.huMOV19−C442−D5 8.7μg/kg、単回静脈内投与
huMOV19−C442−D5の薬物動態を雌のCD1マウスで評価した。およそ7週齢の雌のCD1マウス(9匹)に、2.5mg/kgのhuMOV19−C442−D5を単回静脈投与した。その後、2分、30分、2時間、4時間、8時間、1日、2日、3日、5日、7日、10日、14日、21日、及び28日の各時点で眼窩後から血液を採取した。各時点の試料採取は、それぞれ3匹ずつのローテーションで行い、同じ動物から24時間以内に3回以上採取しなかった。血液試料を遠心分離し、ポリプロピレンチューブに血漿をデカントし、次いで解析までの間−80℃で保存した。
7週齢の雌のCD−1マウスをCharles River Laboratories社から入手した。到着から実験開始まで少なくとも7日間にわたりマウスを収容して環境に順応させた。huMOV19−C442−D5をD5の濃度に基づき175μg/kg(図7A)または218μg/kg(図7B)の用量で、1群あたり2匹のマウスで耐性のパイロット実験を行い、本番の最大耐量(MTD)試験の適正な用量を決定した。
BW変化%=[(処置後BW/BW処置前)−1]×100
(式中、「処置後BW」は処置後の体重であり、「処置前BW」は処置前の開始体重である)で表した。
Claims (146)
- 442番目のシステイン残基は、組換えにより前記Abに導入されている、請求項1に記載の複合体。
- Ra、Rb、Rc、及びReは、それぞれHである、請求項3または請求項4に記載の複合体。
- −L−は、構造式
s3は、JCB’に共有結合している部位であり、s4は、Dに共有結合している部位であり、
Eは、−(CR10R11)q−、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、
Zは、不存在、−SO2NR9−、−NR9SO2−、−C(=O)−NR9−、−NR9−C(=O)−、−C(=O)−O−、−O−C(=O)−、−C(=O)−NR9−(CH2CH2O)p−、−NR9−C(=O)−(CH2CH2O)p−、−(OCH2CH2)p−C(=O)NR9−、または−(OCH2CH2)p−NR9−C(=O)−であり、
pは、1〜24の整数であり、
Qは、H、荷電置換基、またはイオン化可能基であり、
R9、R10、R11、R12、及びR13は、各出現で、独立してHまたは置換されていてもよいアルキルであり、
q及びrは、各出現で、独立して0〜10の整数である、
請求項1〜請求項6のいずれか1項に記載の複合体。 - Eは、−(CR10R11)q−である、請求項7に記載の複合体。
- Zは、−C(=O)−NR9−または−NR9−C(=O)−である、請求項7〜請求項9のいずれか1項に記載の複合体。
- R9は、−Hである、請求項10に記載の複合体。
- Qは、
i)H;
ii)−SO3H、−Z’−SO3H、−OPO3H2、−Z’−OPO3H2、−PO3H2、−Z’−PO3H2、−CO2H、−Z’−CO2H、−NR11R12、もしくは−Z’−NR14R15、またはその製薬上許容される塩;または、
iii)−N+R14R15R16X−または−Z’−N+R14R15R16X−であり、
Z’は、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいシクロアルキレン、または置換されていてもよいフェニレンであり、
R14、R15、及びR16は、それぞれ独立して置換されていてもよいアルキルであり、
X−は、製薬上許容される陰イオンである、
請求項7〜請求項11のいずれか1項に記載の複合体。 - Z’は、置換されていてもよいアルキレンである、請求項12に記載の複合体。
- Qは、Hまたは−SO3Mであり、MはH+、Na+、またはK+である、請求項7〜請求項11のいずれか1項に記載の複合体。
- R9、R10、R11、R12、及びR13は、すべてHであり、q及びrは、それぞれ独立して1〜6の整数である、請求項7〜請求項14のいずれか1項に記載の複合体。
- R19、R20、R21及びR22は、それぞれHであり、m及びnは、それぞれ独立して1〜6の整数である、請求項17に記載の複合体。
- Pは、アミノ酸残基、または2〜10アミノ酸残基を含むペプチドである、請求項17または請求項18に記載の複合体。
- Pは、2〜5アミノ酸残基を含むペプチドである、請求項19に記載の複合体。
- 各アミノ酸残基は、天然のアミノ酸、合成アミノ酸、アミノ酸アナログ、及び天然のアミノ酸と同様に機能するアミノ酸模倣体から独立して選択されるアミノ酸の残基である、請求項17〜請求項20のいずれか1項に記載の複合体。
- 各アミノ酸残基は、ヒスチジン、アラニン、イソロイシン、アルギニン、ロイシン、アスパラギン、リジン、アスパラギン酸、メチオニン、システイン、フェニルアラニン、グルタミン酸、スレオニン、グルタミン、トリプトファン、グリシン、バリン、プロリン、セリン、チロシン、N−メチル−ヒスチジン、N−メチル−アラニン、N−メチル−イソロイシン、N−メチル−アルギニン、N−メチル−ロイシン、N−メチル−アスパラギン、N−メチル−リジン、N−メチル−アスパラギン酸、N−メチル−メチオニン、N−メチル−システイン、N−メチル−フェニルアラニン、N−メチル−グルタミン酸、N−メチル−スレオニン、N−メチル−グルタミン、N−メチル−トリプトファン、N−メチル−グリシン、N−メチル−バリン、N−メチル−プロリン、N−メチル−セリン、N−メチル−チロシン、ヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタマート、セリノシステイン、O−ホスホセリン、ホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウム、シトルリン、オルニチン、システインスルホン酸、システインスルフィン酸、3−アミノアラニン、3−ジメチルアミノアラニン、2−アミノ−4−(ジメチルアミノ)ブタン酸、2,4−ジアミノブタン酸、2−アミノ−6−(ジメチルアミノ)ヘキサン酸、2−アミノ−5−(ジメチルアミノ)ペンタン酸、及びβ−アラニンからなる群(それぞれ独立してLまたはD異性体として)より独立して選択されるアミノ酸の残基である、請求項21に記載の複合体。
