JP2018524382A - キラルジアリール大環状分子及びその使用 - Google Patents
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- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/16—Peri-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/18—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/18—Bridged systems
Abstract
Description
本出願は、米国特許法第119条(e)に基づき、2015年7月21日出願の米国仮出願第62/195,081号及び2016年3月2日出願の米国仮出願第62/302,231号の優先権を主張するものであり、その両方は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
式I
Mは、CR4a又はNであり;
X1及びX2は、独立して、S、S(O)、S(O)2、O又はN(R9)であり;
R1は、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C6−C10アリール、−C(O)OR7又は−C(O)NR7R8であり;ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル及びC6−C10アリールの各水素原子は、独立して、重水素、ハロゲン、−OH、−CN、−OC1−C6アルキル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)C1−C6アルキル、−N(C1−C6アルキル)C(O)C1−C6アルキル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NHC1−C6アルキル、−N(C1−C6アルキル)C(O)NH2、−N(C1−C6アルキル)C(O)NHC1−C6アルキル、−NHC(O)N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)C(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)OC1−C6アルキル、−N(C1−C6アルキル)C(O)OC1−C6アルキル、−NHS(O)(C1−C6アルキル)、−NHS(O)2(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)S(O)(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)S(O)2(C1−C6アルキル)、−NHS(O)NH2、−NHS(O)2NH2、−N(C1−C6アルキル)S(O)NH2、−N(C1−C6アルキル)S(O)2NH2、−NHS(O)NH(C1−C6アルキル)、−NHS(O)2NH(C1−C6アルキル)、−NHS(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHS(O)2N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)S(O)NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)S(O)2NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)S(O)N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)S(O)2N(C1−C6アルキル)2、−CO2H、−C(O)OC1−C6アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)2、−SC1−C6アルキル、−S(O)C1−C6アルキル、S(O)2C1−C6アルキル、−S(O)NH(C1−C6アルキル)、−S(O)2NH(C1−C6アルキル)、−S(O)N(C1−C6アルキル)2、−S(O)2N(C1−C6アルキル)2、−P(C1−C6アルキル)2、−P(O)(C1−C6アルキル)2、C3−C6シクロアルキル、又は3〜7員のヘテロシクロアルキルで任意に置換されており;
R4、R4a及びR5は、それぞれ独立して、H、フルオロ、クロロ、ブロモ、C1−C6アルキル、−OH、−CN、OC1−C6アルキル、−NHC1−C6アルキル、−N(C1−C6アルキル)2又は−CF3であり;
R6は、H、C1−C6アルキル又は3〜7員のヘテロシクロアルキルであり、C1−C6アルキル又は3〜7員のヘテロシクロアルキルの各水素原子は、独立して、ハロゲン、−OH、−CN、−OC1−C6アルキル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−CO2H、−CO2C1−C6アルキル、−CONH2、−CONH(C1−C6アルキル)、−CON(C1−C6アルキル)2、シクロアルキル、又は単環式ヘテロシクロアルキルで任意に置換されており;
各R7及びR8は、独立して、H、重水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール又はヘテロアリールであり;
各R9は、独立して、H、重水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、又は単環式若しくは二環式ヘテロアリールであり;ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、又は単環式若しくは二環式ヘテロアリールの各水素原子は、独立して、重水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル又は−OR7で任意に置換されており;
各Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6又はZ7は、独立して、N、NH、又はC(R10)であり、各R10は、独立して、H、重水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、−OC1−C6アルキル、−OH、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−NH(フェニル)、−NH(ヘテロアリール)、−CN、又は−CF3であり;
但し、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6又はZ7のうちの少なくとも1つは、N又はNHである)
の化合物又はその薬学的に許容される塩を該患者に投与することを含む方法を提供する。
Mは、CR4a又はNであり;
X1及びX2は、独立して、S、S(O)、S(O)2、O又はN(R9)であり;
R1は、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C6−C10アリール、−C(O)OR7又は−C(O)NR7R8であり;ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル及びC6−C10アリールの各水素原子は、独立して、重水素、ハロゲン、−OH、−CN、−OC1−C6アルキル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)C1−C6アルキル、−N(C1−C6アルキル)C(O)C1−C6アルキル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NHC1−C6アルキル、−N(C1−C6アルキル)C(O)NH2、−N(C1−C6アルキル)C(O)NHC1−C6アルキル、−NHC(O)N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)C(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)OC1−C6アルキル、−N(C1−C6アルキル)C(O)OC1−C6アルキル、−NHS(O)(C1−C6アルキル)、−NHS(O)2(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)S(O)(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)S(O)2(C1−C6アルキル)、−NHS(O)NH2、−NHS(O)2NH2、−N(C1−C6アルキル)S(O)NH2、−N(C1−C6アルキル)S(O)2NH2、−NHS(O)NH(C1−C6アルキル)、−NHS(O)2NH(C1−C6アルキル)、−NHS(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHS(O)2N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)S(O)NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)S(O)2NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)S(O)N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)S(O)2N(C1−C6アルキル)2、−CO2H、−C(O)OC1−C6アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)2、−SC1−C6アルキル、−S(O)C1−C6アルキル、S(O)2C1−C6アルキル、−S(O)NH(C1−C6アルキル)、−S(O)2NH(C1−C6アルキル)、−S(O)N(C1−C6アルキル)2、−S(O)2N(C1−C6アルキル)2、−P(C1−C6アルキル)2、−P(O)(C1−C6アルキル)2、C3−C6シクロアルキル、又は3〜7員のヘテロシクロアルキルで任意に置換されており;
R4、R4a及びR5は、それぞれ独立して、H、フルオロ、クロロ、ブロモ、C1−C6アルキル、−OH、−CN、OC1−C6アルキル、−NHC1−C6アルキル、−N(C1−C6アルキル)2又は−CF3であり;
R6は、H、C1−C6アルキル又は3〜7員のヘテロシクロアルキルであり、C1−C6アルキル又は3〜7員のヘテロシクロアルキルの各水素原子は、独立して、ハロゲン、−OH、−CN、−OC1−C6アルキル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−CO2H、−CO2C1−C6アルキル、−CONH2、−CONH(C1−C6アルキル)、−CON(C1−C6アルキル)2、シクロアルキル、又は単環式ヘテロシクロアルキルで任意に置換されており;
各R7及びR8は、独立して、H、重水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール又はヘテロアリールであり;
各R9は、独立して、H、重水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、又は単環式若しくは二環式ヘテロアリールであり;ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、又は単環式若しくは二環式ヘテロアリールの各水素原子は、独立して、重水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル又は−OR7で任意に置換されており;
各Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6又はZ7は、独立して、N、NH、又はC(R10)であり、各R10は、独立して、H、重水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、−OC1−C6アルキル、−OH、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−NH(フェニル)、−NH(ヘテロアリール)、−CN、又は−CF3であり;
但し、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6又はZ7のうちの少なくとも1つは、N又はNHである)
の化合物又はその薬学的に許容される塩を該患者に投与することを含む方法を提供する。
i.該患者において遺伝子改変されたチロシン又はセリンスレオニンキナーゼを特定すること、及び
ii.治療有効量の式I
Mは、CR4a又はNであり;
X1及びX2は、独立して、S、S(O)、S(O)2、O又はN(R9)であり;
R1は、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C6−C10アリール、−C(O)OR7又は−C(O)NR7R8であり;ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル及びC6−C10アリールの各水素原子は、独立して、重水素、ハロゲン、−OH、−CN、−OC1−C6アルキル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)C1−C6アルキル、−N(C1−C6アルキル)C(O)C1−C6アルキル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NHC1−C6アルキル、−N(C1−C6アルキル)C(O)NH2、−N(C1−C6アルキル)C(O)NHC1−C6アルキル、−NHC(O)N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)C(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)OC1−C6アルキル、−N(C1−C6アルキル)C(O)OC1−C6アルキル、−NHS(O)(C1−C6アルキル)、−NHS(O)2(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)S(O)(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)S(O)2(C1−C6アルキル)、−NHS(O)NH2、−NHS(O)2NH2、−N(C1−C6アルキル)S(O)NH2、−N(C1−C6アルキル)S(O)2NH2、−NHS(O)NH(C1−C6アルキル)、−NHS(O)2NH(C1−C6アルキル)、−NHS(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHS(O)2N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)S(O)NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)S(O)2NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)S(O)N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)S(O)2N(C1−C6アルキル)2、−CO2H、−C(O)OC1−C6アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)2、−SC1−C6アルキル、−S(O)C1−C6アルキル、S(O)2C1−C6アルキル、−S(O)NH(C1−C6アルキル)、−S(O)2NH(C1−C6アルキル)、−S(O)N(C1−C6アルキル)2、−S(O)2N(C1−C6アルキル)2、−P(C1−C6アルキル)2、−P(O)(C1−C6アルキル)2、C3−C6シクロアルキル、又は3〜7員のヘテロシクロアルキルで任意に置換されており;
R4、R4a及びR5は、それぞれ独立して、H、フルオロ、クロロ、ブロモ、C1−C6アルキル、−OH、−CN、OC1−C6アルキル、−NHC1−C6アルキル、−N(C1−C6アルキル)2又は−CF3であり;
R6は、H、C1−C6アルキル又は3〜7員のヘテロシクロアルキルであり、C1−C6アルキル又は3〜7員のヘテロシクロアルキルの各水素原子は、独立して、ハロゲン、−OH、−CN、−OC1−C6アルキル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−CO2H、−CO2C1−C6アルキル、−CONH2、−CONH(C1−C6アルキル)、−CON(C1−C6アルキル)2、シクロアルキル、又は単環式ヘテロシクロアルキルで任意に置換されており;
各R7及びR8は、独立して、H、重水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール又はヘテロアリールであり;
各R9は、独立して、H、重水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、又は単環式若しくは二環式ヘテロアリールであり;ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、又は単環式若しくは二環式ヘテロアリールの各水素原子は、独立して、重水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル又は−OR7で任意に置換されており;
各Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6又はZ7は、独立して、N、NH、又はC(R10)であり、各R10は、独立して、H、重水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、−OC1−C6アルキル、−OH、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−NH(フェニル)、−NH(ヘテロアリール)、−CN、又は−CF3であり;
但し、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6又はZ7のうちの少なくとも1つは、N又はNHである)
の化合物又はその薬学的に許容される塩を該患者に投与すること、を含む方法を提供する。
Mは、CR4a又はNであり;
X1及びX2は、独立して、S、S(O)、S(O)2、O又はN(R9)であり;
R1は、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C6−C10アリール、−C(O)OR7又は−C(O)NR7R8であり;ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル及びC6−C10アリールの各水素原子は、独立して、重水素、ハロゲン、−OH、−CN、−OC1−C6アルキル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)C1−C6アルキル、−N(C1−C6アルキル)C(O)C1−C6アルキル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NHC1−C6アルキル、−N(C1−C6アルキル)C(O)NH2、−N(C1−C6アルキル)C(O)NHC1−C6アルキル、−NHC(O)N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)C(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)OC1−C6アルキル、−N(C1−C6アルキル)C(O)OC1−C6アルキル、−NHS(O)(C1−C6アルキル)、−NHS(O)2(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)S(O)(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)S(O)2(C1−C6アルキル)、−NHS(O)NH2、−NHS(O)2NH2、−N(C1−C6アルキル)S(O)NH2、−N(C1−C6アルキル)S(O)2NH2、−NHS(O)NH(C1−C6アルキル)、−NHS(O)2NH(C1−C6アルキル)、−NHS(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHS(O)2N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)S(O)NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)S(O)2NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)S(O)N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)S(O)2N(C1−C6アルキル)2、−CO2H、−C(O)OC1−C6アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)2、−SC1−C6アルキル、−S(O)C1−C6アルキル、S(O)2C1−C6アルキル、−S(O)NH(C1−C6アルキル)、−S(O)2NH(C1−C6アルキル)、−S(O)N(C1−C6アルキル)2、−S(O)2N(C1−C6アルキル)2、−P(C1−C6アルキル)2、−P(O)(C1−C6アルキル)2、C3−C6シクロアルキル、又は3〜7員のヘテロシクロアルキルで任意に置換されており;
R4、R4a及びR5は、それぞれ独立して、H、フルオロ、クロロ、ブロモ、C1−C6アルキル、−OH、−CN、OC1−C6アルキル、−NHC1−C6アルキル、−N(C1−C6アルキル)2又は−CF3であり;
R6は、H、C1−C6アルキル又は3〜7員のヘテロシクロアルキルであり、C1−C6アルキル又は3〜7員のヘテロシクロアルキルの各水素原子は、独立して、ハロゲン、−OH、−CN、−OC1−C6アルキル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−CO2H、−CO2C1−C6アルキル、−CONH2、−CONH(C1−C6アルキル)、−CON(C1−C6アルキル)2、シクロアルキル、又は単環式ヘテロシクロアルキルで任意に置換されており;
各R7及びR8は、独立して、H、重水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール又はヘテロアリールであり;
各R9は、独立して、H、重水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、又は単環式若しくは二環式ヘテロアリールであり;ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、又は単環式若しくは二環式ヘテロアリールの各水素原子は、独立して、重水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル又は−OR7で任意に置換されており;
各Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6又はZ7は、独立して、N、NH、又はC(R10)であり、各R10は、独立して、H、重水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、−OC1−C6アルキル、−OH、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−NH(フェニル)、−NH(ヘテロアリール)、−CN、又は−CF3であり;
但し、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6又はZ7のうちの少なくとも1つは、N又はNHである)
の化合物又はその薬学的に許容される塩での治療のための患者を特定する方法であって、遺伝子改変されたチロシン又はセリン/スレオニンキナーゼによって媒介される癌を有する患者を診断することを含む方法を提供する。
Mは、CR4a又はNであり;
X1及びX2は、独立して、S、S(O)、S(O)2、O又はN(R9)であり;
R1は、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C6−C10アリール、−C(O)OR7又は−C(O)NR7R8であり;ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル及びC6−C10アリールの各水素原子は、独立して、重水素、ハロゲン、−OH、−CN、−OC1−C6アルキル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)C1−C6アルキル、−N(C1−C6アルキル)C(O)C1−C6アルキル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NHC1−C6アルキル、−N(C1−C6アルキル)C(O)NH2、−N(C1−C6アルキル)C(O)NHC1−C6アルキル、−NHC(O)N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)C(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)OC1−C6アルキル、−N(C1−C6アルキル)C(O)OC1−C6アルキル、−NHS(O)(C1−C6アルキル)、−NHS(O)2(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)S(O)(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)S(O)2(C1−C6アルキル)、−NHS(O)NH2、−NHS(O)2NH2、−N(C1−C6アルキル)S(O)NH2、−N(C1−C6アルキル)S(O)2NH2、−NHS(O)NH(C1−C6アルキル)、−NHS(O)2NH(C1−C6アルキル)、−NHS(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHS(O)2N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)S(O)NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)S(O)2NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)S(O)N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)S(O)2N(C1−C6アルキル)2、−CO2H、−C(O)OC1−C6アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)2、−SC1−C6アルキル、−S(O)C1−C6アルキル、S(O)2C1−C6アルキル、−S(O)NH(C1−C6アルキル)、−S(O)2NH(C1−C6アルキル)、−S(O)N(C1−C6アルキル)2、−S(O)2N(C1−C6アルキル)2、−P(C1−C6アルキル)2、−P(O)(C1−C6アルキル)2、C3−C6シクロアルキル、又は3〜7員のヘテロシクロアルキルで任意に置換されており;
R4、R4a及びR5は、それぞれ独立して、H、フルオロ、クロロ、ブロモ、C1−C6アルキル、−OH、−CN、OC1−C6アルキル、−NHC1−C6アルキル、−N(C1−C6アルキル)2又は−CF3であり;
R6は、H、C1−C6アルキル又は3〜7員のヘテロシクロアルキルであり、C1−C6アルキル又は3〜7員のヘテロシクロアルキルの各水素原子は、独立して、ハロゲン、−OH、−CN、−OC1−C6アルキル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−CO2H、−CO2C1−C6アルキル、−CONH2、−CONH(C1−C6アルキル)、−CON(C1−C6アルキル)2、シクロアルキル、又は単環式ヘテロシクロアルキルで任意に置換されており;
各R7及びR8は、独立して、H、重水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール又はヘテロアリールであり;
各R9は、独立して、H、重水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、又は単環式若しくは二環式ヘテロアリールであり;ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、又は単環式若しくは二環式ヘテロアリールの各水素原子は、独立して、重水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル又は−OR7で任意に置換されており;
各Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6又はZ7は、独立して、N、NH、又はC(R10)であり、各R10は、独立して、H、重水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、−OC1−C6アルキル、−OH、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−NH(フェニル)、−NH(ヘテロアリール)、−CN、又は−CF3であり;
但し、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6又はZ7のうちの少なくとも1つは、N又はNHである)
の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
Mは、CR4a又はNであり;
X1及びX2は、独立して、S、S(O)、S(O)2、O又はN(R9)であり;
R1は、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C6−C10アリール、−C(O)OR7又は−C(O)NR7R8であり;ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル及びC6−C10アリールの各水素原子は、独立して、重水素、ハロゲン、−OH、−CN、−OC1−C6アルキル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)C1−C6アルキル、−N(C1−C6アルキル)C(O)C1−C6アルキル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NHC1−C6アルキル、−N(C1−C6アルキル)C(O)NH2、−N(C1−C6アルキル)C(O)NHC1−C6アルキル、−NHC(O)N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)C(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)OC1−C6アルキル、−N(C1−C6アルキル)C(O)OC1−C6アルキル、−NHS(O)(C1−C6アルキル)、−NHS(O)2(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)S(O)(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)S(O)2(C1−C6アルキル)、−NHS(O)NH2、−NHS(O)2NH2、−N(C1−C6アルキル)S(O)NH2、−N(C1−C6アルキル)S(O)2NH2、−NHS(O)NH(C1−C6アルキル)、−NHS(O)2NH(C1−C6アルキル)、−NHS(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHS(O)2N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)S(O)NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)S(O)2NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)S(O)N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)S(O)2N(C1−C6アルキル)2、−CO2H、−C(O)OC1−C6アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)2、−SC1−C6アルキル、−S(O)C1−C6アルキル、S(O)2C1−C6アルキル、−S(O)NH(C1−C6アルキル)、−S(O)2NH(C1−C6アルキル)、−S(O)N(C1−C6アルキル)2、−S(O)2N(C1−C6アルキル)2、−P(C1−C6アルキル)2、−P(O)(C1−C6アルキル)2、C3−C6シクロアルキル、又は3〜7員のヘテロシクロアルキルで任意に置換されており;
R4、R4a及びR5は、それぞれ独立して、H、フルオロ、クロロ、ブロモ、C1−C6アルキル、−OH、−CN、OC1−C6アルキル、−NHC1−C6アルキル、−N(C1−C6アルキル)2又は−CF3であり;
R6は、H、C1−C6アルキル又は3〜7員のヘテロシクロアルキルであり、C1−C6アルキル又は3〜7員のヘテロシクロアルキルの各水素原子は、独立して、ハロゲン、−OH、−CN、−OC1−C6アルキル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−CO2H、−CO2C1−C6アルキル、−CONH2、−CONH(C1−C6アルキル)、−CON(C1−C6アルキル)2、シクロアルキル、又は単環式ヘテロシクロアルキルで任意に置換されており;
各R7及びR8は、独立して、H、重水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール又はヘテロアリールであり;
