JP7290356B2 - １，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン誘導体、その製造方法および使用 - Google Patents

１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン誘導体、その製造方法および使用 Download PDF

Info

Publication number
JP7290356B2
JP7290356B2 JP2021528469A JP2021528469A JP7290356B2 JP 7290356 B2 JP7290356 B2 JP 7290356B2 JP 2021528469 A JP2021528469 A JP 2021528469A JP 2021528469 A JP2021528469 A JP 2021528469A JP 7290356 B2 JP7290356 B2 JP 7290356B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
deuterium
substituted
trifluoromethyl
groups
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2021528469A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2022509147A (ja
Inventor
バオウェイ チャオ
グオリャン ジュン
ユアン チャオ
タオ フォン
ホンピン ユ
チュイ チェン
ヤオチャン シュウ
Original Assignee
アビスコ セラピューティクス カンパニー リミテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アビスコ セラピューティクス カンパニー リミテッド filed Critical アビスコ セラピューティクス カンパニー リミテッド
Publication of JP2022509147A publication Critical patent/JP2022509147A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7290356B2 publication Critical patent/JP7290356B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/499—Spiro-condensed pyrazines or piperazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D497/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D497/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D497/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Description

発明の詳細な説明
［技術分野］
本発明は薬物合成分野に属し、詳しくは１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン誘導体、その製造方法および使用に関するものである。
［背景技術］
レチノイン酸関連オーファン受容体（ＲＯＲ）ファミリーは、ＲＯＲα、－βおよび－γの３種を備える。ＲＯＲαは小脳の発達に欠かせないものであり、ＲＯＲβは主に脳および網膜に発現されるものであり、両者共に網膜の正常発達において重要な役割を果たしている。ＲＯＲγが転写やスプライス部位によって、ＲＯＲγ１およびＲＯＲγ２（ＲＯＲγｔ）の２種のサブタイプに区分される。前者は主に肝臓、骨格筋および腎臓に発現されるが、ＲＯＲγｔは主に免疫器官に発現される。ＲＯＲγｔ欠失マウスは、リンパ節やパイエル板などのリンパ器官が欠損することから、Ｔ細胞の発達が影響され、各種Ｔ細胞のいずれも数が正常マウスよりも低減される。
人体の免疫システムにおいて、ヘルパーＴ細胞が欠かせないものとして重要な役割を果たしている。ＣＤ４陽性ヘルパーＴ細胞が、微小環境における異なる細胞因子の誘導によって、Ｔｈ１、Ｔｈ２、Ｔｈ１７、Ｔｒｅｇなどの一連の制御性ヘルパー細胞へ分化される。Ｔｈ１およびＴｈ２が抗原の認識、提示およびエフェクターＴ細胞活性化などにおいて重要な役割を果たしている。Ｔｒｅｇが免疫抑制を促進する制御性細胞である。Ｔｈ１７が、インターロイキン１７（ＩＬ－１７）細胞因子を分泌することを特徴とする、近年に発見される新型ヘルパーＴ細胞である。Ｔｈ１７細胞は、当初、主に細菌や真菌による感染の抑制において好中球動員によって免疫機能を果たしていると考えられているが、その後の研究によれば、当該細胞が自己免疫疾患および悪性腫瘍の発症や進展と緊密に繋がっていることが分かる。このことから、Ｔｈ１７細胞の分化を抑制することで自己免疫疾患を治療すること、およびＴｈ１７細胞の分化を活性化させることで悪性腫瘍を治療することは、免疫や腫瘍の基礎研究およびトランスレーショナルメディシンにおいて注目されている。
ＲＯＲγｔがＣＤ４＋ Ｔｈ１７細胞の分化において最も重要な転写因子であるため、小分子化合物を介してＲＯＲγｔの活性を管理することで、Ｔｈ１７細胞の存在比および活性に直接的に影響を与える。ＲＯＲγｔを活性化させたことにより、Ｔｈ１７細胞から分泌される細胞因子（たとえば、ＩＬ－１７Ａ）が明らかに増加され、Ｔｈ１７細胞自身の生存および免疫活性化能力が大幅に強化された。さらに、Ｔｈ１７細胞活性が強化されたことにより、免疫抑制のＴｒｅｇ細胞の数が低減され、腫瘍浸潤リンパ球における免疫抑制受容体（たとえば、ＰＤ－１）の発現が少なくなった。上記のメカニズムによれば、経口投与可能な小分子ＲＯＲγｔ作動薬は、Ｔｈ１７細胞を活性化させることで、免疫システムによる腫瘍細胞の認識および殺滅の能力をさらに強化させるため、臨床において、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１抗体に続き、新型抗腫瘍小分子薬物として利用される可能性がある。
［発明の概要］
本発明の目的は、ＲＯＲγｔ小分子作動薬を提供することである。
本発明の第１の側面は、式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 0007290356000001
 ただし、
Ｌは、結合、－Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ８）－、－（ＣＲ９Ｒ１０）ｍ１－、－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｍ２－Ｏ－、－Ｏ－（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ３－、－Ｎ（Ｒ１５）－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１６）－、－（ＣＲ１７Ｒ１８）ｍ４－Ｎ（Ｒ１９）－、－Ｎ（Ｒ２０）－（ＣＲ２１Ｒ２２）ｍ５－、－（ＣＲ２３Ｒ２４）ｍ６－Ｓ（Ｏ）ｒ－または－Ｓ（Ｏ）ｒ－（ＣＲ２５Ｒ２６）ｍ７－から選ばれ、
環Ａは、
Figure 0007290356000002
 の構造から選ばれ、
環Ｂは、
Figure 0007290356000003
 の構造から選ばれ、ここで、Ｙは、－Ｏ－または－Ｎ（Ｒ２７）－であり、
Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、－Ｃ０－８－Ｓ（Ｏ）ｒＲ２８、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｒ２９、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－８－ＮＲ３１Ｒ３２、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２または－Ｃ０－８－Ｎ（Ｒ３１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－１０アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ０－８－Ｓ（Ｏ）ｒＲ２８、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｒ２９、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－８－ＮＲ３１Ｒ３２、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２または－Ｃ０－８－Ｎ（Ｒ３１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、－Ｃ０－８－Ｓ（Ｏ）ｒＲ２８、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｒ２９、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－８－ＮＲ３１Ｒ３２、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２または－Ｃ０－８－Ｎ（Ｒ３１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０から選ばれ、あるいは、Ｒ２とＲ３は、それらと直接連結する炭素原子とＣ（Ｏ）、３－１０員シクロアルキル基または３－１０員複素環基を形成し、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ０－８－Ｓ（Ｏ）ｒＲ２８、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｒ２９、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－８－ＮＲ３１Ｒ３２、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２または－Ｃ０－８－Ｎ（Ｒ３１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
Ｒ４は、水素、重水素、水酸基、Ｃ１－４アルキル基、ビニル基、プロペニル基、アリル基、エチニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、フェニル基、ベンジル基、ジアゾール、トリアゾール、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、アミノスルホニル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基またはアセチル基から選ばれ、前記Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、フェニル基、ベンジル基、ジアゾール、トリアゾールは、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、シクロプロピル基、オキセタニル基、＝Ｏ、メトキシ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、アセチル基、アミノ基、ジメチルアミノ基またはアセチルアミノ基から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
あるいは、Ｒ４とＲ３は、それらと直接連結する炭素原子と５－１０員複素環基を形成し、前記５－１０員複素環基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ０－８－Ｓ（Ｏ）ｒＲ２８、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｒ２９、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｓ）Ｒ３０、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－８－ＮＲ３１Ｒ３２、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２または－Ｃ０－８－Ｎ（Ｒ３１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ０－８－Ｓ（Ｏ）ｒＲ２８、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｒ２９、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｓ）Ｒ３０、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－８－ＮＲ３１Ｒ３２、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２または－Ｃ０－８－Ｎ（Ｒ３１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
各Ｒ５は、それぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、ＳＦ５、－Ｃ０－８－Ｓ（Ｏ）ｒＲ２８、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｒ２９、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－８－ＮＲ３１Ｒ３２、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２または－Ｃ０－８－Ｎ（Ｒ３１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ０－８－Ｓ（Ｏ）ｒＲ２８、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｒ２９、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－８－ＮＲ３１Ｒ３２、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２または－Ｃ０－８－Ｎ（Ｒ３１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
各Ｒ６は、それぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、－Ｃ０－８－Ｓ（Ｏ）ｒＲ２８、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｒ２９、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－８－ＮＲ３１Ｒ３２、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２または－Ｃ０－８－Ｎ（Ｒ３１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ０－８－Ｓ（Ｏ）ｒＲ２８、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｒ２９、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－８－ＮＲ３１Ｒ３２、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２または－Ｃ０－８－Ｎ（Ｒ３１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に水素、重水素、フッ素、Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基またはフッ素置換Ｃ１－４アルキル基から選ばれ、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、それぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、－Ｃ０－８－Ｓ（Ｏ）ｒＲ２８、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｒ２９、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－８－ＮＲ３１Ｒ３２、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２または－Ｃ０－８－Ｎ（Ｒ３１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０から選ばれ、あるいは、Ｒ９とＲ１０、Ｒ１１とＲ１２、Ｒ１３とＲ１４、Ｒ１７とＲ１８、Ｒ２１とＲ２２、Ｒ２３とＲ２４、Ｒ２５とＲ２６は、それぞれ独立にそれらと直接連結する炭素原子とＣ（Ｏ）、３－６員シクロアルキル基および３－６員複素環基を形成し、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ０－８－Ｓ（Ｏ）ｒＲ２８、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｒ２９、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－８－ＮＲ３１Ｒ３２、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２または－Ｃ０－８－Ｎ（Ｒ３１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２７は、それぞれ独立に水素、重水素、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、－Ｃ０－８－Ｓ（Ｏ）ｒＲ２８、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９または－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ０－８－Ｓ（Ｏ）ｒＲ２８、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｒ２９、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－８－ＮＲ３１Ｒ３２、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２または－Ｃ０－８－Ｎ（Ｒ３１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
各Ｒ２８は、それぞれ独立に水素、重水素、水酸基、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、３－１０員複素環基、３－１０員複素環オキシ基、Ｃ５－１０アリール基、Ｃ５－１０アリールオキシ基、５－１０員ヘテロアリール基、５－１０員ヘテロアリールオキシ基または－ＮＲ３１Ｒ３２から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、＝Ｏ、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、３－１０員複素環基、３－１０員複素環オキシ基、Ｃ５－１０アリール基、Ｃ５－１０アリールオキシ基、５－１０員ヘテロアリール基、５－１０員ヘテロアリールオキシ基または－ＮＲ３１Ｒ３２から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
各Ｒ２９は、それぞれ独立に水素、重水素、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ５－１０アリール基または５－１０員ヘテロアリール基から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、＝Ｏ、シアノ基、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、３－１０員複素環基、３－１０員複素環オキシ基、Ｃ５－１０アリール基、Ｃ５－１０アリールオキシ基、５－１０員ヘテロアリール基、５－１０員ヘテロアリールオキシ基または－ＮＲ３１Ｒ３２から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
各Ｒ３０は、それぞれ独立に水素、重水素、水酸基、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、３－１０員複素環基、３－１０員複素環オキシ基、Ｃ５－１０アリール基、Ｃ５－１０アリールオキシ基、５－１０員ヘテロアリール基、５－１０員ヘテロアリールオキシ基または－ＮＲ３１Ｒ３２から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、シアノ基、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、３－１０員複素環基、３－１０員複素環オキシ基、Ｃ５－１０アリール基、Ｃ５－１０アリールオキシ基、５－１０員ヘテロアリール基、５－１０員ヘテロアリールオキシ基または－ＮＲ３１Ｒ３２から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
各Ｒ３１およびＲ３２は、それぞれ独立に水素、重水素、水酸基、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、スルホニル基、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、ｐ－トルエンスルホニル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはＣ１－１０アルカノイル基から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、カルボキシル基、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、３－１０員複素環基、３－１０員複素環オキシ基、Ｃ５－１０アリール基、Ｃ５－１０アリールオキシ基、５－１０員ヘテロアリール基、５－１０員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはＣ１－１０アルカノイル基から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
あるいは、Ｒ３１、Ｒ３２は、それらと直接連結する窒素原子と４－１０員複素環基を形成し、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ１－１０アルコキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルコキシ基、３－１０員複素環基、３－１０員複素環オキシ基、Ｃ５－１０アリール基、Ｃ５－１０アリールオキシ基、５－１０員ヘテロアリール基、５－１０員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはＣ１－１０アルカノイル基から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
ｍは、０～５の整数であり、ｎは、０～３の整数であり、ｐは、０～５の整数であり、
ｍ１、ｍ３、ｍ５およびｍ７は、それぞれ独立に１または２であり、
ｍ２、ｍ４およびｍ６は、それぞれ独立に０、１または２であり、
各ｒは、それぞれ独立に０、１または２である。
好ましい形態として、各Ｒ６は、それぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ５－８アリール基、５－８員ヘテロアリール基、－Ｃ０－４－Ｓ（Ｏ）ｒＲ２８、－Ｃ０－４－Ｏ－Ｒ２９、－Ｃ０－４－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、－Ｃ０－４－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－４－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－４－ＮＲ３１Ｒ３２、－Ｃ０－４－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２または－Ｃ０－４－Ｎ（Ｒ３１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ５－８アリール基、５－８員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ０－４－Ｓ（Ｏ）ｒＲ２８、－Ｃ０－４－Ｏ－Ｒ２９、－Ｃ０－４－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、－Ｃ０－４－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－４－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－４－ＮＲ３１Ｒ３２、－Ｃ０－４－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２または－Ｃ０－４－Ｎ（Ｒ３１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は、式（Ｉ）で表される化合物に示される。
さらに好ましい形態として、各Ｒ６は、水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ビニル基、アリル基、エチニル基、シクロプロピル基、３－オキセタニル基、３－アゼチジニル基、フェニル基、ピリジル基、ジアゾール、トリアゾール、メチルスルホニル基、アミノスルホニル基、メトキシ基、メトキシカルボニル基、カルボキシル基、アセチル基、アセトキシ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、アミノアシル基またはアセチルアミノ基から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、フェニル基、ピリジル基、メチルスルホニル基、水酸基、メトキシ基、カルボキシル基またはアミノ基から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換される。
さらにもっと好ましい形態として、前記式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩は、下記式（ＩＩａ）で表される化合物構造を有する。
Figure 0007290356000004
ただし、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ５－８アリール基、５－８員ヘテロアリール基、－Ｃ０－４－Ｓ（Ｏ）ｒＲ２８、－Ｃ０－４－Ｏ－Ｒ２９、－Ｃ０－４－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、－Ｃ０－４－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－４－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－４－ＮＲ３１Ｒ３２、－Ｃ０－４－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２または－Ｃ０－４－Ｎ（Ｒ３１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０から選ばれ、あるいは、Ｒ２とＲ３は、それらと直接連結する炭素原子とＣ（Ｏ）、３－１０員シクロアルキル基または３－１０員複素環基を形成し、
Ｒ４は、水素、重水素、水酸基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、フェニル基、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、アミノスルホニル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基またはアセチル基から選ばれ、前記Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、フェニル基は、任意にさらに重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、シクロプロピル基、オキセタニル基、メトキシ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、アセチル基、アミノ基、ジメチルアミノ基またはアセチルアミノ基から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
環Ａ、環Ｂ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、ｒ、ｍおよびｐは、式（Ｉ）で表される化合物に示される。
さらにもっと好ましい形態として、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩は、下記式（ＩＩＩａ１）、式（ＩＩＩａ２）、式（ＩＩＩａ３）または式（ＩＩＩａ４）で表される化合物構造を有する。
Figure 0007290356000005
ただし、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に水素、重水素、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、－Ｃ０－４－Ｏ－Ｒ２９、－Ｃ０－４－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、－Ｃ０－４－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０または－Ｃ０－４－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０から選ばれ、あるいは、Ｒ２とＲ３は、それらと直接連結する炭素原子とＣ（Ｏ）、３－６員シクロアルキル基または３－６員複素環基を形成し、
Ｒ４は、水素、重水素、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基または３－６員複素環基から選ばれ、前記Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基は、任意にさらに重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、シクロプロピル基、オキセタニル基、メトキシ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、アセチル基、アミノ基、ジメチルアミノ基またはアセチルアミノ基から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
各Ｒ５は、それぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基または－Ｏ－Ｒ２９から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロプロピル基、オキセタニル基、＝Ｏ、メトキシ基またはカルボキシル基から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
Ｒ７は、水素、重水素、フッ素、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基またはジデューテロメチル基から選ばれ、
環Ａ、Ｒ１、Ｒ２９、Ｒ３０およびｍは、式（Ｉ）で表される化合物に示される。
さらに好ましい形態として、前記式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩は、下記式（ＩＩｂ）で表される化合物構造を有する。
Figure 0007290356000006
ただし、Ｚは、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｎ（Ｒ３３）－または－（ＣＲ３５Ｒ３６）－から選ばれ、
Ｒ３３は、水素、重水素、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ５－８アリール基、５－８員ヘテロアリール基、－Ｃ０－４－Ｓ（Ｏ）ｒＲ２８、－Ｃ０－４－Ｏ－Ｒ２９、－Ｃ０－４－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、－Ｃ０－４－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－４－Ｃ（Ｓ）Ｒ３０、－Ｃ０－４－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０または－Ｃ０－４－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ５－８アリール基、５－８員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ０－４－Ｓ（Ｏ）ｒＲ２８、－Ｃ０－４－Ｏ－Ｒ２９、－Ｃ０－４－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、－Ｃ０－４－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－４－Ｃ（Ｓ）Ｒ３０、－Ｃ０－４－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０または－Ｃ０－４－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
各Ｒ３４は、それぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ５－８アリール基、５－８員ヘテロアリール基、－Ｃ０－４－Ｓ（Ｏ）ｒＲ２８、－Ｃ０－４－Ｏ－Ｒ２９、－Ｃ０－４－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、－Ｃ０－４－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－４－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－４－ＮＲ３１Ｒ３２、－Ｃ０－４－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２または－Ｃ０－４－Ｎ（Ｒ３１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ５－８アリール基、５－８員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ０－４－Ｓ（Ｏ）ｒＲ２８、－Ｃ０－４－Ｏ－Ｒ２９、－Ｃ０－４－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、－Ｃ０－４－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－４－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－４－ＮＲ３１Ｒ３２、－Ｃ０－４－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２または－Ｃ０－４－Ｎ（Ｒ３１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
Ｒ３５は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ５－８アリール基、５－８員ヘテロアリール基、－Ｃ０－４－Ｓ（Ｏ）ｒＲ２８、－Ｃ０－４－Ｏ－Ｒ２９、－Ｃ０－４－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、－Ｃ０－４－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－４－Ｃ（Ｓ）Ｒ３０または－Ｃ０－４－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ５－８アリール基、５－８員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ０－４－Ｓ（Ｏ）ｒＲ２８、－Ｃ０－４－Ｏ－Ｒ２９、－Ｃ０－４－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、－Ｃ０－４－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－４－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－４－ＮＲ３１Ｒ３２、－Ｃ０－４－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２または－Ｃ０－４－Ｎ（Ｒ３１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
Ｒ３６は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ５－８アリール基、５－８員ヘテロアリール基、－Ｃ０－４－Ｓ（Ｏ）ｒＲ２８、－Ｃ０－４－Ｏ－Ｒ２９、－Ｃ０－４－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、－Ｃ０－４－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－４－Ｃ（Ｓ）Ｒ３０または－Ｃ０－４－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ５－８アリール基、５－８員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ０－４－Ｓ（Ｏ）ｒＲ２８、－Ｃ０－４－Ｏ－Ｒ２９、－Ｃ０－４－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、－Ｃ０－４－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－４－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－４－ＮＲ３１Ｒ３２、－Ｃ０－４－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２または－Ｃ０－４－Ｎ（Ｒ３１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
ｑは、０～４の整数であり、環Ａ、環Ｂ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、ｍ、ｒ、ｐは式（Ｉ）で表される化合物に示される。
さらにもっと好ましい形態として、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩は、下記式（ＩＩＩｂ１）、式（ＩＩＩｂ２）、式（ＩＩＩｂ３）、式（ＩＩＩｂ４）または式（ＩＩＩｂ５）で表される化合物構造を有する。
Figure 0007290356000007
 ただし、Ｚは、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｎ（Ｒ３３）－または－（ＣＲ３５Ｒ３６）－から選ばれ、
各Ｒ５は、それぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基または－Ｏ－Ｒ２９から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロプロピル基、オキセタニル基、＝Ｏ、メトキシ基またはカルボキシル基から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
Ｒ７は、水素、重水素、フッ素、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基またはジデューテロメチル基から選ばれ、
Ｒ３３は、水素、重水素、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、－Ｃ０－４－Ｓ（Ｏ）ｒＲ２８、－Ｃ０－４－Ｏ－Ｒ２９、－Ｃ０－４－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、－Ｃ０－４－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－４－Ｃ（Ｓ）Ｒ３０、－Ｃ０－４－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０または－Ｃ０－４－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、＝Ｏ、－Ｃ０－４－Ｓ（Ｏ）ｒＲ２８、－Ｃ０－４－Ｏ－Ｒ２９、－Ｃ０－４－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、－Ｃ０－４－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－４－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０または－Ｃ０－４－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
Ｒ３５は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、－Ｏ－Ｒ２９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、＝Ｏ、－Ｓ（Ｏ）ｒＲ２８、－Ｃ０－４－Ｏ－Ｒ２９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
Ｒ３６は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基またはＣ３－６シクロアルキル基から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、フッ素、塩素、シアノ基、ニトロ基、アジド基、メチル基、エチル基、水酸基、メトキシ基またはカルボキシル基から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
環Ａ、Ｒ１、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２およびｍは、式（Ｉ）で表される化合物に示される。






