JP2018516963A5 - - Google Patents

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JP2018516963A5
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  1. 式Iにより表される化合物:
    Figure 2018516963
    又はその薬学的に許容できる塩;(式中、
    は、フェニレン、5〜6員ヘテロアリーレン、又は3〜6員ヘテロシクロアルキレンであり;
    Xは、フェニル又は5〜10員ヘテロアリールであり、そのそれぞれは、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、ハロゲン、C1〜6ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、−O−C3〜6シクロアルキル、−O−(C1〜6アルキレン)−OH、シアノ、−N(R)(R)、−S(O)−R、アセチル、及びC6〜10アリールからなる群から独立に選択される1、2、3、又は4つの置換基により任意選択で置換されており;
    は、各出現で独立に、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、又はC3〜6シクロアルキルを表し;
    2Aは下記の1つであり:
    (i)−(C1〜6アルキレン)−A、−(C3〜6シクロアルキレン)−A、−(2〜6員ヘテロアルキレン)−A、−(C1〜3アルキレン)−(C3〜6シクロアルキレン)−(C0〜3アルキレン)−A、−(C1〜3アルキレン)−(3〜6員ヘテロシクロアルキレン)−(C0〜3アルキレン)−A、C2〜6ヒドロキシアルキル、若しくは−CO;式中
    は、−CO、−C(O)−A、−C(O)R、−C(O)N(R)(R)、−C(O)N(R)−(C1〜4アルキレン)−CO、−C(O)N(R)SO、−C(O)N(R)SO、−C(O)N(R)−(C1〜6アルキレン)−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)−(C1〜6アルキレン)−SON(R、−C(O)N(R)−(C1〜6アルキレン)−CN、−C(O)N(R)−(C1〜6アルキレン)−OC(O)R、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)A、−N(R)C(O)−(C1〜6アルキレン)−CO、−N(R)C(O)−(C1〜6アルキレン)−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)−(C1〜6アルキレン)−SON(R、−N(R)C(O)−(C1〜6アルキレン)−CN、−N(R)C(O)−(C1〜6アルキレン)−OC(O)R、−N(R)C(O)N(R)−(C1〜6アルキレン)−CO、−N(R)C(O)N(R、−N(R)CO、−N(R)S(O)、−N(R)S(O)N(R)(R)、−N(R)(R)、ヒドロキシル、又は−Aであり;
    は、アリール、C3〜6シクロアルキル、又は5〜8員複素環基であり、そのそれぞれは、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、オキソ、−C(O)R、−CO、−N(R)C(O)(R)、及び−N(R)(R)からなる群から独立に選択される1、2、又は3つの置換基により任意選択で置換されており;且つ
    2Aの定義内のあらゆるアルキレン、シクロアルキレン、又はヘテロアルキレンは、ヒドロキシル及びC1〜6アルコキシからなる群から独立に選択される1、2、又は3つの置換基により任意選択で置換されている;又は
    (ii)−OH、−N(R)C(O)R、−N(R)CO、若しくは−N(R)C(O)N(R
    2Bは、各出現で独立に、C1〜6アルキル又はC1〜3ハロアルキルを表し;
    は、各出現で独立に、水素、C1〜6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、−O−(C1〜6アルキレン)−OH、又は−O−(C1〜6アルキレン)−COを表すか;或いは、Rの2つの隣位の出現は、間にある原子と共に、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、−C(O)R、及び−COからなる群から独立に選択される1、2、又は3つの置換基により任意選択で置換されている4〜6員環を形成し;