各R9は、独立して、H、重水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、又は単環式若しくは二環式ヘテロアリールであり;ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、又は単環式若しくは二環式ヘテロアリールの各水素原子は、独立して、重水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル又は−OR7で任意に置換されており;
各Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6又はZ7は、独立して、N、NH、又はC(R10)であり、各R10は、独立して、H、重水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、−OC1−C6アルキル、−OH、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−NH(フェニル)、−NH(ヘテロアリール)、−CN、又は−CF3であり;
但し、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6又はZ7のうちの少なくとも1つは、N又はNHである)
の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
Mは、CR4a又はNであり;
X1及びX2は、独立して、S、S(O)、S(O)2、O又はN(R9)であり;
R1は、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C6−C10アリール、−C(O)OR7又は−C(O)NR7R8であり;ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル及びC6−C10アリールの各水素原子は、独立して、重水素、ハロゲン、−OH、−CN、−OC1−C6アルキル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)C1−C6アルキル、−N(C1−C6アルキル)C(O)C1−C6アルキル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NHC1−C6アルキル、−N(C1−C6アルキル)C(O)NH2、−N(C1−C6アルキル)C(O)NHC1−C6アルキル、−NHC(O)N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)C(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)OC1−C6アルキル、−N(C1−C6アルキル)C(O)OC1−C6アルキル、−NHS(O)(C1−C6アルキル)、−NHS(O)2(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)S(O)(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)S(O)2(C1−C6アルキル)、−NHS(O)NH2、−NHS(O)2NH2、−N(C1−C6アルキル)S(O)NH2、−N(C1−C6アルキル)S(O)2NH2、−NHS(O)NH(C1−C6アルキル)、−NHS(O)2NH(C1−C6アルキル)、−NHS(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHS(O)2N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)S(O)NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)S(O)2NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)S(O)N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)S(O)2N(C1−C6アルキル)2、−CO2H、−C(O)OC1−C6アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)2、−SC1−C6アルキル、−S(O)C1−C6アルキル、S(O)2C1−C6アルキル、−S(O)NH(C1−C6アルキル)、−S(O)2NH(C1−C6アルキル)、−S(O)N(C1−C6アルキル)2、−S(O)2N(C1−C6アルキル)2、−P(C1−C6アルキル)2、−P(O)(C1−C6アルキル)2、C3−C6シクロアルキル、又は3〜7員のヘテロシクロアルキルで任意に置換されており;
R4、R4a及びR5は、それぞれ独立して、H、フルオロ、クロロ、ブロモ、C1−C6アルキル、−OH、−CN、OC1−C6アルキル、−NHC1−C6アルキル、−N(C1−C6アルキル)2又は−CF3であり;
R6は、H、C1−C6アルキル又は3〜7員のヘテロシクロアルキルであり、C1−C6アルキル又は3〜7員のヘテロシクロアルキルの各水素原子は、独立して、ハロゲン、−OH、−CN、−OC1−C6アルキル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−CO2H、−CO2C1−C6アルキル、−CONH2、−CONH(C1−C6アルキル)、−CON(C1−C6アルキル)2、シクロアルキル、又は単環式ヘテロシクロアルキルで任意に置換されており;
各R7及びR8は、独立して、H、重水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール又はヘテロアリールであり;
各R9は、独立して、H、重水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、又は単環式若しくは二環式ヘテロアリールであり;ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、又は単環式若しくは二環式ヘテロアリールの各水素原子は、独立して、重水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル又は−OR7で任意に置換されており;
各Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6又はZ7は、独立して、N、NH、又はC(R10)であり、各R10は、独立して、H、重水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、−OC1−C6アルキル、−OH、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−NH(フェニル)、−NH(ヘテロアリール)、−CN、又は−CF3であり;
但し、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6又はZ7のうちの少なくとも1つは、N又はNHである)
の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
Mは、CR4a又はNであり;
X1及びX2は、独立して、S、S(O)、S(O)2、O又はN(R9)であり;
R1は、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C6−C10アリール、−C(O)OR7又は−C(O)NR7R8であり;ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル及びC6−C10アリールの各水素原子は、独立して、重水素、ハロゲン、−OH、−CN、−OC1−C6アルキル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)C1−C6アルキル、−N(C1−C6アルキル)C(O)C1−C6アルキル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NHC1−C6アルキル、−N(C1−C6アルキル)C(O)NH2、−N(C1−C6アルキル)C(O)NHC1−C6アルキル、−NHC(O)N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)C(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)OC1−C6アルキル、−N(C1−C6アルキル)C(O)OC1−C6アルキル、−NHS(O)(C1−C6アルキル)、−NHS(O)2(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)S(O)(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)S(O)2(C1−C6アルキル)、−NHS(O)NH2、−NHS(O)2NH2、−N(C1−C6アルキル)S(O)NH2、−N(C1−C6アルキル)S(O)2NH2、−NHS(O)NH(C1−C6アルキル)、−NHS(O)2NH(C1−C6アルキル)、−NHS(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHS(O)2N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)S(O)NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)S(O)2NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)S(O)N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)S(O)2N(C1−C6アルキル)2、−CO2H、−C(O)OC1−C6アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)2、−SC1−C6アルキル、−S(O)C1−C6アルキル、S(O)2C1−C6アルキル、−S(O)NH(C1−C6アルキル)、−S(O)2NH(C1−C6アルキル)、−S(O)N(C1−C6アルキル)2、−S(O)2N(C1−C6アルキル)2、−P(C1−C6アルキル)2、−P(O)(C1−C6アルキル)2、C3−C6シクロアルキル、又は3〜7員のヘテロシクロアルキルで任意に置換されており;
R4、R4a及びR5は、それぞれ独立して、H、フルオロ、クロロ、ブロモ、C1−C6アルキル、−OH、−CN、OC1−C6アルキル、−NHC1−C6アルキル、−N(C1−C6アルキル)2又は−CF3であり;
R6は、H、C1−C6アルキル又は3〜7員のヘテロシクロアルキルであり、C1−C6アルキル又は3〜7員のヘテロシクロアルキルの各水素原子は、独立して、ハロゲン、−OH、−CN、−OC1−C6アルキル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−CO2H、−CO2C1−C6アルキル、−CONH2、−CONH(C1−C6アルキル)、−CON(C1−C6アルキル)2、シクロアルキル、又は単環式ヘテロシクロアルキルで任意に置換されており;
各R7及びR8は、独立して、H、重水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール又はヘテロアリールであり;
各R9は、独立して、H、重水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、又は単環式若しくは二環式ヘテロアリールであり;ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、又は単環式若しくは二環式ヘテロアリールの各水素原子は、独立して、重水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル又は−OR7で任意に置換されており;
各Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6又はZ7は、独立して、N、NH、又はC(R10)であり、各R10は、独立して、H、重水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、−OC1−C6アルキル、−OH、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−NH(フェニル)、−NH(ヘテロアリール)、−CN、又は−CF3であり;
但し、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6又はZ7のうちの少なくとも1つは、N又はNHである)
の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
Mは、CR4a又はNであり;
X1及びX2は、独立して、S、S(O)、S(O)2、O又はN(R9)であり;
R1は、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C6−C10アリール、−C(O)OR7又は−C(O)NR7R8であり;ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル及びC6−C10アリールの各水素原子は、独立して、重水素、ハロゲン、−OH、−CN、−OC1−C6アルキル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)C1−C6アルキル、−N(C1−C6アルキル)C(O)C1−C6アルキル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NHC1−C6アルキル、−N(C1−C6アルキル)C(O)NH2、−N(C1−C6アルキル)C(O)NHC1−C6アルキル、−NHC(O)N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)C(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)OC1−C6アルキル、−N(C1−C6アルキル)C(O)OC1−C6アルキル、−NHS(O)(C1−C6アルキル)、−NHS(O)2(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)S(O)(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)S(O)2(C1−C6アルキル)、−NHS(O)NH2、−NHS(O)2NH2、−N(C1−C6アルキル)S(O)NH2、−N(C1−C6アルキル)S(O)2NH2、−NHS(O)NH(C1−C6アルキル)、−NHS(O)2NH(C1−C6アルキル)、−NHS(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHS(O)2N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)S(O)NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)S(O)2NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)S(O)N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)S(O)2N(C1−C6アルキル)2、−CO2H、−C(O)OC1−C6アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)2、−SC1−C6アルキル、−S(O)C1−C6アルキル、S(O)2C1−C6アルキル、−S(O)NH(C1−C6アルキル)、−S(O)2NH(C1−C6アルキル)、−S(O)N(C1−C6アルキル)2、−S(O)2N(C1−C6アルキル)2、−P(C1−C6アルキル)2、−P(O)(C1−C6アルキル)2、C3−C6シクロアルキル、又は3〜7員のヘテロシクロアルキルで任意に置換されており;
R4、R4a及びR5は、それぞれ独立して、H、フルオロ、クロロ、ブロモ、C1−C6アルキル、−OH、−CN、OC1−C6アルキル、−NHC1−C6アルキル、−N(C1−C6アルキル)2又は−CF3であり;
R6は、H、C1−C6アルキル又は3〜7員のヘテロシクロアルキルであり、C1−C6アルキル又は3〜7員のヘテロシクロアルキルの各水素原子は、独立して、ハロゲン、−OH、−CN、−OC1−C6アルキル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−CO2H、−CO2C1−C6アルキル、−CONH2、−CONH(C1−C6アルキル)、−CON(C1−C6アルキル)2、シクロアルキル、又は単環式ヘテロシクロアルキルで任意に置換されており;
各R7及びR8は、独立して、H、重水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール又はヘテロアリールであり;