さらにもっと好ましい形態として、前記式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩において、環Ａと－（Ｒ１）ｍとは、以下のような構造を形成し、
Figure 0007290356000008
ただし、各Ｒ１は、それぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基または－Ｏ－Ｒ２９から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロプロピル基、オキセタニル基、＝Ｏ、メトキシ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、アセチル基、アミノ基、ジメチルアミノ基またはアセチルアミノ基から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
各Ｒ２８は、それぞれ独立に水素、重水素、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３－８員複素環基、Ｃ５－８アリール基、５－８員ヘテロアリール基または－ＮＲ３１Ｒ３２から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、＝Ｏ、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ３－８シクロアルコキシ基または３－８員複素環基から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
各Ｒ２９は、それぞれ独立に水素、重水素、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３－８員複素環基、Ｃ５－８アリール基または５－８員ヘテロアリール基から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、＝Ｏ、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ３－８シクロアルコキシ基または３－８員複素環基から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
各Ｒ３０は、それぞれ独立に水素、重水素、水酸基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ３－８シクロアルコキシ基、３－８員複素環基、３－８員複素環オキシ基、Ｃ５－８アリール基、Ｃ５－８アリールオキシ基、５－８員ヘテロアリール基、５－８員ヘテロアリールオキシ基または－ＮＲ３１Ｒ３２から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ３－８シクロアルコキシ基、３－８員複素環基、３－８員複素環オキシ基、Ｃ５－８アリール基、Ｃ５－８アリールオキシ基、５－８員ヘテロアリール基、５－８員ヘテロアリールオキシ基または－ＮＲ３１Ｒ３２から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
各Ｒ３１およびＲ３２は、それぞれ独立に水素、重水素、水酸基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３－８員複素環基、アミノ基、モノアルキルアミノ基またはジアルキルアミノ基から選ばれる。
最も好適な形態として、前記式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩は以下に示される化合物を含むが、これらに限定されない。
Figure 0007290356000009
Figure 0007290356000010
Figure 0007290356000011
Figure 0007290356000012
Figure 0007290356000013
Figure 0007290356000014
Figure 0007290356000015
Figure 0007290356000016
Figure 0007290356000017
本発明の第二の側面は、前記式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩の製造方法を提供し、
Figure 0007290356000018
 あるいは、
Figure 0007290356000019
 の段階を含み、
任意に、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４置換基の定義に基づいて、さらなる置換反応により式（Ｉ）で表される化合物を得、
ここで、環Ａ、環Ｂ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ、ｎおよびｐは、式（Ｉ）で表される化合物に示される。
本発明の第三の側面は、前記式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩と、薬用可能な担体とを含む薬物組成物を提供する。
本発明の第四の側面は、１つまたは複数の腫瘍、癌、代謝性疾患、自己免疫疾患または障害を治療するための薬物の製造における前記式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩の適用を提供する。
好ましい形態として、前記適用において、前記代謝性疾患、自己免疫疾患または障害は、異位性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、にきび、ざ瘡、嚢胞性線維症、同種異系移植片拒絶反応、多発性硬化症、強皮症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、乾癬、橋本病、関節炎、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎、若年性慢性関節リウマチ、骨関節炎、強直性脊椎炎、乾癬関節炎（ＰｓＡ）、自己免疫性糖尿病、１型糖尿病、２型糖尿病、肥満、脂肪肝、脂肪組織関連炎症、膵臓炎、甲状腺炎、自己免疫性甲状腺疾患、胆汁性肝硬変、肝線維化、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、潰瘍性結腸炎、クローン病、区域性腸炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、ジョギング症候群（Ｓジョギング症候群）、原発性硬化性胆管炎、自己免疫性多内分泌腺症候群１型、自己免疫性多内分泌腺症候群２型、腹腔疾患、神経炎、全身性硬化症、子宮内膜症、ベーチェット病、心筋炎、皮膚筋炎、多発性筋炎、移植片対宿主病、サルコイドーシス、心筋梗塞、肺動脈性肺高血圧症、リーシュマニア症、クローン病、自己免疫性眼疾患、視神経炎、視神経脊髄炎、乾性角結膜炎、ぶどう膜炎、インスリン抵抗性、重症筋無力症、加齢黄斑変性、ギラン・バレー症候群、糸球体腎炎、強膜炎、大うつ病性障害、季節性情動障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、双極性障害、自閉症、てんかん、アルツハイマー病、ぜん息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性鼻炎、ステロイド抵抗性ぜん息、中毒性びまん性甲状腺腫、閉塞性睡眠時無呼吸症候群（ＯＳＡＳ）、鼻ポリープまたは睡眠および／または概日リズム変動に関連する中枢神経障害から選ばれる。
好ましい形態として、前記適用において、前記腫瘍または癌は、卵管腫瘍、卵巣腫瘍、腹膜腫瘍、４期メラノーマ、固形腫瘍、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、乳頭状腎細胞癌、頭頸部腫瘍、リンパ腫、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、滑膜肉腫、肝細胞癌、乳癌、子宮癌、結腸癌、肺癌、胃癌、直腸癌、膵臓癌、脳腫瘍、皮膚癌、口腔癌、前立腺癌、骨癌、腎臓癌、卵巣癌、膀胱癌、肝癌、白血病または非小細胞肺癌から選ばれる。
本発明の第五の側面は、１つまたは複数の腫瘍、癌、代謝性疾患、自己免疫疾患または障害を治療するための薬物として利用される、前記式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、プロドラッグまたはその薬学的に許容される塩を提供する。
［具体的な実施形態］
本願の発明者は、幅広く、深く研究したところ、初めて、式（I）で表される構造を有する、１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン誘導体、その製造方法および使用を研究・開発した。本発明にかかる化合物はＲＯＲγｔキナーゼ活性に対して強い阻害作用を有し、治療する薬物の製造に幅広く使用することができ、新世代のＲＯＲγｔ作動薬として開発されることが期待されている。これに基づき、本発明を完成させた。
詳述：相反する陳述がない限り、以下の明細書と請求の範囲で使用される用語は下記の意味となる。
「アルキル基」とは、直鎖または分岐鎖含有の飽和の脂肪族炭化水素基をいうが、たとえば、「Ｃ１－８アルキル基」とは炭素原子を１～８個含む直鎖アルキル基および分岐鎖含有アルキル基をいい、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、ｎ－ヘキシル基、１－エチル－２－メチルプロピル基、１，１，２－トリメチルプロピル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、２，３－ジメチルブチル基、ｎ－ヘプチル基、２－メチルヘキシル基、３－メチルヘキシル基、４－メチルヘキシル基、５－メチルヘキシル基、２，３－ジメチルペンチル基、２，４－ジメチルペンチル基、２，２－ジメチルペンチル基、３，３－ジメチルペンチル基、２－エチルペンチル基、３－エチルペンチル基、ｎ－オクチル基、２，３－ジメチルヘキシル基、２，４－ジメチルヘキシル基、２，５－ジメチルヘキシル基、２，２－ジメチルヘキシル基、３，３－ジメチルヘキシル基、４，４－ジメチルヘキシル基、２－エチルヘキシル基、３－エチルヘキシル基、４－エチルヘキシル基、２－メチル－２－エチルペンチル基、２－メチル－３－エチルペンチル基やその様々な分岐鎖異性体などを含むが、これらに限定されない。
アルキル基は、任意に置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－１０アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ０－８－Ｓ（Ｏ）ｒＲ２８、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｒ２９、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－８－ＮＲ３１Ｒ３２、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２または－Ｃ０－８－Ｎ（Ｒ３１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０から選ばれる１つまたは複数（好ましくは１つ、２つ、３つまたは４つ）の基であることが好ましい。
「シクロアルキル基」とは飽和または部分不飽和の単環または多環の環状炭化水素の置換基をいうが、たとえば、「Ｃ３－１０シクロアルキル基」とは炭素原子を３～１０個含むシクロアルキル基をいい、単環式シクロアルキル基、多環式シクロアルキル基に分かれ、中では、
単環式シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロヘプタトリエニル基、シクロオクチル基などを含むが、これらに限定されない。
多環式シクロアルキル基は、スピロ環、縮合環および架橋環のシクロアルキル基を含む。「スピロシクロアルキル基」とは、単環の間で１つの炭素原子（スピロ原子と呼ぶ）を共有する多環基をいい、これらの基は１つまたは複数（好ましくは１つ、２つまたは３つ）の二重結合を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がない。環と環の間で共有するスピロ原子の数によってスピロシクロアルキル基はモノスピロシクロアルキル基、ジスピロシクロアルキル基またはポリスピロシクロアルキル基に分かれ、スピロシクロアルキル基は以下のものを含むが、これらに限定されない：
Figure 0007290356000020
「縮合シクロアルキル基」とは、系における各環が系におけるほかの環と隣接する一対の炭素原子を共有する全炭素多環基をいい、その１つまたは複数の環（好ましくは１つまたは２つ）は１つまたは複数の二重結合（好ましくは１つ、２つまたは３つ）を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がない。構成環の数によって二環、三環、四環または多環の縮合シクロアルキル基に分かれ、縮合シクロアルキル基は以下のものを含むが、これらに限定されない：
Figure 0007290356000021
「架橋シクロアルキル基」とは、任意の２つの環が直接連結しない２つの炭素原子を共有する全炭素多環基をいい、これらの基は１つまたは複数の二重結合（好ましくは１つ、２つまたは３つ）を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がない。構成環の数によって二環、三環、四環または多環の架橋シクロアルキル基に分かれ、架橋シクロアルキル基は以下のものを含むが、これらに限定されない：
Figure 0007290356000022
前記シクロアルキル基の環はアリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキルの環に縮合してもよいが、ここで、母体構造と連結した環はシクロアルキル基で、インダニル基、テトラヒドロナフチル基、ベンゾシクロヘプチル基などを含むが、これらに限定されない。
シクロアルキル基は、任意に置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－１０アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ０－８－Ｓ（Ｏ）ｒＲ２８、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｒ２９、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－８－ＮＲ３１Ｒ３２、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２または－Ｃ０－８－Ｎ（Ｒ３１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０から選ばれる１つまたは複数（好ましくは１つ、２つ、３つまたは４つ）の基であることが好ましい。
「複素環基」とは、飽和または部分不飽和の単環または多環の環状炭化水素の置換基で、そのうちの１つまたは複数（好ましくは１つ、２つ、３つまたは４つ）の環原子が窒素、酸素またはＳ（Ｏ）ｒ（ここで、ｒは整数の０、１、２である）から選ばれるヘテロ原子で、－Ｏ－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ－または－Ｓ－Ｓ－の環部分を含まず、残りの環原子が炭素である基をいう。たとえば、「５－１０員複素環基」とは、５～１０個の環原子を含む環基を、「３－１０員複素環基」とは、３～１０個の環原子を含む環基をいう。
単環式複素環基は、ピロリジル基、ピペリジル基、ピペラジル基、モルホリル基、チオモルホリル基、ホモピペラジル基などを含むが、これらに限定されない。
多環式複素環基は、スピロ環、縮合環および架橋環の複素環基を含む。「スピロ複素環基」とは、単環の間で一つの原子（スピロ原子と呼ぶ）を共有する多環式複素環基で、そのうちの一つまたは複数の環原子が窒素、酸素またはＳ（Ｏ）ｒ（ここで、ｒは整数の０、１、２である）から選ばれるヘテロ原子で、残りの環原子が炭素である基をいう。これらの基は１つまたは複数の二重結合（好ましくは１つ、２つ、３つまたは４つ）を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がない。環と環の間で共有するスピロ原子の数によってスピロ複素環基はモノスピロ複素環基、ジスピロ複素環基またはポリスピロ複素環基に分かれる。スピロ複素環基は、以下のものを含むが、これらに限定されない：
Figure 0007290356000023
「縮合複素環基」とは、系における各環が系におけるほかの環と隣接する一対の原子を共有する多環式複素環基をいい、１つまたは複数の環（好ましくは１つまたは２つ）は１つまたは複数の二重結合（好ましくは１つ、２つまたは３つ）を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がなく、そのうちの１つまたは複数（好ましくは１つ、２つ、３つまたは４つ）の環原子が窒素、酸素またはＳ（Ｏ）ｒ（ここで、ｒは整数の０、１、２である）から選ばれるヘテロ原子で、残りの環原子が炭素である。構成環の数によって二環、三環、四環または多環の縮合複素環基に分かれ、縮合複素環基は以下のものを含むが、これらに限定されない：
Figure 0007290356000024
「架橋複素環基」とは、任意の２つの環が直接連結しない２つの原子を共有する多環式複素環基をいい、これらの環は１つまたは複数（好ましくは１つ、２つまたは３つ）の二重結合を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がなく、そのうちの１つまたは複数の環原子（好ましくは１つ、２つ、３つまたは４つ）が窒素、酸素またはＳ（Ｏ）ｒ（ここで、ｒは整数の０、１、２である）から選ばれるヘテロ原子で、残りの環原子が炭素である。構成環の数によって二環、三環、四環または多環の架橋複素環基に分かれ、架橋複素環基は以下のものを含むが、これらに限定されない：
Figure 0007290356000025
前記複素環基の環はアリール基、ヘテロアリール基またはシクロアルキル基の環に縮合してもよいが、ここで、母体構造と連結した環は複素環基で、以下のものを含むが、これらに限定されない：
Figure 0007290356000026
複素環基は、任意に置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－１０アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ０－８－Ｓ（Ｏ）ｒＲ２８、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｒ２９、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－８－ＮＲ３１Ｒ３２、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２または－Ｃ０－８－Ｎ（Ｒ３１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０から選ばれる１つまたは複数（好ましくは１つ、２つ、３つまたは４つ）の基であることが好ましい。
「アリール基」とは全炭素の単環または縮合多環（すなわち隣接する炭素原子対を共有する環）の基で、共役のπ電子系を有する多環（すなわち隣接する炭素原子対を持つ環）の基をいい、たとえば、「Ｃ５－１０アリール基」とは５～１０個の炭素を含む全炭素アリール基を、「５－１０員アリール基」とは５～１０個の炭素を含む全炭素アリール基をいい、フェニル基やナフチル基を含むが、これらに限定されない。前記アリール基の環はヘテロアリール基、複素環基またはシクロアルキル環に縮合してもよいが、ここで、母体構造と連結した環はアリール環で、以下のものを含むが、これらに限定されない：
Figure 0007290356000027
アリール基は、置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－１０アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ０－８－Ｓ（Ｏ）ｒＲ２８、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｒ２９、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－８－ＮＲ３１Ｒ３２、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２または－Ｃ０－８－Ｎ（Ｒ３１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０から選ばれる１つまたは複数（好ましくは１つ、２つ、３つまたは４つ）の基であることが好ましい。
「ヘテロアリール基」とは１～４個のヘテロ原子を含むヘテロ芳香族系で、前記ヘテロ原子が窒素、酸素またはＳ（Ｏ）ｒ（ここで、ｒは整数の０、１、２である）から選ばれるヘテロ原子である基をいうが、たとえば、５－８員ヘテロアリール基とは５～８個の環原子を含むヘテロ芳香族系を、５－１０員ヘテロアリール基とは５～１０個の環原子を含むヘテロ芳香族系をいい、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピロリル基、Ｎ－アルキルピロリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基などを含むが、これらに限定されない。前記ヘテロアリール基の環はアリール基、複素環基またはシクロアルキル環に縮合してもよいが、ここで、母体構造と連結した環はヘテロアリール環で、以下のものを含むが、これらに限定されない：
Figure 0007290356000028
ヘテロアリール基は、任意に置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－１０アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ０－８－Ｓ（Ｏ）ｒＲ２８、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｒ２９、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－８－ＮＲ３１Ｒ３２、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２または－Ｃ０－８－Ｎ（Ｒ３１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０から選ばれる１つまたは複数の基であることが好ましい。
「アルケニル基」とは、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素－炭素二重結合からなる、前記のように定義されるアルキル基をいうが、たとえば、Ｃ２－８アルケニル基とは２～８個の炭素を含む、直鎖または分岐鎖含有のアルケニル基をいう。ビニル基、１－プロペニル基、２－プロペニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基や３－ブテニル基などを含むが、これらに限定されない。
アルケニル基は、置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－１０アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ０－８－Ｓ（Ｏ）ｒＲ２８、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｒ２９、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－８－ＮＲ３１Ｒ３２、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２または－Ｃ０－８－Ｎ（Ｒ３１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０から選ばれる１つまたは複数（好ましくは１つ、２つ、３つまたは４つ）の基であることが好ましい。
「アルキニル基」とは、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素－炭素三重結合からなる、前記のように定義されるアルキル基をいうが、たとえば、Ｃ２－８アルキニル基とは２～８個の炭素を含む、直鎖または分岐鎖含有のアルキニル基をいう。エチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基、１－ブチニル基、２－ブチニル基や３－ブチニル基などを含むが、これらに限定されない。
アルキニル基は、置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－１０アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ０－８－Ｓ（Ｏ）ｒＲ２８、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｒ２９、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－８－ＮＲ３１Ｒ３２、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２または－Ｃ０－８－Ｎ（Ｒ３１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０から選ばれる１つまたは複数（好ましくは１つ、２つ、３つまたは４つ）の基であることが好ましい。
「アルコキシ基」とは－Ｏ－（アルキル基）をいうが、そのアルキル基の定義は前記の通りで、たとえば、「Ｃ１－８アルコキシ基」とは１～８個の炭素を含むアルキルオキシ基をいい、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などを含むが、これらに限定されない。
アルコキシ基は、任意に置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－１０アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ０－８－Ｓ（Ｏ）ｒＲ２８、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｒ２９、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－８－ＮＲ３１Ｒ３２、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２または－Ｃ０－８－Ｎ（Ｒ３１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０から選ばれる１つまたは複数（好ましくは１つ、２つ、３つまたは４つ）の基であることが好ましい。
「シクロアルキルオキシ基」とは－Ｏ－（無置換のシクロアルキル基）をいうが、そのシクロアルキル基の定義は前記の通りで、たとえば、「Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基」とは３～１０個の炭素を含むシクロアルキルオキシ基をいい、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などを含むが、これらに限定されない。
シクロアルコキシ基は、任意に置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－１０アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ０－８－Ｓ（Ｏ）ｒＲ２８、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｒ２９、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－８－ＮＲ３１Ｒ３２、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２または－Ｃ０－８－Ｎ（Ｒ３１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０から選ばれる１つまたは複数（好ましくは１つ、２つ、３つまたは４つ）の基であることが好ましい。
「３－１０員複素環オキシ基」とは－Ｏ－（無置換の３－１０員複素環基）をいうが、その３－１０員複素環基の定義は前記の通りで、３－１０員複素環オキシ基は、任意に置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－１０アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ０－８－Ｓ（Ｏ）ｒＲ２８、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｒ２９、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－８－ＮＲ３１Ｒ３２、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２または－Ｃ０－８－Ｎ（Ｒ３１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０から選ばれる１つまたは複数（好ましくは１つ、２つ、３つまたは４つ）の基であることが好ましい。
「Ｃ５－１０アリールオキシ基」とは－Ｏ－（無置換のＣ５－１０アリール基）をいうが、そのＣ５－１０アリール基の定義は前記の通りで、Ｃ５－１０アリールオキシ基は、任意に置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－１０アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ０－８－Ｓ（Ｏ）ｒＲ２８、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｒ２９、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－８－ＮＲ３１Ｒ３２、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２または－Ｃ０－８－Ｎ（Ｒ３１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０から選ばれる１つまたは複数の基であることが好ましい。
「５－１０員ヘテロアリールオキシ基」とは－Ｏ－（無置換の５－１０員ヘテロアリール基）をいうが、その５－１０員ヘテロアリール基の定義は前記の通りで、５－１０員ヘテロアリールオキシ基は、任意に置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－１０アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ０－８－Ｓ（Ｏ）ｒＲ２８、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｒ２９、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－８－ＮＲ３１Ｒ３２、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２または－Ｃ０－８－Ｎ（Ｒ３１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０から選ばれる１つまたは複数（好ましくは１つ、２つ、３つまたは４つ）の基であることが好ましい。
「Ｃ１－８アルカノイル基」とはＣ１－８アルキル酸から水酸基を除いて残った１価の原子団をいうが、通常、「Ｃ０－７－Ｃ（Ｏ）－」とも表示され、たとえば、「Ｃ１－Ｃ（Ｏ）－」とはアセチル基を、「Ｃ２－Ｃ（Ｏ）－」とはプロピオニル基を、「Ｃ３－Ｃ（Ｏ）－」とはブチリル基またはイソブチリル基をいう。
「－Ｃ０－８－Ｓ（Ｏ）ｒＲ２８」とは－Ｓ（Ｏ）ｒＲ２８における硫黄原子がＣ０－８アルキル基に連結したものをいうが、そのＣ０アルキル基とは結合で、Ｃ１－８アルキル基の定義は前記の通りである。
「－Ｃ０－８－Ｏ－Ｒ２９」とは－Ｏ－Ｒ２９における酸素原子がＣ０－８アルキル基に連結したものをいうが、そのＣ０アルキル基とは結合で、Ｃ１－８アルキル基の定義は前記の通りである。
「－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９」とは－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９におけるカルボニル基がＣ０－８アルキル基に連結したものをいうが、そのＣ０アルキル基とは結合で、Ｃ１－８アルキル基の定義は前記の通りである。
「－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０」とは－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０におけるカルボニル基がＣ０－８アルキル基に連結したものをいうが、そのＣ０アルキル基とは結合で、Ｃ１－８アルキル基の定義は前記の通りである。
「－Ｃ０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０」とは－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０における酸素原子がＣ０－８アルキル基に連結したものをいうが、そのＣ０アルキル基とは結合で、Ｃ１－８アルキル基の定義は前記の通りである。
「－Ｃ０－８－ＮＲ３１Ｒ３２」とは－ＮＲ３１Ｒ３２における窒素原子がＣ０－８アルキル基に連結したものをいうが、そのＣ０アルキル基とは結合で、Ｃ１－８アルキル基の定義は前記の通りである。
「－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２」とは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２におけるカルボニル基がＣ０－８アルキル基に連結したものをいうが、そのＣ０アルキル基とは結合で、Ｃ１－８アルキル基の定義は前記の通りである。
「－Ｃ０－８－Ｎ（Ｒ３１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０」とは－Ｎ（Ｒ３１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０における窒素原子がＣ０－８アルキル基に連結したものをいうが、そのＣ０アルキル基とは結合で、Ｃ１－８アルキル基の定義は前記の通りである。
「ハロゲン置換のＣ１－８アルキル基」とはアルキル基における水素が任意にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素の原子で置換された、炭素１～８個のアルキル基をいうが、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリブロモメチル基などを含むが、これらに限定されない。
「ハロゲン置換のＣ１－８アルコキシ基」とはアルキル基における水素が任意にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素の原子で置換された、炭素１～８個のアルコキシ基をいう。ジフルオロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、ジブロモメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、トリブロモメトキシ基などを含むが、これらに限定されない。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。「ＤＣＭ」とはジクロロメタンをいう。「ＰＥ」とは石油エーテルをいう。「ＥＡ／ＥｔＯＡｃ」とは酢酸エチルをいう。「ＴＨＦ」とはテトラヒドロフランをいう。「ＰＥ」とは石油エーテルをいう。「ＤＭＳＯ」とはジメチルスルホキシドをいう。「ＭｅＣＮ」とはアセトニトリルをいう。「ＤＭＥ」とはジメチルエーテルをいう。「Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２」とは［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウムをいう。
「任意の」または「任意に」とは後記の事項または環境によって可能であるが必ずしも発生するわけではないという意味で、当該記述は当該事項または環境が発生する場合または発生しない場合を含む。たとえば、「任意にアルキル基で置換された複素環基」とはアルキル基が存在しうるが必ずしも存在するわけではないという意味で、当該記述は複素環基がアルキル基で置換された場合および複素環基がアルキル基で置換されていない場合を含む。
「置換」とは基における１個または複素の水素原子が互いに独立に相応する数の置換基によって置換されることをいう。もちろん、置換基はこれらが化学的に可能な位置にあるだけで、当業者は格別な努力を要することなく（実験的にまたは理論的に）置換が可能か不可能か確認することができる。たとえば、遊離水素を有するアミノ基または水酸基は不飽和結合を有する炭素原子（たとえばオレフィン）と結合する場合不安定な可能性がある。
「薬物組成物」とは、一つまたは複数の本明細書に記載された化合物あるいはその生理学／薬用可能な塩またはプロドラッグとほかの化学成分の混合物と、ほかの成分、たとえば、生理学／薬用可能な担体および賦形剤とを含有するものを表す。薬物組成物の目的は生物体への投与を促進し、活性成分の吸収に貢献することによって生物活性を発揮させることである。
以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく、全面的に説明するが、本発明を制限するものではなく、本発明は実施例の内容のみに限定されないものでもない。
本発明の化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）および／または液相質量分析（ＬＣ－ＭＳ）によって確認された。ＮＭＲの化学シフト（δ）は百万分の一（ｐｐｍ）の単位で表示する。ＮＭＲの測定は、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ－４００またはＢｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ－５００核磁気共鳴装置が使用され、測定の溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ６）、重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）および重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）で、内部標準はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）であった。
液相質量分析ＬＣ－ＭＳの測定はＡｇｉｌｅｎｔ ６１２０質量分析装置を使用した。ＨＰＬＣの測定はアジレントの１２００ＤＡＤ高圧液相クロマトグラフ（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １５０×４．６ ｍｍカラム）およびＷａｔｅｒｓ ２６９５－２９９６高圧液相クロマトグラフ（Ｇｉｍｉｎｉ Ｃ１８ １５０×４．６ ｍｍカラム）を使用した。
薄層クロマトグラフィーのシリカゲル板は煙台黄海ＨＳＧＦ２５４または青島ＧＦ２５４のシリカゲル板が使用され、ＴＬＣに使用された規格は０．１５ ｍｍ～０．２０ ｍｍで、薄層クロマトグラフィー法による製品の分離・精製に用いられた規格は０．４ ｍｍ～０．５ ｍｍである。カラムクロマトグラフィーは通常煙台黄海シリカゲルの２００～３００メッシュのシリカゲルが担体として使用された。
本発明の実施例における出発原料は既知の市販品、あるいは本分野で既知の方法によって合成することができるものである。
特別に説明しない限り、本発明のすべての反応はいずれも連続的な磁気撹拌で、乾燥窒素またはアルゴンの雰囲気において行われ、溶媒は乾燥溶媒で、反応温度の単位はセルシウス度（℃）である。
一、中間体の製造
１、６－ブロモ－１－メチル－４－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリンの製造
Figure 0007290356000029
 第一工程：２－（（４－ブロモ－２－ニトロフェニル）（メチル）アミノ）エタン－１－オールの合成
Figure 0007290356000030
２５０ ｍＬ一口フラスコに、４－ブロモ－１－フルオロ－２－ニトロフェニル（２．５０ ｇ、１１．４ ｍｍｏｌ）、２－（メチルアミノ）エタン－１－オール（２．１３ ｇ、２８．４ ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．７０ ｇ、３４．１ ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ ｍＬ）を入れて、６０℃で２時間攪拌し反応させた。冷却し水（５０ ｍＬ）を入れて、酢酸エチルで抽出した（５０ ｍＬ×２）。有機相を、飽和食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄して分層し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮することにより、産物２－（（４－ブロモ－２－ニトロフェニル）（メチル）アミノ）エタン－１－オール（３．２０ ｇ、収率１００％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２７５．０ ［Ｍ＋１］＋。
第二工程：２－（（２－アミノ－４－ブロモフェニル）（メチル）アミノ）エタン－１－オールの合成
Figure 0007290356000031
１００ ｍＬ一口フラスコに、２－（（４－ブロモ－２－ニトロフェニル）（メチル）アミノ）エタン－１－オール（３．２０ ｇ、９９％、１１．６ ｍｍｏｌ）、水（５０ ｍＬ）、鉄粉（２．３５ ｇ、４１．９ ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（６２６ ｍｇ、１１．６ ｍｍｏｌ）を入れた。次いで１０５℃で一晩反応させ、４０－５０℃まで冷却した後、セライトで濾過し、ケーキを酢酸エチルで溶出する（２０ ｍＬ×４）。濾液を分層し、水相をさらに酢酸エチルで抽出した（５０ ｍＬ）。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにより分離して［溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝２：１－１：３］、２－（（２－アミノ－４－ブロモフェニル）（メチル）アミノ）エタン－１－オール（２．３０ ｇ、収率７６．９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２４５．０ ［Ｍ＋１］＋。
第三工程：４－ブロモ－Ｎ１－（２－クロロエチル）－Ｎ１－メチルフェニル－１，２－ジアミンの合成
Figure 0007290356000032
２５０ ｍＬ一口フラスコに、２－（（２－アミノ－４－ブロモフェニル）（メチル）アミノ）エタン－１－オール（２．３０ ｇ、９５％、８．９１ ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５０ ｍＬ）を入れ、次いで氷浴下で塩化スルホキシド（１．２７ ｇ、１０．７ ｍｍｏｌ）を滴下した後、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを２滴入れた。反応液を室温まで昇温して１時間攪拌した後、さらに３５℃まで昇温して２．５時間攪拌した。濃縮し、さらに希水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ）を入れて、ジクロロメタンで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させた。得られた物質をフラッシュシリカゲルカラムにより分離して［溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝０：１００～１５：８５］、４－ブロモ－Ｎ１－（２－クロロエチル）－Ｎ１－メチルフェニル－１，２－ジアミン（１．８４ ｇ、収率７４．４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２６３．０ ［Ｍ＋１］＋。
第四工程：６－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリンの合成
Figure 0007290356000033
４－ブロモ－Ｎ１－（２－クロロエチル）－Ｎ１－メチルフェニル－１，２－ジアミン（１．８４ ｇ、９５％、６．６３ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ ｍＬ）に溶解させ、さらに炭酸カリウム（１．８３ ｇ、１３．３ ｍｍｏｌ）を入れた。８０℃で１時間攪拌し、次いで１００℃まで昇温して、１．５時間攪拌し反応させた。室温まで冷却し、水（５０ ｍＬ）を入れて、酢酸エチル（５０ ｍＬ）で２回抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム（８０ ｍＬ）で１回洗浄した。有機相を乾燥させ濾過し、濾液を濃縮して、得られた粗製品をフラッシュシリカゲルカラムにより分離して［溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝０：１００～７０：３０］、６－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン（７５０ ｍｇ、収率４７．３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２２７．０ ［Ｍ＋１］＋。
第五工程：６－ブロモ－１－メチル－４－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリンの合成
Figure 0007290356000034
６－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン（３７５ ｍｇ、９５％、１．５７ ｍｍｏｌ）、３－（トリフルオロメチル）塩化ベンゼンスルホニル（４２２ ｍｇ、１．７３ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ ｍＬ）に溶解させ、さらに４－ジメチルアミノピリジン（３７５ ｍｇ、９５％、１．５７ ｍｍｏｌ）を入れた。室温で一晩攪拌し反応させ、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示してから、反応液を濃縮乾固し、残りをフラッシュシリカゲルカラムにより分離して［溶離液：ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝０～８０％］、６－ブロモ－１－メチル－４－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン（４８０ ｍｇ、収率６６．７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：４３５．０ ［Ｍ＋１］＋。
２、ｔ－ブチル ６－ブロモ－４－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－３，４－ジヒドロキノキサリン－１（２Ｈ）－カルボキシレートの製造
Figure 0007290356000035
 第一工程：メチル （４－ブロモ－２－ニトロフェニル）グリシンエステルの合成
Figure 0007290356000036
２５０ ｍＬ一口フラスコに、４－ブロモ－１－フルオロ－２－ニトロフェニル（２．０ ｇ、９．０９ ｍｍｏｌ）、グリシンメチルエステル塩酸塩（１．２６ ｇ、１０．０ ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．５ ｍＬ、１４．５ ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３０ ｍＬ）を入れて、８０℃で２時間攪拌し反応させた。冷却し水（４０ ｍＬ）を入れて、酢酸エチルで抽出した（７０ ｍＬ×２）。有機相を、飽和食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄して分層し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮することにより、産物メチル （４－ブロモ－２－ニトロフェニル）グリシンエステル（２．１ ｇ、収率７１．９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２８９．０ ［Ｍ＋１］＋。
第二工程：７－ブロモ－３，４－ジヒドロキノキサリン－２（１Ｈ）－オンの合成
Figure 0007290356000037
１００ ｍＬ一口フラスコに、メチル （４－ブロモ－２－ニトロフェニル）グリシンエステル（１．８ ｇ、９０％、５．６ ｍｍｏｌ）、酢酸（２０ ｍＬ）、鉄粉（１．５７ ｇ、２８．０ ｍｍｏｌ）を入れた。次いで６０℃で２．５時間反応させ、４０－５０℃まで冷却した後、セライトで濾過し、ケーキを酢酸エチルで溶出した（２０ ｍＬ×４）。濾液を分層し、水相をさらに酢酸エチルで抽出した（５０ ｍＬ）。有機相を合併し、飽和食塩水（５０ ｍＬ×２）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ ｍＬ×２）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮する。濃縮物をシリカゲルカラムにより分離して［溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝９５：５－０：１００］、７－ブロモ－３，４－ジヒドロキノキサリン－２（１Ｈ）－オン（１．０ ｇ、収率７４．７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２２７．０ ［Ｍ＋１］＋。
第三工程：ｔ－ブチル ６－ブロモ－３－オキソ－３，４－ジヒドロキノキサリン－１（２Ｈ）－カルボキシレートの合成
Figure 0007290356000038
１００ ｍＬ一口フラスコに、７－ブロモ－３，４－ジヒドロキノキサリン－２（１Ｈ）－オン（５００ ｍｇ、９５％、２．１ ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１５ ｍＬ）を入れて、次いでジ－ｔ－ブチルジカーボネート（６８４ ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）と４－ジメチルアミノピリジン（６８４ ｍｇ、３．１４ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を４０℃まで昇温し２時間攪拌した。濃縮し、得られた物質をフラッシュシリカゲルカラムにより分離して［溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝０：１００～４０：６０］、ｔ－ブチル ６－ブロモ－３－オキソ－３，４－ジヒドロキノキサリン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（５８０ ｍｇ、収率８０．０％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：３４９．０ ［Ｍ＋２３］＋， ２７１．０ ［Ｍ－５６］＋。
第四工程：ｔ－ブチル ６－ブロモ－３，４－ジヒドロキノキサリン－１（２Ｈ）－カルボキシレートの合成
Figure 0007290356000039
ｔ－ブチル ６－ブロモ－３－オキソ－３，４－ジヒドロキノキサリン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（２６０ ｍｇ、９５％、０．７５ ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（６ ｍＬ）に溶解させ、さらにボランジメチルスルフィド錯体（２Ｍ テトラヒドロフラン溶液、１．１３ ｍＬ、２．２６ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を５０℃で１．５時間攪拌し、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示してから、次いでメタノール（１０ ｍＬ）を入れ反応をクエンチして、さらに４０℃で１時間攪拌した。濃縮し、得られた粗製品をフラッシュシリカゲルカラムにより分離して［溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝０：１００～５０：５０］、ｔ－ブチル ６－ブロモ－３，４－ジヒドロキノキサリン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（２１０ ｍｇ、収率８４．９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：３１３．０ ［Ｍ＋１］＋。
第五工程：ｔ－ブチル ６－ブロモ－４－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－３，４－ジヒドロキノキサリン－１（２Ｈ）－カルボキシレートの合成
Figure 0007290356000040
ｔ－ブチル ６－ブロモ－３，４－ジヒドロキノキサリン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（２１０ ｍｇ、９５％、０．６４ ｍｍｏｌ）、３－（トリフルオロメチル）塩化ベンゼンスルホニル（１７１ ｍｇ、０．７０ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ ｍＬ）に溶解させ、さらに４－ジメチルアミノピリジン（７８ ｍｇ、０．６４ ｍｍｏｌ）を入れた。室温で一晩攪拌し反応させ、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示してから、反応液を濃縮乾固し、残りをフラッシュシリカゲルカラムにより分離して［溶離剤：ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝０～６０％）］、薄い黄色の油状産物ｔ－ブチル ６－ブロモ－４－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－３，４－ジヒドロキノキサリン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（２７７ ｍｇ、収率７９．２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：４２１．０ ［Ｍ＋１］＋。
３、メチル （Ｓ）－３－（６－ブロモ－１－メチル－４－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン－２－イル）プロピオン酸エステルの製造
Figure 0007290356000041
 第一工程：ジメチル （４－ブロモ－２－ニトロフェニル）－Ｌ－グルタミン酸エステルの合成
Figure 0007290356000042
２５０ ｍＬ一口フラスコに、４－ブロモ－１－フルオロ－２－ニトロフェニル（１０．０ ｇ、４５．４ ｍｍｏｌ）、ジメチル Ｄ－グルタミン酸エステル塩酸塩（１１．５ ｇ、５４．５ ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２５．１ ｇ、１８２ ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ ｍＬ）を入れて、８０℃で１８時間攪拌し反応させた。冷却し水（１００ ｍＬ）を入れて、酢酸エチルで抽出した（１５０ ｍＬ×２）。有機相を、飽和食塩水（２００ ｍＬ×２）で洗浄して分層し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮物をシリカゲルカラムにより分離して［溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０－２０：８０］、ジメチル （４－ブロモ－２－ニトロフェニル）－Ｌ－グルタミン酸エステル（６．０ ｇ、収率３２．８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：３７５．０ ［Ｍ＋１］＋。
第二工程：メチル （Ｓ）－３－（６－ブロモ－３－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン－２－イル）プロピオン酸エステルおよび（Ｓ）－７－ブロモ－３，３ａ－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］キノキサリン－１，４（２Ｈ，５Ｈ）－ジオンの合成
Figure 0007290356000043
２５０ ｍＬ一口フラスコに、ジメチル （４－ブロモ－２－ニトロフェニル）－Ｌ－グルタミン酸エステル（６．０ ｇ、９３％、１４．９ ｍｍｏｌ）、氷酢酸（３０ ｍＬ）、鉄粉（４．１７ ｇ、７４．５ ｍｍｏｌ）を入れて、次いで６０℃で２時間反応させ、４０－５０℃まで冷却した後、セライトで濾過し、ケーキを酢酸エチルで溶出した（３０ ｍＬ＊５）。濾液を分層し、水相をさらに酢酸エチルで抽出した（５０ ｍＬ）。有機相を合併し、水（１００ ｍＬ）、飽和食塩水（１００ ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム（１００ ｍＬ×３）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮する。濃縮物をシリカゲルカラムにより分離して［溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０－０：１００］、メチル （Ｓ）－３－（６－ブロモ－３－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン－２－イル）プロピオン酸エステル（１．７ ｇ）（ＥＳＩ－ＭＳ：３１３．０ ［Ｍ＋１］＋）と、（Ｓ）－７－ブロモ－３，３ａ－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］キノキサリン－１，４（２Ｈ，５Ｈ）－ジオン（５００ ｍｇ） （ＥＳＩ－ＭＳ：２８１．０ ［Ｍ＋１］＋）を得た。
第三工程：メチル （Ｓ）－３－（６－ブロモ－１－メチル－３－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン－２－イル）プロピオン酸エステルの合成
Figure 0007290356000044
２５０ ｍＬ一口フラスコに、メチル （Ｓ）－３－（６－ブロモ－３－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン－２－イル）プロピオン酸エステル（１．７０ ｇ、５．１６ ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ ｍＬ）を入れ、次いでホルムアルデヒド水溶液（３．９ ｇ、４０％、５１．６ ｍｍｏｌ）と数滴の氷酢酸を入れて、反応液を室温で１．５時間攪拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．６２ ｇ、２５．８ ｍｍｏｌ）を入れて、さらに１８時間攪拌した。酢酸エチル（１５０ ｍＬ）を入れ、希釈してから飽和食塩水（１００ ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させた。得られた物質をフラッシュシリカゲルカラムにより分離して［溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝０：１００～１５：８５］、メチル （Ｓ）－３－（６－ブロモ－１－メチル－３－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン－２－イル）プロピオン酸エステル（６６０ ｍｇ、収率３４．４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２６３．０ ［Ｍ＋１］＋。
第四工程：メチル （Ｓ）－３－（６－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン－２－イル）プロピオン酸エステルの合成
Figure 0007290356000045
メチル （Ｓ）－３－（６－ブロモ－１－メチル－３－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン－２－イル）プロピオン酸エステル（６６０ ｍｇ、１．７８ ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）に溶解させ、さらにボランジメチルスルフィド錯体（２Ｍ テトラヒドロフラン溶液、２．２ ｍＬ、４．４４ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を４０℃で３時間攪拌し、ＬＣＭＳまたはプレートは反応が完了したことを示してから、次いでメタノール（１０ ｍＬ）を入れ反応をクエンチして、さらに５０℃まで昇温し、１時間攪拌した。濃縮し、得られた粗製品をフラッシュシリカゲルカラムにより分離して［溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝０：１００～４０：６０］、メチル （Ｓ）－３－（６－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン－２－イル）プロピオン酸エステル（３６０ ｍｇ、収率６１．４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：３１３．０ ［Ｍ＋１］＋。
第五工程：メチル （Ｓ）－３－（６－ブロモ－１－メチル－４－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン－２－イル）プロピオン酸エステルの合成
Figure 0007290356000046
メチル （Ｓ）－３－（６－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン－２－イル）プロピオン酸エステル（３６０ ｍｇ、１．０９ ｍｍｏｌ）、３－（トリフルオロメチル）塩化ベンゼンスルホニル（５３８ ｍｇ、２．１９ ｍｍｏｌ）をピリジン（８ ｍＬ）に溶解させ、さらに４－ジメチルアミノピリジン（１９９ ｍｇ、１．６４ ｍｍｏｌ）を入れた。５０℃で一晩攪拌し反応させ、ＬＣＭＳは反応がほぼ完了したことを示してから、反応液を濃縮乾固し、残りをフラッシュシリカゲルカラムにより分離して（０～８０％ ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）、メチル （Ｓ）－３－（６－ブロモ－１－メチル－４－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン－２－イル）プロピオン酸エステル（５６０ ｍｇ、収率９３．６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５２１．２ ［Ｍ＋１］＋。
４、（Ｓ）－７－ブロモ－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，３，３ａ，４，５－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］キノキサリンの製造
Figure 0007290356000047
 第一工程：（Ｓ）－７－ブロモ－１，２，３，３ａ，４，５－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］キノキサリンの合成
Figure 0007290356000048
（Ｓ）－７－ブロモ－３，３ａ－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］キノキサリン－１，４（２Ｈ，５Ｈ）－ジオン（１７０ ｍｇ、０．５７ ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３ ｍＬ）に溶解させ、さらにボランジメチルスルフィド錯体（２Ｍ テトラヒドロフラン溶液、０．８６ ｍＬ、１．７２ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を５０℃で２時間攪拌し、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示してから、次いでメタノール（１０ ｍＬ）を入れ反応をクエンチして、さらに５０℃で１時間攪拌した。濃縮し、得られた粗製品をフラッシュシリカゲルカラムにより分離して［溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝０：１００～５０：５０］、（Ｓ）－７－ブロモ－１，２，３，３ａ，４，５－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］キノキサリン（１００ ｍｇ、収率６５．９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：２５３．０ ［Ｍ＋１］＋。
第二工程：（Ｓ）－７－ブロモ－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，３，３ａ，４，５－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］キノキサリンの合成
Figure 0007290356000049
（Ｓ）－７－ブロモ－１，２，３，３ａ，４，５－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］キノキサリン（１００ ｍｇ、０．３７５ ｍｍｏｌ）、３－（トリフルオロメチル）塩化ベンゼンスルホニル（１３７ ｍｇ、０．５６３ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ ｍＬ）に溶解させ、さらに４－ジメチルアミノピリジン（４６ ｍｇ、０．３７５ ｍｍｏｌ）を入れた。室温で一晩攪拌し反応させ、ＬＣＭＳは反応がほぼ完了したことを示してから、反応液を濃縮乾固し、残りをフラッシュシリカゲルカラムにより分離して（０～３０％ ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）、（Ｓ）－７－ブロモ－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，３，３ａ，４，５－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］キノキサリン（１６０ ｍｇ、収率９３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：４６１．０ ［Ｍ＋１］＋。
５、ｔ－ブチル （Ｓ）－８－ブロモ－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－カルボキシレートの製造
Figure 0007290356000050
 第一工程：（Ｓ）－１－（４－ブロモ－２－ニトロフェニル）－４－（ｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－２－カルボン酸の合成
Figure 0007290356000051
４－ブロモ－１－フルオロ－２－ニトロフェニル（２．２ ｇ、１０ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ ｍＬ）に溶解させ、溶液に炭酸セシウム（９．７５ ｇ、３０ ｍｍｏｌ）と１－（ｔ－ブチル） ３－メチル （Ｓ）－ピペラジン－１，３－ジカルボキシレート（２．４４ ｍｇ、１０ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を７０℃で１６時間攪拌した。濃縮して溶剤を除去し、残りをフラッシュシリカゲルカラムにより分離して（Ｓ）－１－（４－ブロモ－２－ニトロフェニル）－４－（ｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－２－カルボン酸（（３１０ ｍｇ、７．２％））を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：３７４ ［Ｍ－５５］＋。
第二工程：ｔ－ブチル （Ｓ）－８－ブロモ－５－オキソ－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 0007290356000052
（Ｓ）－１－（４－ブロモ－２－ニトロフェニル）－４－（ｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－２－カルボン酸（８９０ ｍｇ、２．０ ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ ｍＬ）に溶解させ、その中に鉄粉（５６０ ｍｇ、１０ ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を７０℃で２時間攪拌し、濾過し、濃縮して溶剤を除去し、残りを飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、酢酸エチルで抽出して乾燥させ、濃縮してから、フラッシュシリカゲルカラムにより分離してｔ－ブチル （Ｓ）－８－ブロモ－５－オキソ－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－カルボキシレート（３２５ ｍｇ、４３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：３２６ ［Ｍ－５５］＋。
第三工程：ｔ－ブチル （Ｒ）－８－ブロモ－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 0007290356000053
ｔ－ブチル （Ｓ）－８－ブロモ－５－オキソ－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－カルボキシレート（３２５ ｍｇ、０．８５ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ ｍＬ）に溶解させ、その中にボランジメチルスルフィドのテトラヒドロフラン溶液（１．３ ｍＬ、２Ｍ）を入れた。反応液を５０℃で１６時間攪拌してから、０℃まで冷却し、メタノールで反応をクエンチして、濃縮して溶剤を除去し、残りをフラッシュシリカゲルカラムにより分離してｔ－ブチル （Ｒ）－８－ブロモ－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－カルボキシレート（２５０ ｍｇ、８０％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：３１２ ［Ｍ－５５］＋。
第四工程：ｔ－ブチル （Ｓ）－８－ブロモ－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 0007290356000054
ｔ－ブチル （Ｒ）－８－ブロモ－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－カルボキシレート（２５０ ｍｇ、０．６８ ｍｍｏｌ）をピリジン（４ ｍＬ）に溶解させ、溶液に３－（トリフルオロメチル）塩化ベンゼンスルホニル（３３２ ｍｇ、１．３６ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を７０℃で５時間攪拌した。濃縮して溶剤を除去し、残りをフラッシュシリカゲルカラムにより分離してｔ－ブチル （Ｓ）－８－ブロモ－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－カルボキシレート（３４０ ｍｇ、９６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５２０ ［Ｍ－５５］＋。
６、２－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランの製造
Figure 0007290356000055
 第一工程：１－ブロモ－３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロベンゼンの合成
Figure 0007290356000056
３－フルオロ－５－ブロモフェノール（８．６９ ｇ、４５．５ ｍＭ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ ｍＬ）に溶解させた。上記溶液に炭酸カリウム（１６．００ ｇ、１１５．８ ｍＭ）を入れて、室温で３０分間攪拌し反応させた。反応液に水（８．２ ｍＬ）とクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（１１．９８ ｇ、７８．６ ｍＭ）を入れて、当該反応液を１００℃および窒素ガスの保護条件で３日間攪拌し反応させた。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ ｍＬ）を入れて希釈し、飽和食塩水で洗浄し（１００ ｍＬ×３）、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮してから、カラムクロマトグラフィーにより分離して［溶離剤：ＥＡ：ＰＥ ＝ ２％］１－ブロモ－３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロベンゼン（４．６２４ ｇ、４２％）を得た。そのまま次の反応に利用した。
第二工程：２－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランの合成
Figure 0007290356000057
１－ブロモ－３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロベンゼン（４．６２ ｇ、１９．１ ｍＭ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（９．７９ ｇ、３８．６ ｍＭ）、酢酸カリウム（７．５６ ｇ、７７．０ ｍＭ）、１，１’－ビスジフェニルホスフィンフェロセン二塩化パラジウム（１．５１ ｇ、２．１ ｍＭ）をジオキサン（４５ ｍＬ）に溶解させ、反応液を８０℃および窒素ガスの保護で１７時間反応させた。室温まで冷却し、反応液をそのまま濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して［溶離剤：ＥＡ：ＰＥ ＝ ０％－１０％］２－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（３．６３ ｇ、６６％）を得た。そのまま次の反応に利用した。
７、（Ｅ）－２－（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）プロピル－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランの製造
Figure 0007290356000058
 第一工程：１－クロロ－２－ビニル－３－フルオロベンゼンの合成
Figure 0007290356000059
２－クロロ－６－フルオロベンゼンホルムアルデヒド（１．０ ｇ、６．３ ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ ｍＬ）に溶解させ、（１－ジアゾニウム－２－オキソプロピル）ホスホン酸ジメチル（１．２ ｍＬ、７．９ ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．１６ｇ、１５．７５ ｍｍｏｌ）を入れた。室温で一晩撹拌し反応させ、濃縮してから、にメチルｔ－ブチルエーテル（５０ ｍＬ）を入れて、水（５０ ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、１－クロロ－２－ビニル－３－フルオロベンゼン（０．８ ｇ、８２％）を得た。そのまま次の反応に利用した。
第二工程：（Ｅ）－２－（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）プロピル－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランの合成
Figure 0007290356000060
ビス（ピナコラト）ジボロン（１．４５ ｇ、５．７ ｍｍｏｌ）、塩化第一銅（０．０５ ｇ、０．５ ｍｍｏｌ）と４，５－ビス（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（０．３０ ｇ、０．５ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ ｍＬ）に溶解させて、窒素ガスの保護で５分間反応させ、ナトリウムｔ－ブトキシド（０．５５ ｇ、 ５．７ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ ｍＬ）に溶解させて、反応系に入れ、さらに５分間攪拌した後、１－クロロ－２－ビニル－３－フルオロベンゼン（０．８０ ｇ、５．２ ｍｍｏｌ）とヨードメタン（２．９６ ｇ、２０．８ ｍｍｏｌ）を反応系に入れ、常温で一晩反応させて、濃縮してから、カラムクロマトグラフィーにより分離して［溶離剤：石油エーテル～石油エーテル／酢酸エチル（９８：２）］、（Ｅ）－２－（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）プロピル－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．５ ｇ、３３％）を得た。そのまま次の反応に利用した。
８、中間体Ｂ３：（Ｅ）－２－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）スチレン）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランの製造
Figure 0007290356000061
 第一工程：１－クロロ－２－エチニル－３－トリフルオロメチルフェニルの合成
Figure 0007290356000062
２－クロロ－６－トリフルオロメチルフェニルホルムアルデヒド（３．６５ ｇ、１７．４ ｍＭ）と（１－ジアゾニウム－２－オキソプロピル）ホスホン酸ジメチル（２．８５ ｇ、１４．９ ｍＭ）をメタノール（３０ ｍＬ）に溶解させた。上記溶液に炭酸カリウム（８．２８ ｇ、５９．９ ｍＭ）を入れて、室温で一晩攪拌し反応させた。反応液にメチルｔ－ブチルエーテル（１００ ｍＬ）を入れて希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し（３０ ｍＬ×３）、有機相を合併し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮してから、粗製品１－クロロ－２－エチニル－３－トリフルオロメチルフェニル（３．４７１ ｇ、９８％）を得て、そのまま次の反応に利用した。
第二工程：（Ｅ）－２－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）スチレン）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランの合成
Figure 0007290356000063
粗製品１－クロロ－２－エチニル－３－トリフルオロメチルフェニル（３．４７ ｇ、１７．０ ｍＭ）、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（６．７５ ｇ、５２．７ ｍＭ）をトルエン（２６ ｍＬ）に溶解させて、上記混合溶液にカルボニルクロロヒドリドトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（０．９６ ｇ、１．０ ｍＭ）を入れ、窒素ガスの保護および５０℃の条件で攪拌し、一晩反応させた。室温まで冷却し、反応液に酢酸エチル（８０ ｍＬ）を入れて希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し（３０ ｍＬ×３）、有機相を合併してから、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過してから濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して［溶離剤：ＥＡ：ＰＥ ＝ ０％－１０％］、（Ｅ）－２－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）スチレン）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（３．０９６ ｇ、５５％）を得た。そのまま次の反応に利用した。
９、４，４，５，５－テトラメチル－２－（２，２，６，６－テトラメチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル－４－イル）－１，３，２－ジオキサボロランの製造
Figure 0007290356000064
 第一工程：２，２，６，６－テトラメチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル－４－イル ４，４，４，４，４，４，４，４，４－ノナフルオロ－４λ１２－ブチル－１，３－ジイン－１－スルホン酸エステルの合成
Figure 0007290356000065
窒素ガスの保護でＬＤＡ（４．１ ｇ、２Ｎ、３８．４ ｍｍｏｌ）を入れて、溶液を－７８℃まで冷却し、２，２，６，６－テトラメチルテトラヒドロ－４Ｈ－ピラニル－４－オン（５．０ ｇ、 ３２．０ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ ｍＬ）溶液をゆっくり滴下した。反応液を－７８℃で１時間攪拌し、１，１，２，２，３，３，４，４，４－ノナフルオロブタン－１－フッ化スルホニル（１１．６ ｇ、３８．４ ｍｍｏｌ）を反応液に入れて、反応液を－７８℃～０℃で１６時間攪拌した。反応が終わってから、反応液を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ ｍＬ）でクエンチし、混合液を酢酸エチル（３×５０ ｍＬ）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、残りをフラッシュシリカゲルカラムにより分離して（ＰＥ：ＥＡ＝０～２０％）、２，２，６，６－テトラメチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル－４－イル ４，４，４，４，４，４，４，４，４－ノナフルオロ－４λ１２－ブチル－１，３－ジイン－１－スルホン酸エステル（１０ ｇ、７１％）を得た。そのまま次の反応に利用した。
第二工程：４，４，５，５－テトラメチル－２－（２，２，６，６－テトラメチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル－４－イル）－１，３，２－ジオキサボロランの合成
Figure 0007290356000066
２，２，６，６－テトラメチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル－４－イル ４，４，４，４，４，４，４，４，４－ノナフルオロ－４λ１２－ブチル－１，３－ジイン－１－スルホン酸エステル（１０．０ ｇ、 ２２．８ ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６．３ ｇ、２５．１ ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９３０ ｍｇ、１．１４ ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６．７ ｇ、６８．４ ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１００ ｍＬ）に溶解させ、反応液を窒素ガスの保護および８０℃で１６時間攪拌した。反応が終わってから、反応液をセライトで濾過し、濾液を濃縮し、残りをフラッシュシリカゲルカラムにより分離して［溶離剤：ＰＥ：ＥＡ＝０～５％］、製品４，４，５，５－テトラメチル－２－（２，２，６，６－テトラメチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル－４－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２．３ ｇ、３８％）を得た。そのまま次の反応に利用した。
１０、ｔ－ブチル （Ｒ）－８－ブロモ－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－カルボキシレートの製造
Figure 0007290356000067
ｔ－ブチル （Ｓ）－８－ブロモ－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－カルボキシレートの製造を参照する。
１１、（Ｓ，Ｅ）－８－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）スチレン）－６－（（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリンの製造
Figure 0007290356000068
 第一工程：ｔ－ブチル （Ｓ）－８－ブロモ－６－（（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 0007290356000069
ｔ－ブチル （Ｒ）－８－ブロモ－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－カルボキシレート（１．２ ｇ、３．２ ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ ｍＬ）に溶解させ、溶液に３－（トリフルオロメトキシ）塩化ベンゼンスルホニル（１．３ ｇ、４．８ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を５０℃で２０時間攪拌した。濃縮して溶剤を除去し、粗製品ｔ－ブチル （Ｓ）－８－ブロモ－６－（（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－カルボキシレートを得て、そのまま次の原料として利用した。
第二工程：ｔ－ブチル （Ｓ，Ｅ）－８－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）スチレン）－６－（（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 0007290356000070