    及びRは、それぞれ、各出現で独立に、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシルアルキル、又はC3〜6シクロアルキルを表すか;或いは、同じ窒素原子に結合しているRとRの出現は、それらが結合している前記窒素原子と共に、3〜7員複素環式環を形成し;
    は、各出現で独立に、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はアラルキルを表し;
    は、各出現で独立に、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6ヒドロキシシクロアルキル、−(C1〜6アルキレン)−(C3〜6シクロアルキル)、−(C1〜6アルキレン)−(C2〜4アルケニル)、又はアラルキルを表し;
    及びRは、それぞれ、各出現で独立に、水素、ハロゲン、又はC1〜6アルキルを表すか、或いは、RとRは、それらが結合している炭素原子と共に、3〜6員炭素環式環を形成するか;或いは、R2BがR2Aと同じ炭素原子に結合している場合、RとR2Bは共に結合を形成することがあり;
    Yは、−O−、−C(O)−、−S(O)−、又は−C(R)(R)−であり;
    m及びpは、それぞれ、各出現で独立に、0、1、又は2を表し;且つ
    nは、1、2、又は3である)。
  2. が、フェニレン又は5〜6員ヘテロアリーレンであり、ならびにYが−O−である、請求項1に記載の化合物。
  3. 式I−Aにより表される請求項1に記載の化合物:
    Figure 2018516963
    又はその薬学的に許容できる塩;(式中
    は、フェニレン又は5〜6員ヘテロアリーレンであり;
    Xは、フェニル又は5〜6員ヘテロアリールであり、そのそれぞれは、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、ハロゲン、C1〜6ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、−O−C3〜6シクロアルキル、−O−(C1〜6アルキレン)−OH、シアノ、−N(R)(R)、及びC6〜10アリールからなる群から独立に選択される1、2、又は3つの置換基により任意選択で置換されており;
    は、各出現で独立に、ハロゲン、C1〜6アルキル、又はC1〜6ハロアルキルを表し;
    2Aは、−(C1〜6アルキレン)−A、−(C3〜6シクロアルキレン)−A、−(2〜6員ヘテロアルキレン)−A、又は−COであり;式中、Aは、−CO、−C(O)−A、−C(O)N(R)(R)、−C(O)N(R)−(C1〜4アルキレン)−CO、−N(R)C(O)R、−N(R)C(O)A、−N(R)C(O)−(C1〜6アルキレン)−CO、−N(R)C(O)N(R)−(C1〜6アルキレン)−CO、−N(R)CO、又はAであり;且つ、Aは、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、オキソ、−C(O)R、及び−COからなる群から独立に選択される1、2、又は3つの置換基により任意選択で置換されている5〜8員複素環基であり;
    2Bは、各出現で独立に、C1〜6アルキル又はC1〜3ハロアルキルを表し;
    は、各出現で独立に、水素、C1〜6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、−O−(C1〜6アルキレン)−OH、又は−O−(C1〜6アルキレン)−COを表し;
    及びRは、それぞれ、各出現で独立に、水素、C1〜6アルキル、又はC3〜6シクロアルキルを表すか;或いは、同じ窒素原子に結合しているRとRの出現は、それらが結合している前記窒素原子と共に、3〜7員複素環式環を形成し;
    は、各出現で独立に、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はアラルキルを表し;
    は、各出現で独立に、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6ヒドロキシシクロアルキル、又はアラルキルを表し;
    m及びpは、独立に、0、1、又は2であり;且つ
    nは、1、2、又は3である)。
  4. 式I−Aにより表される、請求項3に記載の化合物。
  5. がフェニレンである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
  6. nが1である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。