各R9は、独立して、H、重水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、又は単環式若しくは二環式ヘテロアリールであり;ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、又は単環式若しくは二環式ヘテロアリールの各水素原子は、独立して、重水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル又は−OR7で任意に置換されており;
各Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6又はZ7は、独立して、N、NH、又はC(R10)であり、各R10は、独立して、H、重水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、−OC1−C6アルキル、−OH、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−NH(フェニル)、−NH(ヘテロアリール)、−CN、又は−CF3であり;
但し、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6又はZ7のうちの少なくとも1つは、N又はNHである)
の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、該患者は以前に癌治療薬で治療され、該癌治療薬に耐性を示すようになった癌を治療するための使用を提供する。
Mは、CR4a又はNであり;
X1及びX2は、独立して、S、S(O)、S(O)2、O又はN(R9)であり;
R1は、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C6−C10アリール、−C(O)OR7又は−C(O)NR7R8であり;ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル及びC6−C10アリールの各水素原子は、独立して、重水素、ハロゲン、−OH、−CN、−OC1−C6アルキル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)C1−C6アルキル、−N(C1−C6アルキル)C(O)C1−C6アルキル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NHC1−C6アルキル、−N(C1−C6アルキル)C(O)NH2、−N(C1−C6アルキル)C(O)NHC1−C6アルキル、−NHC(O)N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)C(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)OC1−C6アルキル、−N(C1−C6アルキル)C(O)OC1−C6アルキル、−NHS(O)(C1−C6アルキル)、−NHS(O)2(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)S(O)(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)S(O)2(C1−C6アルキル)、−NHS(O)NH2、−NHS(O)2NH2、−N(C1−C6アルキル)S(O)NH2、−N(C1−C6アルキル)S(O)2NH2、−NHS(O)NH(C1−C6アルキル)、−NHS(O)2NH(C1−C6アルキル)、−NHS(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHS(O)2N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)S(O)NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)S(O)2NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)S(O)N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)S(O)2N(C1−C6アルキル)2、−CO2H、−C(O)OC1−C6アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)2、−SC1−C6アルキル、−S(O)C1−C6アルキル、S(O)2C1−C6アルキル、−S(O)NH(C1−C6アルキル)、−S(O)2NH(C1−C6アルキル)、−S(O)N(C1−C6アルキル)2、−S(O)2N(C1−C6アルキル)2、−P(C1−C6アルキル)2、−P(O)(C1−C6アルキル)2、C3−C6シクロアルキル、又は3〜7員のヘテロシクロアルキルで任意に置換されており;
R4、R4a及びR5は、それぞれ独立して、H、フルオロ、クロロ、ブロモ、C1−C6アルキル、−OH、−CN、OC1−C6アルキル、−NHC1−C6アルキル、−N(C1−C6アルキル)2又は−CF3であり;
R6は、H、C1−C6アルキル又は3〜7員のヘテロシクロアルキルであり、C1−C6アルキル又は3〜7員のヘテロシクロアルキルの各水素原子は、独立して、ハロゲン、−OH、−CN、−OC1−C6アルキル、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−CO2H、−CO2C1−C6アルキル、−CONH2、−CONH(C1−C6アルキル)、−CON(C1−C6アルキル)2、シクロアルキル、又は単環式ヘテロシクロアルキルで任意に置換されており;
各R7及びR8は、独立して、H、重水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール又はヘテロアリールであり;
各R9は、独立して、H、重水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、又は単環式若しくは二環式ヘテロアリールであり;ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、又は単環式若しくは二環式ヘテロアリールの各水素原子は、独立して、重水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル又は−OR7で任意に置換されており;
各Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6又はZ7は、独立して、N、NH、又はC(R10)であり、各R10は、独立して、H、重水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、−OC1−C6アルキル、−OH、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−NH(フェニル)、−NH(ヘテロアリール)、−CN、又は−CF3であり;
但し、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6又はZ7のうちの少なくとも1つは、N又はNHである)
の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、該患者は以前に癌治療薬で治療され、該癌治療薬に耐性を示すようになった癌を治療するための使用を提供する。
i.該患者において遺伝子改変されたチロシン又はセリン/スレオニンキナーゼを特定すること、及び
ii.治療有効量の(7S,13R)−11−フルオロ−7,13−ジメチル−6,7,13,14−テトラヒドロ−1,15−エテノピラゾロ[4,3−f][1,4,8,10]ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−4(5H)−オン、又はその薬学的に許容される塩を該患者へ投与することを含む、前記方法。
本明細書で使用する用語「アルキル」は、任意に分岐しており、1〜20個の炭素原子を含有する炭素原子の鎖を含む。さらに、特定の実施形態において、アルキルは、都合よくC1〜C12、C1〜C10、C1〜C9、C1〜C8、C1〜C7、C1〜C6、及びC1〜C4を含む限定された長さのものであり得ることが理解されるであろう。例示的には、C1〜C8、C1〜C7、C1〜C6、及びC1〜C4などを含むそのような特定の限定された長さのアルキル基は、「低級アルキル」と呼ばれることもあり得る。例示的なアルキル基には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、2−ペンチル、3−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、及びオクチルなどが含まれるが、これらに限定されない。アルキルは、置換又は非置換であり得る。典型的な置換基には、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、オキソ(=O)、チオカルボニル、O−カルバミル、N−カルバミル、O−チオカルバミル、N−チオカルバミル、C−アミド、N−アミド、C−カルボキシ、O−カルボキシ、ニトロ、及びアミノ、又は本明細書で提供される様々な実施形態に記載のものが含まれる。「アルキル」は、上記に提供したものなどの他の基と組み合わせて、官能化アルキル基を形成することができることが理解されるであろう。一例として、「カルボキシ」基と本明細書に記載の「アルキル」基の組み合わせは、「カルボキシアルキル」基と呼ぶことができる。他の非限定的な例としては、ヒドロキシアルキル、及びアミノアルキルなどが挙げられる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載する方法は、疾患の治療であって、治療を必要とする患者に、ALK、ROS1、TRK、JAK及びSRCからなる群から選択される少なくとも1つのチロシンキナーゼに対して活性を有する治療有効量の化合物を投与することを含む治療に関する。いくつかの実施形態において、該化合物は、ALK、ROS1、TRKA、TRKB、TRKC、JAK2、SRC、FAK及びARK5からなる群から選択される少なくとも1つのチロシン又はセリン/スレオニンキナーゼに対して活性を有する。いくつかの実施形態において、該化合物は、ALK、ROS1、TRKA、TRKB、TRKC、JAK2、SRC、FAK及びARK5からなる群から選択される少なくとも2つのチロシン又はセリン/スレオニンキナーゼに対して活性を有する。いくつかの実施形態において、チロシン又はセリン/スレオニンキナーゼのうちの少なくとも1つ、又は少なくとも2つは、遺伝的に改変されている。いくつかの実施形態において、該化合物は、式I
のもの又はその薬学的に許容される塩である。
治療目的では、本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物は、さらに、1以上の薬学的に許容される賦形剤を含んでよい。薬学的に許容される賦形剤は、非毒性であり、そうでなければ対象への投与に生物学的に適する物質である。そのような賦形剤は、本明細書に記載の化合物の投与を容易にし、有効成分と適合性がある。薬学的に許容される賦形剤の例としては、安定剤、滑剤、界面活性剤、希釈剤、抗酸化剤、結合剤、着色剤、増量剤、乳化剤、又は味覚改質剤が挙げられる。好ましい実施形態において、本発明による医薬組成物は滅菌組成物である。医薬組成物は、当業者に公知の配合技術を用いて調製することができるか、又は当業者に利用可能になり得る。
本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載の疾患及び障害の治療において、1以上の追加の有効成分と組み合わせた医薬組成物又は方法において使用することができる。さらに、追加の有効成分は、意図した疾患標的のための治療薬の悪影響を緩和する他の治療薬又は薬剤を含む。そのような組合せは、効力を増加させるか、他の疾患症状を改善するか、1以上の副作用を低減するか、又は本発明の化合物の必要な用量を減少させるのに役立ち得る。追加の有効成分は、本発明の化合物とは別々の医薬組成物で投与され得るか、又は本発明の化合物と共に単一の医薬組成物中に含めてもよい。追加の有効成分は、本発明の化合物の投与と同時に、本発明の化合物の投与の前又は後に投与することができる。
いくつかの実施形態において、本開示は、遺伝子融合体などの遺伝子改変されたチロシン又はセリン/スレオニンキナーゼを有するものとして以前に特定された患者の疾患を治療するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、遺伝子融合体などの遺伝子改変されたチロシン又はセリン/スレオニンキナーゼを有するものとして以前に特定された患者の癌を治療するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、患者の疾患を治療する方法であって、(i)該患者において遺伝子改変さチロシン又はセリン/スレオニンキナーゼを特定すること、及び(ii)該患者に、そのような疾患の治療に有用な治療有効量の化合物を投与すること、を含む方法を提供する。
以下に提供する実施例及び調製物は、さらに、本開示の実施形態の特定の態様を説明し、例示する。本開示の範囲は、以下の実施例の範囲によって決して限定されないことを理解されたい。
本明細書に記載の実施例は、当業者に公知の以下の略号で記載されるものを含むが、これらに限定されない材料を使用する。
化合物1を、以下の合成スキームに従って調製した。
工程1:エチル5−オキソ−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキシレート(1−2)の調製
DMF(3.2L)中のエチル5−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(Sigma−Aldrich、150.00g、1.08mmol)及びエチル(E)−3−エトキシプロパ−2−エノエート(Sigma−Aldrich、292.16g、2.03mol)の混合物に、N2下、20℃で一度にCs2CO3(656.77g,2.02mol)を添加した。この混合物を6時間110℃で撹拌した。TLC(PE:EtOAc=1:1)は、反応が完了したことを示した。この混合物を20℃に冷却し、セライトパッドを通して濾過した。フィルターケーキを酢酸エチル(3×30mL)で洗浄した。濾液をH2O(2L)に加え、pH=4にHOAcで酸性化した。得られた沈殿物を濾過して、白色固体として1−2(173.00g、834.98mmol、86.36%の収率)を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.54(d,J=7.91Hz,1H),8.12(s,1H),6.13(d,J=7.91Hz,1H),4.27(q,J=7.11Hz,2H),1.28(t,J=7.09Hz,3H)。
MeCN(1.6L)中の1−2(158.00g、762.59mmol)の混合物に、N2下、20℃でPOCl3(584.64g、3.81mol)を加えた。この混合物を2時間100℃で撹拌した。TLC(PE:EA=1:1)は、反応が完了したことを示した。この混合物を20℃に冷却し、0℃で少しずつ氷水(5000mL)に注ぎ、20分間撹拌した。沈殿物を濾過し、乾燥させ、白色固体として1a(110.00g、487.52mmol、63.93%の収率)を得た:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.33(d,J=7.28Hz,1H),8.66(s,1H),7.41(d,J=7.15Hz,1H),4.31(q,J=7.15Hz,2H),1.32(t,J=7.09Hz,3H)。
工程1:(R)−N−(5−フルオロ−2−ヒドロキシベンジリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(2−2)の調製
DCM(2.00L)中の(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(Sigma−Aldrich、150.00g、1.24mol、1.00当量)及び5−フルオロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(2−1)(Sigma−Aldrich、173.74g、1.24mol、1.00当量)の溶液に、Cs2CO3(646.43g、1.98mol、1.60当量)を添加した。混合物を16時間、16℃で撹拌した。TLC(PE:EtOAc=5:1)は、反応が完了したことを示した。反応混合物を0℃でH2O(1000mL)の添加によりクエンチし、次いで、EtOAC(500mL×4)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1000mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、2−2(230.00g、945.33mmol、76.24%の収率)を得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.64(s,1H),7.22−7.11(m,2H),7.03−6.95(m,1H),1.28(s,9H)。