粗製品ｔ－ブチル （Ｓ）－８－ブロモ－６－（（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－カルボキシレート、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．６７ ｇ、０．５８ ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．１ ｇ、１６．８ ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－２－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）スチレン）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．６ ｇ、５．０ ｍｍｏｌ）を混合させ、トルエン（１８ ｍＬ）、エタノール（１２ ｍＬ）と水（６ ｍＬ）を入れ、混合物を窒素ガスで３回置換して、９０℃まで加熱し２０時間反応させた。反応が完了してから、濃縮して溶剤を除去し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し（６０ ｍＬ）、酢酸エチルで抽出し（３０ ｍＬ×３）、有機相を合併し、乾燥させ、濾過してから濃縮し、残りをフラッシュシリカゲルカラムにより分離して、ｔ－ブチル （Ｓ，Ｅ）－８－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）スチレン）－６－（（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－カルボキシレート（２３５ ｍｇ、１０％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：６１８ ［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
第三工程：（Ｓ，Ｅ）－８－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）スチレン）－６－（（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリンの合成
Figure 0007290356000071
ｔ－ブチル （Ｓ，Ｅ）－８－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）スチレン）－６－（（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－カルボキシレート（２３５ ｍｇ、０．３３ ｍｍｏｌ）を塩化水素のジオキサン溶液（６ ｍＬ、４Ｍ）に溶解させた。反応液を室温で５時間攪拌した。濃縮して溶剤を除去し、濃縮して（Ｓ，Ｅ）－８－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）スチレン）－６－（（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン（２１９ ｍｇ、１００％）を得た。そのまま次の工程に利用した。
１２、ｔ－ブチル （Ｓ）－８－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－６－（（２－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジル－３－イル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－カルボキシレートの製造
Figure 0007290356000072
 第一工程：３－ブロモ－２－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジンの合成
Figure 0007290356000073
２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エタノール（９．７ ｇ、５５．０ ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（６０ ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨ（３．０ ｇ、６０％ ｉｎ ｏｉｌ、７５．０ ｍｍｏｌ）を数回に分けて入れた。反応液を２４℃および窒素ガスの保護で３０分間攪拌してから、３－ブロモ－２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（１３．０ ｇ、５０．０ ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ ｍＬ）溶液を反応液に入れて、反応液を８０℃で３時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が終わったことを示してから、反応液を飽和塩化アンモニウム（１００ ｍＬ）でクエンチし、混合溶液を酢酸エチル（３×１００ ｍＬ）で抽出し、有機相を合併し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮してから、フラッシュシリカゲルカラムにより分離して［溶離剤：ＰＥ：ＥＡ＝ ０～５０％］、３－ブロモ－２－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（９．８ ｇ、４９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：４００ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８０ （ｓ， ９Ｈ）， ０．００ （ｓ， ６Ｈ）．
第二工程：３－（フェニルメチルチオ）－２－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジンの合成
Figure 0007290356000074
３－ブロモ－２－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（３．０ ｇ、７．５ ｍｍｏｌ）、ベンジルメルカプタン（９３０ ｍｇ、７．５ ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３００ ｍｇ）、Ｘａｎｔ－ｐｈｏｓ（３００ ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．９ ｇ、１５．０ ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５０ ｍＬ）に溶解させ、反応液を１００℃および窒素ガスの保護で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が終わったことを示してから、反応液を濃縮し、残りをフラッシュシリカゲルカラムにより分離して、３－（フェニルメチルチオ）－２－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（２．８ ｇ、８４％）を得た。（ＰＥ：ＥＡ＝０～５％） ＥＳＩ－ＭＳ：４４４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
第三工程：２－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジル－３－塩化スルホニルの合成
Figure 0007290356000075
３－（フェニルメチルチオ）－２－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（２．８ ｇ、６．３２ ｍｍｏｌ）、ＤＣＤＭＨ（２．７ ｇ、１３．９ ｍｍｏｌ）を酢酸（５０ ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１５ ｍＬ）に溶解させた。反応液を室温で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応液を濃縮し、残りをＤＣＭ（１００ ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５０ ｍＬ）、飽和食塩水（５０ ｍＬ）で順次洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮してから、得られた残りをフラッシュシリカゲルカラムにより分離して、２－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジル－３－塩化スルホニル（９３０ ｍｇ、４８％） を得た。（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝０～５％）
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．００ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１４ （ｂｒ， １Ｈ）． ＥＳＩ－ＭＳ：３０６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
第四工程：ｔ－ブチル （Ｓ）－８－ブロモ－６－（（２－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジル－３－イル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 0007290356000076
２－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジル－３－塩化スルホニル（１７０ ｍｇ、０．５６ ｍｍｏｌ）、ｔ－ブチル （Ｒ）－８－ブロモ－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－カルボキシレート（２０５ ｍｇ、０．５６ ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１４５ ｍｇ、１．１１ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ ｍＬ）に溶解させ、反応液を５０℃で１６時間攪拌し、ＬＣＭＳは反応が終わったことを示してから、反応液を濃縮し、残りをフラッシュシリカゲルカラムにより分離して、ｔ－ブチル （Ｓ）－８－ブロモ－６－（（２－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジル－３－イル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－カルボキシレート（３５０ ｍｇ、９０％）を得た。（ＰＥ：ＥＡ＝０～２５％） ＥＳＩ－ＭＳ：６３７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
第五工程：ｔ－ブチル （Ｓ）－８－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－６－（（２－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジル－３－イル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 0007290356000077
ｔ－ブチル （Ｓ）－８－ブロモ－６－（（２－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジル－３－イル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－カルボキシレート（３５０ ｍｇ、０．５５ ｍｍｏｌ）、３－ジフルオロメトキシ－５－フルオロベンゼンボロン酸ピナコール（２３７ ｍｇ、０．８２ ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０ ｍｇ）、炭酸カリウム（２２８ ｍｇ、１．６５ ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１５ ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５ ｍＬ）に溶解させた。反応液を１００℃および窒素ガスの保護で１６時間攪拌し、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応液を濃縮し、残りをＤＣＭ（５０ ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５０ ｍＬ）に溶解させ、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮してから、得られた残りをフラッシュシリカゲルカラムにより［溶離剤：ＰＥ：ＥＡ＝０～２５％］分離して、ｔ－ブチル （Ｓ）－８－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－６－（（２－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジル－３－イル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－カルボキシレート（２８０ ｍｇ、７１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：７１９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３、ｔ－ブチル （Ｓ）－６－（（２－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジル－３－イル）スルホニル）－８－（２，２，６，６－テトラメチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル－４－イル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－カルボキシレート
Figure 0007290356000078
ｔ－ブチル （Ｓ）－８－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－６－（（２－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジル－３－イル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－カルボキシレートの製造を参照する。ＥＳＩ－ＭＳ： ６９７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１４、（Ｓ）－２－（８－ブロモ－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）酢酸の製造
Figure 0007290356000079
 第一工程：（Ｓ）－８－ブロモ－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリンの合成
Figure 0007290356000080
ｔ－ブチル （Ｓ）－８－ブロモ－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－カルボキシレート（３５０ ｍｇ、０．６ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ ｍＬ）に溶解させ、その中にトリフルオロ酢酸（１ ｍＬ）を入れた。反応液を室温で２時間撹拌した。濃縮して溶剤を除去し、粗製品（Ｓ）－８－ブロモ－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン（３６０ ｍｇ、粗製品）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ４７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
第二工程：メチル （Ｓ）－２－（８－ブロモ－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）酢酸エステルの合成
Figure 0007290356000081
（Ｓ）－８－ブロモ－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン（３００ ｍｇ、０．５２ ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（３ ｍＬ）に溶解させ、溶液に炭酸カリウム（２１５ ｍｇ、１．５６ ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸メチル（１５９ ｍｇ、１．０４ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を５０℃で２時間攪拌した。反応が完了してから、水（１０ ｍＬ）を入れて、酢酸エチルで抽出し（１０ ｍＬ×３）、有機相を合併し、水（２０ ｍＬ×３）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残りをフラッシュシリカゲルカラムにより分離して［溶離剤：ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝０～３０％］、メチル （Ｓ）－２－（８－ブロモ－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）酢酸エステル（２１０ ｍｇ、７３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ５４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
第三工程：（Ｓ）－２－（８－ブロモ－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）酢酸の合成
Figure 0007290356000082
メチル （Ｓ）－２－（８－ブロモ－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）酢酸エステル（２１０ ｍｇ、０．３８ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ ｍＬ）と水（２ ｍＬ）に溶解させ、その中に水酸化リチウム一水合物（９２ ｍｇ、３．８ ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を室温で１６時間攪拌した。濃縮して溶剤を除去し、希塩酸で酸化させ、残りを逆相カラムクロマトグラフィーにより［溶離剤：Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ＝０～５０％］分離して、（Ｓ）－２－（８－ブロモ－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）酢酸（１３０ ｍｇ、６３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ５３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１５、２－フルオロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007290356000083
３－ブロモ－２－フルオロベンゾニトリル（５００ ｍｇ、２．５ ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（９５０ ｍｇ、３．５ ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（１８５ ｍｇ、０．２５ ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４９１ ｍｇ、５．０ ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（６ ｍＬ）に溶解させ、混合物を窒素ガスで３回置換して、１００ ℃温度で４時間反応させた。反応が完了してから、濾過し、濾液を濃縮し、残りをフラッシュシリカゲルカラムにより分離して［溶離剤：ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝０～２０％］、２－フルオロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾニトリル（４５０ ｍｇ、７３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ５．６， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ６．３， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３７ （ｓ， １２Ｈ）．
１６、３－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007290356000084
２－フルオロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾニトリルの製造を参照する。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８８ （ｔ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ - ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ （ｓ， １２Ｈ）．
１７、４－フルオロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007290356000085
２－フルオロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾニトリルの製造を参照する。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３７ （ｓ， １２Ｈ）．
１８、３－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0007290356000086
２－フルオロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾニトリルの製造を参照する。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．３， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ - ７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５ （ｓ， ６Ｈ）， １．２６ （ｓ， ６Ｈ）．
１９、（Ｒ）－８－ブロモ－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－［１，４］オキサジノ［４，３－ａ］キノキサリンの製造
Figure 0007290356000087
 第一工程：（Ｓ）－４－（４－ブロモ－２－ニトロフェニル）－モルホリノ－３－カルボン酸の合成
Figure 0007290356000088
４－ブロモ－１－フルオロ－２－ニトロフェニル（２．２ ｇ、１０．３ ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）に溶解させ、溶液に炭酸セシウム（６．６ ｇ、２０．４ ｍｍｏｌ）と（Ｓ）－モルホリノ－３－カルボン酸（０．９ ｇ、６．８ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を１１０℃で２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、４０ ｍＬ酢酸エチルを入れて希釈し、食塩水で洗浄し（２０ ｍＬ×３）、有機層を乾燥させ、濃縮して溶剤を除去し、残りをフラッシュシリカゲルカラムにより分離して、（Ｓ）－４－（４－ブロモ－２－ニトロフェニル）－モルホリノ－３－カルボン酸（２．０ ｇ、収率８８．８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ３２９，３３１［Ｍ－Ｈ］－。
第二工程：（Ｓ）－８－ブロモ－１，２，４，４ａ－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［４，３－ａ］キノキサリン－５（６Ｈ）－オンの合成
Figure 0007290356000089
（Ｓ）－４－（４－ブロモ－２－ニトロフェニル）－モルホリノ－３－カルボン酸（２．０ ｇ、６．０ ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ ｍＬ）に溶解させ、その中に鉄粉（１．７ ｇ、３０ ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を８０℃で２時間攪拌し、濾過し、濃縮して溶剤を除去し、残りをフラッシュシリカゲルカラムにより分離して、（Ｓ）－８－ブロモ－１，２，４，４ａ－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［４，３－ａ］キノキサリン－５（６Ｈ）－オン（２３０ ｍｇ、収率１３．５％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ２８３，２８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
第三工程：（Ｒ）－８－ブロモ－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－［１，４］オキサジノ［４，３－ａ］キノキサリンの合成
Figure 0007290356000090
（Ｓ）－８－ブロモ－１，２，４，４ａ－テトラヒドロ－［１，４］オキサジノ［４，３－ａ］キノキサリン－５（６Ｈ）－オン（２３０ ｍｇ、０．８１ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解させ、その中にボランジメチルスルフィドのテトラヒドロフラン溶液（１．３ ｍＬ、２Ｍ ｉｎＴＨＦ）を入れた。反応液を３０℃で２時間攪拌してから、０℃まで冷却し、メタノールで反応をクエンチして、濃縮して溶剤を除去し、残りをフラッシュシリカゲルカラムにより分離して、（Ｒ）－８－ブロモ－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－［１，４］オキサジノ［４，３－ａ］キノキサリン（１９０ ｍｇ、収率８７．６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ２６９，２７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
第四工程：（Ｒ）－８－ブロモ－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－［１，４］オキサジノ［４，３－ａ］キノキサリンの合成
Figure 0007290356000091
（Ｒ）－８－ブロモ－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－［１，４］オキサジノ［４，３－ａ］キノキサリン（１９０ ｍｇ、０．７１ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ ｍＬ）に溶解させ、溶液にピリジン０．５ ｍＬ、３－（トリフルオロメチル）塩化ベンゼンスルホニル（２５９ ｍｇ、１．０６ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で１６時間攪拌した。濃縮して溶剤を除去し、残りをフラッシュシリカゲルカラムにより分離して、（Ｒ）－８－ブロモ－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－［１，４］オキサジノ［４，３－ａ］キノキサリン（２７０ ｍｇ、収率７９．５％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ４７７，４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
２０、（Ｓ）－８－ブロモ－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－［１，４］オキサジノ［４，３－ａ］キノキサリンの製造
Figure 0007290356000092
（Ｒ）－８－ブロモ－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－［１，４］オキサジノ［４，３－ａ］キノキサリンの製造を参照する。ＥＳＩ－ＭＳ： ４７７，４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
２１、８－ブロモ－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－［１，４］チアジノ［４，３－ａ］キノキサリンの製造
Figure 0007290356000093
（Ｒ）－８－ブロモ－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－［１，４］オキサジノ［４，３－ａ］キノキサリンの製造を参照する。ＥＳＩ－ＭＳ： ４９３，４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
２２、（６ａＳ）－３－ブロモ－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－オールの製造
Figure 0007290356000094
 第一工程：（Ｓ）－１－（４－ブロモ－２－ニトロフェニル）－４－オキソピペリジル－２－カルボン酸の合成
Figure 0007290356000095
（Ｓ）－１－（Ｂｏｃ）－４－オキソピペリジル－２－カルボン酸（５．０ ｇ、２０．５ ｍｍｏｌ）を４Ｍ塩化水素のジオキサン溶液（２０ ｍＬ）に溶解させ、２５℃で１時間攪拌し、濃縮して溶剤を除去し、残留物をジメチルスルホキシド（２０ ｍＬ）に溶解させ、溶液に炭酸セシウム（１６．７ ｇ、５１．２ ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－１－フルオロ－２－ニトロフェニルを入れた。混合物を１００℃で２時間攪拌してから、反応を中止し、室温まで降温し、混合物を４０ ｍＬ酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し（２０ ｍＬ×２）、食塩水で洗浄し（２０ ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから、濃縮して溶剤を除去し、残りをフラッシュシリカゲルカラムにより分離して、（Ｓ）－１－（４－ブロモ－２－ニトロフェニル）－４－オキソピペリジル－２－カルボン酸（４．０ ｇ、収率５６．９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ３４１，３４３［Ｍ－Ｈ］－。
第二工程：（２Ｓ）－１－（４－ブロモ－２－ニトロフェニル）－４－ヒドロキシピペリジル－２－カルボン酸の合成
Figure 0007290356000096
（Ｓ）－１－（４－ブロモ－２－ニトロフェニル）－４－オキソピペリジル－２－カルボン酸（４．０ ｇ、１１．６ ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ ｍＬ）に溶解させ、その中に水素化ホウ素ナトリウム（１．３ ｇ、３４．８ ｍｍｏｌ）を入れて、２５℃で２時間攪拌し、濃縮して溶剤を除去し、残りをフラッシュシリカゲルカラムにより分離して、（２Ｓ）－１－（４－ブロモ－２－ニトロフェニル）－４－ヒドロキシピペリジル－２－カルボン酸（３．４ ｇ、収率８５．０％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ３４３，３４５［Ｍ－Ｈ］－。
第三工程：（６ａＳ）－３－ブロモ－８－ヒドロキシ－７，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－６（６ａＨ）－オンの合成
Figure 0007290356000097
（２Ｓ）－１－（４－ブロモ－２－ニトロフェニル）－４－ヒドロキシピペリジル－２－カルボン酸（３．４ ｇ、９．８ ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ ｍＬ）に溶解させ、その中に鉄粉（２．７ ｇ、４９．０ ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２．６ ｇ、４９．０ ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を８０℃で２時間攪拌し、濾過、濃縮して溶剤を除去し、残りをフラッシュシリカゲルカラムにより分離して、（６ａＳ）－３－ブロモ－８－ヒドロキシ－７，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－６（６ａＨ）－オン（２．０ ｇ、収率６８．９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ２９７，２９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
第四工程：（６ａＳ）－３－ブロモ－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－オールの合成
Figure 0007290356000098
（６ａＳ）－３－ブロモ－８－ヒドロキシ－７，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－６（６ａＨ）－オン（２．０ ｇ、６．７ ｍｍｏｌ）を４Ｍのボラン－テトラヒドロフラン（２０ ｍＬ）に溶解させ、反応液を３０℃で２時間攪拌した。メタノールを滴下し反応をクエンチして、濃縮して溶剤を除去し、残りをフラッシュシリカゲルカラムにより分離して、（６ａＳ）－３－ブロモ－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－オール（１．７ ｇ、収率８９．５％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ２８３，２８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
第五工程：（６ａＳ）－３－ブロモ－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－オールの合成
Figure 0007290356000099
（６ａＳ）－３－ブロモ－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－オール（１．７ ｍｇ、６．０ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ ｍＬ）に溶解させ、ピリジン（１．０ ｍＬ）、ジメチルアミノピリジン（０．１５ ｇ、１．２ ｍｍｏｌ）、３－（トリフルオロメチル）塩化ベンゼンスルホニル（１．４７ ｇ、６．０ ｍｍｏｌ）を入れて、該混合物を２５℃で４時間反応させた。濃縮して溶剤を除去し、残留物を酢酸エチル（３０ ｍＬ）に溶解させ、水（２０ ｍＬ）で洗浄し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し（２０ ｍＬ）、食塩水で洗浄し（２０ ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから、濃縮して溶剤を除去し、残りをフラッシュシリカゲルカラムにより分離して、（６ａＳ）－３－ブロモ－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－オール（１．６ ｇ、収率５４．２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ４９１，４９３［Ｍ＋１］＋。
２３、（Ｓ）－３－ブロモ－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－オンの製造
Figure 0007290356000100
（６ａＳ）－３－ブロモ－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－オール（２５０ ｍｇ、０．５ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ ｍＬ）に溶解させ、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ酸化剤（３１８ ｍｇ、０．７５ ｍｍｏｌ）を入れて、該混合物を２５℃で４時間反応させた。不溶物を濾過して除去し、炭酸水素ナトリウム溶液（１５ ｍＬ）で洗浄し、濃縮して溶剤を除去し、残りをフラッシュシリカゲルカラムにより分離して、（Ｓ）－３－ブロモ－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－オン（２４０ ｍｇ、収率９８．３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ４８９，４９１［Ｍ＋１］＋。
二、具体的な実施例の化合物の製造
実施例１：６－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－１－メチル－４－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリンの製造
Figure 0007290356000101
６－ブロモ－１－メチル－４－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン（１００ ｍｇ、９５％、０．２３ ｍｍｏｌ）、２－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（９０ ｍｇ、９５％、０．３０ ｍｍｏｌ）を混合溶媒のトルエン－エタノール－水（３：２：２、１４ ｍＬ）中に溶解させ、さらに炭酸ナトリウム（６６ ｍｇ、０．６２ ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２７ ｍｇ、０．０２３ ｍｍｏｌ）を入れて、反応液を９０℃まで一晩加熱した。冷却し、酢酸エチルを入れて希釈し、飽和食塩水（３０ ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮物をフラッシュシリカゲルカラムにより分離して［溶離剤：ＥＡ：ＰＥ＝０～５０％］、６－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－１－メチル－４－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン（５．１ ｍｇ、９５％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ５１７．２ ［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８１－７．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７３（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６（ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６－７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ６．７９－６．７６ （ｍ， １Ｈ），６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｔ， Ｊ ＝７３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例２：７－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－１－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリンの製造
Figure 0007290356000102
 第一工程：ｔ－ブチル ６－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－４－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－３，４－ジヒドロキノキサリン－１（２Ｈ）－カルボキシレートの合成
Figure 0007290356000103
ｔ－ブチル ６－ブロモ－４－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－３，４－ジヒドロキノキサリン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（２７７ ｍｇ、９５％、０．５０ ｍｍｏｌ）、２－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２２９ ｍｇ、９５％、０．７５ ｍｍｏｌ）を混合溶媒のトルエン－エタノール－水（３：２：２、１４ ｍＬ）に溶解させ、さらに炭酸ナトリウム（１０６ ｍｇ、１．０ ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（６０ ｍｇ、０．０５ ｍｍｏｌ）を入れて、反応液を９０℃まで一晩加熱した。冷却し、酢酸エチルを入れて希釈し、飽和食塩水（３０ ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮物をフラッシュシリカゲルカラムにより分離して［溶離剤：ＥＡ：ＰＥ＝０～６０％］、ｔ－ブチル ６－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－４－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－３，４－ジヒドロキノキサリン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１００ ｍｇ、８８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：５０３．２ ［Ｍ－１００］＋。
第二工程：７－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－１－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリンの合成
Figure 0007290356000104
ｔ－ブチル ６－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－４－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－３，４－ジヒドロキノキサリン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１００ ｍｇ、８８％、０．１４６ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ ｍＬ）に溶解させ、さらに塩化水素溶液（４ Ｎ ｉｎ １，４－ジオキサン）（０．１２ ｍＬ、０．４３８ ｍｍｏｌ）を入れて、室温で一晩反応させた。濃縮してから、さらに酢酸エチル（３０ ｍＬ）を入れて、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮物を逆相カラムにより分離して［Ｃ１８、４５ ｇ、０～１００％ アセトニトリル：０．０１ｍＭ トリフルオロ酢酸／水］、７－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－１－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン（８．２ ｍｇ、９５％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ５０３．２［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８－７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｔ， Ｊ ＝７４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４－６．８１ （ｍ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例３：（Ｓ，Ｅ）－３－（６－（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）プロピル－１－エン－１－イル）－１－メチル－４－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン－２－イル）プロピオン酸の製造
Figure 0007290356000105
 第一工程：メチル （Ｓ，Ｅ）－３－（６－（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）プロピル－１－エン－１－イル）－１－メチル－４－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン－２－イル）プロピオン酸エステルの合成
Figure 0007290356000106
メチル （Ｓ）－３－（６－ブロモ－１－メチル－４－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン－２－イル）プロピオン酸エステル（６０ ｍｇ、９５％、０．１１ ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－２－（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）プロピル－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（５２ｍｇ、９５％、０．１６ ｍｍｏｌ）を混合溶媒のトルエン－エタノール－水（３：２：２、７ ｍＬ）に溶解させ、さらに炭酸ナトリウム（１８ ｍｇ、０．１７ ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１０ ｍｇ、０．０１ ｍｍｏｌ）を入れて、反応液を９０℃まで一晩加熱した。冷却し、希塩酸（１Ｎ）を数滴入れて、反応液をｐＨがおよそ７になるまで調製し、次いで有機相を分離して、さらに濃縮した。濃縮物をフラッシュシリカゲルカラムにより分離して［溶離剤：ＥＡ：ＰＥ＝０～８０％］、メチル （Ｓ，Ｅ）－３－（６－（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）プロピル－１－エン－１－イル）－１－メチル－４－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン－２－イル）プロピオン酸エステル（１５ ｍｇ、収率２１．２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ６１１．３ ［Ｍ＋１］＋。
第二工程：（Ｓ，Ｅ）－３－（６－（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）プロピル－１－エン－１－イル）－１－メチル－４－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン－２－イル）プロピオン酸の合成
Figure 0007290356000107
メチル （Ｓ，Ｅ）－３－（６－（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）プロピル－１－エン－１－イル）－１－メチル－４－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン－２－イル）プロピオン酸エステル（１５ ｍｇ、０．０２３ ｍｍｏｌ）を混合溶媒のテトラヒドロフラン－水（３：１、２ ｍＬ）に溶解させ、さらに水酸化リチウム一水合物（１０ ｍｇ、０．２３ ｍｍｏｌ）を入れて、反応液を室温で３時間攪拌した。０℃まで冷却し、希塩酸（１Ｎ）を数滴入れて、反応液をｐＨがおよそ６になるまで調製し、次いで有機相を分離して、さらに濃縮した。濃縮物を製造プレートにより分離して［溶離剤：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１０％］、（Ｓ，Ｅ）－３－（６－（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）プロピル－１－エン－１－イル）－１－メチル－４－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン－２－イル）プロピオン酸（５．１ ｍｇ、収率 ３５．３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ５９７．３ ［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１５－８．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９１－７．８７（ｍ， ２Ｈ）， ７．３７－７．３２（ｍ， ２Ｈ）， ７．２７－７．２３（ｍ， １Ｈ），７．１８（ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６（ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２３ （ｓ， １Ｈ）， ４．０１－３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１－３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５－３．２４ （ｍ， ２Ｈ），２．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７－２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ （ｓ， ３Ｈ）， １．８４－１．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．５８－１．５３ （ｍ， １Ｈ）．
実施例４－６は、実施例１または３の合成方法を参照して製造した。
Figure 0007290356000108
実施例４－６で製造した化合物の核磁気データは以下の通りである。
実施例４：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ７．９１－７．８６（ｍ， ３Ｈ）， ７．８０（ｓ， １Ｈ）， ７．６９（ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２（ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０，２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８－７．１１（ｍ， ２Ｈ）， ７．１０－６．７４（ｍ， ２Ｈ）， ６．６０（ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２－４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５－３．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５－２．８７（ｍ， １Ｈ）， ２．７２ －２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７－１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１－１．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．３８－１．２８ （ｍ， １Ｈ）．
実施例５：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１１（ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８７（ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４－７．１８（ｍ， ３Ｈ）， ７．１６－７．１４（ｍ， １Ｈ）， ７．０６（ｓ， １Ｈ）， ７．０２－７．００（ｍ， １Ｈ），６．７１（ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５－３．８９（ｍ， １Ｈ）， ３．８４－３．７９（ｍ， １Ｈ）， ３．２５－３．２１（ｍ， ２Ｈ），２．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５－２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４－１．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．５８－１．５２ （ｍ，１Ｈ）．
実施例６：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１７（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３（ｓ， １Ｈ）， ７．９０－７．８０（ｍ， ２Ｈ）， ７．７８－７．７５（ｍ， １Ｈ）， ７．５１－７．４８（ｍ， １Ｈ），７．２９（ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６３（ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３－３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２－３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１－２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５－１．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．５６－１．５２ （ｍ， １Ｈ）．
実施例７：（Ｓ）－１－（８－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）エタン－１－オンの製造
Figure 0007290356000109
 第一工程：ｔ－ブチル （Ｓ）－８－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 0007290356000110
ｔ－ブチル （Ｓ）－８－ブロモ－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－カルボキシレート（３４０ ｍｇ、０．５９ ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（５０ ｍｇ、０．０５９ ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２４４ ｍｇ、１．７７ ｍｍｏｌ）、２－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキソラン（２２１ ｍｇ、０．７７ ｍｍｏｌ）をマイクロ波管に入れ、１，４－ジオキサン（４ ｍＬ）と水（１ ｍＬ）を入れて、混合物を窒素ガスで３回置換して、マイクロ波反応器に入れ、１００℃まで加熱し３０分間反応させた。反応が完了してから、濃縮して溶剤を除去し、残りをフラッシュシリカゲルカラムにより分離して、ｔ－ブチル （Ｓ）－８－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－カルボキシレート（３００ ｍｇ、７７％）を得た。
第二工程：（Ｓ）－８－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリンの合成
Figure 0007290356000111
ｔ－ブチル （Ｓ）－８－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－カルボキシレート（３００ ｍｇ、０．４６ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ ｍＬ）に溶解させ、その中にトリフルオロ酢酸（１ ｍＬ）を入れた。反応液を室温で１時間攪拌した。濃縮して溶剤を除去し、残りを炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮して、（Ｓ）－８－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン（２４０ ｍｇ、９３％）を得た。
第三工程：（Ｓ）－１－（８－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）エタン－１－オンの合成
Figure 0007290356000112
（Ｓ）－８－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン（５０ ｍｇ、０．０９ ｍｍｏｌ）をピリジン（１ ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、その中に塩化アセチル（０．２ ｍＬ）を入れた。反応液を０℃で３０分間攪拌し、メタノールで反応をクエンチして、濃縮して溶剤を除去し、残りをフラッシュシリカゲルカラムにより分離して、（Ｓ）－１－（８－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）エタン－１－オン（２４ ｍｇ、４４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ６００［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９２ - ７．５６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ - ７．０９（ｍ， ２Ｈ）， ６．８４ - ６．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８- ３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５ （ｍ， ０．５Ｈ）， ２．７２－２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８－２．３８ （ｍ，１．５Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例８：（Ｓ）－８－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－３－（メチルスルホニル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリンの製造
Figure 0007290356000113
（Ｓ）－８－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン（５０ ｍｇ、０．０９ ｍｍｏｌ）をピリジン（１ ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、その中にメタンスルホニルクロリド（０．２ ｍＬ）を入れた。反応液を０℃で３０分間攪拌し、メタノールで反応をクエンチして、濃縮して溶剤を除去し、残りをフラッシュシリカゲルカラムにより分離して、（Ｓ）－８－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－３－（メチルスルホニル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン（２０ ｍｇ、３５％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ６３６ ［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８９ - ７．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７０ - ７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ - ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ７３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ - ３．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０ - ２．６５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４９ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．４， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３７ （ｔ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例９：（Ｓ）－２－（８－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）酢酸の製造
Figure 0007290356000114
 第一工程：メチル （Ｓ）－２－（８－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）酢酸エステルの合成
Figure 0007290356000115
（Ｓ）－８－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン（５０ ｍｇ、０．０９ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ ｍＬ）に溶解させ、溶液に炭酸セシウム（８８ ｍｇ、０．２７ ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸メチル（１４ ｍｇ、０．４５ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を９５℃で５時間攪拌した。濃縮して溶剤を除去し、残りをフラッシュシリカゲルカラムにより分離して、粗製品のメチル（Ｓ）－２－（８－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）酢酸エステルを得た。
第二工程：（Ｓ）－２－（８－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）酢酸の合成
Figure 0007290356000116
粗製品のメチル （Ｓ）－２－（８－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）酢酸エステルをメタノール（２ ｍＬ）に溶解させ、その中に水酸化リチウム一水合物（３８ ｍｇ）と水（１ ｍＬ）を入れた。混合物を室温で４時間攪拌した。濃縮して溶剤を除去し、希塩酸で酸化させ、残りをフラッシュシリカゲルカラムにより分離して、（Ｓ）－２－（８－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）酢酸（５ ｍｇ、９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ６１６ ［Ｍ＋１］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４ （ｓ， １Ｈ）， ３．４１ （ｍ， ７Ｈ）， ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７ （ｓ， １Ｈ）， ２．２９ （ｓ， １Ｈ）．
実施例１０：（Ｓ，Ｅ）－８－（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）プロピル－１－エン－１－イル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリンの製造
Figure 0007290356000117
 第一工程：ｔ－ブチル （Ｓ，Ｅ）－８－（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）プロピル－１－エン－１－イル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 0007290356000118
ｔ－ブチル （Ｓ）－８－ブロモ－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－カルボキシレート（３４０ ｍｇ、０．５９ ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（９８ ｍｇ、０．１２ ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２４４ ｍｇ、１．７７ ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－２－（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）プロピル－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２０９ ｍｇ、０．７１ ｍｍｏｌ）を反応フラスコに入れ、トルエン（４ ｍＬ）、エタノール（２ ｍＬ）と水（２ ｍＬ）を入れて、混合物を窒素ガスで３回置換して、９０℃まで加熱し２時間反応させた。反応が完了してから、濃縮して溶剤を除去し、残りをフラッシュシリカゲルカラムにより分離して、ｔ－ブチル （Ｓ，Ｅ）－８－（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）プロピル－１－エン－１－イル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－カルボキシレート（２８５ ｍｇ、７３％）を得た。
第二工程：（Ｓ，Ｅ）－８－（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）プロピル－１－エン－１－イル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリンの合成
Figure 0007290356000119
ｔ－ブチル （Ｓ，Ｅ）－８－（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）プロピル－１－エン－１－イル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－カルボキシレート（２５０ ｍｇ、０．３８ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ ｍＬ）に溶解させ、その中にトリフルオロ酢酸（１ ｍＬ）を入れた。反応液を室温で１時間攪拌した。濃縮して溶剤を除去し、残りを炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮して、（Ｓ，Ｅ）－８－（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）プロピル－１－エン－１－イル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン（２００ ｍｇ、９３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ５６６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ - ７．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２－７．６７ （ｍ， ， ２Ｈ）， ７．１７ - ７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３５ （ｓ， １Ｈ）， ４．２１－４．２３ （ｍ，， １Ｈ）， ３．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３６ （ｔ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６－３．１５ ｍ， ２Ｈ）， ２．７８－２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６－２．５４（ｍ，， ２Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例１１、１２、１３は、実施例１０の合成方法を参照して製造した。
Figure 0007290356000120
実施例１１－１３で製造した化合物の核磁気データは以下の通りである。
実施例１１：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８７３- ７．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６３－７．６１ （ｍ ， ３Ｈ）， ７．３３－７．２６ （ｍ ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０－３．３６ （ｍ ， １Ｈ）， ３．０８－３．００ （ｍ ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｔ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５５ - ２．３２ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１２：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ - ７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ - ７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｔ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．６， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．５， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４９ - ３．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０５ （ｑｄ， Ｊ ＝ １４．８， １３．７， ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｔ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６８ - ２．５６ （ｍ， １Ｈ）．
実施例１３：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ - ７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９６ （ｓ， １Ｈ）， ４．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７６ - ２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ - ２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ２Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １２Ｈ）．
実施例１４、１５、１６は、実施例７の合成方法を参照して製造した。
Figure 0007290356000121
実施例１４－１６で製造した化合物の核磁気データは以下の通りである。
実施例１４：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９２ - ７．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６８ - ７．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３９ - ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ - ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９ - ６．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５９ - ４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ - ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．２， １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８－３．１２ （ｍ， ０．５Ｈ）， ２．８８－２．８３ （ｍ， ０．５Ｈ）， ２．８１ - ２．５８ （ｍ， １．５Ｈ）， ２．４９ - ２．２５ （ｍ， １．５Ｈ）， ２．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１５：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８３ - ７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８ - ７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ - ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ - ７．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９９ - ６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２２．１， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｔ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ - ３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．４， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６ （ｔ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ２．８２ - ２．６７ （ｍ， ０．５Ｈ）， ２．６７ - ２．４３ （ｍ， １．５Ｈ）， ２．３７ - ２．１６ （ｍ， １．５Ｈ）， ２．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １．６Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１６：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９２ - ７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６ - ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７ - ７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ５．９， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２２．１， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０３ - ５．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５５ - ４．４３ （ｍ， １Ｈ），４．３２ - ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ - ３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ９．９， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１９ - ３．０５ （ｍ， ０．５Ｈ）， ２．８２（ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， １０．９ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ２．７３ - ２．５０ （ｍ， １．５Ｈ）， ２．４２ - ２．２３ （ｍ， ３．５Ｈ）， ２．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １２Ｈ）．
実施例１７、１８、１９は、実施例８の合成方法を参照して製造した。
Figure 0007290356000122
実施例１７－１９で製造した化合物の核磁気データは以下の通りである。
実施例１７：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９０ - ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０ - ７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９ - ７．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３９ - ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ - ６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ - ６．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ - ３．６３（ｍ， ３Ｈ）， ３．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８６ - ２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０（ｓ， ３Ｈ）， ２．７０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．７， ３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５４ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．３， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４０ （ｔ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例１８：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８７ - ７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ - ７．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０４ - ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １９．２， ９．２， ４．９， ２．４ Ｈｚ，３Ｈ）， ３．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ４Ｈ）， ２．６６ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．６， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．２， ３．０Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１９：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ - ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．４， ２．５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３４ （ｓ， １Ｈ）， ３．３２ - ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６５ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．８， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６０ - ２．５２ （ｍ，１Ｈ）， ２．３６ （ｔ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ - ２．１５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １６．２ Ｈｚ， １２Ｈ）．
実施例２０、２１、２２は、実施例９の合成方法を参照して製造した。
Figure 0007290356000123
実施例２０－２２で製造した化合物の核磁気データは以下の通りである。
実施例２０：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ），７．５５ - ７．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２２ - ７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ - ６．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３９ - ３．０９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７４ （ｑ， Ｊ ＝ １５．１， １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５１ （ｓ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， １Ｈ）．
実施例２１：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７９ - ７．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５５－７．６４ （ｍ，， ２Ｈ）， ７．１５－７．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０２－６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２ （ｓ， １Ｈ）， ６．３０ （ｓ， １Ｈ）， ４．２４ （ｓ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６３ （ｓ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， １Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例２２：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ７．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｓ， １Ｈ），５．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．２０ （ｓ， １Ｈ）， ３．５７ （ｓ， １Ｈ）， ３．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ６２．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６５－２．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３９ （ｓ， １Ｈ）， ２．１２ （ｓ， １Ｈ），１．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １２Ｈ）．
実施例２３：メチル ２－（（Ｓ）－８－（（Ｅ）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）プロピル－１－エン－１－イル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）プロピオン酸エステルの製造
Figure 0007290356000124
（Ｓ，Ｅ）－８－（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）プロピル－１－エン－１－イル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン（６０ ｍｇ、０．１０６ ｍｍｏｌ）、メチル （Ｓ）－２－クロロプロピオン酸エステル（１１５ ｍｇ、１．０６ ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（４４ ｍｇ、０．３１８ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ ｍＬ）に溶解させ、マイクロ波および６０℃で１２時間反応させた。反応液をフラッシュ逆相カラムにより分離して、メチル ２－（（Ｓ）－８－（（Ｅ）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）プロピル－１－エン－１－イル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）プロピオン酸エステル（１５ ｍｇ、２２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ６５２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．８２ - ７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ），７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ - ７．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０７ - ６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５３ - ３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ - ３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８－２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４－２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７－２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９９ （ｔ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例２４は、実施例２３の合成方法を参照して製造した。