  7. Figure 2018516963
    である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
  8. mが0である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 2Aが−(C1〜6アルキレン)−Aである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
  10. が−COである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
  11. が−COHである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
  12. がAである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
  13. が、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、C1〜6アルコキシ、オキソ、及び−COからなる群から独立に選択される1又は2つの置換基により任意選択で置換されている5〜6員飽和複素環基である、請求項1〜9又は12のいずれか一項に記載の化合物。
  14. が、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、又はメトキシである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
  15. がトリフルオロメチルである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
  16. pが0である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Xが、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、ハロゲン、C1〜6ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、−O−C3〜6シクロアルキル、及び−O−(C1〜6アルキレン)−OHからなる群から独立に選択される1、2、又は3つの置換基により置換されているフェニルである、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Xが、C1〜6アルキル、シクロプロピル、ハロゲン、C1〜3ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜3アルコキシ、及びC1〜3ハロアルコキシからなる群から独立に選択される1、2、又は3つの置換基により置換されているフェニルである、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
  19. 式I−Bにより表される請求項1に記載の化合物:
    Figure 2018516963
    又はその薬学的に許容できる塩;(式中
    Xは、フェニル又は2−ピリジニルであり、そのそれぞれは、クロロ、フルオロ、C1〜2フルオロアルキル、C1〜2アルコキシ、及びC1〜2フルオロアルコキシからなる群から独立に選択される1、2、3、又は4つの置換基により置換されており;
    2Aは、−(C1〜6アルキレン)−COH又は−(C1〜6アルキレン)−N(R)C(O)Rであり;
    は、各出現で独立に、C1〜2フルオロアルキル、クロロ、フルオロ、シクロプロピル、C1〜3アルキル、C1〜2アルコキシ、又はC1〜2フルオロアルコキシを表し;
    は、水素又はC1〜6アルキルであり;
    は、C1〜6アルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、又はC3〜6ヒドロキシシクロアルキルであり;且つ
    nは、1又は2である)。
  20. Xが、クロロ、フルオロ、C1〜2フルオロアルキル、C1〜2アルコキシ、及びC1〜2フルオロアルコキシからなる群から独立に選択される1、2、3又は4つの置換基により置換されているフェニルであり、少なくとも1つの置換基が前記フェニル基のメタ位に位置している、請求項19に記載の化合物。
  21. 2Aが、−(CH−COH又は−CHC(CH−COHである、請求項19又は20に記載の化合物。
  22. が、前記フェニル基のメタ位で結合している−CFである、請求項19〜21のいずれか一項に記載の化合物。
  23. nが1である、請求項19〜22のいずれか一項に記載の化合物。
  24. 下記の1つである、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
    Figure 2018516963
  25. 下記である、請求項1に記載の化合物、
    Figure 2018516963
    又はその薬学的に許容できる塩。
  26. 下記である、請求項1に記載の化合物。
    Figure 2018516963
  27. 下記である、請求項1に記載の化合物、
    Figure 2018516963
    又はその薬学的に許容できる塩。
  28. 下記である、請求項1に記載の化合物。
    Figure 2018516963
  29. 下記である、請求項1に記載の化合物
    Figure 2018516963
    又はその薬学的に許容できる塩。
  30. 下記である、請求項1に記載の化合物。
    Figure 2018516963
  31. 式IIにより表される化合物:
    Figure 2018516963
    又はその薬学的に許容できる塩;(式中
    は、フェニレン、5〜6員ヘテロアリーレン、又は3〜6員ヘテロシクロアルキレンであり;
    Xは、フェニル又は5〜10員ヘテロアリールであり、そのそれぞれは、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、ハロゲン、C1〜6ハロアルキル、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、−O−C3〜6シクロアルキル、−O−(C1〜6アルキレン)−OH、シアノ、−N(R)(R)、−S(O)−R、アセチル、及びC6〜10アリールからなる群から独立に選択される1、2、3、又は4つの置換基により任意選択で置換されており;
    は、各出現で独立に、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、又はC3〜6シクロアルキルを表し;
    2Aは、−(C1〜3アルキレン)−(C3〜6シクロアルケニレン)−(C0〜3アルキレン)−A、−(C1〜3アルキレン)−(ヒドロキシル及びC1〜4ヒドロキシアルキルにより置換されているC3〜6シクロアルキレン)−(C0〜3アルキレン)−A、−(C1〜3アルキレン)−(=C(R10により置換されている3〜6員カルボシクリレン)−(C0〜3アルキレン)−A、又はヒドロキシルであり、ここで、前記シクロアルケニレン、シクロアルキレン、及びカルボシクリレンは、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、オキソ、−C(O)R、−CO、−N(R)C(O)(R)、及び−N(R)(R)からなる群から独立に選択される1、2、又は3つの置換基により任意選択で置換されており;且つ、Aは、−CO、−C(O)R、−C(O)N(R)(R)、−C(O)N(R)−(C1〜4アルキレン)−CO、又は−C(O)N(R)SOであり;且つ
    2Bは、各出現で独立に、C1〜6アルキル又はC1〜3ハロアルキルを表し;
    は、各出現で独立に、水素、C1〜6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、−O−(C1〜6アルキレン)−OH、又は−O−(C1〜6アルキレン)−COを表すか;或いは、Rの2つの隣位の出現は、間にある原子と共に、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、−C(O)R、及び−COからなる群から独立に選択される1、2、又は3つの置換基により任意選択で置換されている4〜6員環を形成し;
    及びRは、それぞれ、各出現で独立に、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシルアルキル、又はC3〜6シクロアルキルを表すか;或いは、同じ窒素原子に結合しているRとRの出現は、それらが結合している前記窒素原子と共に、3〜7員複素環式環を形成し;
    は、各出現で独立に、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、又はアラルキルを表し;
    は、各出現で独立に、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ヒドロキシハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6ヒドロキシシクロアルキル、−(C1〜6アルキレン)−(C3〜6シクロアルキル)、−(C1〜6アルキレン)−(C2〜4アルケニル)、又はアラルキルを表し;
    及びRは、それぞれ、各出現で独立に、水素、ハロゲン、又はC1〜6アルキルを表すか、或いは、RとRは、それらが結合している炭素原子と共に、3〜6員炭素環式環を形成するか;或いは、R2BがR2Aと同じ炭素原子に結合している場合、RとR2Bは共に結合を形成することがあり;
    10は、各出現で独立に、水素又はC1〜6アルキルを表すか;或いは、同じ炭素原子に結合しているR10の2つの出現は、それらが結合している前記炭素原子と共に、3〜6員炭素環を形成し;
    Yは、−O−、−C(O)−、−S(O)−、又は−C(R)(R)−であり;
    m及びpは、それぞれ、各出現で独立に、0、1、又は2を表し;且つ
    nは、1、2、又は3である)。
  32. 表1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、又は23−I:
    表1
    Figure 2018516963