THF(2.5L)中の(R)−N−(5−フルオロ−2−ヒドロキシベンジリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(2−2)(200.00g、822.03mmol、1.00当量)の溶液に、−65℃、N2下で30分かけてMeMgBr(490.09g、4.11mol、5.00当量)を滴加した。次いで、混合物を周囲温度に温め、18時間撹拌した。TLC(PE:EtOAc=1:1)は、反応が2つのジアステレオマーを生成して完了したことを示した。反応混合物を、0℃でH2O(2L)の添加によりクエンチし、混合物をEtOAC(500mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(500mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=50/1〜1:1)により精製し、(R)−N−((R)−1−(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(2−3R)(125g、上部、Rf:0.5を有する極性の低いスポット、PE:EA=1:1)を得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:9.17(s,1H),6.68(dd,J=3.0,8.8Hz,1H),6.47(dt,J=3.0,8.4Hz,1H),6.31(dd,J=4.8,8.8Hz,1H),5.11(d,J=8.0Hz,1H),4.28(quin,J=7.2Hz,1H),1.43(d,J=6.8Hz,3H),1.20(s,9H)。
HCl/ジオキサン(1.5L、4N)中の(R)−N−((R)−1−(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(2−3R)(125g、481.99mmol、1.00当量)の溶液を、周囲温度で2時間撹拌した。TLC(PE:EtOAc=2:1)は反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、白色固体として(R)−2−(1−アミノエチル)−4−フルオロフェノール(2)HCl塩(85g、443.56mmol、90.03%の収率)を得た。1H NMR(d−DMSO,400MHz)δ10.24(s,1H),8.48(br.S.,3H),7.31(dd,J=2.9,9.7Hz,1H),7.05−6.99(m,1H),6.98−6.93(m,1H),4.59−4.45(m,1H),1.46(d,J=6.8Hz,3H)。
工程1:エチル(R)−5−((1−(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキシレート(3)の調製
n−BuOH(2L)中の(R)−2−(1−アミノエチル)−4−フルオロフェノール(2)(85g、443.56mmol、1.00当量)及びエチル5−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキシレート(1a)(100.08g、443.56mmol、1.00当量)の溶液に、DIEA(343.96g、2.66mol、6.00当量)を添加した。混合物を2時間120℃で撹拌した。TLC(PE:EtOAc)=1:1)は反応が完了したことを示した。反応混合物を、16℃で、H2O(500mL)で希釈し、EtOAc(500mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(500mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=10/1〜1:3)により精製し、白色固体としてエチル(R)−5−((1−(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキシレート(3)(122g、349.34mmol、78.76%の収率、ee>99%純度)を得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.28(br.S.,1H),8.26(s,1H),8.14(d,J=7.5Hz,1H),6.95−6.89(m,2H),6.87−6.80(m,1H),6.18(d,J=7.5Hz,1H),5.98(d,J=8.3Hz,1H),5.71−5.54(m,1H),4.50−4.35(m,2H),1.60(d,J=6.8Hz,3H),1.42(t,J=7.2Hz,3H)。
エチル(R)−5−((1−(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキシレート(3)(10.00g、29.04mmol)及びtert−ブチル(R)−(2−ヒドロキシプロピル)カルバメート(Combi−Blocks、7.63g、43.56mmol)の混合物は、DCM/トルエンから乾燥させた共沸混合物であり、次いで、DCM(11.62mL)に再溶解した。この溶液にPPh3(11.43g、43.56mmol)を添加し、出発物質が完全に溶解するまで混合物を攪拌した。この溶液に、混合しながら5分間かけてDEAD(8.81g、43.56mmol)を添加した。反応物を3時間撹拌した。反応混合物をDCM(125mL)で希釈し、その後、NaOH水溶液(2M、100mL)を添加した。混合物を12時間激しく撹拌し、層を分離した。水層をさらにDCM(3×50mL)で抽出した。合わせた抽出物を、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Teledyne ISCO system、シリカ(330g)、ヘキサン中の0〜40%酢酸エチル)を用いて精製し、エチル5−(((R)−1−(2−(((S)−1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン−2−イル)オキシ)−5−フルオロフェニル)エチル)アミノ)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキシレート(4)(8.88g、60.9%の収率)を得た。LC−MS m/z 502.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ8.24(s,1H),8.21(d,J=7.6Hz,1H),7.04(d,J=8.4Hz,1H),6.87(d,J=6.0Hz,2H),6.13(d,J=7.2Hz,1H),5.91(br.s.,1H),4.58(d,J=3.6Hz,1H),4.43−4.28(m,2H),3.52−3.34(m,2H),1.54(d,J=6.8Hz,3H),1.47−1.36(m,12H),1.30(d,J=6.4Hz,3H)。
メタノール(65mL)及びTHF(20mL)中のエチル5−(((R)−1−(2−(((S)−1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン−2−イル)オキシ)−5−フルオロフェニル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキシレート(4)(6.98g、13.92mmol、1当量)の溶液に、LiOH(2M、47.9mL、95.8mmol)を添加した。この混合物を、3時間、70℃で加熱し、周囲温度に冷却し、次いで、水性HCl(2M、95.8mL)でクエンチし、pH<5に調整した。反応混合物をCH2Cl2(3×50mL)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させた。濾過、蒸発、及び高真空乾燥の後、白色固体の5−(((R)−1−(2−(((S)−1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン−2−イル)オキシ)−5−フルオロフェニル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(5)を得て、さらに精製することなく次の工程で使用した。LC−MS m/z 474.2(M+H)+。
CH2Cl2(130mL)中の5−(((R)−1−(2−(((S)−1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン−2−イル)オキシ)−5−フルオロフェニル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(5)(6.59g、13.92mmol)の溶液に、ジオキサン中のHCl(4M、30.4mL)を添加した。LC−MSによって反応が完了したことが示されるまで、室温で2時間攪拌し続けた。反応混合物を濃縮し、高真空乾燥させ、白色固体として化合物6を得、さらに精製することなく次の工程で使用した。LC−MS m/z 374.2(M+H)+。
5−(((R)−1−(2−(((S)−1−アミノプロパン−2−イル)オキシ)−5−フルオロフェニル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(6)(5.20g、13.93mmol)をDMF(75mL)に溶解し、溶液Aを作製した。DMF(150mL)及びDCM(350mL)中のヒューニッヒ塩基(DIPEA)(14.40g、111.4mmol)の溶液に、順次、溶液A(25mL)及び全量の三分の一のFDPP(5.62g、14.63mmol)を添加した。反応物を1時間撹拌し、LC−MSは、カップリング反応の完了を示した。同じプロセスを2回以上繰り返した。最終溶液を63時間(又はLC−MSによって反応が完了したことが示されるまで)周囲温度で撹拌した。反応を水性のNa2CO3溶液(2M、150mL)の添加によりクエンチし、混合物を15分間撹拌し、DCM(3×150mL)で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(Teledyne ISCO system、シリカ(220g)、ジクロロメタン中0〜7.5%のメタノール)で精製し、白色固体として(7S,13R)−11−フルオロ−7,13−ジメチル−6,7,13,14−テトラヒドロ−1,15−エテノピラゾロ[4,3−f][1,4,8,10]ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−4(5H)−オン(化合物1)(4.38g、12.33mmol、88.5%の収率)を得た。LC−MS:m/z[M+H]+356.2。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δppm 9.82(dd,J=8.02,2.29Hz,1H),8.81(d,J=6.87Hz,1H),8.58(d,J=7.45Hz,1H),8.04(s,1H),7.12(dd,J=9.45,3.15Hz,1H),6.99−7.05(m,1H),6.94−6.99(m,1H),6.36(d,J=7.45Hz,1H),5.53(m,1H),4.45−4.52(m,1H),3.90(ddd,J=13.46,8.31,4.01Hz,1H),3.10−3.17(m,1H),1.46(d,J=6.30Hz,3H),1.44(d,J=7.45Hz,3H)。
材料及び方法
キナーゼ結合アッセイ法
キナーゼ結合アッセイを、一般的なKINOMEscan Kdプロトコルを使用してDiscoveRxで行った(Fabian,M.A.ら,「臨床キナーゼ阻害剤についての低分子−キナーゼ相互作用マップ(A small molecule−kinase interaction map for clinical kinase inhibitors)」、Nat.Biotechnol.2005,23(3):329−36)。ほとんどのアッセイについて、キナーゼタグT7ファージ株を、BL21株由来の大腸菌宿主で調製した。大腸菌を、対数期まで増殖させ、T7ファージに感染させ、溶解するまで32℃で振盪しながらインキュベートした。可溶化液を遠心分離し、濾過して、細胞破片を除去した。残りのキナーゼを、HEK−293細胞で産生させ、その後、qPCR検出のためのDNAでタグ付けした。ストレプトアビジン被覆磁気ビーズを、室温で30分間、ビオチン化小分子リガンドで処理し、キナーゼアッセイのための親和性樹脂を作製した。リガンド結合ビーズを、過剰のビオチンでブロックし、非結合リガンドを除去し、非特異的結合を低減するためにブロッキング緩衝液(SeaBlock(Pierce)、1% BSA、0.05% Tween20、1mM DTT)で洗浄した。1×結合緩衝液(20% SeaBlock、0.17×PBS、0.05% Tween20、6mM DTT)中にキナーゼ、リガンド結合親和性ビーズ、及び試験化合物を組み合わせることによって、結合反応を構築した。全ての反応を、0.135mLの最終体積で、ポリスチレン96ウェルプレート中で行った。アッセイプレートを1時間振盪しながら室温でインキュベートし、親和性ビーズを洗浄緩衝液(1×PBS、0.05% Tween20)で洗浄した。次いで、ビーズを溶出緩衝液(1×PBS、0.05% Tween20、0.5μΜ 非ビオチン化親和性リガンド)に再懸濁し、30分間振盪しながら室温でインキュベートした。溶出液中のキナーゼ濃度を、qPCRによって測定した。
生化学的なキナーゼアッセイを、参考文献(Anastassiadis T.ら、Nat Biotechnol.2011,29,1039)に記載の手順に従って、Reaction Biology Corporation(www.reactionbiology.com,Malvern,PA)で行った。必要な補因子と共に特異的キナーゼ/基質対を反応緩衝液;20mM Hepes pH7.5、10mM MgCl2、1mMのEGTA、0.02% Brij35、0.02mg/ml BSA、0.1mM Na3VO4、2mM DTT、1% DMSOで調製した(個々のキナーゼ反応成分についての具体的な詳細は、補足表2を参照されたい)。化合物を反応中に移し、約20分後、10μΜの最終濃度になるまでATP(Sigma、St.Louis MO)及び33P ATP(Perkin Elmer,Waltham MA)の混合物を添加した。反応を室温で120分間行い、その後、P81イオン交換濾紙(Whatman社、Piscataway,NJ)上に反応物をスポッティングした。0.75%のリン酸で濾紙を徹底的に洗浄することにより、未結合リンを除去した。不活性酵素を含有する対照反応に由来するバックグラウンドを差し引いた後、ビヒクル(ジメチルスルホキシド)反応と比較して、試験試料中の残りのキナーゼ活性の割合としてキナーゼ活性データを表した。IC50値及び曲線フィットは、Prism(GraphPadソフトウェア)を使用して得た。
ヒト肺癌細胞株NCI−H2228をATCCから入手した。細胞株293T、NIH3T3、Ba/F3、及びHCC78は、DSMZから購入した。Karpas−299細胞株はSigmaから購入した。KM12細胞株はNCIから入手した。
EML4−ALK遺伝子(変異型1)を、GenScript社で合成し、pCDH−CMV−MCS−EF1−ピューロプラスミド(System Biosciences社)にクローニングした。EML4−ALKの点変異のG1202R、L1196M、L1152P、F1174C、C1156Y、I1171N、G1269S、及び1151T挿入を、GenScript社でPCRによって作製し、配列決定によって確認した。EML4−ALK野生型又は変異型を含有するレンチウイルスでBa/F3細胞に形質導入することによって、Ba/F3−EML4−ALK野生型及び変異型を作製した。安定細胞株をピューロマイシン処理により選択し、その後IL−3を中止した。簡潔に述べると、8μg/mLのプロタミン硫酸塩の存在下で、レンチウイルス上清で5×106個のBa/F3細胞に形質導入した。その後、形質導入細胞を、10%FBSを加えたIL3含有培地RPMI1640の存在下で、1μg/mLのピューロマイシンで選択した。選択の10〜12日後に、生存細胞を、さらに、IL3非依存性増殖について選択した。
1ウェルあたり2000個の細胞を24時間、384ウェル白色プレートに播種し、次いで、化合物で72時間(37℃、5%CO2)処理した。製造会社のプロトコルに従って、CellTiter−GloルシフェラーゼベースのATP検出アッセイ(Promega)を用いて細胞増殖を測定した。GraphPad Prismソフトウェア(GraphPad社、San Diego,CA)を用いてIC50の決定を行った。