- 各アミノ酸残基は、独立して選択されるグリシンまたはアラニンの残基である、請求項22に記載の複合体。
- Pは、プロテアーゼで切断可能なペプチドである、請求項17〜請求項23のいずれか1項に記載の複合体。
- Pは、Val−Cit、Val−Lys、Phe−Lys、Lys−Lys、Ala−Lys、Phe−Cit、Leu−Cit、Ile−Cit、Trp、Cit、Phe−Ala、Phe−N9−トシル−Arg、Phe−N9−ニトロ−Arg、Phe−Phe−Lys、D−Phe−Phe−Lys、Gly−Phe−Lys、Leu−Ala−Leu、Ile−Ala−Leu、Val−Ala−Val、Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号14)、β−Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号15)、Gly−Phe−Leu−Gly(配列番号16)、Val−Arg、Arg−Val、Arg−Arg、Val−D−Cit、Val−D−Lys、Val−D−Arg、D−Val−Cit、D−Val−Lys、D−Val−Arg、D−Val−D−Cit、D−Val−D−Lys、D−Val−D−Arg、D−Arg−D−Arg、Ala−Ala、Ala−D−Ala、D−Ala−Ala、及びD−Ala−D−Ala.、Gly−Gly−Gly、Ala−Ala−Ala、D−Ala−Ala−Ala、Ala−D−Ala−Ala、Ala−Ala−D−Ala、Ala−Val−Cit、Ala−Val−Ala、及びβ−Ala−Gly−Gly−Glyからなる群より選択される、請求項17に記載の複合体。
- Pは、Gly−Gly−Gly、Ala−Ala−Ala、D−Ala−Ala−Ala、Ala−D−Ala−Ala、Ala−Val−Ala、またはβ−Ala−Gly−Gly−Glyである、請求項25に記載の複合体。
- R23及びR24は、どちらもHであり、m’は、1〜6の整数である、請求項28に記載の複合体。
- Rh’はHである、請求項28または請求項29に記載の複合体。
- Dは、ベンゾジアゼピン化合物である、請求項1〜請求項31のいずれか1項に記載の複合体。
- Dは、インドリノベンゾジアゼピン化合物である、請求項32に記載の複合体。
- Dは、構造式
NとCの間の二重線
Rは、−H、1〜10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、またはPEG基−(CH2CH2O)n−Rcであり、nは、1〜24の整数であり、Rcは、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり、
R’及びR”は、−H、−OH、−OR、−NRRg’、−COR、1〜10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、6〜18個の炭素原子を有する置換されていてもよいアリール、O、S、N、及びPから選択される1〜6個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい3〜18員複素環、PEG基−(CH2CH2O)n−Rcからそれぞれ独立して選択され、Rg’は、−H、1〜10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、またはPEG基−(CH2CH2O)n−Rcであり、
X’は、−H、−OH、1〜10個の炭素原子を有する置換または未置換の直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、フェニル、及びアミン保護基からなる群より選択され、
Y’は、−H、オキソ基、1〜10個の炭素原子を有する置換または未置換の直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニルからなる群より選択され、
A及びA’は、−O−及び−S−から選択され、
W’は、不存在か、または−O−、−N(Re)−、−N(Re)−C(=O)−、−N(C(=O)Re)−、−S−、もしくは−CH2−S−、−CH2NRe−から選択され、
Rxは、不存在か、または1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分岐、もしくは環式アルキルから選択され、
Reは、−H、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、または−(CH2−CH2−O)n−Rkであり、Rkは、−H、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキルであり、二級アミノ(たとえば−NHR101)基または三級アミノ(−NR101R102)基または窒素を含む5もしくは6員複素環を有していてもよく、R101及びR102は、それぞれ独立して1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Gは、−CH−または−N−から選択され、