Figure 0007290356000125
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７６ （ｔ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３６ - ３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｓ， １Ｈ）， ２．３９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３７．２， １０．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９７ （ｔ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １２Ｈ）， １．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例２５：２－（（Ｓ）－８－（（Ｅ）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）プロピル－１－エン－１－イル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）プロピオン酸の製造
Figure 0007290356000126
メチル ２－（（Ｓ）－８－（（Ｅ）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）プロピル－１－エン－１－イル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）プロピオン酸エステル（１３ ｍｇ、０．０２ ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム（５ ｍｇ、０．１ ｍｍｏｌ）をメタノール（２ ｍＬ）に溶解させ、水を数滴入れ、次いで反応液を４０℃で一晩攪拌した。反応液を希塩酸でｐＨが５になるまで調製した。得られた混合物をフラッシュ逆相カラムにより分離して、２－（（Ｓ）－８－（（Ｅ）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）プロピル－１－エン－１－イル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）プロピオン酸（７．５ ｍｇ、５８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ６３８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．８６－７．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６２－７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ - ７．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３２ （ｓ， １Ｈ）， ４．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５Ｈｚ １Ｈ）， ３．４４ - ３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０－２．２０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， １．３９ - １．１８ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例２６、２７は、実施例２５の合成方法を参照して製造した。
Figure 0007290356000127
実施例２６、２７で製造した化合物の核磁気データは以下の通りである。
実施例２６：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．５， ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８５ - ７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ - ７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｔ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ - ６．８８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ８．５， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６６ - ３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， ９．９， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２４ - ３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ - ２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例２７：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １５．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ５．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．２７ - ４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．１， ８．２， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４４ - ３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７ - ２．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ３２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ - ２．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１９ - ２．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ （ｓ， ６Ｈ）， １．３０ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例２８：（Ｓ）－３－（８－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）－３－オキソプロピオニトリルの製造
Figure 0007290356000128
（Ｓ）－８－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン（５０ ｍｇ、０．０９ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ ｍＬ）に溶解させ、溶液に２－シアノ酢酸（９６ ｍｇ、１．１３ ｍｍｏｌ）、２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩（１０８ ｍｇ、０．２８ ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１４８ ｍｇ、１．１５ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を５０℃で５時間攪拌した。濃縮して溶剤を除去し、薄層クロマトグラフィーにより［溶離剤：メタノール：ジクロロメタン＝１：２０］分離し、次いで逆相カラムにより分離して［溶離剤：アセトニトリル：水（０．５％ＨＣｌ）＝０％－６０％］、（Ｓ）－３－（８－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）－３－オキソプロピオニトリル（２７．４ ｍｇ、４９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ６２５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ７．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ - ７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｔ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．５， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ - ４．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．６， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ - ３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｔｄ， Ｊ ＝ １０．５， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ - ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ - ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ （ｓ， １Ｈ）．
実施例２９、３０、３１は、実施例２８の合成方法を参照して製造した。
Figure 0007290356000129
実施例２９－３１で製造した化合物の核磁気データは以下の通りである。
実施例２９：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０－７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ －７．６２（ｍ ， １Ｈ）， ７．５５－７．５８ （ｍ ， ３Ｈ）， ７．３０ - ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９３－６．８９ （ｍ ， １Ｈ）， ６．７４ - ６．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３９－４．３４ （ｍ ， １Ｈ）， ４．２７－４．１９ （ｍ ， １Ｈ）， ３．６５ - ３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８ - ３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４ - ３．１６ （ｍ， １．５Ｈ）， ２．９１－２．８６ （ｍ ， ０．５Ｈ）， ２．７６－２．７０（ｍ ， １Ｈ）， ２．６３ - ２．６０ （ｍ， ０．５Ｈ）， ２．５０ - ２．４０ （ｍ， ０．５Ｈ）， ２．３９ - ２．２８ （ｍ， １Ｈ）．
実施例３０：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．８５－７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ - ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ - ７．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０１ - ６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２９ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８－４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０－３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５ - ３．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１９－３．１４ （ｍ， ０．５Ｈ）， ２．９５ - ２．８４ （ｍ， ０．５Ｈ）， ２．７６ - ２．５２ （ｍ， １．５Ｈ）， ２．４６ - ２．２３ （ｍ， １．５Ｈ）， ２．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例３１：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ - ７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ - ７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １９．３， １４．３， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２６．２， １２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５２ - ３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３９ - ３．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４ （ｔ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７ - ２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ - ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１ （ｓ， １Ｈ）， ２．４７ （ｔ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４０ - ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ２Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １２Ｈ）．
実施例３２：（Ｓ，Ｅ）－８－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）スチレン）－３－（オキセタン－３－イル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリンの製造
Figure 0007290356000130
（Ｓ，Ｅ）－８－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）スチレン）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン（５０ ｍｇ、０．０８３ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ ｍＬ）に溶解させ、溶液にオキセタン－３－オン（１２ ｍｇ、０．１６６ ｍｍｏｌ）と一滴の酢酸を入れて、反応液を室温で０．５時間攪拌し、さらにシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０ ｍｇ、０．１６６ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で２時間撹拌した。残りをフラッシュ逆相カラムにより分離して、（Ｓ，Ｅ）－８－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）スチレン）－３－（オキセタン－３－イル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン（１４．７ ｍｇ、２７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ６５８ ［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８３ - ７．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ - ７．５９ （ｍ， ３Ｈ），７．３４ - ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ），４．６５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．０， ３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９ - ３．４９ （ｍ，１Ｈ）， ３．４５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．５， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６７ （ｄ， Ｊ ＝１１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５２ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．０， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．５， ３．２ Ｈｚ，１Ｈ）， １．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例３３、３４は、実施例３２の合成方法を参照して製造した。
Figure 0007290356000131
実施例３３、３４で製造した化合物の核磁気データは以下の通りである。
実施例３３：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： ７．８３ - ７．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ - ７．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０７ - ６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｑ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ - ３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ ）， ２．６７－２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．０， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８６ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．４， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６２ - １．５０ （ｍ， １Ｈ）．
実施例３４：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９６ （ｔ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．２， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７２ - ２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４８ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．９， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８５ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．４， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １２Ｈ）．
実施例３５：（Ｒ）－３－（（Ｓ）－８－（（Ｅ）－２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）スチレン）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）プロパン－１，２－ジオールの製造
Figure 0007290356000132
（Ｓ，Ｅ）－８－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）スチレン）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン（４０ ｍｇ、０．０６７ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ ｍＬ）に溶解させ、溶液に炭酸カリウム（２７ ｍｇ、０．２０１ ｍｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム（３０ ｍｇ、０．２０１ ｍｍｏｌ）を入れて、反応液を６０℃で０．５時間攪拌し、さらに（Ｓ）－３－クロロプロパン－１，２－ジオール（１５ ｍｇ、０．１３３ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を６０℃で１６時間攪拌し続けた。残りをフラッシュ逆相カラムにより分離して、（Ｒ）－３－（（Ｓ）－８－（（Ｅ）－２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）スチレン）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）プロパン－１，２－ジオール（１４．７ ｍｇ、２７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ６７６ ［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ - ７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ - ７．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２５－７．２０ （ｍ ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５２ - ３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６０ （ｓ， １Ｈ）， ２．５１ （ｔ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４０ （ｔ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ - ２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ （ｔ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例３６－４２は、実施例３５の合成方法を参照して製造した。
Figure 0007290356000133
Figure 0007290356000134
実施例３６－４２で製造した化合物の核磁気データは以下の通りである。
実施例３６：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ - ７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ - ７．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３６ - ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４－３．７６ （ｍ ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５ （ｔ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９ - ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２１．２， １１．０ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例３７：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ - ７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ - ７．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０７ - ６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ - ３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１ - ３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７８ - ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５ - ２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．０８ - １．９２ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例３８：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ - ７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ - ７．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０７ - ６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ - ３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７ - ３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ，１Ｈ）， ２．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５ - ２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．０， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６ - ２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７２ （ｔ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例３９：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ - ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｔ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．５， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ６．９， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．１， １０．８， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７４ - ３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．３， ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５０ - ３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ - ３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３ - ３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ - ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ - ２．６９ （ｍ， １Ｈ）．
実施例４０：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ - ７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ - ７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｔ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．５， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ８．４， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ - ４．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｔ， Ｊ ＝ １４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｑｄ， Ｊ ＝ １１．３， ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ９．９， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２０ - ３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ - ２．６９ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例４１：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８３ - ７．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６５ - ７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９６ （ｓ， １Ｈ）， ４．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ - ３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３ - ３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５１．６， １０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６４ - ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １９．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７１ （ｔ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １２Ｈ）．
実施例４２：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， １Ｈ）， ３．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８ - ３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２３ - ２．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８４ - ２．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３３ - ２．１３ （ｍ， ４Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １２Ｈ）．
実施例４３：エチル （Ｓ，Ｅ）－２－（８－（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）プロピル－１－エン－１－イル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）酢酸エステルの製造
Figure 0007290356000135
（Ｓ，Ｅ）－８－（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）プロピル－１－エン－１－イル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン（４０ ｍｇ、０．７１ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ ｍＬ）に溶解させ、溶液に炭酸カリウム（２９ ｍｇ、０．２１２ ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸エチル（１８ ｍｇ、０．１０６ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を６０℃およびマイクロ波で１２時間反応させた。反応液を濃縮してから、フラッシュシリカゲルカラムにより分離して、エチル （Ｓ，Ｅ）－２－（８－（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）プロピル－１－エン－１－イル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）酢酸エステル（１０．５ ｍｇ、２３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ６５２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７４ －７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９ －７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ），７．１１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ９．５， ５．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２９ （ｓ， １Ｈ）， ４．１１（ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ），２．７５ （ｑ， Ｊ ＝ １６．０， １３．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．５３ －２．４２ （ｍ， １Ｈ），２．１８ － ２．１４ （ｍ， ４Ｈ）， １．８６ （ｓ， １Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例４４－４８は、実施例４３の合成方法を参照して製造した。
Figure 0007290356000136
Figure 0007290356000137
実施例４４－４８で製造した化合物の核磁気データは以下の通りである。
実施例４４：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ７．７６ - ７．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ - ７．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９９ - ６．８９ （ｍ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２９ （ｓ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ - ３．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ - ２．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４８ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２１ - ２．１０ （ｍ， ４Ｈ）， １．８５ （ｔ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例４５：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８６ - ７．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６７ - ７．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３５ - ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２９ - ３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６４ - ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ - ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ - １．８７ （ｍ， １Ｈ）．
実施例４６：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８５ - ７．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６５ - ７．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３４ - ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ - ６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ - ４．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ８．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６４ - ２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０２ - １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例４７：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８５ - ７．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６４ - ７．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ３．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２，４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｓ，３Ｈ）， ２．６４ - ２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ （ｔ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４ （ｔ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ６Ｈ）．
実施例４８：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ - ７．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２９ （ｓ， １Ｈ）， ４．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１５ - ３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１ - ２．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５３ - ２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８－２．１４ （ｍ， ４Ｈ）， １．８５ （ｔ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ６Ｈ）．
実施例４９：（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）メチル （Ｓ，Ｅ）－２－（８－（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）プロピル－１－エン－１－イル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）酢酸エステルの製造
Figure 0007290356000138
（Ｓ，Ｅ）－２－（８－（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）プロピル－１－エン－１－イル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）酢酸（１５ ｍｇ、０．０２４ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ ｍＬ）に溶解させ、溶液にトリエチルアミン（１２ ｍｇ、０．１２ ｍｍｏｌ）とクロロメチルイソプロピルカーボネート（１８ ｍｇ、０．１２ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を６０℃で３時間攪拌した。フラッシュシリカゲルカラムにより分離して、（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）メチル （Ｓ，Ｅ）－２－（８－（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）プロピル－１－エン－１－イル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）酢酸エステル（３９．２ ｍｇ、５６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ７４０ ［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８３－７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３－７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ - ７．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， １Ｈ）， ５．８０ （ｓ， ２Ｈ），４．９８－４．９２（ｍ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｓ， １Ｈ）， ２．５３ （ｔ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１ （ｔ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３８ - １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １０ Ｈｚ， ６Ｈ）．
実施例５０：（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）メチル （Ｓ，Ｅ）－２－（８－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）スチレン）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）酢酸エステルの製造
Figure 0007290356000139
実施例５０は、実施例４９の合成方法を参照して製造した。ＥＳＩ－ＭＳ： ７７６ ［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８４ - ７．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ３．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．３３ - ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ - ６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９３ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０ - ３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｑ， Ｊ ＝ １０．０， ９．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．５４ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．０， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３７ - ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ （ｔ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ６Ｈ）．
実施例５１：ｔ－ブチル （Ｓ）－２－（８－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）－２－メチルプロピオネートの製造
Figure 0007290356000140
（Ｓ）－８－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン（１１０ ｍｇ、０．２０ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ ｍＬ）に溶解させ、溶液にヨウ化ナトリウム（１２０ ｍｇ、０．８０ ｍｍｏｌ）、ｔ－ブチル ２－ブロモ－２－メチルプロピオネート（３６２ ｍｇ、１．６ ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８０．８ ｍｇ、０．６３ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液をマイクロ波および１２０℃の条件で２．５時間攪拌した。濃縮して溶剤を除去し、逆相カラムにより分離して［溶離剤：アセトニトリル：水（０．５％ＨＣｌ）＝０％－４９％］、ｔ－ブチル （Ｓ）－２－（８－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）－２－メチルプロピオネート（２６ ｍｇ、８３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ７００ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ - ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ - ７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｓ， １Ｈ）， ６．５９ （ｔ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｓ， １Ｈ）， ３．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ３．５０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．２３ （ｓ， １Ｈ）， １．８５ （ｓ， ６Ｈ）， １．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， ９Ｈ）．
実施例５２、５３は、実施例５１の合成方法を参照して製造した。
Figure 0007290356000141
実施例５２、５３で製造した化合物の核磁気データは以下の通りである。
実施例５２：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ - ７．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６７ - ７．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９ - ２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６ - ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ - ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ - ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ （ｔ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．２６ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例５３：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ - ７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ - ７．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０７ - ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， １Ｈ）， ４．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １９．６， １１．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６２ - ２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．６， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３４ - ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９７ （ｔ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．２５ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例５４：（Ｓ）－２－（８－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）－２－メチルプロピオン酸の製造
Figure 0007290356000142
ｔ－ブチル （Ｓ）－２－（８－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）－２－メチルプロピオネート（２１ ｍｇ、０．０３ ｍｍｏｌ）を塩化水素のジオキサン溶液（３ ｍＬ、４Ｍ）に溶解させた。反応液を室温で１２時間攪拌した。濃縮して溶剤を除去し、濃縮してから、逆相カラムにより［溶離剤：アセトニトリル：水（０．５％ ＨＣｌ）＝０％－４６％］分離して、（Ｓ）－２－（８－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）－２－メチルプロピオン酸（１０ ｍｇ、５２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ６４４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．４， ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８５ - ７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ - ７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｔ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｔ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６０ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例５５、５６は、実施例５４の合成方法を参照して製造した。
Figure 0007290356000143
実施例５５、５６で製造した化合物の核磁気データは以下の通りである。
実施例５５：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２－７．６８ （ｍ ， １Ｈ）， ７．６７ - ７．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５－７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ （ｓ， １Ｈ）， ２．７７ - ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ - ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ （ｔ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３１ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例５６：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ - ７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｑ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ５．９， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２３ （ｓ， １Ｈ）， ４．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３ （ｔ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１４ - ３．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５ - ２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ６Ｈ）．
実施例５７：エチル （Ｓ，Ｅ）－２－（８－（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）プロピル－１－エン－１－イル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）－２－オキソ酢酸エステルの製造
Figure 0007290356000144
（Ｓ，Ｅ）－８－（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）プロピル－１－エン－１－イル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン（４０ ｍｇ、０．０７１ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ ｍＬ）に溶解させ、０℃で溶液にトリエチルアミン（２２ ｍｇ、０．２１２ ｍｍｏｌ）とモノエチルオキサリルクロリド（１５ ｍｇ、０．１０６ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温まで一晩攪拌し反応させた。混合物を濃縮してから、フラッシュ逆相カラムにより分離して、エチル （Ｓ，Ｅ）－２－（８－（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）プロピル－１－エン－１－イル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）－２－オキソ酢酸エステル（２４．６ ｍｇ、５２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ６６６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９２ - ７．５８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２４ - ７．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １９．３， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３６ （ｓ， １Ｈ）， ４．４４ - ４．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２１．８， １１．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｔｄ， Ｊ ＝ １３．９， ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１７ （ｔ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８８ - ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３３．４， １１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， １．３９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．８， ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例５８：エチル （Ｓ，Ｅ）－２－（８－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）スチレン）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）－２－オキソ酢酸エステルの製造
Figure 0007290356000145
実施例５８は、実施例５７の合成方法を参照して製造した。ＥＳＩ－ＭＳ： ７０２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ７．８６ - ７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７７ - ７．７０ （ｍ， １．５Ｈ）， ７．６７ - ７．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３８ - ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ - ６．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４６ - ４．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７３ - ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４３ - ３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ２．９１ - ２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２４．２， １１．７ Ｈｚ， １．５Ｈ）， １．４１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．５， ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例５９：（Ｓ，Ｅ）－２－（８－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）スチレン）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）アセトアミドの製造
Figure 0007290356000146
メチル （Ｓ，Ｅ）－２－（８－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）スチレン）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）酢酸エステル（１５０ ｍｇ、０．２３ ｍｍｏｌ）をアンモニアのメタノール溶液（３ ｍＬ、７Ｎ）に溶解させ、反応容器を密封し８５℃まで加熱し４８時間攪拌した。濃縮して溶剤を除去し、残りをフラッシュシリカゲルカラムにより分離して、（Ｓ，Ｅ）－２－（８－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）スチレン）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）アセトアミド（３８．５ ｍｇ、８４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ６５９ ［Ｍ＋１］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ - ７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．７９ - ７．７０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４６－７．４２ （ｍ ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４１ - ３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ９．７， ５．１， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １０．２， ５．７， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．２， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１６ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．６， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８７ （ｔ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例６０：（Ｓ，Ｅ）－８－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）スチレン）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－ホルムアミドの製造
Figure 0007290356000147
（Ｓ，Ｅ）－８－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）スチレン）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン（５０ ｍｇ、０．０８３ ｍｍｏｌ）とイソシアン酸トリメチルシラン（５０ ｍｇ、０．０８３ ｍｍｏｌ）との反応液を９０℃まで加熱し２時間攪拌し、メタノールで反応をクエンチして、混合物をフラッシュ逆相カラムにより分離して、（Ｓ，Ｅ）－８－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）スチレン）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－ホルムアミド（２４．２ ｍｇ、１４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ６４５ ［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８２－７．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄｄ，Ｊ ＝ ８．１， ２．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．３７ - ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ - ６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２７．１， １２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６４ - ３．５３ （ｍ，１Ｈ）， ３．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０８ - ２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝１２．４， １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４８ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．８， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例６１、６２は、実施例６０の合成方法を参照して製造した。
Figure 0007290356000148
実施例６１、６２で製造した化合物の核磁気データは以下の通りである。
実施例６１：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．８， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｔ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．５， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．５， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ - ３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．６， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８ - ３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９ （ｔｄ， Ｊ ＝ １３．０， １２．４， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６０ - ２．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．０， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例６２：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ - ７．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３６ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２３．３， １２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．５， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４ - ２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．８， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例６３：（Ｓ，Ｅ）－８－（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）プロピル－１－エン－１－イル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－メチルチオアミドの製造
Figure 0007290356000149
（Ｓ，Ｅ）－８－（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）プロピル－１－エン－１－イル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン（５０ ｍｇ、０．０８８ ｍｍｏｌ）とイソチオシアン酸トリメチルシラン（０．５ ｍＬ）との反応液を９０℃まで加熱し２時間攪拌し、メタノールで反応をクエンチして、混合物をフラッシュ逆相カラムにより分離して、（Ｓ，Ｅ）－８－（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）プロピル－１－エン－１－イル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－メチルチオアミド（１０．３ ｍｇ、１８．７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ６２５ ［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １９．９， ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５－７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６－７．２１ （ｍ ， ３Ｈ）， ７．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３６ （ｓ， １Ｈ）， ５．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ （ｔ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ - ２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ - ２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例６４、６５は、実施例６３の合成方法を参照して製造した。
Figure 0007290356000150
実施例６４、６５で製造した化合物の核磁気データは以下の通りである。
実施例６４：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ７．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ - ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｔ， １Ｈ）， ６．９４ - ６．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ２０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．５， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２８ - ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ - ２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ （ｔｔ， Ｊ ＝ １０．８， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， １０．６， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例６５：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ - ７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３ - ７．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３１ - ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９４ - ６．８４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．３， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４５ （ｔ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ - ２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４ （ｔ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７１ - ２．５９ （ｍ， １Ｈ）．
実施例６６：（Ｒ，Ｅ）－８－（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）プロピル－１－エン－１－イル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－スルホニルアミドの製造
Figure 0007290356000151
（Ｓ，Ｅ）－８－（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）プロピル－１－エン－１－イル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン（４０ ｍｇ、０．０７１ ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン（３ ｍＬ）に溶解させ、その中にスルホニルアミド（４０ ｍｇ、０．４１７ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を８５℃まで加熱し一晩攪拌し、濃縮して溶剤を除去し、残りをフラッシュシリカゲルカラムにより分離して、（Ｒ，Ｅ）－８－（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）プロピル－１－エン－１－イル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－スルホニルアミド（８．８ ｍｇ、１９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ６４５．２ ［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ４．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３６ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ - ３．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０ - ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ （ｔ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ - ２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ （ｔ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例６７、６８は、実施例６６の合成方法を参照して製造した。
Figure 0007290356000152
実施例６７、６８で製造した化合物の核磁気データは以下の通りである。
実施例６７：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ - ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７７ - ７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ - ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｔ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．４， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ），４．４２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．７， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｔ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ （ｔ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２１．４， １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３ - ３．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８６ - ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ - ２．３６ （ｍ， １Ｈ）．
実施例６８：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７９ - ７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ - ７．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３６ - ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．２， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ - ６．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ - ３．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７４ - ２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ - ２．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｔ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例６９：（Ｓ，Ｅ）－２－（８－（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）プロピル－１－エン－１－イル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）プロパン－１，３－ジオールの製造
Figure 0007290356000153
 第一工程：（Ｓ，Ｅ）－８－（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）プロピル－１－エン－１－イル）－３－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリンの合成
Figure 0007290356000154
（Ｓ，Ｅ）－８－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）スチレン）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン（５６ ｍｇ、０．１ ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ ｍＬ）に溶解させ、溶液に２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－オン（２６ ｍｇ、０．２ ｍｍｏｌ）と一滴の酢酸を入れて、反応液を室温で３時間攪拌し、さらにシアノ水素化ホウ素ナトリウム（７ ｍｇ、０．１２ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で１６時間攪拌した。残りをフラッシュ逆相カラムにより分離して、（Ｓ，Ｅ）－８－（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）プロピル－１－エン－１－イル）－３－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン（３０ ｍｇ、４４％）を得た。そのまま次の工程に利用した。
第二工程：（Ｓ，Ｅ）－２－（８－（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）プロピル－１－エン－１－イル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）プロパン－１，３－ジオールの合成
Figure 0007290356000155
（Ｓ，Ｅ）－８－（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）プロピル－１－エン－１－イル）－３－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン（３０ ｍｇ、０．０４４ ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（１ ｍＬ）の水（１ ｍＬ）溶液を、室温で２時間攪拌し、反応液を１５％水酸化ナトリウム水溶液で中和させ、フラッシュ逆相カラムにより分離して、（Ｓ，Ｅ）－２－（８－（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）プロピル－１－エン－１－イル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）プロパン－１，３－ジオール（４．５ ｍｇ、１６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ６４０ ［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ - ７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ - ７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ - ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０ - ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ - ３．５７ （ｍ， ５Ｈ）， ３．４１ - ３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ６．３， ３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６６ - ２．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８ - ２．１８ （ｍ， ４Ｈ）．
実施例７０は、実施例６９の合成方法を参照して製造した。
Figure 0007290356000156
実施例７０で製造した化合物の核磁気データは以下の通りである。
実施例７０：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ - ７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ - ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｔ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３７ （ｓ， １Ｈ）， ３．２８ （ｓ， １Ｈ）， ３．２１ - ３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例７１：（Ｓ，Ｅ）－２－（８－（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）プロピル－１－エン－１－イル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）－２－メチルプロパン－１，３－ジオールの製造
Figure 0007290356000157
 第一工程：ジメチル （Ｓ，Ｅ）－２－（８－（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）プロピル－１－エン－１－イル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）－２－メチルマロン酸エステルの合成
Figure 0007290356000158
（Ｓ，Ｅ）－８－（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）プロピル－１－エン－１－イル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン（１５０ ｍｇ、０．２７ ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２ ｍＬ）に溶解させ、溶液にジイソプロピルエチルアミン（７０ ｍｇ、０．５３ ｍｍｏｌ）、ジメチル ２－ブロモ－２－メチルマロン酸エステル（２８０ ｍｇ、０．５３ ｍｍｏｌ）を入れて、反応液をマイクロ波反応器に入れて６０℃で８時間攪拌し、反応液をフラッシュ逆相カラムにより分離して、ジメチル （Ｓ，Ｅ）－２－（８－（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）プロピル－１－エン－１－イル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）－２－メチルマロン酸エステル（１２０ ｍｇ、６０％）を得た。そのまま次の工程に利用した。
第二工程：（Ｓ，Ｅ）－２－（８－（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）プロピル－１－エン－１－イル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）－２－メチルプロパン－１，３－ジオールの合成
Figure 0007290356000159