NSCLC細胞株H2228(内因性EML4−ALK融合遺伝子を保有する)、HCC78細胞(内因性SLC34A2−ROS1融合遺伝子を保有する)、Karpas−299細胞(内因性NPM−ALK融合遺伝子を保有する)又はSET−2(内因性JAK2V617F活性化変異を保有する)をRPMI培地で培養し、KM12(内因性TPM3−TRKA融合遺伝子を保有する)細胞株をDMEM培地で培養し、両方に10%ウシ胎児血清及び100U/mLのペニシリン/ストレプトマイシンを補充した。上述した通り、ALK又はROS1(WT又は変異型)を安定に発現するBa/F3及びNIH3T3細胞を培養した。ウェルあたり50万個の細胞を24時間、24ウェルプレートに播種し、次いで、4時間化合物で処理した。細胞を処理した後に回収し、10mM EDTA、1×Haltプロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤(Thermo Scientific)を補充したRIPA緩衝液(50mMトリス、pH7.4、150mM NaCl、1% NP−40、0.5%デオキシコール酸、0.1% SDS)に溶解した。タンパク質溶解物(約20μg)を、4〜12% ボルトビス−トリスプレキャストゲル上にMES泳動バッファー(Life Technologies)を用いて分離し、トランスブロットターボトランスファーシステム(Bio−Rad)を用いてニトロセルロース膜に転写し、リン酸化ALK Y1604(Cell Signaling Technology)、総ALK(Cell Signaling Technology)、リン酸化されたROS1及び総ROS1(Cell Signaling Technology)、リン酸化TRK A/B(Cell Signaling Technology))、総TRKA抗体(Santa Cruz Biotechnogy)、リン酸化STAT3及びSTAT5、総STAT3及びSTAT5(Cell Signaling Technology)、リン酸化AKT(Cell Signaling Technology)、総AKT(Cell Signaling Technology)、リン酸化ERK(Cell Signaling Technology)、総ERK(Cell Signaling Technology)及びチューブリン(Sigma)を標的とする抗体を用いて検出した。抗体は、典型的には、穏やかに振盪しながら4℃で一晩インキュベートし、洗浄した後に、適切なHRP結合二次抗体とインキュベートした。膜を、室温で5分間、化学発光基質(SuperSignal West Femto,Thermo Scientific)とインキュベートした。化学発光画像を、C−DiGitイメージングシステム(LI−COR Biosciences)で取得した。化学発光バンドの相対密度を、LICOR社のImage Studio Digitsを介して定量した。半分の阻害濃度(IC50)値を、GraphPad Prismソフトウェア(GraphPad社、San Diego,CA)を介して非線形回帰分析を使用して計算する。
Karpas−299細胞を、10%ウシ胎児血清及び抗生物質を補充したRPMI培地で維持した。ウェル当たり50万個の細胞を12ウェルプレートに播種し、様々な濃度の化合物を導入し、48時間インキュベートした。次いで、細胞を回収し、Haltプロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤(Thermo Scientific)を補充した溶解バッファー(20mM HEPES、150mM NaCl、10mM KCl、5mM EDTA、1% NP40)に溶解した。カスパーゼアッセイのために、約20μgの細胞溶解物を、20μlのカスパーゼ−3 glo試薬(Promega)と共にインキュベートし、37℃で20分間のインキュベーション後に、発光の放出によって酵素活性を測定した。ウェスタンブロッティングのために、細胞溶解物を、沸騰させ、抗カスパーゼ−3(Cell Signaling Technology)、抗PARP(Cell Signaling Technology)、又は抗アクチン(Cell Signaling Technology)抗体を用いるSDS−PAGE/免疫ブロットによって分析した。抗体は、典型的には、穏やかに振盪しながら4℃で一晩インキュベートし、その後、洗浄して、適切なHRP結合二次抗体とインキュベートした。膜を、室温で5分間、化学発光基質(SuperSignal West Femto,Thermo Scientific)とインキュベートし、化学発光画像を、C−DiGitイメージングシステム(LI−COR Biosciences)で取得した。
10%ウシ胎児血清及び抗生物質を補充したRPMI培地中のHT1080又はHCC78細胞を、24ウェルプレートに播種した。12〜24時間後、コンフルエントな細胞単層を、滅菌ピペットチップで穏やかに掻き取り、傷を形成した。プレートを新鮮な培地で洗浄し、細胞を、培地単独又は様々な濃度の化合物を含む培地でインキュベートした。12〜24時間後、細胞単層の再シール形成を監視するために、EVOS FL顕微鏡(Life Technology)にプレートをよって調べ、記録した。
細胞株
細胞株を、5%CO2を含む加湿雰囲気中、37℃で、10%ウシ胎児血清(Thermo Scientific社)を有するDMEM又はRPMI−1640培地(Corning社)で、標準的な技術を用いて培養した。移植のために、細胞を回収し、2分間250gで遠心分離することによってペレット化した。細胞を、一度洗浄し、必要に応じて50%マトリゲル(v/v)と共に無血清培地に再懸濁した。
メス無胸腺ヌードマウス及びSCID/ベージュマウス(5〜8週齢)をチャールズリバー研究所(Charles River Laboratory)から入手し、齧歯類用固形飼料及び水を自由に摂取できる状態で、HEPAフィルター付き換気ラック上でInnovive社製IVC使い捨てケージの中で飼育した。100μLの無血清培地中で500万個の細胞をマウスの右脇腹領域に皮下移植した。Karpas299細胞をSCID/ベージュマウスに移植した。KM12細胞、NIH3T3 EML4−ALK野生型変異細胞、及びNIH3T3 SCD4−ROS1野生型変異細胞を、それぞれ無胸腺ヌードマウスに移植した。KM12を除く全てのモデルに、培地中50%マトリゲル(Corning社)を移植した。腫瘍サイズ及び体重を指定日に測定した。腫瘍の大きさを電子ノギスで測定し、長さ×幅2×0.5の積として腫瘍体積を計算した。腫瘍体積が約100〜200mm3に達したときに、腫瘍サイズによりマウスを治療群に無作為化し、決定した投与量で化合物1を経口投与した(1日2回)。
異種移植片腫瘍を保有するマウスを人道的に安楽死させ、腫瘍を切除し、液体窒素で急速凍結し、−80℃で保存した。凍結腫瘍試料を4℃で、1×細胞溶解緩衝液(Cell Signaling Technology)で処理し、タンパク質を抽出した。3容量のタンパク質溶解物に1容量の4×LDS試料緩衝液(Life Technologies社)を添加することにより、SDSローディング試料を調製した。腫瘍SDSタンパク質試料を、SDS−PAGEによって処理し、ウサギ抗リン酸化ALK及びマウス抗アクチン抗体(Cell Signaling Technology)を用いて免疫ブロットした。免疫ブロットからのシグナルを、LI−COR社製C−DiGitブロットスキャナーにより検出し、イメージスタジオDigitソフトウェア(LI−COR)を用いてシグナル強度を定量した。
実施例4a:キナーゼ結合親和性及び化合物1の酵素キナーゼ活性
化合物1のキナーゼ結合親和性を、DiscoveRxで460個のキナーゼのパネルをスクリーニングし、その後、ヒットについてKdを決定した。化合物1は、ALK、ROS1、TRKA/B/C、JAK2、SRC、FAK及びARK5(表1)との強い結合親和性を実証した。さらに、10μMのATP濃度で化合物1の酵素キナーゼ阻害活性をReaction Biologyで決定し、IC50の結果を表1にまとめた。
表1
化合物1のキナーゼ結合親和性をDiscoveRxで460個のキナーゼのパネルをスクリーニングした。化合物1のキナーゼヒットを、さらに、Reaction Biologyで10μΜのATP濃度を用いて再結合酵素キナーゼ阻害アッセイで確認し、IC50の結果を表1bにまとめた。
化合物1を、Reaction Biology社で10μΜのATP濃度での酵素キナーゼアッセイにおけるALK耐性変異に対して評価した。結果を表2にまとめた。野生型及び変異型のALK並びに野生型及び変異型のROS1間で化合物1による強力な阻害を観察した。
ALK融合体は、NPM−ALK融合遺伝子を保有するリンパ腫細胞株Karpas−299、EML4−ALK融合遺伝子を保有する非小細胞肺癌細胞株H2228、SLC34A2−ROS1融合遺伝子を保有する非小細胞肺癌細胞株HCC78、TPM3−TRKA融合遺伝子を保有する結腸直腸癌細胞株KM12、及びJAK2V617F変異を保有する白血病細胞株SET−2を含む複数の癌の種類並びに癌細胞株における主要な悪性ドライバーである。これらの細胞株に対する化合物1の抗増殖活性を評価し、結果を表3にまとめた。
さらに、本発明者らは、野生型のEML4−ALK融合遺伝子及び変異型EML4−ALKを発現するように操作されたBa/F3細胞を用いた。Ba/F3細胞の増殖は、インターロイキン(IL−3)に依存している。EML4−ALK遺伝子の異所性発現と共に、Ba/F3細胞の増殖は、IL−3非依存性になり、発癌性融合ALKのキナーゼ活性に依存する。化合物1は、野生型及び変異型EML4−ALKの遺伝子操作された発現により様々なBa/F3細胞株の細胞増殖を強力に阻害し、その結果を表3にまとめた。
発癌性SDC4−ROS1、SDC4−ROS1G2032R、CD74−ROS1、及びCD74−ROS1G2032Rの融合遺伝子をそれぞれ発現するように、Ba/F3細胞を遺伝子操作した。融合ROS1遺伝子を有するように遺伝子操作したBa/F3細胞を使用して、野生型及び変異型ROS1融合遺伝子に対する化合物1の阻害活性を調べた。細胞増殖阻害の結果を表3にまとめた。
ALK、ROS1、TRKA及びSRCに対する化合物1の薬力学的阻害活性、並びに細胞内の対応する下流のシグナル伝達を評価し、その結果を表4にまとめた。化合物1は、NPM−ALK融合遺伝子を保有するKarpas−299細胞株において約1〜3nMのIC50で、ALKの自己リン酸化並びに下流のSTAT3及びAKTのリン酸化を抑制した。化合物1は、SLC34A2−ROS1融合遺伝子を保有するHCC78細胞株において約1〜3nMのIC50で、ROS1の自己リン酸化並びに下流のSTAT3及びAKTのリン酸化を阻害した。化合物1は、TPM3−TRKA融合遺伝子を保有するKM12細胞株において約0.3nMのIC50で、TRKAの自己リン酸化並びに下流のAKT及びERKのリン酸化を阻害した。化合物1は、JAK2 V617F変異を保有するSET−2細胞株において約158nMのIC50でSTAT5のリン酸化を阻害した。化合物1は、野生型又はG1202R変異型EML4−ALK v1融合遺伝子をコードするように遺伝子操作したBa/F3安定細胞株において20〜30nMのIC50で、ALKの自己リン酸化を阻害した。化合物1は、野生型又はG2032R変異型CD74−ROS1又はSDC4−ROS1融合遺伝子をコードするように遺伝子操作したBa/F3安定細胞株において、ROS1の自己リン酸化を阻害した。細胞内でのTRKA、TRKB、TRKC、及びFAKシグナル伝達に対する化合物1の薬力学阻害活性を評価し、その結果を表4aにまとめた。化合物1は、EML4−ALK融合遺伝子を保有し、SRC及びFAKシグナル伝達が上方制御されたNCI−H2228細胞株において約103nMのIC50で、FAKのリン酸化並びにSRC基質パキシリンのリン酸化を阻害した。化合物1は、L2026M、又はD2033N変異型CD74−ROS1融合遺伝子をコードするように遺伝子操作したBa/F3において、ROS1の自己リン酸化を阻害した。化合物1は、野生型又はG595R変異型LMNA−TRKA融合遺伝子をコードするように遺伝子操作したNIH3T3安定細胞株においてTRKAの自己リン酸化を阻害した。化合物1は、野生型又はETV6−TRKB融合遺伝子とも命名されたG639R変異型TEL−TRKBをコードするように遺伝子操作したNIH3T3安定細胞株においてTRKBの自己リン酸化を阻害した。
SRCキナーゼ活性の活性化は、RTK発現レベルを上方制御し、バイパスシグナル伝達経路の耐性をもたらす。SRCの阻害は、RTKの下方制御をもたらす。図3に示す通り、化合物1は、用量及び時間依存的にEGFR発現を下方制御する。
CD44は、癌幹細胞性のバイオマーカーである。高発現レベルのCD44が、H2228細胞で発見された。図4に示す通り、化合物1は、処理の48時間後に濃度依存的にH2228細胞におけるCD44発現レベルを抑制し、化合物1が、癌幹細胞性を阻害する可能性があることが示された。
異種移植腫瘍モデルにおける化合物1の抗腫瘍効果
化合物1の抗腫瘍効果を、ALK、ROS1又はTRKAの調節不全が関与する癌集団を表すいくつかの腫瘍異種移植モデルにおいて評価した。
Karpas−299細胞におけるNPM−ALK融合遺伝子は、腫瘍成長のドライバーとして証明されている。Karpas−299腫瘍(平均腫瘍サイズ160mm3)を担持するSCID/ベージュマウスに、1日2回、7日間、化合物1を経口投与した(図5)。対照群のマウスにはビヒクルのみを与えた。腫瘍体積(TMV)を、指定日にノギスで測定し、図5に平均値±semで示す。An*は、繰り返しのある2元配置分散分析、その後の事後解析によって決定される通り、平均TMVが、対照群のそれと比較して治療群において有意に低いことを意味する(p<0.05)。TMV治療群 治療の最後の日≧TMV治療群 治療の最初の日の時に、腫瘍成長阻害(TGI)を、100%×{1−[(TMV治療群 治療の最後の日−TMV治療群 治療の最初の日)/(TMV対照群 治療の最後の日−TMV対照群 治療の最初の日)]}として計算した。TMV治療群 治療の最後の日<TMV治療群 治療の最初の日の場合は、腫瘍退縮(REG)を、100%×(1−TMV治療群 治療の最後の日/TMV治療群 治療の最初の日)として計算した。この研究では、化合物1は、1日2回、15mg/kg及び50mg/kgの投与量でそれぞれ腫瘍成長を59%及び94%阻害する能力を示した。加えて、50mg/kgの治療群の8匹中4匹のマウスが腫瘍退縮を示した。マウスの体重をそのマウスの指定日に測定し、化合物1の治療群には体重減少が観察されなかった(図6)。
NIH3T3 EML4−ALK WT腫瘍(平均腫瘍サイズ120mm3)を担持する無胸腺ヌードマウスに、1日2回、12日間、化合物1を経口投与した(図7)。対照群のマウスにはビヒクルのみを与えた。腫瘍体積を指定日にノギスで測定し、図7に平均値±semで示す。An*は、繰り返しのある2元配置分散分析、その後の事後解析によって決定される通り、平均腫瘍体積が、対照群のそれと比較して治療群において有意に低いことを意味する(p<0.05)。この研究では、1日2回の50mg/kgでの化合物1の治療が41%の腫瘍退縮をもたらし、8匹中8匹のマウスが腫瘍退縮を示した。1日2回の15mg/kgの投与量での化合物1は、90%のTGIで腫瘍成長を阻害する能力を示し、8匹中2匹のマウスが腫瘍退縮を示した。マウスの体重をそのマウスの指定日に測定し、化合物1の治療群には体重減少が観察されなかった(図8)。
SDC4−ROS1融合遺伝子は、NSCLCにおける腫瘍進行のためのドライバーであると考えられる。NIH3T3 SDC4−ROS1 WT腫瘍(平均腫瘍サイズ100mm3)を担持する無胸腺ヌードマウスに、1日2回、26日間、化合物1を経口投与した(図9)。対照群のマウスにはビヒクルのみを与えた。腫瘍体積を指定日にノギスで測定し、図9に平均値±semで示す。An*は、繰り返しのある2元配置分散分析、その後の事後解析によって決定される通り、平均腫瘍体積が、対照群のそれと比較して治療群において有意に低いことを意味する(p<0.05)。この研究では、50mg/kgでの化合物1の治療が69%の腫瘍退縮をもたらし、7匹中7匹のマウスが腫瘍退縮を示した。15mg/kgの化合物1の群のマウスも39%の腫瘍退縮を実証し、この群の8匹中7匹のマウスが腫瘍退縮を示した。
TPM3−TRKAの異常な活性は、KM12モデルにおける腫瘍成長のための基礎となるドライバーと考えられる。KM12腫瘍(平均腫瘍サイズ100mm3)を担持する無胸腺ヌードマウスに、1日2回、7日間、化合物1を経口投与した(図10)。腫瘍体積を指定日にノギスで測定し、図10に平均値±semで示す。An*は、繰り返しのある2元配置分散分析、その後の事後解析によって決定される通り、平均腫瘍体積が、対照群のそれと比較して治療群において有意に低いことを意味する(p<0.05)。この研究では、15mg/kg及び75mg/kgの投与量での化合物1が、それぞれ13%及び11%腫瘍退縮をもたらした。15mg/kgの群では、8匹中8匹のマウスが腫瘍退縮を示した。75mg/kgの群では、8匹中5匹のマウスが腫瘍退縮を示した。ビヒクル対照のそれと比較して、化合物1で治療したマウスにおいて体重の減少は観察されなかった(図11)。
ALKリン酸化の阻害に対する化合物1の効果を評価するために、反復投与試験における化合物1(7日間、1日2回、15mg/kg又は50mg/kg)の最終投与後3時間又は12時間のいずれかに、Karpas299腫瘍を摘出した。ALKリン酸化のレベルを、イメージスタジオDigitソフトウェアによるシグナルの定量化と組み合わせて、免疫ブロット法によって決定した。ALKリン酸化を阻害する化合物1の能力を、図12に示した。50mg/kgの用量で、ALKリン酸化は、化合物1の経口投与後3時間の時点で対照レベルの5%未満まで減少し、投与後12時間の時点で対照レベルの約10%に維持された。このリン酸化阻害のレベルは、94%のTGIに相当する。15mg/kgの用量で、ALKリン酸化は、経口投与後3時間の時点で対照レベルの10%未満まで減少し、投与後12時間の時点で対照レベルの約21%に維持された。このALKリン酸化のレベルは、59%のTGIに相当する。これらの結果は、NPM−ALK依存性腫瘍モデルにおけるALKの阻害、化合物1の標的と抗腫瘍効果の程度との間の関係を支持する。