R6は、−H、−R、−OR、−SR、−NR’R’’、−NO2、またはハロゲンである、
請求項1〜請求項27のいずれか1項に記載の複合体。 - Yは、−SO3Mであり、Mは、H+、Na+、またはK+である、請求項34〜請求項37のいずれか1項に記載の複合体。
- Dは、構造式
L’、L’’、及びL’’’のうちの1つは、式
−Z1−P1−Z2−Rx1−C(=O)− (A’)、または
−N(Re)−Rx1−C(=O)− (D’)
で表され、
他の2つは、−H、1〜10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3H、−OSO3H、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、及び−OCONR’R’’からそれぞれ独立して選択され、
Z1及びZ2のうちの1つは、−C(=O)−であり、もう1つは、−NR5−であり、
P1は、アミノ酸残基または2〜20アミノ酸残基を含むペプチドであり、
Rx1は、1〜10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Reは、−H、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、または−(CH2−CH2−O)n−Rkであり、Rkは、−H、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキルであり、二級アミノ(たとえば−NHR101)基または三級アミノ(−NR101R102)基または窒素を含む5もしくは6員複素環を有していてもよく、R101及びR102は、それぞれ独立して1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
NとCの間の二重線
P’は、アミノ酸残基または2〜20アミノ酸残基を含むペプチドであり、
Rは、各出現で、−H、1〜10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n−Rc、6〜18個の炭素原子を有する置換されていてもよいアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を含む置換されていてもよい5〜18員ヘテロアリール環、またはO、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を含む置換されていてもよい3〜18員複素環からなる群より独立して選択され、
R’及びR’’は、−H、−OH、−OR、−NHR、−NR2、−COR、1〜10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n−Rc、ならびにO、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい3〜18員複素環からそれぞれ独立して選択され、
Rcは、−Hまたは1〜4個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖もしくは分岐アルキルであり、
nは、1〜24の整数であり、
X1’は、−H、アミン保護基、1〜10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n−Rc、6〜18個の炭素原子を有する置換されていてもよいアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を含む置換されていてもよい5〜18員ヘテロアリール環、ならびにO、S、N及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を含む置換されていてもよい3〜18員複素環から選択され、
Y1’は、−H、オキソ基、1〜10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、置換されていてもよい6〜18員アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を含む置換されていてもよい5〜18員ヘテロアリール環、1〜6個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい3〜18員複素環から選択され、
R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’及びR4’は、−H、1〜10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NCO、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3 −H、−OSO3H、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、及び−OCONR’R’’からなる群よりそれぞれ独立して選択され、
R6は、−H、−R、−OR、−SR、−NR’R’’、−NO2、またはハロゲンであり、
Gは、−CH−または−N−であり、
A及びA’は、同じかまたは異なっており、−O−、オキソ(−C(=O)−)、−CRR’O−、−CRR’−、−S−、−CRR’S−、−NR5、及び−CRR’N(R5)−から独立して選択され、
R5は、各出現で、独立して−Hまたは1〜10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖もしくは分岐アルキルである、