    Figure 2018516963

    Figure 2018516963

    Figure 2018516963

    Figure 2018516963

    Figure 2018516963

    Figure 2018516963

    Figure 2018516963

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    表2
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    表3
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    Figure 2018516963

    Figure 2018516963

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    Figure 2018516963

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    表4
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    Figure 2018516963

    Figure 2018516963
    表5
    Figure 2018516963
    表6
    Figure 2018516963

    Figure 2018516963
    表7
    Figure 2018516963

    Figure 2018516963

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    表8
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    Figure 2018516963
    表9
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    Figure 2018516963

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    Figure 2018516963
    表10
    Figure 2018516963

    Figure 2018516963

    Figure 2018516963

    Figure 2018516963

    Figure 2018516963

    表11
    Figure 2018516963

    Figure 2018516963
    表12
    Figure 2018516963
    表13
    Figure 2018516963
    表14
    Figure 2018516963
    表15
    Figure 2018516963
    表23−I
    Figure 2018516963

    Figure 2018516963

    Figure 2018516963

    Figure 2018516963

    Figure 2018516963

    Figure 2018516963
    のいずれか1つの中にある化合物又はその薬学的に許容できる塩。
  33. 表2A、3A、6A、9A、10A、14A、15A、16〜22、又は23A−I:
    表2A
    Figure 2018516963
    表3A
    Figure 2018516963
    表6A
    Figure 2018516963

    Figure 2018516963
    表9A
    Figure 2018516963

    Figure 2018516963

    Figure 2018516963

    Figure 2018516963

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    Figure 2018516963

    Figure 2018516963

    Figure 2018516963
    表10A
    Figure 2018516963

    Figure 2018516963

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    表14A
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    表15A
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    表16
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    表17
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    表18
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    表19
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    表20
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    表21
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    表22
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    表23A−I
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    のいずれか1つの中にある化合物又はその薬学的に許容できる塩。
  34. 請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
  35. 請求項19に記載の化合物及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
  36. 請求項27に記載の化合物及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
  37. 癌、細菌感染症、真菌感染症、及び免疫不全疾患からなる群から選択される疾患を治療するための薬剤であって、治療上有効な量の請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与して、前記疾患を治療することを特徴とする、薬剤。
  38. 前記疾患が癌である、請求項37に記載の薬剤。
  39. 前記疾患が、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、肺癌、白血病、膀胱癌、胃癌、子宮頸癌、精巣癌、皮膚癌、直腸癌、甲状腺癌、腎臓癌、子宮癌、食道癌、肝臓癌、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、神経芽細胞腫、又は網膜芽細胞腫である、請求項37に記載の薬剤。
  40. 対象中のIL−17の量を増加させるための薬剤であって、対象に、有効量の請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物を投与して、前記対象中のIL−17の量を増加させることを特徴とする、薬剤。
  41. 前記対象がヒトである、請求項37〜40のいずれか一項に記載の薬剤。
  42. RORγの活性を増進させるための薬剤であって、RORγを、有効量の請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物に曝露させて、前記RORγの活性を増進させることを特徴とする、薬剤。
  43. 前記化合物が、請求項27に記載の化合物である、請求項37〜42のいずれか一項に記載の薬剤。
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