KM12結腸直腸癌モデルにおける腫瘍阻害に対する化合物1の用量依存効果を調べるために、KM12腫瘍(平均腫瘍サイズ125mm3)を担持する無胸腺ヌードマウスに、15mg/kg以下の投与量で、1日2回、7日間、化合物1を経口投与した(図13)。腫瘍体積を指定日にノギスで測定し、図13に平均値±semで示す。An*は、繰り返しのある2元配置分散分析、その後の事後解析によって決定される通り、平均腫瘍体積が、対照群のそれと比較して治療群において有意に低いことを意味する(p<0.05)。この研究では、化合物1が、用量依存的に腫瘍成長を阻害した。15mg/kgの投与量の化合物1での治療が1%腫瘍退縮をもたらし、10匹中5匹のマウスが腫瘍退縮を示した。3mg/kgの投与量での化合物1は、91%のTGIで腫瘍成長を阻害する能力を示し、10匹中2匹のマウスが腫瘍退縮を示した。1mg/kgの投与量での化合物1は、77%のTGIで腫瘍成長を阻害する能力を示した。ビヒクル対照のそれと比較して、化合物1で治療したマウスにおいて体重の減少は観察されなかった(図14)。
Ba/F3 EML4−ALK WT腫瘍(平均腫瘍サイズ190mm3)を担持するSCID/ベージュマウスに、1日2回、14日間、化合物1を経口投与した(図15)。対照群のマウスにはビヒクルのみを与えた。腫瘍体積を指定日にノギスで測定し、図15に平均値±semで示す。An*は、繰り返しのある2元配置分散分析、その後の事後解析によって決定される通り、平均腫瘍体積が、対照群のそれと比較して治療群において有意に低いことを意味する(p<0.05)。この研究では、75mg/kgの化合物1での治療が、54%腫瘍退縮をもたらし、8匹中6匹のマウスが腫瘍退縮を示した。1日2回の15mg/kgの投与量での化合物1は、74%のTGIで腫瘍成長を阻害する能力を示した。マウスの体重を指定日に測定し、化合物1の治療群において体重の減少は観察されなかった(図16)。
薬剤耐性溶媒フロント変異を含有する腫瘍の成長阻害に対する化合物1の効果を調べるために、Ba/F3 EML4−ALK G1202R腫瘍(平均腫瘍サイズ210mm3)を担持するSCID/ベージュマウスに、1日2回、17日間、化合物1を経口投与した(図17)。対照群のマウスにはビヒクルのみを与えた。腫瘍体積を指定日にノギスで測定し、図17に平均値±semで示す。An*は、繰り返しのある2元配置分散分析、その後の事後解析によって決定される通り、平均腫瘍体積が、対照群のそれと比較して治療群において有意に低いことを意味する(p<0.05)。この研究では、75mg/kgの化合物1での治療が、99%のTGIで腫瘍成長阻害をもたらした。この群では、8匹中4匹のマウスが腫瘍退縮を示した。15mg/kgの投与量での化合物1は、56%のTGIで腫瘍成長を阻害する能力を示した。マウスの体重を指定日に測定し、化合物1の治療群において体重の減少は観察されなかった(図18)。
CD74−ROS1融合遺伝子は、NSCLCにおける腫瘍進行のドライバーの1つとして考えられている。Ba/F3 CD74−ROS1 WT腫瘍(平均腫瘍サイズ200mm3)を担持するSCID/ベージュマウスに、1日2回、12日間、化合物1を経口投与した(図19)。対照群のマウスにはビヒクルのみを与えた。腫瘍体積を指定日にノギスで測定し、図19に平均値±semで示す。An*は、繰り返しのある2元配置分散分析、その後の事後解析によって決定される通り、平均腫瘍体積が、対照群のそれと比較して治療群において有意に低いことを意味する(p<0.05)。この研究では、75mg/kgの化合物1での治療が、100%の腫瘍退縮をもたらし、8匹中8匹のマウスが完全な腫瘍退縮を示した。15mg/kgの化合物1群のマウスも、97%の腫瘍退縮を示し、この群の8匹中8匹のマウスが腫瘍退縮を示した。マウスの体重を指定日に測定し、化合物1の治療群において体重の減少は観察されなかった(図20)。
薬剤耐性溶媒フロント変異を含有する腫瘍の成長阻害に対する化合物1の効果を調べるために、Ba/F3 CD74−ROS1 G2032R腫瘍(平均腫瘍サイズ210mm3)を担持するSCID/ベージュマウスに、1日2回、11日間、化合物1を経口投与した(図21)。対照群のマウスにはビヒクルのみを与えた。腫瘍体積を指定日にノギスで測定し、図21に平均値±semで示す。An*は、繰り返しのある2元配置分散分析、その後の事後解析によって決定される通り、平均腫瘍体積が、対照群のそれと比較して治療群において有意に低いことを意味する(p<0.05)。この研究では、75mg/kgの化合物1での治療が、100%の腫瘍退縮をもたらし、8匹中8匹のマウスが完全な腫瘍退縮を示した。1日2回の15mg/kgの投与量での化合物1は、99%のTGIで腫瘍成長を阻害する能力を示し、この群の8匹中2匹のマウスが腫瘍退縮を示した。マウスの体重を指定日に測定し、化合物1の治療群において体重の減少は観察されなかった(図22)。
LMNA−TRKA融合遺伝子は、結腸直腸癌における腫瘍進行のドライバーの1つと考えられている。NIH3T3 LMNA−TRKA WT腫瘍(平均腫瘍サイズ240mm3)を担持する無胸腺ヌードマウスに、1日2回、5日間、化合物1を経口投与した(図23)。腫瘍体積を指定日にノギスで測定し、図23に平均値±semで示す。An*は、繰り返しのある2元配置分散分析、その後の事後解析によって決定される通り、平均腫瘍体積が、対照群のそれと比較して治療群において有意に低いことを意味する(p<0.05)。この研究では、15mg/kgの投与量の化合物1での治療が、28%腫瘍退縮をもたらし、8匹中7匹のマウスが腫瘍退縮を示した。3mg/kgの投与量での化合物1は、100%のTGIで腫瘍成長を阻害する能力を示し、8匹中3匹のマウスが腫瘍退縮を示した。ビヒクル対照と比較して、化合物1で治療したマウスにおいて体重の減少は観察されなかった(図24)。
薬剤耐性溶媒フロント変異を含有する腫瘍の成長阻害に対する化合物1の効果を調べるために、NIH3T3 LMNA−TRKA G595R腫瘍(平均腫瘍サイズ230mm3)を担持する無胸腺ヌードマウスに、1日2回、5日間、化合物1を経口投与した(図25)。対照群のマウスにはビヒクルのみを与えた。腫瘍体積を指定日にノギスで測定し、図25に平均値±semで示す。An*は、繰り返しのある2元配置分散分析、その後の事後解析によって決定される通り、平均腫瘍体積が、対照群のそれと比較して治療群において有意に低いことを意味する(p<0.05)。この研究では、60mg/kgの化合物1での治療が、23%腫瘍退縮をもたらし、10匹中10匹のマウスが腫瘍退縮を示した。15mg/kgの投与量での化合物1は、97%のTGIで腫瘍成長を阻害する能力を示し、8匹中3匹のマウスが腫瘍退縮を示した。3mg/kgの投与量での化合物1は、56%のTGIで腫瘍成長を阻害する能力を示した。マウスの体重を指定日に測定し、化合物1の治療群において体重の減少は観察されなかった(図26)。
Claims (143)
- 患者の疾患を治療する方法であって、治療有効量の(7S,13R)−11−フルオロ−7,13−ジメチル−6,7,13,14−テトラヒドロ−1,15−エテノピラゾロ[4,3−f][1,4,8,10]ベンゾキサトリアザシクロトリデシン(benzoxatriazacyclotridecin)−4(5H)−オン、又はその薬学的に許容される塩を前記患者に投与することを含む、前記方法。
- 前記疾患が、ALK、ROS1、TRKA、TRKB、TRKC、JAK2、SRC、FYN、LYN、YES、FGR、FAK、ARK5、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるチロシンキナーゼによって媒介される、請求項1に記載の方法。
- 前記疾患が、受容体チロシンキナーゼによって媒介される、請求項1に記載の方法。
- 前記受容体チロシンキナーゼが、ALK、ROS1、TRKA、TRKB及びTRKCからなる群から選択される、請求項3に記載の方法。
- 前記疾患が、非受容体キナーゼによって媒介される、請求項1に記載の方法。
- 前記非受容体キナーゼが、JAK2、FYN、LYN、YES、FGR、SRC、FAK又はARK5である、請求項5に記載の方法。
- 前記疾患が、癌、乾癬、関節リウマチ、真性多血症、本態性血小板血症、潰瘍性大腸炎、及び骨髄線維症を伴う骨髄化生並びに疼痛からなる群から選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疾患が癌である、請求項7に記載の方法。
- 前記疾患がALKによって媒介される癌である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疾患が、遺伝子改変されたALKによって媒介される癌である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疾患が、ALK遺伝子によってコードされるタンパク質の断片、及びNPM、EML4、TPR、TFG、ATIC、CLTC1、TPM4、MSN ALO17及びMYH9からなる群から選択される遺伝子によってコードされるタンパク質の断片を含む融合タンパク質によって媒介される癌である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記融合タンパク質が、ALK遺伝子によってコードされるタンパク質の断片及びEML4遺伝子によってコードされるタンパク質の断片を含む、請求項11に記載の方法。
- 前記遺伝子改変されたALKが、EML4−ALK融合タンパク質である、請求項10に記載の方法。
- 前記EML4−ALK融合タンパク質が、野生型タンパク質である、請求項13に記載の方法。
- 前記EML4−ALK融合タンパク質が、少なくとも1つの耐性変異を含む、請求項13に記載の方法。
- 前記EML4−ALK融合タンパク質が、L1196M、G1202R、D1203R、L1152P/R、F1174C/L/V、C1156Y、I1171N、G1123S、S1206Y、G1269S/A、及び1151T挿入からなる群から選択される少なくとも1つの変異を含む、請求項13に記載の方法。
- 前記変異がL1196Mである、請求項16に記載の方法。
- 前記変異がG1202Rである、請求項16に記載の方法。
- 前記変異がL1152Pである、請求項16に記載の方法。
- 前記変異がF1174Cである、請求項16に記載の方法。
- 前記変異がC1156Yである、請求項16に記載の方法。
- 前記変異がI1171Nである、請求項16に記載の方法。
- 前記変異がG1269Sである、請求項16に記載の方法。
- 前記変異が1151T挿入である、請求項16に記載の方法。
- 前記融合タンパク質が、ALK遺伝子によってコードされるタンパク質の断片及びNPM遺伝子によってコードされるタンパク質の断片を含む、請求項11に記載の方法。
- 前記遺伝子改変されたALKが、NPM−ALK融合タンパク質である、請求項10に記載の方法。
- 前記融合タンパク質が、ALK遺伝子によってコードされるタンパク質の断片及びTPR遺伝子によってコードされるタンパク質の断片を含む、請求項11に記載の方法。
- 前記遺伝子改変されたALKが、TPR−ALK融合タンパク質である、請求項10に記載の方法。
- 前記TPR−ALK融合タンパク質が、野生型タンパク質である、請求項28に記載の方法。
- 前記TPR−ALK融合タンパク質が、少なくとも1つの耐性変異を含む、請求項28に記載の方法。
- 前記TPR−ALK融合タンパク質が、L1196M点変異を含む、請求項28に記載の方法。
- 前記疾患が、1以上の点変異を有するALKによって媒介される癌である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疾患が、R1050H、F1174C/I/L/S/V、F1245C/I/L/V、R127L/Q、T1151M、M1166R、I1170N、I1170S、I1171N、I1183T、L1196M、A1200V、L1204F、L1240V、D1270G、Y1278S、R1192P、G1128A、G1286R、及びT1343Iからなる群から選択される1以上の点変異を有するALKによって媒介される癌である、請求項1〜4又は32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記点変異がF1174でのALKの変異である、請求項33に記載の方法。
- 前記点変異がF1245でのALKの変異である、請求項33に記載の方法。
- 前記点変異がR1275でのALKの変異である、請求項33に記載の方法。
- 前記癌が、ALCL、NSCLC、神経芽腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、成人の腎細胞癌、小児腎細胞癌、乳癌、結腸腺癌、神経膠芽腫、多形神経膠芽腫及び未分化甲状腺癌からなる群から選択される、請求項9〜36のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌がNSCLCである、請求項9〜37のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疾患がROS1によって媒介される癌である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疾患が、遺伝子改変されたROS1によって媒介される癌である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疾患が、ROS1遺伝子によってコードされるタンパク質の断片及びFIG、TPM3、SDC4、SLC34A2、CD74、EZR、及びLRIG3からなる群から選択される遺伝子によってコードされるタンパク質の断片を含む融合タンパク質によって媒介される癌である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記融合タンパク質が、ROS1遺伝子によってコードされるタンパク質の断片及びCD74遺伝子によってコードされるタンパク質の断片を含む、請求項41に記載の方法。
- 前記遺伝子改変されたROS1が、CD74−ROS1融合タンパク質である、請求項40に記載の方法。
- 前記CD74−ROS1融合タンパク質が、野生型タンパク質である、請求項43に記載の方法。
- 前記CD74−ROS1融合タンパク質が、少なくとも1つの耐性変異を含む、請求項43に記載の方法。
- 前記CD74−ROS1融合タンパク質が、G2032R、L2026M又はD2033N点変異を含む、請求項43に記載の方法。
- 前記遺伝子改変されたROS1が、SDC4−ROS1融合タンパク質である、請求項40に記載の方法。
- 前記SDC4−ROS1融合タンパク質が、野生型タンパク質である、請求項47に記載の方法。
- 前記SDC4−ROS1融合タンパク質が、少なくとも1つの耐性変異を含む、請求項47に記載の方法。
- 前記SDC4−ROS1融合タンパク質が、G2032R点変異を含む、請求項47に記載の方法。
- 前記遺伝子改変されたROS1が、SLC34A2−ROS1融合タンパク質である、請求項40に記載の方法。
- 前記SLC34A2−ROS1融合タンパク質が、野生型タンパク質である、請求項51に記載の方法。
- 前記SLC34A2−ROS1融合タンパク質が、少なくとも1つの耐性変異を含む、請求項51に記載の方法。
- 前記SLC34A2−ROS1融合タンパク質が、G2032R点変異を含む、請求項51に記載の方法。
- 前記癌が、神経膠芽腫、多形神経膠芽腫、NSCLC、胆管癌、卵巣癌、胃腺癌、結腸直腸癌、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、血管肉腫、及び類上皮血管内皮腫からなる群から選択される、請求項39〜54のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌がNSCLCである、請求項39〜55のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疾患が、TRKAによって媒介される癌である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疾患が、遺伝子改変されたTRKAによって媒介される癌である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疾患が、TRKA遺伝子によってコードされるタンパク質の断片及びTPM3遺伝子又はLMNA遺伝子によってコードされるタンパク質の断片を含む融合タンパク質によって媒介される癌である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記遺伝子改変されたTRKAが、TPM3−TRKA又はLMNA−TRKA融合タンパク質である、請求項58に記載の方法。
- 前記TPM3−TRKA又はLMNA−TRKA融合タンパク質が、野生型タンパク質である、請求項60に記載の方法。
- TPM3−TRKA又はLMNA−TRKA融合タンパク質が、少なくとも1つの耐性変異を含む、請求項60に記載の方法。