請求項1〜請求項6及び請求項28〜請求項31のいずれか1項に記載の複合体。 - L’、L”及びL’”のうちの1つは、式(A’)または(D’)で表され、他の2つは−H、1〜6個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキル、ハロゲン、−OH、(C1−C6)アルコキシ、または−NO2である、請求項39または請求項40に記載の複合体。
- L’は、式(A’)で表され、L”及びL’”はどちらも−Hである、請求項41に記載の複合体。
- L’は、(D’)で表され、L”及びL’”はどちらも−Hである、請求項39または請求項40に記載の複合体。
- Rx1は、ハロゲン、−OH、−SO3H、(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルコキシ、ハロ(C1−C3)アルキル、または荷電置換基またはイオン化可能基Qで置換されていてもよい、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキルである、請求項39〜請求項43のいずれか1項に記載の複合体。
- L’は、式
−NR5−P1−C(=O)−(CRaRb)s−C(=O)− (B1’);
−NR5−P1−C(=O)−Cy−(CRaRb)s1’−C(=O)− (B2’);
−C(=O)−P1−NR5−(CRaRb)s−C(=O)− (C1’)、または
−C(=O)−P1−NR5−Cy−(CRaRb)s1’−C(=O)− (C2’)
で表され、式中、
Ra及びRbは、各出現で、それぞれ独立して−H、(C1−C3)アルキル、または荷電置換基またはイオン化可能基Qであり、
sは、1〜6の整数であり、
s1’は、0または1〜6の整数であり、
Cyは、ハロゲン、−OH、(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルコキシ、またはハロ(C1−C3)アルキルで置換されていてもよい、5または6環炭素原子を有する環式アルキルである、
請求項42〜請求項44のいずれか1項に記載の複合体。 - Ra及びRbは、どちらもHであり、式(B2’)及び式(C2’)のCyは、シクロヘキサンであり、R5は、HまたはMeである、請求項45に記載の複合体。
- s1’は、0または1である、請求項45または請求項46に記載の複合体。
- 荷電置換基またはイオン化可能基Qは、i)−SO3H、−Z’−SO3H、−OPO3H2、−Z’−OPO3H2、−PO3H2、−Z’−PO3H2、−CO2H、−Z’−CO2H、−NR11R12、もしくは−Z’−NR11R12、またはその製薬上許容される塩、またはii)−N+R14R15R16X−または−Z’−N+R14R15R16X−であり、Z’は、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいシクロアルキレン、または置換されていてもよいフェニレンであり、R14〜R16は、それぞれ独立して置換されていてもよいアルキルであり、X−は、製薬上許容される陰イオンである、請求項39〜請求項47のいずれか1項に記載の複合体。
- Qは、−SO3Hまたはその製薬上許容される塩である、請求項48に記載の複合体。
- P1は、2〜10アミノ酸残基を含むペプチドである、請求項39〜請求項49のいずれか1項に記載の複合体。
- P1は、2〜5アミノ酸残基を含むペプチドである、請求項50に記載の複合体
- P1は、Gly−Gly−Gly、Ala−Val、Val−Ala、Val−Cit、Val−Lys、Phe−Lys、Lys−Lys、Ala−Lys、Phe−Cit、Leu−Cit、Ile−Cit、Trp、Cit、Phe−Ala、Phe−N9−トシル−Arg、Phe−N9−ニトロ−Arg、Phe−Phe−Lys、D−Phe−Phe−Lys、Gly−Phe−Lys、Leu−Ala−Leu、Ile−Ala−Leu、Val−Ala−Val、Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号14)、β−Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号15)、Gly−Phe−Leu−Gly(配列番号16)、Val−Arg、Arg−Val、Arg−Arg、Val−D−Cit、Val−D−Lys、Val−D−Arg、D−Val−Cit、D−Val−Lys、D−Val−Arg、D−Val−D−Cit、D−Val−D−Lys、D−Val−D−Arg、D−Arg−D−Arg、Ala−Ala、Ala−D−Ala、D−Ala−Ala、D−Ala−D−Ala、Ala−Met、またはMet−Alaである、請求項51に記載の複合体。
- P1は、Gly−Gly−Gly、Ala−Val、Ala−Ala、Ala−D−Ala、D−Ala−Ala、またはD−Ala−D−Alaである、請求項52に記載の複合体。
- Y1は、−SO3M、−OH、−OMe、−OEt、または−NHOHから選択される、請求項55に記載の複合体。
- Y1は、−SO3Mまたは−OHであり、Mは、H+、Na+、またはK+である、請求項56に記載の複合体。
- X1’は、−H、−OH、1〜10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、及びフェニルからなる群より選択される、請求項39〜請求項57のいずれか1項に記載の複合体。
- X1’は、−H、−OH、(C1−C3)アルキル、ハロ(C1−C3)アルキル、またはフェニルである、請求項58に記載の複合体。
- X1’は、−H、−OH、または−Meである、請求項59に記載の複合体。
- X1’は−Hである、請求項59に記載の複合体。