ジメチル （Ｓ，Ｅ）－２－（８－（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）プロピル－１－エン－１－イル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）－２－メチルマロン酸エステル（１２０ ｍｇ、０．１６ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ ｍＬ）に溶解させ、その中に水素化ほう素リチウム（３０ ｍｇ、１．６ ｍｍｏｌ）を入れて、室温で３時間攪拌し、反応液を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮し、残りをフラッシュ逆相カラムにより分離して、（Ｓ，Ｅ）－２－（８－（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）プロピル－１－エン－１－イル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）－２－メチルプロパン－１，３－ジオール（１０．８ ｍｇ、１０％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ６５４ ［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．０１ - ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２ - ７．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３８ - ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３ - ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３ - ３．５０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．４４ - ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｓ， １Ｈ）， ２．５２ - ２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１１ （ｔ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９８ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例７２は、実施例７１の合成方法を参照して製造した。
Figure 0007290356000160
実施例７２で製造した化合物の核磁気データは以下の通りである。
実施例７２：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ７．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ - ７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｔ， １Ｈ）， ６．９２ - ６．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８ （ｑｄ， Ｊ ＝ １１．６， ２．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ４６．４， １１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２６ （ｔ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０１ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例７３：（Ｓ，Ｅ）－２－（８－（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）プロピル－１－エン－１－イル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）－３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロピオニトリルの製造
Figure 0007290356000161
 第一工程：（Ｓ，Ｅ）－５－（８－（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）プロピル－１－エン－１－イル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－ホルモニトリルの合成
Figure 0007290356000162
（Ｓ，Ｅ）－８－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）スチレン）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン（１００ ｍｇ、０．１８ ｍｍｏｌ）を酢酸（５ ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、その中に２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－オン（６９ ｍｇ、０．５３ ｍｍｏｌ）とトリメチルシランホルモニトリル（５２ ｍｇ、０．５３ ｍｍｏｌ）を入れて、室温で１８時間攪拌し、反応液をアルカリ性になるまで中和させ、フラッシュ逆相カラムにより分離して、（Ｓ，Ｅ）－５－（８－（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）プロピル－１－エン－１－イル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－ホルモニトリル（９０ ｍｇ、７１％）を得た。そのまま次の工程に利用した。
第二工程：（Ｓ，Ｅ）－２－（８－（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）プロピル－１－エン－１－イル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）－３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロピオニトリルの合成
Figure 0007290356000163
（Ｓ，Ｅ）－５－（８－（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）プロピル－１－エン－１－イル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－ホルモニトリル（９０ ｍｇ、０．１２８ ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（２ ｍＬ）の水（２ ｍＬ）溶液を、室温で２４時間攪拌し、反応液を１５％水酸化ナトリウム水溶液で中和させ、フラッシュ逆相カラムにより分離して、（Ｓ，Ｅ）－２－（８－（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）プロピル－１－エン－１－イル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）－３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロピオニトリル（５０ ｍｇ、５８．８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ６６５ ［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．０１ - ７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８３ - ７．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３６ - ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ - ７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ - ３．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．６， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ４．４， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ３８．３， １１．７， ２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．００ （ｔ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例７４：（Ｓ）－２－（８－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）－３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロピオニトリルの製造
Figure 0007290356000164
実施例７４は、実施例７３の合成方法を参照して製造した。ＥＳＩ－ＭＳ： ６５７ ［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ７．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ - ７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｔ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．２， ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５ - ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９９ （ｑ， Ｊ ＝ １１．３， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例７５：（Ｓ，Ｅ）－２－（８－（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）プロピル－１－エン－１－イル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）－３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロピオンアミドの製造
Figure 0007290356000165
（Ｓ，Ｅ）－２－（８－（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）プロピル－１－エン－１－イル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）－３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロピオニトリル（３０ ｍｇ、０．０４５ ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２ ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、その中に炭酸カリウム（１００ ｍｇ）と過酸化水素水（０．５ ｍＬ、３０ ｗｔ％）を入れて、室温で１８時間攪拌し、反応液をフラッシュ逆相カラムにより分離して、（Ｓ，Ｅ）－２－（８－（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）プロピル－１－エン－１－イル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）－３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロピオンアミド（２７．５ ｍｇ、９２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ６８３ ［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ - ７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ - ７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ - ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１ - ７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６６ - ３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ - ３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．０， ３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４ - ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４４ - ２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例７６：（Ｓ，Ｅ）－１－（８－（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）プロピル－１－エン－１－イル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）シクロブタン－１－ホルモニトリルの製造
Figure 0007290356000166
（Ｓ，Ｅ）－８－（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）プロピル－１－エン－１－イル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン（３００ ｍｇ、０．５３ ｍｍｏｌ）を酢酸（５ ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、その中にシクロブタノン（１８６ ｍｇ、２．６５ ｍｍｏｌ）とトリメチルシランホルモニトリル（２６２ ｍｇ、２．６５ ｍｍｏｌ）を入れて、室温で１８時間攪拌し、反応液をアルカリ性になるまで中和させ、フラッシュ逆相カラムにより分離して、（Ｓ，Ｅ）－１－（８－（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）プロピル－１－エン－１－イル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）シクロブタン－１－ホルモニトリル（３１５ ｍｇ、９２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ６４５ ［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６－７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０－７．６８ （ｍ ， ２Ｈ）， ７．２９－７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ - ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３３ （ｓ， １Ｈ）， ４．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．５， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．１， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３ - ３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ - ２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３－２．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ - ２．１７ （ｍ， ８Ｈ）， ２．１４ - １．８５ （ｍ， ３Ｈ）， １．６８ （ｔ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例７７、７８は、実施例７６の合成方法を参照して製造した。
Figure 0007290356000167
実施例７７、７８で製造した化合物の核磁気データは以下の通りである。
実施例７７：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ - ７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ - ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ - ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｔ， １Ｈ）， ６．９５ - ６．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３６ - ４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４０ - ３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ （ｔ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １０．３， ７．３， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４２ - ２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ - １．８６ （ｍ， ６Ｈ）， １．６７ （ｔ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例７８：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８４－７．８２ （ｍ ， ３Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７－７．６３ （ｍ ， ３Ｈ）， ７．３６ - ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ - ３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０－３．３４ （ｍ ， １Ｈ）， ２．８０ - ２．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４７－２．４０ （ｍ ， ３Ｈ）， ２．２８ - ２．０７ （ｍ， ４Ｈ）， １．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８１ （ｔ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例７９：（Ｓ，Ｅ）－１－（８－（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）プロピル－１－エン－１－イル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）シクロブタン－１－ホルムアミドの製造
Figure 0007290356000168
（Ｓ，Ｅ）－１－（８－（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）プロピル－１－エン－１－イル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）シクロブタン－１－ホルモニトリル（３００ ｍｇ、０．４６５ ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５ ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、その中に炭酸カリウム（１２．８ ｍｇ、０．０９３ ｍｍｏｌ）と過酸化水素水（０．５ ｍＬ、３０％ ｗｔ％）を入れて、室温で７２時間攪拌し、反応液をフラッシュ逆相カラムにより分離して、（Ｓ，Ｅ）－１－（８－（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）プロピル－１－エン－１－イル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）シクロブタン－１－ホルムアミド（１７９．７ ｍｇ、５８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ６６３ ［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ - ７．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３３ - ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０ - ７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３２ （ｓ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４１ - ３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５５ - ２．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ - ２．０３ （ｍ， ９Ｈ）， １．８３ - １．７２ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例８０、８１は、実施例７９の合成方法を参照して製造した。
Figure 0007290356000169
実施例８０、８１で製造した化合物の核磁気データは以下の通りである。
実施例８０：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ - ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ - ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｔ， １Ｈ）， ６．９２ - ６．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６７ - ３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９ - ３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ - ２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４ - ２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．９， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７ - ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ - ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ - ２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ - １．７０ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例８１：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ - ７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７９ - ７．７０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ - ６．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ - ３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ - ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５ - ２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９ - ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ - ２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ - ２．０８ （ｍ， ３Ｈ）， １．８４ - １．７４ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例８２：（Ｓ，Ｅ）－１－（８－（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）プロピル－１－エン－１－イル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）－２－メチルプロパン－２－オールの製造
Figure 0007290356000170
（Ｓ，Ｅ）－８－（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）プロピル－１－エン－１－イル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン（１００ ｍｇ、０．１８ ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２ ｍＬ）に溶解させ、溶液に炭酸セシウム（１７２ ｍｇ、０．５３１ ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（８８ ｍｇ、０．５３１ ｍｍｏｌ）と１－ブロモ－２－メチルプロパン－２－オール（１３４ ｍｇ、０．８８ ｍｍｏｌ）を入れて、反応液をマイクロ波反応器に入れ８０℃で１５時間攪拌し、反応液をフラッシュ逆相カラムにより分離して、（Ｓ，Ｅ）－１－（８－（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）プロピル－１－エン－１－イル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）－２－メチルプロパン－２－オール（２０．５ ｍｇ、１８．２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ６３８ ［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９－７．１７ （ｍ ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２３．１， １１．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６７ - ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ - ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．０４ （ｔ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１７ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例８３：（Ｒ，Ｅ）－２－（８－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）スチレン）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）酢酸の製造
Figure 0007290356000171
 第一工程：ｔ－ブチル （Ｒ，Ｅ）－８－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）スチレン）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 0007290356000172
ｔ－ブチル （Ｒ）－８－ブロモ－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－カルボキシレート（１００ ｍｇ、０．１７ ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－２－（３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）スチレン）－４，４，５－三メチル－１，３，２－ジオキサボロラン（６７ ｍｇ、０．２１ ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（１３ ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４７ ｍｇ、０．３４ ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（６ ｍＬ）と水（３ ｍＬ）に溶解させ、混合物を窒素ガスで３回置換して、９０℃の温度で２時間反応させた。反応が完了してから、水（２０ ｍＬ）を入れて、酢酸エチル（２０ ｍＬ×３）で３回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（３０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残りをフラッシュシリカゲルカラムにより分離して［溶離剤：ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝０～２０％］、ｔ－ブチル （Ｒ，Ｅ）－８－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）スチレン）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－カルボキシレート（１０５ ｍｇ、８６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ７０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
第二工程：（Ｒ，Ｅ）－８－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）スチレン）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリンの合成
Figure 0007290356000173
ｔ－ブチル （Ｒ，Ｅ）－８－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）スチレン）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－カルボキシレート（２１０ ｍｇ、０．３ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ ｍＬ）に溶解させ、その中にトリフルオロ酢酸（２ ｍＬ）を入れた。反応液を室温で２時間撹拌した。濃縮して溶剤を除去し、粗製品の（Ｒ，Ｅ）－８－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）スチレン）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン（３００ ｍｇ、ｃｒｕｄｅ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ６０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
第三工程：メチル（Ｒ，Ｅ）－２－（８－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）スチレン）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）酢酸エステルの合成
Figure 0007290356000174
（Ｒ，Ｅ）－８－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）スチレン）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン（３００ ｍｇ、０．７５ ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５ ｍＬ）に溶解させ、溶液に炭酸カリウム（３１１ ｍｇ、２．２５ ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸メチル（２３０ ｍｇ、１．５ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を５０℃で２時間攪拌した。反応が完了してから、水（２０ ｍＬ）を入れて、酢酸エチル（２０ ｍＬ×３）で３回抽出し、有機相を合併し、水（３０ ｍＬ×３）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残りをフラッシュシリカゲルカラムにより分離して［溶離剤：ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝０～２０％］、メチル（Ｒ，Ｅ）－２－（８－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）スチレン）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）酢酸エステル（２５０ ｍｇ、８６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ６７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
第四工程：（Ｒ，Ｅ）－２－（８－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）スチレン）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）酢酸の合成
Figure 0007290356000175
メチル （Ｒ，Ｅ）－２－（８－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）スチレン）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）酢酸エステル（２５０ ｍｇ、０．３７ ｍｍｏｌ）をメタノール（５ ｍＬ）と水（１ ｍＬ）に溶解させ、その中に水酸化リチウム一水合物（３６ ｍｇ、１．５ ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を室温で２時間攪拌した。濃縮して溶剤を除去し、希塩酸で酸化させ、残りを逆相カラムクロマトグラフィーにより分離して［溶離剤：Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ＝０～７０％）］、（Ｒ，Ｅ）－２－（８－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）スチレン）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）酢酸（８０ ｍｇ、３３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ６６０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９２ - ７．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７０ - ７．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ - ６．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３ （ｓ， １Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７３ （ｓ， １Ｈ）， ２．４９ （ｓ， １Ｈ）．
実施例８４：（Ｓ，Ｅ）－１－（８－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）スチレン）－６－（（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）エタン－１－オンの製造
Figure 0007290356000176
実施例８４は、実施例７の合成方法を参照して製造した。ＥＳＩ－ＭＳ： ６６０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ - ７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ - ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ - ６．７２ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ - ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ （ｔ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ （ｓ， １Ｈ）， ３．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例８５：メチル （Ｓ，Ｅ）－２－（８－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）スチレン）－６－（（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）酢酸エステルの製造
Figure 0007290356000177
実施例８５は、実施例４４の合成方法を参照して製造した。ＥＳＩ－ＭＳ： ６９０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．９， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ - ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ - ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ - ６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３３ - ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８９ - ２．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５９ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．１， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．５， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０１ - １．９１ （ｍ， １Ｈ）．
実施例８６：（Ｓ，Ｅ）－２－（８－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）スチレン）－６－（（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）酢酸の製造
Figure 0007290356000178
実施例８６は、実施例９の合成方法を参照して製造した。ＥＳＩ－ＭＳ： ６７６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ７．７８ - ７．６２ （ｍ， ５Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ - ７．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１５ - ６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ - ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ２２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４１ - ３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６ - ３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６７ （ｑ， Ｊ ＝ １１．２， １０．１ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例８７：（Ｓ）－２－（（３－（（８－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－１，２，３，４，４ａ，５－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－６－イル）スルホニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジル－２－イル）オキシ）エタン－１－オールの製造
Figure 0007290356000179
ｔ－ブチル （Ｓ）－８－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－６－（（２－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジル－３－イル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－カルボキシレート（２８０ ｍｇ、０．３９ ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ／ｄｉｏｘａｎｅ（１０ ｍＬ、４Ｍ）に溶解させ、反応液を室温で１時間攪拌し、反応が終わってから、反応液を濃縮し粗製品 （２３０ ｍｇ、８２％）を得て、そのまま次の反応に利用し、粗製品（３０ ｍｇ）を取り、逆相シリカゲルカラムにより分離して［溶離剤：Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ＝０～８０％］、（Ｓ）－２－（（３－（（８－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－１，２，３，４，４ａ，５－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－６－イル）スルホニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジル－２－イル）オキシ）エタン－１－オール（７．６ ｍｇ、２５％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ６１９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ２８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ７３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ３０．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ４Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ２Ｈ）．
実施例８８：（Ｓ）－２－（（３－（（８－（２，２，６，６－テトラメチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル－４－イル）－１，２，３，４，４ａ，５－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－６－イル）スルホニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジル－２－イル）オキシ）エタン－１－オール
Figure 0007290356000180
実施例８８は、実施例８７の合成方法を参照して製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８６ （ｓ， １Ｈ）， ４．６８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．４， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．７， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８ - ３．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．５， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１５ - ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ （ｔ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ２Ｈ）， １．２７ （ｓ， ６Ｈ）， １．２５ （ｓ， ６Ｈ）． ＥＳＩ－ＭＳ： ５９７ ［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
実施例８９：（Ｓ）－２－（（３－（（８－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－３－（メチルスルホニル）－１，２，３，４，４ａ，５－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－６－イル）スルホニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジル－２－イル）オキシ）エタン－１－オールの製造
Figure 0007290356000181
第一工程：（Ｓ）－６－（（２－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジル－３－イル）スルホニル）－８－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリンの合成
Figure 0007290356000182
（Ｓ）－２－（（３－（（８－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－１，２，３，４，４ａ，５－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－６－イル）スルホニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジル－２－イル）オキシ）エタン－１－オール（２００ ｍｇ 、０．３２ ｍｍｏｌ）、ＴＢＳＣｌ（１５０ ｍｇ、０．９７ ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２２０ ｍｇ、３．２３ ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１０ ｍＬ）に溶解させ、反応液を室温で２時間攪拌し、反応が終わってから、反応液を飽和ＮａＨＣＯ３ （１０ ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０ ｍＬ）、飽和食塩水（１０ ｍＬ）で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウム乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、得られた残りをフラッシュシリカゲルカラムにより分離して、（Ｓ）－６－（（２－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジル－３－イル）スルホニル）－８－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン（１８０ ｍｇ、７７％） （ＰＥ：ＥＡ＝０～３０％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ７３３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
第二工程：（Ｓ）－６－（（２－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジル－３－イル）スルホニル）－８－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－３－（メチルスルホニル）－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリンの合成
Figure 0007290356000183
（Ｓ）－６－（（２－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジル－３－イル）スルホニル）－８－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン（４０ ｍｇ、５．４６ｘ１０－２ ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（７１ ｍｇ、０．５５ ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（３１ ｍｇ、０．２７ ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ ｍＬ）に溶解させた。反応液を室温で１時間攪拌した。反応が終わってから、反応液を飽和ＮａＨＣＯ３（５ ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５ ｍＬ）、飽和食塩水（５ ｍＬ）で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、粗製品の（Ｓ）－６－（（２－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジル－３－イル）スルホニル）－８－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－３－（メチルスルホニル）－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン（４５ ｍｇ、９５％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ８１１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。得られた粗製品をそのまま次の反応に利用した。
第三工程：（Ｓ）－２－（（３－（（８－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－３－（メチルスルホニル）－１，２，３，４，４ａ，５－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－６－イル）スルホニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジル－２－イル）オキシ）エタン－１－オールの合成
Figure 0007290356000184
（Ｓ）－６－（（２－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジル－３－イル）スルホニル）－８－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－３－（メチルスルホニル）－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン（４５ ｍｇ、５．４６ｘ１０－２ ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ／ｄｉｏｘａｎｅ（５ ｍＬ、４Ｍ）に溶解させ、反応液を室温で１時間攪拌し、反応が終わってから、反応液を濃縮し、得られた粗製品をまず製造プレートにより分離し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）、さらに逆相シリカゲルカラムにより分離して［溶離剤：Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ＝０～８０％］、（Ｓ）－２－（（３－（（８－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－３－（メチルスルホニル）－１，２，３，４，４ａ，５－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－６－イル）スルホニル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジル－２－イル）オキシ）エタン－１－オール（６．７ ｍｇ、１７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．８， １０．９ Ｈｚ， ５Ｈ）， ３．５７ （ｓ， １Ｈ）， ３．１８ （ｓ， １Ｈ）， ２．８７ （ｑ， Ｊ ＝ １３．３， １２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５０ （ｓ， １Ｈ）． ＥＳＩ－ＭＳ： ６９７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９０：メチル （Ｓ）－２－（８－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－６－（（２－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジル－３－イル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）酢酸エステルの製造
Figure 0007290356000185
 第一工程：メチル （Ｓ）－２－（６－（（２－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジル－３－イル）スルホニル）－８－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）酢酸エステルの合成
Figure 0007290356000186
（Ｓ）－６－（（２－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジル－３－イル）スルホニル）－８－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－２，３，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン（８５ ｍｇ、０．１２ ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（８８ ｍｇ、０．５８ ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８０ ｍｇ、０．５８ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ ｍＬ）に溶解させた。反応液を８０℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が終わったことを示してから、反応液を濃縮し、残りをＤＣＭ（１０ ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３（５ ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５ ｍＬ）、飽和食塩水（５ ｍＬ）で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、粗製品のメチル （Ｓ）－２－（６－（（２－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジル－３－イル）スルホニル）－８－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）酢酸エステル（９０ ｍｇ、９５％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ８０５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。得られた粗製品をそのまま次の反応に利用した。
第二工程：メチル （Ｓ）－２－（８－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－６－（（２－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジル－３－イル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）酢酸エステルの合成
Figure 0007290356000187
メチル （Ｓ）－２－（６－（（２－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジル－３－イル）スルホニル）－８－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）酢酸エステル（９０ ｍｇ、０．１１ ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ／ｄｉｏｘａｎｅ（５ ｍＬ、４Ｍ）に溶解させ、反応液を室温で１時間攪拌した。反応が終わってから、反応液を濃縮し粗製品（８０ ｍｇ）を得て、粗製品（５０ ｍｇ）をそのまま次の反応に利用し、残りの粗製品（３０ ｍｇ）をまず製造プレートにより分離して［溶離剤：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１］、さらに逆相シリカゲルカラムにより分離して［溶離剤：Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ＝０～８０％］、メチル （Ｓ）－２－（８－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－６－（（２－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジル－３－イル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）酢酸エステル（５．７ ｍｇ、７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ６９１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ６．９， ４．５， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ７３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｓ， １Ｈ）， ４．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｓ， １Ｈ）， ４．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ３１．０ Ｈｚ， ５Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７４ - ３．５２ （ｍ， ５Ｈ）， ３．２０ （ｓ， １Ｈ）．
実施例９１：（Ｓ）－２－（８－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－６－（（２－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジル－３－イル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）酢酸の製造
Figure 0007290356000188
 第一工程：ｔ－ブチル （Ｓ）－２－（６－（（２－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジル－３－イル）スルホニル）－８－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）酢酸エステルの合成
Figure 0007290356000189
実施例９０の方法を参照して製造した。ＥＳＩ－ＭＳ： ８４７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
第二工程：（Ｓ）－２－（８－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－６－（（２－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジル－３－イル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）酢酸の合成
Figure 0007290356000190
実施例９０の方法を参照して製造した。ＥＳＩ－ＭＳ： ６７７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ - ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ - ７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．４， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ - ４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７９ - ３．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５９ （ｓ， １Ｈ）， ３．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｔ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例９２および９３：２－（（４ａＳ）－８－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－６－（（２－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリジル－３－イル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）酢酸、および（Ｓ）－２－（８－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－６－（（２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジル－３－イル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）酢酸の製造
Figure 0007290356000191
メチル （Ｓ）－２－（８－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－６－（（２－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジル－３－イル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）酢酸エステル（５０ ｍｇ、０．０７ ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水合物（３０ ｍｇ、０．７ ｍｍｏｌ）をメタノール（５ ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５ ｍＬ）に溶解させ、反応液を８０℃で１時間攪拌し、ＬＣＭＳは反応が終わったことを示してから、反応液を濃縮乾固し、残りをＤＣＭ（１０ ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０ ｍＬ）に入れて分層した。有機相を濃縮し、残りをまず製造プレートにより分離し［溶離剤：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ＝１５：１］、さらに逆相カラムにより分離して［溶離剤：Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ＝０～７０％］、２－（（４ａＳ）－８－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－６－（（２－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロピリジル－３－イル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）酢酸（１．８ ｍｇ、４％）を得た。
（実施例９２）：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ３．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｔ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０ - ３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｔ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）． ＥＳＩ－ＭＳ： ６３３ ［Ｍ＋Ｈ］＋、および
（Ｓ）－２－（８－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－６－（（２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジル－３－イル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）酢酸（３．５ ｍｇ、８％）。
（実施例９３）：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．８０ - ８．７２ （ｍ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ - ７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０ - ３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４ - ３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｔ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）． ＥＳＩ－ＭＳ： ６４７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９４：（Ｓ）－２－（８－（３－シアノ－２－フルオロフェニル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）酢酸の製造
Figure 0007290356000192
 （Ｓ）－２－（８－ブロモ－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）酢酸（３０ ｍｇ、０．０５６ ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾニトリル（１７ ｍｇ、０．０６７ ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（４ ｍｇ、０．００５６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５ ｍｇ、０．１１２ ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（３ ｍＬ）と水（１ ｍＬ）に溶解させ、混合物を窒素ガスで３回置換して、９０℃の温度で２時間反応させた。反応が完了してから、水（２０ ｍＬ）を入れて、酢酸エチル（２０ ｍＬ×３）で３回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（３０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残りをフラッシュシリカゲルカラムにより分離して［溶離剤：０～４０％ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ］、（Ｓ）－２－（８－（３－シアノ－２－フルオロフェニル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）酢酸を得て、さらに逆相カラムクロマトグラフィーにより分離して［溶離剤：Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ＝０～６０％、ＨＣＯＯＨ］、（Ｓ）－２－（８－（３－シアノ－２－フルオロフェニル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］キノキサリン－３－イル）酢酸（３．５ ｍｇ、１１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ５７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ７．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １９．５， ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８５ - ７．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．７， ５．７， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ - ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７０ - ２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｔ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例９５、９６、９７は、実施例９４の合成方法を参照して製造した。
Figure 0007290356000193
実施例９５、９６、９７で製造した化合物の核磁気データは以下の通りである。
実施例９５：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ７．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ - ７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．１， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．１， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．５， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ - ３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｓ， １Ｈ）， ２．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｔ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例９６：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ４．５， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．９， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３９ - ３．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｓ， １Ｈ）， ２．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例９７：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ７．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９０ - ７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｔ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．５， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４０ - ３．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９６ （ｓ， １Ｈ）， ２．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４７ （ｔ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例９８：（Ｒ）－８－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－［１，４］オキサジノ［４，３－ａ］キノキサリンの製造
Figure 0007290356000194
 （Ｒ）－８－ブロモ－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－［１，４］オキサジノ［４，３－ａ］キノキサリン（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（５８ ｍｇ、０．０８ ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５８ ｍｇ、０．４２ ｍｍｏｌ）、２－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ピナコールボラン（２２１ ｍｇ、０．７７ ｍｍｏｌ）を、三口フラスコに入れて、１，４－ジオキサン（４ ｍＬ）と水（２ ｍＬ）を入れ、混合物を窒素ガスで３回置換して、１００℃まで加熱し２時間反応させた。反応が完了してから、濃縮して溶剤を除去し、残りをフラッシュシリカゲルカラムにより分離して、（Ｒ）－８－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－［１，４］オキサジノ［４，３－ａ］キノキサリン（６０ ｍｇ、収率６４．５％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ５５９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．９， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１－６．８ （ｔ， １Ｈ）， ６．９１ - ６．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ３１．８， １１．３， ３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５５ - ３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９ - ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ - ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５ - ２．３０ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例９９は、実施例９８の合成方法を参照して製造した。
Figure 0007290356000195
実施例９９で製造した化合物の核磁気データは以下の通りである。
実施例９９：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．９， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１ - ６．８１ （ｔ， １Ｈ），６．９１ - ６．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ３２．０， １１．３， ３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５５ - ３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８ - ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ （ｔ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８ - ２．３１ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１００：８－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－［１，４］チアジノ［４，３－ａ］キノキサリンの製造
Figure 0007290356000196
８－ブロモ－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－［１，４］チアジノ［４，３－ａ］キノキサリン（２００ ｍｇ、０．４１ ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（５８ ｍｇ、０．０８ ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３８ ｍｇ、１．０ ｍｍｏｌ）、２－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ピナコールボラン（１１５ ｍｇ、０．４ ｍｍｏｌ）を、三口フラスコに入れて、１，４－ジオキサン（６ ｍＬ）と水（３ ｍＬ）を入れ、混合物を窒素ガスで３回置換して、１００℃まで加熱し２時間反応させた。反応が完了してから、濃縮して溶剤を除去し、残りをフラッシュシリカゲルカラムにより分離して、８－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－［１，４］チアジノ［４，３－ａ］キノキサリン（２３０ ｍｇ、収率９８．７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ５７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７４ - ７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．５， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．２， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ - ６．７１ （ｍ， １Ｈ）， ６．７４ - ６．３８ （ｔ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ - ３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ - ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ - ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ - ２．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ - ２．３１ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例１０１：８－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－［１，４］チアジノ［４，３－ａ］キノキサリン ３－オキシドの製造
Figure 0007290356000197
８－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－［１，４］チアジノ［４，３－ａ］キノキサリン（６０ ｍｇ、０．１ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ ｍＬ）に溶解させ、溶液にｍ－クロロ過安息香酸（１８ ｍｇ、０．１ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で１６時間攪拌した。亜硫酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、濃縮して溶剤を除去し、残りをフラッシュシリカゲルカラムにより分離して、８－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－［１，４］チアジノ［４，３－ａ］キノキサリン ３－オキシド（４０ ｍｇ、収率６７．７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ５９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５５．９， ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８０ - ７．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４２ - ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ - ７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９１ - ６．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７５－６．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， １Ｈ）， ３．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， １Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ），３．０８（ｓ，１Ｈ） ２．８０ （ｔ， Ｊ ＝ １５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３ - ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ （ｓ， １Ｈ）．
実施例１０２：８－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－６－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，４，４ａ，５，６－ヘキサヒドロ－［１，４］チアジノ［４，３－ａ］キノキサリン ３，３－ジオキシドの製造
Figure 0007290356000198
実施例１０１の合成方法を参照して製造した。３当量のｍ－クロロ過安息香酸を使用した。ＥＳＩ－ＭＳ： ５９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１４ - ８．００ （ｍ， ３Ｈ）， ８．００ - ７．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ - ７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６－６．４１（ｔ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９９ （ｓ， １Ｈ）， ４．６８ （ｓ， １Ｈ）， ４．４７ （ｔ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．８１ （ｔ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例１０３：（６ａＳ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－８－フルオロ－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリンの製造
Figure 0007290356000199
 第一工程：（６ａＳ）－３－ブロモ－８－フルオロ－７，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－６（６ａＨ）－オンの合成
Figure 0007290356000200
（６ａＳ）－３－ブロモ－８－ヒドロキシ－７，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－６（６ａＨ）－オン（６０ ｍｇ、０．２ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ ｍＬ）に溶解させ、－７０℃まで降温し、ＤＡＳＴ（３３ ｍｇ、０．２ ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を－３０℃で２時間攪拌し、室温まで自然に昇温し１６時間攪拌し、反応混合物を１５ ｍＬ酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し（１５ ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して溶剤を除去し、残りをフラッシュシリカゲルカラムにより分離して、（６ａＳ）－３－ブロモ－８－フルオロ－７，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－６（６ａＨ）－オン（４０ ｍｇ、収率６６．８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ２９９，３００［Ｍ＋Ｈ］＋。
第二工程：（６ａＳ）－３－ブロモ－８－フルオロ－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリンの合成