- 前記疾患が、TRKBによって媒介される癌である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疾患が、遺伝子改変されたTRKBによって媒介される癌である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疾患が、TRKCによって媒介される癌である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疾患が、遺伝子改変されたTRKCによって媒介される癌である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌が、神経膠芽腫、多形神経膠芽腫、NSCLC、胆管癌、肝内胆管癌、結腸直腸癌、甲状腺乳頭癌、スピッツ腫瘍、肉腫、星細胞腫、脳の低グレードの神経膠腫、分泌乳癌、乳腺相似癌(mammary analogue carcinoma)、乳癌、急性骨髄性白血病、先天性中胚葉性腎腫、先天性線維肉腫、Ph−様急性リンパ芽球性白血病、結腸腺癌、甲状腺癌、皮膚黒色腫、頭頸部扁平上皮癌及び小児神経膠腫からなる群から選択される、請求項57〜66のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌がNSCLCである、請求項57〜67のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌が結腸直腸癌である、請求項57〜67のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疾患が、JAK1、JAK2又はJAK3によって媒介される癌である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疾患が、遺伝子改変されたJAK2によって媒介される癌である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疾患が、JAK2遺伝子によってコードされるタンパク質の断片及びTEL又はPCM1遺伝子によってコードされるタンパク質の断片を含む融合タンパク質によって媒介される癌である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記遺伝子改変されたJAK2が、TEL−JAK2融合タンパク質である、請求項71に記載の方法。
- 前記遺伝子改変されたJAK2が、PCM1−JAK2融合タンパク質である、請求項71に記載の方法。
- 前記遺伝子改変されたJAK2が、V617Fは点変異を含む、請求項71に記載の方法。
- 前記疾患が、SRCによって媒介される癌である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌が、神経膠芽腫、多形神経膠芽腫、NSCLC、胆管癌、肝内胆管癌、結腸直腸癌、甲状腺乳頭癌、スピッツ腫瘍、肉腫、星細胞腫、脳の低グレードの神経膠腫、分泌乳癌、乳腺相似癌、乳癌、急性骨髄性白血病、先天性中胚葉性腎腫、先天性線維肉腫、Ph−様急性リンパ芽球性白血病、結腸腺癌、甲状腺癌、皮膚黒色腫、頭頸部扁平上皮癌及び小児神経膠腫からなる群から選択される、請求項76に記載の方法。
- 前記疾患が疼痛である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疾患が、TRKA、TRKB又はTRKCによって媒介される疼痛である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疼痛がTRKAによって媒介される、請求項79に記載の方法。
- 前記疼痛がTRKBによって媒介される、請求項79に記載の方法。
- 前記疼痛がTRKCによって媒介される、請求項79に記載の方法。
- 前記疾患が、乾癬、関節リウマチ、真性多血症、本態性血小板血症、潰瘍性大腸炎、及び骨髄線維症を伴う骨髄化生からなる群から選択される、請求項1〜3、5又は6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疾患が、バイパス耐性を示す癌である、請求項1、2、5又は6のいずれか一項に記載の方法。
- 遺伝子改変されたチロシン又はセリン/スレオニンキナーゼを発現することが以前に示された患者の癌を治療する方法であって、治療有効量の(7S,13R)−11−フルオロ−7,13−ジメチル−6,7,13,14−テトラヒドロ−1,15−エテノピラゾロ[4,3−f][1,4,8,10]ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−4(5H)−オン、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
- 前記遺伝子改変されたチロシンキナーゼが、遺伝子改変されたALK、遺伝子改変されたROS1、遺伝子改変されたTRK及び遺伝子改変されたJAKからなる群から選択される、請求項85に記載の方法。
- 前記遺伝子改変されたALKが、ALK遺伝子によってコードされるタンパク質の断片並びにNPM、EML4、TPR、TFG、ATIC、CLTC1、TPM4、MSN ALO17及びMYH9からなる群から選択される遺伝子によってコードされるタンパク質の断片を含む融合タンパク質である、請求項86に記載の方法。
- 前記融合タンパク質が、ALK遺伝子によってコードされるタンパク質の断片及びEML4遺伝子によってコードされるタンパク質の断片を含む、請求項87に記載の方法。
- 前記遺伝子改変されたALKが、EML4−ALK融合タンパク質である、請求項86に記載の方法。
- 前記EML4−ALK融合タンパク質が、野生型タンパク質である、請求項89に記載の方法。
- 前記EML4−ALK融合タンパク質が、少なくとも1つの耐性変異を含む、請求項89に記載の方法。
- 前記EML4−ALK融合タンパク質が、L1196M、G1202R、D1203R、L1152P/R、F1174C/L/V、C1156Y、I1171N、G1123S、S1206Y、G1269S/A、及び1151T挿入からなる群から選択される少なくとも1つの変異を含む、請求項89に記載の方法。
- 前記融合タンパク質が、ALK遺伝子によってコードされるタンパク質の断片及びNPM遺伝子によってコードされるタンパク質の断片を含む、請求項87に記載の方法。
- 前記遺伝子改変されたALKが、NPM−ALK融合タンパク質である、請求項86に記載の方法。
- 前記融合タンパク質が、ALK遺伝子によってコードされるタンパク質の断片及びTPR遺伝子によってコードされるタンパク質の断片を含む、請求項87に記載の方法。
- 前記遺伝子改変されたALKが、TPR−ALK融合タンパク質である、請求項86に記載の方法。
- 前記TPR−ALK融合タンパク質が、野生型タンパク質である、請求項96に記載の方法。
- 前記TPR−ALK融合タンパク質が、少なくとも1つの耐性変異を含む、請求項96に記載の方法。
- 前記TPR−ALK融合タンパク質が、L1196M点変異を含む、請求項98に記載の方法。
- 前記癌がバイパス耐性機構を示す、請求項85〜99のいずれか一項に記載の方法。
- 前記バイパス耐性機構がSRCによって媒介される、請求項100に記載の方法。
- 前記癌が、ALCL、NSCLC、神経芽腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、成人の腎細胞癌、小児腎細胞癌、乳癌、結腸腺癌、神経膠芽腫、多形神経膠芽腫及び未分化甲状腺癌からなる群から選択される、請求項85〜101のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌がNSCLCである、請求項85〜102のいずれか一項に記載の方法。
- 前記遺伝子改変されたROS1が、ROS1遺伝子によってコードされるタンパク質の断片及びFIG、TPM3、SDC4、SLC34A2、CD74、EZR、及びLRIG3からなる群から選択される遺伝子によってコードされるタンパク質の断片を含む融合タンパク質である、請求項86に記載の方法。
- 前記融合タンパク質が、ROS1遺伝子によってコードされるタンパク質の断片及びCD74遺伝子によってコードされるタンパク質の断片を含む、請求項104に記載の方法。
- 前記遺伝子改変されたROS1が、CD74−ROS1融合タンパク質である、請求項104に記載の方法。
- 前記CD74−ROS1融合タンパク質が、野生型タンパク質である、請求項106に記載の方法。
- 前記CD74−ROS1融合タンパク質が、少なくとも1つの耐性変異を含む、請求項106に記載の方法。
- 前記CD74−ROS1融合タンパク質が、G2032R、L2026M又はD2033N点変異を含む、請求項106に記載の方法。
- 前記遺伝子改変されたROS1が、SDC4−ROS1融合タンパク質である、請求項105に記載の方法。
- 前記SDC4−ROS1融合タンパク質が、野生型タンパク質である、請求項110に記載の方法。
- 前記SDC4−ROS1融合タンパク質が、少なくとも1つの耐性変異を含む、請求項110に記載の方法。
- 前記SDC4−ROS1融合タンパク質が、G2032R点変異を含む、請求項110に記載の方法。
- 前記遺伝子改変されたROS1が、SLC34A2−ROS1融合タンパク質である、請求項105に記載の方法。
- 前記SLC34A2−ROS1融合タンパク質が、野生型タンパク質である、請求項114に記載の方法。
- 前記SLC34A2−ROS1融合タンパク質が、少なくとも1つの耐性変異を含む、請求項114に記載の方法。
- 前記SLC34A2−ROS1融合タンパク質が、G2032R点変異を含む、請求項114に記載の方法。
- 前記癌が、神経膠芽腫、多形神経膠芽腫、NSCLC、胆管癌、卵巣癌、胃腺癌、結腸直腸癌、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、血管肉腫、及び類上皮血管内皮腫からなる群から選択される、請求項85、86又は104〜117のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌がNSCLCである、請求項85、86又は104〜118のいずれか一項に記載の方法。
- 前記遺伝子改変されたTRKが、TRKA遺伝子によってコードされるタンパク質の断片及びTPM3遺伝子又はLMNA遺伝子によってコードされるタンパク質の断片を含む融合タンパク質である、請求項86に記載の方法。
- 前記遺伝子改変されたTRKが、TPM3−TRKA又はLMNA−TRKA融合タンパク質である、請求項86に記載の方法。
- 前記TPM3−TRKA又はLMNA−TRKA融合タンパク質が、野生型タンパク質である、請求項121に記載の方法。
- 前記TPM3−TRKA又はLMNA−TRKA融合タンパク質が、少なくとも1つの耐性変異を含む、請求項121に記載の方法。
- 前記癌が、神経膠芽腫、多形神経膠芽腫、NSCLC、胆管癌、肝内胆管癌、結腸直腸癌、甲状腺乳頭癌、スピッツ腫瘍、肉腫、星細胞腫、脳の低グレードの神経膠腫、分泌乳癌、乳腺相似癌、乳癌、急性骨髄性白血病、先天性中胚葉性腎腫、先天性線維肉腫、Ph−様急性リンパ芽球性白血病、結腸腺癌、甲状腺癌、皮膚黒色腫、頭頸部扁平上皮癌及び小児神経膠腫からなる群から選択される、請求項86、87又は120〜123のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌がNSCLCである、請求項85、86又は120〜123のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌が結腸直腸癌である、請求項79、80又は120〜123のいずれか一項に記載の方法。
- 前記遺伝子改変されたJAKが、JAK2遺伝子によってコードされるタンパク質の断片及びTEL又はPCM1遺伝子によってコードされるタンパク質の断片を含む融合タンパク質である、請求項86に記載の方法。
- 前記遺伝子改変されたJAKが、TEL−JAK2融合タンパク質である、請求項86に記載の方法。
- 前記遺伝子改変されたJAKが、PCM1−JAK2融合タンパク質である、請求項86に記載の方法。
- 患者の癌を治療する方法であって、
i.前記患者において遺伝子改変されたチロシン又はセリン/スレオニンキナーゼを特定すること、及び
ii.治療有効量の(7S,13R)−11−フルオロ−7,13−ジメチル−6,7,13,14−テトラヒドロ−1,15−エテノピラゾロ[4,3−f][1,4,8,10]ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−4(5H)−オン、又はその薬学的に許容される塩を前記患者に投与することを含む、前記方法。 - 特定する前記工程が、FISH、IHC、PCR及び遺伝子配列決定からなる群から選択される試験に患者試料を供することを含む、請求項130に記載の方法。
- (7S,13R)−11−フルオロ−7,13−ジメチル−6,7,13,14−テトラヒドロ−1,15−エテノピラゾロ[4,3−f][1,4,8,10]ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−4(5H)−オン、又はその薬学的に許容される塩での治療のための患者を特定する方法であって、遺伝子改変されたチロシン又はセリン/スレオニンキナーゼによって媒介される癌を有する患者を診断することを含む、前記方法。
- 前記診断が、FISH、IHC、PCR及び遺伝子配列決定からなる群から選択される生物学的試験又は生物学的アッセイに患者試料を供することを含む、請求項132に記載の方法。
- 前記患者が、癌治療薬で以前に治療されている、請求項1〜133のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が癌治療薬で以前に治療されており、前記癌が、前記癌治療薬に対する耐性を発症している、請求項1〜134のいずれか一項に記載の方法。
- 前記耐性が獲得耐性である、請求項129に記載の方法。
- 前記耐性がバイパス耐性である、請求項129に記載の方法。
- 患者の疾患の治療のための薬剤の調製における(7S,13R)−11−フルオロ−7,13−ジメチル−6,7,13,14−テトラヒドロ−1,15−エテノピラゾロ[4,3−f][1,4,8,10]ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−4(5H)−オン、又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 患者の癌を治療するための(7S,13R)−11−フルオロ−7,13−ジメチル−6,7,13,14−テトラヒドロ−1,15−エテノピラゾロ[4,3−f][1,4,8,10]ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−4(5H)−オン、又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 患者の疼痛を治療するための(7S,13R)−11−フルオロ−7,13−ジメチル−6,7,13,14−テトラヒドロ−1,15−エテノピラゾロ[4,3−f][1,4,8,10]ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−4(5H)−オン、又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 遺伝子改変されたチロシン又はセリン/スレオニンキナーゼを発現することが以前に示された患者の癌を治療するための(7S,13R)−11−フルオロ−7,13−ジメチル−6,7,13,14−テトラヒドロ−1,15−エテノピラゾロ[4,3−f][1,4,8,10]ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−4(5H)−オン、又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 患者の癌を治療するための(7S,13R)−11−フルオロ−7,13−ジメチル−6,7,13,14−テトラヒドロ−1,15−エテノピラゾロ[4,3−f][1,4,8,10]ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−4(5H)−オン、又はその薬学的に許容される塩の使用であって、前記患者が癌治療薬で以前に治療されており、前記癌が前記癌治療薬に対する耐性を発症している、前記使用。
- 遺伝子改変されたチロシン又はセリン/スレオニンキナーゼを発現することが以前に示された患者の癌を治療するための(7S,13R)−11−フルオロ−7,13−ジメチル−6,7,13,14−テトラヒドロ−1,15−エテノピラゾロ[4,3−f][1,4,8,10]ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−4(5H)−オン、又はその薬学的に許容される塩の使用であって、前記患者が癌治療薬で以前に治療されており、前記癌が前記癌治療薬に対する耐性を発症している、前記使用。
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