- Y1’は、−H、オキソ基、1〜10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニルからなる群より選択される、請求項39〜請求項61のいずれか1項に記載の複合体。
- Y1’は、−H、オキソ基、(C1−C3)アルキル、またはハロ(C1−C3)アルキルである、請求項62に記載の複合体。
- Y1’は、−Hまたはオキソである、請求項62に記載の複合体。
- Y1’は−Hである、請求項62に記載の複合体。
- A及びA’は、同じかまたは異なっており、−O−、−S−、−NR5−、及びオキソ−(C=O)−から選択される、請求項39〜請求項65のいずれか1項に記載の複合体。
- A及びA’は、同じかまたは異なっており、−O−及び−S−から選択される、請求項66に記載の複合体。
- A及びA’は、−O−である、請求項67に記載の複合体。
- R6は、−OMeである、請求項39〜請求項68のいずれか1項に記載の複合体。
- R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’、及びR4’は、独立して−H、ハロゲン、−NO2、−OH、(C1−C3−)アルキル、ハロ(C1−C3)アルキル、または(C1−C3)アルコキシである、請求項39〜請求項69のいずれか1項に記載の複合体。
- R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’、及びR4’は、すべて−Hである、請求項70に記載の複合体。
- R、R’、R”、及びR5は、それぞれ独立して−Hまたは(C1−C3)アルキルである、請求項39〜請求項71のいずれか1項に記載の複合体。
- Mは、存在する場合は、H+、Na+、またはK+である、請求項1〜請求項75のいずれか1項に記載の複合体。
- wは2である、請求項1〜請求項76のいずれか1項に記載の複合体。
- 構造式
D−L−JCB
(式中、
Dは、構造式
NとCの間の二重線
Rは、−H、1〜10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、またはPEG基−(CH2CH2O)n−Rcであり、nは1〜24の整数であり、Rcは、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルであり、
R’及びR”は、−H、−OH、−OR、−NRRg’、−COR、1〜10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、6〜18個の炭素原子を有する置換されていてもよいアリール、O、S、N、及びPから選択される1〜6個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい3〜18員複素環、PEG基−(CH2CH2O)n−Rcからそれぞれ独立して選択され、Rg’は、−H、1〜10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、またはPEG基−(CH2CH2O)n−Rcであり、
X’は、−H、−OH、1〜10個の炭素原子を有する置換または未置換の直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、フェニル、及びアミン保護基からなる群より選択され、
Y’は、−H、オキソ基、1〜10個の炭素原子を有する置換または未置換の直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニルからなる群より選択され、
A及びA’は、−O−及び−S−から選択され、
W’は、不存在か、または−O−、−N(Re)−、−N(Re)−C(=O)−、−N(C(=O)Re)−、−S−もしくは−CH2−S−、−CH2NRe−から選択され、
Rxは、不存在か、または1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分岐、もしくは環式アルキルから選択され、
Reは、−H、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、または−(CH2−CH2−O)n−Rkであり、Rkは、−H、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキルであり、二級アミノ(たとえば−NHR101)基または三級アミノ(−NR101R102)基または窒素を含む5もしくは6員複素環を有していてもよく、R101及びR102は、それぞれ独立して1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Gは、−CH−または−N−から選択され、
R6は、−H、−R、−OR、−SR、−NR’R’’、−NO2、またはハロゲンであり、
−L−は、構造式
s3は、JCBに共有結合している部位であり、s4は、Dに共有結合している部位であり、
Eは、−(CR10R11)q−、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、
Zは、不存在、−SO2NR9−、−NR9SO2−、−C(=O)−NR9−、−NR9−C(=O)−、−C(=O)−O−、−O−C(=O)−、−C(=O)−NR9−(CH2CH2O)p−、−NR9−C(=O)−(CH2CH2O)p−、−(OCH2CH2)p−C(=O)NR9−、または−(OCH2CH2)p−NR9−C(=O)−であり、
pは、1〜1000の整数であり、
Qは、H、荷電置換基、またはイオン化可能基であり、
R9、R10、R11、R12、及びR13は、各出現で、独立してHまたは置換されていてもよいアルキルであり、