Figure 0007290356000201
（６ａＳ）－３－ブロモ－８－フルオロ－７，８，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－６（６ａＨ）－オン（４０ ｍｇ、０．１２ ｍｍｏｌ）を４Ｍのボラン－テトラヒドロフラン（５ ｍＬ）に溶解させ、反応液を３０℃で２時間攪拌した。メタノールを滴下し反応をクエンチして、濃縮して溶剤を除去し、残りをフラッシュシリカゲルカラムにより分離して、（６ａＳ）－３－ブロモ－８－フルオロ－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン（１７ ｍｇ、収率４９．７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ２８５，２８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
第三工程：（６ａＳ）－３－ブロモ－８－フルオロ－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリンの合成
Figure 0007290356000202
（６ａＳ）－３－ブロモ－８－フルオロ－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン（１７ ｍｇ、０．０５９ ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ ｍＬ）に溶解させ、ピリジン（０．２ ｍＬ）、ジメチルアミノピリジン（１ ｍｇ、０．００５ ｍｍｏｌ）、３－（トリフルオロメチル）塩化ベンゼンスルホニル（１８ ｍｇ、０．０７２ ｍｍｏｌ）を入れて、該混合物を２５℃で４時間反応させた。濃縮して溶剤を除去し、残留物を酢酸エチル（１５ ｍＬ）に溶解させ、水（１０ ｍＬ）で洗浄し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し（１０ ｍＬ）、食塩水で洗浄し（１０ ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して溶剤を除去し、残りをフラッシュシリカゲルカラムにより分離して、（６ａＳ）－３－ブロモ－８－フルオロ－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン（３０ ｍｇ、収率１００％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ４９３，４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
第四工程：（６ａＳ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－８－フルオロ－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリンの合成
Figure 0007290356000203
（６ａＳ）－３－ブロモ－８－フルオロ－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン（３０ ｍｇ、０．０５９ ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（２９ ｍｇ、０．０４ ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２１ ｍｇ、０．１５ ｍｍｏｌ）、２－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキソラン（１７ ｍｇ、０．０６ ｍｍｏｌ）を三口フラスコに入れ、１，４－ジオキサン（４ ｍＬ）と水（２ ｍＬ）を入れて、混合物を窒素ガスで３回置換して、６０℃まで加熱し２時間反応させた。反応が完了してから、濃縮して溶剤を除去し、残りをフラッシュシリカゲルカラムにより分離して、（６ａＳ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－８－フルオロ－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン（１５ ｍｇ、収率４４．３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ５７５．６ ［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８６ - ７．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．５， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．３， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５－６．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ４８．６， １０．５， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ - ３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６２ （ｓ， １Ｈ）， ２．３０ （ｔ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ２Ｈ）， １．６５ （ｍ， １Ｈ），１．３７ （ｍ， １Ｈ）．
実施例１０４：（６ａＳ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－カルバメートの製造
Figure 0007290356000204
 第一工程：（６ａＳ）－３－ブロモ－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－カルバメートの合成
Figure 0007290356000205
（６ａＳ）－３－ブロモ－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－オール（４０ ｍｇ、０．０８ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ ｍＬ）に溶解させ、カルボニルジイミダゾール（２０ ｍｇ、０．１２ ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を２５℃で１６時間攪拌し、アンモニア水（２ ｍＬ）を入れて、２時間攪拌し続け反応させ、反応混合物を１５ ｍＬ酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し（１５ ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して溶剤を除去し、残りをフラッシュシリカゲルカラムにより分離して、（６ａＳ）－３－ブロモ－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－カルバメート（４５ ｍｇ、収率１００％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ５３４，５３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
第二工程：（６ａＳ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－カルバメートの合成
Figure 0007290356000206
（６ａＳ）－３－ブロモ－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－カルバメート（４５ ｍｇ、０．０８ ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（２９ ｍｇ、０．０４ ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２８ ｍｇ、０．２ ｍｍｏｌ）、２－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキソラン（２３ ｍｇ、０．０８ ｍｍｏｌ）を三口フラスコに入れ、１，４－ジオキサン（４ ｍＬ）と水（２ ｍＬ）を入れて、混合物を窒素ガスで３回置換して、６０℃まで加熱し２時間反応させた。反応が完了してから、濃縮して溶剤を除去し、残りをフラッシュシリカゲルカラムにより分離して、（６ａＳ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－カルバメート（２０ ｍｇ、収率４０．６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ６１６．６ ［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ - ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ - ６．３８ （ｔ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ７３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， １０．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｓ， １Ｈ）， ２．２８ （ｔ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０４ （ｓ， ２Ｈ）．
実施例１０５：（６ａＳ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－オールの製造
Figure 0007290356000207
（６ａＳ）－３－ブロモ－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－オール（５０ ｍｇ、０．１ ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（２９ ｍｇ、０．０４ ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３５ ｍｇ、０．２５ ｍｍｏｌ）、２－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキソラン（２９ ｍｇ、０．１ ｍｍｏｌ）を三口フラスコに入れ、１，４－ジオキサン（４ ｍＬ）と水（２ ｍＬ）を入れて、混合物を窒素ガスで３回置換して、６０℃まで加熱し２時間反応させた。反応が完了してから、濃縮して溶剤を除去し、残りをフラッシュシリカゲルカラムにより分離して、（６ａＳ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－オール（５０ ｍｇ、収率８７．３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ５７３．５ ［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ - ７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ - ６．３８ （ｔ， １Ｈ），４．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ - ３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｓ， １Ｈ）， ２．６６ （ｓ， １Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ２Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例１０６：２－（（（６ａＳ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－イル）オキシ）酢酸の製造
Figure 0007290356000208
 第一工程：ｔ－ブチル ２－（（（６ａＳ）－３－ブロモ－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－イル）オキシ）酢酸エステルの合成
Figure 0007290356000209
（６ａＳ）－３－ブロモ－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－オール（４０ ｍｇ、０．０８ ｍｍｏｌ）をトルエン（５ ｍＬ）に溶解させ、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（５ ｍＬ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（１２９ ｍｇ、０．４ ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸ｔ－ブチル（７８ ｍｇ、０．４ ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を２５℃で２４時間攪拌し、反応混合物を１５ ｍＬ酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し（１５ ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して溶剤を除去し、残りをフラッシュシリカゲルカラムにより分離して、ｔ－ブチル ２－（（（６ａＳ）－３－ブロモ－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－イル）オキシ）酢酸エステル（３５ ｍｇ、収率７２．３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ６０５，６０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
第二工程：２－（（（６ａＳ）－３－ブロモ－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－イル）オキシ）酢酸の合成
Figure 0007290356000210
ｔ－ブチル ２－（（（６ａＳ）－３－ブロモ－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－）オキシ）酢酸エステル（３５ ｍｇ、０．０５７ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ ｍＬ）に溶解させ、４Ｍの塩化水素のジオキサン溶液（３ ｍＬ）を入れて、２５℃で１時間攪拌し、濃縮して溶剤を除去し、残りをフラッシュシリカゲルカラムにより分離して、２－（（（６ａＳ）－３－ブロモ－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－イル）オキシ）酢酸（３０ ｍｇ、収率９５．８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ５４７，５４９［Ｍ－Ｈ］－。
第三工程：２－（（（６ａＳ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－イル）オキシ）酢酸の合成
Figure 0007290356000211
２－（（（６ａＳ）－３－ブロモ－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－イル）オキシ）酢酸（３０ ｍｇ、０．０５４ ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（１５ ｍｇ、０．０２ ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８ ｍｇ、０．１４ ｍｍｏｌ）、２－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキソラン（１６ ｍｇ、０．０５４ ｍｍｏｌ）を三口フラスコに入れ、１，４－ジオキサン（４ ｍＬ）と水（２ ｍＬ）を入れて、混合物を窒素ガスで３回置換して、６０℃まで加熱し２時間反応させた。反応が完了してから、濃縮して溶剤を除去し、残りをフラッシュシリカゲルカラムにより分離し、さらに逆相カラムにより分離して、２－（（（６ａＳ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－イル）オキシ）酢酸（９．８ ｍｇ、収率２８．７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ６３１．６［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７９ - ７．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｓ， １Ｈ）， ６．７４－６．３８（ｔ，１Ｈ）４．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｓ， １Ｈ）， ２．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ２Ｈ），１．２５－１．１５（ｄ，Ｊ ＝１１．２４，１Ｈ） １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例１０７：（６ａＳ，８Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－８－メチル－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ －５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－オールの製造
Figure 0007290356000212
 第一工程：（６ａＳ，８Ｒ）－３－ブロモ－８－メチル－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－オールの合成
Figure 0007290356000213
（Ｓ）－３－ブロモ－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－５，６，６ａ，７，９，１０－ヘキサヒドロ－８Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－オン（５０ ｍｇ、０．１ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ ｍＬ）に溶解させ、－１５℃まで降温し、窒素ガスの保護で３Ｍのメチルマグネシウムブロミドのジメチルテトラヒドロフラン溶液（０．０４ ｍＬ、０．１２ ｍｍｏｌ）を入れて、２５℃まで自然に昇温し２時間攪拌し、塩化アンモニウムで反応をクエンチして、反応混合物を１５ ｍＬ酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し（１５ ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して溶剤を除去し、残りをフラッシュシリカゲルカラムにより分離して、（６ａＳ，８Ｒ）－３－ブロモ－８－メチル－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－オール（２５ ｍｇ、収率５０．０％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ５０５，５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
第二工程：（６ａＳ，８Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－８－メチル－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－オールの合成
Figure 0007290356000214
（６ａＳ，８Ｒ）－３－ブロモ－８－メチル－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－オール（２５ ｍｇ、０．０４９ ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（１５ ｍｇ、０．０２ ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７ ｍｇ、０．１２ ｍｍｏｌ）、２－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキソラン（１４ ｍｇ、０．０４９ ｍｍｏｌ）を三口フラスコに入れ、１，４－ジオキサン（４ ｍＬ）と水（２ ｍＬ）を入れて、混合物を窒素ガスで３回置換して、６０℃まで加熱し２時間反応させた。反応が完了してから、濃縮して溶剤を除去し、残りをフラッシュシリカゲルカラムにより分離し、さらに逆相カラムにより分離して、（６ａＳ，８Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－８－メチル－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－オール（３．８ ｍｇ、収率１３．２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ５８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ５．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．６， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７５－６．３８ （ｔ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．０， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９ （ｔ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２２ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．６， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２７ （ｑ， Ｊ ＝ １１．７， １１．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０７ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例１０８は、実施例１０７の合成方法を参照して製造した。
Figure 0007290356000215
実施例１０８で製造した化合物の核磁気データは以下の通りである。
実施例１０８：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８３ - ７．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．５， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７５－６．３８ （ｔ， １Ｈ）， ４．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４９ （ｓ， １Ｈ）， ３．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８４ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．５， ９．１， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．０， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３ （ｍ， １Ｈ），１．２３ （ｓ， ３Ｈ）， １．１５ （ｔ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例１０９：３－（（（６ａＳ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－イル）オキシ）プロピオン酸の製造
Figure 0007290356000216
 第一工程：ｔ－ブチル ３－（（（６ａＳ）－３－ブロモ－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－イル）オキシ）プロピオン酸エステルの合成
Figure 0007290356000217
（６ａＳ）－３－ブロモ－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－オール（１５０ ｍｇ、０．３ ｍｍｏｌ）をトルエン（５ ｍＬ）に溶解させ、水酸化カリウム（１７ ｍｇ、０．３ ｍｍｏｌ）、アクリル酸ｔ－ブチル（１９２ ｍｇ、１．５ ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を１１０℃で２４時間攪拌し、反応混合物を降温してから１５ ｍＬ酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し（１５ ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して溶剤を除去し、残りをフラッシュシリカゲルカラムにより分離して、ｔ－ブチル ３－（（（６ａＳ）－３－ブロモ－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－イル）オキシ）プロピオン酸エステル（１１０ ｍｇ、収率５９．２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ６１９，６２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
第二工程：ｔ－ブチル３－（（（６ａＳ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－イル）オキシ）プロピオン酸エステルの合成
Figure 0007290356000218
ｔ－ブチル３－（（（６ａＳ）－３－ブロモ－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－イル）オキシ）プロピオン酸エステル（１１０ ｍｇ、０．１７ ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（２２ ｍｇ、０．０３ ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５９ ｍｇ、０．４３ ｍｍｏｌ）、２－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキソラン（５１ ｍｇ、０．１７ ｍｍｏｌ）を三口フラスコに入れ、１，４－ジオキサン（４ ｍＬ）と水（２ ｍＬ）を入れて、混合物を窒素ガスで３回置換して、６０℃まで加熱し２時間反応させた。反応が完了してから、濃縮して溶剤を除去し、残りをフラッシュシリカゲルカラムにより分離し、さらに逆相カラムにより分離して、ｔ－ブチル３－（（（６ａＳ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－イル）オキシ）プロピオン酸エステル（１００ ｍｇ、収率８４．０％）を得た。そのまま次の工程に利用した。
第三工程：３－（（（６ａＳ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－イル）オキシ）プロピオン酸の合成
Figure 0007290356000219
ｔ－ブチル３－（（（６ａＳ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－イル）オキシ）プロピオン酸エステル（１００ ｍｇ、０．１４ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（３ ｍＬ）を入れて、２５℃で１時間攪拌し、濃縮して溶剤を除去し、残りをフラッシュシリカゲルカラムにより分離して、３－（（（６ａＳ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－イル）オキシ）プロピオン酸（３０ ｍｇ、収率３３．３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ６４５．２［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８４ - ７．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．５， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ - ６．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７４－６．３７ （ｔ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ （ｔｄ， Ｊ ＝ １０．７， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｔ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１８ （ｔ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３６ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．７， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０５ （ｑ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例１１０：（６ａＳ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－８－（（メチルスルホニル）メトキシ）－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリンの製造
Figure 0007290356000220
 第一工程：（６ａＳ）－３－ブロモ－８－（（メチルチオ）メトキシ）－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリンの合成
Figure 0007290356000221
（６ａＳ）－３－ブロモ－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－オール（６０ ｍｇ、０．１２ ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（３ ｍＬ）に溶解させ、無水酢酸（３ ｍＬ）を入れ、酢酸（１ ｍＬ）を入れた。２５℃で１６時間攪拌し、反応液を１５ ｍＬ酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し（１５ ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して溶剤を除去し、残りをフラッシュシリカゲルカラムにより分離して、（６ａＳ）－３－ブロモ－８－（（メチルチオ）メトキシ）－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン（６０ ｍｇ、収率９０．７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ５５１，５５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
第二工程：（６ａＳ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル） －８－（（メチルチオ）メトキシ）－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリンの合成
Figure 0007290356000222
（６ａＳ）－３－ブロモ－８－（（メチルチオ）メトキシ）－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン（６０ ｍｇ、０．１０ ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（１５ ｍｇ、０．０２ ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３５ ｍｇ、０．２５ ｍｍｏｌ）、２－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキソラン（２９ ｍｇ、０．１０ ｍｍｏｌ）を三口フラスコに入れ、１，４－ジオキサン（４ ｍＬ）と水（２ ｍＬ）を入れて、混合物を窒素ガスで３回置換して、６０℃まで加熱し２時間反応させた。反応が完了してから、濃縮して溶剤を除去し、残りをフラッシュシリカゲルカラムにより分離し、さらに逆相カラムにより分離して、（６ａＳ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－８－（（メチルチオ）メトキシ）－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン（４０ ｍｇ、収率６３．３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ６３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
第三工程：（６ａＳ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－８－（（メチルスルホニル）メトキシ）－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリンの合成
Figure 0007290356000223
（６ａＳ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－８－（（メチルチオ）メトキシ）－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン（４０ ｍｇ、０．０６ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ ｍＬ）に溶解させ、ｍ－クロロ過安息香酸（２１ ｍｇ、０．１２ ｍｍｏｌ）を入れて、２５℃で１６時間攪拌し、亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液（５ ｍＬ）を入れ３０分間攪拌し、有機層を乾燥させ、濃縮し、フラッシュシリカゲルカラムにより分離して、（６ａＳ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－８－（（メチルスルホニル）メトキシ）－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン（５．４ ｍｇ、収率１３．５％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ６６５．４［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ６．８４ - ６．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７４－６３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．５， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ - ３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５４ （ｓ， １Ｈ）， ２．３０ - ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４６ - １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．１５ （ｑ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例１１１：（６ａＳ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－８－（（メチルスルホニル）エトキシ）－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリンの製造
Figure 0007290356000224
（６ａＳ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－オール（５０ ｍｇ、０．０７ ｍｍｏｌ）を、トルエンに溶解させ、メチルスルホニルエチレン（３７ ｍｇ、０．３５ ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（５ ｍｇ、０．１１ ｍｍｏｌ）を入れて、２５℃で１６時間反応させた。濃縮して溶剤を除去し、残りをフラッシュシリカゲルカラムにより分離して、（６ａＳ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－８－（（メチルスルホニル）エトキシ）－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン（１０ ｍｇ、収率２１．１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ６７９．２［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８６ - ７．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６１（ｓ，１Ｈ）７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４－６．３８ （ｔ， １Ｈ）， ４．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， １Ｈ）， ３．３８ （ｓ， １Ｈ）， ３．２８ （ｓ， １Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５６ （ｓ， １Ｈ）， ２．２４ （ｓ， １Ｈ）， ２．０４ （ｓ， ２Ｈ）， １．４０ （ｓ， １Ｈ）， １．１１ （ｓ， １Ｈ）．
実施例１１２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（（（６ａＳ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－イル）オキシ）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル－３，４，５トリオールの製造
Figure 0007290356000225
 第一工程：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（アセトキシメチル）－６－（２，２，２－トリクロロ－１－イミノエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル－３，４，５－トリイルトリアセタートの合成
Figure 0007290356000226
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（アセトキシメチル）－６－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル－３，４，５－トリイルトリアセタート（３５０ ｍｇ、１．０ ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解させ、一滴のＤＢＵ、トリクロロアセトニトリル（４５０ ｍｇ、３．０ ｍｍｏｌ）を入れて、２５℃で６時間反応させた。濃縮して溶剤を除去し、残りをフラッシュシリカゲルカラムにより分離して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（アセトキシメチル）－６－（２，２，２－トリクロロ－１－イミノエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル－３，４，５－トリイルトリアセタート（３９０ ｍｇ、収率７９．１％）を得た。そのまま次の工程に利用した。
第二工程：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（アセトキシメチル）－６－（（（６ａＳ）－３－ブロモ－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル－３，４，５－トリイルトリアセタートの合成
Figure 0007290356000227
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（アセトキシメチル）－６－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル－３，４，５－トリイルトリアセタート（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（アセトキシメチル）－６－（２，２，２－トリクロロ－１－イミノエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル－３，４，５－トリイルトリアセタート（３９０ ｍｇ、０．７９ ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解させ、ＴＭＳＯＴＦ（１７６ ｍｇ、０．７９ ｍｍｏｌ）、（６ａＳ）－３－ブロモ－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－オール（３８７ ｍｇ、０．７９ ｍｍｏｌ）を入れて、２５℃で６時間反応させた。濃縮して溶剤を除去し、残りをフラッシュシリカゲルカラムにより分離して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（アセトキシメチル）－６－（（（６ａＳ）－３－ブロモ－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル－３，４，５－トリイルトリアセタート（２５０ ｍｇ、収率３８．５％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ８２１，８２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
第三工程：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（アセトキシメチル）－６－（（（６ａＳ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル－３，４，５－トリイルトリアセタートの合成
Figure 0007290356000228
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（アセトキシメチル）－６－（（（６ａＳ）－３－ブロモ－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル－３，４，５－トリイルトリアセタート（２５０ ｍｇ、０．３ ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（４ ｍＬ）と水（２ ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、２－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（８７ ｍｇ、０．３ ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（２９ ｍｇ、０．０４ ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０５ ｍｇ、０．７５ ｍｍｏｌ）を三口フラスコに入れて、窒素ガスで３回置換し、６０℃まで加熱し２時間反応させた。反応が完了してから、濃縮して、溶剤を除去した。残りをフラッシュシリカゲルカラムにより分離して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（アセトキシメチル）－６－（（（６ａＳ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル－３，４，５－トリイルトリアセタート（６０ ｍｇ、収率２２．２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ９０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
第四工程：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（（（６ａＳ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－イル）オキシ）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル－３，４，５トリオールの合成
Figure 0007290356000229
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－２－（アセトキシメチル）－６－（（（６ａＳ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－イル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル－３，４，５－トリイルトリアセタート（６０ ｍｇ、０．０６６ ｍｍｏｌ）をメタノール（５ ｍＬ）に溶解させ、ナトリウムメトキシド（１１ ｍｇ、０．２ ｍｍｏｌ）を入れて、２５℃で１時間反応させた。反応が完了してから、塩酸を滴下し、ｐＨが中性になるまで調製して、濃縮し溶剤を除去した。残りをフラッシュシリカゲルカラムにより分離して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（（（６ａＳ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－イル）オキシ）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル－３，４，５トリオール（１３．２ ｍｇ、収率２７．２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ７３５．２ ［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ - ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ９．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ４．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．４４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．７， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ - ４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５７ - ３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｓ， １Ｈ）， ３．１（ｍ，４Ｈ）２．５２－２．４３（ｄ，１Ｈ）２．０２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２９．３， １４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３１ - １．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．０３ （ｑ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例１１３：３－（（（６ａＳ，８Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－８－メチル－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－イル）オキシ）プロピオン酸の製造
Figure 0007290356000230
 第一工程：ｔ－ブチル ３－（（（６ａＳ，８Ｒ）－３－ブロモ－８－メチル－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－イル）オキシ）プロピオン酸エステルの合成
Figure 0007290356000231
（６ａＳ，８Ｒ）－３－ブロモ－８－メチル－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－オール（４０ ｍｇ、０．１３ ｍｍｏｌ）をトルエン（５ ｍＬ）に溶解させ、水酸化カリウム（４ ｍｇ、０．０６ ｍｍｏｌ）、アクリル酸ｔ－ブチル（１６６ ｍｇ、１．３ ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を１１０℃で２４時間攪拌し、反応混合物を降温してから、１５ ｍＬ酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し（１５ ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して溶剤を除去し、残りをフラッシュシリカゲルカラムにより分離して、ｔ－ブチル ３－（（（６ａＳ，８Ｒ）－３－ブロモ－８－メチル－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－イル）オキシ）プロピオン酸エステル（２５ ｍｇ、収率３０．３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ６３３，６３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
第二工程：ｔ－ブチル ３－（（（６ａＳ，８Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－８－メチル－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－イル）オキシ）プロピオン酸エステルの合成
Figure 0007290356000232
ｔ－ブチル ３－（（（６ａＳ，８Ｒ）－３－ブロモ－８－メチル－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－イル）オキシ）プロピオン酸エステル（２５ ｍｇ、０．０３９ ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（２２ ｍｇ、０．０３ ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４ ｍｇ、０．１ ｍｍｏｌ）、２－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキソラン（１２ ｍｇ、０．０３９ ｍｍｏｌ）を三口フラスコに入れ、１，４－ジオキサン（４ ｍＬ）と水（２ ｍＬ）を入れて、混合物を窒素ガスで３回置換して、６０℃まで加熱し２時間反応させた。反応が完了してから、濃縮して溶剤を除去し、残りをフラッシュシリカゲルカラムにより分離し、さらに逆相カラムにより分離して、ｔ－ブチル ３－（（（６ａＳ，８Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－８－メチル－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－イル）オキシ）プロピオン酸エステル（２７．８ ｍｇ、収率１００％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ７１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
第三工程：３－（（（６ａＳ，８Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－８－メチル－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－イル）オキシ）プロピオン酸の合成
Figure 0007290356000233
ｔ－ブチル３－（（（６ａＲ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８）オキシ）プロピオン酸エステル（２７．８ ｍｇ、０．０３９ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（３ ｍＬ）を入れて、２５℃で１時間攪拌し、濃縮して溶剤を除去し、残りをフラッシュシリカゲルカラムにより分離して、３－（（（６ａＳ，８Ｒ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－８－メチル－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－イル）オキシ）プロピオン酸（５．５ ｍｇ、収率２１．４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ６５９．５［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８６ - ７．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７５－６．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ （ｓ， １Ｈ）， ３．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４４ - ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ - ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ （ｓ， ３Ｈ）， １．２５ （ｔ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０３ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例１１４は、実施例１１３の合成方法を参照して製造した。
Figure 0007290356000234
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８５ - ７．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．６， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７４－６．３７ （ｔ， １Ｈ）， ４．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４９ - ３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２ （ｓ， １Ｈ）， ２．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．３， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３６ （ｔｄ， Ｊ ＝ １３．４， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１５ （ｓ， ３Ｈ）， １．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例１１５は、実施例１０９の合成方法を参照して製造した。
Figure 0007290356000235
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８２ - ７．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．８， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７４－６．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ - ３．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５１ - ２．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ - １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ （ｔ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２７ - １．１７ （ｍ， １Ｈ）．
実施例１１６：（６ａＳ，８Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－カルボン酸の製造
Figure 0007290356000236
 第一工程：（６ａＳ，８Ｓ）－３－ブロモ－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－ホルモニトリルの合成
Figure 0007290356000237
（Ｓ）－３－ブロモ－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６ａ，７，９，１０－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８（６Ｈ）－オン（１００ ｍｇ、０．２ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）に溶解させ、カリウムｔ－ブトキシド（２５ ｍｇ、０．２２ ｍｍｏｌ）を入れて、２５℃で３０分間攪拌し、１－（（イソシアノメチル）スルホニル）－４－メチルフェニル（４３ ｍｇ、０．２２ ｍｍｏｌ）を入れて、２５℃で１６時間攪拌し、反応混合物を１５ ｍＬ酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し（１５ ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して溶剤を除去し、残りをフラッシュシリカゲルカラムにより分離して、（６ａＳ，８Ｓ）－３－ブロモ－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－ホルモニトリル（３５ ｍｇ、収率３５％）を得た。そのまま次の工程に利用した。
第二工程：（６ａＳ，８Ｓ）－３－ブロモ－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－カルボン酸の合成
Figure 0007290356000238
（６ａＳ，８Ｓ）－３－ブロモ－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－ホルモニトリル（３５ ｍｇ、０．０７ ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、氷浴下で塩化スルホキシド（２５ ｍｇ、０．２２ ｍｍｏｌ）を入れて、６５℃まで昇温し１６時間攪拌し、濃縮して溶剤を除去し、残りに２Ｍ水酸化カリウム水溶液（１５ ｍＬ）を入れて、８０℃で４時間攪拌し、室温まで降温し、ＨＣｌ水溶液を入れｐＨが６になるまで調製し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し（１５ ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して溶剤を除去し、残りをフラッシュシリカゲルカラムにより分離して、（６ａＳ，８Ｓ）－３－ブロモ－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－カルボン酸（３０ ｍｇ、収率８２．５％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ５１９，５２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
第三工程：（６ａＳ，８Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－カルボン酸の合成
Figure 0007290356000239
（６ａＳ，８Ｓ）－３－ブロモ－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－カルボン酸（３０ ｍｇ、０．０５７ ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（２２ ｍｇ、０．０３ ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０ ｍｇ、０．１４ ｍｍｏｌ）、２－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキソラン（１７ ｍｇ、０．０５７ ｍｍｏｌ）を三口フラスコに入れ、１，４－ジオキサン（４ ｍＬ）と水（２ ｍＬ）を入れて、混合物を窒素ガスで３回置換して、６０℃まで加熱し２時間反応させた。反応が完了してから、濃縮して溶剤を除去し、残りをフラッシュシリカゲルカラムにより分離し、さらに逆相カラムにより分離して、（６ａＳ，８Ｓ）－３－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－５－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－６，６ａ，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－ピリジノ［１，２－ａ］キノキサリン－８－カルボン酸（１５ ｍｇ、収率４３．８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ５９９．４［Ｍ－１］－。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９－７．２２ （ｔ，１Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．２， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．６， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．５， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１１ - １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２６．３， １３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３９ - １．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．０３ （ｑ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例１１７は、実施例１１６の合成方法を参照して製造した。
Figure 0007290356000240
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ －７．２２（ｔ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．２， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．６， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．５， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１１ - １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２６．３， １３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３９ - １．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．０３ （ｑ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例１１８：（Ｓ）－３－（１－メチル－６－（２，２，６，６－テトラメチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル－４－イル）－４－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン－２－イル）プロピオン酸の製造
Figure 0007290356000241
 第一工程：メチル （Ｓ）－３－（１－メチル－６－（２，２，６，６－テトラメチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル－４－イル）－４－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン－２－イル）プロピオン酸エステルの合成
Figure 0007290356000242
メチル （Ｓ）－３－（６－ブロモ－１－メチル－４－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン－２－イル）プロピオン酸エステル（１６０ ｍｇ、０．３０７ ｍｍｏｌ）を、トルエン：エタノール：水＝２：１：１（１２ ｍＬ）に溶解させ、その中に炭酸ナトリウム（５０ ｍｇ、０．４６０ ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（２，２，６，６－テトラメチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル－４－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１２３ ｍｇ、０．４６０ ｍｍｏｌ）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（５０ ｍｇ）を入れた。反応液を窒素ガスの保護で８０度まで加熱し５時間攪拌した。冷却してから、水と酢酸エチルを入れて２回抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して溶剤を除去し、粗製品をフラッシュシリカゲルカラムにより分離して、メチル （Ｓ）－３－（１－メチル－６－（２，２，６，６－テトラメチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル－４－イル）－４－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン－２－イル）プロピオン酸エステル（８５ ｍｇ、４８％）を得た。
第二工程：（Ｓ）－３－（１－メチル－６－（２，２，６，６－テトラメチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル－４－イル）－４－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン－２－イル）プロピオン酸の合成
Figure 0007290356000243
メチル （Ｓ）－３－（１－メチル－６－（２，２，６，６－テトラメチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル－４－イル）－４－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン－２－イル）プロピオン酸エステル（８５ ｍｇ、０．１４６ ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン：メタノール：水＝１：１：１（１０ ｍＬ）に溶解させ、その中に水酸化リチウム一水合物（３１ ｍｇ）を入れた。混合物を室温で一晩攪拌した。濃縮して溶剤を除去し、希塩酸で酸化させ、残りをフラッシュシリカゲルカラムにより分離して、（Ｓ）－３－（１－メチル－６－（２，２，６，６－テトラメチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル－４－イル）－４－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン－２－イル）プロピオン酸（４５ ｍｇ、５４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ５６７．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， ９．２ Ｈｚ，２Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．３， ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１５ －２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６０ －１．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．１７ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例１１９：（Ｓ）－３－（１－メチル－６－（２，２，６，６－テトラメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル－４－イル）－４－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン－２－イル）プロピオン酸の製造
Figure 0007290356000244
（Ｓ）－３－（１－メチル－６－（２，２，６，６－テトラメチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル－４－イル）－４－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン－２－イル）プロピオン酸（３０ ｍｇ、０．０５３ ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ ｍＬ）に溶解させ、その中に１０％の湿式パラジウム炭素（１０ ｍｇ）を入れた。反応液を水素ガスおよび室温で一晩攪拌した。反応液を濾過してから、濃縮して溶剤を除去し、凍結乾燥して、（Ｓ）－３－（１－メチル－６－（２，２，６，６－テトラメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル－４－イル）－４－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン－２－イル）プロピオン酸（１７．３ ｍｇ、５７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ５６９．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８－３．７４（ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｓ， １Ｈ）， ２．９６ －２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ － ２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６３ －１．４４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ （ｓ， ６Ｈ）， １．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．５， １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ６Ｈ）．
実施例１２０：メチル （Ｓ，Ｅ）－３－（６－（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）プロピル－１－エン－１－イル）－１－メチル－４－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン－２－イル）プロピオン酸エステルの製造
Figure 0007290356000245
メチル （Ｓ）－３－（６－ブロモ－１－メチル－４－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン－２－イル）プロピオン酸エステル（１．４ ｇ、２．６９ ｍｍｏｌ）を、トルエン：エタノール：水＝２：１：１（３０ ｍＬ）に溶解させ、その中に炭酸ナトリウム（２８６ ｍｇ、２．６９ ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－２－（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）プロピル－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．６ ｇ、５．３８ ｍｍｏｌ）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２００ ｍｇ）を入れた。反応液を窒素ガスの保護で８０℃まで加熱し一晩攪拌した。冷却してから、水と酢酸エチルを入れ２回抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して溶剤を除去し、粗製品をフラッシュシリカゲルカラムにより分離して、メチル （Ｓ，Ｅ）－３－（６－（２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）プロピル－１－エン－１－イル）－１－メチル－４－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン－２－イル）プロピオン酸エステル（１．０ ｇ、６１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ６１０．７ ［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ - ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ - ６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１９ - ３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３９ - ２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９２－１．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．７３－１．６６ （ｍ， １Ｈ）．
実施例１２１は、実施例１１３の合成方法を参照して製造した。
Figure 0007290356000246
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９５ - ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ - ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ - ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ - ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ - ７．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ - ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ - ７．１３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ４．９， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０６ - ６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ - ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ６．３８ - ６．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ - ４．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ - ３．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．４７ - ３．２９ （ｓ， １Ｈ）， ２．６５ - ２．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５３ - ２．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ７７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２５ - ２．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， ３Ｈ），１．７５－１．６６（ｍ，３Ｈ）， １．３８ - １．２６ （ｓ， １Ｈ）， １．１０ - １．０１ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例１２２は、実施例５９の合成方法を参照して製造した。
Figure 0007290356000247
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１４ - ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ - ７．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ - ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．６０ - ７．２３ （ｔ， １Ｈ）， ７．５８ - ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ - ７．３８ （ｓ， ０Ｈ）， ７．３８ - ７．３０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．０， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ - ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ - ６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７７ - ６．６９ （ｓ， １Ｈ）， ４．２９ - ４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ - ３．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４ - ３．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ），３．３－３．２（ｍ，１Ｈ）， ２．２４ - ２．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１２ - ２．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７４ - １．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６４ - １．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４９ - １．３６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．２， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１４ - １．０４ （ｔ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９４ - ０．８６ （ｓ， ３Ｈ）．
生物学的測定・評価
一、時間分解蛍光・蛍光共鳴エネルギー移動実験（ＴＲ－ＦＲＥＴ）
本実験はＴＲ－ＦＲＥＴ技術に基づいたＲＯＲγｔ受容体作動薬化合物の選定実験である。ＨｉｓタグのＲＯＲγｔ－ＬＢＤ受容体と受容体作動薬が結合することにより、ビオチン標識の共活性剤ペプチドの動員が増加される可能性がある。Ｅｕｒｏｐｉｕｍ－Ｈｉｓ－ＲＯＲγｔ－ＬＢＤがＥｕ－ａｎｔｉ－Ｈｉｓ抗体と結合することで供与体（Ｅｕ）により間接的に標識されることから、Ｅｕがエネルギー源（たとえば、フラッシュライトまたはレーザー）により活性化される場合、エネルギーがアロフィコシアニン・ストレプトアビジン（ａｌｌｏｐｈｙｃｏｃｙａｎｉｎ－ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ）と結合された形で、アロフィコシアニン（ａｌｌｏｐｈｙｃｏｃｙａｎｉｎ）により間接的に標識された共活性剤に転移される。
１．１０Ｘ緩衝液（５００ ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ， ５００ ｍＭ ＫＣｌ， ａｎｄ １０ ｍＭ Ｎａ－ＥＤＴＡ）を製造し、ｐＨが７．０になるまで調製し、予備として４℃の条件で保存し、使用直前に常温まで回復して、実験を実施した。
２．純水で１０Ｘ緩衝液を１Ｘまで希釈し、次いで最終濃度０．０１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００と１ ｍＭのＤＴＴ （ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ）を入れて、ａｓｓａｙ ｂｕｆｆｅｒ溶液を調製した。
３．ＤＭＳＯで１０００Ｘの化合物貯蔵液を調製し、高濃度１０００ ｎＭ／１００００ ｎＭから５倍階段で７個の濃度に希釈し、次いでさらにａｓｓａｙ ｂｕｆｆｅｒ溶液で１０Ｘの化合物濃度に調製し、最後に２μＬの量を吸って２０ μＬの系に入れた。
４．５Ｘ ＲＯＲγｔ－ＬＢＤを解凍し、次いでさらにａｓｓａｙ ｂｕｆｆｅｒ溶液で５Ｘの濃度に調製し、最終濃度が３０ ｎＭになるように、全ての操作を氷上で実施した。
５．５Ｘ ＳＲＣ ｐｅｐｔｉｄｅを解凍し、次いでさらにａｓｓａｙ ｂｕｆｆｅｒ溶液で５Ｘの濃度に調製し、最終濃度が５００ ｎＭになるように、全ての操作を氷上で実施した。
６．ＲＯＲγｔ－ＬＢＤ受容体を４ μＬ／ウェルで３８４ウェルプレートの各ウェルに入れて、ＲＯＲγｔ－ＬＢＤのない組に等量のａｓｓａｙ ｂｕｆｆｅｒを入れた。
７．２ μＬの化合物を３８４ウェルプレートの各ウェルに入れた。
８．４ μＬ／ウェルのＳＲＣ ｐｅｐｔｉｄｅを３８４ウェルプレートの各ウェルに入れた。
９．Ｌａｎｃｅ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒで２Ｘ Ｅｕ－ａｎｔｉ－６Ｘ Ｈｉｓ／ＡＰＣ－Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎを最終濃度がそれぞれ０．２５ ｎＭと５ ｎＭになるように希釈し、次いでさらに２Ｘ Ｅｕ－ａｎｔｉ－６ｘＨｉｓ／ＡＰＣ－Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎを１０ μＬ／ウェルで３８４ウェルプレートの各ウェルに入れた。
１０．４℃でインキュベートし一晩反応させた。
１１．翌日の午前、３８４ウェルプレートを室温で１時間置き、次いでＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎを使用して６６５／６１５ ｎＭの波長条件で対応する信号値を読み取り、次いでＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ７．０ソフトウエアを使用して対応する化合物の作動薬活性を算出した。具体的な試験結果は表１の通りである。
二、ＲＯＲγｔ細胞報告遺伝検査実験
本実験はＲＯＲγｔ報告遺伝検査方法で細胞内のＲＯＲγｔに対する化合物の活性化と特異性を評価した。ＨＥＫ ２９３細胞（中科院細胞バンク、Ｃａｔ ．Ｎｏ． ＧＮＨｕ１８）共形質転換プラスミドｐＦＮ２６Ａ－ＲＯＲγｔ－ＬＢＤおよびｐＧｌ４．３５（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｃａｔ．Ｎｏ． Ｅ１３７０）を使用して、アンタゴニストＵｒｓｏｌｉｃ ａｃｉｄ（Ｓｅｌｌｅｃｋ，Ｃａｔ． Ｎｏ． Ｓ２３７０－１００ ｍｇ）存在の条件で化合物を入れてその効果を評価した。具体的な実験過程は以下の通りである。
１．プラスミド共形質転換後の細胞を、３００００細胞／４０ μＬ／ウェルで、新鮮なＤＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ， ｃａｔ． Ｎｏ． １７７３５３６）で、１０％牛胎児血清を含む（Ｇｉｂｃｏ， Ｃａｔ． Ｎｏ． １００９９－１４１）９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｃａｔ． Ｎｏ ３６１０）に接種した。
２．２０ μＭ Ｕｒｓｏｌｉｃ ａｃｉｄを含む培地を５ μＬ入れた。
３．化合物の４倍階段希釈によって投与量の効果・作用を測定し、５０ μＭから開始した。
４．その最終濃度の１０倍の化合物希釈液を含む培地を５ μＬ入れた。
５．細胞を３７℃、５％ ＣＯ２で２４時間インキュベートしてから、測定試薬を５０ μＬ入れてプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＥｎＶｉｓｉｏｎ）でホタルルシフェラーゼを測定し、さらに２つ目の測定試薬を５０ μＬ入れてウミシイタケルシフェラーゼを測定した。
６．ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍにおける４パラメーター曲線フィッティングで半数最大活性化の化合物濃度（ＥＣ５０）および活性化上限（Ａｍａｘ）を測定した。具体的な試験結果は表１の通りである。
Figure 0007290356000248
Figure 0007290356000249
Figure 0007290356000250
Figure 0007290356000251
具体的な実施例の化合物の酵素学的活性および細胞活性のデータから、本発明の一連の化合物がＲＯＲγｔ受容体に対して明らかな作動薬効果と特異性を有し、臨床使用ニーズを満たすように、新世代ＲＯＲγｔ作動薬として開発されることが期待される。
各文献がそれぞれ単独に引用されるように、本発明に係るすべての文献は本出願で参考として引用する。また、本発明の上記の内容を読み終わった後、当業者が本発明を各種の変動や修正をすることができるが、それらの等価の形態のものは本発明の請求の範囲に含まれることが理解されるはずである。

Claims (9)

  1. 式（ＩＩｂ）で表される化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩であって、
    Figure 0007290356000252
     ここで、Ｚは、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｎ（Ｒ３３）－および－（ＣＲ３５Ｒ３６）－から選ばれ、
    Ｌは、結合または－Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ８）－であり、
    環Ａと－（Ｒ１）ｍとは、以下の構造を形成し、
    Figure 0007290356000253
     環Ｂは、
    Figure 0007290356000254
     であり、ここで、Ｙは、－Ｏ－または－Ｎ（Ｒ２７）－であり、
    各Ｒ１は、それぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基および－Ｏ－Ｒ２９から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロプロピル基、オキセタニル基、＝Ｏ、メトキシ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、アセチル基、アミノ基、ジメチルアミノ基およびアセチルアミノ基から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
    Ｒ２は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、－Ｃ０－８－Ｓ（Ｏ）ｒＲ２８、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｒ２９、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－８－ＮＲ３１Ｒ３２、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２および－Ｃ０－８－Ｎ（Ｒ３１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ０－８－Ｓ（Ｏ）ｒＲ２８、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｒ２９、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－８－ＮＲ３１Ｒ３２、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２および－Ｃ０－８－Ｎ（Ｒ３１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
    各Ｒ５は、それぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、ＳＦ５、－Ｃ０－８－Ｓ（Ｏ）ｒＲ２８、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｒ２９、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－８－ＮＲ３１Ｒ３２、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２および－Ｃ０－８－Ｎ（Ｒ３１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ０－８－Ｓ（Ｏ）ｒＲ２８、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｒ２９、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－８－ＮＲ３１Ｒ３２、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２および－Ｃ０－８－Ｎ（Ｒ３１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
    Ｒ６は、水素、重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ビニル基、アリル基、エチニル基、シクロプロピル基、３－オキセタニル基、３－アゼチジニル基、フェニル基、ピリジル基、ジアゾール、トリアゾール、メチルスルホニル基、アミノスルホニル基、メトキシ基、メトキシアシル基、カルボキシル基、アセチル基、アセトキシ基、アミノ基、ジメチルアミノ基、アミノアシル基およびアセチルアミノ基から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、フェニル基、ピリジル基、メチルスルホニル基、水酸基、メトキシ基、カルボキシル基およびアミノ基から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
    Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に水素、重水素、フッ素、Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基およびフッ素置換Ｃ１－４アルキル基から選ばれ、
    Ｒ２７は、水素、重水素、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、－Ｃ０－８－Ｓ（Ｏ）ｒＲ２８、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９および－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－１０アルキル基、重水素置換Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、３－１０員複素環基、Ｃ５－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ０－８－Ｓ（Ｏ）ｒＲ２８、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｒ２９、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－８－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－８－ＮＲ３１Ｒ３２、－Ｃ０－８－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２および－Ｃ０－８－Ｎ（Ｒ３１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
    各Ｒ２８は、それぞれ独立に水素、重水素、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３－８員複素環基、Ｃ５－８アリール基、５－８員ヘテロアリール基および－ＮＲ３１Ｒ３２から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、＝Ｏ、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ３－８シクロアルコキシ基、および３－８員複素環基から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
    各Ｒ２９は、それぞれ独立に水素、重水素、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３－８員複素環基、Ｃ５－８アリール基および５－８員ヘテロアリール基から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、＝Ｏ、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ３－８シクロアルコキシ基、および３－８員複素環基から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
    各Ｒ３０は、それぞれ独立に水素、重水素、水酸基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ３－８シクロアルコキシ基、３－８員複素環基、３－８員複素環オキシ基、Ｃ５－８アリール基、Ｃ５－８アリールオキシ基、５－８員ヘテロアリール基、５－８員ヘテロアリールオキシ基および－ＮＲ３１Ｒ３２から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、水酸基、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ３－８シクロアルコキシ基、３－８員複素環基、３－８員複素環オキシ基、Ｃ５－８アリール基、Ｃ５－８アリールオキシ基、５－８員ヘテロアリール基、５－８員ヘテロアリールオキシ基および－ＮＲ３１Ｒ３２から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
    各Ｒ３１およびＲ３２は、それぞれ独立に水素、重水素、水酸基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、３－８員複素環基、アミノ基、モノアルキルアミノ基およびジアルキルアミノ基から選ばれ、
    Ｒ３３は、水素、重水素、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ５－８アリール基、５－８員ヘテロアリール基、－Ｃ０－４－Ｓ（Ｏ）ｒＲ２８、－Ｃ０－４－Ｏ－Ｒ２９、－Ｃ０－４－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、－Ｃ０－４－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－４－Ｃ（Ｓ）Ｒ３０、－Ｃ０－４－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０および－Ｃ０－４－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ５－８アリール基、５－８員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ０－４－Ｓ（Ｏ）ｒＲ２８、－Ｃ０－４－Ｏ－Ｒ２９、－Ｃ０－４－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、－Ｃ０－４－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－４－Ｃ（Ｓ）Ｒ３０、－Ｃ０－４－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０および－Ｃ０－４－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
    各Ｒ３４は、それぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ５－８アリール基、５－８員ヘテロアリール基、－Ｃ０－４－Ｓ（Ｏ）ｒＲ２８、－Ｃ０－４－Ｏ－Ｒ２９、－Ｃ０－４－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、－Ｃ０－４－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－４－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－４－ＮＲ３１Ｒ３２、－Ｃ０－４－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２および－Ｃ０－４－Ｎ（Ｒ３１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ５－８アリール基、５－８員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ０－４－Ｓ（Ｏ）ｒＲ２８、－Ｃ０－４－Ｏ－Ｒ２９、－Ｃ０－４－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、－Ｃ０－４－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－４－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－４－ＮＲ３１Ｒ３２、－Ｃ０－４－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２および－Ｃ０－４－Ｎ（Ｒ３１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
    Ｒ３５は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ５－８アリール基、５－８員ヘテロアリール基、－Ｃ０－４－Ｓ（Ｏ）ｒＲ２８、－Ｃ０－４－Ｏ－Ｒ２９、－Ｃ０－４－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、－Ｃ０－４－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－４－Ｃ（Ｓ）Ｒ３０および－Ｃ０－４－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ５－８アリール基、５－８員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ０－４－Ｓ（Ｏ）ｒＲ２８、－Ｃ０－４－Ｏ－Ｒ２９、－Ｃ０－４－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、－Ｃ０－４－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－４－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－４－ＮＲ３１Ｒ３２、－Ｃ０－４－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２および－Ｃ０－４－Ｎ（Ｒ３１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
    Ｒ３６は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ５－８アリール基、５－８員ヘテロアリール基、－Ｃ０－４－Ｓ（Ｏ）ｒＲ２８、－Ｃ０－４－Ｏ－Ｒ２９、－Ｃ０－４－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、－Ｃ０－４－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－４－Ｃ（Ｓ）Ｒ３０および－Ｃ０－４－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、Ｃ５－８アリール基、５－８員ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ０－４－Ｓ（Ｏ）ｒＲ２８、－Ｃ０－４－Ｏ－Ｒ２９、－Ｃ０－４－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、－Ｃ０－４－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－４－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－４－ＮＲ３１Ｒ３２、－Ｃ０－４－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２および－Ｃ０－４－Ｎ（Ｒ３１）－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
    各ｒは、独立に０、１または２であり、
    ｐは、０～５の整数であり、
    ｑは、０～４の整数であることを特徴とする
    化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  2. 式（ＩＩｂ）で表される化合物は、式（ＩＩＩｂ１）、式（ＩＩＩｂ２）、式（ＩＩＩｂ３）、式（ＩＩＩｂ４）または式（ＩＩＩｂ５）で表される化合物から選ばれ、
    Figure 0007290356000255
     ただし、Ｚは、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｎ（Ｒ３３）－および－（ＣＲ３５Ｒ３６）－から選ばれ、
    各Ｒ５は、それぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基および－Ｏ－Ｒ２９から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロプロピル基、オキセタニル基、＝Ｏ、メトキシおよびカルボキシル基から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
    Ｒ７は、水素、重水素、フッ素、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基およびジデューテロメチル基から選ばれ、
    Ｒ３３は、水素、重水素、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、－Ｃ０－４－Ｓ（Ｏ）ｒＲ２８、－Ｃ０－４－Ｏ－Ｒ２９、－Ｃ０－４－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、－Ｃ０－４－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－４－Ｃ（Ｓ）Ｒ３０、－Ｃ０－４－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０および－Ｃ０－４－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、＝Ｏ、－Ｃ０－４－Ｓ（Ｏ）ｒＲ２８、－Ｃ０－４－Ｏ－Ｒ２９、－Ｃ０－４－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、－Ｃ０－４－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、－Ｃ０－４－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０および－Ｃ０－４－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
    Ｒ３５は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、－Ｏ－Ｒ２９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、Ｃ１－４アルキル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３－６員複素環基、＝Ｏ、－Ｓ（Ｏ）ｒＲ２８、－Ｃ０－４－Ｏ－Ｒ２９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
    Ｒ３６は、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、ハロゲン置換Ｃ１－４アルキル基、重水素置換Ｃ１－４アルキル基およびＣ３－６シクロアルキル基から選ばれ、前記基は、任意にさらに重水素、フッ素、塩素、シアノ基、ニトロ基、アジド基、メチル基、エチル基、水酸基、メトキシ基およびカルボキシル基から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換され、
    環Ａ、Ｒ１、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、ｒおよびｍは、請求項１に記載される通りであることを特徴とする
    請求項１に記載の式（ＩＩｂ）で表される化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  3. Figure 0007290356000256
    Figure 0007290356000257
    Figure 0007290356000258
    Figure 0007290356000259
    Figure 0007290356000260
    Figure 0007290356000261
    Figure 0007290356000262
    Figure 0007290356000263
    Figure 0007290356000264
    の化合物から選ばれることを特徴とする
    請求項１または２に記載の式（ＩＩｂ）で表される化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  4. 請求項１～３のいずれか１項に記載の式（ＩＩｂ）で表される化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
    Figure 0007290356000265
     あるいは、
    Figure 0007290356000266
     の段階を含み、
    ここで、環Ａ、環Ｂ、Ｌ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ３４、ｍ、ｐおよびｑは、請求項１に記載される通りであることを特徴とする
    式（ＩＩｂ）で表される化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩の製造方法。
  5. 請求項１～３のいずれか１項に記載の式（ＩＩｂ）で表される化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩および薬用可能な担体を含む薬物組成物。
  6. １つまたは複数の腫瘍、癌、代謝性疾患、自己免疫疾患または障害を治療するための薬物の製造における、請求項１～３のいずれか１項に記載の式（ＩＩｂ）で表される化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩の適用。
  7. 前記代謝性疾患、自己免疫疾患または障害は、異位性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、にきび、ざ瘡、嚢胞性線維症、同種異系移植片拒絶反応、多発性硬化症、強皮症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、乾癬、橋本病、関節炎、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎、若年性慢性関節リウマチ、骨関節炎、強直性脊椎炎、乾癬関節炎（ＰｓＡ）、自己免疫性糖尿病、１型糖尿病、２型糖尿病、肥満、脂肪肝、脂肪組織関連炎症、膵臓炎、甲状腺炎、自己免疫性甲状腺疾患、胆汁性肝硬変、肝線維化、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、潰瘍性結腸炎、クローン病、区域性腸炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、ジョギング症候群（Ｓジョギング症候群）、原発性硬化性胆管炎、自己免疫性多内分泌腺症候群１型、自己免疫性多内分泌腺症候群２型、腹腔疾患、神経炎、全身性硬化症、子宮内膜症、ベーチェット病、心筋炎、皮膚筋炎、多発性筋炎、移植片対宿主病、サルコイドーシス、心筋梗塞、肺動脈性肺高血圧症、リーシュマニア症、クローン病、自己免疫性眼疾患、視神経炎、視神経脊髄炎、乾性角結膜炎、ぶどう膜炎、インスリン抵抗性、重症筋無力症、加齢黄斑変性、ギラン・バレー症候群、糸球体腎炎、強膜炎、大うつ病性障害、季節性情動障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、双極性障害、自閉症、てんかん、アルツハイマー病、ぜん息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性鼻炎、ステロイド抵抗性ぜん息、中毒性びまん性甲状腺腫、閉塞性睡眠時無呼吸症候群（ＯＳＡＳ）、鼻ポリープならびに睡眠および／または概日リズム変動に関連する中枢神経障害から選ばれることを特徴とする、請求項６に記載の適用。
  8. 前記腫瘍または癌は、卵管腫瘍、卵巣腫瘍、腹膜腫瘍、４期メラノーマ、固形腫瘍、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、乳頭状腎細胞癌、頭頸部腫瘍、リンパ腫、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、滑膜肉腫、肝細胞癌、乳癌、子宮癌、結腸癌、肺癌、胃癌、直腸癌、膵臓癌、脳腫瘍、皮膚癌、口腔癌、前立腺癌、骨癌、腎臓癌、卵巣癌、膀胱癌、肝癌、白血病および非小細胞肺癌から選ばれることを特徴とする
    請求項６に記載の適用。
  9. １つまたは複数の腫瘍、癌、代謝性疾患、自己免疫疾患または障害を治療するための薬物として利用されるための、請求項１～３のいずれか１項に記載の式（ＩＩｂ）で表される化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩。
JP2021528469A 2019-01-23 2019-09-12 １，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン誘導体、その製造方法および使用 Active JP7290356B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910064417.7 2019-01-23
CN201910064417 2019-01-23
PCT/CN2019/105557 WO2020151232A1 (zh) 2019-01-23 2019-09-12 1,2,3,4-四氢喹喔啉衍生物及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2022509147A JP2022509147A (ja) 2022-01-20
JP7290356B2 true JP7290356B2 (ja) 2023-06-13