q及びrは、各出現で、独立して0〜10の整数であり、
JCBは、
で表される化合物またはその製薬上許容される塩。 - Ra、Rb、Rc、及びReは、それぞれHである、請求項78、請求項79、または請求項80に記載の化合物。
- Yは、−SO3Mであり、Mは、H+、Na+、またはK+である、請求項78〜請求項84のいずれか1項に記載の化合物。
- Eは、−(CR10R11)q−である、請求項78〜請求項85のいずれか1項に記載の化合物。
- Zは、−C(=O)−NR9−または−NR9−C(=O)−である、請求項78〜請求項87のいずれか1項に記載の化合物。
- R9は−Hである、請求項88に記載の化合物。
- Qは、
i)H;
ii)−SO3H、−Z’−SO3H、−OPO3H2、−Z’−OPO3H2、−PO3H2、−Z’−PO3H2、−CO2H、−Z’−CO2H、−NR11R12、もしくは−Z’−NR14R15、またはその製薬上許容される塩;または、
iii)−N+R14R15R16X−または−Z’−N+R14R15R16X−であり、
Z’は、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいシクロアルキレン、または置換されていてもよいフェニレンであり、
R14、R15、及びR16は、それぞれ独立して置換されていてもよいアルキルであり、
X−は、製薬上許容される陰イオンである、
請求項78〜請求項89のいずれか1項に記載の化合物。 - Z’は、置換されていてもよいアルキレンである、請求項90に記載の化合物。
- Qは、Hまたは−SO3Mであり、Mは、H+、Na+、またはK+である、請求項78〜請求項89のいずれか1項に記載の化合物。
- R9、R10、R11、R12、及びR13は、すべてHであり、q及びrは、それぞれ独立して1〜6の整数である、請求項78〜請求項92のいずれか1項に記載の化合物。
- 構造式
D−L−JCB
(式中、
Dは、構造式
L’、L’’、及びL’’’のうちの1つは、式
−Z1−P1−Z2−Rx1−C(=O)− (A’)、または
−N(Re)−Rx1−C(=O)− (D’);
で表され、他の2つは、−H、1〜10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3H、−OSO3H、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、及び−OCONR’R’’からそれぞれ独立して選択され、
Z1及びZ2のうちの1つは、−C(=O)−であり、もう1つは、−NR5−であり、
P1は、アミノ酸残基または2〜20アミノ酸残基を含むペプチドであり、
Rx1は、1〜10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Reは、−H、1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、または−(CH2−CH2−O)n−Rkであり、Rkは、−H、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキルであり、二級アミノ(たとえば−NHR101)基または三級アミノ(−NR101R102)基または窒素を含む5もしくは6員複素環を有していてもよく、R101及びR102は、それぞれ独立して1〜10個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
NとCの間の二重線
P’は、アミノ酸残基または2〜20アミノ酸残基を含むペプチドであり、
Rは、各出現で、−H、1〜10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、もしくは環式アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n−Rc、6〜18個の炭素原子を有する置換されていてもよいアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を含む置換されていてもよい5〜18員ヘテロアリール環、またはO、S、N、及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を含む置換されていてもよい3〜18員複素環からなる群より独立して選択され、
R’及びR’’は、−H、−OH、−OR、−NHR、−NR2、−COR、1〜10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n−Rc、ならびにO、S、N、及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい3〜18員複素環からそれぞれ独立して選択され、
Rcは、−Hまたは1〜4個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖または分岐アルキルであり、
nは、1〜24の整数であり、
X1’は、−H、アミン保護基、1〜10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n−Rc、6〜18個の炭素原子を有する置換されていてもよいアリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を含む置換されていてもよい5〜18員ヘテロアリール環、ならびにO、S、N、及びPから独立して選択される1〜6個のヘテロ原子を含む置換されていてもよい3〜18員複素環から選択され、