Family

ID=71735863

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021528469A Active JP7290356B2 (ja) 2019-01-23 2019-09-12 １，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン誘導体、その製造方法および使用

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20220009894A1 (ja)
EP (1) EP3915977A4 (ja)
JP (1) JP7290356B2 (ja)
KR (1) KR102554782B1 (ja)
CN (1) CN112839931B (ja)
AU (1) AU2019424628B2 (ja)
CA (1) CA3117113A1 (ja)
TW (1) TW202029963A (ja)
WO (1) WO2020151232A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021047406A1 (zh) * 2019-09-10 2021-03-18 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 一种三并环类化合物，包含其的药物组合物，其制备方法及其用途

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009526800A (ja) 2006-02-13 2009-07-23 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 糖尿病の処置用のヘテロ二環式スルホンアミド誘導体
JP2013541597A (ja) 2010-11-08 2013-11-14 ライセラ・コーポレイション ＲＯＲγ活性の阻害用のＮ−スルホニル化テトラヒドロキノリンおよび関連二環化合物および病気の治療
JP2017514855A (ja) 2014-05-05 2017-06-08 リセラ・コーポレイションＬｙｃｅｒａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ＲＯＲγアゴニストとして用いるテトラヒドロキノリンスルホンアミド及び関連化合物ならびに疾患の治療
JP2018516963A (ja) 2015-06-11 2018-06-28 リセラ・コーポレイションＬｙｃｅｒａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ＲＯＲγのアゴニストとしての使用及び疾患の治療のためのアリールジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミド及び関連化合物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9809561B2 (en) * 2013-12-20 2017-11-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetrahydronaphthyridine, benzoxazine, aza-benzoxazine and related bicyclic compounds for inhibition of RORgamma activity and the treatment of disease
CA2982847A1 (en) * 2015-05-05 2016-11-10 Lycera Corporation Dihydro-2h-benzo[b][1,4]oxazine sulfonamide and related compounds for use as agonists of ror.gamma. and the treatment of disease
CA2987384A1 (en) * 2015-05-29 2016-12-08 Shionogi & Co., Ltd. Nitrogen-containing tricyclic derivative having hiv replication inhibitory activity
JP6689013B2 (ja) * 2016-11-28 2020-04-28 塩野義製薬株式会社 含窒素３環性誘導体を含有する医薬組成物

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009526800A (ja) 2006-02-13 2009-07-23 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 糖尿病の処置用のヘテロ二環式スルホンアミド誘導体
JP2013541597A (ja) 2010-11-08 2013-11-14 ライセラ・コーポレイション ＲＯＲγ活性の阻害用のＮ−スルホニル化テトラヒドロキノリンおよび関連二環化合物および病気の治療
JP2017514855A (ja) 2014-05-05 2017-06-08 リセラ・コーポレイションＬｙｃｅｒａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ＲＯＲγアゴニストとして用いるテトラヒドロキノリンスルホンアミド及び関連化合物ならびに疾患の治療
JP2018516963A (ja) 2015-06-11 2018-06-28 リセラ・コーポレイションＬｙｃｅｒａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ＲＯＲγのアゴニストとしての使用及び疾患の治療のためのアリールジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミド及び関連化合物

Also Published As

Publication number Publication date
WO2020151232A9 (zh) 2020-09-10
KR20210081369A (ko) 2021-07-01
KR102554782B1 (ko) 2023-07-13
WO2020151232A1 (zh) 2020-07-30
EP3915977A4 (en) 2022-10-12
AU2019424628A1 (en) 2021-05-06
AU2019424628B2 (en) 2022-08-04
TW202029963A (zh) 2020-08-16
CA3117113A1 (en) 2020-07-30
US20220009894A1 (en) 2022-01-13
JP2022509147A (ja) 2022-01-20
EP3915977A1 (en) 2021-12-01
CN112839931A (zh) 2021-05-25
CN112839931B (zh) 2023-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2021273566B2 (en) Imidazopyrrolopyridine as inhibitors of the JAK family of kinases
EP3523311B1 (en) Substituted 1h-imidazo[4,5-b]pyridin-2(3h)-ones and their use as glun2b receptor modulators
TWI787018B (zh) 轉染過程重排之抑制劑
CN111356680B (zh) Nlrp3炎性体的选择性抑制剂
KR102176667B1 (ko) 항섬유성 피리디논
JP2023126907A (ja) Ｒｈｏ－関連プロテインキナーゼ阻害剤、それを含む医薬組成物並びにその調製方法及び使用
JP2023531269A (ja) キナゾリン化合物、その製造方法および用途
CA3177261A1 (en) Benzothiazolyl biaryl compound, and preparation method and use
ES2781867T3 (es) 4-Azaindoles sustituidos y su utilización como moduladores del receptor GluN2B
JP7465945B2 (ja) Ｂｅｔ阻害剤としてのヘテロ環式化合物
TW202144339A (zh) 稠環化合物、其製備方法、藥物組合物及其應用
JP2022504620A (ja) 甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト化合物
WO2018227058A1 (en) Piperidinone formyl peptide 2 receptor agonists
KR20210034632A (ko) 추가로 치환된 트리아졸로 퀴녹살린 유도체
CN107987072B (zh) 作为crth2抑制剂的吲哚类化合物
IL266184A (en) Pyridine compounds in compressed bicycles and their use as ampa receptor modulators
CN116964058A (zh) Kras g12d抑制剂及其在医药上的应用
TWI826525B (zh) 用於治療特定白血病之化合物
JP7290356B2 (ja) １，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン誘導体、その製造方法および使用
JP2023538096A (ja) Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としてのヘテロ芳香族環化合物及びその製造と使用
EP4143166A1 (en) Heterocyclic compounds as bet inhibitors
CN112601745B (zh) 一种氮杂芳基酰胺衍生物及其制备方法和应用
RU2804127C2 (ru) Производное 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалина, метод его получения и его применение
JP2023515729A (ja) Ｃｄｋ９阻害剤としての多環式アミド系誘導体、その調製方法及び用途
CN114096533B (zh) 一种三并环类化合物，包含其的药物组合物，其制备方法及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20210520

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20220526

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20220531

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20220831

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20230110

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230410

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20230509

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20230525

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7290356

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150