Y1’は、−H、オキソ基、1〜10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、置換されていてもよい6〜18員アリール、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1つ以上のヘテロ原子を含む置換されていてもよい5〜18員ヘテロアリール環、1〜6個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい3〜18員複素環から選択され、
R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’、及びR4’は、−H、1〜10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、ポリエチレングリコール単位−(CH2CH2O)n−Rc、ハロゲン、グアニジウム[−NH(C=NH)NH2]、−OR、−NR’R’’、−NO2、−NCO、−NR’COR’’、−SR、−SOR’、−SO2R’、−SO3 −H、−OSO3H、−SO2NR’R’’、シアノ、アジド、−COR’、−OCOR’、及び−OCONR’R’’からなる群よりそれぞれ独立して選択され、
R6は、−H、−R、−OR、−SR、−NR’R’’、−NO2、またはハロゲンであり、
Gは、−CH−または−N−であり、
A及びA’は、同じかまたは異なっており、−O−、オキソ(−C(=O)−)、−CRR’O−、−CRR’−、−S−、−CRR’S−、−NR5、及び−CRR’N(R5)−から独立して選択され、
R5は、各出現で、独立して−Hまたは1〜10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖もしくは分岐アルキルであり、
−L−は、構造式
s3は、JCB’に共有結合している部位であり、s4は、Dに共有結合している部位であり、
R23及びR24は、各出現で、独立してHまたは置換されていてもよいアルキルであり、
m’は、0〜10の整数であり、
Rh’は、Hまたは置換されていてもよいアルキルであり、
JCBは、
- Ra、Rb、Rc、及びReは、それぞれHである、請求項96、請求項97、または請求項98に記載の化合物。
- L’、L”、及びL’”のうちの1つは、式(A’)または式(D’)で表され、他の2つは、−H、1〜6個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐アルキル、ハロゲン、−OH、(C1−C6)アルコキシ、または−NO2である、請求項96〜請求項100のいずれか1項に記載の化合物。
- L’は、式(A’)で表され、L”及びL’”は、どちらも−Hである、請求項101に記載の化合物。
- 特定の実施形態では、L’は、式(D’)で表され、L”及びL’”は、どちらも−Hである、請求項96〜請求項100のいずれか1項に記載の化合物。
- Rx1は、ハロゲン、−OH、−SO3H、(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルコキシ、ハロ(C1−C3)アルキル、または荷電置換基またはイオン化可能基Qで置換されていてもよい、1〜6個の炭素原子を有する直鎖、分岐、または環式アルキルである、請求項96〜請求項103のいずれか1項に記載の化合物。
- L’は、式
−NR5−P1−C(=O)−(CRaRb)s−C(=O)− (B1’);
−NR5−P1−C(=O)−Cy−(CRaRb)s1’−C(=O)− (B2’);
−C(=O)−P1−NR5−(CRaRb)s−C(=O)− (C1’)、または
−C(=O)−P1−NR5−Cy−(CRaRb)s1’−C(=O)− (C2’)
で表され、式中、
Ra及びRbは、各出現で、それぞれ独立して−H、(C1−C3)アルキル、または荷電置換基またはイオン化可能基Qであり、
sは、1〜6の整数であり、
s1’は、0または1〜6の整数であり、
Cyは、ハロゲン、−OH、(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルコキシ、またはハロ(C1−C3)アルキルで置換されていてもよい5または6環炭素原子を有する環式アルキルである、
請求項96〜請求項104のいずれか1項に記載の化合物。 - Ra及びRbは、どちらもHであり、式(B2’)及び式(C2’)のCyは、シクロヘキサンであり、R5は、HまたはMeである、請求項105に記載の化合物。
- s1’は、0または1である、請求項105または請求項106に記載の化合物。
- 荷電置換基またはイオン化可能基Qは、i)−SO3H、−Z’−SO3H、−OPO3H2、−Z’−OPO3H2、−PO3H2、−Z’−PO3H2、−CO2H、−Z’−CO2H、−NR11R12、もしくは−Z’−NR11R12、またはその製薬上許容される塩、またはii)−N+R14R15R16X−または−Z’−N+R14R15R16X−であり、Z’は、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいシクロアルキレン、または置換されていてもよいフェニレンであり、R14〜R16は、それぞれ独立して置換されていてもよいアルキルであり、X−は、製薬上許容される陰イオンである、請求項96〜請求項107のいずれか1項に記載の化合物。
- Qは、SO3Hまたはその製薬上許容される塩である、請求項108に記載の化合物。
- P1は、2〜10アミノ酸残基を含むペプチドである、請求項96〜請求項109のいずれか1項に記載の化合物。
- P1は、2〜5アミノ酸残基を含むペプチドである、請求項110に記載の化合物。
- P1は、Gly−Gly−Gly、Ala−Val、Val−Ala、Val−Cit、Val−Lys、Phe−Lys、Lys−Lys、Ala−Lys、Phe−Cit、Leu−Cit、Ile−Cit、Trp、Cit、Phe−Ala、Phe−N9−トシル−Arg、Phe−N9−ニトロ−Arg、Phe−Phe−Lys、D−Phe−Phe−Lys、Gly−Phe−Lys、Leu−Ala−Leu、Ile−Ala−Leu、Val−Ala−Val、Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号14)、β−Ala−Leu−Ala−Leu(配列番号15)、Gly−Phe−Leu−Gly(配列番号16)、Val−Arg、Arg−Val、Arg−Arg、Val−D−Cit、Val−D−Lys、Val−D−Arg、D−Val−Cit、D−Val−Lys、D−Val−Arg、D−Val−D−Cit、D−Val−D−Lys、D−Val−D−Arg、D−Arg−D−Arg、Ala−Ala、Ala−D−Ala、D−Ala−Ala、D−Ala−D−Ala、Ala−Met、及びMet−Alaから選択される、請求項111に記載の化合物
- P1は、Gly−Gly−Gly、Ala−Val、Ala−Ala、Ala−D−Ala、D−Ala−Ala、及びD−Ala−D−Alaである、請求項112に記載の化合物。
- Y1は、−SO3M、−OH、−OMe、−OEt、または−NHOHから選択される、請求項115に記載の化合物。
- Y1は、−SO3Mまたは−OHであり、Mは、H+、Na+、またはK+である、請求項116に記載の化合物。
- X1’は、−H、−OH、1〜10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル、及びフェニルからなる群より選択される、請求項96〜請求項117のいずれか1項に記載の化合物。
- X1’は、−H、−OH、(C1−C3)アルキル、ハロ(C1−C3)アルキル、またはフェニルである、請求項118に記載の化合物。
- X1’は、−H、−OH、または−Meである、請求項119に記載の化合物。
- X1’は、−Hである、請求項120に記載の化合物。
- Y1’は、−H、オキソ基、1〜10個の炭素原子を有する置換されていてもよい直鎖、分岐、または環式アルキル、アルケニル、またはアルキニルからなる群より選択される、請求項96〜請求項121のいずれか1項に記載の化合物。
- Y1’は、−H、オキソ基、(C1−C3)アルキル、またはハロ(C1−C3)アルキルである、請求項122に記載の化合物。
- Y1’は、−Hまたはオキソである、請求項123に記載の化合物。
- Y1’は−Hである、請求項123に記載の化合物。
- A及びA’は、同じかまたは異なっており、−O−、−S−、−NR5−、及びオキソ−(C=O)−から選択される、請求項96〜請求項125のいずれか1項に記載の化合物。
- A及びA’は、同じかまたは異なっており、−O−及び−S−から選択される、請求項126に記載の化合物。
- A及びA’は、−O−である、請求項126に記載の化合物。
- R6は、−OMeである、請求項96〜請求項128のいずれか1項に記載の化合物。
- R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’、及びR4’は、独立して−H、ハロゲン、−NO2、−OH、(C1−C3−)アルキル、ハロ(C1−C3)アルキル、または(C1−C3)アルコキシである、請求項96〜請求項129のいずれか1項に記載の化合物。
- R1、R2、R3、R4、R1’、R2’、R3’、及びR4’は、すべて−Hである、請求項130に記載の化合物。
- R、R’、R”、及びR5は、それぞれ独立して−Hまたは(C1−C3)アルキルである、請求項96〜請求項131のいずれか1項に記載の化合物。
- Mは、H+、Na+、またはK+である、請求項96〜請求項134のいずれか1項に記載の化合物。
- R23及びR24は、どちらもHであり、m’は、1〜6の整数である、請求項96〜請求項135のいずれか1項に記載の化合物。
- Rh ’は、Hである、請求項136に記載の化合物。
- Mは、H+、Na+、またはK+である、請求項139に記載の化合物。
- 請求項1〜請求項77のいずれか1項に記載の複合体、及び製薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
- 哺乳動物における異常な細胞増殖を阻害するか、または増殖性障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項1〜請求項77のいずれか1項に記載の複合体、及び任意選択による第2の治療剤を前記哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
- 増殖性障害は、癌である、請求項142に記載の方法。
- 癌は、血液癌または固形腫瘍である、請求項143に記載の方法。
- 血液癌は、白血病(たとえば急性骨髄性白血病(AML)、急性Bリンパ性白血病(B−ALL)などの急性リンパ性白血病(ALL)、慢性骨髄性白血病(CML)、または慢性リンパ性白血病(CLL))、またはリンパ腫である、請求項144に記載の方法。
- 固形腫瘍は、黒色腫、肺癌(たとえば肺非小細胞癌)、卵巣癌、子宮内膜癌、腹膜癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、または子宮頚癌である、請求項144に記載の方法。
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